Морфофункциональные изменения тканей тимуса в грудном периоде постнатального онтогенеза при гипоксии, обусловленной разными типами врожденных пороков сердца. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, доктор наук Логинова Наталья Павловна

• Логинова Наталья Павловна
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук Логинова Наталья Павловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список обозначений и условных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. Морфологическое строение тканей тимуса в норме

и в условиях гипоксии, обусловленной ВПС

3.1. Морфологические особенности строения тканей тимуса

при гипоксии (синий тип ВПС)

3.2. Морфологические особенности строения тканей тимуса

при гипоксии (белый тип ВПС)

3.3. Ультраструктурные особенности строения тканей тимуса

при гипоксии, обусловленной разными типами ВПС

3.3.1. Ультраструктурные особенности строения тканей

тимуса в норме и при гипоксии вызванной ВПС синего типа

3.3.2. Ультраструктурные особенности строения тканей

тимуса при гипоксии, вызванной ВПС белого типа

3.4. Иммуногистохимическое исследование

ретикулоэпителиальной стромы тимуса при ВПС разного типа

3.4.1. Иммуногистохимическое исследование

ретикулоэпителиальной стромы тимуса при ВПС синего типа

3.4.2. Иммуногистохимическое исследование

ретикулоэпителиальной стромы тимуса при ВПС белого типа

3.4.3. Оценка экспрессии молекул клеточной адгезии Е-кадгерина

3.5. Васкулогенез в тимусе при ВПС

3.5.1. Особенности экспрессии маркера CD34 при ВПС разного типа

3.5.2. Особенности экспрессии маркера CD31 в тимусе

при ВПС разного типа

3.6. Иммуногистохимическая оценка пролиферативной

активности (Ki-67) и внутритимической дифференцировки

тимоцитов (CD3+) при ВПС разного типа

ГЛАВА 4. Оценка функциональных свойств тимуса в условиях

гипоксии, обусловленной ВПС

4.1. Фенотипическое созревание тимоцитов у детей с разными

типами ВПС

4.2. Особенности экспрессии транскрипционных факторов FOXP3

и RORyt CD4+тимоцитами в зависимости от типов ВПС

4.3. Апоптоз тимоцитов при ВПС

4.4. Исследование функциональных свойств тимоцитов

в условиях культивирования (in vitro) при ВПС разного типа

4.5. Дозозависимое действие соматотропного гормона (СТГ) и инсулиноподобного фактора роста 1(IGF-I) на пролиферацию и дифференцировку тимоцитов при ВПС

4.6. Эффекты функциональной активности тимоцитов, на фоне

их стимуляции при ВПС разного типа

4.7. Определение содержания тимусных мигрантов

в периферичекой крови у детей с ВПС разного типа

4.8. Оценка содержания в сыворотке крови гормона тимулина

у детей с ВПС разного типа

ГЛАВА 5. Заключение

Практические рекомендации

Выводы

Список литературы

СПИСОК ОБОЗНАЧЕНИЙ И УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВПС - врожденный порок сердца

ГКГ - главный комплекс гистосовместимости

ДК - дендритная клетка

ИЛ - интерлейкин

ИФН-гамма - интерферон-гамма

К - кератин

Кон А - конканавалин А

НГ - нервный гребень

МКАТ - моноклональное антитело

СТГ (STG) - соматотропный гормон

ПОЛ - перекисное окисление лидидов

ЭМП - эпителио-мезенхимальный переход

bcl-2 (b cell lymphoma 2) - антиапоптозный белок

CD (cluster of differentiation) - мембранные маркеры клеток

FOXP3 (forkhead box P3) - транскрипционный фактор

HIF-1 (hypoxia inducible factor 1) - индуцируемый гипоксией транскрипционный фактор

IGF-I (insulin-like growth factor-1) ИГФ - инсулиноподобный фактор роста Ki-67 (nuclear; proliferation-related) - ядерный маркер пролиферации PanCK (pancitokeratin) - маркер эпителиальных клеток Pix - пиксель

RORyt (retinoic acid-related orphan receptor yt) - транскрипционный фактор

S-100 - маркер дендритных клеток

TCR - Т-клеточный рецептор

Th17 - интерлейкин-17 продуцирующие Т-хелперы

Th1, Th2 - Т-хелперы 1 и 2 типов

nTreg - натуральный Т- регуляторный лимфоцит

TSLP (thymic stromal lymphopoietin) - стромальный лимфопоэтин тимуса TРЭК (T- рецепторные эксцизионные кольца) - маркер мигрантов из тимуса

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональные изменения тканей тимуса в грудном периоде постнатального онтогенеза при гипоксии, обусловленной разными типами врожденных пороков сердца.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Иммунная система - составная часть единой гомеостатической нервно-эндокринно-иммунной системы, обладающая выраженным регуляторным влиянием и обеспечивающая защиту организма от действия различных факторов, вызывающих деструкцию его клеток и тканей благодаря изменению функциональной активности иммуноцитов [91]. Тимус, являющийся первичным органом иммунной системы, чрезвычайно чувствителен к различным внешним и внутренним воздействиям [39, 63, 80, 88]. В то же время, тимус чрезвычайно чувствителен к различным внешним и внутренним воздействиям [39, 63, 81]. Нарушение структуры тимуса и, как следствие, его функции, при действии многих стрессорных факторов (ишемия, гипоксия, облучение, вирусная и бактериальная инфекции и т.д.) может обусловить дефектное состояние иммунной системы, что особенно важно учитывать в детском возрасте.

Одним из наиболее частых патогенетических механизмов, лежащих в основе расстройства структуры и функции тимуса, является гипоксия. Гипоксия как стрессорный фактор до сих пор остается объектом пристального изучения специалистами разных направлений, так как при ней развиваются метаболические и структурные сдвиги на клеточном, тканевом и органном уровнях [53]. При этом в клетках гипоксия активирует свободнорадикальное окисление [57, 60, 67, 158, 240], что приводит к развитию ацидоза [31, 52, 53] и нарушению структуры биологических мембран, меняющих их главные функции - барьерную, рецепторную и каталитическую [29, 85, 158, 210]. При кислородной недостаточности энергетический обмен является центральным звеном в каскаде метаболических изменений при кислородной недостаточности [45, 54]. В первую очередь наблюдается изменение активности митохондриальных ферментов на субстратном участке дыхательной цепи, что отражается на качестве энергообразования с возможностью развития деэнергизации [55, 85].

Это в свою очередь вызывает нарушение всех видов обмена и

функционального состояния жизненно важных органов и систем организма.

5

Выраженность этих нарушений в различных органах и тканях неодинаковая [45, 86]. Вместе с тем, гипоксия способна и мобилизовать тканевые ресурсы организма, создавая условия для срочной и долгосрочной адаптации, являющейся эволюционно сформировавшейся ответной реакцией организма, направленной на сохранение его жизнедеятельности в условиях дефицита кислорода. Это контролируется межклеточными и внутриклеточными регуляторными механизмами необходимыми для поддержания уровня кислорода, структуры, функции клетки, а также ее метаболизма [56].

Наиболее часто гипоксия возникает при развитии пороков сердца. Известно,

что большинство врожденных пороков сердца (ВПС) у детей раннего возраста

сопровождается изменением системной гемодинамики с нарушением тока крови,

как в полостях сердца, так и в большом, и малом кругах кровообращения.

Формируется циркуляторный тип гипоксии. Врожденные пороки сердца входят в

группу самых частых аномалий развития у детей и составляют 25% от всех

врожденных аномалий развития [10, 34, 65]. Актуальность проблемы связана не

только с распространенностью, но и с тенденцией роста тяжелых

комбинированных ВПС с частым неблагоприятным исходом, особенно в первые

месяцы жизни детей [43]. По данным Кнышова Г.В. (2003), 52% младенцев с ВПС

умирают в период новорожденности. При естественном течении ВПС к концу 1-

го года жизни умирает более 70% детей. Частой причиной этого становятся

возникшие сопутствующие заболевания [38]. В литературе последних лет

представлены сведения, что дети с ВПС подвержены различным заболеваниям из-

за имеющегося у них иммунного дисбаланса [18, 35, 69, 85, 201, 343]. В

периферической крови таких детей снижен уровень CD4+ и CD8+ лимфоцитов

[197], изменен субпопуляционный состав Т-лимфоцитов, меняется баланс

провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [18]. По данным

Зиньковского М.Ф. (2003), в подобных случаях нарушение иммунных процессов

проявляется угнетением всех звеньев иммунитета, что может быть не только

причиной острых, рецидивирующих форм инфекций, но и этиологическим

фактором в развитии тяжелых послеоперационных осложнений. Среди детей с

6

ВПС распространены частые аутоиммунные и аллергические заболевания [196]. Установлено, что степень иммуносупрессии в послеоперационном периоде сильнее выражена у детей с врожденными пороками, вызывающими цианоз слизистых и кожных покровов (синий тип), сочетающихся с выраженным нарушением гемодинамики и кислородным дефицитом, тогда как у детей с ВПС не вызывающими цианоза (белый тип) эти изменения менее выражены [27].

Важным утяжеляющим фактором для организма является то, что оперативное лечение ВПС часто сопровождается удалением тимуса, связанным с доступом к сердцу и является неотъемлемой частью общепринятой мировой практики. В настоящее время основная часть исследований посвящена оценке послеоперационного состояния иммунной системы детей с ВПС после проведенной у них тимэктомии [26, 78, 85, 197, 272, 282, 347, 356]. Однако вопрос о морфофункциональном состоянии тимуса в обеспечении им развивающегося организма Т-лимфоцитами в условиях циркуляторной гипоксии на сегодня остается нерешенным. В частности, нет ясности в вопросе о возможности или отсутствии адаптации тканей тимуса к действию различной тяжести гипоксии, вызванной эмбриональными нарушениями развития сердца. При этом открытым остается вопрос об особенностях становления ретикулоэпителиальной стромы тимуса и её влиянии на внутритимический этап дифференцировки и формирование регуляторной субпопуляции тимоцитов в условиях гипоксии, обусловленной ВПС. Актуальной является и оценка влияния естественных регуляторных гормонов на пролиферацию и цитокин-продуцирующую активность тимоцитов. Изучение этих вопросов является чрезвычайно важным для прогнозирования функциональных изменений иммунной системы при сопутствующих гемодинамических расстройствах у детей первых лет жизни. Цель исследования: комплексная характеристика морфофункционального состояния тканей тимуса в динамике грудного периода онтогенеза и оценка возможного развития в нем адаптационных механизмов при разной степени выраженности гипоксии, обусловленной врожденными пороками сердца.

Задачи исследования:

1. Исследовать влияние гипоксии, обусловленной разными типами врожденных пороков сердца, на динамику морфологических изменений тканей тимуса и выявить особенности адаптационно-компенсаторных проявлений основных его клеточных дифферонов.

2. Оценить структуру ретикулоэпителиальной стромы тимуса у детей первого года жизни с врожденными пороками сердца разного типа и изучить влияние гипоксии на её морфофункциональное состояние.

3. Исследовать влияние гипоксии на васкулогенез, пролиферацию и дифференцировку тимоцитов у детей в динамике первого года жизни и определить адаптационные возможности тканей тимуса при длительном воздействии гипоксии.

4. Выявить роль гипоксии в регуляции фенотипического созревания и апоптоза тимоцитов.

5. Изучить в условиях эксперимента дозозависимое действие митогена (конканавалин A) и регуляторных гормонов (инсулиноподобного фактора; соматотропного гормона) на пролиферацию тимоцитов и продукцию ими цитокинов (интерферон-гамма, интерлейкин-4, интерлейкин-10, интерлейкин-17) при гипоксии, обусловленной врожденными пороками сердца разного типа.

6. Оценить влияние гипоксии на тимический этап формирования Т-регуляторных клеток.

7. Определить степень функциональной активности тимуса по уровню секреции гормона тимулина и обеспеченности Т-клеточным ресурсом организма детей с врожденными пороками сердца.

Научная новизна

Впервые с помощью комплекса иммуномофологических методов получены

данные об особенностях структурно-функционального состояния тканей и клеток

тимуса при гипоксии, обусловленной ВПС разного типа. Установлено, что в

условиях гипоксии происходит угнетение большинства клеточных реакций,

идущих на фоне определенных адаптационных изменений в органе, зависящих от

8

степени выраженности кислородного дефицита в его тканях. В основе адаптогенных процессов лежит активация клеток мезенхимального ряда, сопровождающаяся их количественными и качественными изменениями. Впервые показано, что на фоне активного васкулогенеза при синем типе ВПС (как один из показателей адаптации к условиям гипоксии) образуются новые капилляры, но с низкой функциональной активностью.

Впервые с помощью морфологических, иммуногистохимических исследований на основе кластерного анализа проведена оценка состояния ретикулоэпителиальной стромы при ВПС в различные сроки грудного периода детей. Прослежена взаимосвязь структурных изменений в ретикулоэпителиоцитах в зависимости от степени сложности врожденного порока сердца. Впервые в тимусе установлены признаки эпителио-мезенхимального перехода ретикулярных эпителиоцитов, что проявляется снижением в клетках экспрессии эпителиальных маркеров (кератинов) и исчезают молекулы межклеточной адгезии (Е-кадгерин). Интенсивность процесса зависит от выраженности и продолжительности действия гипоксии.

Одновременно установлены эффекты влияния дистрофически измененной стромы на этапы внутритимической дифференцировки тимоцитов. Показано, что нестабильное состояние ретикулоэпителиальной стромы снижает пролиферативные процессы тимоцитов. Методом проточной цитометрии выявлено, что более выраженная гипоксия (синий тип ВПС) препятствует фенотипическому созреванию тимоцитов, способствуя сохранению незрелых форм клеток (СБ4+ СБ8+).

Впервые в условиях эксперимента показано, что тимоциты при гипоксии утрачивают способность к усилению спонтанной и стимулированной пролиферации в ответ на действие естественных индукторов - соматотропного гормона (СТГ), инсулиноподобного фактора роста (ЮБ-1), интерлейкина 2 (ИЛ-2) и Т-клеточного митогена - конканавалина А (КонА). При этом у тимоцитов группы синего типа ВПС снижается и продукция цитокинов (интерферон-гамма (ИФН-гамма), ИЛ-4, ИЛ-10). В условиях направленной индукции формирования

9

натуральных регуляторных Т-лимфоцитов (пГ^) и интерлейкин-17 продуцирующих Т-хелперов (ТЫ7) при синем типе ВПС в CD4+ тимоцитах усиливается экспрессия транскрипционных регуляторов БОХРЗ и КОЯу1, что повышает количество регуляторных субпопуляций Т-клеток в тимусе (пТ^ и ТЫ7). Это увеличивает риск развития у детей с ВПС патологий, сопряженных с повышением числа ТЫ7 тимоцитов (аутоиммунные, хронические воспалительные процессы). А увеличение количества пТ^ клеток может вызвать развитие онкологических заболеваний.

Впервые установлено, что в периферической крови у детей независимо от степени тяжести у них ВПС определяется сниженное содержание тимусных мигрантов, что является результатом низкой тимической активности.

Характерно, что уровень тимулина в сыворотке крови соответствует показателям группы контроля, что свидетельствует об определенной сохранности гормонообразующей функции, в частности, этого специфического гормона тимуса. Данный факт опосредованно указывает на участие тимулина в развитии тимоцитов, отражая в то же время определённые адаптационные возможности тимуса. Основные процессы, наблюдаемые в тимусе, показывают, что при гипоксии любой выраженности идёт неуклонное истощение морфофункционального статуса органа, сопряженное с всё большим снижением его потенциальных возможностей.

Теоретическая значимость работы Результаты проведенных исследований позволили сформулировать концепцию, дополняющую представление о тесной взаимосвязи и взаимозависимости в нарушении эмбрионального развития сердца и тимуса. В период эмбриогенеза в тимусе изменяется дифференцировка ретикулоэпителиоцитов, влияющая в последующем на внутритимический этап развития тимоцитов. В то же время структурные изменения ретикулоэпителиальной стромы зависят от степени гипоксии, обусловленной типами пороков сердца. Установлено, что при синем типе ВПС структурные изменения ретикулоэпителия были более выражены, чем при белом типе.

Полученные результаты отражают взаимозависимое влияние основных клеточных дифферонов, участвующих в адаптации органа к работе в условиях дефицита кислорода. Ультраструктурные изменения клеток тимуса в зависимости от продолжительности действия гипоксии влияют на метаболические процессы клеток, приспосабливая их работать в ином режиме. При гипоксии пролиферация тимоцитов и их дифференцировка снижены, что установлено в условиях как in vivo, так и in vitro.

Результаты исследования показали, что гипоксия влияет на экспрессию транскрипционных факторов, определяющих дифференцировку тимоцитов в направлении развития регуляторной субпопуляции клеток. Это важно для понимания адаптационных процессов в тимусе при развитии тимоцитов и прогнозирования эффектов формирования адаптивного иммунитета.

Одновременно гипоксия способна стимулировать проявления регенерации, направленной на замещение участков тканевой деструкции. В этот процесс активно вовлекаются существующие клеточно-тканевые резервы органа, что зависит от степени выраженности и продолжительности гипоксии.

Независимо от степени выраженности гипоксии, тимоциты отвечают низкой активностью при стимуляции их регуляторными гормонами (IGF-1; СТГ). Всё это свидетельствует о низкой адаптационной возможности тимуса при врожденных пороках сердца, особенно синего типа.

Практическая значимость работы

Представленные результаты позволяют объективно оценить состояние

иммунитета у детей с врожденными пороками сердца. При рождении детей с ВПС

определение морфофункционального статуса тимуса, создает условия для

планирования профилактических и лечебных мероприятий с учетом развития у

детей вторичных иммунодефицитов, особенно на фоне отсутствия важнейшего

первичного органа иммунитета. При проведении иммунокоррекции у детей с ВПС

следует иметь в виду низкую функциональную активность тимоцитов.

Полученные результаты исследований должны учитываться в работе педиатров,

иммунологов и кардиохирургов при наблюдении детей с ВПС, при планировании

11

оперативных вмешательств по поводу коррекций врожденного порока сердца, а также при прогнозировании функциональных изменений иммунной системы при сопутствующих гемодинамических расстройствах у детей первых лет жизни.

Положения, выносимые на защиту

1. Тимус при врожденной гипоксии в зависимости от силы и продолжительности её воздействия, подвергается значительным морфологическим изменениям, проявляющимся на органном, клеточном и субклеточном уровнях. При синих пороках ВПС все процессы, сопровождающие изменения тканей тимуса выражены сильнее, чем при белых пороках. Адаптационные возможности клеток тимуса с увеличением срока действия гипоксии снижаются.

2. При гипоксии нарушается структура эпителиального ретикулума, проявляющаяся снижением в корковых ретикулоэпителиоцитах эпителиальных маркеров (кератинов и Е-кадгерина), что отражает признаки эпителио-мезенхимального перехода. Одновременно во всех зонах долек тимуса интенсивно накапливаются дендритные клетки и макрофаги.

3. В корковом веществе долек тимуса нарушается пролиферация и дифференцировка тимоцитов и снижается число CD3+ тимоцитов. Наряду с этим усиливаются процессы васкулогенеза, сопровождающиеся дисфункцией эндотелия и в связи с этим переполнением мозгового вещества тимоцитами, более выраженного при синих пороках сердца.

4. Тимоциты при гипоксии утрачивают способность отвечать усилением как спонтанной, так и стимулированной пролиферацией в ответ на действие индукторов пролиферации (СТГ, ЮБ-1, ИЛ-2) и Т-клеточного митогена (КонА). Действие митогена (КонА) и гормонов (СТГ, ЮБ-1) в группе белого типа стимулирует тимоциты к продукции цитокинов (ИФН-гамма, ИЛ-4, ИЛ-17). В группе синего типа в аналогичных условиях тимоциты продуцируют только ИЛ-17.

5. При гипоксии в условиях направленной индукции в CD4+ тимоцитах происходит повышение экспрессии транскрипционных факторов БОХРЗ и

c формированием популяции регуляторных тимоцитов (nTreg, Th17). Однако, морфофункциональные особенности изменений тимусных компартментов, развивающихся на фоне низкой тимической активности и продукции Т-лимфоцитов, создают условия, при которых сохраняется секреция гормона тимулина.

Внедрение результатов исследования.

Полученные данные внедрены в учебный процесс кафедр иммунологии, патологической анатомии, патологической физиологии ГБОУ ВПО «Пермского государственного медицинского университета им. академика Е.А. Вагнера», в научно-исследовательскую работу отдела морфологических и патофизиологических исследований ЦНИЛ ГБОУ ВПО «Пермского медицинского университета им. академика Е.А. Вагнера»; в учебный процесс кафедры микробиологии и иммунологии ГБОУ ВО «Пермского государственного национального исследовательского университета»; в практическую деятельность ФБУН «ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения».

Степень достоверности, апробация результатов

Высокий уровень достоверности результатов диссертационной работы, а также обоснованность выводов определяются достаточным числом наблюдений, продуманным методическим и методологическим дизайном исследования, использованием современных морфологических и иммунологических методов, позволяющих решить поставленные задачи, а также адекватных методов статистического анализа при помощи прикладных компьютерных программ «Statistica for Windows 6.0», «Microsoft Excel 2007».

Материалы диссертации представлены и обсуждены на научной сессии ПГМУ им. ак. Е.А. Вагнера (г. Пермь, 2011; 2015, 2016 г); III Эмбриологическом симпозиуме «Югра-Эмбрио» (Ханты-Мансийск, 2011); I Всероссийской с международным участием школе-конференции молодых учёных «Современные проблемы микробиологии, иммунологии и биотехнологии» (Пермь, 2011); XI Морфологическом конгрессе (Самара, 2012); Объединенном иммунологическом

13

форуме (Н.Новгород, 2013); Региональной конференции «Конкурс РФФИ -Пермский край. 10 лет: итоги и перспективы» (Пермь, 2013 г.); Всероссийской научной конференции посвященной памяти чл.-корр. АМН СССР профессора М.Ф. Лазаренко «Актуальные проблемы морфологии, адаптогенеза и репаративных гистогенезов» (Оренбург, 2013); Российском научном форуме «Актуальные вопросы фундаментальной медицины» (Екатеринбург, 2014); объединенном XII Конгрессе Международной ассоциации морфологов и VII Всероссийский съезд АГЭ (Тюмень, 2014); международной конференции «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, 2015); XII конференции иммунологов Урала (Пермь, 2015); XIII Конгрессе Международной ассоциации морфологов (Петрозаводск, 2016); I Калининграском научном иммунологическом форуме (Калининград, 2016). Результаты диссертационной работы представлялись в виде устных и постерных докладов лично соискателем.

По теме диссертации опубликовано 28 научных работ, из них: 21 в журналах, входящих в перечень, рекомендованный ВАК Минобрнауки РФ.

Личный вклад автора и благодарности

Личный вклад соискателя составляет более 80% и состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Планирование научной работы выполнено автором совместно с научным консультантом, заведующим кафедрой гистологии, эмбриологии, цитологии ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера, д.м.н., профессором В.А. Четвертных. Формулировка цели и задач диссертационного исследования, определяющих общие концепции, разработка дизайна и методологии исследования, анализ и систематизация данных литературы проведены лично автором. Обсуждение полученных результатов, подготовка публикаций по теме диссертации осуществлялась автором совместно с научным консультантом. Автор выражает глубокую благодарность за поддержку и оказанную помощь в работе научному консультанту д.м.н., профессору В.А Четвертных. Морфометрический анализ исследуемого материала проводился автором совместно с заведующей отдела учебно-методического и научного обеспечения, к.б.н. Чемурзиевой Н.В., за что

14

автор выражает ей искреннею благодарность. Особую признательность и благодарность автор выражает зав. лабораторией ультраструктурных исследований НИИ клинической и экспериментальной лимфологии (г. Новосибирск) д.б.н., профессору Бгатовой Н.П. и сотруднику лаборатории электронномикроскопических исследований «Челябинского областного патолого-анатомического бюро» к.м.н. Зубареву И.В. за проведение электронномикроскопических и части иммуногистохимических исследований. Автор выражает искреннею признательность и благодарность за совместные исследования по изучению субпопуляционного состава тимоцитов сотрудникам лаборатории иммунорегуляции ИЭГМ УрО РАН: д.б.н., с.н.с. Замориной С.А. и д.б.н., с.н.с. Орловой Е.Г. Исследование функциональных свойств тимоцитов проводилось в лаборатории экологической иммунологии ИЭГМ УрО РАН при совместном участии автора и сотрудников лаборатории: к.м.н., доцента Шилова Ю.И., к.м.н., доцента Годовалова А.П., к.м.н., доцента Шилова Д.Ю., к.м.н., м.н.с. Сайдаковой Е.В., за что автор выражает им искреннею благодарность. Автор выражает глубокую признательность и благодарность профессору кафедры анатомии, гистологии, физиологии и патологической анатомии «Омского государственного аграрного университета им. П.А. Столыпина» д.м.н. В.В. Семченко за оказанную им помощь в организации работы по проведению части иммуногистохимических исследований.

Исследования выполнены при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ) и Министерства промышленности Пермского края - грант 11-04-96023р_урал_а «Изучение механизмов перестройки иммунной системы у детей с врожденным пороком сердца, после полного или частичного удаления центрального органа иммунитета (тимуса)».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 287 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, двух глав результатов собственных исследований, заключения и выводов. Работа содержит 137 рисунков и 28 таблиц. Список литературы содержит 370 источников, в том числе 103 отечественных, 267 зарубежных.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

Тимус, относится к первичным органам иммунной системы организма. Являясь лимфоэпителиальным органом, представляет собой эволюционное приобретение животных и человека [71]. Развитие и становление тимуса относится к ключевым событиям в эволюции всей иммунной системы, служит ярким примером ароморфоза, посредством которого функциональная эффективность специфической системы иммунной защиты резко возросла [86, 98, 274]. Долгое время роль тимуса была неизвестна, т.к. удаление его у взрослых животных не приводило к серьезным последствиям. Только в 1961 г. австралийский иммунолог Дж. Миллер установил, что удаление тимуса у новорожденных мышей вызывает нарушение развития большей части лимфоцитов. В дальнейшем был установлен факт гетерогенности лимфоцитов и обнаружена популяция тимусзависимых Т-лимфоцитов [98].

В норме тимус, как первичный орган иммунной системы, отвечает за развитие Т-лимфоцитов, формирование рециркулирующего пула этих клеток и создает оптимальные условия для антигеннезависимой дифференцировки Т-лимфоцитов. При развитии тимоциты проходят последовательные этапы: созревание (появление антигенраспознающих рецепторов); деление Т-клеток на субпопуляции и селекция их клонов, способных распознавать чужеродные пептиды [91, 113, 247].

Тимус играет жизненно важную роль в эмбриональном периоде и сразу после рождения. У людей он имеет максимальную массу в возрасте 1 года, после чего начинается возрастная инволюция; ежегодно происходит потеря около 3% активной ткани тимуса [39, 87].

Тимус чрезвычайно чувствителен к различным внешним и внутренним воздействиям [39, 63, 79, 80]. Нарушение структуры тимуса и, как следствие его функции, при действии многих стрессорных факторов может определить дефектное состояние всей иммунной системы, что является особенно чувствительным для детского возраста.

1.1 Особенности эмбрионального развития тимуса

В последнее время во многих направлениях фундаментальной биологии и медицины активно продолжают изучаться особенности развития тимуса, с пострянным уточнением его структуры и функции. Гистогенез тимуса очень сложен. На протяжении длительного времени изучение развития тимуса не давало полного представления. На современном этапе, многие вопросы посвященные становлению и функционированию тимуса остаются ещё не решенными. Известно, что на 4-й неделе эмбрионального развития из вентральной части III и, реже, из дорсальной части IV пар жаберных карманов краниального отдела головной кишки происходит выпячивание двух тяжей многослойного эпителия [88, 147, 171, 184]. К 6-й неделе тимус представлен эпителиальным тяжом, в котором идут процессы дифференцировки клеток эпителиальной стромы под контролем каскада дифференцировочных факторов (Hoxa3, Pax1, Pax9, Eya1 и Six1). Последние экспрессируются в глоточной энтодерме, контролируя и закладку щитовидной железы [140, 294]. В работах последних лет показано, что наиболее значимую роль в развитии играют факторы Hoxa3, Pax9; отсутствие их приводит к атимии. Экспрессия фактора Hoxa3, определяет закладку тимуса и паращитовидных желез, а фактор Pax9 отвечает за обособление тимуса от глотки. Дальнейшее развитие тимуса определяется транскрипционным фактором Foxn1 и Gcm2, экспресируемых также в клетках глоточной энтодермы [263, 333, 110]. В эксперименте показано, что мутация гена Foxn1, обозначаемая как whn/Hfh11, служит основой дефекта развития тимуса у мышей nude, у которых эпителиальная строма органа формируется, но не функционирует, поскольку не заселяется лимфоидными предшественниками [247]. С использованием современной методологии удалось показать, что становление сосудистой системы органа регулирует фактор Foxn1 , от которого зависит целостность стенки сосуда и качество эндотелиальной выстилки. Формируется это через последовательные этапы дифференцировки мезенхимальных клеток, детерминированных в направлении развития сосудов [132, 263].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Логинова Наталья Павловна, 2016 год

Список литературы

1. Абыева С.В. Экспрессия СЭ31 в плейоморфном варианте злокачественной фиброзной гистиоцитомы мягких тканей /С.В. Абыева //Онкология. -2011. -№2. -С. 122-124.

2. Арион В.Я. Иммунобиологические свойства и клиническое применение тимозинов и других препаратов тимуса. /В.Я. Арион, И.В. Зимина, С.Н. Москвина //Иммунология, аллергология, инфектология. -2008. -№1. С- 26-40.

3. Банин В.В. Роль перицитов в механизме новообразования сосудов регенерирующей соединительной ткани. /В.В. Банин //Морфология. - 2004.- №1. С.45-50.

4. Банин В.В. Происхождение и идентификация мезенхимальных стволовых клеток. /В.В. Банин //Морфология. -2015. -Т.147. - №3. -С.63.

5. Беликова М.Э. Особенности иммунного статуса у новорожденных детей /М.Э. Беликова, Т.Г. Кудряшова, Т.Г. Кулагина, А.В. Сотникова, Н.Ю. Сотникова, Т.В. Чаша //Вестник новых медицинских технологий. - Тула. - 2005. - №1.- С.50-51.

6. Беликова М.Э. Особенности иммунохимических показателей периферической крови у новорожденных с инфекционно-воспалительной патологией. /М.Э. Беликова, Т.В. Чаша, Н.Ю. Сотникова, А.Г. Кудряшова, Н.В. Харламова, Н.Ю. Куликова //Российский иммунологический журнал. - 2005. -Т.9 -№2. - С. 217-218.

7. Беликова М.Э. Инфекционно-воспалительная патология у новорожденных с перинатальными поражениями центральной нервной системы: иммунологические механизмы ее развития, прогнозирование, профилактика, коррекция: дисс. док. мед. наук /Беликова Маргарита Эдуардовна. //Иваново. -2008. - 278 с.

8. Беловешкин А.Г. Морфогенез эпителиальных клеток телец Гассаля тимуса человека. /А.Г. Беловешкин //Медицинский журнал. -2012. -№2. -С. 19-22.

9. Беловешкин А.Г. Системная организация телец гассаля тимуса детей первого года жизни: дисс. канд.мед.наук /Беловешкин Андрей Геннадьевич. //Минск. - 2013. - 143 с.

10. Белозеров Ю.М. Детская кардиология. /Ю.М. Белозеров //М.:МЕДпресс-информ, 2004. - с.9-221.

11. Белоконь Н.А., Подзолков В.П. Врожденные пороки сердца. /Н.А. Белоконь, В.П. Подзолков //М.: Медицина,1991. -352 с.

12. Блинова Е.А. Количество TREC в периферических Т-лимфоцитах человека в норме и при иммунопатологичских состояниях: автореф. канд. биол. наук/Блинова Елена Андреевна //Новосибирск. -2012. -19 с.

13. Бозо И.Я., Деев Р.В., Пинаев Г.П. «Фибробласт» - специализированная клетка или функциональное состояние клеток мезенхимального происхождения? /И.Я. Бозо, Р.В. Деев, Г.П. Пинаев //Цитология. -2010. -Т.52. -№2. - С. 99-108.

14. Бокерия Л.А. Маркеры воспалительного ответа после радикальной коррекции врожденных пороков сердца в условиях искусственного кровообращения /Л.А. Бокерия, Д.Ш. Самуилов, В.Н. Щведунова и др. //Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 2003. -№3. -С.27-35.

15. Бугрым Н. В. Особенности клеточного и гуморального иммунитета у новорожденных, перенесших тяжёлую асфиксию: дисс. канд. мед. наук. /Бугрым Наталия Валериевна. //Воронеж. - 2011. - 24 с.

16. Бэйн Б. Дж. Справочник гематолога. /Б. Дж. Бэйн //A-ZM.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. - 280 с.

17. Василенко И.В. Особенности эпителиально-мезенхимальной трансформации в раках различной локализации и гистологического строения. /И.В. Василенко, Р.Б. Кондратюк, А.Г. Кудряшев, Ю.К. Гульков, А.С. Малашкевич, Н.Н. Сургай //Клиническая онкология. - 2012. -№5. Т.1. - С.163-167.

18. Виноградов К.В. Врожденные пороки сердца у детей: распространенность и современное состояние проблемы. /Виноградов К.В. //Здоровье ребенка. -2007. -№ 6. - Т. 9. -Режим доступа: http://pediatric.mif-ua.com.

19. Волосовец А.П. Молекулярно-генетические механизмы развития и современные методы лечения легочной артериальной гипертензии у детей / А.П. Волосовец, А.Е. Абатуров, Е.А. Агафонова //Теоретическая медицина. - 2010. -№4. - Т.25. - С.54-61.

20. Волчегорский И.А. Роль иммунной системы в выборе адаптационной стратегии организма. / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников, В.Э. Цейклиман //Челябинск. - 1998. - 70 с.

21. Волчегорский И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптационных реакций организма /И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников, В.Э. Цейклиман //Челябинск -2000. - 167 с.

22. Воробьев А.А. Иммунология и аллергология. / А.А. Воробьев, А.С. Быков, А.В. Караулов // В кн.: Практическая медицина. М.: Медицина, 2006. -С. 72-74.

23. Гусельникова В.В. Локализация тучных клеток в тимусе мыши на разных этапах онтогенеза. / В.В. Гусельникова, В.Ф. Синицина, Е.Д Королькова., А.Д. Харазова, А.В. Полевщиков //Морфология. -2012. -Т.141. -№2. -с. 40-45.

24. Донецкова А. Д. Новый подход к исследованию Т-лимфопоэза с помощью определения Т-рецепторных эксцизионных колец в эксперименте и клинике: дисс. докт. мед. наук. / Донецкова Альмира Дмитриевна //Москва. - 2013 - 217 с..

25. Донецкова А.Д. Тимусные эксцизионные кольца в лимфоцитах периферической крови. Возрастная динамика и влияние тимэктомии. /А.Д. Донецкова, А.Л. Фроленко, В.В. Трошина, А.И. Смолягин, А.А. Ярилин //Иммунология. -2010. -№6. -С.293-298.

26. Донецкова А.Д. Вклад тимуса в восстановление популяции Т-клеток после действия различных повреждающих агентов. /А.Д. Донецкова, Н.И. Шарова, М.Ф. Никонова, А.Н. Митин, М.М. Литвина, В.В. Комогорова, А.А. Ярилин //Иммунология. -2013. -№6. -С. 309-313.

27. Дударев И.В. Иммунологическая и гемодинамическая характеристика детей с врожденными пороками сердца синего и бледного типа. /И.В. Дударев //Иммунология. - 2002. Т.23. -№ 3. -С. 167-170.

28. Дудченко А.М. Триггерная роль энергетического обмена в каскаде функционально-метаболических нарушений при гипоксии /А.М. Дудченко, Л.Д. Лукьянова //Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологическе и клинические аспекты.- М.: Истоки, 2004. - с. 32-54.

29. Жигачева И.В. Состояние электрон-транспортной цепи митохондрий и физиологические показатели животных и растительных организмов при действии стрессорных факторов и биологически активных соединений: дисс. докт. биол. наук. /Жигачёва Ирина Валентиновна. //Москва. -2012. -С. 257.

30. Заботина Т.Н. Роль гликопротеидов, регулирующих апоптоз, в дифференцировке лимфоцитов человека. /Т.Н. Заботина, З.Г. Кадагидзе //Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т.4. - №3. - С. 7 - 13.

31. Зайчик А.Ш. Интегральные механизмы гибели и повреждения клеток. / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов //Основы общей патологии: учеб. пособие для мед вузов. - СПБ, 1999. - гл.9. - С.174-196.

32. Замечник Т.В. Гипоксия как пусковой фактор развития эндотелиальной дисфункции и воспаления сосудистой стенки (обзор литературы). /Т.В. Замечник, Л.Н. Рогова //Вестник новых медицинских технологий. -2012. -Т. XIX. - №2. -С. 393-394.

33. Засадкевич Ю.М. Роль молекулы клеточной адгезии Е-кадгерина в онтогенезе человека в норме и патологии. /Ю.М. Засадкевич, С.В. Сазонов //Морфология. -2014. -Т.146. -№5. -С.78-82.

34. Зиньковский М.Ф. Врожденные пороки сердца. / М.Ф. Зиньковский //Киев, «Книга плюс». - 2009. - 1169 с.

35. Зиньковский М.Ф. Принципы лечения детей с врожденными пороками сердца./ М.Ф. Зиньковский, В. Лазоришинец, Н. Руденко //Доктор. - 2003. - №2. -с.23-25.

36. Ивановская Т.Е. Патология тимуса у детей. /Т.Е. Ивановская, О.В. Зайратьянц, Л.В. Леонова, И.Н. Волощук //СОТИС, 1996. - 270 с.

37. Кветной И.М. Нейроиммуноэндокринология тимуса. /И.М. Кветной, А.А. Ярилин, В.О. Полякова, И.В. Князькин //СПб.: ДЕАН, 2005. - 160 с.

38. Ким А.И. Сердечно-сосудистые заболевания у новорождённых: кардиологические и хирургические проблемы. /А.И. Ким, Л.А. Бокерия, В.П. Подзолков, В.Н. Ильин, М.Р. Туманян //Вест. Росс. академии мед. наук. - 2003. №12. - с.77-80.

39. Киселева Е.П. Механизмы инволюции тимуса при опухолевом росте. /Е.П. Киселева // Успехи современной биологии. - 2004. -Т.124. -№6. -С.589-601.

40. Кнышов Г.В. Кардиохирургия в Украине: прошлое, настоящее, будущее /Г.В. Кнышов //Сердце и сосуды. - 2003. -№1. - С.8-14.

41. Козлов В.А. и др. Стволовая кроветворная клетка и иммунный ответ. /Козлов В.А. //Новосибирск: Наука. -1982. - 221 с.

42. Комелькова М.В. Определение уровня иммунного ответа и кислородзависимых процессов во внутренних органах крыс в зависимости от чувствительности к гипоксии: автореф. дисс. кан. биол. наук. /Комелькова Мария Владимировна. //Челябинск. -2015. -С.24.

43. Кондратьев В.А. Врожденные пороки сердца до и после операции. /В.А. Кондратьев //Таврический медико-биологический вестник. - 2005. - Т.8. - №2. -С. 76-82.

44. Коржевский Д.Э. Теоретические основы и практическое применение методов иммуногистохимии (руководство). /Д.Э. Коржевский, О.В. Кирик, М.Н. Карпенко. //СПб: СпецЛит. -2014. - 119 с.

45. Кошуро В.А. Некоторые механизмы нарушения биоэнергетики и оптимизации подходов к их фармакотерапии. Фундаментальные исследования. /В.А. Кошуро, В.Б. Долго-Сабуров, В. А. Башарин, Е.Ю. Бонитенко, Н.В. Лапина //Фармакология. -2010. -Т.11. -С.611-634.

46. Куклина Е.М. Молекулярные механизмы дифференцировки тимоцитов. / Е.М. Куклина //Онтогенез. - 2003. -Т. 34. - № 5. -С. 342-357.

47. Куклина Е.М. Молекулярные механизмы Т-клеточной анергии. /Е.М. Куклина //Биохимия. - 2013. -Т.7. - №2. - С.204-219.

48. Кулида Л.В. Морфология тимуса и плаценты у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела: автореф. дисс. докт. мед. наук. /Кулида Людмила Викторовна. //Ярославль. - 2010. -39 с.

49. Кукоба Т.В. Участие системы оксида углерода в регуляции коронарных сосудов /Т.В. Кукоба, С.М. Пивовар, О.О. Мойбенко //Клиническая экпериментальная патология. - 2006. -Т.5 -№4. - С.46-49.

50. Ланичева А.Х. Посттравматическая регенерация тканей. /А.Х. Ланичева,

B.В. Семченко, Х.Х. Мурзабаев //Омск-Уфа: Вариант-Омск. - 2013. - 148 с.

51. Литвина М.М. Сочетание дифференцировки и апоптоза тимоцитов человека при их совместном культивировании с эпителиальными клетками тимуса /М.М. Литвина, Н.И. Шарова, А.Х. Дзуцев, А.А. Ярилин //Иммунология. - 2004 - №1. -

C.8-13.

52. Литвицкий П.Ф. Патогенетические и адаптивные изменения в сердце при его региональной ишемии и последующем возобновление кровотока. /П.Ф. Литвицкий //Патол. Физиология. -2002. -С.2-12.

53. Лукьянова Л.Д. Молекулярные механизмы тканевой гипоксии и адаптация организма. /Л.Д. Лукьянова /^зюл. Журнал. -2003. -Т.49. - №3. - С. 17-35.

54. Лукьянова Л.Д. Митохондриальная дисфункция типовой патологический процесс, молекулярный механизм гипоксии. /Л.Д. Лукьянова //В Кн.: Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты. М. Воронеж: Истоки. -2004. -С. 8-50.

55. Лукьянова Л.Д. Сигнальная функция митохондрий при гипоксии и адаптации / Л.Д. Лукьянова // Патогенез. - 2008. - №3. - С. 4-12.

56. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы адаптации к гипоксии. Сигнальные механизмы и их роль в системной регуляции. /Л.Д. Лукьянова //Патофизиол. физиол. и эксперимент. терапия. - 2011. - №1. - С.3-19.

57. Лукьянова Л.Д. Влияние гипоксического прекондиционирования на свободнорадикальные процессы в тканях крыс с различной толерантностью к гипоксии /Л.Д. Лукьянова, Ю.И. Кирова //Бюлл. Экспер. Биол. Мед. - 2011. - Т. 151. - №3. - С.263-267.

58. Лукьянова Л.Д. Новое о сигнальных механизмах адаптации к гипоксии и их роли в системной регуляции. /Л.Д. Лукьянова, Ю.И. Кирова, Г.В. Сукоян //Патогенез. - 2011. - Т.9. - №3. - С.4-14.

59. Макаренко В.В. Роль эндотелия в механизмах ответа на прерывистую нормобарическую гипоксию: дисс. канд. мед. наук. /Макаренко Владислав Вячеславович //Новосибирск. -2009. - 137 с.

60. Максимович Н.Е. Степень окислительного стресса головного мозга крыс при ишимии/реперфузии в условиях корркекции Ь-аргинин-ЫО-системы. /Н.Е. Максимович, В.В. Зинчук, Д.А. Маслаков //Росс. Физиол. журнал им. Сеченова. -2005. - Т.91.- №4. - С.385-393.

61. Махнева Н.В. Молекулярно-биологическая характеристика десмосом как системы межклеточного соединения. /Н.В. Махнева, Л.В. Белецкая //Вестник дерматологии и венерологии. - 2009. - №2. - С.25-38.

62. Морозов В.Г. Роль клеточных медиаторов (цитомединов) в регуляции генетической активности. /В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон //Изв. АН СССР серия Биология - 1985. -№4. - С.581-587.

63. Москвичёв Е.В. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика вилочковой железы при экспериментальном канцерогенезе в условиях вторичной иммунной недостаточности: дисс. докт. мед. наук. /Москвичёв Евгений Васильевич. //Оренбург, 2013. - 175 с.

64. Мушкамбаров Н.Н. Молекулярная биология /Н.Н. Мушкамбаров, С.Л. Кузнецов //М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - 536 с.

65. Мутафьян О.А. Врожденные пороки сердца у детей. /О.А. Мутафьян //М.: BINON publishers, 2002. - c. 11-21.

66. Ноздрачев А.Д. Гормональный фактор пространства и времени внутренней среды организма. /А.Д. Ноздрачев, М.П. Чернышева //СПб., Наука. 2006. -245.

67. Оковитый С.В. Клиническая фармакология: избранные лекции. /С.В. Оковитый, В.В. Гайворонская, А.Н. Куликов, С.Н. Шуленин //ГЭОТАР -Медиа. -2009. -608 с.

68. Омельяненко Н.П. Соединительная ткань (гистофизиология и биохимия). /Н.П. Омельяненко, Л.И. Слуцкий //М.: Известия. - 2009. -380 с.

69. Охотникова И.М. Значение внутрибольничной вирусной инфекции в органной патологии детей грудного возраста. /И.М. Охотникова, В.А. Агейкин, Л.С. Лозовская // Медицинский научный и учебно-методический журнал. - 2001. -№ 5. - с. 81-87.

70. Повещенко О.В. Эндотелиальные прогениторные клетки и неоваскулогенез. /О.В. Повещенко, А.Ф. Повещенко, В.И. Коненков //Успехи современной биологии. -2012. -Т.132, №1. - с. 69-76.

71. Пальцев М.А. Руководство по нейроэндокринологии. /М.А. Пальцев, И.М. Кветной //М.: ООО «Издательство Медицина». - 2008.-512 с.

73. Поверенный А.М. Геморегуляторные синтетические пептиды /А.М. Поверенный, Ю.Э. Виноградова, В.И. Дейгин //Терапевтический архив -2000. -т.72, №7. -с. 74-76.

74. Полякова В.О. Молекулярно-клеточные механизмы старения тимуса человека. /Полякова Виктория Олеговна. //Дисс. д.м.н. - СПб - 2007. - 346 с.

75. Пучинская М.В. Эпителиально-мезенхимальный переход в норме и патологии. /М.В. Пучинская //Архив патологии. -2015. -№1. -С.75-83.

76. Райт Д. Морфологическая диагностика патологии лимфатических узлов. /Д. Райт, Б. Эддис, Э.Леонг //М.: Медицинская литература - 2008. - с.42-86.

77. Семченко В.В. Гистологическая техника: 3-е изд., доп. и перераб./ В.В.Семченко, С.А. Барашкова, В.Н. Ноздрин, В.Н. Артемьев //Омск-Орел: Омская обл. типогр.- 2006.- 290с.

78. Смолягин А.И. Функциональные последствия тимэктомии у детей: численность, субпопуляционный состав лимфоцитов и содержание эксцизионных колец. /А.И. Смолягин, А.Л. Фроленко, А.Д. Донецкова, А.А. Ярилин //Иммунология. -2010. -№6 - с. 289-293.

79. Сосунов А.А. Нервный гребень и его нейральные производные. /А.А. Сосунов //Соросовский образовательный журнал. - 1999. -№5. -С. 14-21.

80. Старская И.С. Морфологические аспекты атрофии тимуса при стрессе. /И.С. Старская, А.В. Полевщиков //Иммунология. №5. -2013. -271-277.

81. Стручко Г.Ю. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика тимуса при химическом канцерогенезе, вызванном введением 1,2-диметилгидразина. /Г.Ю. Стручко, Л.М. Меркулова, Е.В. Москвичёв //Морфология. -2014. -Т.146, №5. -с.35-39.

82. Ткачук М.Г. Тимус в условиях физических нагрузок и воздействия иммуномодуляторов. / М.Г. Ткачук, М.С. Страдина //Морфология. - 2004. - №4.-с.122.

83. Торбек В.Э. Ультраструктура эпителиоцитов тимуса у потомства при изменении гормонального фона в функциоанльной системе мать-плод /В.Э. Торбек, Н.А. Юдина //Вестник РУДН, серия Медицина. - 2000. - №2. С.45-49.

84. Федорова Е.С. Возрастная динамика факторов микроокружения в тимусе человека. /Фёдорова Екатерина Серьгеевна. //Автореф. дисс.к.б.н. -СПб. -2009. -

25 с.

85. Фроленко А.Л. Клинико-иммунологическая характеристика детей после тимэктомии /Фроленко Анна Львовна//Автореф. дисс. к.м.н. - Оренбург. -2011. -

26 с.

86. Фролов Б.А. Гипоксия. /Б.А. Фролов //Оренбург. ОргГМА. -2012. -212 с.

87. Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы. /Р.М. Хаитов //М., ВИНИТИ РАН. -2001. -224 с.

88. Харченко В.П. Болезни вилочковой железы. /В.П. Харченко, Д.С. Саркисов, П.С. Ветшев, Г.А. Галил-Оглы, О.В. Зайратьянц //М., «Триада-Х». -1998. -232 с.

89. Хлыстова З.С. Становление системы иммуногенеза плода человека. /Хлыстова З.С. //М., Медицина. -1987. - 280 с.

90. Цыган В.Н. Патофизиология клетки /В.Н. Цыган, Т.А. Камилова, А.В. Скальный, Н.В. Цыган, В.Б. Долго-Собуров//Спб.:ЭЛБИ-СПб - 2014. - 128 с.

91. Черешнев В.А., Шмагель К.В. Иммунология: учебник для вузов. /В.А. Черешнев, К.В. Шмагель //М.: НП «Центр стратегического партнерства». - 2014. -520 с.

92. Шабалов Н.П. Асфиксия новорожденных. /Н.П. Шабалов, В.А. Любименко, А.Б. Пальчик, В.К. Ярославский //М.: МЕДпресс-информ. 3-е изд., перераб. -2003. -368 с.

93. Шарова Н.И. Экспрессия цитокиновых генов и секреция цитокинов эпителиальными и лимфоидными клетками тимуса человека /Н.И. Шарова, А.Д.

Донецкова, А.П. Топтыгина и др. //Иммунология. - 2008. - Т. 29, - №6. - С. 329334.

94. Шарова Н.И. Выработка интерферона у и интерлейкина 4 тимоцитами человека in vitro /Н.И. Шарова, М.М. Литвина, С.В. Шевелев, А.Х. Дзуцев, А.А. Ярилин //Цитокины и воспаление. - 2002. - Т.1, №4. - с. 12-16

95. Шарова Н.И. Активация эпителиальных клеток тимуса в совместной культуре с тимоцитами. /Н.И. Шарова, М.М. Литвина, С.В. Шевелёв, Г.Т. Сухих, А.А. Ярилин //Иммунология. -2005. -№3. - с. 138-145.

96. Шарова Н.И. Линия клеток-продуцентов IL-10 с фенотипом плазмоцитоидных дендритных клеток, происходящая из тимуса человека. /Н.И. Шарова, М.М. Литвина, А.А. Ярилин //Иммунология. -2010. - Т.31, №4. -С. 181185.

97. Шарова Н.И. Линия дендритных клеток из тимуса человека. Особенности экспрессии маркеров субпопуляций дендритных клеток и секреции цитокинов. /Н.И. Шарова, М.М. Литвина, А.Н. Митин, О.А. Ганковская, А.А. Ярилин //Иммунология. -2011. -№6. - с. 296-300.

98. Ярилин А.А. Возрастные изменения тимуса и Т-лимфоцитов. / А.А. Ярилин //Иммунология. -2003. -№2, Т.24. -с. 117-128.

99. Ярилин А.А. Иммунология /А.А. Ярилин //ГЕОТАР-Медиа. -2010. - 747 с.

100. Ярилин А.А. Тимус как орган эндокринной системы. /А.А. Ярилин //Иммунология. -1996. -№1. - с.4-10.

101. Ярилин А.А. Цитокины в тимусе. Биологическая активность и функции цитокинов в тимусе. /А.А. Ярилин //Цитокины и воспаление. -2003. -Т.2, №2. -с.3-11.

102. Ярилин А.А. Цитокины в тимусе. Выработка и рецепция цитокинов. /А.А. Ярилин //Цитокины и воспаление. -2003. -№1. -С.1-13.

103. Ярилин А.А. Т-клетки - недавние эмигранты из тимуса. /А.А. Ярилин, А.Д. Донецкова //Иммунология. -2012 -№6. - с. 326-334.

104. Abe R. Peripheral blood fibrocytes: differentiation pathway and migration to wound sites. /R. Abe, S.C. Donnelly, T. Peng, R. Bucala, C.N. Metz //J. Immunol. -2001. -№166. -p. 7556-7562.

105. Abilko T. Synthesis of an immunologically active analog of thymic humoral factor-gamma 2 with enhanced enzymatic stability /T. Abilko, H. Sekino //Bioorg. Med. Chem. -1994. Vol.2. - p.787-92.

106. Adamopoulou E. Exploring the MHC-peptide matrix of central tolerance in the human thymus. /E. Adamopoulou, S.Tenzer, N. Hillen, P. Klug, I.A. Rota, S.Tietz, et al. //Nat. Commun. -2013.-№ 4. -p.2039.

107. Adams C.L. The cytomechanics of cadherin-mediated cell-cell adhesion. /C.L. Adams, W.J. Nelson //Curr. Opin Cell Biol. -1998. -Vol.10. -p. 572-577.

108. Ahola J.A. Increased incidence of Hirschsprung s disease in patients with hypoplastic left heart syndrome-a common neural crest-derived etiolody? /J.A. Ahola, A. Koivusalo, H. Sairanen, E. Jokinen, R.J. Rintala, M.P. Pakarinen //J.Pediatr Surg. -2009. -44(7). -p. 1396-400.

109. Allende M.L. Expression of the sphingosin-1-phosphate receptor, S1P1, on T-cells controls thymic emigration. /M.L. Allende, J.L. Dreier, S. Mondala, R.L. Proia//J.Biol. Chem. -2004. -Vol.279. -p.15396-15401.

110. Alexandropoulos K. Thymic epithelial cells: antigen presenting cells regulate T cell repertoire and tolerance development. /K. Alexandropoulos, N.M. Danzl //Immunol Res. -2012. -vol. 54. -p. 177-190.

111. Anhalt G.J. Making sense of antigens and antibodies in pemphigus. /G.J. Anhalt //J. Am. Acad. Dermatol. -1999. -Vol.40. -p.763-766.

112. Anderson G. Mechanisms of thymus medulla development and function. / G. Anderson, S. Baik, J.E. Cowan, A.M. Holland, N.I. McCarthy, K. Nakamura, et al.//Curr.Top. Microbiol. Immunol. -2014. -vol. 373. -p. 19-47.

113. Anderson M.S. Projection of an immunological self shadow within the thymus by the AIRE protein. /M.S. Anderson, E.S.Venanzi, L. Klein, et al. //Science. -2002. -vol.298. -p. 1395-1401.

114. Annunziano F. Chemokines and lymphopoiesis in human thymus /F. Annunziano, P. Romagnani, L. Cosmi, E. Lazzeri, S. Romagnani //Trends Immunol. - 2001. - Vol. 22. - P. 277 - 281.

115. Annunziato F. The phenotype of human Th17 cells and their precursors, the cytokines that mediate their differentiation and the role of Th17 cells in inflammation. /F. Annunziato, L. Cosmi, L. Liotta, E. Maggi, S. Romagnani //Int. Immunol. - 2008. -vol. 20.- p.1361-1368.

116. Arai K. Celluar mechanisms of neurovascular damage and repair after strok /K. Arai, J. Lok, S. Guo et al. //Child Neurol. - 2011. - №9. -p. 1193-1198.

117. Archer S.L. An evidence-based approach to the management of pulmonary arterial hypertension / S.L. Archer, E.D. Michelakis //Curr. Opin. Cardiol. -2006. -vol. 21(4). -p.385-392.

118. Arya S. The Thymus. In: Endocrine pathology, general and surgical. /S. Arya, E. Gilbert, R. Hong, B. Bloodworth //Ed. By J. Bloodworth. N.Y., etc. - 1982. -№2. -p. 767-833.

119. Bendriss-Vermare N. Human thymus contains IFN-alpha-producing CD11c(-), myeloid CD11c(+), and mature interdigitating dendritic cells /N.Bendriss-Vermare, C. Barthelemy, I. Durand, et al. //J. Clin. Invest. - 2001. -vol.107. -p. 835-844.

120. Baranwal S. Molicular mechanisms controlling E-cadherins expression in breast cancer. /S.Baranwal, S.K. Alahari //Biochemical and Biophysical Research Communications. -2009. -№384. -p.6-11.

121. Barcellini W. In vivo immunopotentiating activity of thymopentin in aging humans: modulation of IL-2 receptor expression. /W. Barcellini, P.L. Meroni, M.O. Borqhi, D. Frasca, R. Perego, et al. //Clin. Immunol. Immunopath. -1988. -Vol.48. -p. 140-149.

122. Berzi A. BDNF and its receptors in human myasthenic thymus: implications for cell, fate in thymic pathology. /A. Berzi, C.K. Ayata, P. Cavalcante, C. Falcone, E. Candiago, T. Motta, P. Bernasconi, R. Hohlfeld, R. Mantegazza, E. Meinl, C. Farina //J. Neuroimmunol. -2008. -vol. 197. -p.128-139.

123. Besson W.T. Effects of cardiac neural crest lesion size at various embryonic ages on incidence and type of cardiac defects. /W.T. Besson, M.L. Kirby, L.H.S.Van Mierop, J.R. Teabeaut //Circulation. - 1986. - vol. 73. -p.360-364.

124. Betters E. Analysis of early human neural crest development. /E. Betters, Y. Liu, A. Kiaeldqaard, E. Sundstrom, M.I. Garcia-Castro //Dev.Biol. - 2010. -Vol.15. - 344(2). -p. 578-92.

125. Binz K. Repopulation of the atrophied thymus in diabetic rats by insulinlike growth factor/ K. Binz, P. Joller, P. Froesch et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990. - V. 87. - P. 3690-3694.

126. Blackburn C.C. Developing a new paradigm for thymus organogenesis. /C.C. Blackburn, N.R. Manley //Nat.Rev. Immunol. -2004. - vol.4 -p. 278-289.

127. Bleul C.C. Formation of a function thymus initiated by a postnatal epithelial progenitor cell. /C.C. Bleul, T. Corbeaux, A. Reuter, P. Fisch, J.S. Monting, T. Boehm //Nature. - 2006. -vol.441. -p. 992-996.

128. Bodey B. Thymic reticulo-epithelial cells: key cells of neuroendocrine regulation. /B. Bodey //Expert. Opin. Biol. Th. -2007. -vol.7(7). -p. 477-484.

129. Bodey B. Involution of the mammalian thymus, on of the leading regulators of aging. /B. Bodey, B. Jr. Bodey, S. E. Siegel, H. E. Kaiser //In Vivo. -1997. -Vol. 11, №5. - p. 421-440.

130. Bodey B. Novel insights intp the function of the thymic Hassall s bodies. /B. Bodey, B. Jr. Bodey, S.E. Siegel, H. E. Kaiser //In Vivo. - 2000. - vol.14. -p. 407-418.

131. Bogue M. Mechanism of V(D)J recombination. /M. Bogue, D.B. Roth //Curr. Opin. Immunol. -1996. -vol. 8(2). -p. 175-80.

132. Bruik R.K. A conscrvcd family of prolyl-4-hydroxilases that modify HIF. /R.K. Bruik, S.L. McKnigt //Science. -2001. -Vol.294. -p.1337-1340.

133. Bryson J.L. Cell-autonomous defects in thymic epithelial cells disrupt endothelial-perivascular cell interactions in the mouse thymus. /J.L. Bryson, A.V. Griffith, B. Huqhes, F. Saito, Y.Takahama, E.R. Richie, N.R. Manley //Plo One. -2013. -vol.8(6): e65196.

134. Buckley A. R. Prolactin regulation of apoptosis-associated gene expression in T cells. /A. R. Buckley, D. J. Buckley //Ann. NY Acad. Sci. -2000. -Vol.917. -p.522-533.

135. Buxton R.S. Structure and interactions of desmosomal and other cadherins. /R.S. Buxton, A.I. Mage //Semin. Cell biol. -1992. -Vol.3. -p.157-167.

136. Calderon L. Synergistic, context-dependent, and hierarchical functions of epithelial components in thymic microenvironments. /L. Calderon, T. Boehm //Cell. -2012. -vol.149. -p.159-172.

137. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis/P. Carmeliet //Nat. Med. -2000. -V.6 (4). -p. 389-95.

138. Ceyran A.B. Effects of hypoxia and its relationship with apoptosis, stem cells, and angiogenesis on the thymus of children with congenital heart defects: a morphological and immunohistochemical study. /A.B. Ceyran, S. Senol, F. Guzelmeric, E. Tuncer, A. Tongut, B. Ozbek, O. Savluk, A. Aydin, H. Ceyran //Int J Exp Pathol. -2015. -vol. 8. -№7. -p. 8038-8047.

139. Chan A.O. E-cadherin in gastric cancer. /A.O. Chan //Word J.Castroenterol. -2006. -Vol.12(2). -p. 199-203.

140. Chen H. S100 protein family in human cancer. /H. Chen, C. Xu, Q. Jin, Z. Liu //Am. J. Cancer Res. -2014. - vol. 4, №2. - p.89-115.

141. Chen P. Established thymic epithelial progenitor/stem cell-like cell lines differentiate into mature thymic epithelial cells and support T cell development. /P. Chen, J. Zhang, Y. Zhan, J. Su, Y. Du, G. Xu, Y. Shi, et al. //PLos One. -2013. -vol.23. -№ 8(9):e75222.

142. Chen X. p120 catenin associates with kinesn and facilitates the transport of cadherin-catenin complexes to intercellular junctions. /X. Chen, S. Kojima, G.G. Borisy, K.J. Green //J. Cell Biol. - 2003. -Vol.163. -p.547-557.

143. Chesney J. Peripheral blood fibrocytes: novel fibroblast-like cells that present antigen and mediate tissue repair. /J. Chesney, R. Bucala //Biochem. Soc. Trans. -1997. Vol.25. -p. 520-524.

144. Chi H. Sphingosin-1-phosphate and immune regulation: trafficking and beyond. /H. Chi //Trends Pharmacol Sci.- 2011. - vol.32. -p.16-24

145. Clambey E.T. Hypoxia-inducible factor-1 alpha-dependent induction of FoxP3 drives regulatory T-cell abundance and function during inflammatory hypoxia of the mucosa. /E.T. Clambey, E.N. McNamee, J.A. Westrich, L.E. Glover, E.L. Campbell, et al. //Proc Natl Acad Sci USA. - 2012. -vol. 109: E2784-2793.

146. Clark D.A. Cytokines, deciduas and early pregnancy /D.A. Clark //Oxf. Rev. Reprod. Biol. - 1993. - Vol.15. - P.83-111.

147. Clark R. Insulin-like growth factor-1 stimulation of lymphopoiesis /R. Clark, J. Strasser, S. McCabe et al. //J. Clin. Invest. - 1993. - V. 92. - P. 540-548.

148. Clark S. The thymus in mice of strain 129/9 student with the electron microscope. /S. Clark //Amer. J. Anat. - 1963. -Vol.112. - p.1-33.

149. Cohen S. Feedback regulation of the secretion of a thymic hormone (thymulin) by human thumic epithelial cells in culture. /S. Cohen, S. Berrih, M. Dardenne, J. F. Bach //Thymus. -1986. -Vol.8. -p.109-119.

150. Collado J. A. CompositionoftheHLA-DR-associated human thymus peptidome. /J. A. Collado, I. Alvarez, M.T. Ciudad, G. Espinosa, F. Canals, R. Pujol-Borrell, et al. //Eur. J. Immunol. -2013. -vol. 43. -p.2273-82.

151. Collado J.A. The repertoires of peptides presented by MHC-II in the thymus and in peripheral tissue: a clue for autoimmunity? /J.A. Collado, C. Guitart, M.T. Ciudad, I. Alvarez, D. Jaraquemada //J. Frontiers in Immunology. - 2013. - vol.4:442.

152. Consolini R. Distribution of age-related thymulin titres in normal subjects through the course of life. /R. Consolini, A. Legitimo, A. Calleri, M. Milani //Clinical & Experimental Immunology. -2001. -Vol. 121. -№3. -p. 444-447.

153. Cosmi L. Human CD8+CD25+ thymocytes share phenotypic and functional features with CD4+CD25+ regulatory thymocytes. /L. Cosmi , F. Liotta, E. Lazzeri, M. Francalanci, et al. //Blood. -2003. - vol. 102. -p. 4107-4114.

154. Coumans B. Lymphoid cell apoptosis induced by trophoblastic cells: a model of active foeto-placental tolerance /B. Coumans, O.Thellin, W. Zorzi, et al. //J. Immunol. Meth. - 1999. - Vol. 224. - P. 185-196.

155. Cyster J.G. Sphingosin-1-phosphate and lymphocyte egress from lymphoid organs. /J.G. Cyster, S.R. Schwab //Annu. Rev. Immunol. -2012. -Vol.30. -p. 69-94.

156. Dardenne M. Multivectorial abnormal cell migration in the NOD mouse thymus. /M. Dardenne, W. Savino //J Immunol. -2008. - vol.180. -p. 4639-4647.

157. De Saint Jean M. Interferon-gamma induces apoptosis and expression of inflammation-related proteins in Chang conjunctival cells /M. De Saint Jean, F. Brignole, G. Feldmann, et al. //Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - vol.40. - p. 21992212.

158. De Silva L.M. Mesenchymal stem cells reside in virtually all post-natal organs and tissues. /L.M. De Silva, P.C. Chagastelles, N.B. Nardi //J. Cell Sci. -2006.-vol.119. -p. 2204-2213.

159. De Wind L.J. Ischemic: reperfused isolated working mouse heart: membrane damage and type II A phospholipase A. /L.J. De Wind, J. Willems, T.H. Roemen, et al. //Am. J. Phisyol. Heart Cire Phisiol. - 2001. -vol.280 (6). -p. 2572-2580.

160. Dohety M.J. Vascular pericytes express osteogenic potential in vitro and in vivo. /M.J. Dohety, B. Ashton, S.Walsh, et al. //J. Bone Miner. Res. -1998. -vol. 13. -p. 82838.

161. Dorshkind K. The roles of prolactin, growth hormone, insulin-like growth factor-I, and thyroid hormones in lymphocyte development and function: insights from genetic models of hormone and hormone receptor deficiency /K. Dorshkind, N.D. Horseman //Endocr. Rev. - 2000. - Vol. 21, N 3. - P. 292-312.

162. Douek D.C. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection. /D.C. Douek, R. D. McFarland, P. H. Keiser, et al. //Nature. -1998. -Vol.396. -p.690-695.

163. Elias P.M. Desmoglein isoform distribution affects stratum corneum structure and function. /P.M. Elias, N. Matsuyoshi, H.Wu, C. Lin, Z. H. Wang, et al. //J. Cell Biol. -2001. -Vol.153. -p.243-249.

164. Epstein H. Ia-positive macrophages bind and internalize viable lymphocytes in murine thymus. /H. Epstein, D. Minchell, J. Hunt, G. Wood //Cell Immunol. -1985. -Vol.95. -p.15-35.

165. Erickson C. A. Neural Crest: Origin, Migration and Differentiation. /C. A. Erickson //Encyclopedia of Life Sciences. -2001, London: Nature Publishing Group.

166. Eschenfeldt W. H. The human prothymosin alpha gene is polymorphic and induced upon growth stimulation: evidence using a cloned cDNA. /W. H. Eschenfeldt, S. L. Berger //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1986. -Vol.83. -p. 9403-9407.

167. Espinosa G. Peptide spresented by HLA class I molecules in the human thymus. /G. Espinosa, J.A. Collado, E. Scholz, A. Mestre-Ferrer, N .Kuse, et al. //J. Proteomics. -2013. - vol. 94. -p. 23-36.

168. Eun N.L. Characterization of the expression of citokeratins 5, 8 and 14 in mouse thymic epithelial cells during thymus regeneration following acute thymic involution /N.L. Eun, P.J. Kyeong, J. Lee //Anatomy and Cell Biology. - 2011. -Vol. 44(1). - p.14-24.

169. Fabris N. Plasticity of neuroendocrine-thymus interactions during aging. /N. Fabris, E. Mocchegiani, M. Provinciani //Exp. Gerontol. -1997. -Vol.32.-p. 415-429.

170. Fabris N. Hormones and Aging /N. Fabris, L. Piantelli //CEds R. C. Adelman, G. s. Roth. - Boca Raton - 1982. - p. 167-181.

171. Fabris N. Interaction Among CNS, Neuroendocrine and immune Systems/ N. Fabris, E. Mocchegiani, H. Muzzioli, H.Provinciali //Rome Milan - 1989. - p. 177-189.

172. Farley A.M. Dynamics of thymus organogenesis and colonization in early human development. /A.M. Farley, L.X. Morris, E.Vroegindeweij, et al. //Development. -2013. - vol.140. -p. 2015-2026.

173. Farrington-Rock C. Chondrogenic and adipogenic potential of microvascular pericytes. /C. Farrington-Rock, N.J. Crofts, M.J. Doherty, B.A. Ashton, C. Griffin-Jones, A.E. Canfield //Circulation. -2004. -110 (5). -p. 2226-32.

174. Fischer-Colbrine R. Secretoneurin: a new player in angiogenesis and chemotaxis linking nerves, blood vessels and immune system. /R. Fischer-Colbrine, R. Kirchmair, C.M. Kahler, C. J. Wiedermann, A. Saria //Curr Protein Pept Sci. -2005. - vol. 6(4). -p. 373-385.

175. Gallicano G.I. Desmoplakin is required early in development for assembly of desmosomes and cetoskeletal inkage. /G.I. Gallicano, P. Kouklis, C. Bauer, M.Yin, V. Vasioukhin, L. Degenstein, E. Fuchs //J.Cell Biol. -1998. -Vol.143. -p. 2009-2022.

176. Gameiro J. The thymus microenvironment in regulating thymocyte differentiation. /J. Gameiro, P. Nagib, L. Verinaud //Cell Adhesion. - 2010. - vol. 4. -p. 382-390.

177. Gardner J.M. AIRE in the thymus and beyond. /J.M. Gardner, A.L. Fletcher, M.S. Anderson., S.J. Turley //Curr Opin immunol -2009. - vol.21.- p. 582-589.

178. Geenen V. Presentation of neuroendocrine self in the thymus: a necessity for integrated evolution of the immune and neuroendocrine systems. /V. Geenen //Ann. NY Acad. Sci. - 2012. - vol.1261. -p. 42-48.

179. Geenen V. The thymic repertoire of neuroendocrine-related self antigens: biological role in T-cell celection and pharmacological implications. /V. Geenen, O. Kecha, F. Brilot, C. Charlet-Renard, H. Martens //Neuroimmunomodulation. - 1999. -№6. -p. 115-125.

180. Geenen V. Thymic neuroendocrine self-antigens. Role in T-cell development and central T-cell self-tolerance. /V. Geenen, H. Martens, F. Brilot, et al. //Ann.NY Acad. Sci.-2000. -Vol.917. -p.710-723.

181. George A.J.T. Thymic involution with ageing: obsolescence or good housekeeping? /A.J.T. George, M.A. Ritter //Immunol Today. -1996. -Vol. 17: 26772.DOI: 10.1016/0167-5699(96)80543-3.

182. Getsios S. Working out strength and flexibility of desmosomes. /S. Getsios, A.C. Huen, K.L. Green //Nat. Rev. Mol. Cell Biol. -2004. -Vol.5. -p.271-281.

183. Gill J. Generation of complete thymic microenvironment by MTS 24(+) thymic epithelial cells. /J. Gill, M. Malin, G. Hollander //Nat. Immunol. -2002. -Vol. 3(7). -p. 635-42.

184. Goffinet L. Impact of the Somatotrope growth hormone (CH)/Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) axis upon thymus function: pharmacological implication in regeneration of immune functions. /L. Goffinet, M. Mottet, H. Kermani, C. Renard-Charlet, V. Geenen, H.J. Martens //Immun., Endoc. & Metab. Agents in Med. Chem. -2011. -vol.11. -p. 10-20.

185. Gordon J. Mechanisms of thymus organogenesis and morphogenesis. /J. Gordon, N.R. Manley //Development. -2011. -vol.138. - p.3865-3878.

186. Goya R.G. Thymulin and the neuroendocrine system. /R.G. Goya, O.A. Brown, J-M. Pleau, M. Dardenne //Peptides. - 2004. - V25, №1. -P.139-142.

187. Gray D. HD. Controlling the thymic microenvironment. /D. HD. Gray, T. Ueno, A.P. Chidey, M. Malin, G.L. Goldberg, et al. //Current Opinion in immunology. -2005. - vol.17. - p. 137-143.

188. Green K.J. Are desmosomes more than tethers for intermediate filaments. /K.J. Green, C.A. Gaudry //Moll. Cell Biol. -2000. -Vol.1. - p.208-216.

189. Griffith A.V. Spatial mapping of thymic stromal microenvironment reveals unique features influencing T lymphoid differentiation. /A.V. Griffith, M. Fallahi, H. Nakase, et al. //Immunity. -2009. - vol.31. -p. 999-1009.

190. Grosjean J. Vascular endothelial growth factor signalling in endothelial cell survival: a role for NFkappaB. /J. Grosjean, S. Kiriakadis, K. Reilly, et al. //Biochem Biophys Res Commun. -2006. -V.340. -p.984-994.

191. Haddad J.J. Cytokines and the regulation of hypoxia-inducible factor (HIF) -1 alpha /J.J. Haddad, H.L. Hard //Int. Immunopharmacol. - 2005. -Vol.5, № 3. - p.461 -483.

192. Hadden J. W. Thymic endocrinology. /J. W. Hadden //Int. J. Immunopharmacol. -1992. -vol.14 (3). - p. 345-52.

193. Halbleib J.M. Cadherins in development: cell adhesion, sorting, and tissue morphogenesis. /J.M. Halbleib, W.J. Nelson //Genes and development. -2006. Vol. 20. -p. 3199-3214.

194. Hale L.P. Histologic and molecular assessment of human thymus. /L.P. Hale //Annals of Diagnostic Pathology. -2004. -vol. 8 (1). -p. 50-60.

195. Halkias J. Tracking migration during human T-cell development. /J. Halkias, H.J. Melichar, K.T. Taylor, E.A. Robev //Cell Mol. Life Sci. - 2014.- vol. 71(16). - p. 310117.

196. Halton N.J. Immune dysregulation after cardiothoracic surgery and incidental thymectomy: maintenance of regulatory T cell despite impaired thymopoiesis. /N.J. Halton, P. Cooper, D.Y. Chen, M.I. Boechat, C.H. Uittenbogaart //Clin Dey Immunol. -2001. -Doi: 10. 1155/2011/915864.

197. Halton N.J. Function and impaired maintenance of peripheral T cell populations in children with congenital heart disease and surgical thymectomy. /N.J. Halton, B. Jamieson, M. Plunkett, C.M.R. Kitchen, T. Pham, P. Krogstad //Pediatric research. -2005. - Vol.57, № 1. -p. 2-48.

198. Hamazaki Y. Medullary thymic epithelial cells expressing Are represent a unique lineage derived from cells expressing claudin. /Y. Hamazaki, H. Fujita, T. Kobayashi //Nat. Immunol.- 2007. -Vol.8 (3). -P. 304-11.

199. Hanabuchi S. Thymic stromal lymphopoietin-activated plasmacytoid dendritic cells induce the generation of FOXP3+regulatory T cells in human thymus. /S. Hanabuchi, T. Ito, W.R. Park, N. Watanabe, J.L. Shaw, E. Roman,et al. //J. Immunol -2010. -vol. 184. - p. 2999-3007.

200. Harris L.J. Availability of adipose-derived stem cells in patients undergoing vascular surgical procedures /L.J. Harris, P. Zhang, H. Abdollahi, N.A. Tarola, et al. //J.Surg. Res. -2010. -V.163.N2. -P.e105.

201. Haynes B.F. The role of the thymus in immune reconstitution in aging, bone morrow transplantation, and HIV-1 infection. /B.F. Haynes, M.L. Markert, G.D. Sempowski et al. //Annu.Rev.Immunol. -2000. -vol.18. -p. 529-560.

202. Haynes B.F. Identification of human and rodent thymic epithelium using tetanus toxin and monoclonal antibody A2B5. /B.F. Haynes, K. Shimizu, G.S. Elisenbarth //J. Clin. Invest. -1983. -Vol. 71(1). -p. 9-14.

203. Hazenberg M. D. T cell receptor excision circles as markers for recent thymic emigration: basic aspects, technical approach, and guidelines for interpretation. /M. D. Hazenberg, M. C. M. Verschuren, D. Hamann et al. //J. Mol. Med. -2001. -Vol.79. -p.631-640.

204. Hikosaka Y. The cytokine RANKL producer by positively selected thymocytes fosters medullary thymic epithelial cells that express autoimmune regulator. /Y. Hikosaka, T. Nitta, I. Ohigashi, K. Yano, N. Ishimary, Y. Hayashi, M. Matsumoto, et al. //Immunity. - 2008. - 2008.- vol. 29. -p. 438-450.

205. Hinterberger M. Autonomous role of medulla thymic epithelial cells in central CD4(+) T cell tolerance. /M. Hinterberger, M. Aichinger, O. Prazeres da Costa, D.Voehringer, R. Hoffman, L. Klein //Nat. Immunol. -2010. -vol. 11. -P.512-519.

206. Itoi M. Mesenchymal cell are required for functional development of thymic epithelial cells. /M. Itoi, N. Tsukamoto, H. Yoshida, T. Amagai //Int. Immunol. -2007. -vol. 19. -P. 953-964.

207. Jablonska-mestanova V. The normal human newborns thymus. /V. Jablonska-mestanova, V. Sisovsky, L. Danisovic, S. Polak, I.Varga //Bratisl. Lek. Listy. - 2013. -vol. 114(7). -p. 402-8.

208. Janossy G. Cellular differentiation of lymphoid subpopulations and their microinviron. The Human thymus /G. Janossy, M. Bofill, L. Tredosiewicz, et al. //Springer Verlag. -1986. -p.89-127.

209. Jenkinson O. Embriology of the lymphoid system. /O. Jenkinson //Prog. Allergol. -1981. -vol.29. -p.2-27.

210. Jin J. Role of hypoxia-inducible factor-1a expression in regulatory T cells on nasal polypogenesis. /J. Jin ., Chang D.Y., Kim S.H. et al. //Laryngoscope. -2014. -vol.124 (5). -p. 151-159.

211. Jones D.P. Radical-free biology of oxidative stress /D.P. Jones //Am. J. Physiol. Cell. Physiol. - 2008. - Vol. 295. - P. 849-868.

212. Kanaan S.A. Thymulin reduces the hyperalgesia and cytokine upregulation induced by cutaneous leishmaniasis in maice. /S.A. Kanaan, B. Safieh-Garabedian, M. Karam, H. Khansa, S.J. Jabbur, et al. //Brain behave. Immun. -2002. -Vol.16. -p. 450460.

213. Kato S. Thymic microvascular system. Microscopy Res. /S. Kato //Tech. -1997. -vol. 38 (3). - p. 745-53.

214. Kendall M. D. Functional anatomy of the thymic microenvironment. /M. D. Kendall //J. Anat. (Lond.). -1991. -Vol.177. - p.1-29.

215. Kenneth J. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2-AACT method. / J. Kenneth, D. Livak, T.D. Schmittgen //Method. -2001 (25). - p. 402-408.

216. Kelley K.W. From hormones to immunity: the physiology of immunology. /K.W. Kelley //Brain Behav Immun. - 2004. -vol. 18. -p. 95-113.

217. Kermani H. Expression of the growth hormone/insulin-like growth factor axis during Balb/c thymus ontogeny and effects of growth hormone upon ex vivo T cell differentiation. /H. Kermani, L. Goffinet, M. Mottet, G. Bodart, et al. //Neuroimmunomodulation. - 2012. -vol.19 (3). -p.137-47.

218. Kirby M.L. Characterization of conotruncal malformations following ablation of "cardiac" neural crest. /M.L. Kirby, K.L. Turnage, B.M. Hays //Anat. Rec. -1985. - vol. 213. - p. 87-93.

219. Kirchner T. Pathogenesis of Myasthenis Gravis. AchR-related antigenic determinants in tumer-free thymuses and thymic epithelial tumors. /T. Kirchner, S. Tzartes, F. Hoppe, et al. //Am. J. Pathol. -1988. -V.130. -p. 268-280.

220. Kitajima Y. Mechanisms of desmosome assembly and diassemmbly. /Y. Kitajima //Clin. Exp.Dermatol. -2002. -Vol.27. -p.684-690.

221. Klein L. Positive and negative selection of the T cell repertoire: what thymocytes see (and dont see). /L. Klein, B. Kyewski, P.M. Allen, K.A. Hogguist //Nat.Rev.Immunol. -2014. -vol. 14(6). - p. 377-91.

222. Klock B.L. Hipxia-induced angiogenesis: good and evil. /B.L. Klock, N. Skuli, M.C. Simon //Genes Cancer. -2011. -vol.2(12). -p. 1117-33.

223. Kojima Y. Resected invasive thymoma with multiple endocrine neoplasia type 1. /Y. Kojima, H. Ito, S. Hasegawa, T. Sasaki, K. Inui //J. Thorac cardiovasc surg. - 2006. -Vol.54, №4.-p.171-173.

224. Komada Y. Origins and properties of dental, thymic, and bone marrow mesenchymal cells and they stem cells. /Y. Komada, T.Yamane, D. Kadota, N.Tarakura, et al.//PloS One. -2012. -vol. 7 (11):e46436. doi: 10.1371.

225. Kong F.-K.Thymic function can be accurately monitored by the level of recent T cell emigrants in the circulation. /F.-K. Kong, C. L. Chen, M. Cooper //Immunity. -1998. -vol. 8. -p. 97-104.

226. Korn T. IL-17 and Th 17 cells. /T. Korn, E. Betteli, M. Oukka, V. K. Kuchroo //Annu. Rev. Immunol. - 2009. - vol. 27. - p.485-517.

227. Kotb A.M. Replacement of E-cadherin by N-cadherin in the mammary gland leads to fibrocystic changes and tumor formation. /A.M. Kotb, A. Hierholzer, R. Kemler //Breast Cancer Research. -2011. -vol. 13, R104.

228. Kottke M. The desmosome: cell science lessons from human diseases. /M.Kottke, E. Delva, A.P. Kowalczyk //J. Cell Sci. 2006. Vol. 119. 797-806.

229. Kristin H. The thymus -whats new? /H. Kristin //Histopathology.-1989. -Vol.14. -p.537-548.

230. Kyewski B. Intrathymic presentation of circulating non MNC antigens by medullary dentric cells. /B. Kyewski, C. Fathman, R. Rouse //J. Exper. Med. -1986. -vol.163. -p.231-246.

231. Labunets A.F. Antigen-induced changes in the endocrine function of the thymus in CBA mice during aging: role of peptide factors released by the pineal gland. /A.F. Labunets //Bull. Exp. Biol. Med. -2005. -vol. 139(6). -p. 724-726.

232. Lampert I.R. The origin of the diverse epithelial cells of the thymus: is there a common stem cell? /I.R. Lampert, M.A. Ritter //Thymus Update. -1988. -Vol. 2. -p.25.

233. Lando D. Oxygen-dependent regulation of hypoxia-inducible factor by prolyl and asparaginyl hydroxylation/D. Lando, J.J. Gorman, M.L. Whiteaw, D.J. Peet //Eur J Biochem. - 2003. -V. 270(5) - p. 781-790.

234. Laura P. H. Histologic and molecular assessment of human thymus /P. H. Laura //Annals of Diagnostic Pathology. - 2004. -Vol 8, No 1 - P. 50-60

235. Le Douarin N.M. Experimental analysis of the migration and differentiation of eurectodermal mesenchymal derivatives, using a biological cell marking technique. /N.M. Le Douarin, M.A.M Teillet //Dev Biol. -1984. - vol.41. - p. 162-184.

236. Lee B. Transcriptional mechanisms link epithelial plasticity to adhesion and differentiation of epidermal progenitor cells. /B. Lee, A.Villarreal-Ponce, M. Fallahi, J. Ovadia, P. Sun, et al. //Dev Cell. -2014. -vol. 29(1). - p. 47-58.

237. LeLievre C.S. Mesenchimal derivatives of the neural crest: Analysis of chimaeric quail and chick embryos. /C.S. LeLievre, N.M. Le Douarin //J.Embriol Exm. Morphol. -1975. - vol. 34. - p. 125-154.

238. Livak F. T-cell receptor alpha locus V(D)J recombination by-products are abundant in thymocytes and mature T cells. /F. Livak, D.C. Schatz //Mol.Cell.Biol. -1996. -Vol.16. -p.609-618.

239. Livak K.J. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2-AACt method. /K.J. Livak, T.D. Schmittgen //Methods. -2001. -vol. 25. -p. 402 - 408.

240. Lorenzi A. R. Determination of thymic function directly from peripheral blood: a validated modification to an established metod. /A. R. Lorenzi, A. M. Pattrson, A. Pratt, M. Jefferson, C.E. Chapman, et al. //J. Immunol. Meth. -2008. -vol. 339. - p. 185-194.

241. Lukyanova L. D. The signal function of succinate and free radicals in mechanisms of preconditioning and long-term adaption to hypoxia /L. D. Lukyanova, E.L. Germanova, Yu. I. Kirova //Adaption biology and medicine. - 2011. - vol.6. -p.251- 277.

242. Love F. Signal integration and crosstalk during thymocyte migration and emigration. /F. Love, A. Bhandoola //Nature Rev. Immunol.- 2011. -Vol.11. -p.469-477.

243. Macedo C. Autoimmune regulator (Aire) controls the expression of microRNAs in medullary thymic epithelial cells. /C. Macedo, A.F. Evangelista, M.M. Marques, S. Octacilio-Silva, E.A. Donadi, et al. //Immunobiology. - 2012. - vol. 218. - p. 554-560.

244. Madhok A. B. Levels of recent thymic emigrant cells decrease in children undergoing partial thymectomy during cardiac surgery. /A. B. Madhok, A. Chandrasekran, V. Parnell, et al //Clin. Diagn. Lab. Immunol. -2005. -Vol.12. -563-565.

245. Makrilla N. Cell adhesion molecules: role and clinical significance in cancer. /N. Makrilla, A. Kollias, L. Monolopoulos, K. Syriqos //Cancer investigation. -2009. -vol.27. - p. 1023-1037.

246. Manchester K. L. Use of UV methods for measurement of protein and nucleic acid concentrations. /K. L. Manchester //Biotechniques. -1996. - 20 (6). - p. 968 - 970.

247. Mani S.A. The Epithelial-mesenchymal transition generates cell with properties of stem cells. /S.A. Mani, W. Guo, M.J. Liao, E.N. Eaton, A. Ayyanan, A.Y. Zhou, et al. //Cell Stem Cell, -2008. -v.2, (6). -p.511-512.

248. Manley N.R. Thymus organogenesis and molecular mechanisms of thymic epithelial cell differentiation / .R. Manley //Semin. Imunol. - 2000.- Vol. 12, №5. - P. 421 - 428.

249. Marinova E. Epithelial framework reorganization during human thymus involution. /E. Marinova //Gerontology. -2005. - vol. 51. - p. 14-18.

250. Marinova T.S. Thymic epithelial cells of human patients affected by myasthenia gravis overexpress IGF-I immunoreactivity. /T.S. Marinova, S. Kuerten, D. Petrov, D. Angelov //APMIS. -2008. -vol.116. - p. 50-58.

251. Maroder M. The thymus at the crossroad of neuroimmune interactions. /M. Maroder, D. Bellavia, A. Vacca, M.P. Felli, I. Screpanti //Ann. NY Acad. Sci. -2000. -Vol.217. -p. 741-747.

252. Martin-Gayo E. Plasmacytoid dendritic cells resident in human thymus drive natural Treg cell development. /E. Martin-Gayo, E. Sierra-Filardi, A.L. Corbi, M.L. Toribio //Blood. -2010. -vol.115. - p. 5366-5375.

253. Mathis D. Aire. / D. Mathis, C. Benoist //Annu Rev Immunol. - 2009. - vol. 27. -p. 287-312.

254. McCaughtry T.M. Thymic emigration revisited. /T.M. McCaughtry, M.S. Wilken, K.A. Hogquist//J.Exp.Med. -2007. -Vol.204. - p. 2513-2520.

255. Melichar H.J. Distinct temporal patterns of T cell receptor signaling during positive versus negative selection in situ. /H.J. Melichar, J.O. Ross, P. Herzmark, K.A. Hoqquist, E.A. Robey//Sci Signal. -2013. -vol.6, №297: ra 92. doi: 10.1126.

256. Mihaela D. Characterization of a conduit system containing laminin-5 in the human thymus: a potential transport system for small molecules. /D. Mihaela, T. Johannes, A. Claudia, E. Mike, et al. //J. Cell Science. -2005. -vol.119 (7). - p. 13961405.

257. Min H. Effects of aging on early B- and T-cell development. /H. Min, E. Montecino-Rodriguez, K. Dorshkind //Immunol Rev. - 2005. -vol.205. -p. 7-17.

258. Min H. Reassessing the role of growth hormone and sex steroids in thymic involution. /H. Min, E. Montecino-Rodriguez, K. Dorshkind //Clin. Immunol. -2006. -Vol.118, №1. -p. 117-123.

259. Mitselou A. Occult thyroid carcinoma. A study of 160 autopsy cases. The first report for the region of Epirus-Greece. /A. Mitselou, T. Veugioklakis, D. Peschos, P. Dallas, NJ. Agnantis //Anticancer Res. -2003. -Vol.22. -p.427-432.

260. Moran A.E. T-cell receptor affinity in thymic development. /A.E. Moran, K.A. Hogquist //Immunology. - 2011. -vol. 135. -p. 261-267.

261. Mocchegiani E. Thymulin, zinc and insulin-like growth factor-I (IGF-I) activity before and during recombinant growth hormone (rec-GH) therapy in children and adults with GH deficiency. /E. Mocchegiani, A. Sartorio, L. Santarelli, S. Ferrero, N. Fabris //J. Endocrinol. Invest. -1996. -Vol.19. -p.630-637.

262. Morrhaye G. Impact of Growth Hormone (GH) deficiency and GH replacement upon thymus function in adult patients. /G. Morrhaye, H. Kermani, Je-Ja Legros, F. Baron, et al. //PLoS ONE -2009. -vol.4 (5): e5668. doi:10.1371/journal.pone.0005668.

263. Muhlethaler-Mottet A. Activation of MHC class II transactivator CIITA by IFNy requires cooperative interaction between Stat1 and USF-1 /A. Muhlethaler-Mottet, W. Di Berardino, L. A. Otten, B. Mach //Immunity. - 1998. - vol. 8. - p. 157-166.

264. Muller S.M. Neural Crest origin of perivascular mesenchyme in the adult thymus. /S.M. Muller, C.C. Stolt, G. Terszowski, W.D. Richardson, M. Wegner, H-R. Rodewald //J. Immunology. - 2008. -vol.180. -p.5344-5351.

265. Nanka O. Experimental hypoxia and embryonic angiogenesis. /O. Nanka, P. Valasek, M. Dvorakova, M. Grim //Development dyndmics. -2006. - vol. 235. -p. 723733.

266. Naqoshi N. Neural crest-derived stem cells display a wide variety of characteristics. /N. Naqoshi, S. Shibata, M. Nakamura, Y. Matsuzaki, Y. Toyama, H. Okano //J.Cell Biochem. -2009. -vol.107, №6. -p. 1046-52.

267. Neufert C. Activation of epithelial STAT3 regulates intestinal homeostasis. /C. Neufert, G. Pickert, Y. Zheng, N. Wittkopf, M.Warntjen, et al. //Cell Cycle. - 2010. -vol. 9. - p. 652-55.

268. Nieto M.A. Epithelial-Mesenchymal Transitions in development and disease: old views and new perspectives. /M.A. Nieto //Int. J. Dev. Biol. -2009. -vol. 8-10, №53. -p. 1541-1547.

269. Nieto M.A. The SNAIL superfamily of zink - finger transcription factors. /M.A. Nieto //Molecular cell biology. - 2002, №3. -p.155-166.

270. Norment A.M. Role of chemokines in thymocyte development. /A.M. Norment, M.J. Bevan //Sem. Immunol. -2000. -Vol.12. -p.445-455.

271. Nosaka T. Defective lymphoid development in mice lacking Jak3 /T. Nosaka, J. M. von Deursen, R. A. Tripp, W.E. Thierfelder, B.A. Witthuhn, et al. //Science. -1995. - vol.270. - p. 800-802.

272. Ogle B.M. Effacing of the T cell compartment by cardiac transplantation in infancy. /B.M. Ogle, L.J. West, D.J. Driscoll, S.E. Strome, R.R. Razonable, et al. //J.Immunol. -2006. -vol.176. - p.1962-1967.

273. Ouyang W. Regulation and function of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease. /W.Ouyang, S. Rutz, N. K. Crellin, P.A. Valdez, S.G. Hymowitz. //Annu. Rev. Immunol. -2011. -vol.29. -p.71-109.

274. Paredes J. Epithelial E- and P-cadherins: role and clinical significance in cancer. /J. Paredes, J. Figueiredo, A. Albergaria, P. Oliveira, J. Carvalho, et al. //Biochimica et Biophysica Acta. -2012. -vol.1826. -p. 297-311.

275. Paul W. E. Fundamental immunology — 7th ed. /W. E. Paul //Lippincott W&W. -2013. - 1828 p.

276. Pearse G. Histopathology of the thymus. /G. Pearse //Toxicol. Pathol.- 2006. -vol.34. - №5. - p.515-47

277. Pecina-Slaus N. Tumor suppressor gene E-cadherin and its role in normal and malignant cell. /N. Pecina-Slaus //Cancer cell international. -2003. -vol.3, №17. - p. 1475-2867.

278. Pham T.H. Lymphatic endothelial cell sphingosine kinase activity is required for lymphocyte egress and lymphatic patterning. /T.H. Pham, P. Baluk, Y. Xu, I. Grigorova, A.J. Bankovich, et al.//J.Exp.Med. -2010. - vol.207. - №1. -p.17-27.

279. Popa I. Regeneration of the adult thymus is preceded by the expansion of K5+K8+ epithelial cell progenitors and by increased expression of Trp63, cMyc and Tcf3 transcription factors in the thymic stroma /I. Popa, I. Zubkova, M. Medvedovic, T.

Romantseva, H. Mostowski, et all. //International immunology. -2007. - vol. 19. -p. 1249-1260.

280. Postel-Vinal M.C. Growth hormone stimulates the proliferation of activated mouse T lymphocytes. /M.C. Postel-Vinal, V. Coelho, M. C. Gagnerault, M. Dardenne //Endocrinology. - 1997. -vol.138. -№5. - p. 1816-1820.

281. Prabhu S.B. Role of apoptosis-inducing factor (Aif) in the T cell lineage. /S.B. Prabhu, J.K. Khalsa, H. Banerjee, A. Das, S. Srivastava, et.al. //Indian J.Med.Res. -2013. -vol.138, №5. -p. 577-90.

282. Prelog M. Thymectomy in early childhood: Significant alterations of the CD4+CD45RA+CD62L+ T cell compartment in later life. /M. Prelog, M. Keller, R. Geiger, A. Brandstatter, R.Wurzner, et al. //J.Clinical Immunology. -2009. -vol.130. -p. 123-132.

283. Prigent L. The aryl hydrocarbon receptor is functionally unregulated early in the course of human T-cell activation. / L. Prigent, M. Robineau, S. Jouneau, C. Morzadec, L. Louarn, et al.//Eur. J. Immunol. -2014. -vol.44, №5. - p. 1330-40.

284. Radisky D.C. Epithelial-mesenchymal transitions. /D.C. Radisky //J. Cell Science - 2005. -vol.118. -p. 4325-4326.

285. Raica M. Structural heterogeneity and immunohistochemical profile of Hassall corpuscles in normal human thymus. /M. Raica, S. Encic, A. Motoc, A.M. Cimpean, T. Scridon, M. Barsan //Ann Anat. -2006.-vol.188. -p.345-352.

286. Raica M. Angiogenesis in the human thymoma assessed by subclassification of tumor-associated blood vessels and endothelial cells proliferation./M. Raica, L. Mogoantä , A. Kondylis , AM. Cimpean. //J. Morphol. Embryol. -2010. -vol. 51, №4. -p. 627-631.

287. Razban V. HIF-1a overexpression induces angiogenesis in mesenchymal stem cells. /V. Razban, A. S. Lotfi, M. Soleimani, H. Ahmadi, M. Massumi, et al.//Biores Open Access. -2012. - vol.1, №4. - p. 174-83.

288. Razia S. Histological changes in immune and endocrine organs of quail embryos: Exposure to estrogen and nonylphenol. /S. Razia, Y. Maegawa, S. Tamostsu, T. Oishi //Ecotoxicol Environ Saf. -2005. -Vol.21. -p.35-38.

289. Reca R. A novel role of complement in mobilization: immunodeficient mice are poor granulocyte-colony stimulation factor mobilizers because they lack complement-activating immunoglobulins. / . Reca, D. Cramer, J. Yan, M.J. Laughlin, A. Janowska-Wieczorek, et al. //Stem. Cells. -2007. -vol.25.N12. -p.3093-100.

290. Reggiani P. C. The thymus - neuroendocrine axis. /P. C. Reggiani, G. R. Morel, G. M. Console, C. G. Barbeito, S. S. Rodrigues et al. //Ann. NY Acad. Sci. -2009. -vol.1153. -p. 98-106.

291. Reqqiani P.C. Physiology and therapeutic potential of thymic peptide thymulin. /P.C. Reqqiani, J.I. Schwerdt, G.M. Console, E.A. Roqqero, M. Dardenne, R.G. Goya //Curr.Pharm.Des. -2014. -vol.20, №29. -p. 4690-6.

292. Rider P. The transcription of the alarmin cytokine interleukin-1 alpha is controlled by hypoxia inducible factors 1 and 2 alpha in hypoxic cells. /P. Rider, I. Kaplanova, M. Romzova, L. Bemardis, A. Braiman, E. Voronova //Frontiers in Nmmunology. - 2012. - vol.3. -doi: 10.3389.

293. Ritter M. The human thymus microenvironments: in vivo identification of thymus nurse cells and other antigenically distinct subpopulations of epithelial cells. /M. Ritter, C. Sauvage, S. Cotmore //Immunol. -1981. -V.44. - p. 416-439.

294. Roberts N. Developing stratified epithelia: lessons from the epidermis and thymus. /N. Roberts, V. Horsley //Rev.Dev.Biol. -2014. doi: 10.1002/wdev.146.

295. Rodewald H.R. Thymus organogenesis. /H.R. Rodewald //Annu Rev Immunol. -2008. -vol. 26. -p. 355-388.

296. Rodewald H. R. Thymus medulla consisting of epithelial islets each derived from a single progenitoror. /H. R. Rodewald, S. Paul, C. Haller, H. Bluethmann, C. Blum //Natur.-2001. -vol.13. - P.763-768.

297. Roosen J. Routine thymectomy in congenital cardiac surgery changes adaptive immunity without clinical relevance. /J. Roosen, W. Oosterlinck, B. Meyns //Interact Cardiovasc Thorac Surg. - 2015. -Vol. 20. - p. 101-106.

298. Rosenquist T.H. Solitary aortic arch artery. A result of surgical ablation of cardiac neural crest and nodose placode in the avian embryo. /T.H. Rosenquist, M.L. Kirby, L.H.S. Van Mierop //Circulation. -1989. -vol.80. -p.1469-1475.

299. Rossi S.W. Redefining epithelial progenitor potential in the developing thymus. /S.W. Rossi, A.P. Chidgey, S.M. Parnell, W.E. Jenkinson, H.S. Scott, et al. //Eur J. Immunol. -2007. -vol. 37. -p. 2411-2418.

300. Rossi S.W. Clonal analysis reveals a common progenitor for thymic cortical and medullary epithelium. /S.W. Rossi, W. E. Jenkinson, G. Anderson, E.J. Jenkinson //Nature. -2006. - vol.441. - p. 988-991.

301. Rothenberg E.V. Molecular indices of function competence in developing T cells. /E.V. Rothenberg, K.L. McGuire, P.D. Boyer //Immunol. Rev. -1988. -№104. -p. 2953.

302. Roufosse C. Circulating mesenchymal stem cell. /C. Roufosse, N. Direkze, W. Otto, N.A. Wriqht //Int. J. Biochem. Cell Bioll. -2004. - vol.36, №4. - p. 585-97.

303. Sabharwal P. Growth hormone synthesized and secreted by human thymocytes acts via insulin-like growth factor I as an autocrine and paracrine growth factor. /P. Sabharwal, S. Varma //J. Clin. Endocrinol. Metod. -1996. -Vol.81. -p.2663-2669.

304. Safieh B. A new radioimmunoassay for the thymic peptide thymulin, and its application for measuring thymulin in blood samples. /B. Safieh, M.D. Kendall, J. C. Norman, E. Metreau, M. Dardenne, et al. //J. Immunol Meth. -1990. -Vol. 127, №2. -p.255-262.

305. Saito S. Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy. /S. Saito //Am. J. Reprod. Immunol. -2010. -vol. 601. -p. 601-610.

306. Sansom S.N. Population and single cell genomics reveal the Aire-dependency, relief from Policomb silencing and distribution of self-antigen in thymic epithelia. /S.N. Sansom, N. Shikama, S. Zhanybeova, G. Nusspaumer, I. C. Macaulay, et al. //Genome Res. -2014. - Pii: gr. 171645.113.

307. Saraiva M. The regulation of IL-10 production by immune cells. /M. Saraiva, A. O, Garra //Nat. Rev. Immunol. -2010. -vol.10. -p. 170-81.

308. Saran N. Multiple extrathymic precursors contribute to T-cell development with different kinetics. /N. Saran, M. Lyszkiewicz, J. Pommerencke, K. Witzlau, R.Vakilzadeh, et al. //Blood. -2010. -vol.115, №6. -p. 1137-44.

309. Savino W. Intrathymic T cell migration is a multivectorial process under a complex neuroendocrine control. /W. Savino //Neuroimmunomodulation. -2010. -vol. 17. -p. 142-145.

310. Savino W. Neuroendocrine control of T cell development in mammals: role of growth hormone in modulating thymocyte migration. /W. Savino //Exp. Physiol. -2007. -vol.92, №5. - p. 813-817.

311. Savino W. Neuroendocrine control of thymus physiology. /W. Savino, M. Dardenne //Endocr. Rev. -2000. -vol. 21. -p.412-443.

312. Savino W. Pleiotropic modulation of function by growth hormone: from physiology to therapy. /W. Savino, M. Dardenne //Curr. Opin. Pharmacol. -2010. -vol.10, №4. -p. 434-442.

313. Savino W. Control of the thymic microenvironment by growth hormone/insulinlike growth factor-I-mediated circuits. /W. Savino, V. de Mello-Coelho, M. Dardenne //Neuroimmunomodulation. -1995. -vol.2, №6. - p. 313-8.

314. Savino W. In vivo effects of growth hormone on thymic cells. /W. Savino, S. Smaniotto, N. Binart, M.C. Postel-Vinay, M. Dardenne, et al. //Ann. NY Acad. Sci. -2003. -vol. 992. -p. 179-85.

315. Semenza G.L. Signal transduction to hypoxia-inducible factor 1/G.L. Semenza //Bioch. Pharmacol. - 2002. -Vol.64. - p. 993-998.

316. Semenza G.L. Cancer. Targeting HIF-1a cancer therapy. / G.L. Semenza //Nature Reviews Cancer. -2003. №3. -p. 721-732.

317. Semenza G.L. O2-regulated gene expression: transcription control of cardiorespiratory physiology by HIF-1. /G.L. Semenza //J. Appl physiol. - 2004. -Vol. 96, №3. -p.1173-1177.

318. Semenza G.L. Involvement of oxygen-sensing pathways in physiologic and pathologic erythropoiesis. /G.L. Semenza //Blood - 2009. - vol.114, №10. - p. 20152019.

319. Semenza G.L. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional

activation. /G.L. Semenza, G. L. Wang. //Mol. Cell. Biol. - 1992. -vol.12. - p. 54475454.

320. Sengenes C. Chemotaxis and differentiation of human adipose tissue CD34+/CD31- progenitor cells: role of stromal derived factor-1 released by adipose tissue capillary endothelial cells. /C. Sengenes, A. Miranville, M. Maumus, S. de Barros, R. Busse, A. Boulomie //Stem. Cells. -2007. -vol.25, №9. -p. 2269-76.

321. Serrano M.J. EMT and EGFR in CTCs cytokeratin negative non-metastatic breast cancer. / M.J. Serrano, F.G. Ortega, M.J. Alvarez-Cubero, R. Nadal, P. Sanchez-Rovira, et al. //Oncotarget. -2014. -vol. 5, №17. -p. 7486-97.

322. Shah D.K. An overview of the intrathymic intricacies of T cell development. /D.K. Shah, J.C. Zuniga-Pflucker //J.Immunology. -2014. -vol.192. -p. 4017-4023.

323. Shah D.K. Notch receptor-ligand interactions during T cell development, a ligand endocytosis-driven mechanism. /D.K. Shah, J.C. Zuniga-Pflucker //Curr. Top. Microbiol. Immunol. -2012. -vol.360. - p.19-46.

324. Skerrow C.J. Changes to desmosomal antigens and lectin-binding sites differentiation in normal epidermis: a quantitative ultrastructural study /C.J. Skerrow, D.G. Clelland, D. Skerrow //J.Cell Sci. -1989. -vol. 92. -p.667-677.

325. Smith E.A. Defining the interaction between intermediate filaments and desmosomes. /E.A. Smith, E. Fuchs //J. Cell Biol. -1998. -vol.141. -p.1229-1241.

326. Snider P. Cardiovascular Development and the colonizing cardiac neural crest lineage. /P. Snider, M. Olaopa, A.B. Firulli, S.J. Conway //Sci.World Journal. -2007. -vol.7. -p. 1090-1113.

327. Sondergaard E. Pegylated long-acting human growth hormone possesses a promising once-weecly treatment profile, and multiple dosing is well tolerated in adult patients with growth hormone deficiency. /E. Sondergaard, M. Klose, M. Hansen, B. S. Hansen, M. Anderson, U. Feldi-Rasmussen, et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab. -2011. -vol.96, №3. - p. 681-688.

328. Spangello B.L. Thymosin faction 5 stimulates prolactin and growth hormone release from anterior pituitary cells in vitro /B.L. Spangello, A.M. Judd, P.C. Ross //Endocrinology. -1987. -vol.121. - p. 2035-2043.

329. Sprent J. Intrathymic and extrathymic clonal deletion of T cells. /J. Sprent, S.R. Webb //Curr. Opion. Immunol. - 1995. - vol.7. - p. 196-205.

330. Stappenbeck T.S. The desmoplakin carboxyl terminus coaligns with specifically disrupts intermediate filament networks when expressed in culture cell. /T.S. Stappenbeck, K.J. Green //J. Cell biol. -1992. -vol. 116. -p. 1197-1209

331. Steinberg M.S. Cadherins and their connection: adhesion junctions have broader functions. /M.S. Steinberg, P.M. McNutt //Curr.Opin Cell Biol. -1999. -vol.11. -p. 554560.

332. Strle K. Interleukin-10 in the brain. / K. Strle, J.-H. Zhou, W.-H. Shen, S.R. Broussard, R.W. Johnson, et al. //Critical Rev. In Immunology. -2001. -vol. 21, №5. -p. 427-449.

333. Sulik K.K. Fetal alcohol syndrome and DiGeorge anomaly: Critical ethanol exposure periods for craniofacial malformations as illustrated in an animal model. /K.K. Sulik, M.C. Johnston, P.A. Daft, W.E. Russell, D.B. Dehart //Am. J. Med. Genet. -1986. -vol.2. -p. 97-112.

334. Sun L. Thymus epithelial cell development and differentiation: cellular and molecular regulation. /L. Sun, H. Luo, H. Li, Y. Zhao //Protein Cell. -2013. -vol. 4, №5. -p. 342-355.

335. Tacconelli A. TrkAIII expression in the thymus. /A. Tacconelli, A.R. Farina, L. Cappabianca, G. Cea, S. Panella, et al. //J. Neuroimmunol. -2007. -vol.183. -p.151-161.

336. Taghon T. Notch signaling is required for proliferation but not for differentiation at a well-defined beta-selection checkpoint during human T-cell. /T. Taghon, I. Van de Walle, G. De Smet, M. De Smedt, G. Leclerca, et al. //Blood. -2009. -vol.113, №14. -p. 3254-63.

337. Taghon T. Notch signaling during human T cell developmentnt. / . Taghon, E. Waegemans, I. Van de Walle //Curr.Top.Microbiol. Immunol. -2012. -vol. 360. -p. 7597.

338. Tani-ichi S. Interleukin-7 receptor controls development and maturation of late stages of thymocyte subpopulations. /S. Tani-ichi, A. Shimba, K. Wagatsuma, H. Miyachi, S. Kitano, et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2013. -vol.110. -p. 612-617.

339. Teng F. The molecular signature underlying the thymic migration and maturation of TCRaß+ CD4+CD8+ thymocytes. /F. Teng, Y. Zhou, R. Jil, Y. Chen, X. Pei, et al. //PloS One. -2011. -vol.6, №10:e25567.

340. Tepper O. Adult vasculogenesis occurs through in situ recruitment, proliferation, and tubulization of circulating bone marrow-derived cell. /O. Tepper, J. Capla, R. Galiano, D.J. Ceradini, M.J. Callaqhan, et al.//Blood. -2005. -vol.105, №3. -p. 1068-77.

341. Thierry J.P. Epithelial-mesenchymal transitions in development and disease. /J.P. Thierry, H. Acloque, R.Y. Huang, M.A. Nieto //Cell. -2009. -vol. 5, №19. -p. 871-90.

342. Tone Y. Smad3 and NFAT cooperate to induce Foxp3 expression through its enhancer. /Y. Tone, K. Furuuchi, Y. Kojima, M.L. Tykocinski, M.I. Greene, M. Tone //Nat Immunol. -2008. -vol.9. - p. 194-202.

343. Turan T. How does neonatal thymectomy effect on the immune system. /T. Turan, A. Turan, C. Arslan, B. Kinoglu, T. Sarioqlu //Acta cardiol. - 2004. -vol. 5. -p. 511-3.

344. Ushiki T. Three-dimensional ultrastructure of the perivascular space in the rat thymus. /T. Ushiki, M. Takeda //Arch. Histol. Cytol. -1992. -vol. 6, №1. - p. 89-99.

345. Van de Sompele J. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control gene. /J. Van de Sompele, K. De Peter, F. Pattyn, B. Poppe, N. Van Roy, et al. //Genome Biology. -2002. -vol. 3, №7. -Research 0034.

346. Van de Walle I. Jagged2 acts as a Delta-Like Notch ligand during early hematopoietic cell fate decisions. /I. Van de Walle, G. De Smet, M. Gartner, M. De Smedt, E. Waegemans, B. Vandekerckhove, et al. //Blood. -2011. -vol.117. -p. 44494459.

347. Van Gent R. Long-term restoration of the human T-cell compartment after thymectomy during infancy: a role for thymic regeneration? /R. Van Gent, A.W.L.

Schadenberg, S. A. Otto, R.A.J. Nievelstein, G.T. Sieswerda, et al. //Blood. - 2011. -vol.118, №3. -p. 627-634.

348. Van Mierop L.H.S. Cardiovascular anomalies in DiGeorge syndrome and importance of neural crest as a possible pathogenetic factor. /L.H.S. Van Mierop, L.M. Kutsche //Am. J. Cardiol. -1986. -vol.58. -p. 133-137.

349. Van Vliet E. Monoclonal antibodies to stromal cell types of the mouse thymus. /E. Van Vliet, M. Melis, W. Van Ewijk //Eur. J. Immunol. - 1984. - vol. 14. - P. 524529.

350. Volante M. Somatostatin receptors and their interest in diagnostic pathology. /M. Volante, F. Bozzalla-Cassione, M. Papotti //Endocr. Pathol. -2004. -vol.15. -p. 275-291.

351. Von Freeden-Jeffry U. lymophopenia in IL-7 gene-deleted mice identifies IL-7 as a nonredundant cytokine. /U. Von Freeden-Jeffry, P. Viera, L. A. Lucian //J. Exp. Med. - 1995. - vol.181. - p. 1519-1526.

352. Watanabe N. Hassalls corpuscles instruct dendritic cells to induce CD4+CD25+ regulatory T cells in human thymus. /N. Watanabe, Y.H. Wang, H.K. Lee, T. Ito, Y.H. Wanq, et al. //Nature. - 2005. -vol. 436. -p. 1181 - 5.

353. Weidemann A. Biology of HIF-1a. /A. Weidemann, R.S. Johnson //Cell Death and Differentiation. -2008. - vol. 15. - p. 621-627.

354. Weinreich M.A. Thymic emigration: when and how T cell leave home. /M.A. Weinreich, K.A. Hogquist //J. Immunol. -2008. -vol.181. -p. 2265-2270.

355. Wekerle H. Interathymic pathogenesis of Myasthenia Gravis: transient expression of AchR on thymus derived myogenic cells. /H. Wekerle, U.-P. Kotelson, A. Zurn, B. Fulpius //Eur. J. Immunol. -1978. -vol.8. -p. 579-581.

356. Wells W.J. Neonatal thymectomy: does in affect immune function? /W.J. Wells, R. Parkman, E. Smogorzewska, M. Barr //J. Thorac cardiovasc. Surg. -1998. -vol. 115. -p. 1041-1045.

357. Wirnsberger G. Regulatory T-cell differentiation versus clonal deletion of autoreactive thymocytes. /G. Wirnsberger, M. Hinterberger, L. Klein //Immunol. Cell Biol. -2011. -vol. 89. -p. 45-53.

358. Wu J. Effect of HIFla on Foxp3 expression in CD4+ CD25-tymphocytes. /J. Wu, H. Cui, Z. Zhu, L. Wang, H. Li, D. Wang //Microbiol. Immunol. -2014. -vol.58, №7. -p. 409-415.

359. Wu L. Heterogeneity of thymic dendritic cells. /L. Wu, K. Shortman //Semin. Immunol. - 2005. -vol.17. - p. 304-312.

360. Wu Y. Snail: More then EMT. /Y. Wu, B.P. Zhou //Cell Adh. Migr. -2010. -vol.4, №2. -p. 199-203.

361. Yang N. The characteristics of endothelial progenitor cells derived from mononuclear cells of rat bone marrow in different culture conditions. /N. Yang , D. Li, P. Jiao, B. Chen, S. Yao, et al. //Cytotechnology. - 2011. -vol. 63. -p. 217-226.

362. Ye P. Reevaluation of T cell receptor excision circles as a measure of human recent thymic emigrants. /P. Ye, D.E. Kirschner //J. Immunol. -2002. -vol.168. - p. 4968-4979.

363. Yoon S.I. Structure and mechanism of receptor sharing by the IL-10R2 common chain. /S.I. Yoon, B.C. Jones, N.J. Logsdon, B.D. Harris, A. Deshpande, et al. //Structure. - 2010. -vol.18. -p. 638-48.

364. Yokoyama N. The expression of Bcl2 family proteins (Bcl-2, Bcl-x, Bax, Bak and Bim) in human lymphocytes. /N. Yokoyama, M. Tanahashi, Y. Kobayashi, Y. Yamakawa, M. Maeda, et al. //Immunol. Let. - 2002. - vol. 81, № 2. - p. 107-113.

365. Zachariah M.A. Neural crest-derived pericytes promote egress of mature thymocytes at the corticomedullary junction. /M.A. Zachariah, J.G. Cyster //Science. -2010. -vol.328. -p. 1129-1135.

366. Zaidi S.A. The release of luteinizing hormone from pituitaries perifused with thymic extracts. /S.A. Zaidi, M.D. Kendall, B. Gillham, M.T. Jones //Thymus. - 1989. - vol. 12, №4. -p.253-264.

367. Zarek P.E. A2A receptor signaling promotes peripheral tolerance by inducing T-cell anergy and the generation of adaptive regulatory T cells. /P.E. Zarek, C.T. Huang, E.R. Lutz, J. Kowalski, M.R. Horton, et al. //Blood. -2008. -vol. 111, №2. -p. 251-9.

368. Zhang L. Thymic epithelial progenitor cells and thymus regeneration: an update. /L. Zhang, L. Sun, Y. Zhao //Cell Res. -2007. -vol. 17. -p. 50-55.

369. Zinkcrnagel A.S. Hypoxia inducible factor (HIF) functionin immunity and infection. /A.S. Zinkcrnagel, R.S. Johnson, V. Nizet //J.Mol. med. - 2007. - vol.85. -p. 1339-1346.

370. Zuk P.A. The adipose-derived stem cell: looking back and looking ahead. /P.A. Zuk //Mol. Biol. Cell. -2010. -vol.21, №11. - p.1783-7.