Возможности местной противовоспалительной терапии в комплексном лечении больных с синдромом «сухого глаза» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Попов Владимир Юрьевич

• Попов Владимир Юрьевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Попов Владимир Юрьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. РОЛЬ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА В ПАТОГЕНЕЗЕ И

КЛИНИЧЕСКОМ ТЕЧЕНИИ СИНДРОМА «СУХОГО ГЛАЗА».

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Синдром «сухого глаза» - болезнь цивилизации

1.1.1. Эпидемиология синдрома «сухого глаза»

1.1.2. Патогенез синдрома «сухого глаза»

1.2. Синдром «сухого глаза» и воспаление

1.2.1. Иммунная система глазного яблока

1.2.2. Изменения иммунитета и воспалительный ответ при синдроме «сухого глаза»

1.3. Возможности экспериментального моделирования синдрома «сухого глаза»

1.3.1. Способы моделирования синдрома «сухого глаза» на почве снижения слезопродукции

1.3.1.1. Моделирование синдрома Съегрена

1.3.1.2. Моделирование дефицита слезопродукции, не связанного с синдромом Съегрена

1.3.2. Способы моделирования синдрома «сухого глаза» на фоне повышения испаряемости прероговичной слезной пленки

1.3.3. Способы моделирования ССГ на почве комбинированного снижения слезопродукции и повышенной испаряемости слезной пленки

1.4. Современные методы лечения больных с синдромом «сухого

глаза»

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Экспериментальные исследования

2.1.1. Характеристика экспериментальных животных

2.1.2. Способы моделирования синдрома «сухого глаза», использованные в работе

2.1.2.1. Модель синдрома «сухого глаза» на почве снижения слезопродукции

2.1.2.2. Модель синдрома «сухого глаза» на почве повышения испаряемости прероговичной слезной пленки

2.1.2.3. Модель синдрома «сухого глаза» на основе сочетания снижения слезопродукции и повышенной испаряемости слезной пленки

2.1.3. Методы исследования функциональных параметров прероговичной слезной пленки лабораторных животных

2.1.4. Методы лабораторного исследования животных, использованные в работе

2.1.4.1. Сбор и иммунологическое исследование слезной жидкости для лабораторного исследования

2.1.4.2. Сбор и иммунологическое исследование венозной крови

2.1.5. Методы лечения экспериментального синдрома «сухого глаза»

2.2. Методы клинических исследований

2.2.1. Общая характеристика обследованных пациентов

2.2.2. Методы клинико-функционального обследования пациентов, использованные в работе

2.2.2.1. Методы офтальмологического обследования

2.2.2.2. Методы иммунологического обследования пациентов, использованные в работе

2.2.3. Методы лечения больных с синдромом «сухого глаза», использованные в работе

2.2.4. Методы статистической обработки полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА «СУХОГО ГЛАЗА»

3.1. Результаты клинико-функционального и лабораторного обследования здоровых кроликов

3.1.1. Характеристика продукции и функционирования прероговичной слезной пленки у здоровых кроликов

3.1.2. Характеристика местного и системного иммунитета здоровых кроликов

3.2. Динамика показателей продукции и функционирования слезной пленки кроликов с различными моделями синдрома «сухого глаза»

3.3. Динамика лабораторных показателей обследованных животных с различными моделями синдрома «сухого глаза»

3.3.1. Лабораторные показатели слезной жидкости кроликов с различными моделями синдрома «сухого глаза»

3.3.2. Лабораторные показатели плазмы крови кроликов с различными моделями синдрома «сухого глаза»

3.4. Результаты экспериментального исследования эффективности медикаментозной терапии кроликов с моделями различных патогенетических типов синдрома «сухого глаза»

3.4.1. Влияние проводимой терапии на морфофункциональное состояние глазной поверхности кроликов с различными моделями синдрома «сухого глаза»

3.4.2. Влияние проводимой терапии на иммунологические показатели слезной жидкости кроликов с различными моделями синдрома

« сухого глаза»

3.4.3. Влияние проводимой терапии на иммунологические показатели плазмы крови кроликов с различными моделями синдрома «сухого

глаза»

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ И БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ «СУХОГО ГЛАЗА»

4.1. Результаты клинико-функционального и лабораторного обследования здоровых людей

4.1.1. Клинико-функциональная характеристика тканей глазной поверхности у здоровых людей

4.1.2. Характеристика местного и системного иммунитета здоровых людей

4.2. Результаты клинико-функционального и лабораторного обследования больных с синдромом «сухого глаза» различного генеза

4.2.1. Характеристика субъективных проявлений синдрома «сухого глаза» у обследованных больных

4.2.2. Клинико-функциональные параметры синдрома «сухого глаза» у обследованных пациентов

4.2.3. Особенности иммунологической реактивности обследованных больных с синдромом «сухого глаза»

4.2.3.1. Особенности местного иммунитета пациентов с синдромом «сухого глаза»

4.2.3.2. Особенности системного иммунитета пациентов с синдромом «сухого глаза»

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ

«СУХОГО ГЛАЗА»

5.1. Динамика субъективных проявлений синдрома «сухого глаза» у обследованных пациентов на фоне проводимой терапии

5.2. Динамика клинико-функциональных параметров синдрома «сухого

глаза» у обследованных пациентов на фоне проводимой терапии

5.3. Динамика иммунологической реактивности обследованных пациентов с синдромом «сухого глаза»

5.3.1. Динамика лабораторных показателей слезной жидкости пациентов с синдромом «сухого глаза»

5.3.2. Динамика лабораторных показателей сыворотки крови пациентов с синдромом «сухого глаза»

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ EALT - глаз - ассоциированная лимфоидная ткань ERK - внеклеточно-регулируемая киназа IFN-a - интерферон-альфа IFN-Y - интерферон-гамма IL-1ß, 2, 4,... - интерлейкин-lß, 2, 4... JNK - cJunN-терминальная киназа

MALT - лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками MAPK - митоген-активированная киназа NF-kB - ядерный фактора каппа В

NOD - диабетические мыши, не страдающие ожирением OSDI - индекс поражения глазной поверхности TGF-ß1 - трансформирующий фактор роста ß1 TNF-a - фактор некроза опухоли-альфа Tx1,2,17 - Т-хелперы 1,2,17

АР-1 - транскрипционный фактор, активирующий протеин-1

ИФА - иммуноферментный анализ

ММР - матричная металлопротеиназа

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

СП - слезная пленка

ССГ - синдром «сухого глаза»

ЦОГ 1, 2 - циклооксегеназа 1,

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности местной противовоспалительной терапии в комплексном лечении больных с синдромом «сухого глаза»»

Актуальность проблемы.

В настоящее время синдром «сухого глаза» (ССГ) представляет собой одну из самых распространенных патологий органа зрения и является наиболее актуальной проблемой современной офтальмологии (Ruprecht K. et al.,1976-1978; Бржеский В.В., Сомов Е.Е., 2003; Uchino M. et al. 2011; Guo B. еt al., 2010; Song P., et al., 2018 и др.). Этим заболеванием страдают до 12% больных офтальмологического профиля в возрасте до 40 лет и свыше 67% пациентов старше 50 лет (Бржеский В.В., Сомова Е.Е., 2003). При этом за последние 30 лет частота выявления синдрома «сухого глаза» возросла в 4,5 раза.

Клинические проявления роговично-конъюнктивального ксероза, нередко сопровождаются необратимыми морфологическими изменениями конъюнктивы и, главным образом, роговицы. При этом, как показывает практика, их можно встретить в широком диапазоне: от минимальных дистрофических изменений эпителия, до глубокого деструктивного процесса: прогрессирующей язвы роговицы или даже кератомаляции (Lai K.L. et al., 2014; McLaughlin S. et al., 2014; Бржеский В.В. и др., 2016).

В целом, возрастающая значимость ССГ является достаточным стимулом к продолжению разноплановых исследований как патогенеза, так и возможностей медикаментозной коррекции рассматриваемого заболевания.

Согласно рапорту Международной рабочей группы по проблеме ССГ Dry Eye Workshop (DEWS-II), ССГ сегодня определяют, как «многофакторное заболевание глазной поверхности, характеризующееся потерей гомеостаза слезной пленки и сопровождающееся глазными симптомами, этиологическую роль в развитии которых играют нестабильность, гиперосмолярность слезной пленки, воспаление и повреждение глазной поверхности, а также нейросенсорными изменениями» (Craig J.P. et al., 2017).

На сегодняшний день не вызывает сомнения ключевая роль хронического воспаления в патогенезе ССГ, что закономерно требует

включения в комплексную терапию роговично-конъюнктивального ксероза местной противовоспалительной и иммунокорригирующей терапии: инстилляций стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов, иммуносупрессоров и др. (Pflugfelder S.C. et al., 1986; Stern M.E. et al., 2002; Майчук Д.Ю., 2005; Marshall L.L., et al., 2016; Bron A.J. et al., 2017).

В большинстве случаев местная противовоспалительная терапия базируется на применении дексаметазона фосфата (Avunduk A.M. et al., 2003; Егоров Е.А. и др., 2004; Coursey T.G. et al., 2015; Coronel M.F et al., 2016). Однако его длительное применение в официнальной дозировке (0,1%) ограничено его спектром возможных побочных эффектов: повышением внутриглазного давления, развитием стероидной катаракты и глаукомы, а также истончением ксеротически измененной роговицы (McGhee C.N. et al., 2002; LeHoang P., 2012; Villani E. еt al., 2015; Sheppard J.D. et al., 2016). Учитывая эти обстоятельства, клиническая практика испытывает потребность в разработке стероидного препарата в виде глазных капель, обладающего, с одной стороны, достаточной противовоспалительной активностью, а с другой - минимальными побочными эффектами и хорошей переносимостью. Безусловно, фармакологическую активность такого препарата целесообразно оценить как на животных с экспериментальной моделью ССГ, так и в ходе лечения больных соответствующего профиля.

Вместе с тем развитие в роговице больных с ССГ выраженного деструктивного процесса ограничивает применение глюкокортикоидных средств. В таких случаях местную противовоспалительную терапию осуществляют нестероидными противовоспалительными средствами, в ряду которых по немногочисленным литературным данным получил применение 0,09% раствор бромфенака сесквигидрата (Fujishima H., et al., 2015). Однако сведений о его сравнительной эффективности в лечении больных с ССГ различной этиологии в доступных литературных источниках нами не обнаружено.

Указанное отчасти справедливо и в отношении локальной иммуносупрессорной терапии 0,05% глазной эмульсии Циклоспорина А. Многочисленные исследования эффективности соответствующего препарата Рестасис® (Allergan, Inc., Irvine, CA) не позволяют дать ее сравнительную оценку в лечении больных с различными патогенетическими типами ССГ и ориентируются, главным образом, на выраженность ксероза глазной поверхности (Бржеский В.В. и др., 2016).

И, наконец, представляется целесообразным изучение характера влияния проводимой слезозамещающей, противовоспалительной и иммунокорригирующей терапии как на функционально-клинические параметры ксеротического процесса, так и на биохимические маркеры воспалительного процесса в слезной жидкости и плазме крови.

Рассмотренные обстоятельства и явились стимулом к проведению дальнейших исследований, направленных на изучение возможностей противовоспалительной терапии в комплексном лечении больных с различными патогенетическими типами синдрома «сухого глаза».

Степень разработанности темы исследования

Основанием для выполнения диссертационной работы послужили исследования зарубежных и отечественных учёных в области офтальмологии, работы которых связаны с изучением возможностей лечения больных с синдромом «сухого глаза».

Наибольший интерес представляет диссертационная работа А.Ф. Белямовой (2011), посвященная оценке результатов клинико-функционального и иммунологического обследования пациентов с артифициальным, а также ассоциированным с хроническим аллергическим конъюнктивитом синдромом «сухого глаза». Однако данное исследование не предусматривало изучения цитокинового баланса при различных клинико -патогенетических формах роговично-конъюнктивального ксероза, в том числе на фоне противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии.

Актуальность темы и недостаточная ее изученность послужили стимулом также и к разработке экспериментальной модели синдрома «сухого глаза» у лабораторных животных. Эти обстоятельства и явились побудительным мотивом к выполненному нами исследованию.

Цель исследования: На основании клинико-функциональных и иммунологических исследований изучить возможности местной противовоспалительной и иммуносупрессорной терапии больных с синдромом «сухого глаза» различной этиологии.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Осуществить моделирование основных патогенетических типов синдрома «сухого глаза» на кроликах породы Шиншилла, изучить у них динамику клинико-функциональных параметров ксеротического процесса и показателей местного и системного иммунитета; разработать собственную модель роговично-конъюнктивального ксероза на основе снижения слезопродукции.

2. Изучить характер и взаимосвязь локальной и системной иммунологической реактивности больных с синдромом «сухого глаза» различной этиологии.

3. Разработать глазную форму (глазные капли) лекарственного препарата, содержащего 0,01% раствор дексаметазона фосфата и оценить его эффективность по клинико-функциональным показателям и параметрам местного и системного иммунитета в экспериментальных и клинических исследованиях.

4. Определить показания к назначению лекарственного препарата на основе 0,01% раствора дексаметазона фосфата у пациентов с различными патогенетическими типами синдрома «сухого глаза».

5. Оценить эффективность различных схем местной противовоспалительной терапии в комплексном лечении больных с основными патогенетическими типами роговично-конъюнктивального ксероза.

Научная новизна работы.

1. Впервые изучены возможности экспериментального моделирования различных патогенетических форм синдрома «сухого глаза» (на почве снижения продукции слезной жидкости, повышения испаряемости прероговичной слезной пленки, а также их комбинации) у кроликов породы Шиншилла.

2. Впервые в эксперименте и в клинике изучены параметры местного и системного цитокинового ответа в зависимости от патогенетического типа роговично-конъюнктивального ксероза.

3. Разработан и апробирован в эксперименте и клинических испытаниях новый лекарственный препарат для лечения синдрома «сухого глаза» представляющий собой 0,01% раствор дексаметазона фосфата в комбинации с 6% поливинилпирролидоном и 1,5-5,5% раствором декстрозы (Патент РФ №2559580 от 10.08.2015).

4. Впервые изучена эффективность различных схем локальной противовоспалительной терапии в комплексном лечении пациентов с основными патогенетическими типами роговично-конъюнктивального ксероза.

5. Впервые изучена эффективность применения 0,05% глазной эмульсии Циклоспорина А в лечении больных с ССГ, в зависимости от патогенетического типа синдрома «сухого глаза».

Теоретическая и практическая значимость работы: Трансконъюнктивальные инъекции ботулотоксина типа А в основные слезные железы кролика, диатермокоагуляция отверстий выводных протоков

мейбомиевых желез на свободном крае века, а также комбинация указанных способов сопровождаются развитием выраженных признаков ксероза эпителия глазной поверхности, что подтверждается клинико-функциональными и иммунологическими исследованиями.

Изучена выраженность проявления субъективных, объективных и, одновременно, функциональных признаков роговично-конъюнктивального ксероза у больных с синдромом «сухого глаза» различной этиологии.

Установлено, что уровень провоспалительных цитокинов в слезной жидкости и в плазме крови, равно, как и выраженность клинико-функциональных параметров ксеротического процесса у больных с синдромом Съегрена выше, чем у пациентов с роговично-конъюнктивальным ксерозом на почве мейбомиевого блефарита и перименопаузы.

Доказано, что интенсивность воспалительных и дегенеративных изменений эпителия глазной поверхности находится в прямой зависимости от уровня исследованных медиаторов воспаления. В то же время содержание в биологических жидкостях противовоспалительного цитокина ^-10 находится в обратной зависимости от выраженности ксеротических изменений глазной поверхности.

Разработанный лекарственный препарат, основанный на 0,01% растворе дексаметазона фосфата, обладает выраженным фармакологическим эффектом в отношении клинико-функциональных параметров ксероза и лабораторных критериев воспалительного процесса в лечении больных с основными патогенетическими типами ССГ.

Изучена подверженность сравниваемым схемам терапии больных с различными патогенетическими типами ССГ: инстилляции разработанного препарата наиболее эффективны в комплексной терапии пациентов с ССГ на фоне мейбомиевого блефарита и синдрома Съегрена, а препаратов Броксинак® и Офтолик БК® - женщин с ССГ климактерического генеза.

При наличии клинических признаков воспалительного процесса в эпителии глазной поверхности обоснована необходимость использования

местной противовоспалительной терапии в комплексной лечении роговично-конъюнктивального ксероза, в зависимости от его этиологии.

Доказано, что инстилляции препарата 0,05% глазной эмульсии циклоспорина А эффективны в отношении всех изучаемых патогенетических типов ССГ: в отношении выраженности его субъективных симптомов - с третьего месяца, а объективных клинических признаков ССГ, функциональных и лабораторных показателей - уже с первого месяца лечения.

Методология и методы исследования Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого исследования с использованием экспериментальных, клинических, лабораторных, инструментальных, аналитических и статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Введение в три основные слезные железы кролика породы Шиншилла 5ЕД ботулинического токсина типа А позволяет моделировать у него роговично-конъюнктивальный ксероз на почве снижения слезопродукции, диатермокоагуляция выводных протоков мейбомиевых желез - на почве повышенной испаряемости слезной пленки, а одновременное применение обоих методов -комбинированный патогенетический тип синдрома «сухого глаза».

2. Наличие у больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом различной этиологии признаков воспалительного процесса является показанием к дополнительному назначению локальной противовоспалительной терапии, выбор которой ориентирован на патогенетический тип ССГ.

3. Воспалительный процесс, протекающий в тканях глазной поверхности у больных с синдромом «сухого глаза», наряду с клиническими и функциональными симптомами, одновременно проявляется повышением в слезной жидкости и плазме крови провоспалительных цитокинов и снижением - противовоспалительного цитокина ГЬ-10.

4. На фоне противовоспалительной (0,01% раствор дексаметазона фосфата и 0,09% раствор бромфенака натрия сесквигидрата) и иммуносупрессорной (0,05% глазной эмульсии циклоспорина А) терапии, наряду с купированием клинических и функциональных признаков ксеротического процесса, происходит пропорциональное снижение содержания в слезной жидкости и плазме крови провоспалительных цитокинов и противовоспалительного цитокина ГЬ-10.

Степень достоверности и апробация результатов Степень достоверности результатов проведенных исследований определяется достаточным и репрезентативным объёмом выборок исследования. Методы статистической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам. Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации аргументированы и логически вытекают из результатов многоуровневого анализа значительного объёма выборок обследованных и результатов выполненных разноплановых исследований. Достоверность работы подтверждается публикацией её результатов в рецензируемых научных изданиях. По теме диссертации опубликованы 39 печатных работы, в том числе 9 - в журналах, входящих в перечень ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно -практических конференциях: XX офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2014); Международной конференция по офтальмохирургии «Восток-Запад-2016» (Уфа, 2016); научной конференции

офтальмологов «Невские горизонты-2016» (Санкт-Петербург, 2016); XI Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии» (Москва, 2016); III Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 2016); 8-ой международной конференции специалистов по слезной пленки и заболеваниям глазной поверхности (8th TFOS Conference) (Монпелье, Франция, 2016); IX Российском Общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2016); научной конференции офтальмологов «Невские горизонты-2018» (Санкт-Петербург, 2018); Юбилейной научно-практической конференции «Общая и военная офтальмология», посвященной 200-летию основания кафедры офтальмологии ВМА им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 2018).

Личный вклад автора в проведение исследования Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, произведено планирование исследования, разработаны статистические учетные формы, проведен сбор, обработка и интерпретация полученных данных. Доля участия автора в планировании, составлении программы математико-статистической обработки материала и самой обработке - 100%, в накоплении информации - 100%, в обобщении и анализе материала - 95%.

Получены патенты на изобретение RU 2559580 «Препарат для лечения синдрома «сухого глаза» №2014110290 от 10.08.2015г. и патент на изобретение RU 2620568 «Препарат для лечения синдрома «сухого глаза» №2016114196 от 26.05.2017г.

Внедрение в практику Полученные результаты исследования внедрены в практику работы отделения микрохирургии глаза офтальмологического центра СПб ГБУЗ «Городская Мариинская больница», включены в учебный процесс

(последипломное обучение врачей-офтальмологов) кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО «СПбГПМУ» Минздрава России.

Структура и объём диссертации Диссертация изложена на 276 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и приложения. Работа содержит 37 таблицы, иллюстрирована 22 рисунками и 2 схемами. Список использованной литературы включает 270 источников (37 отечественных и 233 зарубежных).

ГЛАВА 1. РОЛЬ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА В ПАТОГЕНЕЗЕ И КЛИНИЧЕСКОМ ТЕЧЕНИИ СИНДРОМА «СУХОГО ГЛАЗА».

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Согласно заключению Международной рабочей группы по проблеме синдрома «сухого глаза» (ССГ) - Dry Eye WorkShop (DEWS-II), его можно определить, как «многофакторное заболевание глазной поверхности, характеризующееся потерей гомеостаза слезной пленки и сопровождающееся глазными симптомами, этиологическую роль в развитии которых играют нестабильность, гиперосмолярность слезной пленки, воспаление и повреждение глазной поверхности, а также нейросенсорными изменениями» (Craig J.P. et al., 2017).

Таким образом, воспалительный процесс играет значительную роль в развитии ССГ. Соответственно, важным элементом лечения больных с ССГ и развившимся на его фоне хроническим воспалительным процессом является применение противовоспалительных лекарственных препаратов, возможностям которых в лечении больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом различной этиологии и посвящена данная работа.

1.1. Синдром «сухого глаза» - болезнь цивилизации.

Высокая медико-социальная значимость ССГ определяется, прежде всего, его неуклонно растущей распространенностью в последние годы, что связано с увеличением числа провоцирующих его факторов и справедливо позволяет считать ССГ болезнью цивилизации.

1.1.1. Эпидемиология синдрома «сухого глаза».

Изучению вопроса частоты встречаемости роговично-конъюнктивального ксероза посвящено немало исследований. Однако сопоставить приведенные в них данные достаточно сложно, так как авторы применяют различные критерии диагностирования ССГ. Таким образом,

распространенность роговично-конъюнктивального ксероза среди населения развитых стран мира может колеблется в пределах от 7 до 30% (таблица 1).

Одними из первых подобные исследования выполнили в 1976-1978гг. Ruprecht K. et al. в ФРГ. Авторы установили, что 23% женщин и 10% мужчин в возрасте 55-59 лет и, соответственно, 20% и 15% - в возрасте 45-54 лет испытывают постоянное ощущение песка в глазу.

Интересные сведения получены в Японии: по данным T. Hikichi et al. (1995), среди людей старше 40 лет ССГ отмечен в 17%. Причем среди женщин - заметно чаще (72%), чем среди мужчин (28%). Эта тенденция и сохранилась и к 2011г. Так, ССГ встречается у 21,6% женщин старше 40 лет и 12,5% мужчин (Uchino M. et al., 2011).

По результатам эпидемиологических исследований, проведенных в 2006-2015 гг. в Китае, ССГ диагностирован у 21% населения старше 40 лет (Jie Y. et al., 2009) и у 30 % - старше 65 лет (Guo B. еt al., 2010).

Schaumberg D.A. et al., (2003, 2009) определили, что в Соединенных Штатах Америки распространенность ССГ у женщин младше 50 лет составляет 5,7%, тогда как в возрасте старше 75 лет - у 9,7%. Среди мужчин частота развития ССГ составляла 4,34%. Рассматриваемая тенденция и сохранилась и к 2019г.: исследованиями R. Dana, et al. обнаружено, что ССГ встречается у 2,28% мужчин и 7,78% женщин старше 40 лет.

Наиболее же высокая распространенность ССГ зарегистрирована в Монголии (Guo B. еt al., 2010) и Саудовской Аравии (Bukhari A.et al., 2009): среди женщин Монголии старше 40 лет она составила 53,9%, а мужчин -46,1%. В Саудовской Аравии распространенность ССГ достигла 93,2%. Вместе с тем, данные, полученные P. Song, et al. (2018) показывают, что распространенность роговично-конъюнктивального ксероза в Китае у людей в возрасте от 5 до 89 лет также достигает 92,34%.

Таблица 1.

Эпидемиология синдрома «сухого глаза» в различных регионах мира.

Страна Годы исследования Возраст, годы Количество обследованных Распространенность, % Авторы, год

Мужчины Женщины Всего

ФРГ 1976-1978 45-54 2201 15,0 20,0 - Rupercht K. et al., 1976

10,0 23,0 -

Швеция 1989 52-72 705 - - 14,9 Jacobsson L.T.H. et al.,1989

Испания 2009 40-96 654 9,0 11,0 - Viso E. et al., 2009

Франция 2014 >73 963 13,6 27,1 Malet F. et a!., 2014

Англия 2014 20-87 3824 20,8 Vehof J. et a!., 2014

Япония 1992-1993 >40 2127 28,0 72,0 17,0 Hikichi T et al.,1995

1997 20-49 2500 29,0 35,0 33,0 Shimmura S. et al., 1999

2011 >40 3294 12,5 21,6 - Uchino M. et al.,2011

Дания 1997 30-60 504 - - 8,2 Bjerrum K.B., 1997

Канада 1994 10-80 3716 - 28,7 16,2 Doughty M.J. et al., 1997

2019 >18 124469 40,4 59,5 21,3 Caffery B. et al., 2019

США 1993 >65 2520 - - 14,6 Schein O.D. et al., 1997

2000 65-84 3821 - - 14,4 Munoz B. et al., 2000

2003 <50 39876 - 5,7 - Schaumberg D.A.et al., 2003

>75 - 9,8

2009 50-54 18596 3,9 - - Schaumberg D.A.et al., 2009

>80 7,67 -

2005-2010 >65 16862 12,0 22,0 - Galor A. et al., 2011

2019 2-80 9,7млн. 5,28 7,78 - Dana R., et al., 2019

Китай 2006 >40 2486 - - 30,3 Guo B. et al., 2010

2009 >40 5324 - - 21 Jie Y. et al.,2009

2013 >40 27718 13,7 16,3 - Tahg F. et al., 2016

2015 >20 6657 - 10,41 - Li J. et al., 2015

2018 5-89 170,09млн 13,5 77,75 92,34 Song P., et al., 2018

Корея 2011 >65 657 - - 30,3 Han S.B. et al., 2011

2010-2011 19-95 11666 10,7 20,6 14,4 Ahn J.M. et al., 2014

Австралия 1998 >40 926 - - 7,4 McCarty C.A.et al., 1998

2003 >49 3654 - - 16,6 Chia E.M. et al., 2003

Индонезия (Суматра) 2001 >21 1058 - - 27,5 Lee A.J.et al., 2002

Тайвань 1999 >65 2045 - - 33,7 Lin P.Y.et al., 2003

2000-2008 >40 177246 - - 4,87 Yen J.C. et al., 2015

2018 >50 46907 31,1 53,6 - Zhong J.Y., et al., 2018

Тайланд 2003 >40 550 34 Lekhanont K. et al., 2006

Саудовская Аравия 2009 7-78 251 - - 93,2 Bukhari A.et al., 2009

Иордания 2015 >18 1039 - - 16,3 Bakkar M.M. et al., 2016

Индия 2008 >40 200 - - 30,5 Gupta N. et al., 2008

2018 21-40 15625 - - 32 Titiyal J.S., et al., 2018

Иран 2013 40-64 6311 - - 8,7 Heshemi H. et al., 2014

Нигерия 2011 >18 402 - - 19,2 Onwubiko S.N. et al., 2014

2014 >40 363 - 32,5 - Olaniyan S.L. et al., 2016

Монголия 2006 >40 2486 46,1 53,9 - Guo B. et al., 2010

Россия 2019 29,7 400 - - 10-40 Maychuk D.Y., 2019

ю

Достаточно большой удельный вес роговично-конъюнктивальный ксероз занимает и в структуре патологии органа зрения. Сегодня его можно обнаружить практически у каждого второго пациента, впервые обратившегося к офтальмологу. При этом у пациентов моложе 50 лет он встречается с частотой 12%, а старше этого возраста - в 67% случаев (Бржеский В. В., Сомов Е. Е., 2003).

В целом, возрастающая значимость синдрома «сухого глаза» в последние годы является достаточным стимулом к проведению разноплановых исследований как патогенеза, так и возможностей медикаментозной коррекции рассматриваемого заболевания.

1.1.2. Патогенез синдрома «сухого глаза».

В основе развития ксероза эпителия глазной поверхности лежит нарушение стабильности прероговичной СП с повышением ее испаряемости, увеличением осмолярности слезной жидкости и развитием оксидативного стресса. Это сопровождается дегидратацией эпителиальных клеток по причине потери ими влаги по градиенту осмолярности в гипертоничную слезную жидкость и, как следствие, развитием воспалительного процесса. В целом это приводит к нарушению метаболизма в эпителии конъюнктивы и роговицы, который клинически проявляется деструктивными изменениями.

Согласно Международной классификации роговично-конъюнктивального ксероза, утвержденной в 2017г. Международной рабочей группой по проблеме ССГ (DEWS II), последний подразделяют на две группы: на почве дефицита слезопродукции и вследствие повышенной испаряемости СП (TFOS DEWS II Definition and classification report, 2017).

В структуре больных с первым патогенетическим типом ССГ лидирует синдром Съегрена, который связан с нарушением продукции всех компонентов прероговичной СП (ее водянистого, муцинового и/или липидного слоев). У таких больных слезные и слюнные железы являются основной мишенью аутоиммунного процесса. Их инфильтрируют

активированные Т-лимфоциты, которые, в свою очередь, вызывают деструкцию ацинусов и выводных протоков (Moutsopoulos H. M. et al., 1989; Vitali C. et al, 2002; Nakamura H. et al., 2006; Сафонова Т.Н. и др., 2013).

Воспалительный процесс в тканях слезных желез сопровождается нарушением их архитектоники, потерей функции секреторных ацинусов, а также приводит к экспрессии аутоантигенов на поверхности эпителиальных клеток и удержанию CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов (Pepose J.S. et al., 1990; Wiik A. et al., 2006; Zoukhri D., 2006). Развивающееся воспаление одновременно также приводит и к продукции провоспалительных цитокинов, которые утяжеляют нарушение функции слезных желез.

Таким образом, снижение секреции слезных желез усиливает их нейросекреторную блокаду. Попавшие в слезу и, соответственно, в эпителий глазной поверхности медиаторы воспаления способствуют развитию воспаления и в эпителии конъюнктивы, что сопровождается дисфункцией ее секреторных клеток (Jones D.T. et al., 1994; Dawson L. et al., 2005, 2006). При этом дисфункцию слезных желез усугубляет нарушение их симпатической иннервации, что сопровождается дальнейшим снижением продукции слезы.

Наряду с синдромом Съегрена, важную роль играет и не связанный с ним дефицит слезопродукции - дисфункция слезной железы при нарушении ее иннервации (при поражениях лицевого нерва, рассеянном склерозе и др.), после перенесенного дакриоаденита, экстирпации в связи со злокачественной опухолью, или врожденной алакримии (Tabbara K.F., Wagoner M.D., 1996; Бровкина А. Ф. и др., 2013).

У больных с синдромом Stevens-Johnson, а также при недостатке в организме витамина А на первое место выходит снижение продукции муцинов (Бржеский В. В., Сомов Е. Е., 2003; Бржеский В. В. и др., 2016).

У пациентов с дисфункцией мейбомиевых желез, в том числе при мейбомиевом блефарите отмечается нарушение секреции липидов (Mathers W.D., 1993). При этом у таких пациентов изменяется состав липидов в секрете мейбомиевых желез: нарушается соотношение полярных и неполярных

липидов в сторону увеличения последних, дефицит которых приводит к дисфункции липидного слоя и утяжелению ССГ (Shimazaki. J. et al., 1995; Sullivan D.A. et al., 1999, 2000; Knop E. et al. 2010-2011; Green-Church K.B. et al., 2011; Cox S.M., Nichols J.J., 2014 и др.).

В основе патогенеза ССГ у женщин в перименопаузе лежит влияние половых стероидных гормонов - эстрогенов, андрогенов и прогестерона на функционирование слезных и мейбомиевых желез, а также железистых клеток конъюнктивы. А именно, функциональная активность большинства из перечисленных желез напрямую связана с половыми стероидными гормонами и имеет специфику при изменениях гормонального статуса (Sullivan D.A. et al., 1999, 2000, 2002).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Попов Владимир Юрьевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белямова, А.Ф. Методические подходы к сбору материала для исследования параметров местного иммунитета при синдроме «сухого глаза» / А.Ф. Белямова, В.В. Бржеский, Н.М. Калинина и др. // Медицинская иммунология. - 2009. - Т. 4-5, № 11. - С. 470-471.

2. Белямова, А.Ф. Некоторые аспекты аллергической реактивности и возможности их коррекции у больных с синдромом «сухого глаза»: дис. ... канд мед. наук: 14.01.07, 14.03.09 / Белямова Анна Федоровна. - СПб, 2011. - 152с.

3. Бикбов, М.М. Цитокины в клинической офтальмологии / М.М. Бикбов, Н.Е. Шевчук, В.Б. Мальханов. - Уфа: ГУ Уфимский НИИ глазных болезней АН РБ, 2008. - 215 с.

4. Борисенко, Е.А. Биологическая этика: сборник нормативных документов по проведению медико-биологических исследований с использованием животных / Е.А. Борисенко, Ю.К. Кисьора. - Новосибирск: Агро-Сибирь, 2015. - 91с.

5. Бржеский, В.В. Основные направления медикаментозной терапии больных с роговично-конъюнктивальным ксерозом / В.В. Бржеский, И.В. Калинина // Медицинский совет. - 2015. - №11. - С 120-125.

6. Бржеский, В.В. Проявления роговично-конъюнктивального ксероза у больных с задним блефаритом / Бржеский В.В. Прозорная Л.П. // V Всероссийская школа офтальмолога: сб. науч. ст. - М., 2006. - С. 490-495.

7. Бржеский, В.В. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение) / В.В. Бржеский, Е.Е. Сомов. - СПб: Левша, 2003. -119с.

8. Бржеский, В.В. Синдром «сухого глаза» и заболевания глазной поверхности: клиника, диагностика, лечение / В.В. Бржеский, Г.Б. Егорова, Е.А Егоров. - М.: ГЕОТАР-медиа, 2016. - 464с.

9. Бровкина, А.Ф. Опухоли слезной железы и их влияние на слезопродукцию / А.Ф. Бровкина, О.Н. Стешенко, С.Ю. Нечеснюк // Офтальмологические ведомости. - 2013. - Т.6, №3. - С. 62-69.

10. Васильев, В.И. Критерии диагноза болезни и синдрома Шегрена / В.И. Васильев, М.В Симонова, Т.Н. Сафонова и др. // Избранные лекции по клинической ревматологии / В.А. Насонова, Н.В. Бунчук. - М.: Медицина,

2001.- С 112-132.

11. Волкова, Н.В. Роль гиперлипопероксидации и изменений гормональной регуляции в механизмах рубцовых изменений путей оттока внутриглазной жидкости после фистулизирующих антиглаукоматозных операций. Сообщение 2 / Н.В. Волкова, А.Г. Щуко, Л.К. Носкова, В.Г. Малышев // Глаукома. - 2011. - №2. - С. 3-7.

12. Демьянов, А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / А.В. Демьянов, А.Ю. Котов, А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т.2, № 3. - С. 20-35.

13. Егоров, Е.А. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии / Е.А. Егоров, В.Н. Алексеев, Ю.С. Астахов. М.: Литтерра, 2004. - 1072с.

14. Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И. Ершов. - М.: Медицина, 1996. - 237с.

15. Ибрагимова, Д.И. Выбор алгоритма терапии различных клинических форм поражения роговицы при синдроме «сухого глаза» (экспериментально-клиническое исследование): дис. ... канд. мед. наук: 14.00.08 / Ибрагимова Диана Ибрагимовна. - Москва, 2014. - 141 с.

16. Караулов, А.В. Клиническая иммунология и аллергология: Учебное пособие / А.В. Караулов. - М.: Медицинское информационное агентство,

2002. - 651с.

17. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. - Спб.: ООО «Издательство Фолиант», 2008. — 552 с.

18. Кишкун, А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики / А.А. Кишкун. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007. - 800с.

19. Ковальчук, Л.В. Система цитокинов / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Э.И. Рубакова. - М.: Янус-К, 2000. - 63с.

20. Майчук Д.Ю. Патогенетическое обоснование лечения и профилактики вторичных нарушений слезообразования: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / / Д.Ю. Майчук - М., 2005. - 36с.

21. Майчук, Ю.Ф. Вирусные заболевания глаз / Ю.Ф. Майчук. - М.: Медицина, 1981. - 172 с.

22. Морозова, Р.П. Исследование слезной жидкости в норме и при снижении слезопродукции у больных болезнью Шегрена и синдром Шегрена / Р.П. Морозова, Г.Д. Жабоедов, В.В. Киреев, И.А. Николенко // Украинский биохимический журнал. - 1996. - Т.68, № 2. - С. 77-87.

23. Муратова, Н.В. Влияние бета-блокаторов на синдром «сухого глаза»: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.08 / Муратова Наталия Викторовна. - Москва, 2005. - 180 с.

24. Орлова, О.Р. Применение ботокса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике: руководство для врачей / О.Р. Орлова, Н.Н. Яхно. - М.: Каталог, 2001. - 201с.

25. Петрович, Ю.А. Биохимия слезы и ее изменение при патологии / Ю.А. Петрович, Н.А. Терехина // Вопросы медицинской химии. - 1990. - Т.36, №3. - С. 13-18.

26. Позднякова, В.В. Экспериментальное исследование влияния раствора атропина сульфата 1% на слезопродукцию у кроликов / В.В. Позднякова, Е.В. Яни, Д.И. Ибрагимова // Российский офтальмологический журнал. -2012. - №4 - С. 80-82.

27. Прозорная, Л.П. Диагностика и лечение синдрома «сухого глаза» у больных с хроническим блефаритом: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.07 / Прозорная Людмила Петровна. - СПб, 2014. - 220 с.

28. Прозорная, Л.П. Общий мейбомиевый индекс, как критерий диагностики дисфункции мейбомиевых желез / Л.П. Прозорная, В.В. Бржеский // Невские-горизонты-2012: материалы научной конференции офтальмологов. СПб: Политехника-сервис, 2012. - С. 406-412.

29. Пучковская, Н.А. Иммунология глазной патологии / Н.А. Пучковская, Н.С. Шульгина, М. Г. Минаев. - М.: Медицина, 1983. - 207 с.

30. Пыцкий, В.И. Аллергические заболевания / В.И. Пыцкий, Н.В. Адрианова, А.В. Артомасова. - М.: Триада-Х, 1999. - С. 233-240.

31. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. - М.: Мир, 2000. - 581 с.

32. Рукина, Д.А. Иммунологические аспекты первичной открытоугольной глаукомы / Д.А. Рукина, Л.П. Догадова, Е.В. Маркелова // Рус. мед. журн. : офтальмология. - 2011. - № 4. - С. 162-165.

33. Сафонова, Т.Н. Синдром Шегрена: руководство для врачей / Т.Н. Сафонова, В.И. Васильев, В.Г. Лихванцева. - М.: Изд-во Московского унта, 2013. - 600с.

34. Скепьян, Н.А. Аллергические болезни. Дифференциальный диагноз, лечение / Н.А. Скепьян. - М.: Беларусь, 2000. - С. 43-50.

35. Шевчук, Н.Е. Роль цитокинов и иммуно-эндокринные взаимодействия при воспалительных и дистрофических процессах в оболочках глаза: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.36 / Шевчук Наталья Евгеньевна. - Уфа, 2009. -241 с.

36. Шубич, М.Г. Медиаторные аспекты воспалительного процесса / М.Г. Шубич, М.Г. Авдеева // Архив патологии. - 1997. - №2. - С. 3-8.

37. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принцип ее функционирования в норме и при патологии / А.А. Ярилин // Иммунология. - 1997. - № 5. - С. 7-14.

38. Acheampong, A.A. Distribution of cyclosporin A in ocular tissues after topical administration to albino rabbits and beagle dogs / A.A. Acheampong, M.

Shackleton, D.D. Tang-Liuet [et al.] // Curr. Eye Res. - 1999. - Vol.18, №2. -P. 91-103.

39. Ahn, J.M. Epidemiologic Survey committee of the Korean ophthalmological society. Prevalence of and risk factors associated with dry eye: the Korea national health and nutrition examination survey 2010-2011 / J.M. Ahn, S.H. Lee, T.H. Rim [et al.] //Am. J. Ophthalmol. - 2014. - Vol.158, №6. - P.1205-1214.

40. Ambrus, Jl.Jr. Identification of a cDNA for a human high-molecular-weight B-cell growth factor / Jl.Jr. Ambrus, J. Pippin, A. Joseph [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol.90, №15. - P. 6330-6334.

41. Arend, W.P. Interleukin-1 receptor antagonist / W.P. Arend // Adv. Immunol. - 1993. - Vol.54. - P. 167-223.

42. Argueso, P. Decreased levels of the goblet cell mucin MUC5AC in tears of Sjogren's syndrome patients / P. Argueso, M. Balaram, S. Spurr-Michaud [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2002. - Vol.43, №4. - P. 1004-1011.

43. Aronowicz, J.D. Short term oral minocycline treatment of meibomianitis / J.D. Aronowicz, W.E. Shine, D. Oral [et al.] // Brit. J. Ophthalmol. - 2006. - Vol.90, №7. - P. 856-860.

44. Avunduk, A.M. The comparison of efficacies of topical corticosteroids and nonsteroidal anti-inflammatory drops on dry eye patients: a clinical and immunocytochemical study / A.M. Avunduk, M.C. Avunduk, E.D. Varnell [et al.] //. Am J Ophthalmol. - 2003. - Vol. 136, - №4. - P. 593-602.

45. Azzarolo, A.M. Androgen influence on lacrimal gland apoptosis, necrosis, and lymphocytic infiltration / A.M. Azzarolo, R.L. Wood // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - Vol.40, №3. - P. 592-602.

46. Azzarolo, A.M. Estrogen prevention apoptosis of lacrimal gland cell death and lymphocytic infiltration / A.M. Azzarolo, H. Eihausen, J. Schechter // Exp. Eye. Res. - 2003. - Vol. 77, №3. - P. 347-354.

47. Azzarolo, A.M. Hypophysectomy-induced regression of female rat lacrimal glands: partial restoration and maintenance by dihydrotestosterone and

prolactin / A.M. Azzarolo, K. Bjerrum, C.A. Maves [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1995. - Vol.36, №1. - P. 216-226.

48. Bakkar, M.M. Epidemiology of symptoms of dry eye disease (DED) in Jordan: a cross-sectional non-clinical population-based study / M.M. Bakkar, W.A. Shihadeh, M.F. Haddad, Y.S. Khader // Cont. Lens. Anterior Eye. - 2016. -Vol.39, №3. - P. 197-202.

49. Barabino S., Rashid S, Dana MR. Modulation of inflammation and immunity in dry eye disease. Dry eye disease: the clinician's guide to diagnosis and treatment. Ed by: P.A. Asbell, M.A. Lemp. New York; Stuttgart: "Thieme", 2006. 95-100.

50. Barabino, S. Animal models of dry eye: a critical assessment of opportunities and limitations / S. Barabino, M.R. Dana // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2004. - Vol.45, №6. - P. 1641-1646.

51. Batten, M. BAFF mediates survival of peripheral immature B lymphocytes / M. Batten, J. Groom, T.G. Cachero [et al.] // J. Exp. Med. - 2000. - Vol. 192, №10. - P. 1453-1466.

52. Baudouin, C. The pathology of dry eye / C. Baudouin // Surv. Ophthalmol. -2001. - Vol.45, №2. - P. 211-220.

53. Baudouin. C. Role of hyperosmolarity in the pathogenesis and management of dry eye disease: proceedings of the OCEAN group meeting / C. Baudouin, P. Aragona, E.M. Messmer [et al.] // Ocul. Surf. - 2013. - Vol.11, №4. - P. 246258.

54. Behndig, A. Superoxide dismutase is oenzymesin the normal and diseased human cornea / A. Behndig, K. Karlsson, B.O. Johansson [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2001. - Vol.42, №10. - P. 2293-2296.

55. Bijlsma, W.R. Androgen influence on lymphocyte gene expression / W.R. Bijlsma, B.A. Tonino, S.M. Richards [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. - 2002. -Vol.506. - P. 143-151.

56. Bjerrum, K.B. Keratokonjunctivitis sicca and primary Sjogren's syndrome in a Danish population aged 30-60 years / K.B. Bjerrum // Acta Ophthalmologica. - 1997. - Vol.75. - P.281-286.

57. Brayer, J.B. IL-4-dependent effector phase in autoimmune exocrinopathy as defined by the NOD.IL-4-gene knockout mouse model of Sjogren's syndrome / J.B. Brayer, S. Cha, H. Nagashima [et al.] // Scand. J. Immunol. - 2001. - Vol. 54, №1-2. - P. 133-140.

58. Bron, A.J. Diagnosis of dry eye / A.J. Bron // Surv. Ophthalmol. - 2001. -Vol.45, №2. - P. 221-226.

59. Bron, A.J. TFOS DEWS II pathophysiology report / A.J. Bron, C.S. de Paiva, S.K. Chauhan [et al.] // Ocul Surf. - 2017. - Vol.15, №3. - P. 438-510.

60. Bron, A.J. The defences of the ocular surface / A.J. Bron, D.V. Seal // Trans. Ophthalmol. Soc. UK. - 1986. - Vol.105, №1. - P. 19-25.

61. Bron, A.J. The Doyne Lecture. Reflections on the tears / A.J. Bron // Eye. -1997. - Vol.11, №5. - P. 583-602.

62. Bron, A.J. Using osmolarity to diagnose dry eye: a compartmental hypothesis and review of our assumptions / A.J. Bron, J.M. Tiffany, N. Yokoi, S.M. Gouveia // Adv. Exp. Med. Biol. - 2002. - Vol.506. - P.1087-1095.

63. Brzheskiy, V.V. Results of a multicenter, randomized, double-masked, placebo-controlled clinical study of the efficacy and safety of visomitin eye drops in patients with dry eye syndrome / V.V. Brzheskiy, E.L. Efimova, T.N. Vorontsova [et al.] // Adv. Ther. - 2015. - Vol.32, №12. - P. 1263-1279.

64. Bukhari, A. Prevalence of dry eye in the normal population in Jeddah, Saudi Arabia / A. Bukhari, R. Ajlan, H. Alsaggaf // Orbit. - 2009. - Vol.28, №6. -P.392-397.

65. Burgalassi, S. Development of a simple dry eye model in the albino rabbit and evaluation of some tear substitutes / S. Burgalassi, L. Panichi, P. Chetoni // Ophthalmic Res. - 1999. - Vol.31, №3. - P. 229-235.

66. Caffery, B. Prevalence of dry eye disease in Ontario, Canada: A population-based survey / B. Caffery, S. Srinivasan, C.J. Reaume [et al.] // Ocul Surf. -2019. - Vol. 18. - P. 147-152.

67. Cavanaugh, V.J. Vigorous innate and virus-specific cytotoxic T-lymphocyte responses to murine cytomegalovirus in the submaxillary salivary gland / V.J. Cavanaugh, Y. Deng, M.P. Birkenbach [et al.] // J. Virol. - 2003. - Vol.77, №3. - P. 1703-1717.

68. Cermak, J.M. Is complete androgen insensitivity syndrome associated with alterations in the meibomian gland and ocular surface / J.M. Cermak, K.L. Krenzer, R.M. Sullivan [et al.] // Cornea. - 2003. - Vol. 22, No 6. - P.516-521.

69. Cha, S. A dual role for interferon-gamma in the pathogenesis of Sjogren's syndrome-like autoimmune exocrinopathy in the nonobese diabetic mouse / S. Cha, J. Brayer, J. Gao [et al.] // Scand. J. Immunol. - 2004. - Vol. 60, №6. - P. 552-565.

70. Cha, S. Abnormal organogenesis in salivary gland development may initiate adult onset of autoimmune exocrinopathy / S. Cha, S.C. van Blockland, M.A. Versnel [et al.] // Exp. Clin. Immunogenet. - 2001. - Vol.18, №3. - P. 143-160.

71. Cha, S. Two NOD Idd-associated intervals contribute synergistically to the development of autoimmune exocrinopathy (Sjogren's syndrome) on a healthy murine background / S. Cha, H. Nagashima, V.B. Brown [et al.] // Arthritis Rheum. - 2002. - Vol.46., №5. - P. 1390-1398.

72. Chen, W. Corneal alternations induced by topical application of benzalkonium chloride in rabbit / W. Chen, Z. Li, Z. Zhang [et al.] // PLoS. One. - 2011. -Vol.6, №10. - e 26103.

73. Cheng, L.N. Expressional changes of Th1 and Th2 cells in retina ofa rat glaucoma model vaccinated by Cop-1 / L.N. Cheng, S.H. Qian, X.H. Sun // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2011. - Vol. 91. - P. 2789-2792.

74. Chia, E.M. Prevalence and associations of dry eye syndrome in an older population: the Blue Mountains Eye Study / E.M. Chia, P. Mitchell, E. Rochtchina [et al.] // Clin. Exp. Ophthalmol. - 2003. - Vol.31, №3. - P.229-232.

75. Choi, W. Expression of CCR5 and its ligands CCL3, -4, and -5 in the tear film and ocular surface of patients with dry eye disease / W. Choi, Z. Li, H.J. Oh [et al.] // Curr. Eye Res. - 2012. - Vol.37, №1. - P. 12-17.

76. Chotikavanich, S. Production and activity of matrix metalloproteinase-9 on the ocular surface increase in dysfunctional tear syndrome / S. Chotikavanich, C.S. De Paiva, D.Q. Li [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis Sci. - 2009. - Vol.50, №7. - P. 3203-3209.

77. Comella, C.L. Botulinum toxins in neurological disease / C.L. Comella, S.L. Pullman // Muscle Nerve. - 2004. - Vol.29, №.5 - P. 628-644.

78. Cook, E. B. Tear cytokines in acute and chronic ocular allergic inflammation / E.B. Cook // Cyrr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2004. - Vol.4, №5. - P. 441445.

79. Coronel, M.F. Neuroactive steroids, nociception and neuropathic pain: A flashback to go forward / M.F. Coronel, F. Labombarda, S.L. Gonzalez // Steroids. - 2016. - Vol. 110. - P. 77-87.

80. Corrales, R.M. Desiccating stress stimulates expression of matrix metalloproteinases by the corneal epithelium / R.M. Corrales, M.E. Stern, C.S. De Paiva [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis Sci. - 2006. - Vol.47, №8. - P. 32933302.

81. Coursey, T.G. Dexamethasone nanowafer as an effective therapy for dry eye disease / T.G Coursey, J.T. Henriksson, D.C. Marcano [et al.]. // J. Control Release. - 2015. - Vol. 213. - P. 168-174.

82. Cox, S.M. The neurobiology of the meibomian glands / S.M. Cox, J.J. Nichols [et al.] // Ocul Surf. - 2014. - Vol. 12, - №3. - P. 167-177.

83. Craig, J.P. TFOS DEWS II definition and classification report / J.P. Craig, K.K. Nichols, E.K. Akpek [et al.] // Ocul Surf. - 2017. - Vol.15, №3. - P. 276-283.

84. Dana, M.R. Role of immunity and inflammation in corneal and ocular surface associated with dry eye / M.R. Dana, P. Hamrah // Adv. Exp. Med. Biol. -2002. - Vol. 506. - P.729-738.

85. Dana, R. Estimated prevalence and incidence of dry eye disease based on coding analysis of a large, all-age United States health care system / R. Dana, J.L. Bradley, A. Guerin [et al.] // Am J Ophthalmol. - 2019. - Vol. 202. - P. 47-54.

86. Dawson, L. Antimuscarinic antibodies in Sjogren's syndrome: where are we, and where are we going? / L. Dawson, A. Tobin, P. Smith, T. Gordon //Arthritis. Rheum. - 2005. - Vol.52, №10. - P. 2984-2995.

87. Dawson, L.J. Antimuscarinic antibodies in primary Sjogren's syndrome reversibly inhibit the mechanism of fluid secretion by human submandibular salivary acinar cells / L.J. Dawson, J. Stanbury, N. Venn [et al.] //Arthritis. Rheum. - 2006. - Vol.54, №4. - P. 1165-1173.

88. De Paiva, C.S. Corticosteroid and doxycycline suppress MMP-9 and inflammatory cytokine expression, MAPK activation in the corneal epithelium in experimental dry eye / C.S. De Paiva, R.M. Corrales, A.L. Villarreal [et al.] // Exp. Eye Res. - 2006. - Vol.83, №3. - P. 526-535.

89. De Paiva, C.S. Essential role for c-Jun N-terminal kinase 2 in corneal epithelial response to desiccating stress / C.S. De Paiva, S.B. Pangelinan, E. Chang [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2009. - Vol.127, №12. - P. 1625-1631.

90. Demetriades, A.M. Intraglandular injection of botulinum toxin a reduces tear production in rabbits / A.M Demetriades, I.M. Leyngold, S. D'Anna [et al.] // Ophthal. Plast. Reconstr. Surg. - 2013. - Vol.29, №1. - P. 21-24.

91. Deng, R. Oxidative stress markers induced by hyperosmolarity in primary human corneal epithelial cells / R. Deng, X. Hua, J. Li [et al.] // PloS. One. -2015. - Vol.10, №5. - P. 1-16.

92. Dinarello, C.A. The role of interleukin-1 in disease / C.A. Dinarello, S.M. Wolff // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol.328, №2. - P. 106-113.

93. Djalilian, A.R. Inhibition of inflammatory cytokine production in human corneal cells by dexamethasone, but not cyclosporine / A.R. Djalilian, C.N. Nagineni, S.P. Mahesh [et al.] //. Cornea. - 2006, Vol.25, №36. - P. 709-714.

94. Doherty, T.M. Induction and regulation of IL-15 expression in murine macrophages / T.M. Doherty, R.A. Seder, A. Sher // J Immunol. - 1996. -Vol.156, №2. - P.735-741.

95. Doughty, M.J. A patient questionnaire approach to estimating the prevalence of dry eye symptoms in patients presenting to optometric practices across Canada / M.J. Doughty, D. Fonn, D. Richter, T. Simpson // Optom. Vis. Sci. -1997. -Vol.74. - P.624-631.

96. Downie, L.E. Automated tear film surface quality breakup time as a novel clinical marker for tear hyperosmolarity in dry eye disease / L.E. Downie // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2015. - Vol.56, №12. - P. 7260-7268.

97. Doyle, M.E. Autoimmune dacryoadenitis of NOD/LtJ mice and its subsequent effects on tear protein composition / M.E. Doyle, L. Boggs, R. Attia [et al.] // Am. J. Pathol. - 2007. - Vol.171, №4. - P. 1224-1236.

98. Dursun, D. A mouse model of keratoconjunctivitis sicca / D. Dursun, M. Wang,

D. Monroy [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2002. - Vol.43, №3. - P. 632-638.

99. Eliason, J.A. Staining of the conjunctiva and conjunctival tear film / J.A. Eliason, D.M. Maurice // Br. J. Ophthalmol. - 1990. - Vol.74, №9. - P. 519522.

100. Enríquez-de-Salamanca, A. Tear cytokine and chemokine analysis and clinical correlations in evaporative-type dry eye disease / A. Enríquez-de-Salamanca,

E. Castellanos, M.E. Stern [et al.] // Mol. Vis. - 2010. - Vol.16. - P. 862-873.

101. Feenstra, R.P. Comparison of fluorescein and rose bengal staining / R.P. Feenstra, S.C.G. Tseng // Ophthalmology. - 1992. - Vol.99, №4. - P. 605-617.

102. Fletcher, C.A. Development of nephritis but not sialadenitis in autoimmune-prone BAFF transgenic mice lacking marginal zone B cells / C.A. Fletcher, A.P. Sutherland, J.R. Groom [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2006. Vol. 36, №9. -P. 2504-2514.

103. Foulks, G.N. Topical azithromycin and oral doxycycline therapy of meibomian gland dysfunction: a comparative clinical and spectroscopic pilotstudy / G.N.

Foulks, D. Borchman, M. Yappert, S. Kakar // Cornea. - 2013. - Vol.32, №1. -P. 44-53.

104. Foulks, G.N. Topical cyclosporine for treatment of ocular surface disease / G.N. Foulks // Int. Ophthalmol. Clin. - 2006. - Vol.46, №4. - P. 105-122.

105. Fox, R.I. Systemic diseases associated with dry eye / R.I. Fox // Int. Ophthalmol. Clin. - 1994. - Vol.34, №1. - P. 71-87.

106. Fujihara, T. Establishment of a rabbit short-term dry eye model / T. Fujihara, T. Nagano, M. Nakamura, E. Shirasawa // J. Ocul. Pharmacol. Ther. - 1995. -Vol.11, №4. - P. 503-508.

107. Fujishima, H. Efficacy of bromfenac sodium ophthalmic solution for treatment of dry eye disease / H. Fujishima, M. Fuseya, M. Ogata, D. Murat // Asia Pac. J. Ophthalmol. (Phila). - 2015. - Vol.4, №1. - P. 9-13.

108. Galor, A. Prevalence and risk factors of dry eye syndrome in a United States veterans affairs population / A. Galor, W. Feuer, D.J. Lee [et al.] // Amer. J. Ophthalmol. - 2011. - Vol.152, №3. - P.377-384.

109. Gao, J. Androgen control of secretory component mRNA levels in the rat lacrimal gland / J. Gao, R.W. Lambert, L.A. Wickham [et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 1995. - Vol.52, №3. - P. 239-249.

110. Gao, J. Sjogren's syndrome in the NOD mouse model is an interleukin-4 time-dependent, antibody isotype-specific autoimmune disease / J. Gao, S. Killedar, J.G. Cornelius [et al.] // J. Autoimmun. - 2006. - Vol. 26, №2. - P. 90-103.

111. Garcia-Portaa, N. The potential influence of Schirmer strip variables on dry eye disease characterisation, and on tear collection and analysis / N. Garcia-Portaa, M. Aisling, V. Saez-Martineza [et al.] // Cont. Lens Ant. Eye. - 2018. - Vol.41, №1. - P.47-53.

112. Gilbard, J.P. A new rabbit model for keratoconjunctivitis sicca / J.P. Gilbard, J.K. Rossi, K.L. Gray // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1987. - Vol.28, №2. -P.225-288.

113. Goyal, S. Amelioration of murine dry eye disease by topical antagonist to chemokine receptor 2 / S. Goyal, S.K. Chauhan, Q. Zhang, R. Dana // Arch. Ophthalmol. - 2009. - Vol. - 127, №7.- P. 882-887.

114. Green-Church, K.B. The international workshop on meibomian gland dysfunction: report of the subcommittee on tear film lipids and lipid-protein interactions in health and disease / K.B. Green-Church, I. Butovich, M. Willcox [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol.52, №4, - P.1979-1993.

115. Groom, J. Association of BAFF/BLyS over expression and altered B cell differentiation with Sjogren's syndrome / J. Groom, S.L. Kalled, A.H. Cutler [et al.] // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 109, №1. - P. 59-68.

116. Guo, B. Prevalence of dry eye disease in Mongolians at high altitude in China: the Henan eye study / B. Guo, P. Lu, X. Chen [et al.] // Ophthalmic. Epidemiol.

- 2010. - Vol.17, №4. - P. 234-241.

117. Gupta, N. Prevalence of dry eye at high altitude: a case controlled comparative study / N. Gupta, I. Prasad, G. Himashree, P. D'Souza // High Alt. Med. Biol. -2008. - Vol.9, №4. - P.327-334.

118. Hakim, S.G. Early and late immunohistochemical and ultrastructural changes associated with functional impairment of the lachrymal gland following external beam radiation / S.G. Hakim, Schroder C., Geerling G. [et al.] // Int. J. Exp. Pathol. - 2006. - Vol.87, №1. P. 65-71.

119. Han, S.B. Prevalence of dry eye disease in an elderly Korean population / S.B. Han, J.Y. Hyon, S.J. Woo [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2011. - Vol.129, №5. -P. 633-638.

120. Hashemi, H. Prevalence of dry eye syndrome in an adult population / H. Hashemi, M.Khabazkhoob, A. Kheirkhah [et al.] // A. Clin. Exp. Ophthalmol.

- 2014. - Vol.42, №3. - P. 242-248.

121. Heiligenhaus, A. Diagnosis and differentiation of dry eye disorders / A. Heiligenhaus, J.M. Koch, F.E. Kruse [et al.] // Ophthalmologe. - 1995. - Vol.92, №1. - P. 6-11.

122. Hikichi, T. Prevalence of dry eye in Japanese eye centers / T. Hikichi, A. Yoshida, Y. Fukui [et al.] // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 1995. -Vol.233, №9. - P. 555-558.

123. Höh, H. Lid-parallel conjunctival folds are a sure diagnostic sing of dry eye / H. Höh, F. Schirra, C. Kienecker, K.W. Ruprecht // Ophthalmologe. - 1995. -Vol.92, №6. - P. 802-808.

124. Hu, Y. Functional changes in salivary glands of autoimmune disease-prone NOD mice / Y. Hu, Y. Nakagawa, K.R. Purushotham, M.G. Humphreys-Beher // Am. J. Physiol. - 1992. - Vol.263, №4 (Pt1). - P. 607-614.

125. Humphreys-Beher, M.G. Animal models for autoimmune disease-associated xerostomia and xerophthalmia / Humphreys-Beher, M.G. // Adv. Dent. Res. -1996. - Vol. 10, №1. - P. 73-75.

126. Humphreys-Beher, M.G. Utilization of the non-obese diabetic (NOD) mouse as an animal model for the study of secondary Sjogren's syndrome / M.G. Humphreys-Beher, Y. Hu, Y. Nakagawa [et al.] // Adv. Exp. Med. Biol. - 1994. - Vol.350. - P.631-636.

127. Iizuka, M. Pathogenic role of immune response to M3 muscarinic acetylcholine receptor in Sjogren's syndrome-like sialoadenitis / M. Iizuka, E. Wakamatsu, H. Tsuboi [et al.] // J. Autoimmun. - 2010. - Vol. 35, №4. - P. 383-389.

128. Ishimaru, N. Expression of the retinoblastoma protein RbAp48 in exocrine glands leads to Sjogren's syndrome-like autoimmune exocrinopathy / N. Ishimaru, R. Arakaki, S. Yoshida [et al.] // J. Exp. Med. - 2008. - Vol. 205, №12. - P. 2915-2927.

129. Ishimaru, N. Novel role for RbAp48 in tissue-specific, estrogen deficiency-dependent apoptosis in the exocrine glands / N. Ishimaru, R. Arakaki, F. Omotehara [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 2006. - Vol. 26, №8. - P. 2924-2935.

130. Jacobsson, L.T.H. Dry eyes or mouth: an epidemiologic study in Swedish adults, with special reference to primary Sjogren's syndrome / L.T.H. Jacobsson, T.E. Axel, B.U. Hansen // J. Autoimmunol. - 1989. - Vol.2. - P. 521527.

131. Jie, Y. Prevalence of dry eye among adult Chinese in the Beijing Eye Study / Y. Jie, L. Xu, Y.Y. Wu [et al.] // Eye. - 2009. - Vol.23, №3. - P. 688-693.

132. Jones, D.T. Evaluation of ocular surface cytokine, mucin, and cytokeratin expression in Sjogren's syndrome / D.T. Jones, A. Ji, D. Monroy // Adv. Exp. Med. Biol. - 1998. - Vol.438. - P. 533-536.

133. Jones, D.T. Sjogren's syndrome: cytokine and Epstein-Barr viral gene expression within the conjunctival epithelium / D.T. Jones, D. Monroy, Z. Ji [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1994. - Vol.35, №9. - P. 3493-3504.

134. Jones, L. TFOS DEWS II management and therapy report / Jones L., Downie L.E., Korb D. [et al.] // Ocul Surf. - 2017. - Vol. 15, - №3. - P. 575-628.

135. Kang, M.H. Interleukin-17 in various ocular surface inflammatory diseases / M.H. Kang, M.K. Kim // Korean Med. Sci. J. - 2011. - Vol.26, №7. - P. 938944.

136. Killedar, S.J. Early pathogenic events associated with Sjogren's syndrome (SjS)-like disease of the NOD mouse using microarray analysis / S.J. Killedar, S.Y. Killedar, S.E. Eckenrode [et al.] // Lab. Invest. - 2006. - Vol.86, №12. - P. 1243-1260.

137. Knop, E. Regulattion of the inflammatory component in chronic dry eye disease by the eye - associated lymphoid tissue (EALT) / E. Knop, N. Knop // Dev. Ophthalmol. - 2010. - Vol.45. - P. 23-39.

138. Knop, E. The international workshop on meibomian gland dysfunction: report of the subcommittee on anatomy, physiology, and pathophysiology of the meibomian gland / E. Knop, N. Knop, T. Millar [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol.52, №4. - P.1 938-1978.

139. Konno, A. Presence of B7-2+ dendritic cells and expression of Th1 cytokines in the early development of sialodacryoadenitis in the IQI/Jic mouse model of primary Sjogren's syndrome / A. Konno, K. Takada, J. Saegusa, M. Takiguchi // Autoimmunity. - 2003. - Vol.36, №4. - P.247-254.

140. Kramer, S. Immunopathology of interleukin (IL) 2-deficient mice: thymus dependence and suppression by thymus-dependent cells withan intact IL-2

gene / S. Kramer, A. Schimpl, T. Hunig // J. Exp. Med. - 1995. - Vol.182, №6.

- P.1769-1776.

141. Krenzer, L. Effect of androgen deficiency on the human meibomian gland and ocular surface / Krenzer L., M.R. Dana, M.D. Ullman [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - No 12. - P. 4874 - 4882.

142. Kruize, A.A. Long term course of tear gland function in patients with keratoconjunctivitis sicca and Sjogren's syndrome / A.A. Kruize, O.P. Van Bijsterfeld, R.J. Hene [et al.] // Brit. J. Ophthalmol. - 1997. - Vol.81, №6. - P. 435-438.

143. Kunert K.S. Goblet cell numbers and epithelial proliferation in the conjunctiva of patients with dry eye syndrome treated with cyclosporine / K.S. Kunert, A.S. Tisdale, I.K. Gipson. // Arch. Ophthalmol. - 2002. - Vol.120, №3. - P. 330-337.

144. Lagenaur, L.A. Structure and function of the murine cytomegalovirus sgg1 gene: a determinant of viral growth in salivary gland acinar cells / L.A. Lagenaur, W.C. Manning, J. Vieira [et al.] // J. Virol. - 1994. - Vol. 68, №12. -P. 7717-7727.

145. Lai, K.L. Xerophthalmia and keratomalacia secondary to diet-induced vitamin A deficiency in Scottish adults / K.L. Lai, J.Y. Ng, S. Srinivasan // Can J Ophthalmol. - 2014. - Vol. 49, №1. - P. 109-112.

146. Lam, H. Tear cytokine profiles in dysfunctional tear syndrome / H. Lam, L. Bleiden, C.S. de Paiva [et al.] // Am J Ophthalmol. - 2019. - Vol. 147, - №2.

- P. 198-205.

147. Lee, A.J. Prevalence and risk factors associated with dry eye symptoms: a population based study in Indonesia / A.J. Lee, J. Lee, S.M. Saw [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2002. - Vol.86, №12. - P. 1347-1351.

148. Lee, B.H. Sjogren's syndrome: an old tale with a new twist / B.H. Lee, M.A. Tudares, C.Q. Nguyen // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). - 2009. - Vol.57, №1. - P. 57-66.

149. Lee, J.H. Inflammatory cytokine and osmolarity changes in the tears of dry eye patients treated with topical 1% methylprednisolone / J.H. Lee , K. Min ,S.K. Kim [et al.] // Yonsei. Med. J. - 2014. - Vol.55, №1. - P. 203-208.

150. LeHoang, P. The gold standard of noninfectious uveitis: corticosteroids / P. LeHoang // Dev. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 51. - P. 7-28.

151. Lekhanont, K. Comparison of topical dry eye medications for the treatment of keratoconjunctivitis sicca in a botulinum toxin B-induced mouse model / K. Lekhanont, I.M. Leyngold, O. Suwan-Apichon [et al.] // Cornea. - 2007. -Vol.26, №1. - P. 84-89.

152. Lekhanont, K. Prevalence of dry eye in Bangkok, Thailand / K. Lekhanont, D. Rojanaporn, R.S. Chuck [et al.] // Cornea. - 2006. - Vol.25, №10. - P.1162-1167.

153. Lemp, M.A. Management of dry eye disease / M.A. Lemp // Am. J. Manag. Care. - 2008. - Vol.14, №3. - P. 88-101.

154. Lemp, M.A. Tear osmolarity in the diagnosis and management of dry eye disease / M.A. Lemp, A.J. Bron, C. Baudouin [et al.] // Am. J. Ophthalmol. -2011. - Vol.151, №5. - P.792-798.

155. Li, D.Q. JNK and ERK MAP kinases mediate induction of IL-1beta, TNF-alpha and IL-8 following hyperosmolar stress in human limbal epithelial cells / D.Q. Li, L. Luo, Z. Chen [et al.] // Exp. Eye Res. - 2006. - Vol.82, №4. - P. 588-596.

156. Li, D.Q. Regulation of MMP-9 production by human corneal epithelial cells / D.Q. Li, B.L. Lokeshwar, A. Solomon [et al.] // Exp. Eye Res. - 2001. - Vol.73, №4. - 449-459.

157. Li, D.Q. Stimulation of matrix metalloproteinases by hyperosmolarity via a JNK pathway in human corneal epithelial cells / D.Q. Li, Z. Chen, X.J. Song [et al] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2004. - Vol.45, №12. - P. 4302-4311.

158. Li, J. Prevalence and risk factors of dry eye disease among a hospital-based population in southeast China / J. Li, K. Zheng, Z. Deng [et al.] // Eye Contact Lens. - 2015. - Vol.41, №1. - P.44-50.

159. Lin, B.W. Effect of 0.025% FK-506 eye drops on botulinum toxin B-induced mouse dry eye / B.W. Lin, M.Z. Chen, S.X. Fan [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014. - Vol.56, № 1. - P. 45-53.

160. Lin, P.Y. Prevalence of dry eye among an elderly Chinese population in Taiwan: the Shihpai Eye Study / P.Y. Lin, S.Y. Tsai, C.Y. Cheng [et al.] // Ophthalmology. - 2003. - Vol.110, №6. - P. 1096-1101.

161. Lin, Z. A mouse dry eye model induced by topical administration of benzalconium chloride / Z. Lin, X. Liu, T. Zhou // Mol. Vis. - 2011. - Vol.25, №17. - P.257-264.

162. Liu, R. Tear inflammatory cytokines analysis and clinical correlations in diabetes and nondiabetes with dry eye / R. Liu, B. Ma, Y. Gao [et al.] // Am J Ophthalmol. - 2019. - Vol. 200. - P. 10-15..

163. Luo, L. Experimental dry eye stimulates production of inflammatory cytokines and MMP-9 and activates MAPK signaling pathways on the ocular surface / L. Luo, D.Q. Li, A. Doshi [et al.] // Invest. Ophthalmol.Vis. Sci. - 2004. - Vol.45, №12. - P.4293-4301.

164. Luo, L. Hyperosmolar saline is a proinflammatory stress on the mouse ocular surface / L. Luo, D.Q. Li, R.M. Corrales [et al.] // Eye Contact Lens. - 2005. -Vol.31, №5. - P. 186-193.

165. Luo, L. Hyperosmolarity-induced apoptosis in human corneal epithelial cells is mediated by cytochrome c and MAPK pathways / L. Luo, D.Q. Li, S.C. Pflugfelder // Cornea. - 2007. - Vol.26, №4. - P. 452-460.

166. Maitchouk, D.Y. Tear production after unilateral removal of the mainlacrimal gland in squirrel monkeys / D.Y. Maitchouk, R.W. Beuerman, T. Ohta // Arch. Ophthalmol. - 2000. - Vol.118, №2. - P. 246-252.

167. Malet, F. Dry eye disease in French elderly subjects: the Alienor Study / F. Malet, M. Le Goff, J. Colin [et al.] // Acta Ophthalmol. - 2014. - Vol.92, №6. -P. 429-436.

168. Malvitte. L. Measerment of inflammatory cytokines by multicytokine assay in tears of patients with glaucoma topically treated with chronic drugs / L.

Malvitte, T. Montange, A. Vejux // Brit. J. Ophthalmol. - 2007. - Vol.91, №1.

- P. 29-32.

169. Manning, F.J. Patient tolerance and ocular surface staining characteristics of lissamine green versus rose bengal / F.J. Manning, S.R. Wehrly, G.N. Foulks // Ophthalmology. - 1995. - Vol.102, №12. - P.1953-1957.

170. Marshall, L.L. Treatment of Dry Eye / L.L. Marshall, J.M. Roach // Consult Pharm. - 2016. - Vol. 31, - №2. - P.96-106.

171. Mathers, W.D. Ocular evaporation in meibomian gland dysfunction and dry eye / W.D. Mathers. // Ophthalmology. - 1993. - Vol.100, №3. - P. 347-351.

172. Maychuk, D.Y. Prevalence and severity of dry eye syndrome in myopiccandidates for laser in situ keratomileusis / D.Y. Maychuk // Vestn. Oftalmol. - 2019. - Vol. 135, - №1. - P. 74-83.

173. McCarty, C.A. The epidemiology of dry eye in Melbourne, Australia / C.A. McCarty, A.K. Bansal, P.M. Livingston [et al.] // Ophthalmology. - 1998. -Vol.105, №6. - P. 1114-1119.

174. McGeachy, M.J. Th17 cell differentiation: the long and winding road / M.J. McGeachy, D.J. Cua // Immunity. - 2008. - Vol.28.№4. - P. 445-453.

175. McGhee, C.N. Locally administered ocular corticosteroids: benefits and risks / C.N. McGhee, S. Dean, H. Danesh-Meyer // Drug Saf. - 2002. - Vol. 25, №1.

- P. 33-55.

176. McLaughlin, S. Xerophthalmia-a potential epidemic on our doorstep? / S. McLaughlin, J. Welch, E. MacDonald [et al.]. // Eye (Lond). - 2014. - Vol. 28, №5. - P. 621-623.

177. McMonnies, C.W. Conjunctival tear layer temperature, evaporation, hyperosmolarity, inflammation, hyperemia, tissue damage, and symptoms: a review of an amplifying cascade / C.W. McMonnies // Current Eye Research.

- 2017. - Vol. 42, - №12. - P. 1574-1584.

178. McMonnies, C.W. Dry eye disease immune responses and topical therapy / C.W. McMonnies // Eye Vis (Lond). - 2019. - Vol. 6, - №1. - P. 12-18.

179. Messmer, E.M. Matrix Metalloproteinase 9 testing in dry eye disease using a commercially available point-of-care immunoassay / E.M. Messmer, V. von Lindenfels, A. Garbe, A. Kampik // Ophthalmology. - 2016. - Vol. 123, №11.

- P. 2300-2308.

180. Moon, J.W. Short term effects of topical cyclosporine viscoelastic on the ocular surfaces in patients with dry eye / J.W. Moon, H.J. Lee, K.C. Shin [et al.] // Korean J. Ophthalmol. - 2007. - Vol.21, №4. - P. 189-194.

181. Moutsopoulos, H.M. Immunopathogenesis of Sjogren syndrome: «facts and fancy» / H.M. Moutsopoulos, M.N. Manoussakis // Autoimmunity. - 1989. -Vol.5, №1-2. - P.17-24.

182. Munoz, B. Causes of blindness and visual impairment in a population of older Americans: The Salisbury Eye Evaluation Study / B. Munoz, S.K. West, G.S. Rubin [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2000. - Vol.118, №6. - P. 819-825.

183. Nagata, S. Fas and Fas ligand: lpr and gld mutations / S. Nagata, T. Suda // Immunol. Today. - 1995. - Vol.16, №1. - P. 39-43.

184. Nakamura, H. Mechanisms of autoantibody production and the relationship between autoantibodies and the clinical manifestations in Sjogren's syndrome / H. Nakamura, A. Kawakamu, K. Eguchi // Trans. Res. - 2006. - Vol.148, №6.

- P. 281-228.

185. Nakamura, S. D-beta-hydroxybutyrate protects against corneal epithelial disorders in a rat dry eye model with jogging board / S. Nakamura, M. Shibuya, H. Nakashima [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - Vol.46, №7. -P. 2379-2387.

186. Nakamura, S. Involvement of oxidative stress on corneal epithelial alterations in a blink-suppressed dry eye / S. Nakamura, M. Shibuya, H. Nakashima [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2007. - Vol.48, №4. - P. 1552-1558.

187. Nakamura, Y. Inflammatory cytokines in normal human tears / Y. Nakamura, C. Sotozono, S. Kinoshita // Curr. Eye Res. - 1998. - Vol.17, №6. - P. 673-676.

188. Narayanan, S. Interleukin-1 receptor-1-deficient mice show attenuated production of ocular surface inflammatory cytokines in experimental dry eye /

S. Narayanan, R.M. Corrales, W. Farley [et al.] // Cornea. - 2008. - Vol.27, №№7. - P. 811-817.

189. Nguyen, C. Role of complement and B lymphocytes in Sjogren's syndromelike autoimmune exocrinopathy of NOD.B10-H2b mice / C. Nguyen, J. Cornelius, E. Singson [et al.] // Mol. Immunol. - 2006. - Vol.43, №№9. - P. 13321339.

190. Nguyen, C.Q. IL-4-STAT6 signal transduction-dependent induction of the clinical phase of Sjogren's syndrome-like disease of the nonobese diabetic mouse / C.Q. Nguyen, J.H. Gao, H. Kim [et al.] // J. Immunol. - 2007. - Vol. 179, №1. - P. 382-390.

191. Norheim, K.B. Oxidative stress, as measured by protein oxidation, is increased in primary Sjogren's syndrome / K.B. Norheim, G Jonsson, E. Harboe [et al.] // Free Radical Research. - 2012. - Vol.46, №2. - P. 141-146.

192. Norn, M.S. Dead, regenerated and living cells in conjunctival fluid and mucus thread / M.S. Norn // Acta Ophthalmol. (Copenh.) - 1969. - Vol.47, №5. - P. 1102-1111.

193. Norn, M.S. Desiccation of the precorneal film. I. Corneal wetting-time / M.S. Norn // Acta Ophthalmol .(Copenh.) - 1969. - Vol.47, №4. - P. 865-880.

194. Oka, T. Involvement of cyclooxygcnase-2 in rat models of conjunctivitis / T. Oka, T.R. Shearer, M. Azuma // Curr. Eye Res. - 2004. - Vol.29, №1. - P. 2734.

195. Olaniyan, S.I. Dry eye disease in an adult population in South-West Nigeria / S.I. Olaniyan, O. Fasina, C.O. Bekibele, A.O. Ogundipe // Eye. - 2016. -Vol.39, №5. - P. 359-364.

196. Onwubiko, S.N. Dry eye disease: prevalence, distribution and determinants in a hospital-based population / S.N. Onwubiko, B.I. Eze, N.N. Udeh [et al.] // Cont. Lens Anterior Eye. - 2014. - Vol.37, №3. - P.157-161.

197. Pan, L. Impaired immune responses and B-cell proliferation in mice lacking the Id3 gene / L. Pan, S. Sato, J.P. Frederick [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 1999. -Vol. 19, №9. - P. 5969-5980.

198. Pepose, J.S. Mononuclear cell phenotypes and immunoglobulin gene rearrangements in lacrimal gland biopsies from patients with Sjögren's syndrome / J.S. Pepose, R.F. Akata, S.C. Pflugfelder, W. Voigt // Ophthalmology. - 1990. - Vol.97, №12. - P.1599-1605.

199. Pflugfelder S.C. Altered cytokine balance in the tear fluid and conjunctiva of patients with Sjogren's syndrome and keratoconjunctivitis sicca / S.C. Pflugfelder, D. Jones, Z. Ji [et al.] // Curr. Eye Res. - 1999. - Vol.19, №3. - P. 201-211.

200. Pflugfelder, S.C. A randomized, double-masked, placebo-controlled, multicenter comparison of loteprednol etabonate ophthalmic suspension, 0.5%, and placebo for treatment of keratoconjunctivitis sicca in patients with delayed tear clearance / S.C. Pflugfelder, S.L. Maskin, B. Anderson [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2004. - Vol.138, №3. - P. 444-57.

201. Pflugfelder, S.C. The autoimmune nature of aqueous tear deficiency / S.C. Pflugfelder, K.R. Wilhelmus, M.S. Osato // Ophthalmology. - 1986. - Vol. 93, №12. - P. 1513-1517.

202. Pisella, P.J. Flow cytometric analysis of conjunctival epithelium in ocular rosacea and keratoconjunctivitis sicca / P.J. Pisella, F. Brignole, C. Debbasch [et al.] // Ophthalmology. - 2000. - Vol.107, №10. - P. 1841-1849.

203. Robinson, C.P. Transfer of human serum IgG to nonobese diabetic Igmu null mice reveals a role for autoantibodies in the loss of secretory function of exocrine tissues in Sjogren's syndrome / C.P. Robinson, J. Brayer, S. Yamachika [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol.95, №13. -P.7538-7543.

204. Ruprecht, K. Sandgefuhl der augen und hormonale kontrazeptiva / K. Ruprecht, E.G. Loch, W. Glere // Klin. Monbl. Augenheilkd. - 1976. - Vol.163. - P.198-204.

205. Ryan, M.E. Excessive matrix metalloproteinase activity in diabetes: inhibition by tetracycline analogues with zinc reactivity / M.E. Ryan, A. Usman, N.S. Ramamurthy [et al.] // Curr. Med. Chem. - 2001. - Vol.8, №3. - P. 305-316.

206. Ryo, K. Possible involvement of oxidative stress in salivary gland of patients with Sjogren's syndrome / K. Ryo, H. Yamada, Y. Nakagawa [et al.] // Pathobiology. - 2006. - Vol.73, №5. - P. 252-260.

207. Sawazaki, R. Diclofenac protects cultured human corneal epithelial cells against hyperosmolarity and ameliorates corneal surface damage in a rat model of dry eye / R. Sawazaki, T. Ishihara, S. Usui [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014. - Vol.55, №4. - P. 2547-2556.

208. Schaumberg, D.A. Prevalence of dry eye disease among US men: estimates from the physicians' health studies / D.A. Schaumberg, R. Dana, J.E. Buring, D.A. Sullivan // Arch. Ophthalmol. - 2009. - Vol.127, №6. - P. 763-768.

209. Schaumberg, D.A. Prevalence of dry eye syndrome among US women / D.A. Schaumberg, D.A. Sullivan, J.E. Buring [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2003. -Vol.136, №2. - P. 318-326.

210. Schein, O.D. Prevalence of dry eye among the elderly / O.D. Schein, B. Munoz, J.M. Tielsch [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 1997. - Vol.124, №6. - P. 723-728.

211. Schiffman, R.M. Reliability and validity of the Ocular Surface Disease Index / R.M. Schiffman, M.D. Christianson, G. Jacobsen [et al.] // Arch. Ophthalmol. -2000. - Vol.118, №5. - P. 615-621.

212. Schirmer, O. Studie zur physiologie und pathologie der tranenabsonderung und tranenabfuhr / O. Schirmer // Albrecht v. Graefes Arch. Ophthalmol. - 1903. -Bd.56., H.2. - S. 197-291.

213. Schmitz, J. Regulation of T helper cell cytokine expression: functional dichotomy of antigenpresenting cells / J. Schmitz, M. Assenmacher, A. Radbruch // Eur. J. Immunol. - 1993. - Vol.23, №1. - P.191-199.

214. Schrader, S., Animal Models of Dry Eye / S. Schrader, A.K. Mircheff, G. Geerling // Geerling, G. Surgery for the dry eye: scientific evidence and guidelines for the clinical management of dry eye associated ocular surface disease: in / G. Geerling, H. Brewitt. - Basel, Karger, 2008. - Vol. 41. - P. 298312.

215. Scofield, R.H. Immunization with short peptides from the 60-kDa Ro antigen recapitulates the serological and pathological findings as well as the salivary gland dysfunction of Sjogren's syndrome / R.H. Scofield, S. Asfa, D. Obeso [et al.] // J. Immunol. - 2005. - Vol. 175, №12. - P. 8409-8414.

216. Seamon, V. Ovariectomy of murine model of Sjogren syndrome up-regulates IL-10, IL-18 and IL-1P over time / V. Seamon, A.M. Azzarolo // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - Vol.47., №13 - e1957.

217. Sharma, R. X-linked Foxp3 (Scurfy) mutation dominantly inhibits submandibular gland development and inflammation respectively through adaptive and innate immune mechanisms / R. Sharma, U.S. Deshmukh, L. Zheng [et al.] // J. Immunol. - 2009. - Vol.183, №5. - P. 3212-3218

218. Shen, L. Development of autoimmunity in IL-14alpha-transgenic mice / L. Shen, C. Zhang, T. Wang [et al.] // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177, №8. - P. 5676-5686.

219. Shen, L. IL-14 alpha, the nexus for primary Sjogren's disease in mice and humans / L. Shen, L. Suresh, H. Li [et al.] // Clin. Immunol. - 2009. - Vol.130, №3. - P. 304-312.

220. Sheppard, J.D. Impact of the topical ophthalmic corticosteroid loteprednol etabonate on intraocular pressure / J.D. Sheppard, T.L. Comstock, M.E. Cavet // Adv. Ther. - 2016. - Vol. 33, №4. - P. 532-552.

221. Sheppard, J.D. Topical loteprednol pretreatment reduces cyclosporine stinging in chronic dry eye disease / J.D. Sheppard, S.V. Scoper, S. Samudre // J. Ocul. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol.27, №1. - P. 23-27.

222. Shim, G.J. Aromatase-deficient mice spontaneously develop a lymphoproliferative autoimmune disease resembling Sjogren's syndrome / G.J. Shim, M. Warner, H.J. Kim [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101, №34. - P. 12628-12633.

223. Shimazaki. J. Ocular surface changes and discomfort in patients with meibomian gland dysfunction / J. Shimazaki, M. Sakata, K. Tsubota // Arch. Ophthalmol. - 1995. - Vol.113, №10. - P. 1266-1270.

224. Shimmura, S. Results of a population-based questionnaire on the symptoms and lifestyles associated with dry eye / S. Shimmura, J. Shimazaki, K.Tsubota // Cornea. - 1999. - Vol.18, №4. - P. 408-411.

225. Skarstein, K. Lymphoid cell accumulation in salivary glands of autoimmune MRL mice can be due to impaired apoptosis / K. Skarstein, A.H. Nerland, M. Eidsheim [et al.] // Scand. J. Immunol. - 1997. - Vol. 46, №4. - P. 373-378.

226. Skulachev, M.V. Mitochondrial-targeted plastoquinone derivatives. Effect on senescence and acute age-related pathologies / M.V. Skulachev, Y.N. Antonenko, V.N. Anisimov [et al] // Curr. Drug Targets. - 2011. - Vol. 12, №6. - P. 800-826.

227. Smith, J.A. Dry eye signs and symptoms in women with premature ovarian failure / J.A. Smith, S. Vitale, G.F. Reed // Arch. Ophthalmol. - 2004. - Vol.122, №2. - P. 151-156.

228. Solomon, A. Pro- and anti-inflammatory forms of interleukin-1 in the tear fluid and conjunctiva of patients with dry-eye disease / A. Solomon, D. Dursun, Z. Liu [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2001. - Vol.42, №10. - P. 22832292.

229. Song, P. Variations of dry eye disease prevalence by age, sex and geographic characteristics in China: a systematic review and meta-analysis / P. Song, W. Xia, M. Wang [et al.] // J Glob Health. - 2018. - Vol. 8, - №2. - P. 593-602.

230. Stern, M.E. Conjunctival T-cell subpopulations in Sjogren's and non-Sjogren's patients with dry eye / M.E. Stern, J. Gao, T.A.l. Schwalb // Invest. Ophthalmol. Vis Sci. - 2002. - Vol. - 43, №8. - P. 2609-2614.

231. Strong, B. Topical cyclosporine inhibits conjunctival epithelial apoptosis in experimental murine keratoconjunctivitis sicca / B. Strong, W. Farley, M.E. Stern [et al.] // Cornea. - 2005. - Vol.24, №4. - P. 80-85.

232. Sullivan D.A., Sullivan B.D., Evans J.E. Androgen deficiency, meibomian gland dysfunction, and evaporative dry eye // Ann. NY Acad. Sci. - 2002. -Vol. 966. - P. 211 - 212.

233. Sullivan, D.A. Androgen influence on the meibomian gland / D.A. Sullivan, B.D. Sullivan, M.D. Ullman [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2000. -Vol.41, №12. - P. 3732-3742.

234. Sullivan, D.A. Does androgen insufficiency cause lacrimal gland inflammation and aqueous tear deficiency / D.A. Sullivan, B.D. Sullivan, K.L. Krenzer [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - Vol.40, №6. - P. 1261-1265.

235. Sullivan, D.A. Hormonal influence on the secretory immune system of the eye: androgen modulation of IgA levels in tears of rats / D.A. Sullivan, M.R. Allansmith // J. Immunol. - 1985. - Vol.134, №5. - P. 2978-2982.

236. Sullivan, D.A. Sex and sex steroid influence on dry eye syndrome / D.A. Sullivan // Pflugfelder, S.C. Dry eye and ocular surface disorders: in / S.C. Pflugfelder, R.W. Beuerman, M.E. Stern. - New York, Marcel Dekker, 2004.

- P. 165-190.

237. Suwan-Apichon, O. Botulinum toxin B-induced mouse model of keratoconjunctivitis sicca / O. Suwan-Apichon, R. Michael, R. Ram [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - Vol.47, №1. - P. 133-139.

238. Tabbara, K.F. Diagnosis and management of dry eye syndrome / K.F. Tabbara, M.D. Wagoner // Int. Ophthalmol. Clin. - 1996. - Vol.36, №2. - P. 61-75.

239. Tang, F. Accuracy of McMonnies Questionnaire as a screening tool for chinese ophthalmic outpatients / F. Tang, J. Wang, Z. Tang [et al.] // PLoS. One. - 2016.

- Vol.11, №4. - P. 1-11.

240. TFOS DEWS II Definition and classification report // The ocular surface. - 2017.

- Vol.15. - P. 276-283.

241. TFOS DEWS II pathophysiology report // The ocular surface. - 2017. - Vol.15.

- P. 438-510.

242. Tishler, M. Elevated tear interleukin-6 levels in patients with Sjogren's syndrome / M. Tishler, I. Yaron, D. Geyer // Ophthalmology. - 1998. - Vol. 105, №12. - P. 2327-2329.

243. Titiyal, J.S. Prevalence and risk factors of dry eye disease in North India: Ocular surface disease index-based cross-sectional hospital study / J.S. Titiyal,

R.C. Falera, M. Kaur [et al.] // Indian J. Ophthalmol. - 2018. - Vol. 66, - №2.

- P. 207-211

244. Tomlinson, A. Tear film osmolarity: determination of a referent value for dry eye diagnosis / A. Tomlinson, S. Khanal, K. Ramaesh // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - Vol.47, №10. - P. 4309-4315.

245. Turner, I. Interleukin-6 levels in the conjunctival epithelium of patients with dry eye disease treaded with cyclosporine ophthalmic emulsion / I. Turner, S.C. Pflugfelder, Z. Ji [et al.] // Cornea. - 2000. - Vol. 19. - P. 492-496.

246. Uchino, M. Prevalence and risk factors of dry eye disease in Japan: Kuomi study / M. Uchino, Y. Nishiwaki, T. Michikawa [et al.] // Ophthalmology. -2011. - Vol.118. - P. 2361-2367.

247. Uchino, Y. Oxidative stress induced inflammation initiates functional decline of tear production / Y. Uchino, T. Kawakita, M. Miyazawa [et al.] // PloS. One.

- 2012. - Vol.7, №10. - P. 1-8.

248. Ueta, M. Innate immunity of the ocular surface and ocular surface inflammatory disorders / M. Ueta // Cornea. - 2008. - Vol. 1, - №3. - P. 3140.

249. Utine, C.A. Tear osmolarity measurements in dry eye related to primary Sjogrens syndrome / C.A. Utine, M. Bicakcigil, S. Yavuz, F. Ciftci // Curr. Eye Res. - 2011. - Vol.36, №8. - P. 683-690.

250. Van Bijsterveld, O.P. Diagnostic tests in the sicca syndrome / O.P. Van Bijsterveld // Arch. Ophthalmol. - 1969. - Vol.82, №1. - P. 10-14.

251. Van Blokland, S.C. Pathogenesis of Sjogren's syndrome: characteristics of different mouse models for autoimmune exocrinopathy / S.C. Van Blokland, M.A. Versnel // Clin. Immunol. - 2002. - Vol.103, №2. - P. 111-124.

252. Vehof, J.P. Prevalence and risk factors of dry eye disease in a British female cohort / J. Vehof, D. Kozareva, P.G. Hysi, C.J. Hammond // Br. J. Ophthalmol.

- 2014. - Vol.98, №12. - P. 1712-1717.

253. Versura, P. Performance of tear osmolarity compared to previous diagnostic tests for dry eye diseases / P. Versura, V. Profazio, E.C. Campos // Curr. Eye. Res. - 2010. - Vol.35, №7. - P.553-564.

254. Viau, S. Time course of ocular surface and lacrimal gland changes in a new scopolamine-induced dry eye model / S. Viau, M.A. Maire, B. Pasquis [et al.] // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2008. - Vol.246, №6. - P. 857-867.

255. Villani, E. Corneal confocal microscopy in dry eye treated with corticosteroids / E. Villani, E. Garoli, V. Termine // Optom. Vis Sci. - 2015. - Vol. 92, №9. -P. 290-295.

256. Viso, E. Prevalence of and associated factors for dry eye in a Spanish adult population (the Salnes eye study) / E. Viso, M.T. Rodriguez-Ares, F. Gude // Ophthalmic Epidemiol. - 2009. - Vol.16, №1. - P.15-21.

257. Vitali, C. Classification criteria for Sjogren's syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group / C. Vitali, S. Bombardieri, R. Jonsson [et al.] // Ann. Rheum. Dis. - 2002. -Vol.61, №6. - P. 554-558.

258. Wakamatsu, T.H. Evaluation of lipid oxidative stress status and inflammation in a topic ocular surface disease / T.H. Wakamatsu, M. Dogbu, I. Avako [et al.] // Mol. Vis. - 2010. - Vol.16. - P. 2465-2475.

259. Wakamatsu, T.H. Evaluation of lipid oxidative stress status in Sjogren syndrome patients / T.H. Wakamatsu, M. Dogru, Y. Matsumoto [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2013. - Vol.54, №1. - P. 201-210.

260. Warcoin, E. Hyperosmolarity: Intracellular effects and implication in dry eye disease / E. Warcoin, C. Clouzeau, F. Brignole-Baudouin, C. Baudouin // J. Fr. Ophtalmol. - 2016. - Vol. 37, №7. - P. 641-651.

261. Ward, S.K. The role of oxidative stress and inflammation in conjunctivochalasis / S.K. Ward, T.H. Wakamatsu, M. Dogru [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2010. - Vol.51, №4. - P. 1994-2002.

262. Watanabe-Fukunaga, R. Lymphoproliferation disorder in mice explained by defects in Fas antigen that mediates apoptosis / R. Watanabe-Fukunaga, C.I.

263. Wiik, A. European attempts to set guidelines for improving diagnostics of autoimmune rheumatic disorders / A. Wiik, R. Cervera, M. Haass [et al.] // Lupus. - 2006. - Vol.15, №7. - P. 391-396.

264. Yeh, S. Apoptosis of ocular surface cells in experimentally induced dry eye / S. Yeh, X.J. Song, W. Farley [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. -Vol.44, №1. - P. 124-129.

265. Yen, J.C. The Prevalence of dry eye syndrome and the likelihood to develop Sjogren's syndrome in Taiwan: a population-based study / J.C. Yen, C.A. Hsu, Y.C. Li [et al.] // Int. J. Environ. Res. Public. Health. - 2015. - Vol.12, №7. - P. 7647-7655.

266. Yoon, K.C. Interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha levels in tears of patients with dry eye syndrome / K.C. Yoon // Cornea. - 2007. - Vol.26, №4. -P. 431-437.

267. Zhao, H. Quantification of MUCS5AC protein in human tears / H. Zhao, J.E. Jumblatt, T.O. Wood, M.M Jumblatt // Cornea. - 2001. - Vol.20, №8. - P.873-877.

268. Zhong, J.Y. Association between dry eye disease, air pollution and weather changes in Taiwan / J.Y. Zhong, Y.C. Lee, C.J. Hsieh [et al.] // Int J Environ Res Public Health. - 2018. - Vol. 212. - P. 90-95.

269. Zhu, Z. Lacrimal histopathology and ocular surface disease in a rabbit model of autoimmune dacryoadenitis / Z. Zhu, D. Stevenson, J.E. Schechter [et al.] // Cornea. - 2003. - Vol.22, №1. - P. 25-32.

270. Zoukhri, D. Effect of inflammation on lacrimal gland function / D. Zoukhri // Exp. Eye. Res. - 2006. - Vol.82, №5. - P. 885-898.

кроликов с различными моделями синдрома «сухого глаза»

Исследуем ый показатель, пг/мл Модель ССГ 1;р

на фоне снижения слезопродукци и (n=20) на почве дисфункции мейбомиевых желез (n=20) на фоне комбинированн ого нарушения продукции и испарения СП (n=20)

1 2 3 А(1-2) А(1-3) А(2-3)

IL-1ß 58,3±0,5 51,8±1,9 63,3±1,7 3,90; p<0,05 2,02; р>0,05 4,43; p<0,05

IL-2 74,5±0,2 62,9±1,7 79,4±2,2 6,47; p<0,001 2 22 р>0,05 5,83; p<0,001

IL-4 51,9±0,3 47,1±1,7 66,4±1,7 2 72-р>0,05 8,43; p<0,001 7,98; p<0,001

IL-6 84,0±0,2 79,2±1,4 87,1±2,7 3,46; p<0,05 1,13; р>0,05 2,62; р>0,05

IL-8 50,2±2,0 43,5±1,3 59,8±3,8 4,86; p<0,05 2,50; р>0,05 4,01; p<0,05

IL-10 40,2±0,3 32,1±1,8 27,65±4,6 4,43; р<0,05 2,70; р>0,05 0,92; р>0,05

IL-17A 84,1±0,3 90,4±1,5 86,5±1,0 4,01; р<0,05 2,15; р>0,05 1,99; р>0,05

IL-1Ra 76,1±0,4 67,8±1,8 90,3±2,7 4,59; р<0,05 5,12; p<0,001 6,93; p<0,001

TNF-a 68,4±1,7 55,4±2,2 80,1±3,7 5,57; р<0,001 3,10; р>0,05 5,70; p<0,001

INF- a 30,8±0,4 29,4±0,9 36,2±2,0 1,45; р>0,05 2,60; р>0,05 2,10; р>0,05

INF- у 22,5±2,0 20,0±1,0 22,0±1,9 0,73; р>0,05 1,59; р>0,05 1,00; р>0,05

кроликов с различными моделями синдрома «сухого глаза»

Исследуемый показатель, пг/мл Модель ССГ 1;р

на фоне снижения слезопродукции (n=10) на почве дисфункции мейбомиевых желез (n=10) на фоне комбинированн ого нарушения продукции и испарения СП (n=10)

1 2 3 Л(1-2) Л(1-3) Л(2-3)

IL-1ß 38,1±1,9 25,9±1,6 44,1±1,2 4,72; p<0,05 2,65; р>0,05 2,68; р>0,05

IL-2 52,8±1,8 46,8±1,5 57,5±2,7 2,64; р>0,05 1,43; р>0,05 3,46; p<0,05

IL-4 52,1±1,5 48,3±1,3 61,1±2,3 1,82; р>0,05 3,23; p<0,05 4,73; p<0,05

IL-6 76,8±2,5 69,9±3,2 76,2±3,0 1,76; р>0,05 0,23; р>0,05 1,46; р>0,05

IL-8 29,4±2,2 26,5±1,7 33,1±2,2 1,08; р>0,05 1,25; р>0,05 2,35; р>0,05

IL-10 32,5±0,7 29,7±1,4 62,1±2,9 11,63; р<0,001 9,63; p<0,05 2,83; р>0,05

IL-17A 88,1±2,4 80,2±4,0 98,0±0,7 1 72-р>0,05 3,83; p<0,05 4,36; p<0,05

IL-1Ra 53,5±2,4 51,5±2,0 60,4±1,6 0,52; р>0,05 2 42; р>0,05 3,10; p<0,05

TNF-a 91,2±2,0 93,3±2,4 100,2±1,7 0,71; р>0,05 3,48; p<0,05 2,39; р>0,05

INF- a 24,8±1,0 20,1±2,0 25,4±1,6 2,03; р>0,05 0,31; р>0,05 2,13; р>0,05

INF- у 14,0±2,5 11,0±1,0 13,0±0,9 0,23; р>0,05 0,99; р>0,05 1,52; р>0,05

патогенетическими типами роговично-конъюнктивального ксероза (М±т)

Оцениваемый параметр Экспериментальная модель ССГ t;р

I* (n=6) II** (n=*) III* (n=6)

1 2 3 А(1-2) А(1-3) А(2-3)

Осмолярность, мОсм/л 308,3±2,6 309,3±2,7 320,6±2,6 0,21; р>0,05 2,91; р>0,05 2,53; р>0,05

Стабильность прероговичной слезной пленки, с. 8,1±0,3 9,0±0,4 7,0±0,2 2,04; р>0,05 0,46; р>0,05 2 42; р>0,05

Суммарная слезопродукция, мм/5мин. 7,3±0,6 7,1±0,3 5,1±0,6 1,15; р>0,05 3,72; р<0,05 3,91; р<0,05

Окраска эпителия по шкале van Bijsterveld с применением раствора лиссаминового зеленого, баллы 2,0±0,2 2,0±0,1 2,3±0,3 1 22-р>0,05 0,38; р>0,05 0,13; р>0,05

Окраска эпителия роговицы по шкале ОхАоМс применением раствора флюоресцеина натрия, баллы 1,6±0,2 2,0±0,1 1,8±0,2 3,21; р<0,05 1,01; р>0,05 2,06; р>0,05

*/ ССГ на фоне снижения слезопродукции; / ССГ на почве дисфункции мейбомиевых желез; / Комбинированный патогенетический тип ССГ.

патогенетическими типами роговично-конъюнктивального ксероза (М±т)

Оцениваемый параметр Экспериментальная модель ССГ t;р

I* (n=8) II** (n=6) III* (n=6)

1 2 3 А(1-2) А(1-3) А(2-3)

Осмолярность, мОсм/л 326,7±2,2 325,5±1,7 325,8±3,5 0,45; р>0,05 0,22; р>0,05 0,13; р>0,05

Стабильность прероговичной слезной пленки, с. 5,6±0,2 4,6±0,2 5,1±0,4 5,54; р<0,01 2,36; р>0,05 1,02; р>0,05

Суммарная слезопродукция, мм/5мин. 4,7±0,5 5,1±0,1 4,1±0,1 1,10; р>0,05 1,52; р<0,05 4,32; р<0,01

Окраска эпителия по шкале vanBij sterveld с применением раствора лиссаминового зеленого, баллы 4,8±0,2 4,0±0,3 4,1±0,3 1 92-р>0,05 2,01; р>0,05 0,15; р>0,05

Окраска эпителия роговицы по шкале Oxford с применением раствора флюоресцеина натрия, баллы 3,0±0,1 3,0±0,3 3,1±0,1 2,04; р>0,05 2,01; р>0,05 1,52; р>0,05

Сравнительная эффективность влияния разработанного препарата в комбинации с Офтолик БК® и монотерапии препаратом Офтолик БК® на клинико-функциональные параметры ксеротического процесса (М±т) у кроликов с

различными патогенетическими типами синдрома «сухого глаза» (28-й день эксперимента)

Оцениваемый параметр Разработанный препарат в сочетании с Офтолик БК® Монотерапия Офтоликом БК® 1;р

I* II** III*** I* II** III***

1 2 3 4 5 6 А(1-4) А(2-5) А(3-6)

Осмолярность, мОсм/л 308,3±2,6 309,3±2,7 320,6±2,6 326,7±2,2 325,5±1,7 325,8±3,5 4,65;p<0,01 3,69;p<0,05 1,25; р>0,05

Стабильность прероговичной слезной 8,1±0,3 9,0±0,4 7,0±0,2 5,6±0,2 4,6±0,2 5,1±0,4 3,87;p<0,05 8,32;p<0,001 5,23;p<0,01

пленки, с.

Суммарная слезопродукция, мм/5 мин. 7,3±0,6 7,1±0,3 5,1±0,6 4,7±0,5 5,1±0,1 4,1±0,1 9,52;p<0,001 6,93;p<0,001 6,42;p<0,001

Прокрашивание эпителия

раствором лиссаминового зеленого по шкале 2,0±0,2 2,0±0,1 2,3±0,3 4,8±0,2 4,0±0,3 4,1±0,3 7,26;p<0,001 8,63;p<0,001 3,22;p<0,05

vanBijsterveld, баллы

Прокрашивание раствором

флюоресцеина натрия эпителия роговицы по шкале 1,6±0,2 2,0±0,1 1,8±0,2 3,0±0,1 3,0±0,3 3,1±0,1 9,56;p<0,001 6,89;p<0,001 6,41;p<0,001

Oxford, баллы

*/ ССГ на фоне снижения слезопродукции; / ССГ на почве дисфункции мейбомиевых желез; / Комбинированный патогенетический тип ССГ.

Сравнительная эффективность влияния разработанного препарата в комбинации с Офтолик БК® и монотерапии препаратом Офтолик БК® на цитокины слезной пленки (М±т) у кроликов с различными патогенетическими типами

синдрома «сухого глаза» (28-й день эксперимента)

Оценивае мый параметр Лечение с помощью разработанного препарата в сочетании с Офтолик БК® Лечение с помощью препарата Офтолик БК® 1;р

I* II** III*** I* II** III***

1 2 3 4 5 6 Л(1-4) Л(2-5) Л(3-6)

IL-1ß 36,8±3,6 33,8±2,8 44,3±4,1 54,7±3,7 40,1±3,0 56,6±4,1 3,91;p<0,01 2,88;p<0,05 2,81;p<0,01

IL-2 44,0±2,6 37,7±3,1 57,0±3,1 58,3±2,8 55,5±2,3 53,8±2,3 4,05;p<0,01 2,03;p<0,05 1,06; р>0,05

IL-4 47,3±3,1 35,8±1,6 52,0±4,0 45,5±2,3 52,0±3,3 54,3±2,2 1,36; р>0,05 2,21;p<0,05 0,95; р>0,05

IL-6 49,0±3,2 52,1±3,0 47,8±4,0 68,6±4,2 60,5±3,6 68,5±4,5 5,19;p<0,01 1,39; р>0,05 2,77;p<0,01

IL-8 43,0±3,3 37,3±3,3 42,0±5,4 53,3±2,5 56,3±2,4 49,1±3,1 1,85; р>0,05 2,53;p<0,05 0,17; р>0,05

IL-10 52,1±4,3 36,0±3,5 45,1±4,8 27,3±3,1 72,5±2,3 24,0±7,1 4,16;p<0,01 2,57;p<0,05 2,91;p<0,01

IL-17A 75,5±4,0 59,5±2,8 69,3±6,1 76,2±2,4 73,5±2,3 68,8±2,4 1,31; р>0,05 2,79;p<0,05 1,33; р>0,05

IL-1Ra 47,1±3,6 51,0±3,1 59,3±2,5 59,1±2,5 63,6±2,2 70,3±2,4 1,10; р>0,05 2,55;p<0,05 1,54; р>0,05

TNF-a 37,0±2,6 33,7±3,0 45,3±2,5 53,0±2,1 59,0±3,2 67,1±2,3 2,39;p<0,05 2,28;p<0,05 0,99; р>0,05

INF- a 27,6±3,6 31,0±3,1 32,3±4,1 34,7±2,0 32,5±3,5 35,1±2,0 2,80;p<0,05 0,39; р>0,05 1,19; р>0,05

INF- y 18,0±1,2 21,1±2,0 23,5±1,9 17,3±3,1 16,3±3,5 17,9±3,1 0,71; р>0,05 1,23; р>0,05 1,15; р>0,05

*/ ССГ на фоне снижения слезопродукции; / ССГ на почве дисфункции мейбомиевых желез; / Комбинированный патогенетический тип ССГ.

Динамика лабораторных показателей плазмы крови у лабораторных животных с различными

патогенетическими типами ССГ на фоне проводимой терапии

Модель ССГ Дни наблюде ния И сследуемый показатель, пг/мл

гир IL-2 IL-4 IL-6 Ш-8 IL-10 IL-17A IL-1Ra Т№-а INF- а ШБ- у

на фоне снижения слезопродукции I (п=3) Исходные данные 33,0±3,0 51,3±2,2 58,3±2,2 67,3±3,7 30,0±6,5 34,6±2,8 88,6±4,5 49,6±5,6 92,3±3,2 22,3±2,8 19,0±5,9

28 30,6±6,8 50,0±3,8 59,6±6,4 67,0±4,9 27,0±3,8 36,3±4,3 82,3±6,0 40,0±4,8 91,6±4,7 17,0±5,3 19,4±3,6

Ъ р 0,41; р>0,05 0,81; р>0,05 0,11; р>0,05 0,03; р>0,05 0,81; р>0,05 0,51; р>0,05 0,51; р>0,05 1,81; р>0,05 0,10; р>0,05 1,11; р>0,05 0,03; р>0,05

II (п=4) Исходные данные 42,7±2,9 55,5±3,5 48,0±2,2 84,7±2,3 31,2±4,0 31,7±2,3 91,5±3,2 59,5±2,3 94,0±4,1 28,2±2,4 21,6±3,6

28 43,2±4,4 50,7±4,9 48,5±5,0 82,2±4,9 29,5±5,6 45,0±9,2 92,0±4,5 52,2±2,8 93,5±4,5 25,7±3,0 24,0±6,0

р 0,10; р>0,05 1,01; р>0,05 0,84; р>0,05 0,01; р>0,05 0,91; р>0,05 3,41; р>0,05 0,11; р>0,05 1,61; р>0,05 0,70; р>0,05 5,50; р>0,05 0,69; р>0,05

III (п=3) Исходные данные 37,0±5,1 51,0±6,1 51,0±3,1 75,6±2,2 26,3±5,3 31,3±3,3 83,0±8,0 49,3±5,9 86,3±5,9 22,6±2,8 18,2±6,0

28 39,0±6,0 47,3±3,6 55,0±4,2 69,3±4,8 31,0±7,1 32,0±2,5 92,6±1,8 49,6±5,6 92,3±2,2 26,0±2,1 19,8±5,2

Ъ р 0,33; р>0,05 0,83; р>0,05 1,26; р>0,05 1,60; р>0,05 0,63; р>0,05 0,22; р>0,05 1,8; р>0,05 0,11; р>0,05 1,21; р>0,05 2,36; р>0,05 0,89; р>0,05

на почве дисфункции мейбомиевых желез !(п=4) Исходные данные 25,7±2,8 46,5±2,6 46,5±2,6 62,5±2,2 28,7±4,9 51,5±4,2 72,7±3,8 46,5±3,2 86,5±5,3 17,0±2,5 20,8±4,6

28 23,2±3,9 49,7±2,0 30,0±5,1 62,2±4,5 34,0±3,8 45,2±3,2 72,2±2,7 46,5±3,5 78,7±4,4 18,0±2,1 19,0±7,5

1; р 3,00; р>0,05 0,66; р>0,05 3,77; р>0,05 0,41; р>0,05 1,11; р>0,05 1,61; р>0,05 0,11; р>0,05 0,11; р>0,05 0,61; р>0,05 0,42; р>0,05 0,27; р>0,05

II (п=3) Исходные данные 24,3±1,8 44,6±2,3 47,6±3,4 83,3±3,1 27,3±1,8 54,5±3,6 80,3±11,0 58,0±4,5 98,0±2,5 24,6±6,0 15,5±3,9

28 22,3±3,0 41,0±1,5 49,5±3,8 77,0±3,5 28,6±4,7 61,0±5,1 77,0±2,7 66,6±5,2 35,6±5,7 33,0±4,6 17,2±7,3

Ъ р 1,51; р>0,05 0,41; р>0,05 1,30; р>0,05 0,51; р>0,05 0,20; р>0,05 1,31; р>0,05 0,85; р>0,05 1,60; р>0,05 1,89; р>0,05 1,32; р>0,05 0,27; р>0,05

III (п=3) Исходные данные 27,6±6,6 49,3±5,9 51,3±4,2 66,3±4,6 22,6±3,0 52,0±3,5 90,0±6,1 51,3±3,4 97,6±2,3 19,6±4,7 20,8±4,6