"Обоснование и эффективность комбинированных технологий лечения синдрома "сухого глаза" у женщин в климактерии" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат медицинских наук Обрубов, Анатолий Сергеевич

• Обрубов, Анатолий Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Обрубов, Анатолий Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.1. Современные представления о синдроме «сухбго глаза» и его распространенности

1.1.2. Строение и функции прекорнеальной слезной пленки

1.1.3. Диагностика синдрома «сухого глаза»

1.1.4. Подходы к лечению синдрома «сухого глаза»

1.2. Климактерический период: терминологические и теоретические

аспекты

1.2.1. Рецепторы половых гормонов

1.2.2. Экстрагенитальные проявления климактерического синдрома

1.2.3. Влияние половых гормонов на орган зрения в постменопаузе.. 33 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКИХ И

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Общая характеристика

2.2. Клинические методы исследования

2.2.1. Методы офтальмологических исследований

2.2.2. Методики проведения функциональных тестов

2.2.3. Определение биомеханических свойств роговицы

2.2.3.1. Акустический анализатор тканей

2.2.4. Гинекологическое обследование

2.2.5. Расчет индекса поражения глазной поверхности

2.3. Методы лечения синдрома «сухого глаза» у женщин в климактерии

2.4. Материал и методы экспериментальных исследований

2.4.1. Исследования уровня половых гормонов в эксперименте

2.4.2. Методы офтальмологического исследования в эксперименте

2.4.3. Методика оценки микроциркуляции в заднем сегменте глаза

2.4.4. Морфологические исследования

2.5. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ПРОЯВЛЕНИЯ СИНДРОМА

«СУХОГО ГЛАЗА» У ЖЕНЩИН В КЛИМАКТЕРИИ

3.1. Гинекологическая патология и клинико-функциональные проявления в области глаз у женщин в климактерическом периоде

3.2. Исследование механического напряжения в роговице при различных условиях ее гидратации у женщин климактерического

периода

ГЛАВА 4. ОБОСНОВАНИЕ И РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ

КОРРЕКЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ В МЕЙБОМИЕВЫХ ЖЕЛЕЗАХ И В ЗАДНЕМ СЕГМЕНТЕ ГЛАЗА В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГИПОЭСТРОГЕНИИ

4.1. Морфологические особенности мейбомиевых желез в контрольной группе кроликов

4.2. Морфологические особенности мейбомиевых желез в условиях экспериментальной гипоэстрогении

4.3. Структурные изменения сетчатки и особенности микроциркуляции заднего сегмента глаза при экспериментальной гипоэстрогении

4.4. Патоморфоз в мейбомиевых железах при воздействии физиотерапевтическим фактором и некоторыми лекарственными

препаратами в условиях экспериментальной гипоэстрогении

ГЛАВА 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ

СИНДРОМА «СУХОГО ГЛАЗА» У ЖЕНЩИН В КЛИМАКТЕРИИ

5.1. Клинико-функциональные проявления синдрома «сухого глаза» у женщин в постменопаузе до лечения

5.2. Клинико-функциональные проявления синдрома «сухого глаза» у женщин в постменопаузе после курса лечения

5.3. Клинико-функциональные проявления синдрома «сухого глаза» у

женщин в постменопаузе в отдаленные сроки

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ароЕ аполипопротеин Е

OSDI Ocular Surface Disease Index

(Индекс поражения глазной поверхности)

Ад амплитуда дыхательной волны

Ам амплитуда миогенных колебаний

Ан амплитуда нейрогенных колебаний

Ас амплитуда пульсовой волны

Аэ амплитуда эндотелиальных колебаний

ВГД внутриглазное давление

ВМД возрастная макулярная дегенерация

ЗГТ заместительная гормональная терапия

ЛГ лютеинизирующий гормон

ЛДФ лазерная доплеровская флоуметрия

МЖ мейбомиевые железы

ОКТ оптическая когерентная томография

ПМ показатель микроциркуляции

ПЭС пигментный эпителий сетчатки

СП прекорнеальная слезная пленка

ССГ синдром «сухого глаза»

ФСГ фолликулостимулирующий гормон

ЭР рецептор к эстрогенам

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Обоснование и эффективность комбинированных технологий лечения синдрома "сухого глаза" у женщин в климактерии"»

ВВЕДЕНИЕ

Состояния, сопровождаемые комплексом признаков ксероза роговицы и конъюнктивы, вследствие длительного нарушения стабильности прекорнеальной слезной пленки, могут с полным основанием рассматриваться как одна из наиболее важных проблем современной офтальмологии.

Имеется весьма широкий круг как офтальмологических заболеваний (травмы глазного яблока, кератоконус, глаукома, инфекционно-воспалительные заболевания), так и ряд системных заболеваний организма (сахарный диабет, хронический гепатит, эндокринная офтальмопатия, климакс, синдром Сьегрена), при которых важное значение имеет наличие симптомов, характерных для синдрома «сухого глаза» (ССГ) [1, 4-9, 12, 13, 17, 22, 23, 27, 33-35,37,41,43,47-49, 52].

В последние годы отмечается отчетливая тенденция к росту заболеваемости ССГ после 50 лет [5, 8, 24, 34, 114, 242].

Среди пациентов с ССГ преобладают женщины, при этом соотношение таких пациентов в сторону женщин увеличивается в возрасте 45-65 лет [194, 202, 307]. Согласно прогнозам ВОЗ, к 2015 году женщины старше 45 лет будут составлять 46% населения (цит. по [20]).

Среди многочисленных причин ССГ до 48% приходится на долю климактерического синдрома, который занимает первое место в структуре всех этиопатогенетических факторов ССГ [8, 41].

По современным представлениям пол и половые гормоны оказывают значительное влияние на все структуры глаза [56, 92, 170, 271, 289]. Из-за воздействия половых гормонов (андрогенов, эстрогенов, прогестерона) возникают различия в строении слезных и мейбомиевых желез, конъюнктивы, бокаловидных клеток, роговицы, передней камеры, радужки, ресничного тела, хрусталика, стекловидного тела и сетчатки [303]. Однако взаимосвязь эстрогенного дефицита и слезопродукции остается недостаточно исследованной и противоречивой.

Несмотря на то, что в 61,9-79,6% случаев первичного ССГ выявляется дисфункция мейбомиевых желез [4, 26, 147, 173, 176, 252, 297], данные нарушения в аспекте ССГ у женщин в климактерии до настоящего времени изучены недостаточно.

В стадии поиска находится и разработка оптимального ведения и лечения больных с ССГ на фоне дефицита эстрогенов. Одним из возможных путей повышения эффективности лечения данной категории больных является использование достижений экспериментальной офтальмологии. Поэтому разработка патогенетически ориентированных методов лечения женщин с ССГ в климактерии на основе результатов оригинальных экспериментальных исследований позволит улучшить состояние мейбомиевых желез и тем самым повысить эффективность лечения.

Все эти обстоятельства обосновывают необходимость проведения данного исследования.

Поэтому целью настоящего исследования явилась оптимизация тактики ведения и лечения женщин в климактерическом периоде с синдромом «сухого глаза» с позиций экспериментального и клинического обоснования комбинированных технологий.

Задачи исследования:

1. Определить клинические варианты проявления синдрома «сухого глаза» у женщин в климактерии.

2. Изучить механическое напряжение в роговице при различных условиях ее гидратации у женщин климактерического периода.

3. Исследовать морфологические особенности мейбомиевых желез в условиях экспериментальной гипоэстрогении;

4. Оценить в условиях индуцированной гипоэстрогении структурные изменения сетчатки и особенности микроциркуляции заднего сегмента глаза в экспериментальных условиях.

5. Изучить патоморфоз в мейбомиевых железах при воздействии импульсным низкочастотным электромагнитным полем и некоторыми лекарственными препаратами в условиях экспериментальной гипоэстрогении.

6. Обосновать использование комбинированных технологий у женщин с климактерическим синдромом на основе оценки субъективных и объективных клинико-функциональных признаков синдрома «сухого глаза».

Научная новизна работы

Определены клинические варианты проявления синдрома «сухого глаза» у женщин в климактерическом периоде и установлена корреляционная связь между частотой встречаемости симптомов эстрогенного дефицита и измененной слезопродукцией.

Выявлено существенное влияние гидратации на напряженно-деформированное состояние роговицы.

Установлены морфологические особенности мейбомиевых желез в условиях экспериментальной гипоэстрогении.

Выявлены структурные изменения сетчатки и особенности микроциркуляции заднего сегмента глаза в условиях индуцированной экспериментальной гипоэстрогении.

Описан патоморфоз в мейбомиевых железах при воздействии импульсным низкочастотным электромагнитным полем и некоторыми лекарственными препаратами в условиях экспериментальной гипоэстрогении.

Обосновано использование комбинированных технологий у женщин с синдромом «сухого глаза» в климактерии.

Практическая значимость

Выявленные клинические варианты проявления синдрома «сухого глаза» у женщин в климактерическом периоде указывают на необходимость

комплексного обследования данного контингента пациентов на междисциплинарном уровне, включая офтальмолога и гинеколога.

Влияние гидратации на напряженно-деформированное состояние роговицы позволяет учитывать ее при трактовке субъективных симптомов синдрома «сухого глаза».

Разработаны новые эффективные комбинированные технологии лечения синдрома «сухого глаза» у женщин в постменопаузе.

Применение суис-органного комплексного гомеопатического препарата эстрогеноподобной направленности - Овариум композитум - практически лишено побочных эффектов, является высокоэффективным и безопасным методом, позволяет длительно его использовать, не требует сложных методов контроля за ходом лечения синдрома «сухого глаза» у женщин в климактерии и может применяться в поликлинических условиях.

Применяемый для лечения синдрома «сухого глаза» у женщин в климактерии аппарат «ИНФИТА» доступен и технически прост в применении, что позволяет использовать его в широкой клинической практике, как в стационаре, так и в амбулаторных условиях.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Клиническими вариантами синдрома «сухого глаза» у женщин в климактерии являются латентная, легкая и среднетяжелая формы, зависящие от выраженности симптомов эстрогенного дефицита.

2. Хирургическая экстирпации рогов матки с придатками обеспечивает создание экспериментальной гипоэстрогении с соответствующей клинической и морфологической картиной дисфункции мейбомиевых желез.

3. Применение комбинированной терапии у женщин с синдромом «сухого глаза» в климактерии эффективно купирует симптомы субъективного дискомфорта, уменьшает выраженность клинических проявлений дисфункции мейбомиевых желез, нормализует показатели слезопродукции, а также оптимизирует инсталляционный режим препаратов искусственной слезы.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в практику гинекологического отделения КДЦ «Измайловский» ФГБУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, 6-го офтальмологического отделения ГБУЗ «Офтальмологическая клиническая больница Департамента Здравоохранения г. Москвы».

Материалы проведенных исследований включены в программу лекций по синдрому «сухого глаза» у женщин в климактерии для студентов и врачей, используются при проведении практических занятий, семинаров с врачами циклов усовершенствования на факультете повышения квалификации кафедры офтальмологии ФУВ (зав. каф. - проф. И.Б. Медведев) ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на III Международной (XII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (март 2008), VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Федоровские чтения - 2009» (июль 2009), II научно-практической конференции с международным участием «Российский общенациональный

офтальмологический форум» (октябрь 2009), Всероссийском гинекологическом конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы» (март 2011), Всероссийской конференции с международным участием по гинекологической эндокринологии и менопаузе «Гормонально-ассоциированные заболевания репродуктивной системы: от новых научных концепций к тактике ведения» (ноябрь 2011), конференции «Невские горизонты - 2012» (октябрь 2012), V Всероссийском гинекологическом конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая помощь — в эпицентре женского здоровья» (март 2013).

Апробация диссертации проведена на расширенной конференции кафедры офтальмологии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и сотрудников кафедры женских болезней и репродуктивного здоровья Института усовершенствования врачей ФГБУ НМХЦ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (26 февраля 2013 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 21 научная статья, из них 4 работы в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, определенных Высшей аттестационной комиссией.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами, 37 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 54 отечественных и 268 зарубежных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СИНДРОМЕ «СУХОГО ГЛАЗА» И ЕГО РАСПРОСТРАНЕННОСТИ

Синдром «сухого глаза» (ССГ) представляет собой многофакторную болезнь слезных желез («слезной жидкости») и глазной поверхности, которая проявляется симптомами дискомфорта, нарушениями зрения и нестабильностью слезной пленки. Болезнь сопровождается повышением осмолярности слезной жидкости, нарушением и воспалением глазной поверхности [172].

Распространенность ССГ, по данным крупных эпидемиологических исследований, проведенных за последние 20 лет [84, 147, 176, 202, 205, 253, 255], составляет от 3,5% [205, 255] до 58% [84]. Такие различия во многом связаны с разными критериями диагностики ССГ в данных исследованиях. Значительные различия в результатах исследований связаны также с разницей в определении самого ССГ, используемых методах обследования, возрастных, расовых групп пациентов, географических территориях исследования [290, 147].

Одни авторы полагают, что для диагноза ССГ достаточно наличия только субъективных симптомов, т.к. заболевание редко прогрессирует до стадии повреждения глазной поверхности без предшествующих симптомов [254]. Однако, другие авторы считают, что только одних субъективных симптомов для диагностики ССГ недостаточно, потому, что схожие симптомы предъявляют пациенты с различным состоянием глазной поверхности и другими заболеваниями слезных желез [176, 281]. Слабая корреляция между симптомами и объективными признаками заболевания только подчеркивает приоритет оценки клинических проявлений в диагностике ССГ [215, 216, 268].

В последние годы отмечается отчетливая тенденция к росту заболеваемости ССГ [114, 242]. Если в 80-е годы XX века она составляла 30%

от числа первичных обращений к офтальмологу (цит. по [8]), то в последние годы каждый второй пациент, обращающийся за помощью к офтальмологу предъявляет жалобы, связанные с ССГ. Роговично-конъюнктивальным ксерозом страдают до 12% больных офтальмологического профиля в возрасте до 40 лет и свыше 67% пациентов - старше 50 лет [8, 53, 265].

Исследования в США показали, что более 3,2 млн. женщин и 1,6 млн. мужчин старше 50 лет страдают ССГ от легкой до тяжелой степени [253, 265]. В старшей возрастной группе синдром «сухого глаза» проявляется чувством дискомфорта в глазах и влияет на качество их жизни [201, 202]. Показано, что женщины страдают данным заболеванием чаще мужчин [176, 202, 253], причем эта разница значительно увеличивается в возрасте 50-70 лет [202]. Предполагается, что важную роль в этом играют половые гормоны [271].

В рамках международной Мадридской классификации синдрома «сухого глаза» особо выделена его возрастная форма, развитие которой обусловлено факторами риска, связанными со старением организма [208]. Возрастная форма синдрома «сухого глаза» является наиболее распространенной во всех странах мира [71].

1.1.2. СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ ПРЕКОРНЕАЛЬНОЙ СЛЕЗНОЙ

ПЛЕНКИ

При сомкнутых веках слезная пленка полностью заполняет «капиллярную щель» между стенками конъюнктивального мешка [8]. При открытой глазной щели слезная жидкость преобразуется в хорошо выраженную пленчатую слоистую структуру, что дало ей название прекорнеальной слезной пленки [49]. Прекорнеальная ее часть на всем протяжении прилегания краев век образует верхний и нижний слезные мениски общим объемом до 5,0 мкл [8]. Ее состав постоянно обновляется за счет работы слезных желез [49].

Глазная поверхность включает в себя структуры глаза, контактирующие с внешней средой: роговицу (ее эпителий и передняя пограничная мембрана),

конъюнктиву, покрытые слоями прекорнеальной слезной пленки. Слезные железы, взаимодействуя с глазной поверхностью посредством чувствительных и двигательных нервов, образуют единую функционирующую структуру [269]. Граница «воздух - слезная пленка» образует первую преломляющую поверхность с коэффициентом преломления 1,337 [233]. Толщина прекорнеальной слезной пленки по данным разных авторов колеблется от 1,5 до 45 мкм [156, 243], в среднем составляя 10 мкм [7]. Значительные различия в значениях связаны с используемыми методами исследования: когерентная интерферометрия, конфокальная микроскопия [243], волновая интерферометрия [156]. Объем слезной пленки в конъюнктивальной полости в норме составляет 6-7 мкл с рН 7,14-7,82 (в среднем 7,4-7,5) [49, 313].

Слезная пленка увлажняет глазную поверхность, защищает ее от внешнего воздействия, способствует питанию, транспорту, распределению кислорода, факторов роста, гормонов, электролитов и их поступлению к клеткам эпителия глазной поверхности. В ее состав входит множество компонентов, включая, электролиты, жиры, белки и пептиды [49]. Слезная пленка обеспечивает равномерность и беспрепятственность движения век [189]. Она содержит вещества бактериологической и иммунологической защиты (лизоцим, лактоферрин, Р-лизин, церулоплазмин, трансферрин, сывороточный и секреторный иммуноглобулин А и др.) [6, 8, 21, 49]. Кроме того, слезная пленка служит путем для движения лейкоцитов при поражении роговицы и конъюнктивы [48].

Исследования показывают, что специфические пептиды или белки слезной пленки могут быть использованы для диагностики ССГ и других заболеваний глазной поверхности [180], а также системных заболеваний, например, сахарного диабета [131].

В настоящее время наиболее принятой считается трехслойная структура прекорнеальной слезной пленки, которую впервые еще в 1946 году представил E.Wolff [8, 49, 79, 136, 310]. Согласно этой модели структура слезной пленки

состоит из переднего липидного, среднего водного и внутреннего муцинового слоев. Однако некоторыми исследователями предлагаются другие модели. Так J. Tiffany предложена шестислойная модель с промежуточными слоями [287], имеются данные о том, что муцины растворены в водном слое с постепенным уменьшением их концентрации к липидному слою [94]. Кроме того описывается двухслойная структура, состоящая из внутренней водно-муциновой фазы и поверхностной липидной фазы [5, 49].

Самый наружный липидный слой слезной пленки секретируется главным образом мейбомиевыми железами, расположенными в тарзальных пластинках век (около 25 на верхнем и 20 на нижнем веках) [8, 78]. В состав липидного слоя входит толстый внутренний слой полярных (фосфолипиды и гликолипиды) и наружный тонкий слой неполярных компонентов (холестерол, эфиры холестерола, стероловые эфиры, гидрокарбонаты, триглицериды) [187, 188]. Полярные липиды обладают свойствами сурфактанта, препятствующего смешиванию водного слоя и неполярных липидов [187]. Кроме того часть липидов секретируются железами Моля и Цейса [135]. Толщина липидного слоя по данным разных исследований колеблется от 13 до 500 нм [49, 225].

Липидный слой обеспечивает стабильность слезной пленки между моргательными движениями век и препятствует испарению слезной пленки [49, 89]. Является «смазкой» для век при их движениях [189], барьером для инфекции [49]. Кроме того липидный слой создает гладкую оптическую поверхность [95, 189]. Нарушения в формировании липидного слоя приводят к нарушению стабильности и повышенной испаряемости слезной пленки, что приводит к развитию ССГ, даже при нормальной слезопродукции [219]. У пациентов с обструктивной дисфункцией мейбомиевых желез, хроническими блефаритами и вязким секретом мейбомиевых желез отмечено снижение содержания триглицеридов, холестерола, мононенасыщенных жирных кислот (особенно олеиновой кислоты) [221, 261]. Все эти изменения могут приводить к нестабильности слезной пленки [320].

Средний водный слой слезной пленки составляет до 98% всей слезной пленки. Его толщина 6,5-7,5 мкм. [313]. Он синтезируется в основном главной слезной железой и добавочными железами Краузе и Вольфринга, а также железками Манца, Вальдеера, Уолфринга. В состав водного слоя входят электролиты, глюкоза, аминокислоты, мочевина, ферменты, витамины, цитокины, гормоны, иммуноглобулины, факторы роста и белки [221, 248]. Электролиты представлены ионами натрия, калия, магния, кальция, хлора, бикарбонатами и фосфатами. Все эти вещества, главным образом, определяют осмолярность слезной жидкости [49], формируют буферную систему, поддерживая на постоянном уровне рН слезной жидкости [49, 80], и обеспечивают целостность эпителия роговицы [63]. В слезной жидкости выделено около 100 видов белков [49, 175, 322], главными из которых являются лизоцим, лактоферрин и липокалин. Липокалин слезы повышает стабильность и распределяет липидный слой, снижает поверхностное натяжение водного слоя, образуя комплексы с полярными липидами [257]. Остальные белки включают альбумин плазмы крови, иммуноглобулины, церулоплазмин, трансферрин. Кроме того найдены факторы роста (EGF, HGF, TGFbeta) [175], играющие важную роль в физиологии роговицы [135]. Водный слой слезной пленки обеспечивает влажность глазной поверхности, транспорт кислорода, и питательных веществ к роговице [135], а также защиту от инфекции (за счет лизоцима [135], липокартина, лактоферрина, иммуноглобулина А [119, 312]), вымывание продуктов распада, токсических веществ и инородных тел. С возрастом, а также у пациентов с ССГ отмечается снижение уровня лизоцима [49]. У пациентов с синдром Сьегрена в слезной жидкости помимо снижения лизоцима отмечается также снижение содержания лактоферрина и эпидермального фактора роста [62, 241]. McCulley J.P. и соавт. [188] отметили, что снижение лизоцима более выражено у пациентов с блефаритами в сочетании с ССГ, чем без него или у здоровых лиц. Снижение уровня липокалина может приводить в формированию нитей слизи и вызывать

нарушение стабильности слезной пленки [257]. При использовании контактных линз уровень липокалина значительно выше у тех, кто носит их нерегулярно по сравнению с теми, кто носит их постоянно [120]. Концентрация аквапорина (селективный белок водных каналов) значительно выше у пациентов с синдромом Сьегрена, чем у здоровых [222].

Муциновый слой синтезируется бокаловидными клетками конъюнктивы (клетки Бехера) и криптами Генле в конъюнктивальных сводах [49, 94]. Муцин, синтезируемый бокаловидными клетками, формирует гелеобразную структуру в глубоких слоях слезной пленки, тогда как растворимые муцины обнаруживаются в водном слое [136]. Муцины играют важную роль в стабилизации и распределении слезной пленки, их свойства определяют время ее разрыва, а также они выполняют главную увлажняющую функцию [49, 117, 118]. Они обеспечивают плавные движения краев век и пальпебральной конъюнктивы при каждом мигательном движении [288]. Поверхность роговицы влажная, однако, в неувлажненных участках (например, при разрыве слезной пленки) муцины обеспечивают гидрофильные свойства этого участка [288]. Муцины обволакивают инородные тела, защищая роговицу и конъюнктиву от их повреждения. Кроме того компоненты муцинов входят в состав гликокаликса [94], который выполняет барьерную функцию для инфекции [85].

На сегодня известно около 20 человеческих муцинов (MUC1-MUC20, включая ЗА, ЗВ, 5АС и 5В) [86, 116, 143, 148]. Все муцины делятся на трансмембранные и секреторные. По их способности образовывать полимеры они также делятся на гелеобразующие и растворимые. Муцины 1, ЗА, ЗВ, 4, 12, 13, 15-17 и 20 относятся к мембранно-связанным муцинам, а муцины 2, 5АС, 5В, 6, 7 и 9 к секреторным. Причем муцины 2, 5АС, 5В, 6 являются гелеобразующим, а 7 и 9 - растворимыми. Среди всех муцинов 9 секретируются эпителием глазной поверхности: муцины 1, 2, 4, 5АС, 7, 13, 15, 16 и 17 (цит. по [86]).

Секреторные и мембрано-связанные муцины распределяют слезную пленку по поверхности и увлажняют ее [306]. Секреторные гелеобразующие муцины, благодаря их гидрофильным свойствам помогают удерживать жидкость на поверхности эпителия. Главный из них муцин 5АС секретируется бокаловидными клетками конъюнктивы [143, 151]. В значительно меньшем количестве в слезе обнаруживается муцин 2 [191]. Растворимый муцин 7 продуцируется слезной железой и конъюнктивой [152].

Мембрано-связанные муцины, формирующие гликокаликс, соединяются с эпителиальными клетками роговицы (с микроворсинками) и конъюнктивы (с микроскладками).

У больных с ССГ как на фоне синдрома Сьегрена, так и без него наблюдается изменение продукции муцинов [60, 61, 116, 148].

При ССГ отмечается расслоение слоев клеток эпителия конъюнктивы [61, 210], изменения в структуре ядер клеток [57, 193], повышается частота апоптоза [73] и количество провоспалительных цитокинов [75, 77]. При прогрессировании процесса начинается повреждение. эпителия как конъюнктивы, так и роговицы, проявляющееся прокрашиванием глазной поверхности витальными красителями [76, 77, 299]. Кроме того при синдроме Сьегрена отмечается пролиферация эпителия конъюнктивы [166] и его ороговение [154, 212], а в ряде случаев отмечаются и нарушения иннервации [68, 138].

1.1.3. ДИАГНОСТИКА СИНДРОМА «СУХОГО ГЛАЗА»

На сегодняшний день не существует стандарта диагностики ССГ. В многочисленных исследованиях последних 15 лет использовались различные критерии и методы диагностики ССГ. Стоит отметить, что часть из них используются только для исследований и только небольшая часть получила применение в повседневной работе офтальмологов. Учитывая, что субъективные жалобы пациентов остаются одним из наиболее

распространенных критериев заболевания, предложены многочисленные опросники для выявления клинических проявлений и возможных факторов риска. Они содержат от 3 до 57 пунктов [76]. Традиционными остаются функциональные исследования слезопродукции (пробы Ширмера, Джонса в различных модификациях и с различными критериями диагноза заболевания) и исследования стабильности слезной пленки (проба Норна). В последние годы «золотым стандартом» диагностики ССГ становится определение осмолярности слезной жидкости [21, 275, 292]. Однако, малая доступность специально разработанного прибора вследствие его высокой стоимости [316] или необходимость большого объема слезной жидкости (5-10 мкл) [196, 308] для ее определения пока не сделало это исследование базовым в широкой клинической практике. Еще одним из основным методов диагностики является применение витальных красителей (флуоресцеина, лиссаминового зеленого и бенгальского розового) для выявления признаков поражения глазной поверхности [76]. Предложены различные шкалы оценки прокрашивания поверхности конъюнктивы и роговицы. Наибольшее распространение получили школа Вистерфельда [299], школа Оксфорда [77], система СЬЕС [76].

Диагностическую ценность имеет и исследование состояния слезного мениска [181]. Обычно определяют его высоту и профиль при осмотре на щелевой лампе. Предложены аппаратные способы оценки состояния слезного мениска: рефракционная менискометрия [318], оптической когерентной томографии [142]. Для исследования различных компонентов слезной пленки применяют интерферометрию (определяют толщину липидного слоя) [122, 296], тиаскопию [32, 38, 122] и ряд других. Предпринимаются попытки исследования состава слезной жидкости (в частности лактоферина и лизоцима) [222, 305]. Сложность данных исследований состоит в необходимости получения достаточно большого объема слезной жидкости для определения некоторых компонентов (например, для определения одного полового гормона требуется 100-150 мкл слезной жидкости). При этом важно отметить, что

стимулированная слеза значительно отличается по составу и концентрации растворенных в ней веществ [5]. Для определения состояния мейбомиевых желез и их дисфункции предложены мейбография [42], осмиевый тест [32], исследуют состав выделяемых ими липидов. Кроме того предложены инвазивные методы исследования в виде цитологического исследования эпителия конъюнктивы [207, 264] и морфологии мейбомиевых желез [30].

Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют об отсутствии стандарта диагностики ССГ и перспективе стандартизации критериев и, соответственно, методов диагностики ССГ.

1.1.4. ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ СИНДРОМА «СУХОГО ГЛАЗА»

На сегодняшний день в мире используется около 100 различных препаратов для лечения ССГ [103]. Слезозаместительная терапия увлажняющими глазными каплями остается основной в лечении ССГ [8, 104, 291].

В настоящее время в России зарегистрированы более 20 форм препаратов «искусственной» слезы с различными компонентами и степенью вязкости. Показано, что эти препараты улучшают как субъективные, так и объективные признаки заболевания при легкой и средней степени тяжести заболевания, но, убедительных доказательств преимущества одних препаратов перед другими не получено [240].

Препараты искусственной слезы замещают нарушенную естественную прекорнеальную слезную пленку и инсталлируются в глаз заданное количество раз (от 2 до 4-6) и [8, 217].

Известно, что растворы «искусственной слезы» у здоровых пациентов временно повышают стабильность слезной пленки. Эти растворы вне зависимости от высокой или низкой вязкости временно стимулируют синтез гликопротеинов клеточной поверхности [174]. Растворы высокой вязкости сохраняются в глазу дольше и препятствуют быстрому оттоку жидкости из

конъюнктивальной полости, что также является благоприятным фактором [8]. Однако, при длительном использовании препаратов, содержащих консерванты (особенно бензалкония хлорид, ЭДТА), возможны побочные эффекты в виде аллергических реакций, цитотоксичности для эпителия конъюнктивы и роговицы, снижение чувствительности бокаловидных клеток, симптомов воспаления [57, 172, 240]. Кроме того большинство таких препаратов не совместимы с ношением контактных линз, т.к. консерванты снижают их оптические свойства [49]. Поэтому, при необходимости закапывания чаще четырех раз в день рекомендуются капли, не содержащие консерванты [240].

В настоящее время для повышения эффективности лечения в препараты «искусственной слезы» добавляют различные дополнительные компоненты. Растворы, содержащие электролиты и ионы, такие как калий [124], бикарбонаты [295] помогают в лечении ССГ. Гипоосмотические растворы [115] также эффективны в избавлении пациентов от симптомов сухости.

Для случаев требующих более частого закапывания предложены гелевые формы, обладающие пролонгированным действием [217, 283]. Однако при их использовании возникает временное затуманивание зрения и слипание век [49].

К настоящему времени созданы препараты на основе полимеров неорганического и природного происхождения, таких как гидроксиметилцеллюлоза (гипромеллоза), метилцеллюлеза, поливиниловый спирт (поливинол), поливинилпирролидон (повидон), карбомер 974Р, полиакриловая кислота, соли гиалуроновой кислоты [49]. Однако, препараты, которые могли бы заменить липидный слой слезной пленки, в настоящее время отсутствуют [34].

Для стимулирования гликолаликса предложен препарат искусственной слезы, содержащий гидроксипропил-гуар с консервантом. После инстилляции данного препарата раствор переходит в состояние геля [238].

Репаративная и метаболическая терапия направлена на стимуляцию регенерации эпителия роговицы и конъюнктивы и нормализации обменных

процессов в тканях глаза. С этой целью назначаются прием внутрь и инсталляции витаминосодержащих препаратов, дериваты и диализаты крови. К ним относятся препараты: Корнерегель (Baush&Lomb), Хилозар-Комод (Ursapharm), содержащие 0,5% дексапантенол - провитамин В5, которые усиливают регенераторную активность эпителия, Солкосерил (Soleo), Актовегин (Nycomed) [22, 49], а также препараты, содержащие витамин А, который усиливает регенеративные процессы в слоях эпителия (например, ВитА-ПОС (Ursapharm) [26, 49].

Пациентам с изменениями в веках (дисфункция мейбомиевых желез, мейбомииты и блефариты) рекомендуют гигиену век. Предложено множество эффективных методов обработки век инфракрасным прогреванием, различными согревающими компрессами [123, 199], согревающие и увлажняющие глаз приборы [186] и одноразовые согревающие устройства [93, 200]. Предложен прибор для век (LipiFlow), обладающий как согревающим, так и массажирующим эффектом [169].

Разработаны средства для глаз (блефарошампунь, блефаролосьон, блефарогели, блефаросалфетки) для ежедневной гигиены век, поддерживающие нормальные условия для функционирования кожи век и слезных желез и обеспечивающие формирование полноценной слезной пленки [33-35].

Воспаление является одним из важнейших факторов патогенеза ССГ. Среди всех противовоспалительных средств в лечении ССГ применяют циклоспорин А [72, 166, 167, 294], кортикостероиды [141, 236, 239, 414] и тетрациклин [58, 106, 145, 262, 321].

В далекозашедших случаях ССГ связанных с воспалительными процессами добавляют патогенетическое местное и/или системное лечение иммуносупрессивными препаратами в качестве вспомогательной терапии.

Кортикостероиды снижают как субъективные, так и объективные симптомы заболевания. Местно их чаще назначают при признаках раздражения и мелкоточечном прокрашивании роговицы витальными красителями [239].

Показана их эффективность как у пациентов с синдромом Сьегрена [141], так и другими состояниями, приводящими к ССГ [239, 414]. Кроме того их рекомендуют после проведенной рефракционной операции [236].

Системно кортикостероиды назначают пациентам с ССГ на фоне аутоиммунных заболеваниях [236]. Однако использование кортикостероидов невозможно в течение длительного времени, так как может стать причиной развития побочных эффектов (катаракты и глаукомы), поэтому их применение ограничено [171].

Местное применение циклоспорина А (0,05% раствор) также показало положительное влияние на динамику симптомов ССГ, а также на показатели пробы Ширмера, флуоресцеиновой пробы и плотность бокаловидных клеток конъюнктивы [166, 248]. Исследованиями F. Brignole с соавт. [72] и К. Turner с соавт. [294] показано, что при его использовании снижается экспрессия иммунологических маркеров, маркеров апоптоза и цитокинов (ИЛ-6) в эпителии клеток конъюнктивы. В другом исследовании отмечено также уменьшение Т-лимфоцитов в ткани конъюнктивы [167].

Хорошую переносимость и высокую эффективность при лечении блефароконъюнктивальной формы ССГ показало гомеопатическое средство Окулохель (Heel, Германия), обладающее противовоспалительными свойствами. В состав препарата «Окулохель» не входят консерванты, что снижает риск развития аллергических реакций [35].

При блефаритах и блефароконъюктивальной форме ССГ иногда рекомендуют системное лечением антибиотиками. Тетрациклин помимо антибактериальной активности обладает также противовоспалительным и антиангиогенным эффектами [106]. Показан положительный эффект тетрациклина у пациентов с акне [145], дисфункцией мейбомиевых желез [321] и хроническими блефаритами [262]. Дозы per os колеблются от 20 до 100 мг в день, обычно, в течение трех месяцев [58]. Глазные капли 1% раствора азитромицина применяют при блефаритах различной степени выраженности

используя их антибактериальный и противовоспалительный эффекты [105, 128, 178]. Показана эффективность применения препарата Офтальмоферон, содержащего рекомбинантный альфа-2Ь интерферон, димедрол и борную кислоту, при дисфункции мейбомиевых желез [26].

Еще одним направлением в терапии ССГ, особенно на фоне болезни Сьегрена, является применение аутосыворотки, которая по своему биохимическому составу и свойствам (pH и осмолярность) близка к нормальной слезной жидкости. Кроме того она содержит факторы роста (эпидермальный, инсулиновый, тканевой, фактор роста фибробластов), нейропептиды субстанцию Р, витамины, включая витамины А и С, а также фибронектин, иммуноглобулины, антипротеиназы и другие, отсутствующие в препаратах «искусственной» слезы. Аутосыворотка стимулируют миграцию и пролиферацию эпителия роговицы, стимулирует дифференциацию эпителия конъюнктивы, предотвращает развитие сквамозной метаплазии, обладает противовоспалительным эффектом. Аутосыворотку приготовляют из крови пациента в различных разведениях (20-100%). Ее применение показало эффективность в тяжелых случаях ССГ, в т.ч. с поражением роговицы [59, 91, 112, 133].

Повышение секреции слезы может быть достигнуто системным приемом холиномиметиков. Однако эти препараты обладают такими серьезными побочными эффектами, как: повышенное потоотделение, тошнота и рвота (цит. по [49]).

Предпринимаются попытки применения муколитических препаратов. Показано, что вязкость муцина снижается при инсталляции 10-20% ацетилцистеина. Однако этот препарат обладает раздражающим действием [8].

За рубежом предложен целый ряд препаратов стимулирующих выработку муцинов [293, 299], главным образом муцина 1 (15(S)HETE) [110, 144, 150]. Большинство таких препаратов находится еще в стадии исследования и не получили широкого распространения [8, 108, 206, 315].

Для лечения пациентов с ССГ и нитевидным кератитом или эпителиопатией и при крайне низкой слезопродукции используют контактные линзы (мягкие и жесткие газопроницаемые) [240]. Контактные линзы с одной стороны защищают роговицу от неблагоприятных воздействий внешней среды, способствующих усилению процесса испарения влаги с поверхности глаза и углублению дистрофических изменений, а с другой стороны создают условия для восстановления эпителиального покрова и улучшения зрительных функций [35].

Достаточный уровень увлажнения глаз позволяют поддерживать также щитки для глаз и очки специальной конструкции [49, 240].

При системных аутоиммунных заболеваниях, ассоциированных с ССГ с успехом применяют Омега-3 жирные кислоты (эйкозапентаеновая, докозагексаеновая и а-линоленовая кислоты) [66, 246]. Показано, что пероральный прием Омега-3 и Омега-6 жирных кислот обладает противовоспалительным действием на состояние переднего отрезка глаза [66, 74, 90].

Ряд экспериментальных и клинических исследований демонстрируют эффективность применения андрогенов как при ССГ с недостаточностью водного компонента, так и ССГ с повышенной испаряемостью слезы [271, 311]. Однако в настоящее время широкого применения данный способ лечения не получил.

Учитывая, что при многих общих заболеваниях развивается ишемия тканей глаза, в т.ч. и слезопродуцирующего аппарата, было предложено патогенетическое лечение в виде блокад новокаином синокаротидной зоны. При этом отмечается повышение показателей кровенаполнения тканей глаза и улучшение показателей слезопродукции [54].

Постоянное поддержание в конъюнктивальной полости слезной жидкости требует либо частого закапывания препаратами «искусственных слез», включая гелевые препараты, либо обтурации слезоотводящих путей [8, 277, 279].

Наибольшее распространение получили пробочки-обтураторы слезных точек и обтураторы слезных канальцев [49]. Временные обтураторы могут быть как из растворимых, так и нерастворимых материалов. Предложено несколько способов временной обтурации [7, 132]. Постоянная окклюзия слезных канальцев может быть достигнута каутеризацией или лазерной аппликацией в области слезной точки [8, 49, 209].

Известны и хирургические способы закрытия слезных точек. Распространение получила операция покрытия слезной точки свободным конъюнктивальным лоскутом по I. МигиЬе [211]. Кроме нее предложен способ закрытия слезной точки лоскутом тарзальной конъюнктивы на «ножке» по Сомову-Бржевскому [49]. Дефекты эпителия роговицы при ССГ временно покрывают амниотической оболочкой [6, 49, 164] или слизистой оболочкой трансплантата [129]. Пациентам с длительно заживающими повреждениями эпителия показана частичная или полная тарзоррафия [87], а с выраженной дисфункцией слезной железы - ее пересадка [172].

В тяжелых случаях течения ССГ (обычно при аутоиммунных заболеваниях) в нижний конъюнктивальный свод помещаются специальные импланты. Данный подход способен поддерживать увлажняющий эффект в течение нескольких часов [190].

Таким образом, несмотря на имеющиеся успехи в разработке стратегии лечения ССГ, эта проблема далека от оптимального решения. Исследования проводимые в разных направлениях позволяют надеяться, что улучшение результатов лечения этой группы больных будут связаны как с совершенствованием методов выявления ССГ, так и с успехами в области фармакологии.

1.2. КЛИМАКТЕРИЧЕСКИЙ ПЕРИОД: ТЕРМИНОЛОГИЧЕСКИЕ И

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Климактерический период (от греч. сНшас1ег - ступень лестницы) - это физиологический период в жизни женщины, в течение которого наблюдается переход от репродуктивной фазы с регулярными овуляторными циклами к прекращению функции яичников [20]. В этот период в репродуктивной системе доминируют возрастные изменения с постепенным снижением и «выключением» функции яичников. В климактерическом периоде первоначально нарушается репродуктивная, а затем - гормональная функции, что проявляется прекращением менструаций (менопауза) [46, 129].

Нарушение репродуктивной функции женщины связано с возрастным снижением яичникового резерва, зависящего от числа примордиальных фолликулов [99], и, что крайне важно, с изменением качества ооцитов после 36-летнего возраста, несмотря на наличие регулярных менструальных циклов [99].

В климактерическом периоде (климактерий, климакс) выделяют перименопаузу, включающую следующие фазы: переход к менопаузе (пременопауза), менопаузу и постменопаузу [20, 129].

Выделение данных фаз имеет большое значение для клинической практики, поскольку на клиническом уровне они проявляются снижением и прекращением способности к зачатию, изменением характера менструальных циклов и прекращением менструаций. Также возможно появление ранних симптомов эстроген-дефицитного состояния - климактерического синдрома. Оценка фазы климактерия важна при выборе типа заместительной гормонотерапии (ЗГТ) [20].

Перименопауза - период в жизни женщины, включающий появление первых климактерических симптомов (изменение менструального цикла, симптомы эстроген-дефицитного состояния) и продолжающийся до 1 года после последней самостоятельной менструации [46, 129].

В период перименопаузы уровень гонадотропных и половых гормонов в значительной степени зависит от характера менструального цикла.

При сохраненном ритме менструации у женщин в возрасте 45-49 лет чаще отмечается повышение содержания фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) при неизмененной концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола (Е2), сниженном уровне ингибина Б и неизмененном или слегка сниженном уровне ингибина А [46].

При измененном менструальном цикле гормональные характеристики непостоянны, отмечается вариабельность содержания гормонов: уровень ФСГ может достигать значений, характерных для постменопаузы, но в последующем может быть восстановлена овуляция и нормальная функция желтого тела [2].

Менопауза (естественная) - это последняя самостоятельная менструация [20, 46, 129]. Точную дату менопаузы устанавливают ретроспективно (спустя

12 мес. после прекращения менструации). Возможно прекращение менструаций

«

в 36-39 лет, что соответствует преждевременной менопаузе, и в 40-44 года -ранней менопаузе. Средний возраст начала перименопаузы соответствует 45,547,5 годам и длится он в среднем 4 года [192]. На возраст наступления менопаузы влияет генетическая предрасположенность. Возраст наступления менопаузы зависит также от курения, голодания, стрессов, проживания в горных местностях выше 3500 м. У курильщиц (более 10-15 сигарет в сутки) менопауза наступает на 1-2 года раньше [20].

Выделяют также и хирургическую менопаузу в результате оперативных вмешательств на матке и яичниках у женщин, как молодых, так и старшего возраста. Внезапное выключение функции яичников влечет за собой развитие симптомокомплекса, связанного с острым дефицитом половых гормонов, прежде всего, эстрогенов. Практически у каждой третьей пациентки после удаления матки развивается так называемый «климактерический подобный синдром» с проявлениями эстрогенной недостаточности [31].

Продолжительность постменопаузы крайне вариабельна и составляет около 6-8 лет [44]. Эта фаза предшествует наступлению старости.

Общеизвестно, что в постменопаузе уровень эстрадиола снижается, а концентрация ФСГ и ЛГ стабильно повышена, причем содержание ФСГ значительно превышает таковое ЛГ. В этот период яичники не прекращают выработку стероидов: клетки ворот и коры яичников синтезируют андрогены, однако их основным источником в постменопаузе является кора надпочечников. Что касается эстрогенов, то в постменопаузе прекращается синтез эстрадиола. Источником эстрадиола является тестостерон, синтезирующийся больше в яичниках, чем в надпочечниках. Снижение уровня эстрадиола приводит к снижению синтеза глобулина, связывающего половые стероиды в печени. Поскольку выработка глобулина снижается, то уровень свободного тестостерона существенно не изменяется. Более выраженное снижение содержания эстрадиола проявляется относительной гиперандрогенией, способствующей появлению у некоторых женщин в постменопаузе усиленного оволосения на лице [46].

Основным эстрогеном, циркулирующим в периферическом кровотоке, в постменопаузу является эстрон, источником которого в первую декаду постменопаузы является андростендион, синтезирующийся в яичниках и надпочечниках. Повышенный синтез эстрона может быть фактором риска развития гиперпластических процессов в эндометрии и в молочных железах [20].

Для постменопаузы приняты следующие гормональные критерии: низкий уровень эстрадиола (<80 пмоль/л); высокое содержание ФСГ; возможна относительная гиперандрогения; низкий уровень глобулина, связывающего половые стероиды; низкий уровень ингибина типа Б [20, 46, 129].

Таким образом, для установления показаний к применению того или иного метода лечения у женщин в климактерическом периоде проводится

комплексное обследование с определением фазы климактерия, а также с учетом особенностей анамнеза и соматического статуса пациентки.

1.2.1. РЕЦЕПТОРЫ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ

Для нормальной функции репродуктивной системы женщины характерной чертой является ее цикличность, которая отражает рост и развитие фолликулов, располагающихся в корковом слое яичников. У женщин репродуктивного возраста циклически секретируются эстрогенные гормоны -эстрон, 17(3-эстрадиол, эстриол; прогестерон, внутри яичниковые протеины -ингибин и активин, а также гонадотропные гормоны.

Несмотря на определенное структурное сходство эстрогенных гормонов, степень выраженности их сродства к специфическим рецепторным белкам в органах мишенях различна [51].

В настоящее время принято выделять две большие группы органов-мишеней для половых гормонов. К репродуктивным органам-мишеням относят: половые органы, гипоталамус и гипофиз, молочные железы. К не -репродуктивным органам-мишеням относят: головной мозг, конъюнктиву глазного яблока, сердечно-сосудистую систему, костно-мышечную систему, уретру и мочевой пузырь, кожу и волосы, кишечник, печень [11].

Половые стероиды циркулируют в крови в связанном и свободном состоянии. Биологический эффект оказывают свободные, несвязанные гормоны. Только свободный, не связанный с белком гормон, находящийся в крови, проникает через клеточную мембрану посредством диффузии. Подавляющее количество эстрадиола и тестостерона (69%) связывается глобулином, известным как глобулин, связывающий половые стероиды (ГСПС). В свободном состоянии циркулирует лишь 1% этих гормонов [46].

Рецепторы эстрогенов являются членами суперсемейства ядерных рецепторов (к ним также относятся андрогеновые, прогестероновые, глюко- и минералокортикоидные рецепторы (рецепторы I типа) вместе с рецепторами

витамина D и ретиноевой кислоты (рецепторы II типа)), являются посредником большинства известных эффектов эстрогенов [44].

Jensen E.V. в 1958 году открыл первый рецептор к эстрогенам (ЭР), названный ЭРа (цит. по [195]). Позднее был клонирован новый тип рецептора эстрогена — 3Pß [165]. Впоследствии его мРНК была найдена в различных органах как у женщин, так и у мужчин, включая разные области головного мозга. ЭРа преобладает в органах репродуктивной системы. Обнаружена различная локализация в органах и тканях и соотношение в них а- и ß-рецепторов [31, 195]. ЭР представляют собой протеины, кодируемые двумя отдельными генами и находящимися на разных хромосомах [39]. Их различные молекулярные характеристики, вероятно, отображаются и на механизмах действия эстрогенов в разных органах и тканях. Так показано, что в нервной системе ЭРа обладает противовоспалительной активностью, а 3Pß -нейропротекторной [195].

Белки ЭРа и 3Pß гомологичны друг другу по последовательности нуклеотидов, однако структура доменов имеет различия [70, 127]. Известны геномный (классический и неклассический) и негеномный механизмы работы эстрогеновых рецепторов [39].

Сродство эстрадиола к обоим типам рецепторов сходно, однако при наличие в тканях обоих типов сродство к 3Pß преобладает [195, 267]. Учитывая различия рецепторов в строении и распределении, они, вероятно, имеют и разную биологическую активность. Тем не менее, функции 3Pß остаются не до конца понятными [267]. Интересен факт, что при травмировании сосудистой стенки экспрессия ЭРа в стенках кровеносных сосудов остается неизменной, тогда как экспрессия 3Pß возрастает более чем в 40 раз [182].

Таким образом, в течение 30-35 лет репродуктивного периода жизни организм женщины функционирует в условиях циклического воздействия различных концентраций женских половых гормонов, которые, в свою очередь,

оказывая геномный и негеномный эффекты, участвуют в регуляции функции многих органов.

1.2.2. ЭКСТРАГЕНИТАЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Изменения, происходящие после менопаузы, проявляются в виде приливов, нарушения трофики кожи (отметим этот факт, учитывая роль век в поддержании гомеостаза глазной поверхности), урогенитальных нарушений, снижении массы костной ткани, изменениях в сердечно-сосудистой системе. Установлен факт роста частоты таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертензия в период постменопаузы [3, 20, 45, 62, 259]. Одним из наиболее частых патологических состояний, наблюдающихся в менопаузе, является атрофический вульвовагинит. Так, через 7-10 лет после менопаузы атрофический вагинит наблюдается почти у половины женщин, а через 10 лет и позднее его частота возрастает до 73-75% [20].

Женщины в постменопаузе предъявляют жалобы на проблемы с глазами в 16-35% случаев [71, 259] и основная причина данных жалоб связана с синдромом «сухого глаза» [34, 237].

Гормональные изменения в постменопаузе могут играть важную роль в развитии симптомов синдрома «сухого глаза» [185, 265]. В этиологии ССГ климактерическому синдрому отводят до 30% случаев [52].

Синдром «сухого глаза» чаще отмечается у пациентов более старшего возраста [71], частота симптомов ССГ увеличивается с возрастом [84, 202, 253, 256] и не меняется после 80 лет [254]. Это связывают со снижением слезопродукции [34, 184] и увеличением частоты дисфункции мейбомиевых желез с возрастом [137]. При этом отмечается снижение рефлекторной слезопродукции с возрастом особенно после 40 лет [197]. Снижение рефлекторной слезопродукции сочетается со снижением чувствительности роговицы с возрастом [197].

Ранее исследования показали снижение с возрастом базальной слезопродукции [109]. Однако позже методами флуорофотометрии было показано, что базальная слезопродукция не меняется с возрастом [214]. Уровень испарения слезной пленки также остается постоянным в течение жизни [88].

С возрастом отмечается снижение объема слезопродукции, повышение осмолярности [184, 268], снижением стабильности слезной пленки [234], изменения в составе липидного слоя слезной пленки [270]. В то же время Mathers W.D. и соавторы показали снижение всех показателей слезопродукции и объема слоев слезной пленки с возрастом [184].

Ведущую роль в развитии ССГ у женщин в постменопаузе отводят дисфункции бокаловидных клеток конъюнктивы Бехера [8] и дисфункции мейбомиевых желез [319].

Дисфункция мейбомиевых желез является ведущей причиной развития ССГ [24, 163, 173, 252]. Точная этиология расстройства функций желез, приводящих к повышенной сухости глаз после менопаузы, в пожилом возрасте, а также при синдроме Сьегрена остается неизвестной [162, 260].

Таким образом, дефицит половых гормонов занимает первое место в структуре всех этиопатогенетических факторов ССГ. Ведущей причиной развития ССГ у женщин в постменопаузе является дисфункция мейбомиевых желез. Она приводит к нарушению образования прекорнеальной слезной пленки, ее быстрому испарению и, как следствие, к высыханию поверхности глаза. Однако, этиология расстройства функций желез остается неизвестной.

1.2.3. ВЛИЯНИЕ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ НА ОРГАН ЗРЕНИЯ В

ПОСТМЕНОПАУЗЕ

В прошлом исследователи предполагали, что основной мишенью половых гормонов являются только половые органы. В настоящее время доказано, что половые стероидные гормоны влияют на многие

физиологические процессы в организме млекопитающих, включая сердечнососудистую систему, костную целостность, восприятие и поведение [309]. Учитывая большую роль эстрогенов в физиологии человека, не удивительно, что они также вовлечены в патогенез многих заболеваний.

Роль половых гормонов в офтальмологической патологии остается невыясненной и противоречивой. Причины противоречивых данных можно отчасти объяснить значительными различиями между использованными эстрогенами в данных исследованиях и их способностью связываться с различными подтипами ЭР [96].

В настоящее время доказано наличие ЭР в различных тканях глаза [100, 121, 126, 160, 183, 204, 220, 267, 276, 278, 301, 309].

Рядом исследователей выявлена связь таких заболеваний, как возрастная макулярная дегенерация (ВМД) [157, 302], идиопатическое макулярное отверстие [101, 285], катаракта [158] и глаукома [50, 140, 170, 247, 263] с возрастом (особенно в период постменопаузы) и женским полом. Однако, Р.К. Nirmalan и соавторы в своем исследовании такой связи не обнаружили [218].

На роль эстрогенов в физиологии хрусталика и гидродинамики глаза, а также в нейропротективном эффекте [67] указывают факты замедления прогрессирования ядерной катаракты [92, 158, 159], снижения ВГД и улучшение показателей легкости оттока при глаукоме [14, 55, 125, 153, 231, 232, 249] на фоне заместительной гормональной терапии (ЗГТ) эстрогенами. Обнаружена также связь позднего менархе (после 13 лет) и ранней менопаузы с прогрессированием данных заболеваний [40, 158, 159, 170].

Показан защитный эффект ЗГТ эстрогенами и на развитие неоваскулярной ВМД [266, 286], однако в других работах не выявлено существенных различий частоты этого заболевания в зависимости от пола [69]. В эксперименте были получены данные, что на фоне ЗГТ эстрогенами в сосудах сетчатки и хориоидеи может повышаться экспрессия эндотелиального фактора роста сосудов [97].

Эффект эстрогенов может реализовываться через оба типа ЭР [179]. ЭРа выявлены в эпителиальных клетках хрусталика, в эпителии цилиарного тела, в беспигментном слое и строме радужки [220]. Эстрогены ингибируют трансформирующий фактор роста Р, который, как показано, индуцирует развитие катаракты [228].

КоЬауазЫ К. с соавт. [160] выявили наличие ЭР в сетчатке крыс и быков, без их разделения на ЭРа и ЭРр.

В сетчатки молодых женщин обнаружены ЭРа [220]. ЭРа выявлены в большинстве ядер клеток пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), внутреннего и наружного ядерных слоев сетчатки, в некоторых клетках наружного плексиформного слоя, а также в некоторых биполярных клетках и ядрах ганглизного слоя сетчатки [220, 183]. ЭРр выявлен, главным образом, в ганглиозном слое сетчатки [204].

Точные биологические механизмы влияния эстрогена на сетчатку также не выяснены, но предполагается, что эстрогены могут влиять на нее через функции ПЭС. Относительно немного генов находится под контролем ЭР. Среди них катепсин Э, аспарагиновая протеаза в высокой концентрации выявляются в лизосомах пигментного эпителия сетчатки, транскрипция которых регулируется эстрогенами [82]. В эксперименте показано, что недостаток катепсина приводит к накоплению в палочках продуктов распада наружных сегментов ПЭС [244]. Другой возможной причиной может быть системная или местная регуляция эстрогенами метаболизма аполипопротеина Е (апоЕ). Полагают, что апоЕ и его аллели (ароЕ2, ароЕЗ, ароЕ4) играют определенную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера, а также ВМД (цит. по [204]). Рядом авторов показано, что у мышей на гиперхолестериновой диете или с недостаточностью апоЕ развивались ультраструктурные изменения в мембране Бруха, схожие с линейными отложениями на эндотелии сосудов человека (цит. по [204]). Друзы, по некоторым основным компонентам, схожи с атеросклеротическими

бляшками, в т.ч. по наличию апоЕ [203]. При травмах головного мозга, отмечается увеличение апоЕ в области синаптических щелей, и эстрогены повышают количество мРНК апоЕ в астроцитах и микроглии (цит. по [204]). Показано также, что эстрогены способны предотвращать развитие атеросклероза у самцов мышей с недостаточностью апоЕ (цит. по [204]). При определенных обстоятельствах соотношение ЭРр/ЭРа в тканях глаза может меняться 204]. Это обеспечивает механизм, посредством которого эстрогены могут оказывать различное воздействие на один и тот же тип клеток [230].

Влияние половых гормонов на слезные железы не вызывает сомнений [163, 258, 270-272, 274].

Рядом авторов доказано присутствие ЭРа в клетках конъюнктивы [107, 267], слезной железе [121, 267] и тарзальных пластинках век [267], мейбомиевых железах [100], в эпителии роговицы [276, 278] вне зависимости от пола. Однако, Gans L.A. с соавт. [111] не удалось выявить рецепторы к половым гормонам в клетках конъюнктивы. Speisberg Н.С. с соавт. [267] также не выявили ни возрастных, ни половых особенностей в экспрессии белков ЭРа и 3Pß.

3Pß широко представлены в клетках эпителия роговицы и конъюнктивы [107, 278], а также в слезной железе, причем, преобладая там по количеству над ЭРа [267].

У женщин возрастной группы 30-50 лет отмечается более высокая экспрессия эстрогеновых рецепторов в слезной железе [267]. Полагают, что это может быть компенсаторным механизмом для захвата снижающегося количества циркулирующих в кровяном русле гормонов [182].

Системная ЗГТ назначается для лечения ряда симптомов в пери- и постменопаузе [46, 83], однако она может обладать и побочными эффектами [139, 282, 284].

Роль эстрогенов при ССГ носит противоречивый характер [226]. Так, несмотря на доказанное положительное влияние ЗГТ при ССГ на субъективные

ощущения, показатели проб Ширмера и стабильность прекорнеальной слезной пленки [55, 125, 146, 223, 281], в ряде работ отмечается положительное влияние только на стабильность слезной пленки [198, 224, 235].

Влияние эстрадиола может быть связано со стимуляцией синтеза оксида азота в кровеносных сосудах с последующим сосудорасширяющим эффектом и на уровне протоков слезной железы [213], а также, возможно связано с повышением плотности бокаловидных клеток конъюнктивы [235] и повышением секреции липокартина [102]. Доказано, что 17(3-эстродиол подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а, которые приводят к гиперосмолярности слезной пленки, в клетках эпителия роговицы [304]. Комбинированная ЗГТ эстроген-прогестагенными препаратами может снижать воспалительные явления в мейбомиевых железах и повышать концентрацию иммуноглобулина А и лизоцима [168]. В эксперименте показано, что ЗГТ может снижать явления апоптоза в эпителиальных клетках глазной поверхности [229].

Ряд клинических наблюдений подтверждает эффективность лечения как ССГ, так и глаукомы при местном применении эстрогенов [177, 227, 251, 317].

С другой стороны, имеется ряд работ, в которых положительная роль ЗГТ при ССГ подвергается сомнению [28, 81, 98, 102, 155, 237, 253, 258, 298]. Вышеизложенные наблюдения могут быть следствием того, что используемые разные препараты (монотерапия эстрогенами, эстроген-прогестагенные, фитоэстрогены, эстроген-андрогенные) могут оказывать различный эффект на орган зрения [28, 204, 258, 281].

В настоящее время становится вполне очевидным и факт влияния на орган зрения и андрогенов. Роль андрогенов в патологии глаз в основном изучена при ССГ. Рецепторы к андрогенам и прогестерону выявлены в слезной железе, мейбомиевых железах, конъюнктиве, роговице, пигментном эпителии сетчатке человека [245, 272, 301, 309]. Рецепторы к андрогенам, в отличие от рецепторов к прогестерону, обнаружены в хрусталике крыс и кроликов [309].

Установлена связь дефицита андрогенов с дисфункцией мейбомиевых желез [163, 271, 272, 280]. Андрогены также стимулируют продукцию липидов мейбомиевыми железами [274]. Отмечено их влияние на микроциркуляцию и обменные процессы в тканях глаза (цит по [18]).

Наибольший положительный эффект андрогенов отмечается при ССГ на фоне синдрома Сьегрена [273]. Некоторыми авторами предпринимались попытки местного лечения андрогенами синдрома Сьегрена [311].

Роль прогестерона в физиологии органа зрения изучена мало. Отмечается лишь значение прогестерона в регуляции эффектов эстрогенов.

Таким образом, несмотря на то, что пол и половые гормоны оказывают значительное воздействие на слезные и мейбомиевы железы проблема этиологии и механизмы расстройства функции желез, приводящей к повышенной сухости глаза как во время естественного процесса старения организма, так и при хирургической менопаузе остается неизвестной.

Наиболее перспективным направлением в поиске путей решения проблем синдрома «сухого глаза» на фоне дефицита половых гормонов, на наш взгляд, является использование достижений экспериментальной медицины и в частности оригинальных экспериментальных моделей.

Новые возможности патогенетически обоснованной терапии ССГ у женщин в климактерии могут быть связаны с проведением комбинированного лечебного воздействия отвечающего следующим требованиям: активизирующим процесс выработки и выведения секрета мейбомиевых желез, необходимых для стабилизации прекорнеальной слезной пленки, противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом, влияющим на трофику век и глазного яблока, одновременно не вызывающим аллергических и побочных реакций. Такой подход увеличивает вероятность получения адекватного ответа на лечение женщин в климактерии. Решению этой задачи и посвящена настоящая работа.

39

Заключение диссертации по теме «Глазные болезни», Обрубов, Анатолий Сергеевич

ВЫВОДЫ

1. У женщин в возрасте пери- и постменопаузы определена сильная прямая корреляционная связь (г=0,818; р<0,05) между частотой встречаемости симптомов эстрогенного дефицита и слезопродукцией. Наиболее распространенными клиническими вариантами синдрома «сухого глаза» у женщин в климактерическом периоде являются латентная, легкая и среднетяжелая клинические формы. У женщин в позднем репродуктивном периоде латентная форма синдрома «сухого глаза» выявлена в 21,2% случаев, легкая форма - в 10,4% случаев. У женщин в перименопаузе латентная форма синдрома «сухого глаза» выявлена в 19,6% случаев, а легкая форма - в 41,1% случаев. У женщин в постменопаузе, латентная форма синдрома «сухого глаза» выявлена в 8,3% случаев, легкая форма - в 45,8%, а среднетяжелая - в 30,6% случаев.

2. У женщин в постменопаузе с гиполакримией 4 степени обнаружено статистически достоверное увеличение скорости распространения акустических поверхностных волн в роговице при сканировании по оси У.

3. Морфологической особенностью мейбомиевых желез в условиях экспериментальной гипоэстрогении являются: расширение общего выводного протока и заполнение его эозинофильным секретом плотной консистенции, уменьшение количества альвеолярных мешочков, уплотнение эпителия выстилающего общий выводной проток, уменьшение количества митотически активных клеток секреторного отдела мейбомиевой железы, значительное расширение сосудов всех калибров, их полнокровие, присутствие клеток инфильтрата, как в кровяном русле, так и периваскулярно.

4. В условиях экспериментальной гипоэстрогении выявлены структурные изменения сетчатки в виде утолщения слоя пигментного эпителия, уменьшения слоя нервных волокон, а также уменьшение толщины хорикапилярного слоя. Особенностью микроциркуляции заднего сегмента глаза в условиях экспериментальной гипоэстрогении является повышение периферического мышечного сопротивления артериол.

5. Общими закономерностями морфологических изменений в мейбомиевых железах после применение, как эстрогенных препаратов, так и суис-органных препаратов эстрогеноподобной направленности, а также воздействия импульсным низкочастотным электромагнитным полем являются: регулируемый воспалительный процесс и однонаправленный характер изменений со стороны как структурных компонентов секреторных отделов и выводного протока мейбомиевых желез, так и со стороны сосудов век, что создает условия для стабилизации процесса выработки и выведения секрета МЖ.

6. Проведение женщинам с синдромом «сухого глаза» в климактерии комбинированной терапии позволяет в сроки до 6 мес. в 82,4±9,6% случаев купировать симптомы субъективного дискомфорта, уменьшить выраженность клинических проявлений дисфункции мейбомиевых желез до 44,1±8,6%, слабовыраженной гиперемии до 44,1±8,6% и дегенеративных изменений конъюнктивы по шкалам Oxford до 20,6±7,0%, уменьшить частоту встречаемости включений, «загрязняющих» прекорнеальную слезную пленку в 58,8±8,6%, а также оптимизировать инсталляционный режим препаратов искусственной слезы до 2,5±0,2 закапываний в течение суток. В отдаленные сроки наблюдения установлены достоверно высокие показатели стабильности прекорнеальной слезной пленки и выявлено достоверное увеличение основной и уменьшение рефлекторной слезопродукции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Женщинам в климактерии с синдром «сухого глаза», в целях определения показаний к комбинированному лечению, помимо офтальмологического обследования, необходимо определять уровень половых гормонов крови, а также проводить гинекологическое обследование.

2. Женщинам с синдромом «сухого глаза» в климактерии рекомендуется неоднократная (до 2 раз в год) комбинированная терапия, включающая местную терапию препаратами «искусственной слезы» в комплексе с курсами воздействия на область головы импульсным низкочастотным электромагнитным полем в сочетании с внутримышечными инъекциями суис-органного комплексного гомеопатического препарата эстрогеноподобной направленности - Овариум композитум.

3. Инфитатерапию пациенткам с синдромом «сухого» глаза в климактерии необходимо осуществлять через излучатель, расположенный на расстоянии 20-30 см от глаз больного, напряженностью поля в зоне воздействия 1-2 л мВ/см , с ежедневной экспозицией поля на одной частоте не менее 9 минут, в течение 10 дней, при этом частота следования импульсов ежедневно меняется как 40 - 60 - 80 - 60 - 40 - 60 - 80 - 60 - 40 - 60 Гц.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Обрубов, Анатолий Сергеевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев И.Б., Ломакина O.E., Мельникова Н.В. Факторы, определяющие приверженность к лечению больных глаукомой. Обзор литературы. // Катарактальная и рефракционная хирургия. — 2011. — № 4. — С. 9-12.

2. Балан В.Е., Вихляева Е.М., Зайдиева Я.З. и соавт. Менопаузальный синдром (клиника, диагностика, профилактика и заместительная гормональная терапия). Методическое руководство. / Под ред. Кулакова В.И., Вихляевой Е.М. —М., 1996. —66 с.

3. Барт Б.Я., Бороненков Г.М., Беневская В.Ф. Артериальная гипертония у женщин в постменопаузе: современные возможности медикаментозной терапии в поликлинических условиях. // Российский кардиологический журнал. — 2001. — № 5. — С. 69-70.

4. Батурина О.Ю. Клинико-диагностические критерии первичного синдрома «сухого глаза»: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Екатеринбург, 2010. — 25 с.

5. Бржеский В.В., Астахов Ю.С., Кузнецова Н.Ю. Заболевания слезного аппарата: пособие для практикующих врачей. — 2-е изд., испр. и доп. — СПб.: «Изд-во Н-Л», 2009. — 108 с.

6. Бржеский В.В., Калинина И.В., Ефимова Е.Л. Комплексное лечение больных с язвой роговицы, развившейся на почве особо тяжелого синдрома «сухого глаза». // Новое в офтальмологии. — 2006. — № 3. — С. 32-34.

7. Бржеский В.В., Садовникова H.H., Прозорная Л.П. Обтурация слезных канальцев в лечении больных с тяжелым и особо тяжелым синдромом «сухого глаза» // VI Всероссийская школа офтальмолога: Сб. науч. тр. / под ред. проф. Е.А. Егорова. — М., 2007. — С. 315-321.

8. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение). — 2-е изд., част, перераб. и доп. — СПб.: Левша, 2003. — 120 с.

9. Бровкина А.Ф., Пантелеева О.Г. Профилактика и лечение синдрома «сухого глаза» при эндокринной офтальмологии. // Синдром «сухого глаза». — 2003.

— №4. —С. 21-24.

Ю.Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. / под ред. Е.М.

Вихляевой. — М.: Медицинское информационное агентство, 2000. — 768 с. П.Доскина Е.В. Лечение патологического климактерия у женщин. // Лечащий врач. — 2005. — № 5. — С. 11-14.

12.Егоров Е.А., Басинский С.Н. Клинические лекции по офтальмологии. Учебное пособие. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2007. — 490 с.

13.Егорова Г.Б., Федоров A.A. Кератоконус и синдром сухого глаза. // Клиническая офтальмология. — 2004. — Т. 5. — № 1. — С. 29-31.

14.Жабоедов Г.Д., Луценко Н.С. Эффективность применения селективных регуляторов эстрагеновых рецепторов в лечении женщин с первичной нестабилизированной открытоугловой глаукомой // Юпшчна Фармащя. — 2007. —Том 11. —№2. —С. 16-18.

15.Имамалиева Г.А. Состояние слезного аппарата у женщин и подходы к стабилизации прекорнеальной слезной пленки после блефаропластики: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2002. — 25 с.

16.Кашникова O.A. Состояние слезной жидкости и способы стабилизации слезной пленки в фоторефрационной хирургии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2000. — 23 с.

17.Кочергин С.А., Воробьева И.В. Синдром «сухого глаза». // Российские аптеки. — 2007. — № 5. — С. 27-29.

18.Краснов М.Л., Марголис М.Г. Гормональная терапия при глазных заболеваниях. — М.: Медицина, 1970. — 123 с.

19.Крупаткин А.И., Сидоров В.В. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 2005.

— 256 с.

20.Кулаков В.И., Сметник В.П. Руководство по климактерию. — М.: Медицинское информационное агентство, 2001. — С. 404^95.

21.Лобанова О.С. Инновационный способ диагностики и мониторинга лечения болезни глазной поверхности в практике врача-офтальмолога. // Современная оптометрия. — 2010. —№2. — С. 18-21.

22.Майчук Д.Ю. Патогенетическое обоснование лечения и профилактики вторичных нарушений слезообразования: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 2005. —52 с.

23.Майчук Д.Ю. Заболевания глазной поверхности, индуцированные контактными линзами. // Новое в офтальмологии. — 2012. — № 3. — С. 4953.

24.Майчук Ю.Ф., Миронкова Е.А. Роль дисфункции мейбомиевых желез в патогенезе развития синдрома сухого глаза; выбор лекарственной терапии. // Рефракционная хирургия и офтальмология. — 2007. — № 2. — С. 51-53.

25.Маркаров Г.С. Инфитатерапия. // Физиотерапия и курортология. / под ред. В.М. Боголюбова. — М.: Бином, 2008. — Кн. I. — С. 233-237.

26.Миронкова Е.А. Роль дисфункции мейбомиевых желез в патогенезе развития роговичных поражений при синдроме сухого глаза: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2008. — 23 с.

27.Мошетова Л.К., Корецкая Ю.М., Чернакова Г.М., Борисова H.A. Синдром «сухого глаза» (клиника, диагностика, лечение). Методические рекомендации. — М.: РМАПО, 2002. — 24 с.

28.Нефедова Д.М. Особенности синдрома «сухого глаза» на фоне приема гормональных препаратов. // Офтальмологические ведомости. — 2008. — Том 1. —№ 1. —С. 87-90.

29.Обрубов С.А. Биомеханические закономерности распределения напряжений в тканях глаза при эмметропии и аметропиях у детей (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1998. — 41 с.

ЗО.Обрубова Г.А., Овченков B.C., Обрубов С.А., Лысова И.А. Синдром «сухого глаза» климактерического генеза: морфологические и клинические аспекты. // Успехи современного естествознания. — 2005. — № 12. — С. 87-88.

31.Патология климактерия: Руководство для врачей. / Под ред. Л.В. Аккер. — М: Медицинское информационное агентство, 2010. — 440 с.

32.Пимениди М.К. Диагностика и лечение изменений поверхности глаза при компьютерном зрительном синдроме: Автореф. Дис. ... канд. мед. наук. — М., 2010. —24 с.

33.Полунин Г.С., Забегайло А.О., Макаров И.А., Сафонова Т.Н., Полунина Е.Г. Эффективность терапевтической гигиены век при лечении пациентов с блефароконъюнктивальной формой синдрома сухого глаза // Вестник офтальмологии. - 2012. — Т. 128. - № 1. - С. 37-40.

34.Полунин Г.С., Полунина А.Г., Пимеди М.К., Забегайло O.A. Повышенная зрительная нагрузка и нарушения экологии - основные причины роста числа заболеваний поверхности глаза // III Российский общенациональный офтальмологический форум: Сборник трудов. - М.: ФГУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздравсоцразвития, 2010. — Т. 2 - С. 58-63.

35.Полунин Г.С., Полунина Е.Г. Сухой глаз. // Здоровье. Прил.: Для тех, кто лечит. — 2007. — № 3. — С. 4-33.

36.Полунин Г.С., Сафонова Т.П., Пимениди М.К. Дисфункция мейбомиевых желез при компьютерном зрительном синдроме. // Вестник офтальмологии. — 2010. — Т. 126. — № 6. —С. 49-52.

37.Полунина Е.В., Вороницкая В.П., Обрубов A.C., Батманов Ю.Е. Синдром «сухого глаза» у пациентов, страдающих хроническим гепатитом С. // Съезд офтальмологов России, 9-й (16-18 июня 2010 г.): Тез. докл. - М.: Офтальмология, 2010. - С. 365.

38.Полунина Е.Г., Полунин Г.С., Пимениди М.К., Забегайло А.О., Сафонова Т.Н. Роль базальной секреции слезы и функционального состояния

мейбомиевых желез в патогенезе наружных заболеваний глаз. // Съезд офтальмологов России, 9-й (16-18 июня 2010 г.): Тез. докл. — М.: Издательство «Офтальмология», 2010. — С. 366.

39.Рудник O.A. Современные представления о механизмах работы эстрогеновых рецепторов. // Медицинский журнал. Минск. — 2005. — № 3.

— С. 25-28.

40.Руководство по кардиологии / под ред. В.Н. Коваленко. — Киев: МОРИОН, 2008. —С. 72-102.

41.Садовникова H.H. Особенности клиники, диагностики и лечения синдрома «сухого глаза» у женщин в климактерии: Автореф. дис.... канд. мед. наук. — СПб., 2011. —21 с.

42.Сафонова Т.Н. Роль функциональных методов исследования в диагностике и лечении синдрома сухого глаза. // Вестник офтальмологии. — 2011. — Т. 127. —№3.-С. 48-51.

43.Слонимский Ю.Б., Чернакова Г.М., Корецкая Ю.М. Применение препарата Видисик в лечении синдрома «сухого глаза». // Клиническая офтальмология.

— 2002. — Т. 3. — № 2. — С. 84-85.

44.Сметник В.П., Ткаченко Н.М., Глезер Г.А., Москаленко Н.П. Климактерический синдром. — М.: Медицина, 1988. — С. 7-29.

45.Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. — М.: МИА, 2001. —592 с.

46.Сметник В.П. Медицина климактерия. — Ярославль: Литера, 2006. — 848 с.

47.Сомов Е.Е., Бржеский В.В. Слеза (физиология, методы исследования, клиника). — СПб.: Наука, 1994. — 156 с.

48.Сомов Е.Е., Бржеский В.В., Пирогов Ю.И. Защитные факторы слезной жидкости здоровых и больных людей. // Офтальмологический журнал. — 1991. —№2. —С.113-117.

49.Сомов Е.Е., Ободов В.А. Синдром слезной дисфункции (анатомо-физиологические основы, диагностика, клиника и лечение). - СПб.: Человек, 2011. —С. 21-41, 123-142.

50.Супрун А.В. Патология внутриглазного давления в климактерии у женщин: Автореферат дис. ... д-ра мед. наук. — М., 1975. — 34 с.

51.Тихомиров A.JL, Олейник Ч.Г. Патофизиология климактерия и новые возможности заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе. // Рус. мед. журн. — 2003. — Т. 11. — № 16. — С. 919-923.

52.Тихончук Н.А., Ангел B.I., Яроцький М.С., Скрипник P.JI. Пщвищення ефективност1 лшування хворих синдромом «сухого ока» у юпмактеричному перюдь // Филатовские чтения-2009: материалы науч. конф. — С. 49-50.

53.Янченко С.В. Оптимизация диагностики и терапии возрастной формы синдрома «сухого глаза»: Автореф. дис.... д-ра мед. — СПб., 2010. — 39 с.

54.Янченко С.В., Ерёменко А.И., Варлашина Е.В. и соавт. Блокады синокаротидной рефлексогенной зоны в комплексной терапии вторичного комбинированного гипосекреторного синдрома «сухого глаза». // Вестник новых медицинских технологий. — 2008. — Том XV. — № 3. — С. 197-199.

55.Affinito P., Di Spiezio Sardo A., Di Carlo С. et al. Effects of hormone replacement therapy on ocular function in postmenopause. // Menopause. — 2003. — Vol. 10. —P. 482-487.

56.Aina F.O., Smeeth L., Hubbard R., Hurt L.S., Fletcher A.E. Hormone replacement therapy and cataract: a population-based case-control study. // Eye (Lond). — 2006. — Vol. 20. — N 4. — P. 417-422.

57.Albietz J.M., Bruce A.S. The conjunctival epithelium in dry eye subtypes: effect of preserved and non-preserved topical treatments. // Curr. Eye Res. — 2001. — Vol. 22.—N 1. —P. 8-18.

58.Alikhan A., Kurek L., Feldman S.R. The role of tetracyclines in rosacea. // Am. J. Clin. Dermatol. — 2010. — Vol. 11. — N 2. — P. 79-87.

59.Alio J.L., Colecha J.R., Pastor S., Rodriguez A., Artola A. Symptomatic dry eye treatment with autologous platelet-rich plasma. // Ophthalmic. Res. — 2007. — Vol. 39. — N 3. — P. 124-129.

60.Argueso P., Balaram M., Spurr-Michaud S. et al. Decreased levels of the goblet cell mucin MUC5AC in tears of patients with Sjogren syndrome. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2002. — Vol. 43. — P. 1004-1011.

61.Argueso P., Tisdale A., Mandel U. et al. The cell-layer and cell-type-specific distribution of GalNAc-transferases in the ocular surface epithelia is altered during keratinization. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2003. — Vol. 44. — P. 86-92.

62.Astrup K. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. // Maturitas. — 2000. — Vol. 35, Suppl. 1. — S13-14.

63.Avisar R., Menache R., Shaked P. et al. Lysozyme content of tears in patients with Sjogren's syndrome and rheumatoid arthritis. // Am. J. Ophthalmol. — 1979. — Vol. 87. —P. 148-151.

64.Bachman W.G., Wilson G. Essential ions for maintenance of the corneal epithelial surface. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1985. — Vol. 26. — P. 1484-1488.

65.Bair D., Beisher N.A., Bygdeman M., Monaghan G.M, Symonds E.M. // Clinical obstetrics and gynecology. New York, 1988. — Vol. 2. — P. 348. (66-72.)

66.Barabino S., Rolando M., Camicione P. et al. Systemic linoleic and gamma-linolenic acid therapy in dry eye syndrome with an inflammatory component. // Cornea. — 2003. — Vol. 22. — N 2. — P. 97-101.

67.Behl C. Oestrogen as a neuroprotective hormone. // Nat. Rev. Neurosci. — 2002. — Vol.3. —P. 433-442.

68.Benitez del Castillo J.M., Wasfy M.A., Fernandez C., Garcia-Sanchez J. An in vivo confocal masked study on corneal epithelium and subbasal nerves in patients with dry eye. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2004. — Vol. 45. — P. 30303035.

69.Berger J.W., Fine S.L., Maguire M.G. Age-related macular degeneration. // Age-related macular degeneration. — St. Louis: Mosby, 1999. — P. 36-37.

70.Bord S., Horner A., Beavan S., Compston J.J. Estrogen receptors alpha and beta are differentially expressed in developing human bone. // Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 86. — N 5. — P. 2309-2314.

71.Brewitt H., Sistani F. Dry eye disease: the scale of the problem. // Surv. Ophthalmol. — 2001. — Vol. 45, Suppl 2. — S. 199-202.

72.Brignole F., Pisella P.J., De Saint Jean M. et al. Flow cytometric analysis of inflammatory markers in KCS: 6-month treatment with topical cyclosporin A. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2001. — Vol. 42. — P. 90-95.

73.Brignole F., Pisella P.J., Goldschild M. et al. Flow cytometric analysis of inflammatory markers in conjunctival epithelial cells of patients with dry eyes. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2000. — Vol. 41. — P. 1356-1363.

74.Brignole-Baudouin F., Baudouin C., Aragona P. et al. A multicentre, double-masked, randomized, controlled trial assessing the effect of oral supplementation of omega-3 and omega-6 fatty acids on a conjunctival inflammatory marker in dry eye patients. // Acta ophthalmologica. — 2011. — Vol. 89. — N 7. — P. 591597.

75.Brignole-Baudouin F., Ott A.C., Warnet J.M., Baudouin C. Flow cytometry in conjunctival impression cytology: a new tool for exploring ocular surface pathologies. // Exp. Eye Res. — 2004. — Vol. 78. — P. 473-481.

76.Bron A.J., Abelson M.B., Ousler G. et al. Methodologies to diagnose and monitor dry eye disease: Report of the Diagnostic Methodology Subcommittee of the International Dry Eye Workshop (2007). // Ocul. Surf. — 2007. — Vol. 5. — P. 108-152.

77.Bron A.J., Evans V.E., Smith J.A. Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry eye tests. // Cornea. — 2003. — Vol. 22. — P. 640-650.

78.Bron A.J., Tiffany J.M. The meibomian glands and tear film lipids. Structure, function, and control. // Adv. Exp. Med. Biol. — 1998. — Vol. 438. — P. 281295.

79.Bron A.J., Tiffany J.M., Gouveia S.M., Yokoi N., Voon L.W. Functional aspects of the tear film lipid layer. // Exp. Eye. Res. — 2004. — Vol. 78. — P. 347-360.

80.Carney L.G., Hill R.M. Human tear pH. Diurnal variations. // Arch. Ophthalmol. — 1976. — Vol. 94. — P. 821-824.

81.Carranza L.S., Jiménez A.M., Olhovich G.I. [Ocular changes after hormone replacement therapy in postmenopausal women. A preliminary report]. // Ginecol. Obstet. Mex. — 2005. — Vol. 73. — N 4. — P. 194-197. [Article in Spanish]

82.Cavaney-Brooker D.M., Rakoczy P.E. Cloning of a major human retinal pigment epithelial lysosomal aspartic protease and mapping its transcriptional start sites. // Curr. Eye Res. — 1999. —Vol. 18.— P. 310-318.

83.Chan C.C., Lau W.N., Chiu S.P. et al. A pilot study on the effects of a Chinese herbal preparation on menopausal symptoms. // Gynecol. Endocrinol. — 2006. — Vol. 22. —P. 70-73.

84.Chia E.M., Mitchell P., Rochtchina E. et al. Prevalence and associations of dry eye syndrome in an older population: the Blue Mountains Eye Study. // Clin. Experiment. Ophthalmol. — 2003. — Vol. 31. — P. 229-232.

85.Corfield A., Carrington S., Hicks S., Berry M., Ellingham R. Ocular mucins: Purification, metabolism and functions. // Prog. Retinal. Eye Res. — 1997. — Vol. 16. —P. 627-656.

86.Corrales R.M., Narayanan S., Fernández I. et al. Ocular mucin gene expression levels as biomarkers for the diagnosis of dry eye syndrome. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. —2011. —Vol. 52. —P. 8363-8369.

87.Cosar C.B., Cohen E.J., Rapuano C.J. et al. Tarsorrhaphy: clinical experience from a cornea practice. // Cornea. — 2001. — Vol. 20. — N 8. — P. 787-791.

88.Craig J.P., Tomlinson A. Age and gender effects on the normal tear film. // Adv. Exp. Med. Biol. — 1998. — Vol. 438. — P. 411-415.

89.Craig J.P., Tomlinson A. Importance of the lipid layer in human tear film stability and evaporation. // Optom. Vis. Sci. — 1997. — Vol. 74. — P. 8-13.

90.Creuzot-Garcher C., Baudouin C., Labetoulle M. et al. [Efficacy assessment of Nutrilarm®, a per os omega-3 and omega-6 polyunsaturated essential fatty acid dietary formulation versus placebo in patients with bilateral treated moderate dry eye syndrome]. // Journal français d'ophtalmologie. — 2011. — Vol. 34. — N 7. _ p. 448-455. [Article in French]

91.Creuzot-Garcher C., Lafontaine P-O., Brignole F. et al. [Treating severe dry eye syndromes with autologous serum]. // Journal français d'ophtalmologie. —2004. — Vol. 27. — N 4. — P. 346-351. [Article in French]

92.Cumming R.G., Mitchell P. Hormone replacement therapy, reproductive factors, and cataract: the Blue Mountains Eye Study. // Am. J. Epidemiol. — 1997. — Vol. 145. —P. 242-249.

93.Di Pascuale M.A., Liu T.S., Trattler W., Tseng S.C. Lipid tear deficiency in persistent dry eye after laser in situ keratomileusis and treatment results of new eye-warming device. // J. Cataract Refract. Surg. — 2005. — Vol. 31. — N 9. — P. 1741-1749.

94.Dilly P.N. Structure and function of the tear film. // Adv. Exp. Med. Biol. — 1994. — Vol. 350. — P. 239-247.

95.Driver P.J., Lemp M.A. Meibomian gland dysfunction. // Surv. Ophthalmol. — 1996. — Vol. 40. — P. 343-367.

96.Dubey R.K., Jackson E.K., Gillespie D.G. et al. Clinically used estrogens differentially inhibit human aortic smooth muscle cell growth and mitogen-activated protein kinase activity. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2000. — Vol. 20. — P. 964-972.

97.Dundar S.O., Ozcura F., Cetin E.D., Beder N., Dundar M. Effects of estrogen replacement therapy on vascular endothelial growth factor expression in choroidal and retinal vasculature. // Bratisl. Lek. Listy. — 2010. — Vol. 111. — N 9. — P. 473-476.

98.Erdem U., Ozdegirmenci O., Sobaci E. et al. Dry eye in post-menopausal women using hormone replacement therapy. // Maturitas. — 2007. — Vol. 56. — N 3. — P. 257-262.

99.Erickson G.F. Ovarian Anatomy and Physiology. // Menopause (biology and pathobiology) / Eds.: R.A. Lobo, J. Kelsey, R. Marcus. — N.-Y.: Academic Press, 2000. —P. 13-31.

100. Esmaeli B., Harvey J.T., Hewlett B. Immunohistochemical evidence for estrogen receptors in meibomian glands. // Ophthalmology. — 2000. — Vol. 107.

— P. 180-184.

101. Evans J.R., Schwartz S.D., McHugh J.D.A. et al. Systemic risk factors for idiopathic macular holes: a case-control study. // Eye. — 1998. — Vol. 12. — P. 256-259.

102. Evans V., Millar T.J., Eden J.A., Willcox M.D. Menopause, hormone replacement therapy and tear function. // Adv. Exp. Med. Biol. — 2002. — Vol. 506. —P. 1029-1033.

103. Fonseca E.C., Arruda G.V., Rocha E.M. Olho seco: etiopatogenia e tratamento [Dry eye: etiopathogenesis and treatment] // Arq. Bras. Oftalmol. — 2010. — Vol. 73. — N 2. — P. 197-203. [Article in Portugal]

104. Foulks G.N. The evolving treatment of dry eye. // Ophthalmol. Clin. North Am. — 2003. — Vol. 16. — P. 29-35.

105. Foulks G.N., Borchman D., Yappert M. et al. Topical azithromycin therapy for meibomian gland dysfunction: clinical response and lipid alterations. // Cornea. — 2010. —Vol. 29.—N7. —P. 781-788.

106. Frucht-Pery J., Sagi E., Hemo I., Ever-Hadani P. Efficacy of doxycycline and tetracycline in ocular rosacea. // Am. J. Ophthalmol. — 1993. — Vol. 116. — N 1.

— P. 88-92.

107. Fuchsjager-Mayrl G., Nepp J., Schneeberger C. et al. Identification of estrogen and progesterone receptor mRNA expression in the conjunctiva of premenopausal women. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2004. — Vol. 43. — P. 2841-2844.

108. Fujihara T., Murakami T., Nagano T., Nakamura M., Nakata K. INS365 suppresses loss of corneal epithelial integrity by secretion of mucin-like glycoprotein in a rabbit short-term dry eye model. // J. Ocul. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 18. — P. 363-370.

109. Furukawa R.E., Poise K.A. Changes in tear flow accompanying aging. // Am. J. Optom. Physiol. Opt. — 1978. — Vol. 55. — P. 69-74.

110. Gamache D.A., Wei Z.Y., Weimer L.K. et al. Corneal protection by the ocular mucin secretagogue 15(S)-HETE in a rabbit model of desiccation-induced corneal defect. // J. Ocul. Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 18. — P. 349-361.

111. Gans L.A., Lee S.F., Lemp M.A., Pepose J.S. Estrogen and progesterone receptors and human conjunctiva. // Am. J. Ophthalmol. — 1990. — Vol. 109. — P. 474^477.

112. Geerling G., Maclennan S., Hartwig D. Autologous serum eye drops for ocular surface disorders. // Br. J. Ophthalmol. — 2004. — Vol. 88. — N 11. — P. 14671474. Review.

113. Geerling G., Sieg P. Transplantation of the major salivary glands. // Dev. Ophthalmol. — 2008. — Vol. 41. — P. 255-268.

114. Gilbard J.P. The diagnosis and management of dry eyes. // Otolaryngol. Clin. North Am. — 2005. — Vol. 38. — N 5. — P. 871-885.

115. Gilbard J.P., Kenyon K.R. Tear diluents in the treatment of keratoconjunctivitis sicca. // Ophthalmology. — 1985. — Vol. 92. — P. 646-650.

116. Gipson I.K. Distribution of mucins at the ocular surface. // Exp. Eye Res. — 2004. — Vol. 78. — P. 379-388.

117. Gipson I.K., Argueso P. Role of mucins in the function of the corneal and conjunctival epithelia. // Int. Rev. Cytol. — 2003. — Vol. 231. — P. 1-49.

118. Gipson I.K., Inatomi T. Mucin Genes Expressed by the Ocular Surface Epithelium. // Prog. Retin. Eye Res. — 1997. — Vol. 16. — P. 81-98.

119. Glasgow B.J., Abduragimov A.R., Gasymov O.K., Yusifov T.N. Tear lipocalin: structure, function and molecular mechanisms of action. // Adv. Exp. Med. Biol. — 2002. — Vol. 506. — P. 555-565.

120. Glasson M., Stapleton F., Willcox M. Lipid, lipase and lipocalin differences between tolerant and intolerant contact lens wearers. // Curr. Eye Res. — 2002. — Vol. 25. —P. 227-235.

121. Gligorijevic J., Krstic M., Babic G. Immunohistochemical detection of estrogen and progesterone receptors in the human lacrimal gland. // Arch. Biol. Sci., Belgrade. — 2011. — Vol. 63. — N 2. — P. 319-324.

122. Goto E., Dogru M., Kojima T., Tsubota K. Computer-synthesis of an interference color chart of human tear lipid layer by a colorimetric approach. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2003. — Vol. 44. — N 11. — P. 4693^1697.

123. Goto E., Monden Y., Takano Y. et al. Treatment of non-inflamed obstructive meibomian gland dysfunction by an infrared warm compression device. // Br. J. Ophthalmol. — 2002. — Vol. 86. — N 12. — P. 1403-1407.

124. Green K., MacKeen D.L., Slagle T., Cheeks L. Tear potassium contributes to maintenance of corneal thickness. // Ophthalmic. Res. — 1992. — Vol. 24. — P. 99-102.

125. Guaschino S., Grimaldi E., Sartore A. et al. Visual function in menopause: the role of hormone replacement therapy. // Menopause. — 2003. — Vol. 10. — P. 53-57.

126. Gupta P.D., Johar K.S., Nagpal K. et al. Sex hormone receptors in the human eye. // Surv. Ophthalmol. — 2005. — Vol. 50. — P. 274-284.

127. Hall J.M., McDonnell D.P. The estrogen receptor beta-isoform (ERbeta) of the human estrogen receptor modulates ERalpha transcriptional activity and is a key regulator of the cellular response to estrogens and antiestrogens. // Endocrinology. — 1999. — Vol. 140. — P. 5566-5578.

128. Haque R.M., Torkildsen G.L., Brubaker K. et al. Multicenter open-label study evaluating the efficacy of azithromycin ophthalmic solution 1% on the signs and

symptoms of subjects with blepharitis. // Cornea. — 2010. — Vol. 29. — N 8. — P. 871-877.

129. Harlow S.D., Gass M., Hall J.E. et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop +10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2012. — Vol. 97. — N 4. — P. 1159-1168.

130. Henderson H.W., Collin J.R. Mucous membrane grafting. // Dev. Ophthalmol.

— 2008. — Vol. 41. — P. 230-242.

131. Herber S., Grus F.H., Sabuncuo P., Augustin A.J. Changes in the tear protein patterns of diabetic patients using two-dimensional electrophoresis. // Adv. Exp. Med. Biol. — 2002. —Vol. 506. — P. 623-626.

132. Herrick R.S. A subjective approach to the treatment of dry eye syndrome. // Lacrimal gland, tear film and dry eye syndromes / Ed.: D.A. Sullivan. — N.-Y.: Plenum Press, 1994. — P. 571-576.

133. Higuchi A., Ueno R., Shimmura S. et al. Albumin rescues ocular epithelial cells from cell death in dry eye. // Curr. Eye Res. — 2007. — Vol. 32. — N 2. — P. 83-88.

134. Hjortdal J.O., Jensen P.K. In vitro measurement of corneal strain, thickness, and curvature using digital image processing. // Acta Ophthalmol. Scand. — 1995.

— Vol. 73. —P. 5-11.

135. Hodges R.R., Dartt D.A. Keratoconjunctivitis sicca: Physiology and Biochemistry of the Tear Film. // In: Cornea. / Eds: J.H. Kracmer, M.J. Mannis, and E.J. Holland. — Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. — P. 577-602.

136. Holly F.J., Lemp M.A. Tear physiology and dry eyes. // Surv. Ophthalmol. — 1977. — Vol. 22. — P. 69-87.

137. Horn M.M., Martinson J.R., Knapp L.L., Paugh J.R. Prevalence of Meibomian gland dysfunction. // Optom. Vis. Sci. — 1990. — Vol. 67. — P. 710-712.

138. Horwath-Winter J., Vidic B., Schwantzer G., Schmut O. Early changes in corneal sensation, ocular surface integrity, and tear-film function after laserassisted subepithelial keratectomy. // J. Cataract. Refract. Surg. — 2004. — Vol. 30. —P. 2316-2321.

139. Hulley S., Grady D., Bush T. et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. // JAMA. — 1998. — Vol. 280. — P. 605-613.

140. Hulsman C.A., Westendorp I.C., Ramrattan R.S. et al. Is openangle glaucoma associated with early menopause? The Rotterdam Study. // Am. J. Epidemiol. — 2001. —Vol. 154. —P. 138-144.

141. Hyon J.Y., Lee Y.J., Yun P.Y. Management of ocular surface inflammation in Sjogren syndrome. // Cornea. — 2007. — Vol. 26. — SI3-15.

142. Ibrahim O.M., Dogru M., Takano Y. et al. Application of visante optical coherence tomography tear meniscus height measurement in the diagnosis of dry eye disease.//Ophthalmology.— 2010.— Vol. 117. — N 10. — P. 1923-1929.

143. Inatomi T., Spurr-Michaud S., Tisdale A.S. et al. Expression of secretory mucin genes by human conjunctival epithelia. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1996. — Vol. 37. — P. 1684-1692.

144. Jackson R.S., 2nd, Van Dyken S.J., McCartney M.D., Ubels J.L. The eicosanoid, 15-(S)-HETE, stimulates secretion of mucin-like glycoprotein by the corneal epithelium. // Cornea. — 2001. — Vol. 20. — P. 516-521.

145. Jansen T., Plewig G. Rosacea: classification and treatment. // J. R. Soc. Med. — 1997. — Vol. 90. — P. 144-150.

146. Jensen A.A., Higginbotham E.J., Guzinski G.M., Davis I.L., Ellish N.J. A survey of ocular complaints in postmenopausal women. // J. Assoc. Acad. Minor Phys. — 2000. — 11. — N 2-3. — P. 44-49.

147. Jie Y., Xu L., Wu Y.Y., Jonas J.B. Prevalence of dry eye among adult Chinese in the Beijing Eye Study. // Eye. — 2009. — Vol. 23. — P. 688-693.

148. Johnson M.E., Murphy P.J. Changes in the tear film and ocular surface from dry eye syndrome. // Prog. Retin. Eye Res. — 2004. — Vol. 23. — N 4. — P.

449-474.

149. Jones D.T., Monroy D., Ji Z., Pflugfelder S.C. Alterations of ocular surface gene expression in Sjogren's syndrome. // Adv. Exp. Med. Biol. — 1998. — Vol. 438. —P. 533-536.

150. Jumblatt J.E., Cunningham L., Jumblatt M.M. Effects of 15(S)-HETE on human conjunctival mucin secretion. // Adv. Exp. Med. Biol. — 2002. — Vol. 506. —P. 323-327.

151. Jumblatt M.M., McKenzie R.W., Jumblatt J.E. MUC5AC mucin is a component of the human precorneal tear film. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1999. — Vol. 40. — P. 43-49.

152. Jumblatt M.M., McKenzie R.W., Steele P.S., Emberts C.G., Jumblatt J.E. MUC7 expression in the human lacrimal gland and conjunctiva. // Cornea. — 2003. — Vol. 22. — P. 41-45.

153. Kang J.H., Wiggs J.L., Rosner B.A. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene variants and primary open-angle glaucoma: interactions with sex and postmenopausal hormone use. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2010. — Vol. 51. —P. 971-979.

154. Kawasaki S., Kawamoto S., Yokoi N. et al. Up-regulated gene expression in the conjunctival epithelium of patients with Sjogren's syndrome. // Exp. Eye Res. — 2003. — Vol. 77. — P. 17-26.

155. Kim S.C., Suh Y., Chung S.K. Relationship between Dry Eye Syndrome and Hormone Replacement Therapy in Postmenopausal Women. // J. Korean Ophthalmol. Soc. — 2004. — Vol. 45. — N 4. — P. 552-556.

156. King-Smith P.E., Fink B.A., Fogt N. et al. The thickness of the human precorneal tear film: evidence from reflection spectra. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2000. — Vol. 41. — P. 3348-3359.

157. Klein B.E., Klein R., Jensen S.C., Ritter L.L. Are sex hormones associated with age-related maculopathy in women? The Beaver Dam Eye Study. // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. — 1994. — Vol. 92. — P. 289-297.

158. Klein B.E., Klein R., Lee K.E. Incidence of age-related cataract: the Beaver Dam Eye Study. // Arch. Ophthalmol. — 1998. — Vol. 116. — 219-225.

159. Klein B.E., Klein R., Ritter L.L. Is there evidence of an estrogen effect on age-related lens opacities? The Beaver Dam Eye Study. // Arch. Ophthalmol. — 1994. — Vol. 112. —P. 85-91.

160. Kobayashi K., Kobayashi H., Ueda M. et al. Estrogen receptor expression in bovine and rat retinas. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1998. — Vol. 39. — P. 2105-2110.

161. Kojima T., Ishida R., Dogru M., Goto E., Matsumoto Y., Kaido M., Tsubota K. The effect of autologous serum eyedrops in the treatment of severe dry eye disease: a prospective randomized case-control study. // Am. J. Ophthalmol. — 2005. —Vol. 139.—N2. —P. 242-246.

162. Krenzer K.L., Cermak J.M., Tolls D.B. et al. Comparative signs and symptoms of dry eye in primary and secondary Sjogren's syndrome and meibomian gland disease. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1999. — Vol. 40. — S542.

163. Krenzer K.L., Dana M.R., Ullman M.D. et al. Effect of Androgen Deficiency on the Human Meibomian Gland and Ocular Surface. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 85.—N 12. —P. 4874^882.

164. Kruse F.E., Cursiefen C. Surgery of the cornea: corneal, limbal stem cell and amniotic membrane transplantation. // Dev. Ophthalmol. — 2008. — Vol. 41. — P. 159-170.

165. Kuiper G.G., Enmark E., Pelto-Huikko M. et al. Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — Vol. 93. —P. 5925-5930.

166. Kunert K.S., Tisdale A.S., Gipson I.K. Goblet cell numbers and epithelial proliferation in the conjunctiva of patients with dry eye syndrome treated with cyclosporine. // Arch. Ophthalmol. — 2002. — Vol. 120. — P. 330-337.

167. Kunert K.S., Tisdale A.S., Stern M.E., Smith J.A., Gipson I.K. Analysis of topical cyclosporine treatment of patients with dry eye syndrome: effect on conjunctival lymphocytes. // Arch. Ophthalmol. — 2000. — Vol. 118. — P. 1489-1496.

168. Kuscu N.K., Toprak A.B., Vatansever S., Koyuncu F.M., Guler C. Tear function changes of postmenopausal women in response to hormone replacement therapy. // Maturitas. — 2003. — Vol. 44. — P. 63-68.

169. Lane S.S., DuBiner H.B., Epstein R.J. et al. A new system, the LipiFlow, for the treatment of meibomian gland dysfunction. // Cornea. — 2012. — Vol. 31(4).

— P. 396-404.

170. Lee A.J., Mitchell P., Rochtchina E., Healey P.R. Female reproductive factors and open angle glaucoma: the Blue Mountains Eye Study. // Br. J. Ophthalmol. — 2003. — Vol. 87. — P. 1324-1328.

171. Lemp M.A. Management of dry eye disease. // Am. J. Manag. Care. — 2008.

— Vol. 14(3 Suppl.). — S88-101.

172. Lemp M.A., Baudouin C., Baum J., Dogru M., Foulks G. et al. The definition and classification of dry eye disease: report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop (2007). // Ocul. Surf. — 2007. — Vol. 5. — P. 75-92.

173. Lemp M.A., Bron A.J., Baudouin C. et al. Tear osmolarity in the diagnosis and management of dry eye disease. // Am. J. Ophthalmol. — 2011. — Vol. 151. — N 5. —P. 792-798.

174. Lemp M.A., Goldberg M., Roddy M.R. The effect of tear substitutes on tear film break-up time. // Invest. Ophthalmol. (United States). — 1975. — Vol. 14. — N3. —P. 255-258.

175. Li N., Wang N., Zheng J. et al. Characterization of human tear proteome using multiple proteomic analysis techniques. // J. Proteome Res. — 2005. — Vol. 4.

— P. 2052-2061.

176. Lin P.Y., Tsai S.Y., Cheng C.Y. et al. Prevalence of dry eye among an elderly Chinese population in Taiwan: the Shihpai Eye Study. // Ophthalmology. — 2003.

— Vol. 110. —P. 1096-1101.

177. Lubkin V., Nash R., Kramer P. The treatment of perimenopausal dry eye syndrome with topical estradiol. / ARVO Abstracts. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1992. — Vol. 33. — P. 1289.

178. Luchs J. Azithromycin in DuraSite for the treatment of blepharitis. // Clin. Ophthalmol. — 2010. — Vol. 4. — P. 681-688.

179. Mabuchi F., Sakurada Y., Kashiwagi K. et al. Estrogen receptor beta gene polymorphism and intraocular pressure elevation in female patients with primary openangle glaucoma. // Am. J. Ophthalmol. — 2010. — Vol. 149. — P. 826-830.

180. Mackie I.A., Seal D.V. Diagnostic implications of tear protein profiles. // Br. J. Ophthalmol. — 1984. — Vol. 68. — P. 321-324.

181. Mainstone J.C., Bruce A.S., Golding T.R. Tear meniscus measurement in the diagnosis of dry eye. // Curr. Eye Res. — 1996. — Vol. 15. — N 6. — P. 653661.

182. Makela S., Savolainen H., Aavik E. et al. Differentiation between vasculoprotective and uterotrophic effects of ligands with different binding affinities to estrogen receptors alpha and beta. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1999. — Vol. 96. — P. 7077-7082.

183. Marin-Castano M.E., Elliot S.J., Potier M. et al. Regulation of Estrogen Receptors and MMP-2 Expression by Estrogens in Human Retinal Pigment Epithelium. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2003. — Vol. 44. — N 1. — P. 50-59.

184. Mathers W.D., Lane J.A., Zimmerman M.B. Tear film changes associated with normal aging. // Cornea. — 1996. — Vol. 15. — P. 229-234.

185. Mathers W.D., Stovall D., Lane J.A., Zimmerman M.B., Johnson S. Menopause and tear function: the influence of prolactin and sex hormones on human tearproduction. // Cornea. — 1998. — Vol. 17. — P. 353-358.

186. Matsumoto Y., Dogru M., Goto E. et al. Efficacy of a new warm moist air device on tear functions of patients with simple meibomian gland dysfunction. // Cornea. — 2006. — Vol. 25. — N 6. — P. 644-650.

187. McCulley J.P., Shine W.E. A compositional based model for the tear film lipid layer. // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. — 1997. — Vol. 95. — P. 79-93.

188. McCulley J.P., Shine W.E. Meibomian gland function and the tear lipid layer. // Ocul. Surf. — 2003. — N 1. — P. 97-106.

189. McCulley J.P., Shine W.E. The lipid layer: the outer surface of the ocular surface tear film. // Biosci. Rep. — 2001. — Vol. 21. — P. 407^18.

190. McDonald M., DAversa G., Perry H.D. et al. Hydroxypropyl cellulose ophthalmic inserts (lacrisert) reduce the signs and symptoms of dry eye syndrome and improve patient quality of life. // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. — 2009. — Vol. 107. —P. 214-221.

191. McKenzie R.W., Jumblatt J.E., Jumblatt M.M. Quantification of MUC2 and MUC5AC transcripts in human conjunctiva. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2000. — Vol. 41. — N 3. — P. 703-708.

192. McKinlay S.M. Menopause. // Maturitas. — 1992. — Vol. 14. — P. 103-115.

193. Meller D. The fine structure of chromatin alterations in conjunctival epithelial cells in keratoconjunctivitis sicca. // Cornea. — 1999. — Vol. 18. — P. 225-232.

194. Metka M., Enzelsberger H., Knogler W., Schurz B., Aichmair H. Ophthalmic complaints as a climacteric symptom. // Maturitas. — 1991. — Vol. 14. — P. 3-8.

195. Millas I., Liquidato B.M. Estrogen receptors alpha and beta in non-target organs for hormone action: review of the literature. // Braz. J. Morphol. Sci. — 2009. — Vol. 26. — N 3-4. — P. 193-197.

196. Miller W.L., Narayanan S., Jackson J., Bergmanson J. The association of bulbar conjunctival folds with other clinical findings in normal and moderate dry eye subjects. // Optometry. — 2003. — Vol. 74. — P. 576-582.

197. Millodot M. The influence of age on the sensitivity of the cornea. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1977. — Vol. 16. — P. 240-242.

198. Moon J.H., Jung J.W., Shin K.H., Paik H.J. Effect of Hormone Replacement Therapy on Dry Eye Syndrome in Postmenopausal Women: A Prospective Study //J. Korean Ophthalmol. Soc. — 2010.— Vol. 51.—N2. —P. 175-179.

199. Mori A., Oguchi Y., Goto E. et al. Efficacy and safety of infrared warming of the eyelids. // Cornea. — 1999. — Vol. 18. — N 2. — P. 188-193.

200. Mori A., Shimazaki J., Shimmura S. et al. Disposable eyelid-warming device for the treatment of meibomian gland dysfunction. // Jpn. J. Ophthalmol. — 2003. — Vol. 47. — N 6. — P. 578-586.

201. Moss S.E., Klein R., Klein B.E. Incidence of dry eye in an older population. // Arch. Ophthalmol. — 2004. — Vol. 122. — P. 369-373.

202. Moss S.E., Klein R., Klein B.E. Prevalence of and risk factors for dry eye syndrome. // Arch. Ophthalmol. — 2000. — Vol. 118. — P. 1264-1268.

203. Mullins R.F., Russell S.R., Anderson D.H. et al. Drusen associated with aging and age-related macular degeneration contain proteins common to extracellular deposits associated with atherosclerosis, elastosis, amyloidosis, and dense deposit disease. // FASEB J. — 2000. — Vol. 14. — P. 835-846.

204. Munaut C., Lambert V., Noel A. et al. Presence of oestrogen receptor type (3 in human retina // Br. J. Ophthalmol. — 2001. — Vol. 85. — P. 877-882.

205. Munoz B., West S.K., Rubin G.S. et al. Causes of blindness and visual impairment in a population of older Americans: The Salisbury Eye Evaluation Study. // Arch. Ophthalmol. — 2000. — Vol. 118. — P. 819-825.

206. Murakami T., Fujihara T., Horibe Y., Nakamura M. Diquafosol elicits increases in net Cl-transport through P2Y2 receptor stimulation in rabbit conjunctiva. // Ophthalmic Res. — 2004. — Vol. 36. — P. 89-93.

207. Murube J. Impression cytology on conjunctiva and cornea in dry eye patients establishes a correlation between squamous metaplasia and dry eye clinical severity. // Eur. J. Ophthalmol. — 2003. — Vol. 13. — Vol. 2. — P. 115-127.

208. Murube J., Benitez Del Castillo J.M., Chen Zhuo L., Berta A., Rolando M. The Madrid triple classification of dry eye. // Arch. soc. esp. oftalmol. - 2003. - Vol. 78.-P. 587-594.

209. Murube J., Murube E. Treatment of dry eye by blocking the lacrimal canaliculi. // Surv. Ophthalmol. — 1996. — Vol. 40. — N6. — P. 463-480.

210. Murube J., Rivas L. Biopsy of the conjunctiva in dry eye patients establishes a correlation between squamous metaplasia and dry eye clinical severity. // Eur. J. Ophthalmol. — 2003. — Vol. 13. — P. 246-256.

211. Murube J., Wilson St., Ramos-Esteban J. The important developments in dry eye. // Highlist Ophthalmol. — 2001. — Vol. 29. — N 5. — P. 54-66.

212. Nakamura T., Nishida K., Dota A. et al. Elevated expression of transglutaminase 1 and keratinization-related proteins in conjunctiva in severe ocular surface disease. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2001. — Vol. 42. — P. 549-556.

213. Nathanson J.A., McKee M. Identification of an extensive system of nitre oxide-producing cells in the ciliary muscle and outflow pathway of the human eye. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1995. — Vol. 36. — P. 1765-1772.

214. Nelson J.D. Simultaneous evaluation of tear turnover and corneal epithelial permeability by fluorophotometry in normal subjects and patients with keratoconjunctivitis sicca (KCS). // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. — 1995. — Vol. 93. —P. 709-753.

215. Nichols K.K. Patient-reported symptoms in dry dye disease. // Ocul. Surf. — 2006. — Vol. 4. — P. 137-145.

216. Nichols K.K., Nichols J. J., Mitchell G.L. The lack of association between signs and symptoms in patients with dry eye disease. // Cornea. — 2004. — Vol. 23. — P. 762-770.

217. Nilforoushan M.R., Latkany R.A., Speaker M.G. Effect of artificial tears on visual acuity. // Am. J. Ophthalmol. — 2005. — Vol. 140. — N 5. — P. 830-835.

218. Nirmalan P.K., Katz J., Robin A.L. et al. Female reproductive factors and eye disease in a rural south Indian population: The Aravind Comprehensive Eye Survey. // Inv. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2004. — Vol. 45. — P. 4273-4276.

219. Norn M.S. The conjunctival fluid. Its height, volume, density of cells, and flow. // Acta Ophthalmolologica. — 1966. — Vol. 44. — P. 212-222.

220. Ogueta S.B., Schwartz S.D., Yamashita C.K., Farber D.B. Estrogen Receptor in the Human Eye: Influence of Gender and Age on Gene Expression // Invest. Opthalmol. Vis. Sci. — 1999. — Vol. 40. — N 9. — P. 1906-1911.

221. Ohashi Y., Dogru M., Tsubota K. Laboratory findings in tear fluid analysis. // Clin. Chim. Acta. — 2006. — Vol. 369. — P. 17-28.

222. Ohashi Y., Ishida R., Kojima T., Goto E., Matsumoto Y., Watanabe K., Ishida N., Nakata K., Takeuchi T., Tsubota K. Abnormal protein profiles in tears with dry eye syndrome. // Am. J. Ophthalmol. — 2003. — Vol. 136. — P. 291-299.

223. Okon A., Jurowski P., Gos R. [The influence of the hormonal replacement therapy on conjunctival epithelium morphology among peri- and postmenopausal women]. // Klin. Oczna. — 2001. — Vol. 103. — N 4-6. — P. 183-186. [Article in Polish]

224. Okon A., Jurowski P., Gos R. [The influence of the hormonal replacement therapy on the amount and stability of the tear film among peri- and postmenopausal women]. // Klin. Oczna. — 2001. — Vol. 103. — N 4-6. — P. 177-181. [Article in Polish]

225. Olsen T. Reflectometry of the precorneal film. // Acta Ophthalmol. (Copenh). — 1985. —Vol. 63. — P. 432-438.

226. Oprea L., Tiberghien A., Creuzot-Garcher C. et al. Hormonal regulatory influence in tear film. // J. Fr. Ophthalmol. — 2004. — Vol. 27. — N8. — P. 933941.

227. Ozcura F., Aydin S. Topical estrogen drops may be a new alternative in the treatment of glaucoma. // Med. Hypotheses. — 2007. — Vol. 69. — N 2. — P. 456.

228. Ozcura F., Diindar S.O., Cetin E.D., Beder N., Diindar M. Effect of estrogen replacement therapy on lens epithelial cell apoptosis in an experimental rat model. // International ophthalmology. — 2010. — Vol. 30. — N 3. — P. 279-284.

229. Ozcura F., Diindar S.O., Cetin E.D., Beder N., Diindar M. Effects of estrogen replacement therapy on apoptosis and vascular endothelial growth factor expression in ocular surface epithelial cells: An experimental study. // Int. J. Ophthalmol. — 2012. — Vol. 5. — N 1. — P. 64-68.

230. Paech K., Webb P., Kuiper G.G. et al. Differential ligand activation of estrogen receptors ERalpha and ERbeta at API sites. // Science. — 1997. — Vol. 277. — P. 1508-1510.

231. Pasquale L.R., Kang J.H. Female reproductive factors and primary open-angle glaucoma in the Nurses' Health Study. // Eye (Lond). — 2011. — Vol. 25. — P. 633-641.

232. Pasquale L.R., Rosner B.A., Hankinson S.E., Kang J.H. Attributes of female reproductive aging and their relation to primary open-angle glaucoma: a prospective study. // J. Glaucoma — 2007. — Vol. 16. — P. 598-605.

233. Patel S., Boyd K.E., Burns J. Age, stability of the precorneal tear film and the refractive index of tears. // Cont. Lens Anterior Eye. — 2000. — Vol. 23. — N 2. — P. 44-47.

234. Patel S., Farrell J.C. Age-related changes in precorneal tear film stability. // Optom. Vis. Sci. — 1989. — Vol. 66. — P. 175-178.

235. Pelit A., Bagis T., Kayaselcuk F. et al. Tear function tests and conjunctival impression cytology before and after hormone replacement therapy in postmenopausal women. // Eur. J. Ophthalmol. — 2003. — Vol. 13. — P. 337342.

236. Pepose J.S., Mujtaba A.Q. Refractive surgery and dry eye disease. // In: Dry Eye Disease: The Clinician's Guide to Diagnosis and Treatment. / Eds: P.A. Asbell, M.A. Lemp. — N.-Y.: Thieme Medical Publishers, 2006. — P. 132-140.

237. Peterson C.M., Lesher J.L. Jr., Davis L.S. Dry eye syndrome in postmenopausal women. // JAMA. — 2002. — Vol. 287. — Vol. 585-586.

238. Petricek I., Berta A., Higazy M.T., Nemeth J., Prost M.E. Hydroxypropyl-guar gellable lubricant eye drops for dry eye treatment. // Expert. Opin. Pharmacother.

— 2008. — Vol. 9. — N 8. — P. 1431-1436.

239. Pflugfelder S.C. Antiinflammatory therapy for dry eye. // Am. J. Ophthalmol.

— 2004. —Vol. 137.—N2. —P. 337-342.

240. Pflugfelder S.C., Geerling G., Kinoshita S., Lemp M.A., McCulley J. et al. Management and therapy of dry eye disease: report of the Management and Therapy Subcommittee of the International Dry Eye Workshop (2007). // Ocul. Surf. — 2007. — Vol. 5.—N2. —P. 163-178.

241. Pflugfelder S.C., Jones D., Ji Z., Afonso A., Monroy D. Altered cytokine balance in the tear fluid and conjunctiva of patients with Sjogren's syndrome keratoconjunctivitis sicca. // Curr. Eye Res. — 1999. — Vol. 19. — P. 201-211.

242. Pflugfelder S.C., Solomon A., Dursun D., Li D.Q. Dry eye and delayed tear clearance: "a call to arms." // Adv. Exp. Med. Biol. — 2002. — Vol. 506 (Pt B).

— P. 739-743.

243. Prydal J.L, Campbell F.W. Study of precorneal tear film thickness and structure by interferometry and confocal microscopy. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 1992. — Vol. 33. — P. 1996-2005.

244. Rakoczy E.P., Zhang D., Lay M. et al. Accelerated rod outer segment (ROS) derived debris accumulation linked to the production of enzymatically inactive cathepsin D. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2000. — Vol. 41. — Abstract 2190.

245. Rocha E.M., Wickham L.A., da Silveira L.A. et al. Identification of androgen receptor protein and 5alpha-reductase mRNA in human ocular tissues. // Br. J. Ophthalmol. — 2000. — Vol. 84. — P. 76-84.

246. Rosenberg E.S., Asbell P.A. Essential fatty acids in the treatment of dry eye. // Ocul. Surf. —2010. —Vol. 8. —N 1. —P. 18-28.

247. Rudnicka A.R., Mt-Isa S., Owen C.G. et al. Variations in primary open-angle glaucoma prevalence by age, gender, and race: A bayesian meta-analysis. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2006. — Vol. 47. — P. 4254^1261.

248. Sail K., Stevenson O.D., Mundorf T.K. et al. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. // Ophthalmology. — 2000. — Vol. 107. — P. 631-639.

249. Sariri R., Ghafoori H. Tear proteins in health, disease, and contact lens wear. // Biochemistry (Mosc.). — 2008. — Vol. 73. — N 4. — P. 381-392.

250. Sator M.O., Joura E.A., Frigo P. et al. Hormone replacement therapy and intraocular pressure. // Maturitas. — 1997. — Vol. 28. — P. 55-58.

251. Sator M.O., Joura E.A., Golaszewski T. et al. Treatment of menopausal keratoconjunctivitis sicca with topical oestradiol. // Br. J. Obstetr. Gynaecol. — 1998. —Vol. 105.—P. 100-102.

252. Schaumberg D.A., Nichols J.J., Papas E.B. et al. The International Workshop on Meibomian Gland Dysfunction: Report of the Subcommittee on the Epidemiology of, and Associated Risk Factors for, MGD. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. —2011. —Vol. 52. —N4. —P. 1994-2005.

253. Schaumberg D.A., Sullivan D.A., Buring J.E., Dana M.R. Prevalence of dry eye syndrome among US women. // Am. J. Ophthalmol. — 2003. — Vol. 136. — P. 318-326.

254. Schaumberg D.A., Sullivan D.A., Dana M.R. Epidemiology of dry eye syndrome. // Adv. Exp. Med. Biol. — 2002. — Vol. 506. — P. 989-998.

255. Schein O.D., Hochberg M.C., Munoz B. et al. Dry eye and dry mouth in the elderly: a population-based assessment. // Arch. Intern. Med. — 1999. — Vol. 159. —P. 1359-1363.

256. Schein O.D., Munoz B., Tielsch J.M., Bandeen-Roche K., West S. Prevalence of dry eye among the elderly. // Am. J. Ophthalmol. — 1997. — Vol. 124. — P. 723-728.

257. Schoenwald R.D., Vidvauns S., Wurster D.E., Barfknecht C.F. The role of tear proteins in tear film stability in the dry eye patient and in the rabbit. // Adv. Exp. Med. Biol. — 1998. — Vol. 438. — P. 391-400.

258. Scott G., Yiu S. C., Wasilewski D. et al. Combined esterified estrogen and methyltestosterone treatment for dry eye syndrome in postmenopausal woman // Am. J. Ophthalmol. —2005. —Vol. 139. —N6. —P. 1109-1110.

259. SHEP cooperative research group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). // JAMA. — 1991. — Vol. 265. —P. 3255-3264.

260. Shimazaki J., Goto E., Ono M., Shimmura S., Tsubota K. Meibomian gland dysfunction in patients with Sjogren's syndrome. // Ophthalmology. — 1998. — Vol. 105. —P. 1485-1488.

261. Shine W.E., McCulley J.P. Association of meibum oleic acid with meibomian seborrhea. // Cornea. — 2000. — Vol. 19. — P. 72-74.

262. Shine W.E., McCulley J.P., Pandya A.G. Minocycline effect on meibomian gland lipids in meibomianitis patients. // Exp. Eye Res. — 2003. — Vol. 76. — P. 417-420.

263. Siesky B.A., Harris A., Patel C. et al. Comparison of visual function and ocular hemodynamics between pre- and post-menopausal women. // Eur. J. Ophthalmol. — 2008. — Vol. 18. — P. 320-323.

264. Singh R., Joseph A., Umapathy T., Tint N.L., Dua H.S. Impression cytology of the ocular surface. // Br. J. Ophthalmol. — 2005. — Vol. 89. — Vol. 7. — P. 1655-1659.

265. Smith J.A., Vitale S., Reed G.F. et al. The epidemiology of dry eye disease: report of the Epidemiology Subcommittee of the International Dry Eye Workshop (2007). // Ocul. Surf. — 2007. — Vol. 5. — P. 93-107.

266. Smith W., Mitchell P., Wang J.J. Gender, oestrogen, hormone replacement and age-related macular degeneration: results from the Blue Mountains Eye Study. // Aust. N-Z. J. Ophthalmol. — 1997. — Vol. 25, Suppl 1. — SI3-15.

267. Spelsberg H., Klueppel M., Reinhard T. et al. Detection of Oestrogen receptors (ER) a and P in conjunctiva, lacrimal gland, and tarsal plates // Eye. — 2004. — Vol. 18. —P. 729-733.

268. Srinivasan S., Joyce E., Jones L.W. Tear osmolality and ferning patterns in postmenopausal women. // Optom. Vis. Sci. — 2007. — Vol. 84. — N 7. — P. 588-592.

269. Stern M.E., Gao J., Siemasko K.F., Beuerman R.W., Pflugfelder S.C. The role of the lacrimal functional unit in the pathophysiology of dry eye. // Exp. Eye Res. — 2004. —Vol. 78. —N3. —P. 409-416.

270. Sullivan B.D., Evans J.E., Dana M.R., Sullivan D.A. Influence of aging on the polar and neutral lipid profiles in human meibomian gland secretions. // Arch. Ophthalmol. — 2006. — Vol. 124. — P. 1286-1292.

271. Sullivan D.A. Androgen deficiency & dry eye syndromes. // Arch. Soc. Esp. Oftalmol. — 2004. — Vol. 79. — P. 49-50.

272. Sullivan D.A., Sullivan B.D., Evans J.E. et al. Androgen deficiency, meibomian gland dysfunction, and evaporative dry eye. // Ann. N Y Acad. Sci. — 2002. — Vol. 966. — P. 211-222.

273. Sullivan D.A., Wickham L.A., Krenzer K.L. et al. Aqueous tear deficiency in Sjogren's syndrome: Possible causes and potential treatment. — The Netherlands: Aeolus Press, 1997. — P. 95-152.

274. Sullivan D.A., Yamagami H., Liu M. et al. Sex steroids, the meibomian gland and evaporative dry eye. // Adv. Exp. Med. Biol. — 2002. — Vol. 506. — P. 389399.

275. Suzuki M., Massingale M.L., Ye F. et al. Tear Osmolarity as a Biomarker for Dry Eye Disease Severity. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2010. — Vol. 51. — P. 4557-4561.

276. Suzuki T., Kinoshita Y., Tachibana M. et al. Expression of sex steroid hormone receptors in human cornea. // Curr. Eye Res. — 2001. — Vol. 22. — P. 28-33.

277. Taban M., Chen B., Perry J.D. Update on punctal plugs. // Compr. Ophthalmol. Update. — 2006. — Vol. 7. — N 5. — P. 205-212.

278. Tachibana M., Kasukabe T., Kobayashi Y. et al. Expression of estrogen receptor alpha and beta in the mouse cornea. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2000. — Vol. 41. — P. 668-670.

279. Tai M.C., Cosar C.B., Cohen E.J., Rapuano C.J., Laibson P.R. The clinical efficacy of silicone punctal plug therapy. // Cornea. — 2002. — Vol. 21. — N 2. — P. 135-139.

280. Tamer C., Oksuz H., Sogut S. Androgen status of the nonautoimmune dry eye subtypes. // Ophthalmic. Res. — 2006. — Vol. 38. — P. 280-286.

281. Taner P., Akarsu C., Atasoy P., Bayram M., Ergin A. The effects of hormone replacement therapy on ocular surface and tear function tests in postmenopausal women. // Ophthalmologics — 2004. — Vol. 218. — P. 257-259.

282. Taskinen M.R. Oestrogen replacement therapy and coronary heart disease. // Ann. Med. — 1998. — Vol. 30. — P. 443-451.

283. Tauber J. Efficacy, tolerability and comfort of a 0.3% hypromellose gel ophthalmic lubricant in the treatment of patients with moderate to severe dry eye syndrome. // Curr. Med. Res. Opin. — 2007. — Vol. 23. — N 11. — P. 26292636.

284. Tavani A., La Vecchia C. The adverse effects of hormone replacement therapy. // Drugs Aging. — 1999. — Vol. 14. — P. 347-357.

285. The Eye Disease Case-Control Study Group. Risk factors for idiopathic macular holes. // Am. J. Ophthalmol. — 1994. — Vol. 118. — P. 754-761.

286. The Eye Disease Case-Control Study Group. Risk factors for neovascular age-related macular degeneration. // Arch. Ophthalmol. — 1992. — Vol. 110. — P. 1701-1708.

287. Tiffany J.M. Tear film stability and contact lens wear. // J. Br. Contact. Lens Assoc.—1988. —Vol. 11. —P. 35-38.

288. Tiffany J.M. Composition and biophysical properties of the tear film: knowledge and uncertainty. // Adv. Exp. Med. Biol. — 1994. — Vol. 350. — P. 231-238.

289. Tint N.L., Alexander P., Tint K.M. et al. Hormone therapy and intraocular pressure in nonglaucomatous eyes. // Menopause. — 2010. — Vol. 17. — N 1. — P. 157-160.

290. Tomlinson A. Diagnostic criteria in dry eye. // Arch. Soc. Esp. Oftalmol. — 2004. — Vol. 79. — P. 257-261.

291. Tomlinson A., Craig J.P., Lowther G.E. The biophysical role in tear regulation. //Adv. Exp. Med. Biol. — 1998. — Vol. 438. — P. 371-380.

292. Tomlinson A., Khanal S., Ramaesh K., Diaper C., McFadyen A. Tear film osmolarity: determination of a referent for dry eye diagnosis. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. — 2006. — Vol. 47. — N 10. — P. 4309-4315.

293. Toshida H., Nakata K., Hamano T. et al. Effect of gefarnate on the ocular surface in squirrel monkeys. // Cornea. — 2002. — Vol. 21. — P. 292-299.

294. Turner K., Pflugfelder S.C., Ji Z. et al. Interleukin-6 levels in the conjunctival epithelium of patients with dry eye disease treated with cyclosporine ophthalmic emulsion. // Cornea. — 2000. — Vol. 19. — P. 492-496.

295. Ubels J.L., McCartney M.D., Lantz W.K. et al. Effects of preservative-free artificial tear solutions on corneal epithelial structure and function. // Arch. Ophthalmol. — 1995. — Vol. 113. — P. 371-378.

296. Uchida A., Uchino M., Goto E. et al. Noninvasive interference tear meniscometry in dry eye patients with Sjogren syndrome. // Am. J. Ophthalmol. — 2007. — Vol. 144. — N 2. — P. 232-237.

297. Uchino M., Dogru M., Yagi Y. et al. The features of dry eye disease in a Japanese elderly population. // Optom. Vis. Sci. — 2006. — Vol. 83. — P. 797802.

298. Uncu G., Avci R., Uncu Y. et al. The effects of different hormone replacement therapy regimens on tear function, intraocular pressure and lens opacity. // Gynecol. Endocrinol. — 2006. — Vol. 22. — N 9. — P. 501-505.

299. Urashima H., Okamoto T., Takeji Y., Shinohara H., Fujisawa S. Rebamipide increases the amount of mucin-like substances on the conjunctiva and cornea in the N-acetylcysteine-treated in vivo model. // Cornea. — 2004. — Vol. 23. — P. 613-619.

300. van Bijsterveld O.P. Diagnostic tests in the Sicca syndrome. // Arch. Ophthalmol. — 1969. — Vol. 82. — P. 10-14.

301. Vecsei P.V., Kircher K., Kaminski S. et al. Immunohistochemical detection of estrogen and progesterone receptor in human cornea. // Maturitas. — 2000. — Vol. 36.- 169-172.

302. Vingerling J.R., Dielemans I., Witteman J.C. et al. Macular degeneration and early menopause: a case-control study. // Br. Med. J. — 1995. — Vol. 310. — P. 1570-1571.

303. Wagner H., Fink B.A., Zadnik K. Sex- and gender-based differences in healthy and diseased eyes // Optometry. — 2008. — Vol. 79. — N 11. — P. 636-652.

304. Wang C., Shi X., Chen X. et al. 17-P-estradiol inhibits hyperosmolarity-induced proinflammatory cytokine elevation via the p38 MAPK pathway in human corneal epithelial cells. // Molecular Vision. — 2012. — Vol. 18. — P. 1115-1122.

305. Wang H.F., Fukuda M., Shimomura Y. Diagnosis of dry eye. // Semin. Ophthalmol. — 2005. — Vol. 20. — N 2. — P. 53-62.

306. Watanabe H. Significance of mucin on the ocular surface. // Cornea. — 2002.

— Vol. 21. —N2, Suppl. 1. —SI7-22.

307. Wenderlein M., Mattes S. Phenomenon "dry eye" and ovarian function. Study among 700 pre- and postmenopausal women. // Zentralbl. Gynakol. — 1996. — Vol. 118. —P. 643-649.

308. White K.M., Benjamin W.J., Hill R.M. Human basic tear fluid osmolality. I. Importance of sample collection strategy. // Acta Ophthalmol. (Copenh). — 1993.

— Vol. 71. —P. 524-529.

309. Wickham L.A., Gao J., Toda I. et al. Identification of androgen, estrogen and progesterone receptor mRNAs in the eye. // Acta Ophthalmol. Scand. — 2000. — Vol. 78. —P. 146-153.

310. Wolff E. The muco-cutaneous junction of the lid margin and the distribution of the tear fluid. // Trans. Ophthamol. Soc. — 1946. — Vol. 66. — P. 291-308.

311. Worda C., Nepp J., Huber J.C., Sator M.O. Treatment of keratoconjunctivitis sicca with topical androgen. // Maturitas. — 2001. — Vol. 37. — N 3. — P. 209212.

312. Xu S., Venge P. Lipocalins as biochemical markers of disease. // Biochim. Biophys. Acta. — 2000. — Vol. 1482. — 298-307.

313. Yamada M., Mochizuki H., Kawai M., Yoshino M., Mashima Y. Fluorophotometric measurement of pH of human tears in vivo. // Curr. Eye Res.

— 1997. — Vol. 16. — P. 482^186.

314. Yang C.Q., Sun W., Gu Y.S. A clinical study of the efficacy of topical corticosteroids on dry eye. // J. Zhejiang Univ. Sei. B. — 2006. — Vol. 7. — P. 675-678.

315. Yerxa B.R., Mundasad M., Sylvester R.N. et al. Ocular safety of INS365 ophthalmic solution, a P2Y2 agonist, in patients with mild to moderate dry eye disease. // Adv. Exp. Med. Biol. — 2002. — Vol. 506. — P. 1251-1257.

316. Yildiz Eh., Fan V.C., Banday H. et al. Evaluation of a new tear osmometer for repeatability and accuracy, using 0.5-microL (500-nanoliter) samples. // Cornea.

— 2009. — Vol. 28(6). — P. 677-680.

317. Yin H., Liu X. Topical estrogen drops for glaucoma? A long way to go. // Med. Hypotheses. — 2008. — Vol. 70. — P. 1069.

318. Yokoi N., Bron A., Tiffany J. et al. Reflective meniscometry: a non-invasive method to measure tear meniscus curvature. // Br. J. Ophthalmol. — 1999. — Vol. 83.—N 1. —P. 92-97.

319. Yokoi N., Mossa F., Tiffany J.M., Bron A.J. Assessment of Meibomian Gland Function in Dry Eye Using Meibometry. // Arch. Ophthalmol. — 1999. — Vol. 117. —P. 723-729.

320. Yokoi N., Takehisa Y., Kinoshita S. Correlation of tear lipid layer interference patterns with the diagnosis and severity of dry eye. // Am. J. Ophthalmol. — 1996.

— Vol. 122. —P. 818-824.

321. Yoo S.E., Lee D.C., Chang M.H. The effect of low-dose doxycycline therapy in chronic meibomian gland dysfunction. // Korean J. Ophthalmol. — 2005. — Vol. 19. —P. 258-263.

322. Zhou L., Beuerman R.W., Foo Y., Liu S., Ang L.P., Tan D.T. Characterisation of human tear proteins using high-resolution mass spectrometry. // Ann. Acad. Med. Singapore. — 2006. — Vol. 35. — N 6. — P. 400-407.