Клинико-морфологические особенности глазной поверхности при длительной терапии глаукомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Амбарцумян, Карине Грачиковна

• Амбарцумян, Карине Грачиковна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Амбарцумян, Карине Грачиковна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология вторичного синдрома сухого глаза у пациентов с глаукомой

1.2 Консерванты и вторичный ССГ

1.3 Влияние бензалкония хлорида на слезную пленку, конъюнктиву и роговицу

1.4 Консервант-индуцированные биохимические процессы и иммунологические реакции

1.5 Влияние длительного применения капель, содержащих бензалкония хлорид, на течение послеоперационного периода

1.6 Влияние бензалкония хлорида на другие структуры глаза

1.7 Пути снижения побочных эффектов эпителиотоксичных консервантов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика пациентов

2.2 Методы клинического обследования пациентов

2.2.1 Стандартные методы обследования

2.2.2 Специальные методы обследования

2.2.2.1 Методы обследования состояния глазной поверхности

2.2.2.2 Гистологическое исследование

2.3 Методы статистической обработки и представления данных

2.4 Обоснование использования внешних данных для сравнительной

оценки и интерпретации полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клинико-диагностические показатели состояния глазной поверхности пациентов с глаукомой и контрольной группы

3.1.1 Результаты исследования группы контроля

3.1.2 Результаты оценки состояния глазной поверхности больных глаукомой

3.1.2.1 Результаты динамической оценки состояния глазной поверхности больных глаукомой, получавших лечение не содержавшим консервант препаратом

3.1.2.2 Результаты динамической оценки состояния глазной поверхности больных глаукомой, получавших лечение содержавшими консервант препаратами

3.1.3 Сравнительный анализ динамики клинических показателей состояния глазной поверхности пациентов с глаукомой под влиянием гипотензивного лечения

3.2 Результаты морфологического исследования

3.2.1 Морфологическое состояние конъюнктивы пациентов группы контроля

3.2.2 Морфологические изменения конъюнктивы в группе больных глаукомой, получавших не содержащий консервант препарат

3.2.3 Морфологические изменения конъюнктивы в группе больных глаукомой, получавших терапию содержавшим консервант препаратом

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БК - бокаловидная клетка

БР - бенгальский розовый

БХ - бензалкония хлорид

ВГД - внутриглазное давление

ВРСП - время разрыва слезной пленки

ГП - глазная поверхность

ДЗН - диск зрительного нерва

ПОУГ - первичная открытоугольная глаукома

ССГ - синдром сухого глаза

LIPCOF - lid-parallel conjunctival folds

OSDI - ош^ surface disease index

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические особенности глазной поверхности при длительной терапии глаукомы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности

Глаукома — это хроническое прогрессирующее заболевание, занимающее одно из первых мест по причине необратимой слепоты [14]. Наиболее важным фактором риска прогрессирования глаукомы, на которое можно воздействовать и контролировать усилия, является повышенное внутриглазное давление (ВГД). Снижение ВГД, что в большинстве случаев приводит к стабилизации глаукомного процесса, может потребовать длительного, иногда в течение многих лет, местного гипотензивного лечения [114]. Для успешной терапии глаукомы необходимо не только достаточное снижение давления до целевого или индивидуального уровня, но и минимизация побочных эффектов лекарств, что напрямую связано с качеством жизни, приверженностью пациента лечению и длительным гипотензивным и функциональным успехом при необходимости хирургического лечения [140].

В последние годы все более широкое распространение в офтальмологии получает термин «вторичный синдром сухого глаза» (ССГ) (в зарубежной литературе более употребим «ятрогенный сухой глаз») [15, 21, 90, 152, 156]. Одним из заболеваний, ассоциированных с ним, является первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) [6, 16, 78]. При этом необходимо учитывать случаи уже исходно имеющегося ССГ и дополнительное влияние на дальнейшее его развитие назначенной медикаментозной терапии глаукомы [4]. Вне зависимости от причинно-следственных связей, эпидемиология сочетанных состояний (глаукома и ССГ), по данным разных авторов, различна (от 45,7 % до 80,1 %) [7, 74, 109].

Большинство глазных гипотензивных капель, кроме активных агентов,

содержат вспомогательные вещества и консерванты, в частности

бензалкония хлорид (БХ). Наличие консерванта в глазных каплях играет

положительную роль: предотвращает распад активного компонента,

сохраняет стерильность и стабильность содержимого флакона, улучшает

5

резорбцию некоторых лекарств через роговицу, тем самым усиливая их терапевтический эффект. Но БХ присущи и отрицательные эффекты, которые в 80 % носят токсический характер [161]. Так, субъективные и объективные признаки ССГ при использовании антиглаукомных препаратов с БХ встречаются более чем в 2 раза чаще, а при переводе больных на капли без БХ состояние глазной поверхности значительно улучшается [94, 140]. Негативное влияние БХ складывается из трех основных действий: 1) он обладает свойствами детергента, вступающего в реакцию с липидами слезной пленки; 2) непосредственно повреждает эпителий роговицы и конъюнктивы; 3) вызывает иммуноаллергические реакции [166].

Манифестация вторичного ССГ может быть связана с прямым (непосредственным) и непрямым (опосредованным) влиянием БХ на состояние глазной поверхности. Непосредственное влияние проявляется детергентным эффектом БХ на липидный слой прекорнеальной пленки и является прямой причиной усиления эвапорации и, как следствие, нестабильности слезной пленки [37, 57, 92, 93]. Но консерванту присущи также не имеющие яркой манифестации воздействия, которые могут быть не замечены и вовремя не выявлены. К одному из таких опосредованных влияний относится снижение плотности бокаловидных клеток конъюнктивы, что является наиболее важным параметром, определяющим состояние глазной поверхности в целом [98]. Длительные инстилляции гипотензивных препаратов приводят к значительному снижению данных теста Ширмера и времени разрыва слезной пленки (недостаточность водного и липидного компонента), снижению плотности бокаловидных клеток (вторичная недостаточность муцинового слоя) [31], истончению эпителия роговицы и появлению в ее строме большого количества эозинофилов [26].

Модифицированное импрессионное цитологическое исследование

конъюнктивы пациентов с вторичным ССГ на фоне длительных инстилляций

Р-блокаторов, содержащих БХ, выявило: изменение формы клеток на

полигональную, снижение количества эпителиоцитов, увеличение

количества клеток с признаками альтерации, появление эксфолиативных чешуек, уменьшение количества бокаловидных клеток и снижение в цитоплазме ШИК-положительных веществ [26]. При этом длительное использование одновременно нескольких препаратов вызвало конъюнктивальную метаплазию, степень которой достоверно зависела от их количества [47].

БХ включается и в биохимические процессы, нарушая обмен веществ и приводя к определенным патологическим сдвигам: индукции протоонкогенов, запуску липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты [132], блокированию кальциевых каналов [168], активации Р2Х7 пуриновых рецепторов с выработкой различных цитокинов [72, 107], увеличению экспрессии 1САМ-1 [137] и НЬА-ВЯ [139], значительному повышению количества хемокинов CCR4 и CCR5 [41] и др. Все это модулирует иммунно-воспалительный ответ конъюнктивальных и роговичных клеток, что в сочетании с токсическими эффектами свидетельствует о комплексной реакции глазной поверхности у больных глаукомой, получающих консервативное лечение.

Существующие на сегодняшний день принятые методы исследования

ССГ обладают разной степенью информативности и доступности, что

приводит к вариабельности результатов, не в полном объеме

обеспечивающих эффективную оценку морфофункционального состояния

ГП. Наиболее объективным методом изучения состояния ГП является

морфологическое исследование. В ряде научных работ по воздействию

глазных гипотензивных капель, содержащих в качестве консерванта БХ,

получены противоречивые результаты о наличии или отсутствии признаков

воспалительной инфильтрации конъюнктивы, играющей ключевую роль в

развитии послеоперационного воспаления и избыточного рубцевания вновь

созданных путей оттока и, как следствие, снижении гипотензивного успеха

антиглаукомной операции. Одни авторы не выявляют появление

воспалительных клеток и фиброз конъюнктивы на фоне использования

7

антиглаукомных капель [43]. Другие указывают на то, что консерванты вызывают метаплазию и кератинизацию эпителия конъюнктивы и клеточную инфильтрацию в области лимба, что приводит к рубцеванию и снижению успеха операции [44, 51, 126, 149]. Так, применение неселективного Р-блокатора метипранолола, содержащего БХ, в течение 6 месяцев приводит к накоплению коллагена и утолщению базальной мембраны [117]. Третьи на культуре фибробластов теноновой капсулы регистрируют ингибирующее влияние БХ на рост и пролиферацию клеток, а увеличение количества воспалительных клеток и фибробластов после длительной антиглаукомной терапии связывают не с прямой стимуляцией пролиферации, а с хроническим воспалением после раздражающего воздействия лекарств [160]. У больных, более 1 года получавших инстилляции нескольких антиглаукомных капель, ВГД после операции было значительно выше, чем в группе оперированных сразу или леченных в течение 2 недель [48, 105]. Наилучший результат трабекулэктомии (около 90 %) наблюдался при непродолжительной монотерапия Р-блокаторами, а также впервые выявленной ПОУГ, несколько худший (72 %) — при применении 2 препаратов (Р-блокатор и миотик), и наихудший (45 %) — при использовании 3 препаратов (Р-блокатор, миотик и симпатомиметик) [52].

В последнее время в связи с накопившимися данными о значительном

вредном влиянии длительного воздействия БХ появился ряд препаратов без

консервантов, в том числе тафлупрост 0,0015 % (тафлотан, фирмы Сантен).

Он является первым и пока единственным аналогом простагландинов F2a без

консерванта. Первые клинические исследования показали, что гипотензивная

эффективность тафлупроста не зависит от наличия БХ [84]. Обнаружены

очень низкие проапоптозные, пронекротические и прооксидативные эффекты

тафлупроста в сравнении с другими аналогами простагландина F2a

(латанопростом с БХ, травопростом с БХ, биматопростом с БХ) [50]. H. Liang

(2008), используя импрессионную цитологию, иммуногистологические

методы и конфокальную микроскопию, при сравнении конъюнктивальной и

8

роговичной реакции кроликов на частые инстилляции латанапроста с БХ, тафлупроста без БХ, 0,02% БХ и изотонического раствора выявил, что латанопрост и БХ обладают большей токсичностью, в то время как тафлупрост и изотонический тестовый раствор показали почти нормальную реакцию [112]. Неизученной остается морфологическая характеристика конъюнктивы пациентов с глаукомой под влиянием тафлупроста без консерванта.

В связи с противоречивостью литературных данных относительно отрицательного действия БХ актуальным представляется изучение особенностей динамического состояния глазной поверхности на фоне гипотензивного лечения, выявление закономерностей данных изменений, обоснование тактики ведения пациентов с глаукомой при появлении или усугублении признаков вторичного синдрома сухого глаза.

Цель работы: изучить морфофункциональные признаки влияния длительных инстилляций антиглаукомных препаратов на глазную поверхность.

Задачи исследования:

1. Изучить клинические особенности состояния глазной поверхности у пациентов с впервые выявленной глаукомой и пациентов, не страдающих глаукомой, динамику оцениваемых критериев и морфологическую картину бульбарной конъюнктивы на фоне гипотензивного лечения пациентов с глаукомой.

2. Провести сравнительное изучение частоты синдрома «сухого» глаза у пациентов с впервые выявленной глаукомой и особенности его клинического течения на фоне терапии препаратами одной фармакологической группы (аналогов простагландинов), отличающихся наличием консерванта БХ.

3. Определить диагностическую значимость офтальмологических методов обследования ССГ у пациентов с впервые выявленной глаукомой и

9

наиболее информативные признаки динамики состояния глазной поверхности под влиянием местной гипотензивной терапии:

3.1. Изучить влияние тафлупроста без консерванта и других препаратов аналогичной фармакологической группы с консервантом на частоту и характер субъективных симптомов при длительной монотерапии больных ПОУГ;

3.2. Изучить динамику клинико-функциональных критериев состояния глазной поверхности при длительной монотерапии препаратами, содержащими и не содержащими консервант, у пациентов с глаукомой.

4. Провести сравнительное морфологическое исследование биоптатов конъюнктивы групп больных глаукомой, получавших длительные инстилляции аналогов простагландинов, содержавших и не содержавших консерванты, и пациентов без глаукомы с наличием или отсутствием ССГ, сопоставимых по возрасту и соматическому состоянию.

5. С учетом полученных данных сформулировать наиболее рациональный подход, касающийся длительности и безопасности местной гипотензивной терапии глаукомы.

Научная новизна

1. По результатам морфологического исследования установлено влияние местной гипотензивной терапии на бульбарную конъюнктиву. Дана сравнительная характеристика изменений конъюнктивы при ее морфологическом исследовании у пациентов с глаукомой, получавших монотерапию препаратами, отличающихся наличием консерванта, и здоровой по глаукоме популяции.

2. Установлена взаимосвязь между клинической симптоматикой в динамике и морфологическими изменениями конъюнктивы на фоне длительного применения антиглаукомных препаратов.

3. Обоснован дифференцированный подход к тактике безопасного и эффективного ведения пациентов с первичной открытоугольной глаукомой при различных стадиях синдрома сухого глаза.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведена комплексная динамическая оценка состояния глазной поверхности у пациентов с глаукомой с наличием и отсутствием ССГ. Изучены клинико-морфологические особенности изменений бульбарной конъюнктивы на фоне длительного применения антиглаукомных препаратов.

Установлены наиболее информативные клинические признаки ухудшения состояния глазной поверхности под влиянием местного гипотензивного лечения, важные в том числе для прогностической оценки послеоперационного состояния вновь созданных путей оттока.

Разработан алгоритм дифференцированного подхода к гипотензивному лечению в зависимости от субъективного и объективного статуса глазной поверхности, обеспечивающий терапевтический эффект и максимальную безопасность.

Методология и методы диссертационного исследования

Основой диссертации является применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне открытого проспективного рандомизированного сравнительного контролируемого исследования с использованием клинических, гистологических и аналитических методов.

Положения, выносимые на защиту

1. Бесконсервантный антиглаукомный препарат создает условия для сохранения относительно большего количества бокаловидных клеток по сравнению с контролем.

2. Длительное применение не содержащего консервант препарата не вызывает значимых изменений оцениваемых параметров глазной поверхности, не вызывает появление или усиление признаков синдрома сухого глаза.

3. Монотерапия глаукомы содержащим консервант препаратом приводит к значительным негативным изменениям морфологического состояния бульбарной конъюнктивы по сравнению с контролем.

4. Снижение базальной секреции является наиболее чувствительным критерием оценки состояния глазной поверхности для выработки алгоритма дальнейшего лечения.

Внедрение результатов работы

Комплексное обследование глазной поверхности пациентов с впервые выявленной первичной открытоугольной глаукомой на наличие синдрома сухого глаза, тактика ведения пациентов с сочетанной патологией (ПОУГ и ССГ) и прогностическая оценка динамического состояния глазной поверхности на фоне гипотензивного лечения внедрены в практику глаукомного отделения глазной клиники «Канакер-Зейтун» (г. Ереван, Республика Армения) и в учебный процесс на кафедре офтальмологии ЕрГМУ им. М. Гераци (г. Ереван, Республика Армения).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, 3 из них — в журналах, входящих в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных ВАК.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на

заседании общества офтальмологов Армении (Ереван, Республика Армения,

2011), на Международной офтальмологической конференции «TЮC-2012»

12

(Тбилиси, Грузия, 2012); на офтальмологической конференции «Невские горизонты» (Санкт-Петербург, 2014); на конференции, посвященной Всемирному Дню борьбы с глаукомой (Краснодар, 2015); на VIII Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2015); на VII Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург, 2015).

Личный вклад автора в проведенное исследование

Личный вклад автора заключается в непосредственном участии в подготовке и проведении всех исследований, апробации результатов, подготовке публикаций и докладов по теме работы. Вся обработка и интерпретация полученных результатов выполнена лично автором.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 63 рисунками и 8 таблицами. Библиографический указатель содержит 170 источников (26 отечественных и 144 зарубежных).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология вторичного синдрома сухого глаза у пациентов с глаукомой

Синдром сухого глаза (ССГ) - симптомокомплекс патологии глазной поверхности, ставший предметом пристального внимания офтальмологов, особенно в последнее десятилетие, и интерес к которому неуклонно растет. В связи с отсутствием единых критериев диагностики, распространенность ССГ в различных странах мира различна, но в среднем среди взрослого населения старше 50 лет он составляет 5-30 % [71, 123]. Вначале ССГ расценивался как проявление болезни Sjögren. В дальнейшем его стали рассматривать как самостоятельное полиэтиологическое состояние, относящееся к патологии глазной поверхности и связанное с вапоризацией прекорнеальной слезной пленки в связи с дефицитом ее липидного слоя. Обычно ССГ возникает на фоне заболеваний век: дисфункции мейбомиевых желез, хронического блефарита, аллергического конъюнктивита и других воспалительных, инфекционных и ятрогенных состояний [69]. Число пациентов с нарушением слезопродукции увеличивается год от года. Клинические проявления сухого глаза влияют на качество жизни пациентов, снижают работоспособность, отрицательно сказываются на мотивации лечения других заболеваний глаз. Прогрессирование симптомов заболевания и недостаточная эффективность лечения угнетают пациентов, влияют на их жизненную мотивацию [15].

Предложено множество классификаций ССГ, учитывающих

этиологические и патогенетические механизмы возникновения заболевания,

использование которых в ежедневной врачебной практике затруднительно, а

в большинстве случаев невозможно из-за многофакторности заболевания. В

1997 г. H. Brewitt et al. была представлена классификация ССГ, основанная на

функциональном состоянии глазной поверхности и учитывающая сочетание

таких признаков, как повреждение эпителия конъюнктивы и роговицы, время

разрыва слезной пленки, конъюнктивальные складки, параллельные нижнему веку, тест Ширмера, наличие гиперемии и образования пенистого отделяемого [25].

В последние годы все большее распространение в офтальмологии получает термин «вторичный ССГ» (в зарубежной литературе более употребим «ятрогенный сухой глаз»), который вызывается нарушением качества и/или недостаточной стабильностью слезной пленки вследствие длительного местного и системного применения различных препаратов, а также неоднократных хирургических вмешательств на глазах [15, 21, 90, 152, 156]. Некоторые авторы предлагают выделить вторичный ССГ у лиц старшей возрастной группы в отдельную нозологическую форму — возрастной комбинированный ССГ, и приводят медицинские индивидуальные факторы риска, включающие прием медикаментов, вызывающих сухость слизистых, климактерический синдром и перенесенные ранее операции на глазах [9, 10, 17]. К последним относят трансплантации и реконструктивные операции на глазной поверхности, лазерная коррекция аметропий (ЬЛБГК), экстракция катаракты и антиглаукомные операции, требующие интенсивных инсталляций в послеоперационном периоде [90, 125, 145, 155, 159, 168]. Одним из заболеваний, ассоциированных с ССГ, является первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ), требующая длительного применения глазных капель (в-блокаторов, холиномиметиков, аналогов простагландинов и др.), обычно содержащих консерванты [4, 6, 16, 21, 78]. Распространенность глаукомы, необходимость длительной терапии с использованием готовых лекарственных форм делает актуальным изучение взаимосвязи между частотой развития ССГ и длительностью местного гипотензивного лечения ПОУГ. Но при этом необходимо учитывать случаи уже исходно имеющегося ССГ и дополнительного влияния назначенной медикаментозной терапии глаукомы на дальнейшее его развитие [4]. Вне зависимости от причинно-следственных связей, эпидемиология сочетанных

состояний (глаукома и ССГ), по данным разных авторов, различна.

15

C. Erb et al., проведя крупномасштабное исследование в 900 центрах Германии с участием более 20 тысяч больных глаукомой, получили следующие данные: у женщин, страдающих ПОУГ, ССГ встречается чаще, чем у мужчин (56,9 % против 45,7 %); частота ССГ зависит от клинической разновидности ПОУГ (псевдоэксфолиативная, обычно протекающая, пигментная); распространенность ССГ у больных глаукомой растет с возрастом; ССГ чаще встречается при использовании 3 и более инстилляционных препаратов гипотензивного действия (при псевдоэксфолиативной и пигментной глаукоме чаще необходима политерапия); тяжесть ССГ прямо связана с длительностью глаукомы [74].

E.W. Leung et al. среди пациентов ПОУГ обнаружили ССГ в 59-61 % (в зависимости от использованных методов диагностики) и показали, что капли, содержащие консервант, в 2 раза чаще вызывают изменения роговицы [109]. Е.А. Егоров с соавт. отмечали появление признаков ССГ у больных, получавших ß-блокаторы (0,5 % тимолола малеат), в 80,1 %, а при применении комбинированного препарата фотил, содержащего также пилокарпин (являющийся стимулятором слезопродукции), — только в 48,6 %

[7].

Для изучения патофизиологии и патогенеза ССГ и воздействия новых

методов лечения проводили эксперименты in vivo на лабораторных

животных, in vitro на клеточных культурах человека и клинические

исследования. Но признать их полностью корректными нельзя по

следующим соображениям: в реальной жизни длительность терапии

несопоставимо дольше; на практике часто применяют несколько препаратов

одновременно; в клинических исследованиях высокая степень соблюдения

пациентами назначений продиктована протоколами этих исследований [71].

Недостатки моделирования ССГ на животных и клеточных культурах

связаны с отличием их от ССГ у пациентов. Так, некоторые авторы считают

модели эпителиальных клеточных культур роговицы человека не

подходящими для оценки цитотоксичности глазных капель из-за слабой

16

дифференциации этих клеток [98]. Так, под воздействием бензалкония хлорида в концентрации 0,02 % однослойная культура конъюнктивы уже через 10 минут теряет до 90 % клеток, в то время как многослойная клеточная культура через 30 минут — лишь 10-20 %. Предварительная стратификация клеточной культуры вызывает значительное повышение жизнеспособности и более физиологична для изучения токсичности консервантов [164]. Ограничение использования модели ССГ на кроликах связано как с отсутствием единых стандартов оценки, так и с тем, что у кроликов очень редкие мигательные движения, структура и расположение кератоцитов в строме не идентичны таковым у человека, сама роговица тоньше и чувствительнее человеческой, и реакция на раздражение сохраняется более длительное время [131]. Экспериментальный ССГ у различных линий мышей может привести к различному иммунному ответу, что в совокупности с воспалением вызывает специфические изменения состояния глазной поверхности со значительной разницей в плотности бокаловидных клеток и слезопродукции [33].

1.2 Консерванты и вторичный ССГ

Глаукома как хроническое пожизненное заболевание требует

длительного, иногда в течение многих лет, гипотензивного лечения. Для

эффективной терапии необходимо, чтобы побочные действия препаратов

были минимальными (это способствует соблюдению пациентом назначений,

непрерывности применения медикаментов и успеху в случае возможного

хирургического лечения глаукомы в будущем) [24]. Как известно,

большинство глазных капель, кроме активных агентов, содержат

вспомогательные вещества и консерванты. Все они могут иметь местные и

системные побочные эффекты, вызвать дискомфорт, что является, по

признанию не только врачей, одним из главных препятствий их длительного

применения [35]. Еще в 1983 г. F.M. Wilson представил следующие данные:

из всех побочных эффектов глазных капель около 13 % являются реакциями

17

на консервант и около 80 % из них носят токсический характер [161]. Появление дискомфорта после закапывания при кажущемся отсутствии положительного эффекта заставляет многих больных отказываться от регулярного применения капель [2, 18, 108]. По данным G.F. Schwartz, по меньшей мере 25 % больных не соблюдают предписания врачей, т. е. имеют низкую комплаентность, вызывая тем самым необоснованное усиление гипотензивного режима со стороны лечащего врача из-за ложной неэффективности назначенного лечения [149]. Обзор данных специалистов из Англии, Германии, Франции и Голландии показал, что 5-80 % больных в той или иной мере не соблюдают режим лечения [133]. При этом 90 % врачей уверены, что более 2/3 пациентов следуют их рекомендациям [ 154]. Более половины больных (57 %) из-за хронических болезней испытывают физические трудности с закапыванием глазных капель (не могут прочитать название, не могут поднять флакон, запрокинуть голову, выдавить каплю и т.д.), а 69 % пациентов считают, что об этих проблемах не нужно рассказывать врачу [162]. Сходные результаты получены и отечественными учеными: 65,7 % закапывают глазные капли нерегулярно, 20 % больных считают свое лечение неэффективным или малоэффективным, а 3 % больных вообще не могут назвать заболевания, по поводу которого находятся на длительном диспансерном наблюдении. Выходом из такой ситуации может быть уменьшение кратности инстилляций до 1 раза в сутки и минимизация побочных эффектов глазных капель, чему в наибольшей степени соответствуют аналоги простагландинов [8, 20].

Наличие консерванта в глазных каплях, несомненно, играет положительную роль: предотвращает распад активного компонента и сохраняет стерильность и стабильность содержимого флакона. Так, при использовании не содержащих антибиотиков капель без консерванта бактериальная загрязненность контейнера уже через неделю составляет 19 %, и из содержимого чаще высевают золотистый стафилококк [142].

Наиболее распространенным среди консервантов является бензалкония хлорид (БХ). Он входит в состав большинства готовых лекарственных форм, применяемых для местной терапии глаукомы, включая аналоги простагландинов, ß-блокаторы, ингибиторы карбоангидразы, а-адреномиметики. БХ в глазных растворах многоразового пользования обычно используют в концентрации 0,01 % (от 0,004 до 0,02 %). По статистике, 84 % глаукомных больных используют глазные капли с консервантами (БХ+), 13 % — без консервантов (БХ-) и 3 % — комбинацию капель (БХ+ и БХ-). Субъективные признаки ССГ (жжение, ощущение инородного тела, сухость, зуд) при использовании капель, содержащих БХ, встречаются более чем в 2 раза чаще, а при переводе больных на капли без БХ состояние глазной поверхности значительно улучшается [27, 82, 140].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Амбарцумян, Карине Грачиковна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев В.Н., Левко М.А., Муса А.М. Сравнение эффективности применения Ксалатана, Траватана и Тафлупроста при лечении первичной глаукомы // KOFT, Нейропротекция в офтальмологии. -2008. - T. 9. - № 3. - C. 108-109.

2. Алексеев В.Н., Малеванная О.А. О качестве диспансерного наблюдения // KOFT, Гипоксия в патологии глаз. - 2003. - Т. 4. - №3. -С. 119-121.

3. Бессмертный А.М. Факторы риска избыточного рубцевания у больных первичной открытоугольной глаукомой // Глаукома. - 2005. - 3. - С. 34-36.

4. Бойко Э.В., Симакова И.Л., Якушев Д.Ю., Игнатьев С.А., Алексеев И.Б., Мельникова Н.В., Алябьев М.В., Мальцев Д.С. Синдром сухого глаза при первичной открытоугольной глаукоме // Вестник офтальмологии. - 2015. - Т. 131. - № 3. - С. 22-26.

5. Бржеский В.В. Диагностика и лечение с синдромом «сухого глаза»: краткое руководство для врачей / В.В. Бржеский. - СПб.: Б. и., 2005. -20 с.

6. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение) / В.В. Бржеский, Е.Е. Сомов. - 2-е изд., частично перераб. и доп. - СПб.: Левша, 2003. - 120 с. - ISBN 593356-027-8.

7. Егоров Е.А., Бржеский В.В., Муратова Н.В. Нежелательные эффекты офтальмогипотензивной терапии: синдром «сухого глаза» // Новости глаукомы. - 2009. - № 3. - C. 3-5.

8. Егоров Е.А., Ловпаче Дж.Н., Харьковский А.О. Compliance. Что стоит за этим термином? // KOFT, Нейропротекция в офтальмологии. - 2008. - Т. 9. - № 3. - С. 84-86.

9. Еременко А.И., Бойко А.А., Янченко С.В., Дубинкина В.О., Куликова О.В. Профилактика комбинированного синдрома сухого глаза у пациентов старшей возрастной группы после катарактальной хирургии // KOFT, Заболевания заднего отдела глаза. - 2006. - Т. 7. - № 3. - С. 122-124.

10. Ерёменко А.И., Янченко С.В. Классификация факторов риска при вторичном сухом глазе // Фундаментальные исследования. - 2006. - № 7. - C. 34-35.

11. Еричев В.П., Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Ганковская О.А., Дугина А.Е. Интерлейкин-17 и его возможное участие в репаративных процессах при глаукоме // Глаукома. - 2009. - № 1. - С. 23-26.

12. Еричев В.П., Филиппова О.М., Ловпаче Дж.Н., Василенкова Л.В. Синдром "сухого глаза" и местная гипотензивная терапия глаукомы // Глаукома. - 2002. - № 2. - С. 40-42.

13. Курышева Н.И., Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Долгина Е.Н., Рогова М.А. Применение комплекса цитокинов для предупреждения избыточного рубцевания при антиглаукоматозных операциях непроникающего типа // Офтальмохирургия. - 2001. - № 3. - С. 30-37.

14. Либман Е.С., Шахова Е.В. Слепота и инвалидность вследствие патологии органа зрения в России // Вестник офтальмологии. - 2006. -№ 1. - С. 35-37.

15. Майчук Ю.Ф. Гиалуронат натрия в офтальмологической практике. Глазные капли искусственной слезы в тюбиках-капельницах и в стандартных флаконах // Рефракционная хирургия и офтальмология. -2008. - № 2. - С. 38-44.

16. Муратова Н.В. Влияние бета-блокаторов на синдром "сухого глаза" и его коррекция: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.08 / Муратова Наталия Викторовна. - Самара, 2005. - 26 с.

17. Муратова Н.В. Синдром "сухого глаза" у больных с климактерическим синдромом, получающих ß-адреноблокаторы // KOFT, Заболевания заднего отдела глаза. - 2002. - Т. 10. - № 3. - С. 122-123.

18. Муса А.М. Сравнительная оценка эффективности и безопасности применения простагландинов в лечении первичной глаукомы: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.08 / Муса Амаль-Гифари. - СПб., 2009. -24 с.

19. Общая патология человека: руководство для врачей: В 2 т. / Под ред. А.И. Струкова, В.В. Серова, Д.С. Саркисова. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1990. - 864 с.

20. Онищенко А.Л., Лихачева И.Г., Пластинина С.Л., Ткачев В.А. Причины низкой комплаентности больных глаукомой и пути ее коррекции // Глаукома. - 2009. - № 4. - С. 39-42.

21. Полунин Г.С., Сафонова Т.Н., Полунина Е.Г. Особенности клинического течения различных форм синдрома сухого глаза — основа для разработки адекватных методов лечения // Вестник офтальмологии. - 2006. - Т. 122. - № 5. - С. 17-20.

22. Сафонова Т.Н., Федоров А.А., Забегайло А.О., Егорова Г.Б., Митичкина Т.С. Лечение синдрома «сухого глаза» при первичной глаукоме // Национальный журнал Глаукома. - 2015. - № 4. - С. 36-43.

23. Семак Г.Р., Имшенецкая Т.А., Малиновский Г.Ф. Диагностика синдрома «сухого глаза»: учебно-методическое пособие / Г.Р. Семак, Т.А. Имшенецкая, Г.Ф. Малиновский. - Минск: БелМАПО, 2009. - 20 с. - ISBN 985-499-005-2.

24. Терминология и руководство по вопросам глаукомы / Европейское глаукомное общество ; перевод с англ. - 3-е изд. - Савона: Publicomm S.r.l., 2011. - 192 с. - ISBN 978-88-906181-0-9.

25. Хаппе В. Офтальмология / Вильгельм Хаппе ; перевод с нем. / под общ. ред. к.м.н. А.Н. Амирова. - М. : МЕДпресс-информ, 2004. - 352 с., ил. -ISBN 5-98322-041-1.

26. Янченко С.В., Еременко А.И. Особенности морфологического статуса конъюнктивы «глазной поверхности» у больных открытоугольной глаукомой, длительно получавших инстилляции Р-блокаторов с консервантом, в условиях вторичного синдрома «сухого глаза» // KOFT, Глаукома. - 2008. - T. 9. - № 4. - C. 133-134.

27. Aihara M., Otani S., Kozaki J., Unoki K., Takeuchi M., Minami K., Miyata K. Long-term effect of BAK-free travoprost on ocular surface and intraocular pressure in glaucoma patients after transition from latanoprost // J Glaucoma. - 2012, Jan. - 21 (1). - Р. 60-64.

28. Albietz J.M., Bruce A.S. The conjunctival epithelium in dry eye subtypes: effect of preserved and non-preserved topical treatments // Curr Eye Res. -2001. - 22 (1). - P. 8-18.

29. Ammar D.A., Kahook M.Y. The effects of combination glaucoma medications on ocular surface epithelial cells // Adv Ther. - 2009, Oct. - 26 (10). - P. 970-975.

30. Ammar D.A., Noecker R.J., Kahook M.Y. Effects of benzalkonium chloride-preserved, polyquad-preserved, and sofZia-preserved topical glaucoma medications on human ocular epithelial cells // Adv Ther. - 2010, Nov. - 27 (11). - P. 837-845.

31. Arici M.K., Anci D.S., Topalkara A., Guler C. Adverse effects of topical antiglaucoma drugs on the ocular surface // Clin Experiment Ophthalmol. -2000. - 28 (2). - P. 113-117.

32. Ariturk N., Oge I., Baris S., Erkan D., Sullu Y., Koc F. The effects of antiglaucomatous agents on conjunctiva used for various durations // Int Ophthalmol. - 1996-1997. - 20 (1-3). - P. 57-62.].

33. Barabino S., Rolando M., Chen L., Dana M.R. Exposure to a dry environment induces strain-specific responses in mice // Exp Eye Res. -2007. - 84 (5). - P. 973 -977.

34. Baratz K.H., Nau C.B., Winter E.J., McLaren J.W., Hodge D.O.,

Herman D.C., Bourne W.M. Effects of glaucoma medications on corneal

143

endothelium, keratocytes, and subbasal nerves among participants in the ocular hypertension treatment study // Cornea. - 2006, Oct. - 25 (9). - P. 1046-1052.

35. Baudouin C. Detrimental effect of preservatives in eyedrops: implications for the treatment of glaucoma // Acta Ophthalmol. - 2008, Nov. - 86 (7). -P. 716-726.

36. Baudouin C. The pathology of dry eye // Surv Ophthalmol. - 2001. - 45 (2). - P. S211-S220.

37. Baudouin C., de Lunardo C. Short term comparative study of topical 2 % carteolol with and without benzalkonium chloride in healthy volunteers // Br J Ophthalmol. - 1998, Jan. - 82 (1). - P. 39-42.

38. Baudouin C., Denoyer A., Desbenoit N., Hamm G., Grise A. In vitro and in vivo experimental studies on trabecular meshwork degeneration induced by benzalkonium chloride (an American Ophthalmological Society thesis) // Trans Am Ophthalmol Soc. - 2012, Dec. - 110. - P. 40-63.

39. Baudouin C., Hamard P., Liang H., Creuzot-Garcher C., Bensoussan L., Brignole F. Conjunctival epithelial cell expression of interleukins and inflammatory markers in glaucoma patients treated over the long term // Ophthalmology. - 2004, Dec. - 111 (12). - P. 2186-2192.

40. Baudouin C., Labbé A., Liang H., Pauly A., Brignole-Baudouin F. Preservatives in eyedrops: the good, the bad and the ugly // Prog Retin Eye Res. - 2010, Jul. - 29 (4). -P. 312-334.

41. Baudouin C., Liang H., Hamard P., Riancho L., Creuzot-Garcher C., Warnet J.M., Brignole-Baudouin F. The ocular surface of glaucoma patients treated over the long term expresses inflammatory markers related to both T-helper 1 and T-helper 2 pathways // Ophthalmology. - 2008, Jan. - 115 (1). - P. 109-115.

42. Baudouin C., Nordmann J.P., Denis P., Creuzot-Garcher C., Allaire C., Trinquand C. Efficacy of indomethacin 0.1% and fluorometholone 0.1% on

conjunctival inflammation following chronic application of

144

antiglaucomatous drugs // Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2002, Nov. - 240 (11). - P. 929-935.

43. Baun O., Heegaard S., Kessing S.V., Prause J.U. The morphology of conjunctiva after long-term topical anti-glaucoma treatment. A quantitative analysis // Acta Ophthalmol Scand. - 1995, Jun. -73 (3). - P. 242-245.

44. Becquet F., Goldschild M., Moldovan M.S., Ettaiche M., Gastaud P., Baudouin C. Histopathological effects of topical ophthalmic preservatives on rat corneoconjunctival surface // Curr Eye Res. - 1998, Apr. -17 (4). - P. 419-425.

45. Bernth-Petersen P., Bach E. Epidemiologic aspects of cataract surgery. III: Frequencies of diabetes and glaucoma in a cataract population // Acta Ophthalmol. - 1983, Jun. - 61 (3). - P. 406-416.

46. Berry M., Pult H., Purslow C., Murphy P.J. Mucins and ocular signs in symptomatic and asymptomatic contact lens wear // Optom Vis Sci. - 2008, Oct. - 85 (10). - E. 930-938.

47. Berthold S., Pfeiffer N. Effect of additive preoperative latanoprost treatment on the outcome of filtration surgery // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. -2006, Aug. - 244 (8). - P. 1029-1034.

48. Boimer C., Birt C.M. Preservative exposure and surgical outcomes in glaucoma patients: The PESO study // J Glaucoma. - 2013, Dec. - 22 (9). -P. 730-735.

49. Brandt J.D., Wittpenn J.R., Katz L.J., Steinmann W.N., Spaeth G.L. Conjunctival impression cytology in patients with glaucoma using long term topical medication // Am J Ophthalmol. - 1991. - 112. - P. 297-301.

50. Brasnu E., Brignole-Baudouin F., Riancho L., Guenoun J.M., Warnet J.M., Baudouin C. In vitro effects of preservative-free tafluprost and preserved latanoprost, travoprost, and bimatoprost in a conjunctival epithelial cell line // Curr Eye Res. - 2008, Apr. - 33 (4). - P. 303-312.

51. Broadway D.C., Grierson I., O'Brien C., Hitchings R.A. Adverse effects of topical antiglaucoma medication. II. The outcome of filtration surgery // Arch Ophthalmol. - 1994, Nov. - 112 (11). - P. 1446-1454.

52. Broadway D.C., Grierson I., O'Brien C., Hitchings R.A. Adverse effects of topical antiglaucoma medication. I. The conjunctival cell profile // Arch Ophthalmol. - 1994. - 112(11). - P. 1437-1445.

53. Broadway D.C., Grierson I., Stürmer J., Hitchings R.A. Reversal of topical antiglaucoma medication effects on the conjunctiva // Arch Ophthalmol. -1996. - 114. - P. 262-267.

54. Bron A., Baudouin C., Denis P. , Nordmann J.P., Renard J.P., Rouland J.F., Sellem E. Satisfaction and compliance of ocular hypertensive and glaucoma patients topically treated with a combination therapy // J Fr Ophtalmol. -2008, Sep. - 31 (7). - P. 659-665.

55. Bron A.J., Tiffany J.M. The meibomian glands and tear film lipids. Structure, function, and control // Adv Exp Ned Biol. - 1998. - V. 438. - P. 281-295.

56. Buron N., Micheau O., Cathelin S., Lafontaine P.O., Creuzot-Garcher C., Solary E. Differential mechanisms of conjunctival cell death induction by ultraviolet irradiation and benzalkonium chloride // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2006. - 47. - P. 4221-4230.

57. Burstein N.L. The effects of topical drugs and preservatives on the tears and corneal epithelium in dry eye // Trans Ophthalmol Soc U K. - 1985. -104 (Pt 4). - P. 402-409.

58. Chandrasekaran S., Cumming R.G., Rochtchina E., Mitchell P. Associations between elevated intraocular pressure and glaucoma, use of glaucoma medications, and 5-year incident cataract: the Blue Mountains Eye Study // Ophthalmology. - 2006, Mar. - 113 (3). - P. 417-424.

59. Chhadva P., Alexander A., McClellan A.L., McManus K.T., Seiden B., Galor A. The impact of conjunctivochalasis on dry eye symptoms and signs

// Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2015, May. - 56 (5). - P. 2867-2871.

146

60. Chou A., Hori S., Takase M. Ocular toxicity of beta-blockers and benzalkonium chloride in pigmented rabbits: electrophysiological and morphological studies // Jpn J Ophthalmol. - 1985. - 29 (1). - P. 13-23.

61. Clouzeau C., Godefroy D., Riancho L., Rostene W., Baudouin C., Brignole-Baudouin F. Hyperosmolarity potentiates toxic effects of benzalkonium chloride on conjunctival epithelial cells in vitro // Mol Vis. - 2012. - 18. -P. 851-863.

62. Costagliola C., Prete A.D., Incorvaia C., Fusco R., Parmeggiani F., Di Giovanni A. Ocular surface changes induced by topical application of latanoprost and timolol: a short-term study in glaucomatous patients with and without allergic conjunctivitis // Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol. -2001. - 239 (11). - P. 809-814.

63. Cvenkel B., Stunf S., Srebotnik Kirbis I., Strojan Flezar M. Symptoms and signs of ocular surface disease related to topical medication in patients with glaucoma // Clin Ophthalmol. - 2015. - 9. - P. 625-631.

64. Dart J. Corneal toxicity: the epithelium and stroma in iatrogenic and factitious disease // Eye. - 2003, Nov. - 17 (8). - P. 886-892.

65. De Jong C., Stolwijk T., Kuppens E., de Keizer R., van Best J. Topical timolol with and without benzalkonium chloride: epithelial permeability and autofluorescence of the cornea in glaucoma // Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol. - 1994, Apr. - 232 (4). - P. 221-224.

66. De Saint Jean M., Brignole F., Bringuier A.F., Bauchet A., Feldmann G., Baudouin C. Effects of benzalkonium chloride on growth and survival of Chang conjunctival cells // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1999, Mar. - 40 (3). - P. 619-630.

67. Debbasch C. Quaternary ammoniums and other preservatives' contribution in oxidative stress and apoptosis on Chang conjunctival cells // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2001. - 42. - P. 642-652.

68. Detry-Morel M., Boschi A., Sempoux P., Hoebeke M., Sempoux C.,

Marbaix E., Ilunga J., Bouckaert A. Effect of local medications on

147

intraocular pressure control following trabeculectomy // Bull Soc Belge Ophtalmol. - 1995. - 259. - P. 135-141.

69. DEWS. Glossary: report of the International Dry Eye Workshop Glossary // Ocul Surf. - 2007, Apr. - 5 (2). - P. 73-74.

70. DEWS. The definition and classification of dry eye disease: report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop // Ocul Surf. - 2007, Apr. - 5 (2). - P. 75-92.

71. DEWS. The epidemiology of dry eye disease: report of the Epidemiology Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop // Ocul Surf. - 2007, Apr. - 5 (2). - P. 93-107.

72. Dutot M., Liang H., Pauloin T., Brignole-Baudouin F, Baudouin C., Warnet J.M., Rat P. Effects of toxic cellular stresses and divalent cations on the human P2X7 cell death receptor // Mol Vis. - 2008, May. - 19 (14). - P. 89-97.

73. Efron N. Grading scales for contact lens complications // Ophthalmic Physiol Opt. - 1998, Mar. - 18 (2). - P. 182-186.

74. Erb C., Gast U., Schremmer D. German register for glaucoma patients with dry eye. I. Basic outcome with respect to dry eye // Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2008. - 246 (11). - P. 1593-1601.

75. Fahim M.M., Haji S., Koonapareddy C.V., Fan V.C., Asbell P.A. Fluorophotometry as a diagnostic tool for the evaluation of dry eye disease // BMC Ophthalmol. - 2006, May. - 6. - P. 20.

76. Farris R.L., Gilbard J.P., Stuchell R.N., Mandel I.D. Diagnostic tests in keratoconjunctivitis sicca // TCLAO J. - 1983, Jan-Mar. - 9 (1). P. 23-28.

77. Fechtner R.D., Godfrey D.G., Budenz D., Stewart J.A., Stewart W.C., Jasek M.C. Prevalence of ocular surface complaints in patients with glaucoma using topical intraocular pressure-lowering medications // Cornea. - 2010, Jun. - 29 (6). - P. 618-621.

78. Feenstra R.P., Tseng S.C. Comparison of fluorescein and rose bengal

staining // Ophthalmology. - 1992, Apr. - 99 (4). - P. 605-617.

148

79. Francis B.A., Du L.T., Najafi K., Murthy R., Kurumety U., Rao N., Minckler D.S. Histopathologic features of conjunctival filtering blebs // Arch Ophthalmol. - 2005, Feb. - 123 (2). - P. 166-70.

80. Fraunfelder F.W. Corneal toxicity from topical ocular and systemic medications // Cornea. - 2006, Dec. - 25 (10). - P. 1133-1138.

81. Gobbels M., Spitznas M. Influence of artificial tears on corneal epithelium in dry-eye syndrome // Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol. - 1989. - 227.

- P. 139-141.

82. Goldberg I., Graham S.L., Crowston J.G., d'Mellow G. Clinical audit examining the impact of benzalkonium chloride-free anti-glaucoma medications on patients with symptoms of ocular surface disease // Clin Exp Ophthalmol. - 2015, Apr. - 43 (3). - P. 214-220.

83. Goto Y., Ibaraki N., Miyake K. Human lens epithelial cell damage and stimulation of their secretion of chemical mediators by benzalkonium chloride rather than latanoprost and timolol // Arch Ophthalmol. - 2003. -121 (6). - P. 835-839.

84. Hamacher T., Airaksinen J., Saarela V., Liinamaa M.J., Richter U., Ropo A. Efficacy and safety levels of preserved and preservative-free tafluprost are equivalent in patients with glaucoma or ocular hypertension: results from a pharmacodynamics analysis // Acta Ophthalmol Suppl (Oxf ). - 2008. - 242.

- P. 14-19.

85. Hamard P., Debbasch C., Blondin C., Brignole F., Loison-Dayma K., Warnet J.M., Baudouin C. Human trabecular cells and apoptosis: in vitro evaluation of the effect of betaxolol with or without preservative // J Fr Ophtalmol. - 2002, Oct. - 25 (8). - P. 777-784.

86. Hamard P., Valtot F., Sourdille P., Bourles-Dagonet F., Baudouin C. Confocal microscopic examination of trabecular meshwork removed during ab externo trabeculectomy // Br J Ophthalmol. - 2002, Sep. - 86 (9). - P. 1046-1052.

87. Höh H., Schirra F., Kienecker C., Ruprecht K.W. Lid-parallel conjunctival folds are a sure diagnostic sign of dry eye // Ophthalmologe. - 1995, Dec. -92 (6). - P. 802-808.

88. Holly F.J. Tear film physiology // Intern Ophthalmol Clin. - 1987, Spring. -27 (1). - P. 2-6.

89. Holly F.J., Lemp M.A. Tear physiology and dry eye // Surv Ophthal. - 1977, Sep-Oct. - 22 (2). - P. 69-75.

90. Holly F.J., Nguyen P., Yiu S.C. Ocular surface reconstruction: recent innovations, surgical candidate selection and postoperative management // Expert Rev Ophthalmol. - 2008. - 3 (5). - P. 567-584.

91. Hong S., Lee C.S., Seo K.Y., Seong G.J., Hong Y.J. Effects of topical antiglaucoma application on conjunctival impression cytology specimens // Am J Ophthalmol. - 2006, Jul. - 142 (1). - P. 185-186.

92. Horsley M.B., Kahook M.Y. Effects of prostaglandin analog therapy on the ocular surface of glaucoma patients // Clin Ophthalmol. - 2009, 3. - P. 291295.

93. Ishibashi T., Yokoi N., Kinoshita S. Comparison of the short-term effects on the human corneal surface of topical timolol maleate with and without benzalkonium chloride // J Glaucoma. - 2003, Dec. - 12 (6). - P. 486-490.

94. Jaenen N., Baudouin C., Pouliquen P., Manni G., Figueiredo A., Zeyen T. Ocular symptoms and signs with preserved and preservative-free glaucoma medications // Eur J Ophthalmol. - 2007, May-Jun. - 17 (3). - P. 341-349.

95. Kaercher T., Buchholz P., Kimmich F. Treatment of patients with keratoconjunctivitis sicca with Optive: results of a multicenter, open-label observational study in Germany // Clin ophthalmol. - 2009. - 3. - P. 33-39.

96. Kahook M.Y., Noecker R.J. Comparison of corneal and conjunctival changes after dosing of travoprost preserved with sofZia, latanoprost with 0.02% benzalkonium chloride, and preservative-free artificial tears // Cornea. - 2008, Apr. - 27 (3). - P. 339-343.

97. Katz G., Springs C.L., Craven E.R., Montecchi-Palmer M. Ocular surface disease in patients with glaucoma or ocular hypertension treated with either BAK-preserved latanoprost or BAK-free travoprost // Clin Ophthalmol. -2010. - 4. - P. 1253-1261.

98. Khoh-Reiter S., Jessen B.A. Evaluation of the cytotoxic effects of ophthalmic solutions containing benzalkonium chloride on corneal epithelium using an organotypic 3-D model // BMC Ophthalmol. - 2009. -9. - P. 5.

99. Kim E.J., Kim Y.H., Kang S.H., Lee K.W., Park Y.J. In vitro effects of preservative-free and preserved prostaglandin analogs on primary cultured human conjunctival fibroblast cells // Korean J Ophthalmol. - 2013, Dec. -27 (6). - P. 446-453.

100. Kim Y.H., Jung J.C., Jung S.Y., Yu S., Lee K.W., Park Y.J. Comparison of the efficacy of fluorometholone with and without benzalkonium chloride in ocular surface disease // Cornea. - 2016, Feb. - 35 (2). - P. 234-242.

101. Kinoshita S., Kiorpes T.C., Friend J., Thoft R.A. Goblet cell density in ocular surface disease. A better indicator than tear mucin // Arch Ophthalmol. - 1983, Aug. - 101 (8). - P. 1284-1287.

102. Kuppens E.V., de Jong C.A., Stolwijk T.R., de Keizer R.J., van Best J.A. Effect of timolol with and without preservative on the basal tear turnover in glaucoma // Br J Ophthalmol. - 1995, Apr. - 79 (4). - P. 339-342.

103. Labbe A., Pauly A., Liang H., Brignole-Baudouin F., Martin C., Warnet J.M., Baudouin C. Comparison of toxicological profiles of benzalkonium chloride and polyquaternium-1: an experimental study // J Ocul Pharmacol Ther. - 2006, Aug. - 22 (4). - P. 267-278.

104. Lark K.K., Pasha A.S., Yan X., Edward D.P. The effect of latanoprost and brimonidine on rabbit subconjunctival fibroblasts // J Glaucoma. - 1999, Feb. - 8 (1). - P. 72-76.

105. Lavin M.J., Wormald R.P., Migdal C.S., Hitchings R.A. The influence of prior therapy on the success of trabeculectomy // Arch Ophthalmol. - 1990, Nov. - 108 (11). - P. 1543-1548.

106. Law S.K., Kim E., Yu F., Caprioli J. Clinical cystoid macular edema after cataract surgery in glaucoma patients // J Glaucoma. - 2010, Feb. - 19 (2). -P. 100-104.

107. Le Feuvre R., Brough D., Rothwell N. Extracellular ATP and P2X7 receptors in neurodegeneration // Eur J Pharmacol. - 2002, Jul. - 447 (2-3). - P. 261-269.

108. Lemij H.G., Hoevenaars J.G., van der Windt C., Baudouin C. Patient satisfaction with glaucoma therapy: reality or myth? // Clin Ophthalmol. -2015, May. - 4 (9). - P. 785-793.

109. Leung E.W., Medeiros F.A., Weinreb R.N. Prevalence of ocular surface disease in glaucoma patients // J Glaucoma. - 2008. - 17 (5). - P. 350-355.

110. Li C., Song Y., Luan S., Wan P., Li N., Tang J., Han Y., Xiong C., Wang Z. Research on the stability of a rabbit dry eye model induced by topical application of the preservative benzalkonium chloride // PLoS One. - 2012. -7 (3). - E. 33688.

111. Li N., Deng X.G., He M.F. Comparison of the Schirmer I test with and without topical anesthesia for diagnosing dry eye // Int J Ophthalmol. -2012. - 5 (4). - P. 478-481.

112. Liang H., Baudouin C., Pauly A., Brignole-Baudouin F. Conjunctival and corneal reactions in rabbits following short- and repeated exposure to preservative-free tafluprost, commercially available latanoprost and 0.02% benzalkonium chloride // Br J Ophthalmol. - 2008, Sep. - 92 (9). - P. 12751282.

113. Liang H., Baudouin C., Labbe A., Riancho L., Brignole-Baudouin F. Conjunctiva-associated lymphoid tissue (CALT) reactions to antiglaucoma prostaglandins with or without BAK-preservative in rabbit acute toxicity

study // PLoS One. - 2012. - 7 (3). - E.33913.

152

114. Lichter P.R., Musch D.C., Gillespie B.W., Guire K.E., Janz N.K., Wren P.A, Mills R.P., CIGTS Study Group. Interim clinical outcomes in the Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study comparing initial treatment randomized to medications or surgery // Ophthalmology. - 2001, Nov. - 108 (11). - P. 1943-1953.

115. Lopez B.D., Ubels J.L. Quantitative evaluation of the corneal epithelial barrier: effect of artificial tears and preservatives // Curr Eye Res. - 1991. -10 (7). - P. 645-656.

116. Lozato P.A., Pisella P.J., Baudouin C. The lipid layer of the lacrimal tear film: physiology and pathology // J Fr Ophtalmol. - 2001, Jun. - 24 (6). - P. 643-658.

117. Malesinski R., Bakunowicz-Lazarczyk A., Wysocka J. The role of chemokines CCL3/ MIP-1 alfa and CCL4/ MIP-1 beta in pathogenesis of dry eye syndrome // Klin Oczna. - 2008. - 110 (7-9). - P. 277-279.

118. Mathews P.M., Ramulu P.Y., Friedman D.S., Utine C.A., Akpek E.K. Evaluation of ocular surface disease in patients with glaucoma // Ophthalmology. - 2013, Nov. - 120 (11). - P. 2241-2248.

119. Mietz H., Schlotzer-Schrehardt U., Lemke J.H., Krieglstein G.K. Early conjunctival changes following treatment with metipranolol and preservatives are not reversible with dexamethasone // Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol. - 1997, Jul. - 235 (7). - P. 452-459.

120. Mimura T., Yamagami S., Usui T., Funatsu H., Mimura Y., Noma H., Hond a N., Amano S. Changes of conjunctivochalasis with age in a hospital-based study // Am J Ophthalmol. - 2009, Jan. - 147 (1). - P. 171-177.e1.

121. Miyake K., Ota I., Ibaraki N., Akura J., Ichihashi S., Shibuya Y., Maekubo K., Miyake S. Enhanced disruption of the blood-aqueous barrier and the incidence of angiographic cystoid macular edema by topical timolol and its preservative in early postoperative pseudophakia // Arch Ophthalmol. - 2001, Mar. - 119 (3). - P. 387-394.

122. Miyake K., Ibaraki N., Goto Y., Oogiya S., Ishigaki J., Ota I., Miyake S. ESCRS Binkhorst Lecture 2002. Pseudophakic preservative maculopathy // J Cataract Refract Surg. - 2003, Sep. - 29 (9). - P. 1800-1810.

123. Moss S.E., Klein R., Klein B.E. Prevalence of and risk factors for dry eye syndrome // Arch Ophthalmol. - 2000, Sep. - 118 (9). - P. 1264-1268.

124. Mundorf T., Wilcox K.A., Ousler G.W., Welch D., Abelson M.B. Evaluation of the comfort of Alphagan® P compared with Alphagan® in irritated eyes // Adv Ther. - 2003. - 20 (6). - P. 329-336.

125. Narayanan S., Corrales R., Farley W., McDermott A., Pflugfelder S. Interleukin-1 receptor-1-deficient mice show attenuated production of ocular surface inflammatory cytokines in experimental dry eye // Cornea. - 2008, Aug. - 27 (7). - P. 811-817.

126. Nenciu A., Stefan C., Ardelean C. Structural and immunohistochemical changes of conjunctiva induced by topical glaucoma medication // Oftalmologia. - 2004. - 48 (1). - P. 35-42.

127. Nguyen P., Yiu S.C. Ocular surface reconstruction: recent innovations, surgical candidate selection and postoperative management // Expert Rev Ophthalmol. - 2008. - 3 (5). - P. 567-584.

128. Nichols K.K., Mitchell G.L., Zadnik K. The repeatability of clinical measurements of dry eye // Cornea. - 2004, Apr. - 23 (3). - P. 272-285.

129. Noecker R.J., Herrygers L.A., Anwaruddin R. Corneal and conjunctival changes caused by commonly used glaucoma medications // Cornea. - 2004, Jul. - 23 (5). - P. 490-496.

130. O'Brien T.P. BAK-induced ocular surface changes in patients with glaucoma: new evidence, new management, strategies // Ophthalmology Times. - 2006, Oct. - 31 (15). - P. 8-9.

131. Ojeda J.L., Ventosa J.A., Piedra S. The three-dimensional microanatomy of the rabbit and human cornea. A chemical and mechanical microdissection-SEM approach // J Anat. - 2001, Nov. - 199 (Pt 5). - P. 567-576.

132. Okada Y. Effects of topical antiglaucoma medications on corneal epithelium as evaluated by gene expression patterns // Cornea. - 2007. -V. 26 (1). - P. S46-S54.

133. Olthoff C.M., Schouten J.S., van de Borne B.W., Webers C.A. Noncompliance with ocular hypotensive treatment in patients with glaucoma or ocular hypertension an evidence-based review // Ophthalmology. - 2005, Jun. - 112 (6). - P. 953-961.

134. Ottobelli L., Fogagnolo P., Guerini M., Rossetti L. Age-related changes of the ocular surface: a hospital setting-based retrospective study // J Ophthalmol. - 2014. - 2014:532378.

135. Ozcura F., Aydin S., Helvaci M.R. Ocular surface disease index for the diagnosis of dry eye syndrome // Ocul Immunol Inflamm. - 2007, Sep-Oct. - 15 (5). - P. 389-393.

136. Ozdemir M., Temizdemir H. Age- and gender-related tear function changes in normal population // Eye. - 2010. - 24. - P. 79-83.

137. Pauly A., Brignole-Baudouin F., Guenoun J.M., Riancho L., Rat P., Warnet J.M., Baudouin C. Comparative study of topical anti-allergic eye drops on human conjunctiva-derived cells: responses to histamine and IFN gamma and toxicological profiles // Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol. -2007, Apr. - 245 (4). - P. 534-546.

138. Pfister R.R., Burstein N. The effects of ophthalmic drugs, vehicles, and preservatives on corneal epithelium: a scanning electron microscope study // Invest Ophthalmol. - 1976, Apr. - 15 (4). - P. 246-259.

139. Pisella P.J., Debbasch C., Hamard P., Creuzot-Garcher C., Rat P., Brignole F., Baudouin C. Conjunctival proinflammatory and proapoptotic effects of latanoprost and preserved and unpreserved timolol: an ex vivo and in vitro study // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2004, May. - 45 (5). - P. 1360-1368.

140. Pisella P.J., Pouliquen P., Baudouin C. Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucoma medication // Br J Ophthalmol. - 2002. - 86 (4). - P. 418-423.

141. Pult H., Murphy P.J., Purslow C. A novel method to predict dry eye symptoms in new contact lens wearers // Optom Vis Sci. - 2009. - 86 (9). -P. E1042-E1050.

142. Rahman M.Q., Tejwani D., Wilson J.A., Butcher I., Ramaesh K. Microbial contamination of preservative free eye drops in multiple application containers // Br J Ophthalmol. - 2006, Feb. - 90 (2). - P. 139-141.

143. Rossi G.C., Pasinetti G.M., Scudeller L., Raimondi M., Lanteri S., Bianchi P.E. Risk factors to develop ocular surface disease in treated glaucoma or ocular hypertension patients // Eur J Ophthalmol. - 2013, May-Jun. - 23 (3). - P. 296-302.

144. Saleh T.A., McDermott B., Bates A.K., Ewings P. Phenol red thread test vs Schirmer's test: a comparative study // Eye (Lond). - 2006, Aug. - 20 (8). -P. 913-915.

145. Salib G.M., McDonald M.B., Smolek M. Safety and efficacy of cyclosporine 0.05% drops versus unpreserved artificial tears in dry-eye patients having laser in situ keratomileusis // J Cataract Refract Surg. - 2006, May. - 32 (5). - P. 772-778.

146. Samples J.R., Binder P.S., Nayak S. The effect of epinephrine and benzalkonium chloride on cultured corneal endothelial and trabecular meshwork cells // Exp Eye Res. - 1989, Jul. - 49 (1). - P. 1-12.

147. Scherer W.J. Association between topical prostaglandin analog use and development of choroidal neovascular membranes in patients with concurrent glaucoma and age-related macular degeneration // J Ocul Pharmacol Ther. - 2006. - 22 (2). - P. 139-144.

148. Schiffman R.M., Christianson M.D., Jacobsen G., Hirsch J.D., Reis B.L. Reliability and validity of the Ocular Surface Disease Index // Arch

Ophthalmol. - 2000. - 118. P. 615-621.

156

149. Schwartz G.F. Compliance and persistency in glaucoma follow-up treatment // Curr Opin Ophthalmol. - 2005, Apr. - 16 (2). - P. 114-121.

150. Schwartz G.F., Kotak S., Mardekian J., Fain J.M. Incidence of new coding for dry eye and ocular infection in open-angle glaucoma and ocular hypertension patients treated with prostaglandin analogs: retrospective analysis of three medical/pharmacy claims databases // BMC Ophthalmol. -2011, Jun. - 14. - P. 11-14.

151. Sherwood M.B., Grierson I., Millar L., Hitchings R.A. Long-term morphologic effects of antiglaucoma drugs on the conjunctiva and Tenon's capsule in glaucomatous patients // Ophthalmology. - 1989, Mar. - 96 (3). P. 327-335.

152. Shtein R.M. Post-LASIK dry eye // Expert Rev Ophthalmol. - 2011, Oct. -6 (5). - P. 575-582.

153. Stern M.E., Beuerman R.W., Fox R.I., Gao J., Mircheff A.K., Pflugfelder S.C. The pathology of dry eye: the interaction between the ocular surface and lacrimal glands // Cornea. - 1998. - 17 (6). - P. 584-589.

154. Stewart W.C., Konstas A.G., Pfeiffer N. Patient and ophthalmologist attitudes concerning compliance and dosing in glaucoma treatment // J Ocul Pharmacol Ther. - 2004, Dec. - 20 (6). - P. 461-469.

155. Tabbara K.F., Al-Ghamdi A., Al-Mohareb F., Ayas M., Chaudhri N., Al-Sharif F., Al-Zahrani H., Mohammed S.Y., Nassar A., Aljurf M. Ocular findings after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation // Ophthalmology. - 2009, Sep. - 116 (9). - P. 1624-1629.

156. Turu L., Alexandrescu C., Stana D., Tudosescu R. Dry eye disease after LASIK // J Med Life. - 2012. - 5 (1). - P. 82-84.

157. Van Bijsterveld O.P. Diagnostic tests in the Sicca syndrome // Arch Ophthalmol. - 1969, Jul. - 82 (1). - P. 10-14.

158. Walt J., Rowe M., Stern K. Evaluating the functional impact of dry eye: the Ocular Surface Disease Index // Drug Inf J. - 1997. - 31. - P. 1436.

159. Wang Y., Ogawa Y., Dogru M., Kawai M., Tatematsu Y., Uchino M., Okada N., Igarashi A., Kujira A., Fujishima H., Okamoto S., Shimazaki J., Tsubota K. Ocular surface and tear functions after topical cyclosporine treatment in dry eye patients with chronic graft-versus-host disease // Bone Marrow Transplant. - 2008. - 41 (3). - P. 293-302.

160. Williams D.E., Nguyen K.D., Shapourifar-Tehrani S., Kitada S., Lee D.A. Effects of timolol, betaxolol, and levobunolol on human tenon's fibroblasts in tissue culture // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1992, Jun. - 33 (7). - P. 2233-2241.

161. Wilson F.M. Adverse external ocular effects of topical ophthalmic therapy: an epidemiologic, laboratory, and clinical study // Trans Am Ophthalmol Soc. - 1983. - 81. - P. 854-965.

162. Winfield A.J., Jessiman D., Williams A., Esakowitz L. A study of the causes of non-compliance by patients prescribed eyedrops // Br J Ophthalmol. -1990. - 74. - P. 477-480.

163. Xiong C., Chen D., Liu J., Liu B., Li N., Zhou Y., Liang X., Ma P., Ye C., Ge J., Wang Z. A rabbit dry eye model induced by topical medication of a preservative benzalkonium chloride // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2008. -49 (5). - P. 1850-1856.

164. Yanochko G.M., Khoh-Reiter S., Evans M.G., Jessen B.A. Comparison of preservative-induced toxicity on monolayer and stratified Chang conjunctival cells // Toxicol In Vitro. - 2010, Jun. - 24 (4). - P. 1324-1331.

165. Yee R.W., Norcom E.G., Zhao X.C. Comparison of the relative toxicity of travoprost 0.004% without benzalkonium chloride and latanoprost 0.005% in an immortalized human cornea epithelial cell culture system // Adv Ther. - 2006. - 23. - P. 511-519.

166. Yee R.W. The effect of drop vehicle on the efficacy and side effects of topical glaucoma therapy: a review // Curr Opin Ophthalmol. - 2007, Mar. -18 (2). - P. 134-139.

167. Yoon K.C., Jeong I.Y., Park Y.G., Yang S.Y. Interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha levels in tears of patients with dry eye syndrome // Cornea. - 2007. - 26 (4). - P. 431-437.

168. Yu H., Xiong C., Chen S., Ma L., Ruan Y., Wang Z., Zhou W. Anion secretion evoked by ATP in rabbit cornea and its suppression in dry eye model // FASEB J. - 2009, Apr. - 23. - P. 998.30.

169. Zabel R.W., Mintsioulis G., MacDonald I.M., Valberg J., Tuft S.J. Corneal toxic changes after cataract extraction // Can J Ophthalmol. - 1989, Dec. -24 (7). - P. 311-316.

170. Zhu W., Kong X., Xu J., Sun X. Effects of long-term antiglaucoma eye drops on conjunctival structures: an in vivo confocal microscopy study // J Ophthalmol. - 2015. - 2015. - 165475.