НОВЫЕ МАРКЕРЫ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ТИМУСА У ДЕТЕЙ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук СМЫСЛОВА ЗОЯ ВЛАДИСЛАВОВНА

• СМЫСЛОВА ЗОЯ ВЛАДИСЛАВОВНА
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук СМЫСЛОВА ЗОЯ ВЛАДИСЛАВОВНА

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Из истории изучения тимуса

1.2. Общие представления о тимусе человека

1.3. Функциональная морфология тимуса

1.4. Тимус человека в онтогенезе

1.4.1 Эмбриогенез

1.4.2. Рост и развитие тимуса в фетальном периоде

1.4.3. Тимус человека в постнатальной онтогенезе

1.5. Акцидентальная инволюция тимуса

1.6. Современные представления о норме и патологии тимуса

1.6.1. Нормальное состояние тимуса

1.6.2. Тимус и стресс

1.6.3. Патологические состояния тимуса у детей

1.7. Современные подходы к определению

функциональной активности тимуса у человека

1.7.1. Новый метод определения

функциональной активности тимуса

1.7.2. Другие методы определения

функциональной активности тимуса

Резюме

Глава 2. МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методология

2.2. Доклиническое исследование

2.3. Методы исследования

2.3.1. Определение величины тимуса

2.3.2. Определение Т-клеточных рецепторов

эксцизионных колец

2.3.3. Определение уровня некоторых гормонов

коры надпочечников

2.3.4. Определение уровня лейкоцитов и

количества лимфоцитов

Глава 3. ВЕРИФИКАЦИЯ ВЕЛИЧИНЫ ТИМУСА И

ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ПОТЕРИ У ИНДИВИДОВ С РАЗНОЙ ВЕЛИЧИНОЙ ТИМУСА

3.1. Верификация величины тимуса у мертворожденных плодов и новорожденных детей, проживших менее

48 часов

3.2. Перинатальные потери у включенных в исследование индивидов

3.3. Патологические состояния у индивидов с различной величиной тимуса

3.3.1. Врожденные пороки развития и фетодисплазии

3.3.2. Внутриутробные инфекции

3.4. Соматические и другие болезни

Резюме

Глава 4. МАРКЕРЫ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ТИМУСА

4.1. Количество лимфоцитов периферической крови

4.2. Т-рецепторы эксцизионных колец (ТРЭК) как маркер функциональной активности тимуса

4.2.1. Количество ТРЭК у детей с различной величиной тимуса, не страдавших острой респираторной

инфекцией

4.2.2. Количество ТРЭК у детей с различной величиной

тимуса на фоне острых респираторных инфекций

4.3. Уровень некоторых гормонов коры надпочечников

как маркер функциональной активности тимуса

4.3.1. Уровень кортизола в циркулирующей крови как косвенный маркер функциональной

активности тимуса

4.3.2. Уровень дегидроэпиандростерона-сульфата в циркулирующей крови как косвенный маркер функциональной активности

тимуса

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

APUD- система; APUD - аббревиатура, образованная из первых букв английских слов: amine (амины), precursor (предшественник), uptant (накопление), decarboxilation (декарбоксилирование). APUD- система - это нейроэндокринно-запрограммированная клеточная организация, обладающая высокой функциональной активностью, которая благодаря синтезу, накоплению и секреции пептидов и аминов, характеризующихся гормональным действием, участвует в процессах нервного возбуждения, обмена и обеспечивает гомеостаз. СD - кластеры дифференцировки лимфоцитов FTS - сывороточный тимический фактор

FTS - Thymic factor serum (сывороточный тимический фактор) IGF - инсулиноподобный фактор роста IL - интерлейкины PL - пролактин

RTE - недавние эмигранты из тимуса

SDF - фактор из стромальных клеток

STH - соматотропный гормон

STH - соматотропный гормон

TCR - Т-клеточные рецепторы

VIP - вазоактивный интестинальный пептид

АИ - акцидентальная инволюция

АИ - акцидентальная инволюция

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ВПП - внутридольковые периваскулярные пространства

ВПП - внутридольковые периваскулярные пространства.

ГАМК - гаммааминомасляная кислота

ГКС - глюкокортикостероиды

ДГЭА - дегидроэпиандростерон

ДГЭА-С - дегидроэпиандростерон-сульфат

КРГ - группа нейронов, вырабатывающих кортикотропинрилизинг гормон КХА - катехоламины

МДГКБ - Морозовская детская городская клиническая больница ОП - опиодиды

РУДН - Российский университет дружбы народов

СТА - сывороточный тимический фактор, тимический гуморальный фактор

СТГ - соматотропный гормон

ТГФ - тимический гуморальный фактор

ТКИД - тяжелый комбинированный иммунодефицит

ТРЭК - Т-клеточные рецепторы эксцизионных колец

ТЭК - тимические эпителиальные клетки

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «НОВЫЕ МАРКЕРЫ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ТИМУСА У ДЕТЕЙ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. С 60-х годов прошлого века после выхода в свет серии работ J. Millir (1961 - 1964), было установлено, что тимус является центральным органом иммунной системы. Многочисленным количеством работ исследователей всего мира, появившихся вслед за работами J. Miller, было подтверждено, что основная задача тимуса состоит в дифференцировке «своего» и «чужого» и обеспечении защиты собственного организма от «чужого» и измененного «своего», становящегося по своей сути также «чужим». Из тимуса и плазмы крови было выделено более 40 биологически активных экстрактов белковой и липополисахаридной природы. Лучше других изучены несколько иммуномодулирующих полипептидов, получивших название гормонов тимуса [3 - 6, 97, 103, 147]. Часть из них стала использоваться (и используется до настоящего времени) в клинической практике для коррекции тяжелых нарушений состояния иммунитета [45, 38, 37].

В настоящее время появились доказательства, что влияние тимуса на человека и других млекопитающих не ограничивается его способностью регулировать состояние защиты собственного организма от «чужого». В частности разработана концепция об его участии в реализации стресса как органа, ограничивающего стресс-повреждающий эффект чрезмерной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [35]. Более того, в последние два десятилетия установлено существование общего молекулярного «языка» для обмена сигнальной информацией между клетками, тканями и органами трех основных регуляторных систем -нервной, эндокринной и иммунной. Проводимые исследования убедительно свидетельствуют о том, что различные клетки, принадлежащие к нервной, иммунной и эндокринной системам, синтезируют идентичные сигнальные молекулы - пептидные гормоны, биогенные амины, производные полиненасыщенных жирных кислот и ряд других биологически активных

веществ, являются медиаторами межклеточных взаимодействий [33, 36, 52]. Это позволяет полагать даже о существование единой

нейроэндокринноиммунной системы [52], и тимус в этой системе, вероятно, играет одну из ключевых ролей.

Тем не менее, во всем мировом медицинском сообществе клиницисты, в том числе и педиатры, не уделяют должного внимания этому органу. Врачи, занимающиеся оказанием помощи взрослому населению на тимус практически не обращают внимания благодаря укоренившейся точке зрения, что тимус, начиная с пубертатного периода, «атрофируется», и он организму взрослого человека не нужен. В педиатрии роль тимуса для организма ребенка не отвергается, но основное внимание уделяется крайне редко встречающимся врожденным иммунодефицитным состояниям, обусловленным агенезией или резкой гипоплазией данного органа.

В то же время по отношению к тимусу, величина которого у детей соответствующего возраста превышает значения референтного уровня, единства взглядов нет: часть исследователей относит такой тимус к варианту физиологических состояний, другая расценивает как патологию. Дискуссии о значении крупного тимуса для детского организма обусловлены, прежде всего, отсутствием доступных методов определения его функционального состояния. С этой точки зрения поиск маркеров функционального состояния тимуса у детей относится к числу актуальных.

Цель исследования. Поиск новых маркеров функциональной активности тимуса, доступных для использования в клинической практике.

Задачи исследования.

1. Разработать методику определения относительной массы тимуса у мертворожденных плодов и новорожденных детей, проживших менее 48 часов, и выявить у индивидов с разной величиной тимуса частоту перинатальных потерь, врожденных пороков развития и внутриутробно возникших заболеваний инфекционной этиологии.

2. Разработать процентильную таблицу со значениями абсолютной массы тимуса для детей разного возраста, используя архивный материал кафедры, на основании которой сформировать группы пациентов по величине тимуса и провести анализ имевшихся у них заболеваний.

3. Показать необходимость поиска новых маркеров функциональной активности тимуса.

4. Провести пилотный поиск новых маркеров функциональной активности тимуса, доступных для массовых обследований в педиатрической практике.

Научная новизна. В работе впервые разработан метод определения величины тимуса по отношению к массе тела и к массе надпочечников перинатально погибших индивидов, и впервые проведен анализ перинатальных потерь с учетом величины тимуса индивидов, в результате чего установлено, что наименьшие перинатальные потери, были у индивидов, имевших среднюю величину тимуса, наибольшие - у индивидов с большим тимусом. Во всех группах перинатально погибших доминировали недоношенные, а доношенные индивиды со средней величиной тимуса составили всего 1,5% от всей группы индивидов, включенных в исследование.

Впервые установлена взаимосвязь сроков наступления летального исхода с величиной тимуса: у большинства индивидов с малой и средней величиной тимуса летальный исход возникал антенатально, в то время как у индивидов с большим тимусом интранатально и постнатально.

Также впервые установлено, что у детей с разной величиной тимуса выявлялся разный уровень здоровья и разный характер заболеваний: у детей, имевших среднюю величину тимуса различные заболевания отмечались лишь в единичных наблюдениях, у детей с большим и малым тимусом имелись различные врожденные пороки развития (более чем у 10 и 20% соответственно), генетические болезни и синдромы, а у детей с большим

тимусом, помимо этого, выявлялся ряд постнатально возникших заболеваний, часто ассоциирующихся именно с такой величиной этого органа.

Впервые показано, что у перинатально погибших индивидов и у детей с большим и маленьким тимусом имел место разный тип заболеваний инфекционной этиологии: при большом тимусе доминировали вирусные инфекции, при малом - наряду с вирусными диагностировались бактериальные или микстинфекции сочетанной вирусной и бактериальной этиологии.

Пилотное исследование позволило установить, что количество лимфоцитов с Т-клеточными рецепторами эксцизионных колец (ТРЭК), равное 15 (и менее) на 1000 лимфоцитов у детей в возрасте 1 месяца - 4 лет, не подверженных воздействию инфекционного агента, может служить маркером снижения его функциональной активности.

Впервые доказано, что косвенным маркером функциональной активности тимуса у детей старше 1 года может также служить содержащийся в сыворотке крови уровень ДГЭА-С. У детей с большим тимусом в возрасте старше 1 года он была ниже уровня референтных значений (р < 0,001). Это указывает на возможность использования ДГЭА-С в качестве косвенного маркера функциональной активности тимуса и прямого маркера функциональной активности коры надпочечников. Поэтому концентрация ДГЭА-С в сыворотке крови является маркером как функциональной активности тимуса, так и функциональной активности коры надпочечников. Вместе с этим, выявленный сниженный уровень кортизола в сыворотке крови у ряда детей, может указывать на факт значительного угнетения кортизолсинтезирующей функции коры надпочечников.

Практическая значимость. Выполненные исследования содержат новые знания о значениях нормальных величин массы тимуса по отношению к телу и надпочечникам мертворожденных плодов и новорожденных детей, проживших не более 48 часов после рождения, а создание процентильной

таблицы массы тимуса у детей разного возраста является инструментом для выявления референтного уровня и отклонений от него для детей 2 - 3 дней жизни - 14 лет.

Результаты исследования позволяют расценивать группу детей с большим тимусом как группу высокого риска по выявлению у них врожденных пороков развития и фетодисплазий. Согласно выполненным исследованиям, в патологический процесс у детей с большим тимусом наиболее часто вовлекаются надпочечники, сердечнососудистая система, реже - нервная, мочевая и система органов дыхания. В связи с этим при выявлении у ребенка при жизни большого тимуса необходимо исключать у него скрытые нарушения морфогенеза, а при выявлении последних проводить своевременную коррекцию.

Внедрение результатов в практику. Результаты проведенных исследований внедрены в практическую работу детской клиники СМ-Доктор и педагогический процесс кафедры детских болезней медицинского института РУДН.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, отражающих ее основное содержание. Материалы диссертации доложены на научном семинаре «Тимус у человека и животных в норме и при патологических состояниях» (РУДН, 2013 г.), на 15-й и 16-м Международном конгрессе «Здоровье и образование в ХХ1 веке» (Москва, 2013 и 2014 гг), на 2-й Всероссийской научно-практической конференции с Международным участием «Превентивная медицина 2014. Инновационные методы диагностики, лечения и реабилитации социально значимых заболеваний» (Москва, 2014 г.), на Международной научно-практической конференции «Проблемы профилактической и восстановительной медицины» (Москва, РУДН, 2014), на международном конгрессе «Инновационные технологии в иммунологии и аллергологии» (Москва, 2015).

Положения, выносимые на защиту

1) Разработанная методика определения относительной величины тимуса у мертворожденных плодов и новорожденных детей, проживших не более 48 часов, позволяет объективно верифицировать величину тимуса у указанных индивидов и доказывает существование у них особенностей этого органа вне зависимости от физического развития.

2) Ошибки морфогенеза и время возникновения летального исхода по отношению к акту родов у перинатально погибших плодов, а также состояние здоровья детей разного возраста ассоциируются с величиной их тимуса.

3) Выявление у значительного количества индивидов с врожденным большим тимусом внутриутробно сформированных пороков развития разных органов и систем организма и склонность таких детей к частому возникновению острых респираторных инфекций и ряда других заболеваний опровергают постулат об отсутствии нарушений в состоянии их здоровья.

4 ) Абсолютным маркером функциональной активности тимуса у детей в периоде клинического благополучия является количество лимфоцитов, содержащих ТРЭК, а косвенным (вне зависимости от состояния здоровья) - концентрация в сыворотке ДГЭА-С.

Структура и объем диссертации.

Полный объём диссертации составляет 146 страниц, в том числе 7 рисунков и 26 таблиц.

Список литературы содержит 147 наименований.

Описание представляемого исследования включает введение, 4 главы, заключение, практические рекомендации и список цитируемой литературы.

Благодарно сть

Автор выражает глубокую благодарность за неоценимую помощь в проведении совместных исследований и обсуждении: сотрудникам лаборатории дифференцировки лимфоцитов ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России зав. лабораторией, д.м.н. профессору, А.А. Ярилину; старшему научному сотруднику, д.м.н. А.Д. Донецковой; зав. патологоанатомическим отделением Л.Д. Каск; врачу кабинета УЗИ к.м.н. Л.Н. Неижко; руководителю отдела науки мед. холдинга «СМ-Клиника», д.м.н., профессору А.В. Симоновой; зав. лабораторией мед. холдинга «СМ-Клиника» М.А. Омаралиевой; глав. врачу ДИКБ №6, д.м.н., профессору Е.А. Дегтярёвой.

14

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Из истории изучения тимуса

Несмотря на то, что тимус был известен человечеству из практики бальзамирования со времен египетских фараонов, о нем знали Гиппократ и Гален, однако значение этого органа для живых существ оставалось не известным вплоть до 60-х годов ХХ века, когда J. Miller, применивший новую методику тимэктомии у новорожденных мышей [49], показал, что он является центральным регулятором иммунитета. В последующем из тимуса и плазмы крови было выделено более 40 биологически активных экстрактов белковой и липополисахаридной природы [3 - 6, 49, 84, 86, 89, 91, 92, 97, 103, 147], оказывающих влияние на систему иммунитета. Лучше других были изучены несколько пептидов, получивших название гормонов тимуса [97, 147]. Из них наиболее высокой активностью обладают а1-тимозин, тимостимулин, тимический гуморальный фактор, тимический сывороточный фактор, 5-я фракция тимозина, тактивин и тималин [5, 54, 84, 86, 89, 91, 97].

Было установлено, что тимические факторы вырабатываются постоянно, не требуя антигенной или митогенной стимуляции, т.е. они запрограммированы в геноме клеток [54]. Мишенью для тимических факторов является Т-лимфоцит [84, 89, 145]. Влияние тимического фактора не распространяется на генетическое детерминирование Т-лимфоцита, а ограничивается обеспечением дополнительного активизирующего сигнала для дифференцировки Т-клеток [136].

Вскоре после этих открытий появились работы, показавшие, что тимус «работает» не изолированно, а входит в систему гипоталамус - гипофиз [45, 47]. В последующем в первом десятилетии XXI века были проведены экспериментальные исследования, продемонстрировавшие участие тимуса в уравновешивании деятельности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси путем ограничения стресс-повреждающего эффекта при чрезмерной ее активации [35].

Более того, на рубеже XX и XXI вв., благодаря успехам гистохимии, было открыто, что одни и те же сигнальные молекулы, обнаруживаются в клетках эндокринной, нервной и иммунной систем, и эти системы «разговаривают» между собой на одном языке - языке сигнальных молекул [33, 36, 51, 52]. Таким образом, тимус не изолированный орган, а структурная единица единой нейроиммуноэндокринной системы.

Все эти данные указывают на огромное значение тимуса для живых организмов. Однако прижизненное исследование этого органа у человека представляет собой сложную задачу, поскольку он, с одной стороны, может быстро изменить свою величину, с другой - отсутствуют доступные методы исследования его функциональной активности. Последнее и послужило поводом для проведения настоящего исследования.

1.2. Общие представления о тимусе у человека

Центральный орган иммунной системы человека и животных тимус (вилочковая железа) является эволюционным приобретением позвоночных. Его появление у представителей этой группы живых организмов явилось ключевым событием в эволюции иммунной системы [78]. Тимус у человека, начиная функционировать с 4-й недели эмбриогенеза [70], к моменту рождения достигает значительной величины (позволяющей его визуализировать с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) [13, 16, 75]. К этому времени он становится полностью сформированным и функционально активным [32, 46, 49, 86, 89, 91, 92].

Более 100 лет назад было установлено, что тимус как крупный орган выявляется в норме только у детенышей, но не половозрелых особей. То же самое было выявлено и у человека при проведении патологоанатомических и судебно-медицинских исследований. После окончания пубертатного периода тимус у подростков начинает подвергаться возрастной инволюции. Тем не менее, следует отметить одну важную особенность тимуса у взрослых лиц: несмотря на происходящие инволютивные процессы, функция этого органа продолжает сохраняться до самой смерти [46]. Мнение о том, что у

взрослых тимус полностью атрофируется ошибочно. Полное прекращение функции этого органа для макроорганизма означает его гибель. В таких случаях смерть наступает от инфекционных, онкологических или аутоиммунных заболеваний или от невозожности противостояния стрессу.

1.3. Функциональная морфология тимуса.

Тимус у человека расположен в верхнем отделе переднего средостения сразу за грудиной. Он состоит из двух асимметричных долей, окружённых капсулой и связанных между собой рыхлой клетчаткой. У 10 - 11% детей наблюдается многодольчатость органа, количество долей может варьировать от 2 до 5 и более. От капсулы, окружающей доли тимуса, отходят соединительнотканные перегородки (септы), разделяющие его паренхиму на дольки, размером 0,2 - 5 мм. В дольках при гистологическом исследовании тимуса на светооптическом уровне различают корковую и медуллярную зоны. Корковая (более темная) зона расположена на периферии дольки, более светлая (медуллярная зона), занимает её центральную часть. Септы, разделяющие орган на дольки не доходят до центра органа, в связи с чем здесь его паренхима остаётся целостной [1, 34, 63].

Кровоснабжение тимуса осуществляется многочисленными тимическими артериями, отходящими от внутренней грудной, нижних щитовидных и артерий перикарда, проникающими по междольковым септам в мозговое вещество. Венозный отток из тимуса идёт в плечеголовные вены. Лимфатические капилляры преобладают в корковом веществе. Они формируют лимфатические сосуды, которые впадают в передние средостенные и трахеобронхиальные узлы. Иннервация тимуса осуществляется нервами исходящими из среднего и нижнего шейных ганглиев блуждающих нервов и из шейно-грудного и верхнего грудного узлов симпатического ствола [1].

Орган состоит из клеточных популяций, включающих в себя не лимфоидные и лимфоидный компоненты. Главным представителем не лимфоидных компонентов являются эпителиальные клетки.

В настоящее время в тимусе принято различать четыре структурно-функциональные зоны: субкапсулярную, внутреннюю кортикальную, медуллярную и внутридольковые периваскулярные пространства [ 28].

Субкапсулярная зона, занимающая по площади % коры под базальной мембраной долек, представлена непрерывным слоем эпителиальных клеток, лежащих на базальной мембране под капсулой и вокруг сосудов кортикальной зоны. В ячейках эпителиальной сети этой зоны расположены ранние тимоциты, фибробласты и немногочисленные макрофаги. Предполагается, что назначение субкапсулярной зоны состоит в создании микроокружения для иммигрирующих в тимус из костного мозга предшественников Т-лимфоцитов для их пролиферации и самых начальных этапов созревания.

Внутренняя кортикальная зона состоит из широкопетлистой сети эпителиальных клеток, в «резервуарах» которой происходит дальнейшее созревание Т-лимфоцитов. Эпителиальные клетки этой зоны экспрессируют антигены I и II класса системы ИЬЛ, здесь происходит формирование Т-клеточного рецептора тимоцитов, и зрелые Т-лимфоциты этой зоны несут хоминг-рецепторы для миграции в Т-зависимые зоны периферических лимфоидных органов [28]. Популяция лимфоцитов этой зоны представлена 60 - 80% всех лимфоцитов тимуса, большая часть из которых не зрелая, но встречаются и зрелые Т-лимфоциты. Предполагается, что функциональное назначение этой зоны состоит в дальнейшей дифференцировке поступающих в неё Т-лимфоцитов.

Медуллярная зона - мозговое вещество долек. Эта зона представлена густой сетью крупных эпителиальных клеток, отростки которых соединены между собой с помощью десмосоединенных контактов. В медуллярной зоне имеется большое количество интердигитирующих (дендритных) клеток, а ближе к кортико-медуллярной границе скапливаются богатые лизосомами и фаголизосомами макрофаги. В этой же зоне находятся миоидные клетки, имеющие ацетилхолиновые рецепторы, а также «клетки-сфинксы» с

признаками как эпителиальных, так и миоидных клеток. В этой же зоне располагаются тимические тельца (тельца Гассаля). Сюда поступают морфологически зрелые Т-лимфоциты для дальнейшего антигензависимого созревания. Лимфоциты мозговой зоны имеют зрелый фенотип и функционально активны. Это иммунокомпетентные клетки, поступающие в кровоток. Функция медуллярной зоны состоит в обеспечении антигензависимого созревания Т-лимфоцитов благодаря воздействию тимических гормонов эпителиальных клеток, прямым контактам с интердигитирующими клетками и влиянию интерлейкинов [21].

Внутридольковые периваскулярные пространства (ВПП) - это зоны, окружающие все внутридольковые сосуды тимуса. Границами зоны являются, с одной стороны базальная мембрана сосудов, с другой - базальная мембрана эпителиальных клеток паренхимы тимуса. В функцию внутридольковых периваскулярных пространств входит транспорт Т-лимфоцитов и создание структурной основы гематотимического барьера. В целом по клеточному составу ВПП близки к периферической лимфоидной ткани, и изменения в них при развитии патологии сходны с таковыми в лимфатических узлах [28, 82, 116].

Не углубляясь в подробную морфологическую характеристику органа, следует все же отметить, что паренхима тимуса представлена трехмерной сетью эпителиальных клеток, отростки которых связаны между собой десмосомными контактами. Промежутки между эпителиальными клетками до 90% заполнены тимическими лимфоцитами (тимоцитами), находящимися на разных стадиях дифференцировки [134]. Тимоциты в дольках имеют тенденцию концентрироваться вблизи соединительнотканных септ, в связи с чем при световой микроскопии дольки четко различаются. Кора долек густо заселена тимоцитами, соотношение в ней тимоцитов и не лимфоидных клеток составляет около 100 : 1, в мозговом веществе соотношение указанных клеток равно примерно 20:1 [22, 49]. Именно в силу этого при светооптической микроскопии корковая зона выглядит как темная, а

мозговое вещество - как более светлое.

Важным отличительным признаком мозгового вещества является наличие в нем впервые описанных в 1849 г. тимических телец, называемых по имени автора тельцами Гассаля [72]. Эти образования имеют концентрически слоистую капсулу и различное содержимое в центре. Их значение до настоящего времени не ясно, однако, установлено, что к продукции тимических гормонов, как это расценивалось ранее [97], они отношения не имеют [70, 109, 116].

В мозговом веществе, помимо эпителиальных клеток, обнаружены так называемые миоэпителиальные (миоидные) клетки, локализующиеся часто с тимическими тельцами и иногда собранные в пучки [34, 80, 115, 143]. Иммуногистохимическими реакциями установлено, что миоидные клетки, в отличие от большинства эпителиальных клеток реагируют не с актином гладких мышц, а с миозином поперечно-полосатых мышц, несущих на мембране ацетилхолиновые рецепторы. Биологическая роль миоидных клеток не выяснена [34].

В мозговой зоне присутствует также большое количество интердигитирующих (дендритных) клеток [82, 116]. Определяемый гистохимическим методом ферментный спектр этих клеток близок к макрофагам. При электронной микроскопии они характеризуются крупным ядром с неправильными контурами, широкой цитоплазмой, с длинными отростками, небольшим числом органелл, в том числе лизосом и фаголизосом. Полагают, что эти клетки участвуют в антигензависимом созревании Т-лимфоцитов и сходны с аналогичными клетками лимфатических узлов и селезенки. В этих клетках десмосомы и тонофиламенты отсутствуют.

В тимусе присутствуют и макрофаги. Основной функцией этих клеток является обеспечение фагоцитоза. Однако они, помимо этого, вероятно, совместно с интердигитирующими клетками, участвуют также в

процессах пролиферации и дифференцировке тимоцитов [116].

Особой популяцией присутствующих в тимусе клеток являются клетки APUD-системы. Аббревиатура APUD образована из первых букв английских слов - amine (амины), precursor (предшественники аминов), uptant (накопление), decarboxilation (декарбоксилирование). APUD-система - это нейро-эндокринно-запрограммированная клеточная организация,

обладающая высокой функциональной активностью, которая благодаря синтезу, накоплению и секреции пептидов и аминов, характеризующихся гормональным действием, участвует в процессах нервного возбуждения, обмена и обеспечения гомеостаза [56, 116]. Клетки APUD-системы располагаются во всех зонах долек тимуса [82, 116] и продуцируют различные гормоны. Эти клетки присутствуют даже в тимусе мышей «nude» [126]. Функция APUD-клеток, располагающихся в тимусе не совсем ясна. Возможно их участие в регуляции обеспечения деятельности различных структур тимуса и его взаимодействии с другими органами и системами организма.

В тимусе присутствует и популяция лаброцитов (тучных клеток), развивающихся из костномозгового предшественника и мигрирующих в тимус. Эти клетки регулируют проницаемость гематотимического барьера и межклеточные взаимодействия. Инактивация некоторых ферментов лаброцитов осуществляется эозинофилами, которые привлекаются в тимус с помощью содержащегося в лаброцитах эозинофильного хемотаксического фактора [82, 118, 141].

Основу тимуса составляют тимусные эпителиальные клетки (ТЭК). Определенная их часть уникальна. Это особенно относится к клеткам располагающимся в тимусе повсеместно и экспрессирующим на своей поверхности ганглиозид GQ. Эти клетки являются производными нервного гребня - специфического провизорного органа млекопитающих, располагающегося по всему длиннику зародыша от промежуточного мозга до сакральных сомитов и ниже [57].

В головном отделе из клеток нервного гребня образуются ганглии

черепно-мозговых нервов, слуховой, вестибулярный и цилиарный ганглии; часть клеток нервного гребня превращается в стволовые клетки сосудистых сплетений, значительная часть дифференцируется в астроциты, микроглию, и олигодендроциты. Клетки нервного гребня продуцируют ростовые факторы и образуют большое количество разнообразных периферических структур: кости и соединительную ткань области головы и шеи, ганглии вегетативной нервной системы, клетки надпочечников, пигментные клетки эпидермиса [50]. Головная часть нервного гребня является донором стволовых клеток для гладкомышечных клеток [57]. Одновременно они поддерживают развитие среднего и заднего мозга. Удаление головной части нервного гребня ведет к массивному апоптозу нейроэпителия [ 100 ].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук СМЫСЛОВА ЗОЯ ВЛАДИСЛАВОВНА, 2016 год

Литература

1. Агеев А.К. Гистофизиология вилочковой железы человека / А.К. Агеев // Л.: Медицина, 1973.

2. Акжигитов Г.Н., Акжигитов Р.Г. Большой англо-русский медицинский словарь Москва, 2005 год. 1224 стр.

3. Арион В.Я. Биология и практические аспекты применения Т-активина / В.Я. Арион, Ю.М. Лопухин // Медиаторы иммунного ответа в эксперименте и клинике; Тез. докл. - М., 1983. - С. 11 - 12.

4. Арион В.Я. Выделение и физико-химические свойства и биологическая актиность Т-активина / В.Я. Арион // ВНИИ научной и технической информации; итоги науки и техники. Серия «Иммунология» - М., 1982. -№10. - С. 45 - 53.

5. Арион В.Я. Иммунологически активные факторы тимуса / В.Я. Арион // ВНИИ научной и технической информации; итоги науки и техники. Серия «Иммунология» - М., 1981. - №9. - С. 10 - 50.

6. Арион В.Я. Коррекция Т-системы иммунитета. Теоретический и практические аспекты/ В.Я. Арион // Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии и побочное действие лекарственных средств - Тбилиси, 1981. - С. 88- 90.

7. Бакли Р.Х. Системы Т-, В-, КК-клеток / Р.Х. Бакли; Р.Э. Берман, Р.М. Клигман, Х.Б. Дженсон // Педиатрия по Нельсону пер. с англ. - М.: Рид Элсивер, 2009. - изд-е 17-е. - Т.3. - С. 47 - 76.

8. Балаховский И.С. Кровь / И.С. Балаховский, Б.Н. Борисов, Б.Е. Мовшев и др. - БМЭ. - 3-е издание. - Т.12. - С.99

9. Барашнев Ю.И. Эмбриофетопатии / Ю.И. Барашнев, В.А. Бахарев. - М.: Триада Х, 2010. - С. 7.

9а. Болезни вилочковой железы // МКБ-10. - Т.1. - С.290.

10.Бочков Н.П. Генетический мониторинг популяции человека при химических и радиационных нагрузках / Н.П. Бочков // Вестник РАМН. -1992. - №4. - С. 47.

11.Бочков Н.П. Клиническая генетика/ Н.П. Бочков. - М:, «ГЭОТАР Медиа», 2004.

12.Брюм Э.Б. Рентгенологическое распознавание вилочковой железы у детей: автореф. дис. . . . канд. мед. наук. 14.00.19 / Э.Б. Брюм - М., 1965 -15 с.

13.Будаева Е.К. Эхографическая характеристика изменений вилочковой железы в норме и при патологических состояниях у новорожденных: дис. ...канд. мед. наук: 14.00.09 / Е.К. Будаева. - М., 2007

14. Ваганов П.Д. Ослабление эмиграции Т-лимфоцитов из тимуса при тимомегалии у детей раннего возраста / П.Д. Ваганов, А.Д. Донецкова и др. // Российский медицинский журнал, 2012.-Ы 5.-С.27-29.

15. Ваганов П.Д. Синдром увеличенной вилочковой железы у детей старше года (клинико-иммунологические и гормонально-метаболические исследования): Автореф. дис.докт. мед. наук. -М., 1998. — 38с.

16.Воеводин С.М. Возможность эхографического исследования тимуса у новорождённого / С.М. Воеводин // Вопр. охр. мат. и дет. - 1989. - № 4. -С. 38 - 43.

17.Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней / И.М. Воронцов, А.В. Мазурин. - СПб.: Фолиант, 2009. - С.638.

18. Галил-Оглы Г. А. Сравнительная ультраструктурная характеристика эпителиальных клеток вилочковой железы и тимом / Г.А. Галил-Оглы // Арх. патол.. - 1998. - Вып. 9. - С. 51 - 60.

19. Гольштейн А. Иммунологически активные факторы тимуса / А. Гольштейн // ВНИИ научной и технической информации; итоги науки и техники. Серия «Иммунология» - М.: 1981. - №9. - С.10 - 50.

20.Гончаров Н.П. Дегидроэпиандростерон: свойства, метаболизм, биологическое значение / Н.П. Гончаров, Г.В. Кация, А..Н. Нижник. М: Адамантъ , 2004. - 158с.

21. Гриневич Ю.А. Иммунобиология гормонов тимуса / Ю.А. Гриневич, В.Ф. Чеботарев, И.С. Никольский и др.; под ред. Ю.А. Гриневича и др. - Киев: Здоров'я, 1989.

22. Гусман Б.С. Иммуноморфология детских инфекций / Б.С. Гусман. - М.: Медицина, 1975. - 192 с.

23.Дадамбаев Е.Т. Состоние иммунологической реактивности и содержание мелатонина при бронхопневмонии у детей раннего возраста с увеличенной вилочковой железой: Автореф. дисс.докт. мед. наук. — Харьков.-1987.

24.Дедов И.И. Детская эндокринология / И.И. Дедов, В.А. Петеркова. - М.: Универсум Паблишинг, 2006. - С.209 - 211.

25.Донецкова А. Д., Новый подход к исследованию тимопоэза при тимомегалии у детей / А.Д. Донецкова, М.Ф. Никонова, П.Д. Ваганов, З.В. Смыслова, Л.Г. Кузьменко, А.А. Ярилин и др. // Иммунология, 2014. - №4 - С. 204-208.

26. Ельшанская М.П. Гистопатология тимуса при туберкулезной инфекции: дис. ...докт. мед. наук / М.П. Ельшанская - М., 1984.

27. Зайратьянц О.В. Анатомо-физиологическая характеристика врожденной и приобретенной тимомегалии. Гистофизиология. Синдром увеличенной вилочковой железы / О.В. Зайротьянц; под ред. М.И. Мартыновой, Л.Г. Кузьменко, Н.А. Тюрина. - М.: Изд-во РУДН, 1993. - С. 28.

28. Зайратьянц О.В. Возрастная (физиологическая) инволюция тимуса / О.В. Зайратянц, А.М. Берщанская, В.П. Харченко и др. - М.: Триада-Х, 1998. -С.43 - 45.

29. Ивановская Т.Е. Гиперплазия вилочковой железы и статус тимико-лимфатикус у детей грудного возраста. / Т.Е. Ивановская // Педиатрия. 1970. - № 1. - С. 22 -29.

30.Ивановская Т.Е. Патология тимуса у детей / Т.Е. Ивановская, О.В. Зайратьянц, Л.В. Леонова, И.Н. Волощук - С.-Пб.: СОТИС, 1996. - 244 с.

31. Ивановская Т.Е. Структура тимуса, иммунный статус и патологический процесс/ Т.Е. Ивановская, Л.П. Катасонова //Арх. патологии. - 1986. - № 1. - С. 3 - 9.

32.Исмаиль Насер Наваль Хасан Показатели уровня сывороточной тимической активности пуповинной крови новорождённых детей: Дис. . канд. мед наук.-М.,2003.- 16 с.

33. Кветной И.М. Нейроиммуноэндокринлогия тимуса / И.М. Кветной, А. А. Ярилин, В.О. Полякова, И.В. Князкин. - С.Пб.: ДЕАН, 2005. - 160 с.

34. Кемилева З. Вилочковая железа / З. Кемилева - М.: Медицина, 1984. -105 с.

35. Киселёва Н.М. Пептиды тимуса и их роль в регуляции стресса. -Автореф. дисс. ... докт. биол. наук./ Н.М. Киселёва - М.: 2013. - 46с.

36. Корнеева Е.А. Взаимодействие нервной и иммунной систем (молекулярно-клеточные аспекты)./ Е.А. Корнеева, Н.С. Новикова, К.З. Шаинидзе, С.В. Перекрест - СПб.: Наука, 2012. - С.3-13.

37.Кузьменко Л.Г. Иммунокоррекция Тактивином в комплексном лечении часто болеющих детей (пособие для врачей) / Л.Г. Кузьменко, Ю.М. Лопухин, В.Я. Арион. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 47 с.

38.Кузьменко Л.Г. Коррекция патологических состояний у детей с БСТ-синдромом. Книга «Синдром увеличенной вилочковой железы у детей» / под ред. М.И. Мартыновой, Л.Г. Кузьменко, Н.А. Тюрина. - М.: Изд-во РУДН, 1993. - С. 157-166.

39. Кузьменко Л.Г. Метод ультразвукового сканирования в оценке состояния вилочковой железы у детей разного возраста / Л.Г. Кузьменко, Э.М. Бахаэддин, Л.Ю. Неижко и др. // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского., 1994. - № 6. - С. 56 - 58

40.Кузьменко Л.Г. Оценка величины вилочковой железы у детей первых лет жизни по данным ультразвукового сканирования / Л.Г. Кузьменко, К.Н. Семенихина, Л.Ю. Неижко и др //Педиатрия., 2002. - № 6. - С. 22 - 26.

41. Кузьменко Л.Г. Оценка массы тимуса у детей разного возраста по данным ультразвукового сканирования / Л.Г. Кузьменко, Л.Ю. Неижко, З.В. Смыслова и др. // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2014. -Т.93. - № 3. - С. 56 - 61

42.Кузьменко Л.Г. Подходы к диагностике лимфоцитопении и степени ее тяжести в детском возрасте / Л.Г. Кузьменко, З.В. Смыслова, М.М. Нкане Нзола, Н.В. Антипова //Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке» - 2014. - Т. 16. - С. 16 - 21.

43.Кузьменко Л.Г. Прогностическое значение лимфоцитопении в детском возрасте / Л.Г. Кузьменко, Н.М. Киселева, М.М. Нкане Нзола, З.В. Смыслова // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. - 2014. - Т. 93, № 2. - С. 140.

44.Кузьменко Л.Г. Структурные изменения тимуса и иммунный статус в динамике не осложненного течения острых респираторных заболеваний у детей раннего возраста / Л.Г. Кузьменко, Н.А. Тюрин, Н.И. Петрук и др. //Детские инфекции. - 205. - Т.4, № 1. - С. 25 - 29.

45. Кузьменко Л.Г. Тимомегалия у детей первых трёх лет жизни: автореф. дисс. ... доктора мед. наук 14.00.09 / Л.Г. Кузьменко. - М.: 1988. - 29 с.

46.Кузьменко Л.Г. Функциональное состояние тимуса у доношенных новорожденных детей и их матерей / Л.Г. Кузьменко, О.В. Быстрова, И.В. Зимина, Л.В. Пушко и др. //Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. -2011. - Т.90, № 1. - С. 8 - 13.

47. Кузьменко Л.Г. Этиология и патогенез БСТ-синдрома с тимус-зависимым иммунодефицитом. Книга «Синдром увеличенной вилочковой железы у детей» / под ред. М.И. Мартыновой, Л.Г. Кузьменко, Н.А. Тюрина. - М.: Изд-во РУДН, 1993. - С. 148-157.

48.Матковская Т.В. Клинико-диагностические и прогностические критерии синдрома тимической недостаточности при тимомегалии у детей / Т.В. Матковская: Автореф. дисс. ... доктора мед. наук. - М., 1997. - 40 с.

49.Миллер Дж. Биология тимуса (перевод с немецкого) / Дж. Миллер, П. Дукор. - М.: Мир, 1967. - 112 с.

50. Николс Дж. Г. От нейрона к мозгу / Дж.Г. Николс, А.Р. Мартин, Б. Дж. Валдис, П. А. Фукс. (Пер. с английского). - М.: УРСС, 2003. - 526 с.

51.Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, А.А. Иванов. - М.: Медицина, 2003. - 289с.

52.Пальцев М.А. Нейроиммуноэндокринология тимуса: руководство по нейроиммуноэндокринологии (издание второе). / М.А. Пальцев, И.М. Кветной, А.А. Ярилин, В.О. Полякова.- М.: Медицина, 2008. - С. 299. -345.

53.Панов Н.А.,Рентгенодиагностика в педиатрии. / Н.А. Панов, А.З. Гингольд, К.А. Москачева. - М.: Медицина, 1972. - 542 с., илл.

54. Петров Р.В. Контроль и регуляция иммунного ответа / Р.В. Петров, Р.М. Хаитов, В.М. Манько, А.А. Михайлова. - Л.: Медицина, 1981.

55. Петров Р.В. Регуляция функции иммунной системы / Р.В. Петров. // Архив патологии. - 1983. - Т.46. - вып. 4. - С.3-11.

56. Радбиль О.С. АПУД-система / О.С. Радбиль // БМЭ, 3-е изд-е.-1983.-Т.20. - С. 504.

57.Репин В.С. Эмбриональные стволовые клетки: фундаментальная биология и медицина / В.С. Репин, А.А. Ржанинова, Д.А. Шаменков. -М.: РеМеТэкс, 2002. - 222 с.

58. Румянцева Л.С. Морфологические изменения тимуса при стрессовом воздействии и антигенной стимуляцией организма (биометрическое и электронно-микроскопическое исследование): автореф. дисс.. канд. мед. наук: 03.00. 11. / Л.С. Румянцева - М.: 1977. - 24 с.

59. Селье Г. На уровне целого организма / Г. Селье пер. с англ. - М.: Наука, 1972. -121с.

60. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме / Г.Селье пер. с англ. - М.: Медгиз, 1960. - 255 с.

61.Селье Г. Стресс / Ганс Селье цит. по П.Д. Горизонтову, Ю.Г. Бобкову, М.Е. Вартоняну, Б .А. Сакову, С.А. Ереминой. //БМЭ. - Изд. 3-е. - Т. 24. -С. 309.

62. Семеньков В.Ф. Влияние эндогенных глюкортикоидов на морфологию тимуса и селезенки мышей / В.Ф. Семеньков, С.А. Афиногенова // Бюлл.эксперим. биол. и мед. - 1982. - № 9. - С. 107 - 109.

63.Синельников Р.Д. Атлас анатомии человека / Р.Д. Синельников. - М.: Медицина, 1974.-Т.3. - С. 374-375.

64.Сиротина О.Б. Ультразвуковое исследование тимуса у детей раннего возраста / О.Б. Сиротина. - Хабаровск: 2002. - 125 с.

65.Сиротина О.Б. Ультразвуковое исследование тимуса у детей в норме, при некоторых заболеваниях и состояниях: Автореф. дис. ... доктора мед. наук 14.00.09 / О.Б. Сиротина. - М., 2012. - 193 с.

66. Стойкая гиперплазия вилочковой железы. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (десятый пересмотр).- Женева, 1992. Русифицированный вариант-Изд-во «Медицина», 1995. - Т.1. - С. 290.

67.Тюрин Н.А. Об оценке ширины сосудистого пучка на рентгенограммах у детей разного возраста / Н.А. Тюрин, Л.Г. Кузьменко, В.К. Котлуков и др //Педиатрия. - 1983. - № 5. - С. 10 - 12.

68. Уддин М.Д. Состояние тимуса, надпочечников и щитовидной железы в динамике инфекционного процесса у детей первого года жизни (по данным ультразвукового исследования): автореф. дис. .канд. мед. наук:14.00.09 / Мохаммад Джашим Уддин - 2005. - 22 с.

69. Харченко В.П. Болезни вилочковой железы / В.П. Харченко, Д.С. Саркисов, П.С. Веишев, Г.А. Галил-Оглы, О.В. Зайратьянц. - М.: ТриадаХ, 1998.

70.Хлыстова З.С. Становление иммунной системы плода человека (морфологические основы) / З.С. Хлыстова. - М.: Медицина, 1987. - 256 с.

71. Чеботарев В.Ф. Эндокринная регуляция иммуногенеза / В.Ф. Чеботарев -Киев, Здоров'я. - 1979.

72.Чижов И.И. Вилочковая железа и ее патология: эмбриология, гистология, анатомия вилочковой железы / И.И. Чижов. - Ростов-на-Дону: Ростмедиздат, 1926. - 122 с.

73.Шабалов Н.П. Педиатрия / Н.П. Шабалов. - СПб.: СпецЛит, 2007. - С.29 -30.

74. Шумейко, Н.С. Становления и возрастные преобразования основных структурных компонентов вилочковой железы человека: дис. .канд. мед. наук /Н.С. Шумейко.- М., 1979.

75.Эсмурзиева З.И. Ультразвуковая характеристика вилочковой железы плодов разных сроков гестации и детей первого года жизни: дис. . . . канд. мед. наук: 14.00.09 / З.И. Эсмурзиева - М., 2008. - С. 84

76. Юрина Н.А. Особенности микро- и ультраструктуры тимуса и его реактивности в постнатальном онтогенезе: Сборник науч. трудов «Физиология и патология тимуса» / Н.А. Юрина, Л.С. Румянцева под ред. В .В. Серова. - М.:, 1986. - С. 4 - 7.

77. Ярилин А. А. Исследование миграции предшественников Т-лимфоцитов в тимус и факторов, влияющих на этот процесс / А.А. Ярилин, И.В. Мирошниченко, И.Д. Рябинина, А.В. Филатов. // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1986. - Т. 102, № 10. - С. 447 - 449.

78.Ярилин А.А. Нейроиммуноэндокринология тимуса / А.А. Ярилин, В.О. Полякова, М.А. Пальцев, И.М. Кветной // Руководство по нейроиммуноэндокринологии. - М.: Медицина, 2008. - С. 299 - 345.

79.Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. - М.: Медицина, 1999. - С. 19 - 20

80. Ярилин А. А. Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов / А. А. Ярилин, В.Г. Пинчук, Ю.А. Гриневич. - Киев: Наукова думка, 1991. - 244 с.

81.Ярилин А. А. Т-клетки - недавние эмигранты из тимуса / А. А. Ярилин, А.Д. Донецкова. // Иммунология. - 2012. - Т. 33, № 6. - с. 326 - 334.

82. Arya S. The Thymus / S. Arya, E. Gilbert, R. Hong, B. Bloodworth // Endocrine pathology, general and surgical /Ed J. Bloodworth. - N.Y. ect., 1982. - 2 ed. - P. 767 - 833.

83. Auger C. Identification of FTS on Thymus ultrathin sections using monoclonal antibodies / C. Auger, J. Monier, M. Dardenne etal. //Immunol. Lett. - 1982. - 5. - P. 71 - 80.

84. Bach J.F. Activities of immunosuppressive agents «in vitro». I Rosette inhibition by azathioprine / J.-F. Bach, M. Dardenne. //Rev. Europ. Etud clin. Biol. - 1971. - Vol. 16. - P. 770 - 777.

85.Bach J.F. Isolation, biochemical characteristics and biologicalfctivity ofa circulating thymic hormone in the mouse and the human / J.F. Bach, M. Dardenne, J.M. Plau et al. //Ann.N.Y.Acad. Sci. - 1975. - Vol.249. -P.186 -210.

86. Bach J.F. Les hormones thymiques / J.F. Bach // Nouv. press Med., 1979. -Vol.8. - №35. - Р. 342 - 408.

87.Bach J.F. The circulation thymic factor (NF). Biochemistry, physiology, biological activities, and clinical application / J.-F. Bach, M.A. Bach et al. // Biological activity of thymic hormones /D.W. Van Bekkum. - Kooyker Sci Publ., 1975. -P. 145 - 158.

88.Bach J.F. The thymus as an endocrine gland / J.-F. Bach //Eur. J. Biol. Clin. Res. - 1972. - № 7. - P.545.

89.Bach J.F. Thymic factor / J.F. Bach, C. Carnaud. //Prog. Allergy. - 1976. -Vol. 21. - P. 342 - 408.

90.Bach J.F. Thymic factors and immunoregulation: role in autoimmune diseases / J.-F. Bach //Regulation of the immune response Ed P. Ogra, D.Jacobs. - N.-Y., ect., 1983. - P. 20 - 29.

91.Bach J.F. Thymic hormones, biochemistry andbiological and clinical activities / J.F. Bach //Ann.Rev. Pharmacol. Toxicol.. - 1977. - # 2. - P. 281 - 291.

92.Bach J.F. Thymic serum factor (FTS) / J.F. Bach, M.A. Bach, D.Blanot et al. // Bull. Inst. Pasteur. - 1978. - Vol.76, № 4. - P. 325 - 398.

93.Bach J.F. Thymus. Physiology / J.F. Bach, M. Dardenne. //In Surgery of the Thymus /Ed J.- C. Givel-Berlin, ctc.: Springer Verlag. - 1990. - P. 39 - 45.

94. Buckley R.H. Primary immunodeficiency diseases due to defects in lymphocytes / R.H. Buckley // N. Engl. J. Med. - 2000. Vol. 343. P. 1313 -1324.

95. Cho J.Y. Diametr of the normal fetal thymus on ultrasound / J.Y. Cho, J.Y. Min, Y. Lee et al //Ultrasound Obstet Gynecol. Toronto, Ontario, Canada. -2007. - P.634 - 638.

96. Clark S. The Thymus in mice of strain 129/9 studien with the electron microscope / S. Clark //Amer. J.Anat. - 1963. - Vol. 112. - P. 1 - 33.

97.Dardenne M. Studies on thymus producte. Modification of rosette-forving cells by thymic extracts / M. Dardenne, J.F. Bach // Immunology. - 1973. - Vol. 25. - №3. - P. 342-352.

98.DaynesR.A. Regulation of Murine lymphokine production in vivo. III. The Lymphoid Tissue microenvirenment exerts Regulatory Influence over T Helper Cellfunctions / R.A. Daynes, B.A. Araneo, T.A. Dowell et al. //J. Exp.Med. -1990. - Vol. 171. - P.979 - 996.

99.Douek D.C.. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection / D.C. Douek, R.D. McFarland, P.H. Keiser et al // Nature, 1998, v.396(6712) - P. 690 - 695.

100. Etcheveres H.C. Anterior cephalic neural crest is required for forbrain viability/ H.C. Etcheveres, G. Couly, C. Vincent. // Development. - 2000. -Vol 126. - P.3533 - 3543.

101. Fink P.J. The biology of recent thymic emigrants / P.J. Fink //Annu. Rev. Immunol. - 2013. - Vol. 31. - P. 31 - 50 ] .

102. Gewolb J. Thymus sitze and its relationship to the respiratory distress syndrome / J. Gewolb, L.K. Lebowitz, H.W. Taeusch. //J. Pediat. - 1979. -Vol. 95. - № 1. - P. 108 - 111.

103. Goldstein A. Thymosins / A. Goldstain, T. Low, M. Zattz at all. // Clin. Immunol. Allergy. - 1983. - Vol. 3 - P. 119-132.

104. Gray S. Thymus. Embriology and congenitalabnormalities /In Surgery of the Thymus / S. Gray, J. Skandalakis //Ed J.-C. Givel. - Berlin< ect.: Springer Verlag. - 1990. - P. 13 - 19.

105. Hammar J. Die normal-morphologische Thymus-forschung im letzten Vierteljarhundert. Analyse und Synthese. Nebst einigenWorten zu der Funktionsfrage / J. Hammar. - Leipzig, 1936. - 453 S.

106. Hammar J.A. Die Menschenthymus. Gesundheit und Krankheit Ergebnisse der numerischen Analyse von mehr als Tausend menschlichen Thymusdrüsen / J. A. Hammar - Leipzig , 1926. - B. 1. - 570 S.

107. Hammar J.A. Über Gewicht, Involution und Persistenz der Thymus in Postfötalleben des Menschen / J. A. Hammar. - Leipzig , 1906. - 182 S.

108. Hassig A. Stress-induced suppression of the cellular immune reactions: on the neuroendocrine control of the immune system / A. Hassig, X. Wen, K. Stampflil // Med. Hypotheses. - 1995. - Vol.46, № 6. - P. 551 - 555.

109. Hemandez-Verdun D. Cell biological basis of AgNOR stein / D. Hemandez-Verdun, P. Roussel. //Virchov Arch. B - 1995. - VOL. 427. - P. 326 - 327.

110. Hennebold J.D. Regulation OF Macrophage Dehydroepiandrosteron; Sulfate Metabolism by Inflammatory Cytokins / J.D. Hennebold, R.A. Daynes //Endocrinology. - 1994. - Vol. 135. - P.67.

111. Henry K. The human thymus in disease with particular emphasis on thymitis and thymoma / K.Henry // The Thymus Gland (ed. M Kendall).- London -1981. - P. 85-113.

112. Higley H. Morphometric analysis of thymic medullary nonlymphoid cells/ H. Higley, C. O'Morchoe. //Dew. Comp. Immunol. - 1984. -№ 8. - P. 711 -714.

113. Hirokawa K. Age -related changes in localisation of thymosin in the human thymus/ K. Hirokawa, J. Mollure , A. Goldstein. //Thymus. - 1982.- № 4. - P. 19 - 31.

114. Howell W.M. Controlled silver-staining of nucleolus organizer regions with a protective colloidal developer: a one step method / W.M. Howell, D.A. Black. //Experientia. - 1980. - Vol.36, 8. - P. 1014 - 1015.

115. Iton T. The fine structure of myoid cells in the human thymus / T. Iton, T. Hoshono, K. Abe. // Arch. Hist. Jap. - 1969. - Vol. 30. - P. 207 - 215.

116. Janossy G. Cellular differentiation of lymphoid subpopulations and their microenvironments in the human thymus / G. Janossy, M. Bofill, L.K. Trejdosiewicz , H. Willcox, M. Chilosi. //Curr Top Pathol. - 1986. - Vol. 75. -P. 89 - 125.

117. Kendall M. The Thymus gland / M. Kendall - London. - 1981. - P. 21 -37, 63 - 85.

118. Kingston R Characterisation of stromal cell population in the developing thymus of normal and nude mice / R. Kingston, E. Jenkinson, G. Owen // Eur. J. Immunol. - 1984. - Vol.14. - P. 1052 - 1056.

119. Kong F.K. Thymic function can be accurately monitored by the level of recept T-cell emigrants in the circulation / F. K. Kong, C.-L. Chen, M. Cooper // Immunol.- 1998. - Vol. 8. - P. 97 - 104.

120. Kristin H. The Thymus - What's new? / H. Kristin //Histopathology. -1989. - Vol.14, № 5. - P. 537 - 548.

121. Livak F. T-cell receptor alpha locus V(D)J recombination by-products are abundant in thymocytes and mature T cells./ F. Livak, D.G. Schatz. // Mol. Cell. Biol. 1996. - Vol.16. - P.609 - 618

122. Manley N.R. Thymus organogenesis and molecular mechanisms of thymic epithelial cell differentiation / N.R. Manley //Semin. Immunol. -2000. - Vol.12, № 5. - P. 421 - 428.

123. Marx J.L. Suppressor T cell: Role in Immune Regulation / J.L. Marx. // Sciense. - 1975. - Vol. 188, №4185. - P.245 - 247]

124. Mentlein R. The brain ant thymus have much un common: a functional analysis of their microenviroment / R. Mentlein, M.D. Kendall. // Immunol. Today. - 2000. - Vol.21. - P. 133 - 140.

125. Morozov V.G. Natural and synthetic peptides as therapeutics for immune dysfunction / V.G. Morozov, V.K. Khavinson // Int. J. Immunopharm. - 1997.

- Vol. 67, № 9/10. - P. 501 - 505.

126. Müller- Hermelink H. The Human Thymus / H. Müller-Hermelink. -Histophysiology and Pathology. - Berlin: Springer-Verlag, 1986. - 275 p.

127. Nabarra B. Ultrastructural studies of thymus reticulum / B. Nabarra, J. Andrianarison. // Thymus. - 1987.- № 9. - P. 95 - 121.

128. Otto H. Pathologie des Thymus: Spezielle Pathologische Anatomie / H. Otto, ed. W. Doerr, G. Scifert, E. Velinger. - Berlin, ect,: Springer Verlag , 1984. - Bd . 17. - 350 S.

129. Paltauf A. Über die Bezihungen der Thymus zum plötzlichen Tod / A. Paltauf //Wien. klin. Wschr. - 1890. - B. 9. - S. 172 - 175.

130. Paltauf A. Über die Bezihungen der Thymus zum plötzlichen Tod / A. Paltauf //Wien. klin. Wschr. - 1889. - B. 46. - S. 877 - 880.

131. Potter E. Pathology of the fetus and infant. - 3 rd. Ed. / E. Potter, J. Craig. - Chicago: Year Book Med. Publ. - 1975. - P. 321 - 322.

132. Potter E. Pathology of thefetus and infant. - 3 rd. Ed / E. Potter, J. Graid. -Chicago: Year Book Med. Publ. - 1975. - P. 321 - 322.

133. Ritter M. The human thymus microenvironments: in vivo identification of thymic nurse cells and other antigenically distinct subpopulations of epithelial cells / M. Ritter, C. Sauvage, S. Cotmore. // Immunol. - 1981. - Vol. 44. - N 3

- P. 439 - 446.

134. Rygaard J. Thymus and self. Immunobiology of the mouse mutant nude / J. Rygaard. - Copenhagen: F.A.D.L., 1973. - 193 p.

135. Savino W. Thymic metallothionein within the cells bearing thymulin (a zinc-containing hormone) in human and mous thymuses / W. Savino, P. Hung, A. Corrigan, S. Berrih, M. Dardenne. // J. Hystochem. Cytochem - 1984. - Vol. 32, № 9. - P. 942 - 946.

136. Scheid MP. Differentiation of T cells induced by preparations from thymus and by nonthymic agents./ M.P. Scheid, M.K. Hoffmann, K. Komuro et al // J Exp Med. - 1973. - Vol. 138(4). - P. 1027-1032

137. Schmitt D. Cytoplasmio localization of FTS in thymic epithelial cells: an immunoelectronmicroscopical study / D. Schmitt, J. Monier, M. Dardenne et al. // Thymus. - 1980. № 2. - P. 177 - 186.

138. Selye H. Syndrome produced by diverse nocuous agents / H. Selye. //Nature. - 1936. - Vol. 138. - P. 32.

139. Siggh D.N. Fetal environment and congenital malformation / D.N. Siggh // Ind. J. Pediat., 1980. - Vol. 56. - №5. - P. 565-584.

140. Steinmann G. Changes in the human Thymus during aging. The humanThymus / G. Steinmann Ed H. Muller-Hermelink. - Berlin, ect.: Springer Verlag, 1986. - P. 43 - 89.

141. Van Ewijk W. Immunohistology of lymphoid and non-lymphoid cells in the thymus in relation to lymphocyte differention / W. Van Ewijk. // Amer.J.Anat. - 1984. - 70. - P. 643 - 644.

142. Von Gaudecker B. The Human Thymus / B. Von Gaudecker, ed Muller-Hermelink H. - Berlin< ect.: Springer Verlag, 1986 - P. 2 - 43.

143. Wekerle H. Thymic nurse cells. Ia -bearing epithelium involved in T-lymphocyte differentiation / H. Wekerle, V. Ketelson. //Nature. - 1980. - Vol. 283, № 5745. - P.402 - 404.

144. White A. The endocrine role of the thymus and its hormone, thymosin, in the regulation of the growth and maturation of host immunological competence / A. White, A. Goldstein. // Adv. Notab.Dis. - 1975. - №8. - 3. 359 - 374.

145. Wybran J. Thymosin: effects on normal human blood T-cells./ J. Wybran, A.S. Levin, H.H. Fudenberg, A. L. Goldstein.// Ann N Y Acad Sci. - 1975. -Vol. 249 - P. 300-307

146. Yinon Y.Y. Fetal thymus size as a predictor of intra-amniotic infection inwomen with preterm prematurerupture of membranes /Y.Y. Yinon, Y.Z. Zalel, E.S. Sivan, E.S. Schiff, R.A. Achiron. // Department of Obstetrics and Gynecology, Sheba Medical/Center, Israel. - 2006. - P. 488 - 489.

147. Zatz M.M. Mechanism of action of thymosin. I. Thymosin fraction 5 increases lymphokine production by mature murine T cells responding in a mixed lymphocyte reaction / M.M. Zatz, A. Goldstein // J. Immunol. - 1985. -Vol. 134. - №2 - P. 1032 -1038.