Морфология тимуса и плаценты у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.01, доктор медицинских наук Кулида, Людмила Викторовна

• Кулида, Людмила Викторовна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Кулида, Людмила Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Морфологические особенности развития органов иммунной системы у плодов и новорожденных 22-27 недель гестации (обзор литературы)

1.1. Критические периоды соматического развития плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела

1.2. Роль материнских и плацентарных факторов в соматическом развитии и формировании органов иммунной системы у плодов и глубоконедоношенных новорожденных

1.3. Критические периоды морфогенеза органов иммунной системы у плодов с массой тела 500-999 г при неосложненном течении

и невынашивании беременности

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Клинико-морфологическая характеристика плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела с учетом структурных изменений в системе «мать-плацента-плод»

2.2. Методы и объем исследования плаценты, тимуса у плодов и новорожденных с массой тела от 500 до 999 г

Глава 3. Соматометрические параметры и морфологические особенности формирования тимуса и плаценты у плодов и новорожденных

22-27 недель гестации

3.1. Сопоставление соматометрических параметров плодов и новорожденных при индуцированном и самопроизвольном прерывании беременности в 22-27 недель

3.2. Структурные особенности тимуса у плодов среднефетального периода

з

3.3. Соматометрические и органометрические параметры тимуса плодов и новорожденных при неосложненном течении и невынашивании беременности в 22-27 недель

Глава 4. Морфологическая характеристика и критерии гестационной зрелости плаценты и тимуса у новорожденных с экстремально низкой массой тела

4.1. Морфология и критерии гестационной зрелости тимуса плодов

и новорожденных с экстремально низкой массой тела

4.2. Морфологические критерии зрелости плаценты при неосложненном течении беременности в 22-27 недель

Глава 5. Морфологические критерии дисхроний развития плаценты и тимуса у плодов и новорожденных 22-27 недель гестации

5.1. Морфологические диагностические критерии дисхроний развития тимуса у плодов и новорожденных с экстремально низкой 147 массой тела

5.2. Морфологические параметры плацентарной недостаточности

при невынашивании беременности в 22-27 недель

5.3. Взаимосвязь патоморфологических изменений в плаценте и тимусе у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела при неосложненном течении беременности и невынашивании

Глава 6. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БДОП — базальная децидуальная оболочка последа ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ДК- децидуальные клетки

НЖТ - неспецифическая жировая трансформация тимуса

ПЛ - плацентарный лактоген

РНК - рибонуклеиновая кислота

РЭК - ретикулоэпителиальные клетки

СЗРП - синдром задержки развития плода

ТТГ - тиреотропный гормон

ФПК - фетоплацентарный комплекс

ФС МПП - функциональная система «мать-плацента плод» ХПН - хроническая плацентарная недостаточность ЭНМТ — экстремально низкая масса тела

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфология тимуса и плаценты у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Реабилитация новорожденных с экстремально низкой массой тела является одной из актуальных проблем современной неонатологии, поскольку использование в практической работе разработанных и рекомендованных ВОЗ критериев живо - и мертворождения (приказ МЗ РФ №318 от 04.1992 г.) привело к увеличению числа регистрируемых новорожденных с массой тела от 500 до 999 г [29, 30, 77, 107, 176]. Несмотря на сравнительно небольшую долю (0,2-2%) среди всех новорождённых, глубоконедоношенные дети составляют 45-55% младенческой и 60-70% ранней неонатальной смертности [14, 31, 91, 136, 266, 276, 277, 304, 315].

Эффективность выхаживания новорожденных с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) зависит от морфофункциональной зрелости гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем, обеспечивающих пост-натальную адаптацию детей [26, 106, 108, 124, 126, 162, 185, 318, 321]. Pie-зрелость регуляторных систем определяет и структуру заболеваемости у новорожденных с ЭНМТ. У выживших детей диагностируются инфекционные (34%), тяжелые церебральные (33,3%), эндокринные (28%) и легочные (20%) заболевания, приводящие на последующих этапах развития к инвалидности [1з 14з 44з Ц4, 195, 196, 219, 249, 300, 318]. Неблагоприятные исходы различных заболеваний у выживших детей с массой тела при рождении от 500 до 750 г составляют 70-90%, а от 750 до 1000 г - 40-50% [77, 126, 114, 137].

Одной из основных причин смерти глубоконедоношенных детей являются инфекционно-воспалительные заболевания, развитие которых тесным образом связано с особенностями иммунной системы [23, 27, 37, 39, 44, 48, 67, 97]. Известно, что развитие плода, в том числе и органов иммуногенеза, в онтогенезе корригируется и контролируется сложной функциональной системой "мать-плацента-плод" [38, 40, 83, 98, 99, 119, 120, 122, 124, 189, 190 ]. Трансплацентарное проникновение материнских IgG обеспечивает гумо-

ральный иммунитет плода до созревания его иммунной системы [23,25, 27, 32, 43,48].

Иммунная система плода развивается и функционирует в сложных условиях. С одной стороны, она поддерживает внутренний гомеостаз плода, а с другой, подвергаясь антигенному влиянию со стороны материнского организма, должна быстро адаптироваться и реагировать на эти воздействия [32, 48, 146, 169, 181]. Установлено, что такие процессы в иммунной системе, как пролиферация, дифференцировка, миграция, кооперация и апоптоз, генетически детерминированы [174, 184, 203, 204, 206, 227, 230, 278]. В то же время морфоиммуногенез - это результат сложного взаимодействия клеток-предшественников и незрелых тимоцитов с различными структурными компонентами стромы, формирующими микроокружение для лимфоцитов [64, 66, 134, 142, 164, 168, 182, 187]. Основным компонентом ретикулярного каркаса тимуса являются полифункциональные эпителиальные клетки, снижение гормонопродуцирующей и цитокиновой функций которых служит структурной основой для развития иммунодефицитных состояний [43, 57, 75, 129, 159,211,210,213,232].

Метаболизм, экспрессия рецепторов и продукция цитокинов создают оптимальный баланс популяций лимфоцитов и формируют полноценный ответ иммунной системы на воздействие патогенных факторов [7, 26, 55, 59, 203, 204]. Перечисленные выше процессы достаточно подробно изучены в культуре клеток и крайне скудно описаны на системном и организменном уровнях.

В литературе достаточно подробно освещены вопросы клинической диагностики иммунной недостаточности у доношенных новорожденных и детей раннего возраста. Формирующиеся при этом структурные изменения в тимусе трактуются [8, 16, 44, 53, 57, 129, 216, 321] как результат акциден-тальной трансформации органа. При этом совершенно не учитываются гес-тационные особенности тимуса.

Реакция иммунной системы на антигенные, в том числе и инфекционные, агенты определяется морфофункциональной зрелостью органов данной системы [25, 27, 70, 126, 317, 322]. Однако морфологические аспекты зрелости органов иммунной системы, в первую очередь тимуса, у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела в литературных источниках отражены недостаточно и носят фрагментарный характер. Кроме того, следует подчеркнуть, что знание структурных особенностей развития тимуса в фетальном периоде онтогенеза является одним из важных условий своевременной диагностики патологии иммунной системы в виде тканевых пороков развития, составляющих структурную основу иммунодефицитных состояний [18, 23,48, 57, 115,207,210].

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации в рамках комплексной программы «Разработка методов прогнозирования, диагностики, профилактики и коррекции нарушений здоровья новорожденных, находящихся в критическом состоянии или риске его развития» и при поддержке гранта № 08-04-97503 «Патогенетические аспекты врожденных иммуноде-фицитов у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела».

Цель работы. Установить особенности развития плаценты и тимуса, разработать критерии гестационной зрелости и дисхроний развития центрального органа иммунной системы у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела при неосложненном течении и невынашивании беременности в 22-27 недель.

Задачи исследования

1. Оценить особенности соматического развития плодов при неосложненном течении и невынашивании беременности в 22- 27 недель.

2. Выявить структурные особенности тимуса и плаценты на органном, тканевом и клеточном уровнях организации у плодов и новорожденных 22 -

27 недель гестации.

3. Разработать морфологические критерии гестационной зрелости тимуса и плаценты у плодов и новорожденных 22-24 и 25-27 недель гестации.

4. Обосновать варианты и разработать морфологические критерии нарушений развития центрального органа иммунной системы у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела.

5. Сопоставить структурные изменения в плаценте и тимусе при рождении детей с массой тела 500 - 999 г в сроки гестации 22-24 и 25-27 недель.

6. Установить взаимосвязь между особенностями соматического развития плодов и морфологическими изменениями в тимусе и плаценте при неосложненном течении и невынашивании беременности в 22-27 недель.

Новизна научных исследований

Определены анатомические особенности соматического статуса и типы развития плодов и новорожденных при неосложненном течении и невынашивании беременности в 22 - 27 недель. Выявлены закономерности формирования тимуса у плодов и новорожденных 22-27 недель гестации, характеризующиеся гестационным снижением кортикально-медуллярного коэффициента, увеличением удельных объемов мозгового вещества и сосудистого компонента, плотности расположения клеточных элементов в коре, увеличением коэффициента экспрессии СОЗ Т-лимфоцитов и количества лимфоцитарно-эпителиальных модулей в сочетании с гиперплазией митохондрий и цистерн гранулярного эндоплазматического ретикулума в эпителиальных клетках. Уточнены особенности дифференцировки лимфоцитов и зависимость этих процессов от состояния ретикулоэпителиальных клеток - одного из основных компонентов клеточного микроокружения. Впервые выделены критические периоды (22-24 и 25-27 недель) развития тимуса и разработаны критерии его гестационной зрелости. Установлена взаимосвязь между анатомическими осо-

бенностями соматического статуса и центрального органа иммунной системы у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела.

Впервые у плодов и новорожденных с массой тела от 500 до 999 г определена структурная основа ретардантного и диспластического типов дис-хроний развития тимуса. Снижение тимико-весового коэффициента (до 0,002 ед.), удельных объемов коркового и мозгового вещества в сочетании с замедленной кортико-медуллярной дифференцировкой, сниженными экспрессией СОЗ Т-лимфоцитов и плотностью расположения эпителиальных клеток в субкортикальной зоне коры являются морфологическими признаками ретардантного типа дисхронии развития тимуса.

Аномалии формы, эктопическая локализация и гипоплазия органа, двукратное уменьшение паренхиматозно-стромального коэффициента, отсутствие кортико-медуллярной дифференцировки в сочетании с резкой убылью тимо-цитов во всех морфофункциональных зонах тимуса и кистозной трансформацией телец Гассаля на фоне достоверного снижения их удельного объема составляют структурную основу диспластического варианта развития тимуса.

Доказано, что дисплазия и ретардантный тип дисхроний развития тимуса, патогенетически связанные с воздействием материнских и плацентарных факторов, составляют структурную основу патологии центрального органа иммунной системы у новорожденных с ЭНМТ.

Обоснована взаимосвязь структурных перестроек в плаценте и тимусе у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела, подтвержденная содружественностью изменений органометрических параметров этих органов и зависимостью структурных преобразований в органах иммунной системы от срока гестации и влияния плацентарных факторов.

Показано, что гипоплазия, аномалии формы плаценты и прикрепления пупочного канатика, а также поствоспалительная гиповаскуляризация, склероз стромы ворсин и деструктивные изменения ультраструктур синцитиотрофоб-ласта на фоне недоразвития процессов адаптации и компенсации в 78,9% слу-

чаев сопровождаются дисхрониями развития центрального органа иммунной системы в виде дисплазии и ретардации. Впервые установлены патоморфоло-гические особенности плацентарной недостаточности при дисхрониях развития тимуса у новорожденных с экстремально низкой массой тела.

Положения, выносимые на защиту

1. Физиологический тип соматического развития плодов при неослож-ненном течении беременности в 22-27 недель характеризуется положительной гестационной динамикой весовых и линейных параметров плода как в целой группе, так и в подгруппах с двух-, трехнедельным интервалом. Максимальный прирост соматометрических параметров приходится на 26-27 недели гестации и совпадает с завершением формирования структурно-функциональных зон в тимусе. Снижение абсолютных показателей соматического статуса и неравномерное изменение окружности груди, длины верхней и нижней конечностей определяют ретардантный тип соматического развития, диагностируемый в 69,9% случаев при невынашивании беременности в 22-27 недель.

2. Положительная динамика линейно-весовых параметров тимуса плодов 22-27 недель гестации, дифференцировка клеточно-тканевых структур в морфофункциональных зонах долек, преобладание фенотипически зрелых С02, СОЗ Т-лимфоцитов и увеличение количества тимических телец фазы морфофункциональной зрелости отражают дифференцировку лимфоретику-лоэпителиальных и мезенхимальных структур, обеспечивающих иммунологическую защиту организма на последующих этапах онтогенеза.

3. Формирование центрального органа иммунной системы при неос-ложненном течении беременности определяется сроком гестации и сопряжено с особенностями соматического развития плодов 22-27 недель гестации.

4. Структурная основа критических периодов развития тимуса у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела определяется особен-

ностями паренхиматозно-стромальных и лимфоцитарно-эпителиальных соотношений.

5. Реализующее действие патологических факторов на формирование тимуса зависит от морфофункционального состояния плаценты - связующего звена функциональной системы «мать-плацента-плод».

6. Аномалии формы тимуса, замедление или отсутствие кортико-медуллярной и внутритимусной дифференцировки лимфоцитов составляют структурную основу дисхроний развития тимуса, относящихся в морфо-функциональном плане к тканевым порокам развития органа.

7. Гипоплазия плаценты, нарушения созревания ворсин, сочетание воспаления с хроническими расстройствами материнского и плодового кровообращения в плаценте сопровождаются дисхрониями развития тимуса.

8. Ретардантный и диспластический типы дисхроний тимуса, патогенетически связанные с влиянием материнских и плацентарных факторов, являются структурной основой патологии тимуса у новорожденных с экстремально низкой массой тела.

Практическая значимость работы

Разработан алгоритм оценки соматического статуса и определены диагностические критерии типов соматического развития плодов и новорожденных при неосложненном течении и невынашивании беременности в 22-27 недель.

Предложен необходимый для практического здравоохранения алгоритм исследования органов иммунной системы у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела. На основании комплексного морфологического исследования тимуса плодов 22-27 недель гестации на различных 1 уровнях структурной организации выделены критические периоды развития органа (22-24 и 25-27 недель) и разработаны критерии его гестационной зрелости как у плодов 22-27 недель, так и в критические периоды гестации 22-24 и 25-27 недель.

С морфологических позиций обоснованы варианты нарушения развития центрального органа иммунной системы и диагностические критерии ре-тардантного и диспластического типов дисхроний тимуса у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела. С учетом выявленных взаимосвязей между патоморфологическими особенностями плаценты и тимуса разработаны критерии плацентарной недостаточности и определена роль плацентарных факторов в формировании дисхроний центрального органа иммунной системы у плодов и новорожденных с массой тела от 500 до 999 г.

Апробация диссертации и публикации

Результаты научно-исследовательской работы доложены на республиканских семинарах «Новые технологии охраны здоровья семьи» (Иваново, 2000; 2001), «Актуальные проблемы лабораторной и функциональной диагностики в акушерстве, гинекологии и перинатологии» (Иваново, 2002), «Иммунология репродукции» (Иваново, 2005), «Профилактика социального сиротства в Российской Федерации» (Иваново, 2008), на заседаниях научно-практического общества патологоанатомов (Иваново, 2006, 2008, 2009, 2010); III, IV съездах Российского общества детских патологоанатомов (Санкт-Петербург, 2008; Выборг 2010); IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008); III Международном конгрессе по перинатальной медицине (Москва, 2009); V Конгрессе по детской аллергологии и клинической иммунологии (Москва, 2009); Юбилейном Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009); Всероссийской конференции « К 100-летию Российского общества патологоанатомов» (Санкт-Петербург, 2009); VIII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009); XIV конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2010); XI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010).

Основные материалы и положения диссертации отражены в 69 печатных работах, из них 43 опубликованы в центральной печати, 12 - в журналах, оп-

ределенных ВАК для публикации результатов докторских диссертационных работ.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты диссертационного исследования вошли в монографию «Морфология плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела» (2005); в методические издания, утвержденные Управлением охраны здоровья матери и ребенка Министерства здравоохранения Российской Федерации: «Морфофункциональные параметры базальной децидуальной оболочки последа при невынашивании беременности и состояние плода и новорожденного», № 96/180 (1996); «Морфологическая диагностика структурных нарушений нейроэндокринной, иммунной и дыхательной систем плода и новорожденного при невынашивании беременности», № 2000/16 (2000); в медицинские технологии, утвержденные Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития: «Диагностические критерии имму-нодефицитных состояний у новорожденных с экстремально низкой массой тела», ФС № 2010/063 от 03.03. 2010; «Алгоритм диагностики морфологических изменений в последе при невынашивании беременности иммунного ге-неза (22-27 недель), ФС № - 2007/247 от 29.12.2007; в пособиях для врачей и информационных письмах: «Антропометрические и органометрические параметры плодов-выкидышей с массой тела до килограмма» (1991); «Принципы построения патолого-анатомического диагноза и оформления врачебного свидетельства о смерти в перинатологии» (1998).

Результаты научных исследований защищены двумя патентами РФ «Способ оценки жизнеспособности новорожденных с экстремально низкой массой тела по состоянию вилочковой железы» № 2257855 от 10.08.2005; «Способ диагностики иммунодефицитных состояний у новорожденных с экстремально низкой массой тела» № 2344421 от 20.01.2009.

Внедрение результатов научных исследований в работу патологоана-

томических отделений 36 различных регионов России и в учебный процесс (6) на кафедре анатомии человека ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, на кафедрах анатомии человека и патологической анатомии с секционным курсом ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по здравоохранению и социальному развитию подтверждено соответствующими актами внедрения.

ГЛАВА 1. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ ОРГАНОВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ПЛОДОВ И НОВОРОЖДЕННЫХ 22-27 НЕДЕЛЬ ГЕСТАЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Критические периоды соматического развития плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела В педиатрической практике при оценке состояния здоровья детей большое внимание уделяется их физическому развитию, темпы которого интегрально отражают метаболизм развивающегося организма. Жизнеспособность плода или ребенка зависит от структурно-функционального уровня зрелости органов и систем [30, 108, 178, 179]. Однако многие авторы выживание ребенка напрямую связывают с соматометрическими параметрами, в частности с массой и длиной тела, поскольку рост плода является динамическим процессом, предопределенным генетически [1, 20, 177, 271]. Немаловажную роль в развитии эмбриона и плода играют условия внутриутробного развития. Эти условия создаются и обеспечиваются единой функциональной системой "мать-плацента-плод" [10, 38, 98, 149].

Результаты проведенных в разные годы исследований [121, 124, 126, 179], включающие комплексную оценку антропометрических параметров, возрастные и индивидуальные различия телосложения, свидетельствуют о том, что у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела преобладает мезоморфный тип телосложения. У девочек преимущественно 24-25 недель внутриутробного развития чаще встречается брахиморфная форма телосложения, а у мальчиков 25-26 недель - долихоморфная. Половые различия при оценке соматического развития, по данным Л.П.Перетятко, Е.В.Проценко (1997, 2000, 2005), сводятся в первую очередь к разнице в массе плодов. Так, мальчики отстают по массе от девочек до 20-21 недель, затем опережают их в развитии до 25 недели, а на 26-27 неделях происходит выравнивание массы плодов противоположных полов. Такие параметры, как

длина туловища и все измеряемые окружности у плодов женского и мужского пола, также имеют недостоверные различия [124, 179, 98].

Согласно данным Е.В.Проценко (1996), Л.П.Перетятко (2000) и А.П.Милованова (1999) масса тела плодов и новорожденных 22-27 недель развития нарастает параллельно увеличению срока гестации. Однако рост данного параметра у плодов среднефетального периода осуществляется неравномерно, скачкообразно. Так, на 23, 25 и 27 неделях гестации имеет место закономерное повышение массы тела, а в 22, 24 и 26 недель отмечается относительное ее уменьшение и стабилизация [24]. Вероятность подобного чередования указанных выше периодов авторы объясняют не только генетически обусловленным накоплением различных биологически активных веществ (факторов роста), создающих условия для дифференцировки клеток, но и усилением дифференцировки клеток, которое, в свою очередь, сопровождается интенсивным ростом тканей, т.е. увеличением массы органов [124, 186]. Периоды интенсивного увеличения массы тела и органов следует отнести к критическим, поскольку воздействие любых патогенных факторов может вызвать срыв компенсации, привести к родам до срока и рождению ребенка с низкой массой тела [9, 25, 92]. Это предположение подтверждается фактическими данными, которые свидетельствуют о наибольшем количестве самопроизвольного прерывания беременности именно в эти периоды [127, 138, 147, 156].

Длина тела у плодов с ЭНМТ, как и у доношенных новорожденных, изменяется параллельно массе. По аналогии с массой тела исследователи выделяют периоды, благоприятные для роста: 21, 23, 25 и 27-я недели внутриутробного развития. Неравномерностью отличается динамика таких объемных параметров, как окружность головы, груди и живота. На 21 и 27-ю недели гестации приходится максимальное увеличение окружностей головы и живота плода. Равномерное увеличение данных параметров отмечается лишь с 26 недели гестации. Окружность груди достоверно увеличивается на 21-22

неделях, и к 23-24 неделям отмечается стабилизация данного параметра. Широкий диапазон и нестабильность параметров (окружности головы, груди, живота) от скачкообразного повышения до значительного снижения к 24 неделе, по мнению ряда исследователей [119, 122, 123, 179], свидетельствуют о влиянии на них многочисленных факторов, в первую очередь материнских (гормональный фон и инфекции матери, питание, несовершенство плацен-тарно-плодовых взаимоотношений), а также генетических и экологических.

При сопоставлении линейных параметров мозгового и лицевого черепа исследователи констатируют существенное опережающее развитие мозгового черепа на 26, 27, 28 неделях гестации. По данным Е.В.Проценко, Л.П.Перетятко, H.A. Миронычевой H.A. (1996), именно к этому сроку заканчивается оформление рельефа больших полушарий головного мозга и цито-архитектоники слоев коры.

Относительной равномерностью отличается увеличение всех линейных параметров верхних и нижних конечностей. Периоды наибольшего увеличения длины конечностей приходятся на 20-22 и 26-28 недели гестации. При этом рост нижней конечности опережает таковой верхней. Из составляющих частей нижней конечности четкой тенденцией последовательного и равномерного увеличения характеризуется бедро.

Анализ соматометрических параметров окружностей плеча, предплечья, бедра и голени позволил авторам выделить сроки 21, 23, 25, 27 недель как периоды максимального увеличения показателей, особенно бедра, плеча и голени. Окружности голени и предплечья изменяются по срокам гестации симметрично относительно друг друга, при этом параметры голени опережают аналогичные параметры предплечья [124].

Использование обобщающих коэффициентов (весо- и грудо-ростового) при оценке соматического развития плодов позволило исследователям выявить на 26 неделе гестации ускоренный рост плода в длину по сравнению с незначительным изменением массы тела. Данный факт авторы связывают с

установлением контроля над ростом плода со стороны гипоталамуса [25, 92, 121]. Необычная динамика грудо-ростового соотношения (максимальное увеличение к 26 неделе гестации и последующее снижение до исходного уровня) объясняется достоверным резким уменьшением окружности груди в этот срок на фоне нарушений маточно-плацентарного кровообращения и уменьшения массы плаценты. Критерием, подтверждающим подобные изменения в плаценте, является увеличение в эти сроки плодово-плацентарного коэффициента [24, 120].

Анализ соматометрических параметров в периоды с двухнедельным интервалом (21-22, 23-24, 25-26) детализирует следующие особенности соматического развития плодов с экстремально низкой массой тела. Исследователи отмечают равномерное увеличение массы и длины плода, за исключением срока гестации 21-22 неделю, в который зафиксирован максимальный прирост данных антропометрических параметров. Окружности головы, груди и живота наиболее интенсивно изменяются в промежуток с 20 по 22 недели внутриутробного развития. Разница последующих значений менее существенна [121, 123,124]. Размеры мозгового черепа в рассматриваемых гестаци-онных подгруппах так же, как и в общей массе плодов, превышают таковые лицевого. С 20 по 22 неделю развития авторы отмечают значительный ростовой скачок мозгового и лицевого отделов черепа [126, 137].

При анализе динамики весоростового коэффициента отмечены интенсивная прибавка массы и существенное преобладание массы над длиной туловища в сроки 21-22 и 23-24, 27-28 недель гестации, т.е. в начальные и завершающие сроки изучаемого периода.

Сопоставление результатов анализа соматометрических показателей у плодов с экстремально низкой массой тела с 20 по 27 неделю гестации независимо от продолжительности интервала (недельный или двухнедельный) позволило авторам выявить два основных варианта физического развития плодов: равномерное или физиологическое и асинхронное или гетерохронное

[124,125, 172]. Для первого варианта типично равномерное увеличение массы и длины тела, окружностей головы, груди, размеров мозгового черепа, длины плеча и бедра, а также голово-ростового и весо-ростового коэффициентов.

Вариант гетерохронного развития характеризуется неравномерным и широким диапазоном увеличения соматометрических параметров. Неравномерно изменяются окружности груди, лицевого черепа, длина верхней и нижней конечностей, в основном за счет предплечья и голени, а также окружности частей, составляющих конечности. Кроме этого в широком диапазоне варьируют такие коэффициенты, как грудо-ростовой коэффициент, отношения длины верхних и нижних конечностей к длине туловища и плодово-плацентарный [124, 125].

На основании анализа антропометрических параметров и обобщающих коэффициентов исследователями выделены анатомические особенности плодов 20-27 недель гестации [124, 137]. К таковым авторы относят интенсивное развитие головы, особенно мозгового черепа, не менее интенсивное увеличение длины нижних конечностей по сравнению с верхними за счет быстрого роста бедра, приближающееся к симметричному увеличение размеров плеча и предплечья, что в равной мере обеспечивает рост верхних конечностей. В ранние сроки - 20, 21, 22 недели развития мышечная масса бедра и голени увеличивается равномерно, а в последующие сроки гестации по приросту массы лидирует бедро.

Разработка центильного способа оценки соматического развития позволила исследователям с большей убедительностью не только обосновать гармоничность внутриутробного развития плодов, но и выявить различные варианты дисгармонии [125, 126, 177].

На основании проведенных исследований авторы выделяют три группы детей с особенностями соматического развития: с резко сниженными и низкими показателями (I гр.), с показателями, соответствующими гестационно-му возрасту (II гр.), и с избыточно высокими и высокими параметрами (III

гр.) относительно средних величин. Дети с низкими показателями массы тела составили 28,5% , нормотрофы - 58,7%, а с высокими показателями (акселераты или гипертрофики) - 12,8%. По такому параметру, как длина тела, 12,6% новорожденных - ретарданты, 76,3% - нормотрофики и 11,1% - акселераты. В целом группа с нарушениями роста среди плодов и новорожденных с ЭНМТ составляет 23,7% детей. В указанной группе авторы отмечают ретардацию или превышение в отношении таких параметров сомы, как длина бедра, предплечья, окружность плеча и предплечья [126, 72].

Группа плодов с нормальным типом физического развития характеризуется симметричным, пропорциональным развитием, что подтверждается динамикой таких параметров, как длина туловища, ноги, бедра, голени и руки, а также окружность плеча, предплечья и голени.

Недоношенные дети с ЭНМТ и очень низкой массой тела характеризуются рядом анатомо-физиологических, клинико-функциональных и метаболических особенностей [1, 11, 29, 61]. К анатомо-физиологическим особенностям плодов и новорожденных с массой тела от 500 до 999 г относится своеобразное диспропорциональное телосложение, характеризующееся относительно большой головой, преобладанием мозгового черепа над лицевым, короткими относительно туловища конечностями. Авторами установлена следующая зависимость: чем меньше масса тела и гестационный возраст, тем больше выражены анатомо - физиологические особенности [126, 138, 178, 179].

Таким образом, как показали исследования ряда авторов [124, 125, 126, 138], 22, 24 и 26 недели гестации характеризуются стабильностью массо-ростовых параметров, обобщающих коэффициентов и являются благоприятными для дифференцировки клеточных элементов и тканевых структур. Периоды интенсивного увеличения массы, длины тела (23, 25 и 27 недели развития) следует отнести к критическим, т.к. в эти сроки возможен срыв компенсации и повышен риск нарушения тканевой дифференцировки органов

регуляторных систем плода, т.е. дисхроиий развития [124]. Для плодов и новорожденных с ЭНМТ характерны два варианта соматического развития: равномерный или физиологический и гетерохронный. У плодов и новорожденных с массой тела до килограмма наряду с гармоничным внутриутробным развитием имеют место такие варианты дисгармонии, как ретардация и акселерация.

В ходе использования медицинских технологий выхаживания новорожденных с ЭНМТ обозначилась тенденция четкой зависимости эффективности реабилитации данной категории детей от срока гестации. При этом были определены два гестационных периода 22-24 и 25-27 недель. По данным отечественной и зарубежной статистики, процент выживших детей среди новорожденных 25-27 недель гестации в десятки раз превышает соответствующий показатель в группе детей, гестационный возраст которых соответствует 22-24 неделям развития [29, 31, 77, 136]. Отсутствие в литературе сведений об особенностях соматического развития плодов данных гестационных под-периодов определило необходимость изучения динамики антропометрических параметров плодов и новорожденных 22-24 и 25-27 недель развития с последующей разработкой критериев гестационной зрелости и диагностического алгоритма оценки соматического статуса данной категории детей.

1.2. Роль материнских и плацентарных факторов в соматическом развитии и формировании органов иммунной системы у плодов и глубоконедоношенных новорожденных

Уникальным примером сложной многофункциональной системы, обеспечивающей развитие плода, рождение здорового (жизнеспособного) ребенка, служит функционирующая в период беременности система "мать-плацента-плод" [8, 10, 38, 98].

Функциональная система «мать-плацента-плод» (ФСМПП) состоит из двух подсистем: материнской и плодовой, взаимодействующих друг с другом

на разных уровнях структурной организации. Материнский организм обеспечивает условия для нормального развития плода. Деятельность аналогичного плодного компонента направлена на поддержание внутреннего гомеостаза [10, 38, 40, 149]. Связующим звеном двух функционирующих и активных систем является плацента [49, 56, 99, 101].

Начиная с периода эмбриогенеза, между материнским и плодовым организмами происходит постоянное взаимодействие. Формирующиеся системы плода испытывают тренирующее или повреждающее воздействие со стороны одноименных функциональных систем материнского организма. Результатом тренинга является изменение темпов и характера развития органов, систем плода и становление их функций [19, 38, 40, 149].

Существенное влияние на внутриутробное развитие и соматометриче-ские параметры плода оказывают такие материнские факторы, как хронические экстрагенитальные специфические и неспецифические заболевания, привычное невынашивание и угроза прерывания беременности, гестоз и самопроизвольные выкидыши, многоплодная беременность и предлежание плаценты [21, 36, 37, 39, 43, 76, 95].

На изменение соматотипа в антенатальном периоде влияют и плодовые нейрогуморальные факторы. Так, из вентролатерального отдела гипоталамуса выделен пептид люлиберин, стимулирующий инсулиновую и в меньшей мере глюкагоновую секрецию. Выделение указанных гормонов зависит также от активации рецепторов различного типа катехоламинами и стимулирующего влияния п.vagus и n.splanchnicus [239].

Щитовидная железа, как и поджелудочная, участвует в процессах роста и созревания. Гормоны щитовидной железы влияют на дифференцировку нейронов, обладают терморегулирующим и антидепрессивным действием, содействуют выделению пролактина, концентрация которого чрезвычайно высока в околоплодной жидкости [111]. Пролактин, в свою очередь, участвует в выделении соматомедина, относящегося к клеточным факторам роста.

Кроме этого пептид-пролактин стимулирует образование ТТГ, который влияет на синтез, секрецию тироксина, необходимого для роста и развития плода [5, 98, 103].

Из гормонов надпочечников важную роль играют кортикостероиды, влияющие на созревание органов пищеварительного тракта (кишечника, поджелудочной железы), на образование и выделение сурфактанта при диф-ференцировке альвеолярных клеток II типа, на синтез гликогена в печени и транспорт аминокислот в печень [Волкова В.А., Демидов П.Р., 1999; Гаври-лова Г.Н., 2000]. Таким образом, все вышеперечисленные гормоны оказывают прямое влияние на рост плода.

Позитивное воздействие материнских факторов на соматическое развитие и формирование внутренних органов плода сопряжено с морфофунк-циональным состоянием последа, играющего важную роль в обеспечении не-осложненного течения беременности и физиологического развития плода. Многообразие специфических функций и структурных изменений в плаценте обеспечивает защиту зародыша и плода от экзо- и эндогенных неблагоприятных факторов [38, 40, 98, 122].

Плацента, являясь органом нейроэндокринной и иммунной систем, формирует в период внутриутробного развития систему жизнеобеспечения плода [38, 98, 189]. Механизм взаимодействия плаценты с органами плода определяется уровнем развития гомеостаза и степенью дифференцировки органов и тканей, с которыми плацента находится в сложных коррелятивных связях. Биологическая и медицинская значимость взаимоотношений плаценты с органами плода заключается в сопряжении структуры и функции плаценты с морфофункциональными изменениями в дефинитивных тканях и органах плода. Нарушение этих связей приводит к структурным, метаболическим и регуляторным изменениям, выявляемым в постнатальном онтогенезе [119, 190].

Большая половина хронических заболеваний взрослых и основная часть

детских связаны с изменениями фетоплацентарного комплекса в антенатальном периоде [139, 160]. Считается, что часть адаптивных реакций, развившихся внутриутробно и необходимых для выживания плода на определенных этапах постнатального онтогенеза, является причиной прижизненной резистентности или декомпенсации той или иной функции [8, 10, 40, 35, 147, 148].

Регуляторно-метаболические взаимоотношения плаценты с органами плода осуществляются по типу обратной связи [10, 98, 132]. Дифференци-ровка дефинитивных органов и становление их функций сопровождаются блокадой подобной системы в плаценте. Постепенно к моменту рождения формируются собственные регулирующие механизмы плода, способствующие переходу на постнатальный тип гомеостаза. Морфо-функциональная задержка дифференцировки и становления какой-либо функции органа у плода компенсируется плацентой до конца беременности. Подобное содружество обеспечивает выживание плода в период внутриутробного развития, однако гибель новорожденного при декомпенсации может произойти в пре-, интра-или постнатальном периодах [40, 102].

В плаценте синтезируется свыше 60 белковых, стероидных гормонов и биологически активных веществ [19, 133, 140, 171]. Синтезируемый плацентой лактосоматотропный гормон (плацентарный лактоген - ПЛ) оказывает на плод соматотропное и дополнительно на мать лактогенное и лютеотропное действие [Рирто1:о 8. е1 а1., 1986]. Благодаря способности активизировать синтез дезоксирибонуклеиной кислоты, анаболические сдвиги в белковом обмене и клеточную пролиферацию гормон ускоряет рост, развитие плода и его органов. Признается прогностическая ценность плацентарного лактогена для морфофункциональной оценки элементов фетоплацентарной системы, поскольку уровень гормона в крови матери отражает функциональное состояние плаценты. Концентрация ПЛ 7 м/л - 12 м/л свидетельствует о резком отставании плода в развитии, поэтому ее относят к критической. Снижение

ПЛ считают закономерным при спонтанных абортах, недонашивании и гипотрофии плода [126, 140].

Синтез плацентарного лактогена осуществляется клетками базальной децидуальной оболочки, что подтверждается наличием на базальных мембранах клеток рецепторов к гормону и большим числом свободных рибосом в цитоплазме, суммарное количество которых определяет направленность биосинтеза белка [98, 132, 119].

К источникам синтеза ПЛ ряд авторов относят также синцитиотрофоб-ласт, цитотрофобласт внеплацентарных и базальной децидуальной оболочек, Х-клетки островков и септ. Недостаточность синтеза ПЛ в доношенной плаценте в морфологии диагностируется по истончению синцитиотрофобласта терминальных ворсин и микрокистозной трансформации клеточных островков и септ, обусловленной компенсаторной гиперфункцией Х-клеток. В регуляции синтеза ПЛ не последнее место занимает плацентарный соматоста-тин, оказывающий локальное влияние на трофобласт [38, 98, 93, 171].

В обеспечении матери и плода стероидными гормонами существенную роль играет фетоплацентарный комплекс (ФГЖ), поскольку, начиная с 10-й недели гестации, в комплексе из фосфолипидов и холестерина синтезируются эстрогены и прогестерон. Известно, что гипо- и гиперпрогестеронемия неблагоприятны для развивающегося плода [147, 148, 156]. Снижение на 5080% концентрации прогестерона позволяет диагностировать самопроизвольный выкидыш, угрозу невынашивания и прогрессирующую плацентарную недостаточность [37, 132, 164]. Перенашивание беременности, изосерологи-ческий конфликт между матерью и плодом, а также такие заболевания матери, как сахарный диабет, почечная недостаточность, и другие болезни, при которых происходит патологическое увеличение массы плаценты, сопровождаются повышением концентрации прогестерона [140, 154].

Эстрогены, на 80-90% представленные фракцией эстриола, стимулируют рост и пролиферацию тканей, увеличивают синтез РНК и белков акти-

номиозинового комплекса, усиливают синтез и активность энзимов, способствуют накоплению креатинфосфата, гликогена, АТФ и тем самым повышают энергетический обмен и релаксацию гипертрофированных волокон и ги-перплазированных клеток в матке, оказывают влияние на половые органы. Все процессы направлены на обеспечение роста и развития плода, а также на подготовку матки и родовых путей к изгнанию плода. Не случайно при физиологическом течении беременности с 25 по 40 неделю содержание эстрио-ла увеличивается в 4 раза [132, 133, 140, 201, 238].

К факторам риска нарушений формирования органов и систем плода относятся невынашивание беременности и угроза выкидыша инфекционной и эндокринной этиологии, сопровождающиеся аномалиями развития, гипоплазией и предлежанием последов [36, 55, 64, 116]. Морфологически в гипо-плазированных плацентах сочетаются в различных комбинациях диспласти-ческие, дисциркуляторные, воспалительные, деструктивно-регрессивные изменения, которые обуславливают функциональную недостаточность плаценты и незрелость плодов и новорожденных [49, 50, 190, 197]. Структурно-функциональная незрелость органов и систем плода более выражена и прогностически неблагоприятна при родах до срока во втором триместре беременности. Предполагают, что не осложнения беременности и родов оказывают прямое влияние на развитие и созревание систем плода, а сформировавшаяся плацентарная недостаточность [9, 42, 58, 72, 122]. Комбинированная фетоплацентарная недостаточность является одним из определяющих этиологических и патогенетических факторов смерти плодов и новорожденных [35,37,39, 98, 101, 166].

Осложненное течение беременности сопровождается нарушением дифференцировки, созревания структур плаценты, участвующих в синтезе белковых и стероидных гормонов, и, следовательно, приводит к развитию плацентарной недостаточности и прерыванию беременности до срока. По данным Л.П.Перетятко (2000), при преждевременных родах, обусловленных

эндокринной дисфункцией у матери, в 12,8% случаев развивается ретардант-ный тип дисхроний развития органов регуляторных систем, к которым наряду с нейроэндокринной относится и иммунная. Патогенетическую сущность дисхроний развития в фетальном периоде составляет несоответствие органо-метрических параметров, степени зрелости органов и систем плода сроку гестации [125, 126] .

Одним из тяжелых осложнений беременности, сопровождающихся нарушением соматического развития и формирования внутренних органов плода, является синдром задержки развития плода (СЗРП). К задержке развития плода приводят самые разнообразные факторы, нарушающие трофическую и барьерную функции плаценты, снижающие объем материнско - плодового кровотока и уменьшающие объемную поверхность синцитиотрофобласта.

Среди соматических факторов риска формирования СЗРП ведущее место занимает инфекция [94, 112, 129, 169]. Воспаление в значительной степени обусловлено тропизмом возбудителей (особенно вирусных) к эмбриональным тканям [22, 36, 39, 94]. У 10% детей, матери которых перенесли инфекционные заболевания во время беременности, при рождении диагностируется СЗРП [52, 97, 192, 193].

Выявлена зависимость между показателем объема циркулирующей крови (ОЦК) до беременности и частотой возникновения СЗРП. У женщин, имеющих низкий ОЦК при беременности, уменьшается физиологическая ги-перволемия и увеличивается частота СЗРП [160]. Задержку внутриутробного развития плода вызывают нарушения соотношения таких микроэлементов, как магний, марганец и железо [283, 287].

В последние годы определённое значение в развитии синдрома задержки внутриутробного развития плода имеют нарушения иммунных взаимоотношений в системе «мать-плацента-плод» [6, 9, 17, 65, 62, 67, 181, 286]. Развитие СЗРП сопровождается изменением фенотипа иммунокомпетентных клеток матери, при этом увеличивается количество В-лимфоцитов, клеток с

цитотоксической активностью и активированных лимфоцитов [61, 63, 119, 150]. Некоторые авторы предполагают усиление локального синтеза цитоки-нов типа Th-1 и отводят им потенциальную роль в развитии СЗРП [61, 73]. При СЗРП выявлено значительное повышение содержания цитокинов в крови по сравнению с показателями у женщин с неосложненной беременностью [64]. Согласно одному из мнений в формировании СЗРП определённое значение отводится апоптозу [199, 287], который ограничивает инвазию и пролиферацию трофобласта на ранних сроках гестации [235]. Апоптоз трофоб-ласта усилен при СЗРП [284]. Существует мнение, согласно которому формирование СЗРП сопровождается нарушением процессов межклеточного взаимодействия и активацией иммунокомпетентных клеток на уровне плаценты [34, 65, 157, 263, 284], что выражается в снижении экспрессии маркеров поздней активации на фоне усиления экспрессии адгезивных молекул [ 22, 214, 222, 223].

В большинстве случаев в основе возникновения СЗРП лежит хроническая плацентарная недостаточность [9, 42, 72, 132], развивающаяся в результате длительного нарушения плацентарной перфузии [222]. Патоморфологи-ческие процессы в плаценте при нарушении перфузии сводятся к изменению ее транспортной, трофической, эндокринной и метаболической функций. В основе формирования хронической плацентарной недостаточности лежат хронические расстройства материнского и плодового кровообращения, нарушения созревания ворсинчатого дерева, воспаление, иммунные нарушения, дистрофические изменения, сочетающиеся с недоразвитием процессов адаптации и компенсации [38, 118, 155, 200, 221, 262, 288]. При гипотрофии плода компенсаторно в плаценте увеличивается число кровеносных сосудов в ворсинах, синцитиокапиллярных мембран и симпластических почек. Прерывание беременности в ранние сроки чаще связывают с несостоятельностью процессов адаптации и компенсации в плаценте [40, 118, 144, 189].

Исследования последних десятилетий показали, что одним из факто-

ров, приводящих к формированию плацентарной недостаточности и гипотрофии плода, является недостаточная инвазия трофобласта в спиральные артерии матки [38, 60, 98, 222, 266, 312]. Плацентарные сосуды, сохранившие эндотелиальные и гладкомышечные элементы, становятся мишенью для циркулирующих в кровотоке медиаторов. Развивающиеся при этом реологические нарушения сопровождаются снижением скорости кровотока в межворсинчатом пространстве, приводят к тромбообразованию и к нарушению процессов микроциркуляции [221, 267].

Последы новорожденных, отстающих в физическом развитии, вариабельны по форме, имеют достоверно сниженные органометрические параметры, явные нарушения материнского и плодового кровообращения, проявляющиеся в виде преждевременной отслойки, ишемических и хронических геморрагических инфарктов [144]. Изменения фибриноидно-клеточных соотношений в базальной децидуальной оболочке последа (БДОП) в сторону снижения общего количества децидуальных клеток (ДК) и увеличения фиб-риноида свидетельствуют о снижении функциональной активности ДК с нарушением синтеза и секреции плацентарного лактогена и белков фертильно-сти, что существенным образом отражается на развитии плодов, являясь одним из этиологических факторов СЗРП [24, 49, 90].

В патогенезе задержки внутриутробного развития плодов позднего фес

тального периода существенную роль играют плацентарные факторы, в первую очередь структурно-функциональные перестройки в БДО последа. Нарушения относительно устойчивых соотношении в клеточно-фибриноидных ассоциациях сопровождаются уменьшением общего количества децидуальных клеток (42%) и увеличением объема децидуальных клеток I типа, являющихся более "старыми" в филогенетическом и функциональном плане. В децидуальных клетках нарастает дисфункция, проявляющаяся в гиперпродукции промежуточных филаментов, снижении синтетической активности клеток и блокаде синтезируемых белковых компонентов. Дисфункция ДК

нередко сочетается с острыми нарушениями кровообращения в виде преждевременной отслойки (41,3%), в генезе которой важную роль играет авилли-ментоз и деструкция десмосом в клеточных ассоциациях [78, 90, 119, 127, 262].

Тип нарушений роста и формирования внутренних органов при СЗРП зависит от того, в какой фазе клеточной пролиферации происходит влияние на плод повреждающих факторов. Воздействие патогенных факторов в ранние сроки беременности сопровождается значительным уменьшением размеров тела и клеточной массы таких органов, как головной мозг, сердце, надпочечники, тимус, печень и почки [96, 299]. На данной стадии эмбриогенеза в органах, в том числе и в тимусе, закладывается структурная основа гипоплазии, сочетающаяся в ряде случаев с дисплазией [53, 115, 219].

Влияние на плод повреждающих факторов во вторую фазу внутриутробного роста приводит к умеренному снижению соматометрических параметров, но к значительному уменьшению массы паренхиматозных органов, в первую очередь печени. Появляется характерная асимметрия фетометриче-ских показателей и сочетанная форма СЗРП. Повреждающее действие факторов в фазе клеточной гипертрофии вызывает лишь гипоплазию клеток в паренхиматозных органах, что ведет к уменьшению их линейно-весовых параметров и развитию асимметричной формы СЗРП [265, 271].

Для органов иммуногенеза при СЗРП характерно сочетание уменьшения органометрических параметров с нарушением процессов клеточной и тканевой дифференцировки [9, 251, 298]. Так, форма тимуса меняет свою типичную структуру и приближается к треугольной. При сохраненной дольчатой структуре в тимусе изменяются стромально-клеточные соотношения. В широких прослойках соединительной ткани появляются скопления эозино-фильных и миелоидных клеток,что расценивается как результат задержки развития тимуса [245, 259]. Отмечается расширение субкапсулярной зоны, представленной 4-6 рядами округлых клеток с базофильной цитоплазмой.

Во внутренней кортикальной зоне в большом количестве определяются лимфоциты, находящиеся на 1-й стадии дифференцировки. В клеточном окружении кортикальных тимоцитов снижается количество макрофагов. Количественное уменьшение макрофагов сопровождается снижением их фагоцитарной активности и нарушением продукции интерлейкина-1, обеспечивающего пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов коры [115, 158]. В мозговом веществе среди преобладающих средних и малых лимфоцитов встречаются и большие пре-Т-лимфоциты. Среди лимфоцитов располагаются многочисленные, чаще мелких и средних размеров, тимические тельца [3, 115, 202].

Следовательно, при СЗРП в тимусах имеет место умеренное напряжение процессов лимфоцито- и эпителиоретикулопоэза на фоне снижения интенсивности апоптоза кортикальных тимоцитов и угнетения секреторной активности ретикулоэпителия как коры, так и мозгового вещества, при этом структура гематотимического барьера соответствует гестационному сроку [8, 202].

Селезенка у детей с СЗРП вытянута, имеет дольчатое строение, что, по мнению исследователей [212, 280, 281, 320], является проявлением замедленного созревания данного органа иммунной системы. Белая пульпа в органе гипоплазирована, при этом лимфоидные фолликулы содержат незначительное количество клеток в Т-зоне, среди которых обнаруживаются малые, средние, а также большие лимфоциты. При иммунофлюоресцентном исследовании в периартериальной зоне фолликулов локализуются Т и В - лимфоциты различной степени зрелости. Перечисленные признаки являются объективным подтверждением структурно-функциональной незрелости селезенки [115, 150, 202].

Брыжеечные лимфатические узлы плодов при СЗРП имеют меньшие размеры, но по форме и консистенции не отличаются от таковых у плодов, соответствующих сроку гестации. В капсуле и трабекулах лимфатических узлов преобладает коллаген III типа. Лимфатические узлы без зональной

дифференцировки с развитым ретикулярным каркасом. В месте локализации формирующихся фолликулов выявляются концентрически ориентированные ретикулярные волокна, отмечается снижение пролиферативной активности лимфоцитов, задержка гистогенеза лимфоидного компонента на фоне нарушения иммунологического созревания как Т-, так и В-лимфоцитов [8, 115, 187, 202].

Морфофункциональное развитие органов и систем у маловесных детей не соответствует требованиям, предъявляемым к организму в постна-тальном периоде. У глубоконедоношенных новорожденных недостаточно развиты приспособительные и адаптивные механизмы, позволяющие без медицинской помощи сохранить жизнеспособность ребенка вне системы «мать-плацента-плод». Незрелость центральной нервной системы у таких детей проявляется в нарушении регуляции различных функций организма, в первую очередь неспособности поддерживать необходимую температуру тела, осуществлять адекватное снабжение организма кислородом и питательными веществами в силу невозможности акта сосания [1, 11, 195]. Маловесные дети обладают повышенной склонностью к охлаждению, что объясняется функциональной незрелостью гипоталамических механизмов регуляции теплообмена [15, 241, 248].

В отечественной и иностранной литературе достаточно разносторонне отражено влияние нейроэндокринных, гуморальных, материнских и плацентарных факторов на соматическое развитие плода. Вместе с тем выявлен существующий дефицит источников, содержащих какие-либо сведения или результаты исследований, касающихся влияния материнских и плацентарных факторов на развитие и формирование органов иммунной системы, особенно при невынашивании беременности во втором триместре, т.е. в 22-27 недель.

Наиболее частой причиной невынашивания беременности в 22 - 27 недель являются острые и хронические инфекционные заболевания матери. Так, частота невынашивания у женщин, страдающих хроническим пиело-

нефритом, достигает 30%, хроническими воспалительными заболеваниями внутренних половых органов - 28% [49, 155, 156]. Особого внимания заслуживают вирусные инфекции (герпетическая, цитомегаловирусная, аденовирусная, краснуха, паротит, грипп), возбудители которых повреждают плацентарный барьер и вызывают внутриутробное инфицирование плода [36, 39, 94, 112, 198]. Вирусная инфекция приводит к нарушению систем иммунитета, гемостаза и индуцирует прерывание беременности до срока [156, 202]. Помимо вирусов существенную роль в невынашивании беременности играет бактериальная инфекция урогенитального тракта, вызванная микоплазмой, уреаплазмой, хламидиями, стрептококком и гонококком, а также микробными ассоциациями. Инфекционный агент способен непосредственно поражать плод или действовать путем активации провоспалительных цитокинов, обладающих цитотоксическим эффектом [6, 17, 144, 191].

Исследования последних лет свидетельствуют о значении взаимосвязи фетальных и материнских тканей в сохранении беременности [98, 149, 189, 190]. По данным Л.П. Перетятко (2000), разбалансировка системы «мать-плацента - плод», связанная с нарушением морфогенеза (дисхрониями развития) гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы плода и материнской части плаценты, является одним из существенных патогенетических механизмов невынашивания беременности в 22-27 недель. При этом в 58,7%) случаев спонтанное прерывание беременности обусловлено дисфункцией ма-теринско-плацентарной подсистемы с развитием острой и хронической плацентарной недостаточности.

Таким образом, с учетом этиологии и патогенеза невынашивания беременности в 22-27 недель основными факторами, оказывающими влияние на формирование органов и систем плода, являются острая и хроническая плацентарная недостаточность, внутриутробные инфекции, иммунные и гормональные нарушения.

В единичных публикациях представлены различные варианты нарушения

формирования тимуса при осложненном течении беременности, в том числе и при невынашивании. В основу классификации положен период онтогенеза, в который произошло повреждающее воздействие экзо-, эндогенного факторов на развивающийся тимус [3, 115].

К структурным нарушениям тимуса в эмбриональном и фетальном периодах онтогенеза относят агенезию, аплазию, гипоплазию, дисплазию, дисхронизм и тимомегалию [115]. При аплазии и агенезии дефект структуры тимуса возникает на 4-6 неделях гестации. Агенезия характеризуется тем, что в зоне локализации тимуса формируются либо волокнистая соединительная ткань с проходящими в ней сосудами, либо дольки эмбриональной жировой ткани. При этом в лимфатических узлах и селезенке отсутствуют Т-зависимые зоны. Агенезия и аплазия тимуса встречаются при синдромах Ди-Джорджи, Гланцманна - Риникера и, как правило, сочетаются с агенезией околощитовидных желез, гипоплазией дуги аорты и такими внешними стигмами дизэмбриогенеза, как гипертелоризм, гипогнатизм, низкое расположение ушных раковин и маленький рот. Указанные синдромы согласно классификации ВОЗ рассматриваются как функциональный дефект преимущественно Т-клеточного иммунитета в сочетании с гуморальным. Этиология и патогенез синдромов до сих пор не установлены. Встречаются сведения о существовании аутосомно-доминантного типа наследования синдромов [207, 208, 210]. К факторам риска агенезии и аплазии тимуса относят возраст матери (старше 30 лет), не исключается влияние альтерирующего фактора, в первую очередь вирусного, в критические периоды формирования III - 1У пар жаберных дуг [115, 207].

Дисплазии тимуса как один из вариантов нарушения развития органа морфологически гетерогенны. Развитие дисплазий тесным образом связано со спецификой альтерирующего фактора и периодом эмбрио-, фетогенеза. Дисплазии тимуса клинически проявляются в тяжелых комбинированных иммунодефицитах [234].

На основании изучения биопсийного материала выделено пять типов дисплазии: тотальная, парциальная, гетерогенная, парциальная дисплазия с фагоцитами и поздняя фетальная задержка плода [М.Воггу еі.аі., 1979]. Другие исследователи Э. Оозэеуе еі. аі. (1983) различают четыре типа дисплазий [115]. Для первого типа - простой дисплазии тимуса - типичны мелкие дольки, окруженные широкими прослойками соединительной ткани, включающей фрагменты жировой. В дольках полностью отсутствуют кортико-медуллярная дифференцировка и тельца Гассаля. Паренхима тимуса представлена единичными лимфоцитами и немногочисленными макрофагами. Периферические органы иммунной системы (селезенка, лимфатические узлы) содержат скудное количество лимфоцитов без их зонального распределения, незрелые миелоидные элементы и стромальные клетки. Такую железу называют «пинеалоидной» [В.2апс1іп§, 1978].

Вторым типом является дисплазия с кортико-медуллярной дифферен-цировкой. При этом дольки в органе крупные с четкими округлыми очертаниями в отличие от простой дисплазии с крайне низким содержанием лимфоцитов в коре и отсутствием тимических телец.

В варианте - дисплазия с псевдогландулярным строением тимуса, дольки напоминают розетки или псевдожелезистые структуры, в которых отсутствуют не только тимические тельца, но и деление на корковую и мозговую зоны. В паренхиме всех долек содержатся небольшое количество лимфоцитов и широкие междольковые соединительно-тканные септы, немногочисленные макрофаги, фибробласты и лаброциты. При указанных вариантах дисплазий в селезенке отчетливо визуализируются фолликулы без светлых центров и плазматических клеток.

Четвертый вариант дисплазии структурно не отличается от выраженной степени атрофии тимуса. Дольки в органе очень мелких размеров со скудным количеством мелких тимических телец, последние петрифициро-ванные и/или кистозно-расширенные. Количество лимфоцитов в паренхиме

значительно меньше, чем в норме.

Кроме агенезии, аплазии и двух вышеизложенных классификаций диспла-зии, Т. Е. Ивановская с соавт. (1996) выделяет три следующих варианта дис-плазии тимуса [115]. Первый - простая дисплазия, характеризующаяся присутствием в дольках без кортико-медуллярной дифференцировки единичных тимических телец и более обильным, чем при агенезии и аплазии органа, заселением их лимфоцитами. Для второго варианта дисплазии тимуса типично центральное расположение крупных тимических телец, минимальное заселение долек лимфоцитами и отсутствие деления на корковое и мозговое вещество. И, наконец, вариант дисплазии тимуса с характерным псевдогланду-лярным строением, отсутствием тимических телец и лимфоцитов.

Наиболее частым вариантом нарушения развития тимуса, по данным Т.Е. Ивановской и др. (1996, 1997), является гипоплазия, которая чаще всего комбинируется с той или иной степенью дисплазии. При указанном варианте нарушения морфогенеза тимус уменьшен в размерах, но в нем завершена диффе-ренцировка на корковую и медуллярную зоны, встречаются ретикулоэпителий и тимические тельца. Дольки в органе мелких размеров, с фестончатыми очертаниями, разделены широкими прослойками соединительной ткани. В центре долек располагаются немногочисленные клеточного типа тимические тельца мелких размеров, отдельные из них кистозно расширены и петрифицированы. Объем мозгового вещества преобладает над корковым. В коре определяются макрофаги, содержащие внутрицитоплазматические липидные включения.

Морфологическая картина периферических лимфоидных органов при гипоплазии тимуса также отличается своеобразием. Отмечается опустошение паракортикальных зон. В - зоны фолликулов мелких размеров, с пустыми светлыми центрами. Данный вариант нарушения развития тимуса наиболее часто встречается при синдромах Вискотта-Олдрича , Луи-Бар и иммуноде-фицитах с атаксией и телеангиоэктазией, которые клинически протекают с нарушением преимущественно клеточного звена иммунитета.

Вопросы незрелости органов иммунной системы у недоношенных новорожденных и детей первых лет жизни в доступной литературе представлены крайне скудно и носят фрагментарный характер. Так, по данным Т.Е. Ивановской, О.В. Зайратьянц, Л.В. Леоновой и И.Н. Волощук (1996), незрелость тимуса есть результат временного нарушения заселения корковой зоны пре- Т-лимфоцитами, что может происходить на ранних этапах фетогенеза или в постнатальном периоде под влиянием альтерирующих факторов.

Этиология незрелости тимуса мультифакторная. Генетические особенности органов иммунной системы проявляются после повреждающего воздействия экзо- и эндогенных факторов. Во внутриутробном периоде к таковым относятся хроническая внутриутробная гипоксия плода, трансплацентарное инфицирование, иммунные нарушения в функциональной системе «мать-плацента-плод», а в постнатальном периоде - инфекционно-воспалительные заболевания [4, 23, 51, 54]. Крайняя степень незрелости, для которой типично полное отсутствие заселения тимуса пре- Т-лимфоцитами, именуется дисплазией органа. Последняя является структурной основой врожденного иммунодефицитного состояния, которое по классификации ВОЗ расценивается как неклассифицированный иммунодефицит.

Среди вариантов незрелости центрального органа иммунной системы Т.Е.Ивановская (1996) выделяет так называемый дисхронизм развития тимуса. Данный вариант незрелости тимуса характеризуется недостаточным заселением его лимфоцитами и неспецифической жировой трансформацией (НЖТ), сочетающейся с атрофией органа.

Неспецифическую жировую трансформацию тимуса как разновидность дисхронизма следует отличать от жировой ткани, формирующейся в исходе акцидентальной инволюции органа при тяжелой инфекционной патологии и обменных нарушениях, приводящих к его атрофии. При неспецифической жировой трансформации жировая ткань расположена в дольках тимуса. Разрастание жировой ткани носит диффузный характер. Первоначально липиды

накапливаются в макрофагах преимущественно корковой зоны, а затем происходит вытеснение лимфоидной ткани жировой с атрофией тимических долек. Механизм подобной перестройки до конца не известен.

При физиологическом развитии у детей в возрасте от 1 до 4 лет жировая ткань появляется только в интерстиции тимуса. Последующая возрастная жировая трансформация органа осуществляется параллельно с накоплением жировой ткани в костном мозге.

Таким образом, изложенные в литературных источниках структурные изменения в тимусе и периферических органах иммунной системы имеют прямое отношение к доношенным и в меньшей степени к недоношенным новорожденным, прожившим от двух до семи лет [47, 70, 71, 110]. Существующие на данный момент сведения о структурных нарушениях тимуса, в первую очередь имеющиеся классификации патологии тимуса, недостаточно обоснованны и зачастую либо противоречивы, либо дублируют друг друга.

Практически полностью отсутствуют в литературе клинические и морфологические сведения об анте-, интра- и постнатальных преобразованиях в органах иммунной системы, развивающихся под влиянием инфекционных, гормональных и других трансплацентарно проникающих факторов, у плодов и новорожденных с массой тела от 500 до 999 г.

1.3. Критические периоды морфогенеза органов иммунной системы у плодов с массой тела 500-999 г при неосложненном течении и невынашивании беременности

Адаптация новорожденного ребенка к внеутробным условиям существования — это результат радикальной структурно-функциональной перестройки всех органов и систем, в том числе и иммунной [27, 28, 48, 97]. Иммунная система наряду с нервной и эндокринной относится к общерегуляторным. Благодаря цитокиновому и гормональному взаимодействию она обеспечивает постоянство внутреннего гомеостаза и играет важную роль в постнаталь-

ной адаптации новорожденного [17, 26, 252].

Формирование иммунных органов генетически детерминировано, но вместе с тем их развитие контролируется нервной и эндокринной системами [26, 174, 185]. Кроме этого на формирование центрального и периферических иммунных органов влияют многочисленные факторы, реализующее действие которых связано с формирующейся во время беременности функциональной системой «мать-плацента-плод» [38, 66, 83, 98, 189, 190].

Тимус является уникальным комплексным органом нейроэндокринной и иммунной систем, поскольку синтезирует различные биологически активные вещества [26. 158, 165, 214, 256]. Тимус в структурно - функциональном плане представляет сложную систему, выполняющую одновременно защитную и эндокринную функции [3, 27, 115, 174]. Являясь центральным органом иммуногенеза, тимус обеспечивает созревание Т-лимфоцитов, в частности, появление у них антигенраспознающих рецепторов, дифференцировку Т- лимфоцитов на субпопуляции и селекцию клонов Т-лимфоцитов, способных распознавать чужеродные пептиды в комплексе с аутологичными продуктами главного комплекса гистосовместимости [115, 213]. Как эндокринный орган вилочковая железа синтезирует гормоны, основными из которых является тимозин, тимоген, тимулин, тимопоэтин и др. [184, 206, 230].

На этапах эмбрио- и фетогенеза в развитии иммунной системы выделяют несколько критических периодов. Согласно исследованиям D. Stides et al. (1974) тимус начинает формироваться с 6-й недели эмбрионального развития и до 8-й недели имеет строение только эпителиального органа [66, 69, 115]. На 7-й неделе гестации эпителиальные тяжи мигрируют за грудину, в анатомическую зону локализации тимуса. По данным 3. С. Хлыстовой (1987), закладка тимуса происходит на 4 неделе развития эмбриона. Закладка представлена двумя тяжами многослойного плоского эпителия, мигрирующего из III и частично IV пар жаберных карманов краниального отдела головной кишки. В указанный срок гестации в пределах эпителиального пласта начи-

нается дифференцировка клеток. Так, на периферии пласта эпителиальные клетки, преобразуясь в призматические, располагаются сплошным слоем на базальной мембране, а в центральной части тяжа они приобретают цитологические признаки ретикулоэпителия.

С 5-й недели гестации начинается секреторная активность клеток тимуса, подтвержденная гистохимически и электронно-микроскопически [3, 32, 68, 247]. На данном этапе развития В-лимфоциты в центральном органе иммунной системы отсутствуют.

Рост органа на 5-6-й неделях эмбриогенеза осуществляется за счет активного размножения расположенных на периферии эпителиальных клеток. Вокруг эпителиальных клеток формируется капсула, из которой кровеносные сосуды капиллярного типа врастают в эпителиальные тяжи [69, 187]. На этой стадии развития орган пока не заселён лимфоцитами. Появление на 5-й неделе эмбриогенеза в тимусе Т-лимфоцитов связывают с дистантным влиянием тимического фактора на стволовые клетки печени, поскольку на данном этапе онтогенеза печень является единственным органом кроветворения [135, 151, 187,304].

Следовательно, учитывая сроки дифференцировки эпителия, васкуляри-зации и начала секреторной деятельности эпителия, период с 4 по 7 неделю следует отнести к первому критическому этапу развития органа [84, 87, 128, 187, 283].

Основные структуры тимуса формируются с 7 по 12 неделю эмбриогенеза [115, 220, 251]. Так, с 7 по 8- ю неделю эпителиальная часть органа заселяется дифференцированными СЭ2 Т - лимфоцитами. Дифференцировка лимфоцитов осуществляется в тесной взаимосвязи с ретикулоэпителием -одним из основных элементов клеточного микроокружения тимоцитов [66, 184, 203, 204, 311]. К этому сроку (7,5 нед.) в тимусе определяются первые кровеносные сосуды, через которые мигрируют пре-Т- лимфоциты [25, 69, 187,305].

На 8-й неделе гестации клетки субкапсулярной зоны в виде широкого пласта мигрируют в окружающую мезенхиму и отграничивают участки мезенхимы с проходящими в ней кровеносными сосудами. При этом по всей поверхности сохраняется субкапсулярная зона. Результатом указанных выше процессов в развивающемся тимусе является формирование гематотимиче-ского барьера, который состоит из эндотелия, мезенхимы и прилегающих к ней эпителиальных клеток [S. Clark (1963)]. Базальная мембрана с расположенными на ней эпителиальными клетками формирует барьерный комплекс, препятствующий проникновению в ретикулоэпителий различных макромолекул, в том числе и антигенов [69, 151, 187, 199]. Механизм преодоления гематотимического барьера предшественниками Т-лимфоцитов, мигрирующими из органов кроветворения, по литературным данным, до настоящего времени изучен недостаточно. Предполагается, что основу данного процесса составляют закономерности, свойственные хомингу лимфоцитов, т.е. направленной миграции лимфоцитов в органы иммунной системы. В качестве рецепторов хоминга в тимусе выступают (31-интегрины, VLA - 6 и 4, L- се-лектины и адгезивные молекулы CD44 [202, 203, 204, 206, 252].

Расщепление первоначально широких выростов ретикулоэпителия происходит на 10-й неделе. Несмотря на постоянную пролиферацию эпителиальных клеток данная зона не увеличивается, поскольку орган непрерывно заселяется лимфоцитами, мигрирующими из центра дольки на периферию. Миграция лимфоцитов связана с таким фактором, как ослабление межклеточных контактов за счет снижения пиронинофилии и содержания мукопро-теидов в эпителиальных клетках. Следовательно, клетки эпителия субкапсулярной зоны, обладающие большой пролиферативной потенцией, являются камбиальными и формируют основную зону роста долек тимуса на ранних этапах эмбриогенеза [25, 184, 187].

Основу клеточного микроокружения лимфоцитов составляют эпителиальные клетки тимуса. К 8-9-й неделям гестации между клетками формиру-

ются многочисленные соединения типа десмосом. Дифференцировку эпителиальных клеток на данном этапе развития определяют разные по размерам везикулы и тонофибриллы, расположенные в большом количества в цитоплазме. В указанные сроки начинается активная секреция клеток ретикуло-эпителия [66, 151, 247, 311], которая обеспечивает дифференцировку лимфо-идных элементов и способствует миграции стволовых кроветворных клеток и пре-Т-лимфоцитов в орган, что подтверждается результатами цитохимического, электронно-микроскопического и иммунологического исследований [41, 66, 173, 203, 230, 243, 318].

Дискуссионным на сегодняшний день остается вопрос о поступлении в тимус стволовых или коммитированных пре-Т —лимфоцитов, которые под влиянием тимозина в органе приобретают свойства Т-лимфоцитов. Проведенными исследованиями [184, 203, 204, 220] доказано, что полипотентные гемопоэтические клетки появляются в тимусе только на ранних этапах эмбриогенеза и не определяются на 11-12 неделях внутриутробного развития.

Несомненным является тот факт, что дифференцировка и миграция эпителиальных клеток в дольки тимуса осуществляются от периферии к ее центру, поэтому клетки коры и мозгового вещества отличаются функциональной направленностью. В коре находятся более молодые эпителиальные и лимфоцитарные клетки, что подтверждается равномерным распределением хроматина в ядрах и высокой митотической активностью клеток [115, 134, 173, 269]. Кортикальные лимфоциты в отличие от медуллярных имеют крупные овальные ядра и большой объем цитоплазмы. В коре расположены многообразные типы лимфоцитов, что указывает на более активный процесс лимфоцитопоэза в данной зоне [41, 115, 225, 251].

Преобразуется и мозговое вещество, в которое наряду с соединительной тканью и кровеносными сосудами врастают эпителиальные клетки суб-капсулярной зоны, поэтому предполагают, что в центре долек формируется основа гематотимического барьера и зона роста эпителиальной стромы [115,

151, 187, 243]. Дискуссионным до настоящего времени остается и вопрос о наличии барьера между кровеносным руслом и мозговым слоем тимуса.

Существование зон роста в субкапсулярной и центральной зонах тимуса обеспечивает, по данным Т.С. Аджимамудовой с соавт. (1981), быстрое увеличение массы органа на данном, завершающем этапе эмбриогенеза [102]. Если к 12 неделе масса тимуса составляет 24,5 мг, то к 13-15-й она увеличивается в 5,3 раза и достигает 131 мг [115, 187].

С 12 недели внутриутробного развития за счет миграции особых так называемых "светлых эпителиальных клеток" в мозговом веществе образуются первые тимические тельца. Формирование телец Гассаля начинается с группировки эпителиальных клеток, кариопикноза и кариорексиса их ядер с последующим наслоением уплощенного эпителия и образованием структур слоистого типа [115, 227]. Изменения структурной организации, гистохимического состава и морфометрических параметров тимических телец отражают стадии их морфогенеза - прогрессивную (тип формирующихся и молодых телец), регрессивную, включающую фазу морфофункциональной зрелости (тип зрелых телец), и стадию дегенерации - тип старых телец [3, 69, 104, 228, 302, 308]. Вопросы, касающиеся структуры и функций тимических телец, до настоящего времени остаются спорными и противоречивыми. Тельца Гассаля [Петров Р.В. и соавт, 1976] считают местом продукции гормонов тимуса, поскольку с этими структурами контактируют сосуды. Согласно другому мнению [Галустян Ш.В. (1949), Miller J. et Dukor P., (1967)] тельца относят всего лишь к деструктивным структурам. Вместе с тем существует гипотеза [Хлы-стова З.С., 1987], согласно которой именно тельца Гассаля, содержащие ороговевшую массу, стимулируют пролиферацию ретикулоэпителия, который, в свою очередь, инициирует последующее заселение органа лимфоцитами [187, 203, 225]. В последние годы доказано влияние телец Гассаля на процессы антигенпрезентации, индукции апоптоза, на синтез ферментов и биологически активных веществ, обеспечивающих внутренний гомеостаз тимуса

как центрального органа клеточного иммунитета [15, 187, 225, 228, 255].

Начиная с момента заселения тимуса лимфоцитами, т.е. с 7,5 - 8-й недели развития, по мере дифференцировки лимфоцитов, последним свойственна морфологическая неоднородность. К 10 - й неделе развития около 26% составляют большие бластоподобные клетки диаметром 10-19 мкм, неправильной или вытянутой формы с базофильной цитоплазмой и сетчатой структурой ядра. Другая часть клеток относится к средним лимфоцитам, имеющим округлую форму и слабобазофильную цитоплазму. К концу эмбриогенеза (12 неделя) в тимусе содержится до 85% CD2 Т-лимфоцитов и до 1,3% B-лимфоцитов. Следует отметить, что на 13-й неделе развития морфология лимфоцитов изменяется, поскольку существенно снижается число бла-стоподобных клеток, и поэтому преобладают лимфоциты с диаметром 8,2 мкм, т.е. средние. Появляются малые лимфоциты, которые на последующих этапах развития тимуса становятся основными клеточными элементами и обеспечивают форсирование Т-клеточной системы иммунитета [115, 146, 187, 203].

В тимусе на 9 — й неделе в междольковых прослойках соединительной ткани появляются первые гранулоциты, на 12 - й - макрофаги и тканевые ба-зофилы [Haar J., 1974]. В перечисленных стромальных клетках синтезируются различные гуморальные факторы, способствующие дифференцировке тимоцитов и пролиферации лимфоидных элементов. Все этапы роста и дифференцировки, метаболическая и функциональная активность клеток тимуса регулируются огромным количеством разнообразных по функциональной направленности биологически активных веществ. Последние подразделяются на регуляторные: тимозин а - 1, 3, 7, 11, тимозины ß-3, 4, 8, 9, 10, тимический гуморальный фактор X, тимулин, тимопоэтин; хемотаксические пептиды: тимотаксин, ИЛ-1; ростовые факторы, ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-7, тимусный клеточный ростовой фактор и нейропептиды: нейрофизин, вазопрессин, со-матостатин, окситоцин [184, 203, 204, 216, 230, 256, 274].

Следует подчеркнуть, что именно 11-12-я недели развития плода являются первоначальной точкой отсчёта в формировании периферических органов иммунной системы, поскольку с указанного срока Т-лимфоциты из тимуса мигрируют и заселяют селезенку, лимфатические узлы средостения, миндалины, аппендикс и пейеровы бляшки [135, 274]. К первым органам, в которых появляются Т - и В - лимфоциты, относят селезенку, лимфатические узлы переднего средостения и небные миндалины [68, 69, 115, 135, 187].

Таким образом, вторым критическим периодом в морфогенезе тимуса является стадия 7 - 12-й недель гестации, характеризующаяся образованием долек с дифференцировкой на корковое и мозговое вещество, формированием телец Гассаля, зон роста на периферии и в центре долек, а также дифференцировкой лимфоцитов и последующей миграцией их в периферические органы иммунной системы [84, 87].

На протяжении последующих недель развития (к 14-17 неделям) завершается формирование четырех структурно-функциональных зон в центральном органе иммунной системы: субкапсулярной, внутренней кортикальной, медуллярной и внутридольковой периваскулярной [115]. В субкапсулярной зоне осуществляется пролиферация и начальная дифференцировка предшественников Т-лимфоцитов. Благодаря прямому контакту эпителиальных клеток (клетки-«няньки») с лимфоцитами и влиянию на них местнодействующих тимических гормонов продолжается дальнейшая дифференцировка Т-лимфоцитов [115, 173, 203]. В структурах внутренней кортикальной зоны происходит созревание и селекция аутотолерантных Т-лимфоцитов [225, 300]. Медуллярная зона содержит зрелые Т-лимфоциты. Четвертой структурно-функциональной зоной тимуса являются внутридольковые периваскуляр-ные пространства, представляющие собой не что иное, как транспортные пути для миграции лимфоцитов [115].

Продолжающееся у плода заселение периферических органов иммунной системы лимфоцитами к 13-14-й неделям гестации завершается подключени-

ем к функции периферических органов лимфопоэза, в первую очередь селезенки, небных миндалин и группы передних средостенных лимфатических узлов. На 18-20-й неделях начинают функционировать самые каудальные иммунные органы — аппендикулярный отросток и пейеровы бляшки. Если наибольший процент лимфоцитов (82,6%) к 16 неделе пренатального онтогенеза сосредоточен кроме тимуса в лимфатических узлах средостения (60,3%) и небных миндалинах (52,8%), то наименьшее количество Т-клеток содержится в глоточной миндалине, аппендикулярном отростке и пейеровых бляшках. В-лимфоциты сконцентрированы преимущественно в селезенке (21%) и аппендикулярном отростке (16,4%), их наименьшее количество зарегистрировано в тимусе, небных миндалинах (1,3%) и в пейеровых бляшках (0,9%) [68].

Следует подчеркнуть, что несмотря на изменение процентного соотношения клеток в периферических органах иммунной системы Т-клеточный состав тимуса остается постоянным. Во все периоды, начиная с 11-12 недели эмбриогенеза, Т-лимфоциты в тимусе составляют 82- 85%, а В-лимфоциты -1,3% [135].

Последовательно, по мере усложнения структуры и функции органов иммунной системы, к 18-20 неделям внутриутробного развития плода завершается объединение периферических органов и тимуса'в единую систему. Сформированная иммунная система не только поддерживает внутренний гомеостаз плода, но и органично включается в функционирование комплексной системы «мать-плацента-плод» [115, 135, 190].

По завершению формообразования составных компонентов тимуса дальнейший рост центрального органа иммуногенеза осуществляется неравномерно с пиками в 12-15 недель и в последующем в 16-21 неделю. Темпы роста тимуса, максимальные на 19-24-й неделях, постепенно и последовательно снижаются к 30-й неделе [187]. Осуществляющаяся до 22-й недели гестации внутридольковая дифференцировка тимуса далека от завершения,

поэтому мозговое вещество в органе преобладает над корковым [115]. Относительное увеличение объёма мозгового вещества в тимусе обусловлено продолжающейся дифференцировкой ретикулоэпителиальных, стромальных клеток и значительным увеличением количества и размеров телец Гассаля, которые располагаются в указанные сроки как в центре, так и на периферии органа [69, 151, 302, 308]. Как свидетельствуют результаты исследований Т. Е. Ивановской с соавт. (1996), тимические тельца в большом количестве образуются на 18-20-й и 27-28-й неделях фетогенеза. Именно в эти сроки изолированно расположенные тельца Гассаля соединяются между собой эпителиальными тяжами и формируют первые конгломераты [104, 187, 302, 308].

В доступной литературе крайне скудно представлена информация о структурной перестройке в тимусе плодов 22-27 недель гестации. Показано, что к 22 неделе завершается второй пик увеличения общего количества лимфоцитов [187, 115]. Количественное увеличение тимоцитов на 25-26-й неделях развития сопровождается усилением их митотической активности с ростом активности NAD-диафораз одновременно в коре и в мозговом веществе долек [187, 251, 256]. К 22 неделе гестации значительно увеличивается масса мозгового вещества, преимущественно за счет сохранения зон роста в нем. В определённой части долек при данном сроке гестации мозговое вещество преобладает над массой коры.

Перестройка стромального компонента на этапе 25-26 недель гестации напрямую связана с развитием ретикулярных волокон. Зрелые ретикулярные волокна определяются в стенке сосудов, а незрелые появляются в паренхиме органа. Реже ретикулярные волокна окружают тимические тельца [Хлыстова З.С. с соавт., 1987].

Продолжаются процессы васкуляризации коры с формированием капиллярной сети. Проходя через мозговое вещество, капилляры формируют венозные синусы [Miller J., Dukor P., 1967]. В мозговом веществе долек выявляются посткапиллярные венулы, выстланные высоким эндотелием [69, 151,

187, 199].

Параллельно развитию тимуса осуществляется формирование вторичных или периферических органов иммунной системы. Изучение механизмов развития последних является важным направлением современной иммунологии. Дефекты структуры и развития вторичных лимфоидных органов приводят к нарушению иммунного ответа на различные антигены. К вторичным лимфоидным органам относят селезёнку, лимфатические узлы, пейеровы бляшки и организованные лимфоидные структуры, расположенные в подсли-зистых и межмышечных областях желудочно-кишечного, дыхательного и мочеполового трактов. Совместно с тимусом они обеспечивают организм необходимым количеством лимфоцитов и создают условия для их миграции и рециркуляции по организму.

Выделяют так называемые третичные лимфоидные органы, которые, являясь стабильно организованной лимфоидной тканью, развиваются при различной патологии в органах, не содержащих в норме лимфоидную ткань. При характеристике третичных лимфоидных органов в иностранной литературе употребляется термин «лимфоидный неорганогенез» [293].

Лимфоциты вторичных или периферических органов иммуногенеза имеют определенную зональную локализацию. В отличие от тимуса в периферические органы иммунной системы поступают не только иммунологиче-ски комитированные, но и обученные, принадлежащие к определенному классу лимфоциты. Лимфоциты периферических органов иммунной системы отличаются высокой пролиферативной активностью, которая определяется токсичностью проникающих в организм экзогенных агентов [119, 147, 151, 168]. Удаление любого из вторичных иммунных органов благодаря компенсаторной функции других органов данной системы не приводит к существенным нарушениям внутреннего гомеостаза.

Развитие и формирование периферических лимфоидных органов подчиняется чётким генетическим программам. В последние годы благодаря ме-

тоду генетического нокаута удалось выявить ключевые гены, контролирующие развитие и функционирование вторичных лимфоидных органов [151, 175, 209, 280]. Кроме генов в формировании периферических органов иммунной системы участвуют а и ß лимфотоксины (J1T), входящие в состав суперсемейства фактора некроза опухоли (ФНО) и родственных цитокинов [209,212, 237].

Селезёнка образуется из мезодермального участка дорсальной брыжейки желудка [151, 187, 292] и определяется у плода с 4-й недели развития в виде компактного скопления мезенхимальных клеток. На 8-й неделе за счет уменьшения компактности клеток визуализируются сосуды с мегалобласта-ми в просвете. Максимальные структурные изменения происходят на 9-10-й неделях развития. В ворота селезенки врастают крупные сосуды, они делятся и постепенно вместе с органом заполняются кровью. На 8-10-й неделях в селезенке из функций превалирует депонирование крови. К этому же сроку в органе появляются единичные островки эритроидного кроветворения. В 1314 недель селезенка выполняет депонирующую, гемолитическую, кроветворную и лимфопоэтическую функции. Становление функций в органе тесным образом связано с васкуляризацией органа и формированием стромы, в частности ретикулярных волокон [151, 187].

В селезенке на 13-14-й неделях появляются первые лимфоидные фолликулы, формирование которых сопряжено с дифференцировкой сосудистого русла, в частности центральных артерий. Основу лимфоидного фолликула составляют циркулярно расположенные вокруг центральной артерии ретикулярные волокна и клетки. Первые популяции Т-лимфоцитов определяются в фолликулах селезенки 13-14 - недельных плодов с последующим их количественным увеличением до 5,6% к 25-27-й неделям гестации. На долю В-лимфоцитов приходится 13%. Неменяющееся соотношение основных популяций Т - и B-лимфоцитов устанавливается к 22-25 неделям развития [145, 215].

В период с 18 по 22 неделю развития отмечается максимальный, по сравнению с 12-14-й неделями гестации прирост массы органа (в 42 раза). Клеточный состав селезенки на 22-й неделе развития, по данным Е. Kelemen , W. Calvo Т.М. Fliender (1979), на 70% представлен лимфоцитами [261]. Между 24 и 26 неделями гестации снижается плотность лимфоцитов, что связано [З.С.Хлыстова, О.П. Рябчиков, 1987] с интенсивным увеличением массы органа, которая к 27 неделе фетогенеза уже составляет 2,3 г. [187].

Функциональные особенности Т- и В- лимфоцитов обусловлены их взаимодействием с интегрирующими и дендритными клетками [213]. Лимфоциты селезенки значительно крупнее таковых в тимусе и гетерогенны по размерам [Аджимамудова Т.С. и др., 1981]. Диаметр их колеблется от 5 до 17 мкм и в среднем составляет 8,3± 0,1 мкм. После 18-й недели развития увеличивается количество больших лимфоцитов с полиморфными ядрами диаметром более 10 мкм.

Таким образом, период 4-12-й недель эмбриогенеза селезёнки является первым критическим. Характерными признаками селезенки на данном этапе онтогенеза являются васкуляризация органа, развитие ретикулярной стромы, что позволяет осуществлять депонирующую и кроветворную функции.

Структурные перестройки на этапе 13-21-й недель входят во второй критический период, отличительными признаками которого являются максимальное ( в 31 раз) увеличение общей массы лимфоцитов, появление Т- и В - лимфоцитов и формирование лимфоидных фолликулов. Позднее на 26-27 неделях гестации зоны расположения Т и В — лимфоцитов в лимфоидных фолликулах приобретают характер дефинитивных структур, значение которых заключается в качественной и быстрой кооперации клеток при иммунном ответе [187].

Процессы развития лимфатических узлов и пейеровых бляшек сходны между собой. Они включают нескольких стадий: индукцию зачатка, образование стромального микроокружения и заселение существующего зачатка

органа зрелыми лимфоцитами [209, 237, 254]. Лимфатические узлы у плода закладываются и развиваются не одновременно. Первая закладка лимфатических узлов определяется в конце 3-го месяца развития плода в области яремных и подвздошных мешков. Формирование лимфатического узла тесным образом связано с лимфо-и кровоснабжением. Основу узла образует перива-скулярная мезенхима, которая вторично заселяется лимфоцитами [151,187]. Важным структурным компонентом узла является посткапиллярная венула, обеспечивающая рециркуляцию лимфоцитов. Начиная с 8-й недели развития [В.А.Флоренсова, 1966] имеет место единый универсальный процесс лимфо-и миелопоэза, который к 24 неделе делится на два [С.А.Юрина, 1977]. Исследователи полагают, что это связано с одинаковым клеточным составом лимфатических узлов на протяжении всего периода эмбриогенеза.

Существует и другая точка зрения на развитие лимфатических узлов [Н.А.Жарикова, 1979], согласно которой основу лимфатического узла в ранние сроки составляют фибробласты и особая разновидность макрофагов, к которым относят дендритные и интердигитирующие ретикулярные клетки. Далее в периферической зоне узлов появляются зачатки фолликулов и отходящие от них в мозговое вещество клеточные тяжи [187]. Импрегнация нитратом серебра позволяет обнаружить в строме лимфатического узла сеть ретикулярных волокон. В некоторых лимфатических узлах еще на этапе эмбриогенеза осуществляется разделение на корковое и мозговое вещество, но герминативные центры в фолликулах не сформированы.

Т.С. Аджимамудовой и соавт. (1981) показано, что популяции лимфоцитов в мезентериальных лимфатических узлах между 18-й и 30-й неделями однородны. Средний диаметр лимфоцитов составляет 7, 2± 0,3 мкм. Большие лимфоциты из-за отсутствия герминативного центра встречаются редко.

Одновременно прослежены процессы развития [Шмелева С.П. и соавт., 1983] тканей лимфатического узла и дифференцировки лимфоцитов в висцеральных (мезентериальных) и соматических (поверхностных паховых) лим-

фатических узлах. Считается, что плод развивается в стерильных условиях, однако нельзя исключить влияние факторов антигенной стимуляции со стороны материнского организма с соответствующими проявлениями на клеточном уровне [187, 281]. Вопреки существующему мнению С.А.Юриной (1967) о едином клеточном составе лимфатических узлов, у человека установлены тканевые различия между группами лимфатических узлов, что объясняется их топографией и антигенным воздействием [151]. Уже на этапе раннего фетогенеза установлены отличия в последовательности формирования и развития соединительной ткани, а также в дифференцировке лимфоцитов различных групп лимфатических узлов. Так, мезентериальные лимфатические узлы раньше других заселяются лимфоцитами, среди которых к 13-15-й неделям развития 68,6% составляют Т-лимфоциты. Первые В-лимфоциты появляются на 16-20-й неделях (9,7%). По мере увеличения гестационного срока снижается процент Т-лимфоцитов в общей популяции, что объясняется одномоментным образованием множества лимфатических узлов и рециркуляцией лимфоцитов в них.

В мезентериальных лимфатических узлах к 18 неделе развития формируется капсула и отходящие от нее трабекулы, а в паренхиме - тонковолокнистая сеть ретикулярных волокон и скопления лимфоцитов, напоминающие зачаточные фолликулы [34]. Четкого разделения на корковое и мозговое вещество еще не существует, однако лимфоциты гетерогенны. На 23-й неделе развития в брыжейке встречаются группы лимфатических узлов, находящихся на различных стадиях развития: сформированные узлы и лимфатические узлы переходного типа.

Таким образом, у плода, как и у взрослого человека, в лимфатических узлах преобладают Т-лимфоциты. Процент Т-лимфоцитов и -

положительных В-лимфоцитов больше в мезентериальных узлах по сравнению с поверхностными паховыми. Популяции Т- и В-лимфоцитов в лимфатических узлах гетерогенны. После рождения ребёнка лимфатические узлы

подвергаются возрастным изменениям, основу которых составляют морфо-генетические процессы, приводящие к появлению на протяжении первого года жизни светлых или герминативных центров, содержащих плазматические клетки [237]. Структурные преобразования в лимфатических узлах завершаются к 8-10- летнему возрасту. Стабилизация лимфопоэза в организме наступает в период от 16 до 50 лет. Далее в старческом возрасте в узлах увеличивается содержание коллагеновых, ретикулярных и эластических волокон, прогрессирует склерозирование, гиполимфотизация паренхимы и жировая трансформация ретикулярных клеток [151, 206].

Оценивая в совокупности морфологические перестройки в органах иммунной системы у эмбрионов и плодов раннего и среднефетального возраста, следует подчеркнуть, что накопленные к настоящему времени сведения о структурной перестройке тимуса и вторичных органов иммуногенеза у плодов 22-27 недель гестации фрагментарны. Практически неизученными остаются вопросы внутритимусной дифференцировки лимфоцитов, особенности взаимосвязи тимоцитов с ретикулоэпителиальным, макрофагальным компонентами клеточного микроокружения и зависимость этих процессов от гес-тационной зрелости центрального органа иммунной системы. Следует подчеркнуть, что знание структурных особенностей развития тимуса в феталь-ном периоде онтогенеза является одним из важных условий своевременной диагностики патологии иммунной системы в виде тканевых пороков развития, составляющих структурную основу иммунодефицитных состояний у новорожденных. С патологией органов иммунной системы тесным образом связана эффективность выхаживания и реабилитации новорожденных с массой тела до килограмма, поскольку одной из причин инвалидизации и смерти данной категории детей являются инфекционно-воспалительные заболевания.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 2.1. Клинико-морфологическая характеристика плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела с учетом структурных изменений в системе «мать-плацента-плод»

Проведено комплексное морфологическое исследование 303 плацент и тимусов с обязательной оценкой соматического развития плодов и новорожденных, полученных при индуцированном (115) и самопроизвольном (188) прерывании беременности в 22-27 недель. Из исследования исключены плоды после амниоцентеза, поскольку при данном способе родоразрешения в корковой зоне тимуса превалировала альтерация кортизон — чувствительных лимфоцитов, вызванная шоковой реакцией на трансцервикальное введение гипертонического раствора хлористого натрия.

Проанализированы особенности течения беременности и родов у 303 женщин, из них у 188 беременность завершилась преждевременными родами в 22-27 недель (основная группа), у 115 была прервана по медицинским показаниям (эпилепсия, шизофрения, деменция, депрессивный невроз, ахондро-плазия, аутизм) путем операции малое кесарево сечение в нижнем сегменте матки (группа сравнения).

В группу сравнения объединены женщины в возрасте от 20 до 35 лет. У 87 (75,6%) пациенток настоящая беременность была первой. Двадцать восемь женщин (24,35%) имели повторные беременности числом от 2 до 6. В ходе оперативного вмешательства получено 115 плодов со средней массой при рождении 784,0±23,4 г и длиной тела (теменно-пяточный размер) -24,6±0,87 см. Оценка соматического статуса проводилась с использованием центиль-ной оценки, антропометрических, органометрических параметров, разработанных в лаборатории патоморфологии и электронной микроскопии Ивановского НИИ материнства и детства им. В.Н.Городкова.

Плаценты при индуцированных родах имели среднюю массу 267,8±14,2 г, объем 265,6±12,4 см3 и площадь материнской поверхности -

143,3 ±6,4,см . В группе сравнения преобладали плаценты (87,6%) округлой и овальной форм с центральным (78,9%) и парацентральным (21,1%) прикреплением пуповины. Аномальные формы плацент — треугольная и бобовидная- диагностированы лишь в 1,6% случаев. Среди всех последов обнаружено 5 плацент, окруженных валиком или ободком. Дефекты материнской части плаценты (отрыв, надрыв долек, расслоение ворсинчатого хориона), свидетельствующие о патологическом отделении плаценты, диагностированы в 2,3% случаев. По ходу пуповины в 2 плацентах определялись ложные узлы с отеком, гипертрофией вартонова студня и с извитым ходом сосудов в них.

В основной группе преобладали женщины в возрасте от 20 до 35 лет (87%>). Беременных в возрасте менее 20 лет оказалось 8,4%, старше 35 лет — 4,6%. При оценке социального статуса наибольший процент составили служащие (49,8%), несколько меньший - рабочие (36,7%), минимальный - учащиеся средних и высших учебных заведений (7,3% ) и неработающие -(6,2%).

По количеству беременностей в анализируемой группе преобладали повторнобеременные — 67,8 % (80), первобеременные составили 32,5% (38). Число предшествующих прерываний беременности колебалось от 1 до 5 как в виде самопроизвольных выкидышей до 22 недель у 49,3% (147) женщин, медицинских абортов у 23,2% (69), так и в виде родов до срока (27, 5%). У 42% женщин первая беременность завершилась преждевременными родами в срок 22-27 недель. Среди повторнобеременных у 74 (36,8%) констатировано привычное невынашивание беременности.

Анализ течения настоящей беременности у женщин основной группы показал, что ранние сроки настоящей беременности у 67,4% женщин сопровождались перенесенными острыми респираторными и вирусными инфекциями, в 37,8% (69) случаев осложнились угрозой невынашивания, в 28,9% (53) - преждевременной отслойкой нормально и низко расположенной плаценты. У 48 женщин (26,7%) имело место дородовое излитие околоплодных

вод, при этом безводный промежуток составил в среднем 8,4 часа. Нарушения отделения последа встретились в 2 раза чаще у женщин, имевших с ранних сроков многократную угрозу невынашивания в 5-6 и 16-18 недель. Роды в 13,7% случаев проходили в ножном и тазовом предлежании.

Проведенные перед родами иммуноферментное исследование и поли-меразная цепная реакция (ПЦР- диагностика) позволили установить у 113 женщин основной группы следующие внутриклеточные инфекции: герпетическую (34,4%); хламидийную (23,4%), уреаплазменную (26,7%) и мико-плазменную (15,5%), которые в 47,3% случаев сочетались с бактериальной.

Результатом самопроизвольного прерывания беременности в 22-27 недель явилось появление 118 плодов и 70 новорожденных с экстремально низкой массой тела. По соматометрическим и органометрическим параметрам 36 плодов соответствовали сроку гестации. Синдром задержки развития диагностирован у 82 плодов, из них в 49 случаях симметричный, а в 33- асимметричный тип.

Состояние 55 новорожденных оценено по шкале Апгар в 1-2 балла, 15 детей — в 3-4 балла, поскольку при рождении у них диагностирована асфиксия тяжелой и средней степени тяжести. Средняя продолжительность жизни 70 новорожденных, вошедших в исследуемую группу, составила в среднем 6 суток 12 часов. Непосредственной причиной смерти 31 ребенка явилась врожденная пневмония вирусно-бактериальной этиологии, 22 детей — сочетание врожденной пневмонии с внутрижелудочковыми кровоизлияниями II-III степени, у 9 человек - врожденный сепсис, у 5 - язвенно-некротический энтероколит и у 3 - лептоменингит. Сочетание врожденной пневмонии с внутрижелудочковыми кровоизлияниями II-III степени выявлены у 28 новорожденных с массой тела от 500 до 999 г. Наряду с инфекционными заболеваниями у новорожденных исследуемых групп диагностирована фоновая патология в виде замедления тарификации двигательной зоны коры больших полушарий головного мозга, дисхроний развития надпочечников, поджелу-

дочной и щитовидной желез.

Средний возраст матерей новорожденных с экстремально низкой массой тела составил 28 лет. Предшествующие беременности у женщин данной группы в 62,5% случаев завершились медицинским абортом, в 25% - самопроизвольными выкидышами ранних и поздних сроков. Из экстрагениталь-ной патологии диагностированы хронический пиелонефрит (22), анемия (18) и нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу (13). Настоящая беременность у 28 женщин протекла на фоне кольпита (12) и бактериального вагиноза (16), у 8 — осложнилась такими формами гестоза, как водянка (5) и нефропатия I и II степени тяжести (3). В 36,6% случаев отмечены ранние проявления тяжелых форм гестоза. Острое нарушение маточно-плацентарного кровотока в виде преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты выявлено у 14 и дородовое излитие околоплодных вод у 9 женщин.

Последы, полученные при преждевременных родах в 22-27 недель, отличались от плаценты группы сравнения достоверным снижением органо-метрических параметров: массы до 218,6±9,8 г, объема (216,0±10,1 см3) и площади материнской поверхности (143,2±13,1 см 2). В 32,4% случаев выявлены аномальные формы плацент с патологическим (краевым и оболочеч-ным) прикреплением (3,2%) пуповины, в 28,7% плацент по ходу пуповины определялись ложные узлы с гипертрофией вартонова студня и извитым ходом сосудов в них. В 3 случаях диагностирована аплазия одной из артерий, в 9 -гипоплазия стенки пуповинной вены. Низкое прикрепление аномальных по форме последов в 11 % осложнилось преждевременной их отслойкой с развитием кровотечения, послужившего причиной анте- и интранатальной гибели плодов. На материнской части последов наряду с дефектами ткани ворсинчатого хориона в зоне локализации ретроплацентарной гематомы визуализировались различные по количеству, размерам и срокам формирования геморрагические (17,4%) и ишемические инфаркты (34,5%).

В группе новорожденных с экстремально низкой массой тела преобла-

дали плаценты округлой (19), овальной (9) и в единичных случаях - бобовидной (4), треугольной (5) и каплевидной (3) форм, окруженные валиком (28%) и ободком (13%). Доминировало центральное (22) и эксцентричное прикрепление пупочного канатика (11) с рассыпным и промежуточным типом ветвления сосудов. В зоне прикрепления пуповины десяти плацент обнаружена гипоплазия вартонова студня, в 17 плацентах - очаговый отек пуповины, в 8- ложные узлы с извитым ходом сосудов и гипертрофией вартонова студня в них. В пяти плацентах выявлено краевое прикрепление пуповины в сочетании с ложными узлами.

2.2. Методы и объем исследования плаценты и тимуса у плодов и новорожденных с массой тела от 500 до 999 г

Физическое развитие новорожденных с ЭНМТ оценивалось по основным 15-ти массоростовым параметрам: масса и длина тела при рождении, окружность головы, груди и живота, длина и окружность верхних и нижних конечностей, плеча, предплечья, бедра, голени. Для объективизации оценки рассчитывались следующие коэффициенты: весоростовой, грудоростовой и плацентарно-плодовый.

Гестационный возраст плодов в каждом конкретном случае определялся несколькими доступными способами: по данным биофизического профиля при ультразвуковом сканировании, по дате последних menses, по первому шевелению. Массу плодов и новорожденных оценивали на электронных весах «Саша» с точностью до 1,0 г, а массу органов - на чешских «Chirana» с точностью до тысячной грамма.

Линейные размеры и окружности определяли с помощью сантиметровой ленты в фиксированных местах, главными ориентирами служили анатомические и соединительно-тканные образования. Определение теменно-пяточной длины проводилось при выпрямленных нижних конечностях от максимально выступающей части головы до дистального отдела пяточной

кости, теменно-копчикового размера - от выступающей части головы до основания крестца.

Окружность головы измерялась через надбровные дуги, окружность груди - под нижним углом лопаток на уровне средней линии тела грудины, окружность живота - на уровне пупочного кольца. Окружности составных частей верхних и нижних конечностей определялись на уровне средней трети плеча, предплечья, бедра и голени. Длину плеча измеряли от большого бугра плечевой кости до латерального надмыщелка; предплечья — от локтевого до шиловидного отростка локтевой кости. Опознавательными точками для измерения длины бедра служили большой вертел и латеральный надмыщелок бедренной кости, для голени - медиальный мыщелок и медиальная лодыжка малоберцовой кости либо латеральный мыщелок болынеберцовой и латеральная лодыжка малоберцовой костей.

Методика соматометрии изложена в информационном письме «Антропометрические и органометрические параметры плодов выкидышей с массой тела до килограмма» (1991), разработанном сотрудниками лаборатории па-томорфологии и электронной микроскопии Ивановского научно-исследовательского института материнства и детства им. В.Н.Городкова. Полученные антропометрические параметры использовались для комплексной оценки соматического развития плодов и новорожденных в исследуемых группах.

Комплексная оценка структурных особенностей тимуса и плаценты от 118 плодов и 70 новорожденных при невынашивании беременности в 22-27 недель, а также от 115 плодов группы сравнения проводилась с применением органо-, гисто-, цитокариометрии, обзорных гистологических, гистохимических, иммуногистохимических методов и трансмиссионной электронной микроскопии. Комплексная морфологическая оценка тимуса и плаценты осуществлялась на различных уровнях структурной организации как в целом в группе, так и в подгруппах с двух- и трехнедельным интервалом. Из мор-

фологической и дальнейшей статистической обработки исключались органы плодов из многоплодной беременности.

Этиология воспаления диагностировалась методом прямой и непрямой иммунофлюоресценции мазков - отпечатков с плаценты и аутопсийного материала плодов и новорожденных: легких, печени и субэпендимальных зон боковых желудочков головного мозга. Антигены цитомегаловируса человека, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis и Herpes simplex II type определялись в мазках - отпечатках с помощью диагностических наборов научно-производственной фирмы «ЛАБдиагностика», содержащих соответствующие моноклональные антитела, меченные флюоресцеинизотиоцианатом (ФИТЦ).

В ходе аутопсии проводилась визуальная оценка и органометрия тимуса и плаценты. Плацента (послед без оболочек с культей пуповины не более 0,5 см) исследовалась визуально с последующим определением органометри-ческих параметров. Оценивались масса, линейные показатели, в мерной емкости - объем плаценты и площадь материнской поверхности — по отпечатку последней на миллиметровой бумаге. В каждом случае определялся плацен-тарно-плодовый коэффициент, имеющий большое значение для оценки кровоснабжения плода. Из плаценты по наибольшему диаметру через всю толщу ткани и зону прикрепления пупочного канатика извлекалась пластинка шириной 1,0-1,5 см, из которой вырезались кусочки с маркировкой центральных, парацентральных и краевых (умбиликальные, параумбиликальны) отделов.

Визуальная характеристика тимуса включала топографическую локализацию, форму, окраску, консистенцию органа, макроскопическую картину с поверхности и на разрезе. Забор ткани для морфологического исследования осуществлялся из средней трети правой, левой и дополнительных долей центрального органа иммунной системы.

Материал для обзорных гистологических, гистохимических, иммуно-гистохимических и электронно-микроскопических методик забирался не

позднее 30 минут с момента исследования и погружался в различные фиксаторы: Карнуа, Буэна, Беккера, 10% -й нейтральный забуференный формалин.

Из фиксированного, обезвоженного материала, залитого в парафин, готовились серийные срезы толщиной 4-5 микрометров на микротоме «MI-CROM НМ-450», которые окрашивались гематоксилином Эр лиха с докра-ской эозином, железным гематоксилином Вейгерта с докраской по Ван Гизон и по Маллори. Гликозаминогликаны (ГАГ) дифференцировали 0,1%-м раствором толуидинового синего на цитратно-фосфатном буфере при различных значениях рН (3,5-6,5) с контролем срезов бактериальной и тестикулярной гиалуронидазой. Оценка энергетического материала и мукопротеидов осуществлялась с помощью PAS - реакции по Мак-Манусу с ферментативным контролем амилазой и выявлением гликогена реакцией Беста. Содержание и распределение ДНК в ядрах клеток определяли методом Фельгена_- Россен-бека с гидролизом срезов в 0,1 N растворе соляной кислоты. Рибонуклеиновую кислоту и ее субстанции выявляли в цитоплазме и ядрышках клеток по методу Браше с инкубироваанием контрольных срезов в термостате в 5% -м растворе трихлоруксусной кислоты.

Гистохимические реакции оценивались визуально по четырехбалльной системе. В зависимости от интенсивности окрашивания в 100 клетках исследуемого материала определялся среднегистохимический коэффициент в условных единицах.

Для иммуногистохимического исследования срезы с кусочков ткани плаценты и тимуса после 2 - часовой их фиксации в 4%-м растворе парафор-мальдегида готовились на криостате MICROM НМ. Свежезамороженные срезы после 20 - минутного пребывания в 50 шМ раствора глицина дважды промывались в растворе PBS (phosphate buffered saline) и помещались в блокирующий раствор стандартного состава на 20 мин. во влажной камере при комнатной температуре. Инкубация срезов с первичными антителами осуществлялась в течение 18 часов при температуре 4° С, а с вторичными биотини-

лированными антителами - во влажной камере при комнатной температуре в течение 20 минут. Со стрептавидин - пероксидазным комплексом реакция проходила во влажной камере при комнатной температуре в течение 20 мин. После трехкратного промывания в растворе PBS срезы окрашивались диами-нобензидином, для «идентификации» ядер - метиловым зелеными и после дегидратации заключались в бальзам.

Для характеристики дифференцировки лимфоцитов с помощью специфических моноклональных мышиных античеловеческих антител фирмы «DakoCytomation» оценивали экспрессию CD la, CD2, CD3 - Т-лимфоцитов. Антигены цитокератина определяли на мембранах ретикулоэпителиальных клеток тимуса. В качестве вторичных антител применяли биотинилирован-ные антитела к иммуноглобулинам мыши и кролика «Dako LSAB2 SystemHRP».

Оценка результатов иммуногистохимических реакций проводилась количественным методом по модифицированному нами способу McCarthy и соавт. (1985). В десяти полях зрения микроскопа при увеличении х 400 под-считывалось до 100 клеток с различной интенсивностью окрашивания от 0 до 3 баллов. Иммуногистохимический коэффициент (ИГК) изучаемых факторов определялся по формуле:

ИГК = £P(i)/100, где i - интенсивность окрашивания в баллах от 0 до 3;

Р (i) - процент клеток, окрашенных с разной интенсивностью.

В ряде случаев использовалась только качественная оценка и выражалась как отрицательная (-), слабо положительная (+), умеренно положительная (++) и сильно положительная (+++).

Образцы плаценты, тимуса для электронномикроскопического исследования фиксировали в 2,5% -м растворе глютаральдегида. Постфиксационная обработка материала включала двукратное извлечение фиксатора в 0,1 М буфере Миллонинга и дополнительную постфиксацию 1% м раствором че-тырехокиси осмия на фосфатном буфере в течение 1-1,5 ч. Для предотвраще-

ния резкого уменьшения объема и деформации структур исследуемые объекты помещали в растворы этанола и ацетона восходящих концентраций, начиная с 50° раствора этанола с последующей проводкой через батарею возрастающих по концентрации спиртов: 70°, 90°, 96°, 100° . Завершали обезвоживание в абсолютном спирте. Далее материал переносили в смесь ацетона и эпоксидных смол с последующим заключением в смесь из эпоксидных смол фирмы "Fluka". Полимеризация объектов проводилась поэтапно при комнатной температуре в течение суток, а затем в термостате с возрастающей температурой от +30° до +60° в течение двух суток.

Полутонкие срезы (1мкм), приготовленные на ультрамикротоме «Leica Ultracut UCN», окрашивались метиленовым синим в сочетании с азур II и фуксином основным. Ультратонкие срезы на сетке контрастировали насыщенным раствором уранилацетата в 100% - м метиловом спирте с азотнокислым свинцом. Структура тимуса и элементов ворсинчатого дерева изучалась в электронном трансмиссионном микроскопе ЭВМ — 100АК.

Использованные в работе морфологические методики выполнялись по прописям, изложенным в классических руководствах по гистологической технике и гистохимии [Пирс Э., 1962; Петров C.B., Райхлин Н.Т., 2004].

Стандартизированная морфометрия плаценты и тимуса с помощью 25 — и 100-точечных сеток [Автандилов Г.Г., 1990] позволила оценить удельный объем основных структурных компонентов плаценты и тимуса. На срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, по 4 - 6 сканирующим линиям через два поля на третьем подсчитывалось число точек, попавших на определенную структуру плаценты и центрального органа иммунной системы.

Гистометрическое исследование плаценты осуществлялось по модернизированной нами методике А.П.Милованова и А.И Брусиловского [99]. При 300-кратном увеличении определялись удельные объемы следующих структур: хориальной пластинки, базальной пластинки, межворсинчатого пространства, материнского фибриноида, стромы, сосудов ворсин, фибри-

ноида плодового, эпителия ворсин, синцитиокапиллярных мембран, синци-тиальных почек, периферического цитотрофобласта и патологических очагов (полнокровие интервиллезного пространства, геморрагические, ишемические инфаркты, воспаление и очаги петрификации).

На гистологических срезах тимуса оценивался удельный объем таких структур, как корковое, мозговое вещество, интерстициальная ткань, септы, тельца Гассаля и сосудистое русло в коре, мозговом веществе долек и межуточной ткани органа. .

Ультраструктурометрия проводилась на микрофотографиях с применением решетки, имеющей постоянный шаг, равный 1 мкм. Высчитывались площадь квадрата тест-системы (1мкм ), количество квадратов, локализующихся на поверхности какой-либо ультраструктуры, количество квадратов внутри ультраструктуры и площадь ее среза: Бс = (81 -с) х п /М, где 8с -площадь среза ультраструктуры в мкм ; "81 -с" — площадь одного квадрата тест-системы в мкм 2 ; " п" - число квадратов тест-системы, укладывающихся на протяжении микрообъекта; М - увеличение электронного микроскопа.

Полученные данные обрабатывали статистическими методами с помощью программного обеспечения (^аЙБЙса». Достоверность различий между вариационными рядами с нормальным типом распределения оценивали с помощью критерия Стьюдента. Осуществлялся корреляционный анализ с определением парных коэффициентов корреляции и оценкой силы связи по степеням.

Заключение диссертации по теме «Анатомия человека», Кулида, Людмила Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Неосложненное течение беременности в 93,2% случаев сопровождается физиологическим типом соматического развития плодов, при котором соматометрические параметры объектов исследуемой группы в 22-27 недель и в подгруппах 22-24 и 25-27 недель увеличиваются пропорционально сроку гестации: масса к 26-27 неделям - на 356±7 г, длина тела — на 6,2±0,2 см и длина бедра — на 2±0,1см. При невынашивании беременности в 22-27 недель в 71,2% случаев выявлен ретардантный тип соматического развития, диагностируемый с наибольшей частотой (72,4%) у плодов 25-27 недель гестации и характеризующийся снижением массы тела - на 182±5 г, длины тела — на 3,8±0,3 см, длины бедра — на 2,5±0,1см и неравномерным изменением окружности груди и длины верхних и нижних конечностей.

2. Увеличение массы и линейных параметров тимуса, удельного объема мозгового вещества с 23,5% в 22-23 недели до 30,6% в 26-27 недель, относительного объема фенотипически зрелых СБЗ Т- лимфоцитов с 43% до 73% и размеров телец Гассаля с 36 до 43 мкм отражает процессы гестационной перестройки тимуса при физиологическом типе соматического развития плодов 22-27 недель развития.

3. Основными критериями гестационной зрелости тимуса плодов на этапе 22-24 недель являются завершение кортикомедуллярной дифференци-ровки в 80% долек, двукратное превалирование удельного объема коркового вещества над мозговым, преобладание во внутренней кортикальной зоне долек СБ 1(34%>) и СБ2(43%) Т-лимфоцитов при плотности расположения ти-моцитов, равной 29,8 клеткам.

4. Увеличение удельного объема мозгового вещества (29,7%,), тимиче-ских телец молодого и зрелого типов (88%), малых форм лимфоцитов (34%) с повышением удельной доли СЭЗ Т-лимфоцитов (коэффициент экспрессии -3,16 усл. ед.) в сочетании с гиперплазией десмосом, миофибрилл, полисом, митохондрий и цистерн гранулярного ретикулума в эпителиальных клетках светлого типа свидетельствуют о внутритимусной дифференцировке лимфоцитов и являются диагностическими критериями гестационной зрелости центрального органа иммунной системы у плодов и новорожденных 25-27 недель гестации.

5. Под влиянием экзо-, эндогенных факторов в антенатальном периоде в рамках функциональной системы «мать-плацента-плод» у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела формируются дисхронии тимуса, относящиеся в морфофункциональном плане к тканевым порокам развития.

6. Двукратное снижение паренхиматозно-стромального коэффициента (с 6,8 до 3,37 усл.ед.), задержка кортикомедуллярной дифференцировки в 34% долек с превалированием объема коры над мозговым веществом и нарушение внутритимусной дифференцировки лимфоцитов, проявляющееся в снижении удельного объема (61%), плотности расположения лимфоцитов (24,4%) и экспрессии СБЗ-Т-лимфоцитов (до 2,12 усл. ед.), составляют структурную основу ретардантного типа дисхронии развития тимуса.

7. Критериями диспластического типа дисхронии развития тимуса у новорожденных с массой тела от 500 до 999 г являются аномалии формы (73,6%>), эктопическая локализация и гипоплазия органа с четырехкратным уменьшением паренхиматозно-стромального коэффициента (1,28 усл. ед.) за счет роста удельного объема интерстициальной ткани (28,89%). Отсутствие кортикомедуллярной дифференцировки в дольках, трехкратное в отличие от группы сравнения снижение плотности расположения лимфоцитов (23,3 клетки) во внутренней кортикальной зоне и увеличение кистозно - трансформированных (72%) тимических телец на фоне снижения их удельного объема свидетельствуют о нарушении пролиферации и дифференцировки не только лимфоцитов, но и клеток микроокружения.

8. В плацентах 22-24 недель гестации наибольший удельный объем занимает межворсинчатое пространство (28,6±0,4%), а соотношение зрелых и незрелых типов промежуточных ворсин с сосудисто-стромальным коэффициентом 0,18 усл.ед. равняется 1:3. Преобладание промежуточных зрелых ворсин в плацентах 25-27 недель развития, увеличение сосудисто-стромального коэффициента до 0,27 усл. ед. за счет роста удельного объема сосудов (с 6,0±0,3% в 22-24 нед. до 7,4±05%), появление терминальных ворсин и синцитиокапиллярных мембран в них отражают процессы тканевой дифференцировки в элементах ворсинчатого дерева и являются параметрами гестационной зрелости плацент при неосложненном течении беременности в 25-27 недель.

9. Ретардантный тип дисхронии развития тимуса у плодов и новорожденных при самопроизвольном прерывании беременности в 22-27 недель сочетается с гипоплазией плаценты I степени, воспалением смешанной вирус-но-бактериальной и хламидийно-бактериальной этиологии, с хроническими нарушениями плодового кровообращения, поствоспалительной гиповаскуля-ризацией и склерозом стромы ворсин, а также морфологическими проявлениями частичной компенсации на клеточном и ультраструктурном уровнях.

10. Структурные изменения в плаценте при диспластическом типе дис-хроний развития тимуса проявляются в гипоплазии плацент И, III степени, аномалиях формы (63,4%) и прикрепления пупочного канатика (43,2), вирусном или хламидийном воспалении с избыточным отложением фибрина (удельный объем более 3,14%>), а также в нарушении созревания ворсинчатого дерева, деструкции трофобластического эпителия на клеточном и ультраструктурном уровнях на фоне несостоятельности процессов адаптации и компенсации.

11. При неосложненном течении беременности весоростовые показатели плода и линейно-весовые параметры тимуса увеличиваются пропорционально сроку гестации и находятся в умеренной корреляционной связи с массой, объемом, площадью материнской поверхности плаценты и удельным объемом синцитиотрофобласта. Дисплазия и ретардантный тип дисхроний развития тимуса при невынашивании беременности в 22-27 недель сочетаются с синдромом задержки развития плода и гипоплазией плаценты. Сила и направленность корреляционных связей отражают зависимость процессов внутридольковой дифференцировки в тимусе от эпителиального, сосудисто-стромального компонентов ворсин и объема патологических очагов, составляющих структурную основу плацентарной недостаточности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанные соматометрические параметры плодов и органометри-ческие параметры тимуса 22-23, 24-25 и 26-27 недель гестации могут быть использованы для оценки соматического развития и гестационной зрелости центрального органа иммунной системы у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела.

2. Использование в практической работе полученных органо-, гистомет-рических критериев зрелости тимуса позволит обосновать типы дисхроний развития центрального органа иммунной системы у плодов и новорожденных 22-27 недель гестации и тем самым повысить качество клинико-анатомического анализа причин перинатальной заболеваемости и смертности детей с экстремально низкой массой тела при рождении.

3. Гипоплазия плаценты II и III степени, увеличение удельного объема фибриноида выше 3,14% в сочетании с лимфоцитарной инфильтрацией ба-зальной пластинки плаценты являются основанием для выделения новорожденных в группу риска по развитию иммунодефицитных состояний.

4. Использование в практическом здравоохранении диагностических критериев ретардантного и диспластического типов дисхроний тимуса позволяет осуществить по морфологическому субстрату дифференциальную диагностику врожденных и приобретенных иммунодефицитных состояний у новорожденных с массой тела от 500 до 999 г, что приведет к повышению качества оформления патологоанатомического диагноза и эпикриза.

5. Клинические случаи сочетания неоднократной угрозы выкидыша и невынашивания беременности с диагностированным воспалением в последе при втором скрининговом исследовании предусматривают разработку комплекса медицинских мероприятий, направленных на поддержку фетоплацентарной и в первую очередь иммунной систем плода, с целью профилактики и коррекции иммунодефицитных состояний, обусловленных дисхрониями развития тимуса.

6. С целью объективизации эффективности выхаживания новорожденных с массой тела от 500 до 999 г необходимо учитывать критические периоды соматического развития плодов и формирования тимуса (22-24 и 25-27 недель).

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Кулида, Людмила Викторовна, 2011 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамченко, В. В. Клиническая перинатология / В.В. Абрамченко, Н.П. Шабалов. - Петрозаводск: "Интел Тех", 2004. - 424 с.

2. Автандилов, Г. Г. Медицинская морфометрия / Г.Г.Автандилов. - М. : Медицина, 1990. - 384 с.

3. Агеев, А. К. Гистопатология вилочковой железы человека / А.К. Агеев. - Л. : Медицина, 1973. - 193 с.

4. Азова, М. М. Тимомегалия и раннее инфицирование вирусами Эп-штейн-Барр и цитомегаловирусами / М.М. Азова // Детские инфекции. -2004. - № 4. - С. 23- 24.

5. Айламазян, Э. К. Морфофункциональные особенности амниона при нормальной и патологической беременности / Э.К.Айламазян, Е.П. Калашникова, А.И. Танакова // Акушерство и гинекология. - 1993. - № 3. - С. 3- 6.

6. Алгоритм диагностики морфологических изменений в последе при невынашивании беременности иммунного генеза (в 22- 27 недель) / Л. В. Ку-лида [и др.] // Молодая семья: здоровье и репродукция, медико-социально-правовая поддержка: сб. - Ярославль - Иваново, 2009. — С. 159- 161.

7. Александрова, Ю. Н. Роль системы цитокинов в патологии перинатального периода / Ю.Н. Александрова // Педиатрия. - 2007. - Т. 86, № 1. -С. 116- 118.

8. Алещенко, И. Е. Морфофункциональные корреляции плаценты и органов иммунной системы при нарушениях развития плода и новорождённого: дис.... канд. мед. наук. -М., 1987. -295 с.

9. Анастасьева, В. Г. Синдром задержки развития плода / В.Г. Ана-стасьева. - Новосибирск, 1996. - 162 с.

Ю.Анохин, П. К. Очерки по физиологии функциональных систем / П.К. Анохин. - М. : Медицина, 1975. - 446 с.

11. Басаргина, Т. В. Клинико - диагностическое значение показателей

малонового диальдегида и антиоксидантной активности крови новорождённых с СЗРП / Т.В. Басаргина, В.А. Кузнецова, Т.В. Любимцева // Актуальные проблемы здоровья семьи: сб. науч. тр. - Иваново : Изд-во МИК, 2000. - С. 246-248.

12. Балдуева, И. А. Система дендритных клеток и её роль в регуляции функциональной активности Т- и В- лимфоцитов человека / И.А. Балдуева, В.М. Моисеенко, К.П. Хансон // Медицинская иммунология. — СПб., 1999. -Т. 1, № 3-4. — С. 8.

13. Баранов, А. А. Здоровье детей России /A.A. Баранов. - М. : Медицина, 1999.- 273 с.

14. Баранов, А. А. Недоношенные дети в детстве и отрочестве. Медико-социальное исследование / A.A. Баранов, В.Ю. Альбицкий. - М., 2001. -188 с.

15. Барашнев, Ю. И. Перинатальная неврология / Ю.И. Барашнев. — М. : Триада-Х, 2001.-628 с.

16. Беловешкин, А. Г. Патоморфология телец Гассаля при первичных и вторичных иммунодефицитах / А.Г. Беловешкин, И.А. Стельмах // Морфология: VIII конгресс международной ассоциации морфологов. - 2006. — Т. 129, №4.-С. 22.

17. Белокриницкая, Т. Е. Цитокины в системе «мать — плод» при задержке развития плода / Т.Е. Белокриницкая // Акушерство и гинекология. -1999.-№5. -С. 15-19.

18. Болезни вилочковой железы / В. П. Харченко [и др.]. - М. : Триада-Х, 1998.-235 с.

19. Болтовская, H. М. Роль эндометриальных белков и клеток - продуцентов в репродукции человека: автореф. дис. ... д-ра биол. наук. - М., 2001.- 49 с.

20. Бочков, Н. П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков. - М. : Медицина, 1997.-288 с.

21. Введение в клиническую морфологию плаценты человека / С. А. Степанов [и др.]. - Саратов : Изд-во Саратовского университета, 1991. — 168 с.

22. Веденеева, М. В. Роль апоптоза иммунокомпетентных клеток в патогенезе синдрома задержки развития плода : дис. ... канд. мед. наук. - Иваново, 2003.- 174 с.

23. Вельтищев, Ю. Е. Иммунная недостаточность у детей / Ю.Е. Вель-тищев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2004. - Т. 49, № 4.-С. 8-10.

24. Влияние морфологических изменений в базальной децидуальной оболочке плаценты при невынашивании беременности на состояние здоровья новорождённого / JL П. Перетятко [и др.] // Медико-социальная помощь в период реформирования здравоохранения России. — Иваново, 1995. - С. 128-129.

25. Внутриутробное развитие человека : рук-во для врачей / под ред. А.П. Милованова, С. В. Савельева. - М. : МДВ, 2006. - С. 254-266.

26. Воеводин, Д. А. Цитокиногормональные взаимодействия: положение об иммуноэндокринной регуляторной системе / Д.А. Воеводин, Г.Н. Розанова // Педиатрия. - 2006. - № 1. - С. 95-102.

27. Володин, Н. Н. Иммунология перинатального периода: проблемы и перспективы / H.H. Володин, М.В. Дегтярева // Педиатрия. - 2001. - № 4. -С. 4-8.

28. Володин, Н. Н. Практические вопросы профилактической перинатологии Российской Федерации / H.H. Володин // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2003. - Т. 48, № 4. - С. 4-7.

29. Володин, Н. Н. Принципы выхаживания детей с экстремально низкой массой тела / H.H. Володин, Д.Н. Дегтярёв // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2003. — Т. 2, № 2. - С. 64-69.

30. Володин, Н. Н. Перинатальная медицина: проблемы, пути и условия их решения / H.H. Володин // Педиатрия. - 2004. - № 5. - С. 18-23.

31. Володин, Н. Н. Показатели смертности и рождаемости в Российской Федерации / H.H. Володин // Педиатрия. - 2006. - № 1. - С. 5-7.

32. Время появления эндокринной функции тимуса человека в эмбриогенезе / 3. С. Хлыстова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000.- № 10. - С. 453-456.

33. Вылков, И. Н. Патология лимфатических узлов / И.Н. Вылков. — София : Медицина и физкультура, 1980. - 249 с.

34. Газиева, И. А. Иммунологические аспекты патогенеза фетоплацен-тарной недостаточности / И.А. Газиева, Г.Н. Чистякова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т. 8, № 1. - С. 57-63.

35. Глуховец, Б. И. Основные причины смерти новорожденных с экстремально низкой массой тела / Б.И. Глуховец / Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2004. — Т. 49, № 5. — С. 61.

36. Глуховец, Б. И. Патогенетические основы внутриутробных инфекций / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец // Архив патологии. — 1997. - Т. 59, № 5.-С. 74-77.

37. Глуховец, Б. И. Патоморфологическая диагностика ранних самопроизвольных выкидышей / Б.И. Глуховец. - СПб. : ГРААЛЬ, 1999. - 96 с.

38. Глуховец, Б. И. Патология последа / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец. - СПб. : ГРААЛЬ, 2002. - 448 с.

39. Глуховец, Б. И. Восходящее инфицирование фетоплацентарной системы / Б.И. Глуховец. - М. : Медпресс-информ, 2006. - 240 с.

40. Глуховец, Б. И. Компенсаторные и патологические реакции плода при хронической фетоплацентарной недостаточности / Б.И. Глуховец, Ю.В. Рец //Архив патологии. - 2008. - Т. 70, № 2. - С. 59-62.

41. Гнездицкая, Э. В. Изучение методом иммунофлюоресценции антигена коркового эпителия тимуса человека / Э.В. Гнездицкая, Л.В. Белецкая // Вопросы иммунологии. - 1974. - № 6. - С. 131-137.

42. Горячев, В. В. Хроническая плацентарная недостаточность и гипо-

трофия плода / B.B. Горячев. — Саратов : Изд-во Саратовского университета, 1990.- 150 с.

43. Григорьева, В. Н. Клеточные и гуморальные основы иммунодефи-цитных состояний у детей / В.Н. Григорьева // Медицинская иммунология. -2006. - Т. 8, № 2-3. - С. 242.

44. Дегтярева, М. В. Клинико-лабораторные особенности раннего не-онатального сепсиса у детей различного гестационного возраста и оценка эффективности иммуннозаместительной терапии пентаглобином / М.В. Дегтярева, Т.В. Бирюкова, H.H. Володин // Педиатрия. - 2008. - Т. 87, № 1. - С. 36.

45. Действие клеток цитотрофобласта на созревание и функцию Т-лимфоцитов, продуцирующих цитокины / В. Ю. Талаев [и др.] // Иммунология. - 2006. - Т. 27, № 2. - С. 68-73.

46. Детская смертность (тенденции, причины и пути снижения) / под ред. А. А. Баранова, В. Ю. Альбицкого. — М., 2001. - 256 с.

47. Динамика иммунологических показателей у детей первых двух лет жизни, родившихся глубоконедоношенными / Е. В. Аронскинд и [др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2008. — Т. 53, № 5. - С. 1012.

48. Дубровин, М. М. Развитие иммунной системы плода / М.М. Дубровин, Е.С. Дубровина, А.Г. Румянцев // Педиатрия. — 2001. - № 4. - С. 6771.

49. Евсеенко, Д. А. Морфологические изменения в плаценте при осложненном течении беременности и состояние здоровья новорожденного / Д.А. Евсеенко, Н.И. Цирельников //Педиатрия. - 2000.- №3. - С. IIIS.

50. Евсеенко, Д. А. Изменения в фетоплацентарном комплексе при острой и хронической внутриутробной гипоксии плода / Д.А. Евсеенко, Ю.В. Ещенко // Педиатрия. - 2002. - № 1. - С. 5-9.

51. Железникова, Г. Ф. Инфекция и иммунитет: стратегии обеих сторон / Г.Ф. Железникова // Медицинская иммунология. - 2006. - Т. 8, № 5- 6. -С. 597-614.

52. Задержка внутриутробного развития плода / А. А. Мерзляков [и др.]. — М. : Российская ассоциация врачей ультразвуковой диагностики в пе-ринатологии и гинекологии, 1998. — 208 с.

53. Зайратьянц, О. В. Патология вилочковой железы и аутоиммунные болезни : дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1992. - 357 с.

54. Зароченцева, Н. В. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с невынашиванием беременности гормонального генеза / Н.В. Зароченцева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2003. - Т. 2, № 1. - С. 49-52.

55. Зиновьева, Т. Е. Особенности созревания лимфоцитов крови и экспрессии цитокиновых рецепторов у новорождённых детей : автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2008. - 22 с.

56. Значение комплексного морфологического исследования элементов функциональной системы мать — плацента — плод в оценке здоровья матери и новорождённого / Л. П. Перетятко [и др.] // Медико-социальная помощь в период реформирования здравоохранения России. - Иваново, 1995. - С. 116-117.

57. Зуев, Л. П. Эпидемиология иммунодефицитных состояний у детей раннего возраста / Л.П. Зуев, Е.Н. Колосовская. - СПб. : Медицинский информационно - аналитический центр, 2004. - 30 с.

58. Игнатко, И. В. Принципы терапии плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода / И.В. Игнатко, А.И. Давыдов, М.В. Рыбин // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2006. - Т. 5, № 6. - С. 68-74.

59. Изменение экспрессии мембранных молекул тимоцитов и внутриклеточной концентрации ионов кальция под влиянием контактов с эпители-

альными клетками тимуса. Связь с активацией клеток / М. М. Литвина [и др.] // Иммунология. - 2004. - Т. 25, № 2. - С. 78- 83.

60. Изучение кровотока в спиральных артериях центральной и периферической областей плацентарного ложа в III триместре нормально протекающей беременности / Н. М. Побединский [и др.] // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 2000. - № 1. — С. 15-17.

61. Иммунологическая и морфологическая характеристика синдрома задержки внутриутробного развития плода / А. В. Кудряшова [и др.] // Проблемы морфологии : сб. - Сочи, 2002. - С. 54.

62. Иммунное воспаление плаценты / И. С. Сидорова [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2006. - Т. 5, № 4. - С. 64 - 69.

63. Иммунологические аспекты СЗРП при неосложнённой беременности и гестозе / Н. Ю. Сотникова [и др.] // Russ. J. Immunol. - 1999. - Vol. 4.- P. 207.

64. Иммунологическая загадка беременности / под ред. Н. Ю. Сотни-ковой. — Иваново : Издательство МИК, 2005. — 276 с.

65. Иммуноморфологическое состояние плаценты у женщин с привычным невынашиванием беременности при действии различных антигенных субстанций / JI. Б. Зубжицкая [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2002. - Т. LI, Вып. 2. - С. 43-49.

66. Индукция апоптоза тимоцитов человека при их взаимодействии с эпителиальными клетками тимуса / И. И. Шарова [и др.] // Медицинская иммунология. - СПб, 1999. - Т. 1, № 3-4. - С. 27- 28.

67. Интерфероновый статус новорожденных, родившихся от матерей с аутоиммунным состоянием во время беременности / О. Е. Бондарь [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2004. - Т. 3, № 3. -С. 62- 64.

68. Карта заселения органов иммунной системы эмбриона и плода че-

ловека Т- и B-лимфоцитами и начало эндокринной функции тимуса / З.С. Хлыстова [и др.] // Иммунология. - 2002. - Т. 23, № 2. - С. 80- 82.

69. Кемилёва, 3. Вилочковая железа / 3. Кемилёва; перевод с болг. А. И. Иванова. - М. : Медицина, 1984. - 256 с.

70. Коваль, Г. С. Особенности иммунитета глубоконедоношенных новорождённых при инфекционно-воспалительных заболеваниях / Г.С.Коваль, С.А. Самсыгин, JI.K. Кузнецова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 1999. - Т. 44, № 2. - С. 8- 11.

71. Кравченко, JL В. Состояние иммунной системы у детей первых месяцев жизни с герпесвирусной инфекцией / JI.B. Кравченко // Педиатрия. — 2008. - Т. 87, № 1. - С. 52- 57.

72. Критерии ранней диагностики фетоплацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода / 3. П. Евсеева [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. — Т. 7, № 3. - С. 12-15.

73. Кудряшова, А. В. Роль иммунной системы в формировании задержки внутриутробного развития плода : дис. ... д-ра биол. наук. - М., 2006. — 283 с.

74. Кузьменко, JI. Г. Оценка величины вилочковой железы у детей первых лет жизни по данным ультразвукового сканирования / Л.Г. Кузьменко //Педиатрия. -2002. -Т. 81, № 6. - С. 110- 112.

75. Кузьменок, О. И. Клетки стромы тимуса. Тимусное микроокружение / О.И. Кузьменок, И.М. Беляков, A.A. Ярилин. - М., 1992. - С. 4- 46.

76. Кулаков, В. И. Перинатальная патология: истоки и пути снижения / В.И. Кулаков, Ю.И. Барашнев // Акушерство и гинекология. - 1994. - № 6. - С. 3-7.

77. Кулаков, В. И. Проблемы и перспективы выхаживания детей с экстремально низкой массой тела на современном этапе / В.И. Кулаков, А.Г. Антонов, E.H. Байбарина // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2006.-Т. 51, №4.-С. 8-11.

78. Кулида, Л. В. Патоморфологические аспекты плацентарной недостаточности при невынашивании беременности / Л.В. Кулида // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2003. - Т. 8, № 1—2. - С. 48- 52.

79. Кулида, Л. В. Основные морфологические параметры иммуноде-фицитных состояний в перинатологии / Л.В. Кулида // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2003. - Т. 8, № 1-2. - С. 87- 88.

80. Кулида, Л. В. Структурные параметры иммунодефицитов у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела / Л.В. Кулида // Russian J. Of Immunol. - 2005. - Vol. 9. - Suppl. 2. - P. 169.

81. Кулида, Л. В. Морфологические критерии зрелости вилочковой железы плодов с экстремально низкой массой тела / Л.В. Кулида // Современные проблемы материнства и детства : сб. науч. тр., посвящ. 25-летию со дня основания НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова. - Иваново : Изд-во «Иваново», 2005. - С. 399-406.

82. Кулида, Л. В. Патоморфологические особенности плацент при им-мунодефицитных состояниях у новорожденных с ЭНМТ / Л.В. Кулида // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. - С. 550.

83. Кулида, Л. В. Влияние плацентарных факторов на формирование иммунодефицитных состояний у новорожденных с ЭНМТ / Л.В. Кулида // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. — М., 2008. — С. 540.

84. Кулида, Л. В. Критические периоды морфогенеза тимуса на эмбриональном и фетальном этапах развития / Л.В. Кулида, Л.П. Перетятко // Вестник РУДН. Серия «Медицина». - 2009. - № 7. - С. 278- 284.

85. Кулида, Л. В. Патоморфологические особенности плацент при дис-хронии развития тимуса у плодов 22-27 недель гестации / Л.В. Кулида, Л.П. Перетятко // Морфологические ведомости. - 2009. — № 1-2. - С. 132 - 134.

86. Кулида, Л. В. Морфология ретроградного типа дисхронии развития тимуса плодов с экстремально низкой массой тела / Л.В. Кулида, Л.П. Перетятко // Морфологические ведомости. - 2009. - № 1- 2. - С. 134—136.

87. Кулида, JI. В. Критические периоды развития тимуса у плодов с экстремально низкой массой тела / Л.В. Кулида // Морфологические ведомости. - 2009.- №3-4.- С. 102-105.

88. Кулида, Л. В. Патоморфология плаценты при дисплазии тимуса у новорожденных с ЭНМТ / Л.В. Кулида, Л.П. Перетятко // Материалы IV Международный конгресс по репродуктивной медицине. - М., 2010. - С. 8586.

89. Кулида, Л. В. Диагностические критерии дисхроний тимуса у новорожденных с экстремально низкой массой тела / Л.В. Кулида, Л.П. Перетятко // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2010. - № 2/1.-С. 157- 158.

90. Курицына, О. П. Анализ структурных изменений последа при остром нарушении маточно-плацентарного кровообращения / О.П. Курицына, Л.П. Перетятко, Л.В. Кулида // Актуальные проблемы здоровья семьи, общественного здоровья и здравоохранения : сб. науч. тр. .— Иваново : Изд-во МИК, 2001.- С. 44-46.

91. Курцер, М. А. Перинатальная смертность и пути ее снижения : ав-тореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2002. - 36 с.

92. Логинова, И. И. Факторы риска рождения маловесных детей, структура заболеваемости, смертности / И.И. Логинова, A.C. Емельянова // Российский педиатрический журнал. - 2000. - № 3. — С. 50-52.

93. Ломунова, М. А. Клетки трофобласта плаценты человека: пути их созревания и взаимодействие с иммунной системой / М.А. Ломунова, В.Ю. Талаев // Иммунология. - 2007. - Т. 28, № 1. - С. 50-57.

94. Макаров, О. В. Современные представления о диагностике внутриутробной инфекции / О.В. Макаров, И.В. Бахарева, Л.В. Ганковская // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2006. - Т. 6, № 1. - С. 11-15.

95. Максимова, О. Г. Состояние фетоплацентарной системы у беременных с гипертонической болезнью и сочетанным гестозом : автореф. дис....

канд. мед. наук. -Иркутск, 2000. — 21 с.

96. Медведев, М. В. Задержка внутриутробного развития плода / М.В. Медведев, Е.В. Юдина. - М. : Российская ассоциация врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и гинекологии, 1998. — 208 с.

97. Механизмы иммунной адаптации у новорождённых детей при внутриутробных пневмониях / С. Н. Бениова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2008. - Т. 10, № 4-5. - С. 473-476.

98. Милованов, А. П. Патология системы «мать—плацента-плод» : рук— во / А.П. Милованов. - М. : Медицина, 1999. - 448 с.

99. Милованов, А. П. Системный подход в акушерстве с позиции патолога / А.П. Милованов // Вестник Российской ассоциации акушеров - гинекологов. - 1999.-№ 2. - С. 98-101.

100. Михайлова, А. А. Миелопептиды и их роль в функционировании иммунной системы / A.A. Михайлова // Иммунология. — 2001. - № 5. - С. 16 -18.

101. Морфологическая характеристика плацентарной недостаточности и структура смертности новорожденных с ЭНМТ / О.П. Сарыева [и др.] // Материалы трудов III съезда общества детских патологоанатомов России. - СПб., 2008. - С. 173-175.

102. Морфофункциональная характеристика лимфоидных клеток разных локализаций в пренатальном онтогенезе человека / Т. С. Аджимамудова [и др.] // Возрастные и эмбриональные аспекты кроветворения в норме и при патологии. -М., 1981.-Т. 6, Вып. 4.-С. 58-85.

103. Назаренко, Л. Г. Об иммунологических аспектах синдрома задержки развития плода / Л.Г. Назаренко, Л.В. Антипинская // Акушерство и гинекология. - 1992. - № 2. - С. 28-32.

104. Овчёнков, В. С. Формирование и возрастные изменения телец тимуса у человека / B.C. Овчёнков, Е.В. Кульпина // Морфология. - 1998. - № З.-С. 88.

105. Онтогенетические аспекты формирования иммунодефицитного состояния под влиянием внутриутробной гипоксии у мышей / Д. В. Демина [и др.]//Иммунология. -2004.-Т. 25, № З.-С. 165-168.

106. Организационные аспекты выхаживания детей с экстремально низкой массой тела / О. В. Чумакова [и др.] // Российский вестник перинато-логии и педиатрии. - 2008. - № 5. - С. 4-7.

107. Организация медицинской помощи новорождённым в Российской Федерации с точки зрения соответствия современным перинатальным технологиям : рук—во по организации и деятельности перинатального центра / под ред. Н. И. Володина [и др.]. - М. : ГЭОТАР - Медиа, 2007. - 472 с.

108. Основы перинатологии / под ред. Н. П. Шабалова, Ю. В. Цвелева. -М., 2004.-640 с.

109. Особенности состояния периферических лимфоцитов при синдроме задержки внутриутробного развития плода / А. В. Кудряшова [и др.] // Актуальные проблемы здоровья семьи : сб. науч. тр. - Иваново : Изд-во МИК, 2000.-С. 49-51.

110. Особенности иммунитета недоношенных детей, перенёсшие критические состояния периода новорождённости / Е. В. Аронскинд [и др.] // Объединённый иммунологический форум. - Екатеринбург, 2004. - С. 311.

111. Особенности неонатального периода у детей, родившихся у матерей с диффузным токсическим зобом различной степени компенсации / Н.Ф. Башакин [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2006. - Т. 6, № 6.-С. 30-33.

112. Особенности перинатального периода при внутриутробном инфицировании / В. Б. Цхай [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2002. - Т. 47, № 6. - С. 14 - 17.

113. Особенности популяции Т-лимфоцитов у детей с тимомегалией / М.Ф. Никонова [и др.] // Иммунология. - 2008. - Т. 29, № 4. - С. 201 - 206.

114. Отдаленные исходы лечения и реабилитации новорожденных с

ЭНМТ / А. Н. Губанова [и др.] // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. - С. 541.

115. Патология тимуса у детей / Т. Е. Ивановская [и др.]. - СПб. : Со-тис, 1996.-271 с.

116. Патоморфологические и гормональные критерии в диагностике причин самопроизвольных выкидышей / Б. И. Глуховец [и др.] // Архив патологии.-2001. - Т. 63, № 5.-С. 31-35.

117. Пащенков, М. В. Физиология клеток врождённой иммунной системы: дендритные клетки / М.В. Пащенков, Б.В. Пенегин // Иммунология. — 2006. - Т. 27, № 6. - С. 368-378.

118. Перетятко, J1. П. Характеристика и классификация компенсаторно-приспособительных процессов в последе в разные триместры беременности при невынашивании / Л.П. Перетятко, Е.В. Проценко, Л.В. Кулида // Научные основы формирования здоровья семьи : сб. науч. тр. — Иваново, 1991. — С. 85-92.

119. Перетятко, Л. П. Морфологические особенности базальной деци-дуальной оболочки последа при невынашивании беременности и их влияние на развитие плода / Л.П. Перетятко, Л.В. Кулида, Е.В. Проценко // Труды I съезда Российского общества патологоанатомов. — М., 1996.— С. 122-123.

120. Перетятко, Л. П. Значение морфологического исследования последа для прогнозирования состояния плода и новорождённого в раннем неона-тальном периоде / Л.П. Перетятко, Л.В. Кулида, Е.В. Проценко // Дальневосточный медицинский журнал. - 1997. - № 2. - С. 64-65.

121. Перетятко, Л. П. Комплексный подход к оценке соматического развития плодов и новорождённых с экстремально низкой массой тела / Л.П. Перетятко, Л.В. Кулида, Е.В.Проценко // Материалы конгресса педиатров России.-М., 1999.-С. 370.

122. Перетятко, Л. П. Роль плаценты в формировании основной патологии плода и новорождённого / Л.П. Перетятко, Л.В. Кулида, Е.В. Проценко //

Тезисы 2-го Международного съезда союза ассоциации патологоанатомов. — М., 1999.-С. 177.

123. Перетятко, Л. П. Влияние последа на показатели физического развития новорождённых с экстремально низкой массой тела при невынашивании беременности / Л.П. Перетятко, Л.В. Кулида, Е.В. Проценко // Тезисы 2-го Международного съезда союза ассоциации патологоанатомов. - М., 1999. -С. 251.

124. Перетятко, Л. П. Морфологическая зрелость и дисхронии регуля-торных систем плодов 22—27 недель гестации при неосложненном течении беременности и невынашивании : дис... д-ра мед. наук. — Иваново, 2000. — 360 с.

125. Перетятко, Л. П. Морфологическая диагностика структурных нарушений нейроэндокринной, иммунной и дыхательной систем плода и новорожденного при невынашивании беременности : метод, рекомендации № 2000/16 / Л.П. Перетятко, Л.В. Кулида, А.П. Милованов. - Иваново, 2000. -24 с.

126. Перетятко, Л. П. Морфология плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела / Л.П. Перетятко, Л.В. Кулида, Е.В. Проценко. -Иваново : Изд-во «Иваново», 2005. - 384 с.

127. Перетятко, Л. П. Структурные основы плацентарной недостаточности при невынашивании беременности в 22—27 недель / Л.П. Перетятко, Л.В. Кулида, Е.В. Проценко // Материалы трудов III съезда общества детских патологоанатомов России. - СПб., 2008. - С. 166-169.

128. Петренко, В. М. Развитие тимуса в эмбриогенезе человека и крыс / В.М. Петренко // Вопросы экспериментальной хирургии и прикладной анатомии : сб. науч. работ. - СПб., 1998. - С. 189-193.

129. Петренко, В. М. Состояние вилочковой железы у детей раннего возраста с внутриутробной инфекцией / В.М. Петренко // Вестник РГМУ. -2005.-№3(42).-С. 133-134.

130. Петров, С. В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / C.B. Петров, Н.Т. Райхлин. - Казань : Изд-во «Титул», 2004. - 456 с.

131. Пирс, Э. Гистохимия / Э.Пирс. - М. : Изд-во иностранной литературы, 1962.-964 с.

132. Плацентарная недостаточность / Г. М. Савельева [и др.]. - М. : Медицина, 1991. - 272 с.

133. Посисеева, Л. В. Трофобласт-специфический бета-гликопротеин в акушерстве и гинекологии / Л.В. Посисеева, С.Б. Назаров, Ю.С. Татаринов. -Иваново : Изд-во МИК, 2004. - 238 с.

134. Последовательность взаимодействия лимфоидных и эпителиальных клеток тимуса человека in vitro / А. А. Ярилин [и др.] // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. - 2000. - Т. 86, № 3. - С. 285291.

135. Последовательность встраивания лимфоидных органов в развивающуюся иммунную систему плода человека и ее значение в перинатальной патологии / 3. С. Хлыстова [и др.] // Архив патологии. - 2002. - Т. 64, № 2. -С. 16-19.

136. Причины и технология анализа репродуктивных потерь / под ред. Г.М. Бурдули, О. Г. Фроловой. - М. : Триада -X, 2008. - С. 7-45.

137. Проценко, Е. В. Особенности формирования рельефа полушарий большого мозга у плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела при физиологическом течении и невынашивании беременности / Е.В. Проценко, Л.П. Перетятко, H.A. Миронычева // Архив патологии. - 1996. -№ 1.-С. 51-54.

138. Проценко, Е. В. Диагностика зрелости плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела в зависимости от характера течения беременности : дис. ... канд. мед. наук. — Иваново, 1997. — 162 с.

139. Прямкова, Ю. В. Фетальный иммунный ответ на протяжении 22-

40 недели гестации / Ю.В. Прямкова, Г.А. Самсыгина // Педиатрия. - 2007. -Т. 86, № 1. - С. 7-14.

140. Радзинский, В. Е. Биохимия плацентарной недостаточности / В.Е. Радзинский, П.Я. Смалько. - М. : Издательство РУДН, 2001. - 273 с.

141. Радзинский, В. Е. Гестоз и СЗРП: иммунологические, генетические факторы / В.Е.Радзинский, Т.В. Галина, Т.В. Златовратская // Мать и дитя : тез. докл. - М., 2004. - С. 181 - 182.

142. Регуляция экспрессии а-цепи рецептора для интерлейкина-7 на лимфоцитах новорождённых и взрослых / В. Ю. Талаев [и др.] // Иммунология. - 2007. - Т. 28, № 5. - С. 281-285.

143. Результаты взаимодействия лимфоидных и эпителиальных клеток тимуса человека in vitro. Активация и апоптоз / Н. И. Шарова [и др.] // Иммунология. - 2000. - № 3. - С. 7-11.

144. Роль плацентарных факторов в формировании задержки внутриутробного развития плодов и новорождённых с экстремально низкой массой тела / JI. П. Перетятко [и др.] // Угрожающие состояния плода и новорождённого. Новые технологии в диагностике и лечении : матер. 1-го съезда РАСПМ. - Суздаль, 1995. - С. 88-89.

145. Роль про- и противовоспалительных цитокинов в иммунной адаптации новорожденных детей / Н. Н. Володин [и др.] // Intern. J. Immunoreabili-tation.-2000.-Vol. 2, № l.-C. 175-185.

146. Рябчиков, О. П. Становление Т-клеточной системы иммунитета в перинатальном онтогенезе человека : автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1983.- 22 с.

147. Савельева, Г. М. Осложнённое течение беременности и родов / Г.М. Савельева // Акушерство и гинекология. - 2000. - № 3. - С. 3-5.

148. Савельева, Г. М. Роль интранатальной охраны плода в улучшении перинатальных исходов / Г.М. Савельева, М.А. Курцер, Р.И. Шалина // Акушерство и гинекология. - 2000. - № 5. - С. 3 - 8.

149. Савченков, Ю. И. Очерки физиологии и морфологии функциональной системы «мать-плод» / Ю.И.Савченков, К.С. Лобынцев. - М. : Медицина, 1980.-254 с.

150. Самойлова, P.C. B-клеточный иммунитет / P.C. Самойлова, В.Н. Манько // Гематология и трансфузия. - 1993. — № 4. — С. 15-18.

151. Сапин, М.Р. Иммунная система человека / М.Р. Сапин, Л.Е. Этин-ген. - М. : Медицина, 1996. - 304 с.

152. Саркисов, Д. С. Микроскопическая техника : рук-во / Д.С. Сарки-сов, Ю.Л. Перов. -М. : Медицина, 1996. - 548 с.

153. Серов, В.Н. Основные причины материнской смертности в последние 5 лет / В.Н. Серов, О.Г. Фролов, 3.3. Токова // Проблемы беременности. - 2001.-№3.-С. 15-19.

154. Серов, В. Н. Диагностика и терапия плацентарной недостаточности / В.Н. Серов // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10, № 7. - С. 29.

155. Серов, В. В. Перинатальные исходы у беременных с инфекционными заболеваниями и плацентарной недостаточностью / В.В. Серов, В.Л. Тютюнник, В.В.Зубков // Акушерство и гинекология. - 2002. - № 3. - С. 1621.

156. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Си-дельникова. - М. : Триада — X, 2000. - 304 с.

157. Сидорова, И. С. Иммунное воспаление плаценты / И.С. Сидорова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2006. - Т. 5, № 4. - С. 64-69.

158. Симбирцев, А. С. Механизмы иммуностимулирующего действия интерлейкина -1 / A.C. Симбирцев // Медицинская иммунология. - 1999. - Т. 1, № 3-4. - С. 133- 134.

159. Симбирцев, А. С. Клиническое применение препаратов цитокинов / A.C. Симбирцев // Иммунология. - 2004. - Т. 25, № 4. - С. 247-251.

160. Системные нарушения гемодинамики при синдроме задержки роста плода как фактор риска гипоксически-ишемических поражений ЦНС и отклонений психомоторного развития детей / А. Н. Стрижаков [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2003. — № 1. - С. 11-16.

161. Современные вопросы патогенеза и терапии невынашивания беременности / Т. А. Старостина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2002. -№2.-С. 59-61.

162. Сорокина, 3. X. Задачи совершенствования трёхуровневой системы помощи новорождённым / З.Х. Сорокина // Мать и дитя: материалы 9-го Всероссийского форума. - М., 2007. - С. 620-621.

163. Состояние здоровья и развитие детей 1—3 лет жизни, родившихся с экстремально низкой и низкой массой тела / Р. И. Шалина [и др.] //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2005. - Т. 4, № 3. - С. 31-36.

164. Сочетание дифференцировки и апоптоза тимоцитов человека при их совместном культивировании с эпителиальными клетками тимуса / М.М.Литвина [и др.] // Иммунология. - 2004. - Т. 25, № 1. - С. 8-13.

165. Спирин, И. В. Исследование механизмов иммуномодулирующего действия соматотропного гормона, опосредованного биоаминной клеточной системой тимуса / И.В. Спирин, В.Е. Сергеева, С.А. Ястребова // Иммунология. - 2004. - Т. 25, № 1. - С. 20-23.

166. Стрижаков, А. Н. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика и лечение / А.Н.Стрижаков, Т.Ф.Тимохина, О.Р. Баев // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2003. - Т. 2, № 2. - С. 53 - 64.

167. Структура смертности новорожденных с ЭНМТ / О.П. Сарыева [и др.] // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - М., 2008. -С. 562.

168. Студеникин, В. М. Становление лимфоидной системы и особенности мембранных рецепторов иммунокомпетентных клеток в раннем онтогенезе : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. -М., 1997. - 30 с.

169. Суслов, А. П. Фундаментальная иммунобиология провоспалитель-ных цитокинов и MIF / А.П.Суслов, М.В. Коноплёва, О.Ю.Третьякова // Медицинская иммунология. - 2006. - Т. 8, № 1. - С. 5 - 22.

170. Талаева, А. В. Действие Интерлейкина-7 и дексаметазона на созревание моноцитарных дендритных клеток новорождённых / A.B. Талаева,

A.В.Матвеичев // Иммунология. - 2007. - Т. 28, № 4. - С. 208-216.

171. Татаринов, Ю. С. Специфический альфа - 2-микроглобулин (гли-коделин) репродуктивной системы человека: 20 лет от фундаментальных исследований до внедрения в клиническую практику / Ю.С.Татаринов, Л.В.Посисеева, Д.Д.Петрунин. - Иваново : Изд-во МИК, 1998. - 128 с.

172. Типы развития и критерии гестационной зрелости плодов и новорождённых с экстремально низкой массой тела / Л. П. Перетятко [и др.] // Труды I съезда Российского общества патологоанатомов. - М., 1996. - С. 171-173.

173. Торбек, В. Э. Ультраструктура эпителиоцитов тимуса потомства при изменении гормонального фона в функциональной системе мать-плод /

B.Э.Торбек, H.A. Юрина // Вестник РУДН. - 2000. - № 2. - С. 45-48.

174. Труфакин, В. А. Проблемы гистофизиологии иммунной системы / В.А. Труфакин, A.B. Шурлыгина // Иммунология. - 2002. - Т. 23, № 1. — С. 4-7.

175. Туманов, А. В. Развитие вторичных лимфоидных органов / A.B. Туманов // Иммунология. - 2004. - Т. 25, № 2. - С. 120-128.

176. Улучшение перинатальных исходов - одна из основных проблем современного акушерства / Г. М. Савельева [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - Т. 8, № 6. - С. 56-60.

177. Федотова, Т. К. Размеры тела новорожденного и соматический статус ребенка / Т.К. Федотова // Российский педиатрический журнал. - 2008. -№ 3. - С. 47-51.

178. Физиология и патология плода / А. Н. Стрижаков [и др.]. - М. :

Медицина, 2004.-357 с.

179. Физическое развитие плодов и новорождённых с экстремально низкой массой тела при физиологическом течении беременности и невынашивании / JI. П. Перетятко [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. -1997.-№2.-С. 50-51.

180. Фиксированные иммунные комплексы и N0 синтетазная активность плаценты при гестозе / К. А. Габелова [и др.] // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 2000. — № 1. — С. 22-24.

181. Фрейдлин, И. С. Особенности иммунной системы организма женщины в период беременности, иммунологические взаимоотношения в системе «мать - плод» / И.С. Фрейдлин // Иммунология репродукции: тез. докл. конф. - Иваново, 2005. - С. 118 - 122.

182. Функциональные свойства моноцитарных дендритных клеток новорождённых в краткосрочных культурах / В. Ю. Талаев [и др.] // Иммунология. - 2008. - Т. 28, № 3. - С. 141-147.

183. Хаитов, Р. М. Современные представления о защите организма от инфекций / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2000. - № 1. - С. 61-64.

184. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г.Сидорович. - М. : Медицина, 2000. - С. 42-64.

185. Халматова, Б. Т. Роль корреляционных взаимосвязей в оценке функциональных возможностей иммунной и эндокринной систем детей с ти-момегалией / Б.Т. Халматова // Медицинская иммунология. - 2005. - Т. 7, № 2-3.-С. 150-151.

186. Характеристика ядерной и внеклеточной ДНК у новорождённых в зависимости от гестационного возраста / В. В. Софронов [и др.] // Российский педиатрический журнал. - 2006. - № 6. — С. 13 — 15.

187. Хлыстова, 3. С. Становление системы иммуногенеза плода человека / З.С. Хлыстова. - М. : Медицина, 1987. - 256 с.

188. Царегородцев, А. Д. Актуальные проблемы и перспективы развития диагностических технологий в педиатрии / А.Д. Царегородцев, B.C. Су-хоруков // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2006. - Т. 51, № 1.-С. 3-9.

189. Цирельников, Н. И. Роль плаценты в развитии адаптивных и патологических реакций плодов и новорождённых в условиях осложнённого течения беременности как основа формирования болезни в постнатальном онтогенезе / Н.И. Цирельников // Иммунология репродукции : тез. докл. конф. -Иваново, 2005. - С. 123 - 128.

190. Цирельников, Н. И. Плацентарно-плодные взаимоотношения как основа развития и дифференцировки дефинитивных органов и тканей / Н.И. Цирельников // Архив патологии. — 2005. — Т. 67, № 1. - С. 54-58.

191. Цитокины и воспаление / А. Л. Позняк [и др.] // Педиатрия. - 2002. -№ 2. - С. 125.

192. Цхай, В. Б. Перинатальные аспекты хронической фетоплацентар-ной недостаточности при внутриутробном инфицировании : автореф. дис... д-ра мед. наук. — Красноярск, 2000. - 39 с.

193. Цхай, В. Б. Частота неспецифических проявлений внутриутробного инфицирования в раннем неонатальном периоде / В.Б. Цхай, А.В. Даценко, И.О. Ульянова // Актуальные проблемы современной клиники: сб. научно-исследовательских работ. — Красноярск, 2000. - С. 48.

194. Чертков, И. Л. Стволовая кроветворная клетка и ее микроокружение / И.Л. Чертков, О.А.Гуревич. - М. : Медицина, 1984. - 237 с.

195. Шалина, Р. И. Факторы риска церебральных нарушений у недоношенных детей / Р.И. Шалина, Е.Б. Херсонская, М.А.Курцер // Проблемы беременности. - 2002. - № 6. - С. 61-71.

196. Шалина, Р. И. Перинатальные исходы у недоношенных новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении / Р.И. Шалина, Ю.В. Выхристюк, C.B. Кривоножко // Вопросы гинекологии, акушерства и

перинатологии. - 2004. - Т. 3, № 4. - С. 57-63.

197. Шаповаленко,С. А. Комплексная диагностика и лечение плацентарной недостаточности на разных стадиях гестации / С.А. Шаповаленко // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. — 2001. — № 2. - С. 43-47.

198. Шарапова, О. В. Проблемы организации медицинской помощи в перинатальный период: пути решения / О.В. Шарапова, A.A. Корсунский, Н.Г. Баклаенко // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2004. — Т. 49, № 2. - С. 5-9.

199. Шкуренко, В. П. Развитие и морфогистохимическая характеристика тимуса в перинатальном периоде онтогенеза / В.П. Шкуренко, JI.O. Филиппова, Г.Н. Петров // Труды Крымского медицинского института. -1999.- С. 45-48.

200. Экспрессия биогенных аминов при плацентарной недостаточности / О. Н. Аржанова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. -Т. LV, № 1.-С. 44-49.

201. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности / под ред. В. Е. Радзинского, А. П. Милованова. -М. : МИА, 2004.-393 с.

202. Яковцева, А. Ф. Иммунная система плода человека при крупно-плодии и ЗВРП / А.Ф. Яковцева, И.В. Сорокина, И.Е. Алещенко. - Харьков : Антиква, 2004. - 220 с.

203. Ярилин, А. А. Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов / A.A. Ярилин, В.Г. Пинчук, Ю.А.Гриневич. - Киев : Наук, думка, 1991.-345 с.

204. Ярилин, А. А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа / A.A. Ярилин // Иммунология. - 1999. - № 1. -С. 14-17.

205. Ярилин, А. А. Основы иммунологии / A.A. Ярилин. - М.: Меди-

цина, 1999.-608 с.

206. Ярилин, А. А. Возрастные изменения тимуса и Т-лимфоцитов / А.А. Ярилин // Иммунология. - 2003. - Т. 24, № 2. - С. 117-128.

207. Ярцев, М. Н. Регистр первичных иммунодефицитных состояний у детей / М.Н. Ярцев, К.П. Яковлева // Физиология и патология иммунной системы. - 2004. - № 2. - С. 11 - 19.

208. Ярцев, М. Н. Иммунная недостаточность: клинико-лабораторная оценка иммунитета у детей / М.Н. Ярцев, К.П. Яковлева // Иммунология. -2005.- Т. 26, № 1.-С. 36-44.

209. Abnormal development of secondary lymphoid tissues in lymphotoxin beta -deficient mice / M. B. Alimzhanov [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1997. - Vol. 94. - P. 9302-9307.

210. Abonia J. P., Castells M. C. Common variable immunodeficiency // Allergy Asthma Proc. - 2002. - Vol. 23. - № 1. - P. 53 - 57.

211. Aita M., Cocchia D., Minella A. B. Identification of thymostimulin secreting cells in calf thymus by immunoperoxidase method // Histochemistry. — 1984.-Vol. 80(3).-P. 207-211.

212. Ansel К. M., Cyster , J. G. Chemokines in lymphopoiesis and lymphoid organ development // Curr. Opin. Immunol. - 2001. - Vol. 13. - P. 172-179.

213. Antigen presentation and T cell stimulation by dendritic cells / P. Guer-monprez et al. // Annu. Rev. Immunol. - 2002. - Vol. 20. - P. 621-667.

214. Antiphospholipid immunoglobulin G antibodies reduce annexin-V levels on syncytiotrophoblast apical membranes and in culture media of placental villi / J. H. Rand [et al], // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 1997. -Vol. 177.-P. 918-923.

215. Aspinall R., Andrew D. Thymus involution in agind // J. Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 20. - № 4. - P. 23-28.

216. Aspinall R. T cell development, ageing and Interleukin-7 // Mech. Ageing Dev. - 2006. - Vol. 127. - № 6. - P. 572-578.

217. A stromal myoid cell line provokes thymic erythropoiesis between 16th to 20th weeks of intrauterine life / D. Tamiolakis et al. // East Afr. Med J. - 2004. -Vol. 81. -№ 2. - P. 78-81.

218. Back S., Miller S. Cerebral White Matter Injury; The Changing Spectrum in Survivors of Preterm Birth. // Neo-Reviews. — 2007. - Vol. 8. -P. 418- 424.

219. Bancalari E., Moral T. Bronchopulmonary displasia and surfactant // Biology of the neonate.-2001.-Vol. 80.-№ l.-P. 7- 13.

220. Barthlott T., Keller M. P., Krenger W. A short primer on early molecular and cellular events in thymus organogenesis and replacement // Swiss Med Wkly. - 2006. - Vol. 136. - № 23-24. - P. 365-369.

221. Becroft D. M., Thompson J. M., Edwin A. Placental villitis of unknown origin: Epidemiologic associations // American Journal of Obstetrics and Gynecology. -2005. - Vol. 192. - P. 264-271.

222. Benircshlce P., Kaufmann K. Pathology of the Human Placenta. -Berlin, 1990.-947 p.

223. Benyo D. F., Smarason A., Redman C. W. G. Expression of Inflammatory Cytokines in Placentas from Women whit Preeclampsia // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2001. -Vol. 86. - P. 6.

224. Bleul C. C., Corbeaux T., Reuter A. Formation of a functional initiated by a postnatal epithelial progenitor cell // Nature. - 2006. - Vol. 441(7096). - P. 992-996.

225. Bodey B., Bodey B. Jr., Kaiser H. E. Cell culture observations of human postnatal thymic epithelium: an in vitro model for growth and humoral influence on intrathymic T lymphocyte maturation // In Vivo. - 1996. - Vol. 10. - № 5. -P. 515-526.

226. Bonhoeffer J., Siegrist C.-A., Heath P. T. Immunisation of premature infants // Arch. Dis. Child. - 2006. - Vol. 91. - P. 929-935.

227. Bodey B., Bodey B. Jr., Siegel S. E. Identification of neural crest de-

rived cells within the cellular microenvironment of the human thymus employing a library of monoclonal antibodies raised against neuronal tissues // In Vivo. - 1996. -Vol. 10. -№1. -P. 39-47.

228. Bodey B., Kaiser H. E. Development of Hassall's bodies of the thymus in humans and other vertebrates (especially mammals) under physiological and pathological conditions: immunocytochemical, electronomicroscopic and in vitro observations//In Vivo. - 1997.- Vol. 11.-№1.-P. 61-85.

229. Bodey B., Bodey B. Jr., Kaiser H. E. Apoptosis in the mammalian thymus during normal histogenesis and under various in vitro and in vivo experimental conditions // In Vivo. - 1998. - Vol. 12. - №1. - P. 123-133.

230. Bodey B., Bodey B. Jr., Siegel S. E. Molecular biological ontogenesis of the thymic reticulo-epithelial cell network during the organization of the cellular microenvironment // In Vivo. - 1999. - Vol. 13.- № 3. - P. 267-294.

231. Bodey B. Thymic hormones in cancer diagnostics and treatment // Expert Opin. Biol. Ther.-2001.-Vol. 1.-№1.-P. 93-107.

232. Bodey B. Neuroendocrine influence on thymic haematopoiesis via the reticulo-epithelial cellular network treatment // Expert Opin. Ther. Targets. - 2002. -Vol. 6. -№1. - P. 57-72.

233. Bodey B. Thymic reticulo-epithelial cells: key cells of neuroendocrine regulation // Expert Opin. Biol. Ther. - 2007. - Vol. 7. - №7. - P. 939-949.

234. Bonhoeffer J., Siegrist C.-A., Heath P. T. Immunisation of premature infants // Arch. Dis. Child. - 2006. - Vol. 91. - P. 929-935.

235. Buckley R. H. Primary cellular immunodeficiencies // J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 109. - P. 747 - 757.

236. Bulmer J. N. Immune aspects of pathology of the placental bed contributing to pregnancy pathology // Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol. - 1992. -Vol. 6. — № 3. - P. 461-488.

237. Cano A., Fons F., Brines J. The effects on offspring of premature parturition // Hum. Reprod. Update. - 2001. - Vol. 7. - №5. - P. 487-494.

238. Chikwava K., Jaffe R. Langerin (CD207) staining in normal pediatric tissues, reactive lymph nodes, and childhood histiocytic disorders // Pediatr. Dev Pathol. - 2004. - Vol. 7. - №6. - P. 607-614.

239. Chidananda Sharma S., Kumari U., Dighe R. R. Regulation of protein

V_r

in synthesis in the first trimester human placenta by 17 p — oestradiol and progesterone // Placenta. - 1990. - Vol. 11. - № 1. - P. 63-75.

240. Clark S.L. The thymus in mice of strain 129/g studien with electron microscope // Amer. J. Anat. - 1963. - Vol. 112. - P. 1-33.

241. Dale M., Haraldesth O., Brubakk A. Clinical findings and white matter abnormalities seen on diffusion tensor imaging in adolescents with very low birth weight // Brain 2007. - Vol. 130. - P. 654-666.

242. Dammann O., Leviton A. Neiroimaging and the Prediction of Outcomes in Preterm Infants // NEJM. - 2006. - Vol. 355. - P. 727-729.

243. Differentiation potential of mesenchymal stem cells of different origin / R. A. Musina [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2006. - Vol. 141. - 1. -P. 147-151.

244. Di Naro E., Cromi A., Ghezzi F. Fetal thymic involution: a sonographic marker of the fetal inflammatory response syndrome // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 194. - № 1. - P. 153 -159.

245. Distinct roles in lymphoid organogenesis for lymphotoxin alpha and beta revealed in lymphotoxin beta- deficient mice / P. F. Koni [et al.] // Immunity. - 1997.-Vol. 6.-P. 491-500.

246. Double-negative T regulatory cells can develop outside the thymic and do not mature from CD8+ T cell precursors / M. S. Ford [et al.] // J. Immunol. -2006. - Sep. 1. - Vol. 177. -No 5. - P. 2803 - 2809.

247. Early activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal-axis in very-low-birth-weight infants with small thymus at birth / C. de Felice [et al.] // J. Matern Fetal Neonatal Med. - 2008. - Vol. 21. - №4. - P. 251-254.

248. Evidence that secretory products of the reticuloepithelial cells of the rat

thymus modulate the secretion of gonadotropins by rat pituitary cells in culture / M. E. Mendoza [et al.] // J. Reprod. Immunol. - 1995. - Vol. 28. - №3. - P. 203215.

249. Fetal and Neonatal Pathology / ed. J. Keeling. - London, 2001. - 947 p.

250. Fetal thymus size as a predictor of chorioamnionitis in women with preterm premature rupture of membranes / Y. Yinon [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 29. - №6. - P. 639-643.

251. Gulati P., Chan A. S., Leong S. K. Ultrastructural localisation of NADPH-diaphorase in the chick thymic medulla // Cell. Tissue Res. - 1995. - Vol. 279.-№2.-P. 405-409.

252. Guseinov S. H., Alijev M. I., Kurbanov T. H. New data on thymus pathophysiology in children // Thymus. - 2000. - Vol. 18. - P. 83-111.

253. Hassall's corpuscles instruct dendritic cells to induce CD4+ CD25+ regulatory T cells in human thymus / N. Watanabe [et al.] // Nature. — 2005. - Vol. 436.-№7054.-P. 1181-1185.

254. Hinchliffe J. R., Jonson D. R. The development of the Vertebrate limb. - Jonson : Oxford, 1980. - 268 p.

255. Histochemical and immunohistochemical study of the lymphoid tissue of swine: lymphatic ganglia, spleen and thymus / A. Ramis [et al.] // Anat. Histol. Embryol.- 1991. -Vol. 20.-№2.-P. 154-168.

256. Immunohistochemical study of thyrosine phosphorylation signaling in Hassall's corpuscles of the human thymus / H. Nishio [et al.] // Acta Histichem. -1999.-Vol. 101. -№4. -P. 421-429.

257. Immunohistochemical expression of p53. p21/wafl, rb, pl6, cyclin Dl, p27, Ki67, cyclin A, cyclin Bl, bcl2, bax and bak proteins and apoptotic index in normal thymus / P. Kanavaros [et al.] // Histol. Histopathol. - 2001. - Vol. 16. - № 4.-P. 1005- 1012.

258. Intravenous immunoglobulin prophylaxis in neonates on artificial ventilation / M. Adhikari [et al.] // S. Air. Med. J. - 1996. - Vol. 86. - №5. -

P. 542-545.

259. Izcue A., Powrie F. Prenatal tolerance - a role for regulatory T cells? // Eur. J. Immunol.-2005.-Vol. 35.-№2.-P. 379-382.

260. Jenkinson W. E., Jenkinson E. J., Anderson G. Differential requirement for mesenchyme in the proliferation and maturation of thymic epithelian progenitors // J. Exp. Med. - 2003. - Vol. 198. - № 2. - P. 325-332.

261.Kammerer U., von Wolff Michael, Markert Udo R. Immunology of human endometrium // J. Immunobiology. - 2004. - Vol. 209. — P. 569- 574.

262. Kelemen E., Calvo W., Fliender T. M. Atlas of Human Hematopoietic Development. -New York, 1979. - 738 p.

263. Labarrere C., Althabe O. Chronic villitis of unknown aetiology in recurrent intrauterine fetal growth retardation // Placenta. - 1987. - Vol. 8. — P. 167-173.

264. Labarrere C. A., Mclntyre J.A. Immunohistologic evidence that villitis in human normal term placentas is an immunologic lesion // Am Obstet. Gynecol. - 1990. - Vol. 162. - P. 515 - 522.

265. Learning, cognitive and attentioal problems in adolescents born small for gestational age / M. J. CTkeeffe [et al.] // Pediatrics. - 2003. - Vol. 112. - P. 301.

266. Lemons J. A., Bauer C. R., Oh W. Very low birth weight outcomes of the National Institute of Child Healt and humain development neonatal researc network 1995-1996//Pediatrics.-2001.-Vol. 107.-P. 161.

267. Lichtig C., Deutsch M., Brandes J. Immunofluorescent studies of the endometrial arteries in the trimester of pregnancy // Am J. Clin Pathol. - 1985. — Vol. 83.-P. 633-636.

268. Lyall F. The Human Placental Bed Revisited // Placenta. - 2002. -Vol. 23.-P. 555-562.

269. Marchant A., Goldman M. T cell-mediated immune responses in

human newborns: ready to learn? // Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 141, № 1. -P. 10-18.

270. Marcovic L. Interaction involving the thymus and the hypothalamus-pituitary axis, immunomodulation by hormones // Srp. Arh. Celok. Lek. — 2004. -Vol. 132. -№5-6. -P. 187 -1L.

271. Maroun L. L., Graem N. Autopsy standards of body parameters and fresh organ weights in nonmacerated and macerated human fetuses // Graem Pedi-atr. Dev Pathol. - 2005. - Vol. 8. - №2. - P. 204 - 217.

272. Mayhew T. M. Fetoplacental angiogenesis during gestation is biphasic, longitudinal and occurs by proliferation and remodeling of vascular endotelian cells // Placenta. - 2002. - Vol. 23. - P. 742-750.

273. Medical end-of-life decisions in neonates and infants in Flanders, Belgium 1999-2000 / V. Provoost [et al.] // Ned Tijdschr Geneeskd. - 2006. - Vol. 150.-№7.-P. 377-382.

274. Milicevic N. M., Milicevic Z. Thymus cell - cell interactions // Int. Rev. Cytol. - 2004. - Vol. 235. - P. 1 - 52.

275. Moore M. A. Commentary: the role of cell migration in the ontogeny of the lymphoid system//Stem Cells Dev. - 2004. - Vol. 13.-№1.-P. 1-21.

276. Morbidity and neurogical function of very low birth weight infants from newborn period to 4 y of age. A progrective study from the south-east region of Sweden / B. Bylund [et al.] // Acta Paediat. - 1998. -Vol. 87. - №7. - P. 758763.

277. Muhuri P. K., Macdorman M. F., Menacker F. Method of delivery and neonatal mortality among very low births weight infants in the United States // J. Matern Child Health. - 2006. - № 10. - P. 47-53.

278. Muller S. M. Gene targeting of VEGF-A in thymus epithelium disrupts thymus blood vessel architecture // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - Vol. 102.-№30.-P. 10587- 10592.

279. Multilocular thymic cyst associated with follicular hyperplasia: clini-

copathologic study of 4 resected cases / H. Izumi [et al.] // Hum Pathol. - 2005. -Vol. 36. - №7. - P. 841-844.

280. Novel insights into the of the thymic Hassal's bodies / B. Bodey [et al.] //In Vivo.-2000.-Vol. 14. — №3. — P. 407-418.

281. On the key role of secondary lymphoid organs in antivirial immune responses sudied in alymphoplastic (aly/aly) and spleenless (Hox 11 (-)/-) mutan mice / U. Karrer [et al.] // J. Exp. Mel. - 1997. - Vol. 185. - P. 21572170.

282. Pathology of lymphoid organs in low-birth-weight human fetuses subjected to antigen-induced influences: a morphological and morphometric study / P. Gurevich [et al.] // Pediatr. Pathol. - 1994. - Vol. 14. - №4. - P. 679693.

283. Pawliczak R. Common variable immunodeficiency - advances in diagnosis, pathogenesis and treatment // Pol. Merkuriusz Lek. — 2003. - Vol. 14, № 79.-P. 73-79.

284. Pearse G. Histopathology of the thymus // Toxicol. Pathol. - 2006. -Vol. 34. -№ 5. -P. 515-547.

285. Pham T. D., MacLennan N. K., Chiu C. T. Uteroplacental insufficiency increases apoptosis and alters p53 gene methylation in the full-term IUGR rat kidney // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp.Physiol. - 2003. - Vol. 285. - № 5.-P.-962-970.

286. Pijnenborg R., Vercruysse L., Hanssens M. The uterine spiral arteries in human pregnancy; facts and controversies // Placenta. - 2006. — Vol. 27, № 9. — P. 939-958.

287. Placentallesions in human normal term placentas is an immunologic lesion / C. A. Labarrere [et al.] // Am Obstet. Gynecol. - 1990. - Vol. 162. - P. 515-522.

288. Placental apoptosis in preeclampsia / A. D. Allaire [et al.] // Obstet Gynecol. - 2000. - Vol. 96. - P. 271 - 276.

289. Perinatal correlates and neonatal outcomes of small for gestational age infants born at term gestation / B. A. Doctor [et al.] // Am J. Obstet Gynecol. -2001.-Vol. 185.-P. 652.

290. Regulation of peripherial Lymph node genesis by the tumor necrosis factor family member TRANCE / D. Kim [et al.] // J. Exp. Med. - 2000. - Vol. 192.-P. 1467-1478.

291. Rinehart B. K., Terrone D. A., Lagoo-Deenadayalan S. Expression of the placental cytokines tumor necrosis factor alpha, interleukin lbeta, and inter-leukinlO is increased in preeclampsia // Am J. Obstet Gynecol. — 1999. - Vol. 181. -P. 915-920.

292. Roberts C. W., Shutter J. R., Korsmeyer S. J. Hox 11 controls the genesis of the spleen // Nature. - 1994. - Vol. 368. - P. 747-749.

293. Roifman C. M. Studies of patients' thymi aid in the discovery and characterization of immunodeficiency in humans // Immunol. Rev. - 2005. - Vol. 203.-P. 143-155.

294. Ruddle N. H. Lymphoid neo-organogenesis: lymphotoxin's role in inflammation and development // Immunology Res. - 1999. - Vol. 19. - P. 119— 125.

295. Rusterholz C., Anurag K., Gupta Soluble factors released by placental villous tissue: Interleukin-1 is a potential mediator of endothelial dysfunction // American Jurnal of Obstetrics and Gynecology. - 2005. - Vol. 192. - P. 618-624.

296. Sabraanian K. N. A comparison of neonatal mortality risk prediction models in very low birth weight // Pediatrics. - 2000. - Vol. 105. - P. 1051 - 1057.

297. Savchenko A. S., Hasegawa G., Naito M. Development and maturation of thymic dendritic cells during human ontogeny // Cell Tissue Res. - 2006. - Vol. 325.-№3.-P. 455-460.

298. Scharifker D. True hyperplasia associated with a unilocular thymic cyst: an unusual combination not previously reported // Ann. Diagn. Pathol. -2006.-Vol. 10. -№1. - P. 32-35.

299. Small thymus at birth: a predictive radiographic sign of bronchopulmonary dysplasia / C. De Felice [et al.] // Pediatrics. - 2002. - Vol. 110. - №2 Pt l.-P. 386-388.

300. Soothil P., Nicolaides K., Compbell S. Prenetal asphyxcia, hyperlacti-caemia, hypoglicemia and erythroblastisis in growth retarded fetuses // Brit. Med. J. - 1997.-Vol. 294.-№ 6579.-P. 1051-1054.

301. Starr T. K., Jameson S. C., Hogquist K. A. Positive and negative selection of T cells // Ann. Rev. Immunol. - 2003. - Vol. 21. - P. 139-176.

302. Stray-Pedersen B. New Aspect of Perinatal Infection // Ann. Med. -2001 Stray-Pedersen B. New Aspect of Perinatal Infection // Fnnals of Med.. -Vol. 25.-P. 295-300.

303. Structural heterogeneity and immunohistochemical profile of Hassall corpuscles in normal human thymus / M. Raica [et al.] // Ann Anat. - 2006. -Vol. 188. - №4. - P. 345-352.

304. Subramanian K. N. A comparison of neonatal mortality risk prediction models in very low birth weight infants // Pediatrics. - 2000. — Vol. 105. - № 5. -P. 1051-1057.

305. Tamiolakis D. A stromal myoid cell line provokes thymic erythropoi-esis between 16th to 20th weeks of intrauterine life // East Afr Med. J. - 2004. -Vol. 81.-№2.-P. 78-81.

306. Tamiolakis D. Human embryonal tissues of three germ layers can express the CD30 antigen. An immunohistochemical study of 30 fetuses coming after therapeutic abortions from week 8th to week 16th gestation // Cesk Patol. - 2006. -Vol. 42.-№ l.-P. 9-15.

307. T - lymphocyte maturation abnormalities in uninfected newborns and children with vertical exposure to HIV / M. Clerici [et al.] // Blood. - 2000. - Vol. 96.-№ 12.-P. 3866-3871.

308. The role of zinc in pre- and postnatal mammalian thymic immunohis-togenesis / B. Bodey [et al.] // In Vivo. - 1998. - Vol. 12. - № 6. - P. 695-772.

309. The role of the reticulo-epithelial (RE) cell network in the immu-noneuroendocrine regulation of intrathymic lymphopoiesis / B. Bodey [et al.] // Anticancer Res. - 2000. - Vol. 20. - № 3A. - P. 1871-1888.

310. The World Health Report 2005. Make World every mother and child count WHO. - 2005. - P. 229.

311. Thymic generation and regeneration / J. Gill [et al.] // Immunol Rev. -2003.-Vol. 195.-P. 28-50.

312. Thymic microenvironment, 3-D versus 2-D / W. Van Ewik [et al.] // Semin. Immunol. - 1999. - Vol. 11. - P. 57-64.

313. Trophoblast invasion and Spiral Artery Transformation: The Role of PECAM-1 in Normal Pregnancy, Preeclampsia, and Fetal Growth Restriction / F. Lyall [et al.]//Am J. Pathol. - 2001. - Vol. 158.-№5.-P. 1713-1721.

314. Twelve Month Neurofimctional assessment and Cognitive Performance at 36 Months of Age in Extremely Low Birth Weight Infants / M. Gianni [et al.] // Pediatrics. - 2007. - Vol. 120. - P. 1012-1019.

315. Us Birth weight/gestational age - specific neonatal mortality: 19951997 rates for whites, Hispanics and blacks / G. R. Alexander [et al.] // Pediatrics. -2003.-Vol. 111. -№1. - P. 61-66.

316. Van Dijk M. Evolution in Health and Disease // Nat. Genet. - 2005. -Vol. 37.-P. 514.

317. Varas A., Jimenez E., Sacedon R. Analysis of human neonatal thymus: evidence for transient thymus involution / A. Varas [et al.] // J. Immunol. - 2000. -Vol. 164.-P. 6260-6267.

318. Very low birth weight outcomes of the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Netvork / H. Mauren [et al.] // Pediatrics. - 1991. - Vol. 87. — № 5. - P. 587-597.

319. Weaver D. A survey of prenatally diagnosed disorders // Clin. Obstetr. Gynecol. - 1990. - Vol. 31. - № 2. - P. 253-269.

320. Wegmann T. G. Maternal T cell promote placental growth and prevent

spontaneous abortion // Immunol Letter. - 1998. - Vol. 17. — P. 29-34.

321.Xanthou M. Immunologic deficiencies in small-for-dates neonates // ActaPediatr. Scand. Suppl. - 1985. - Vol. 319. - P. 143-149.

322. Yang M. H. Morphological study of reticulo-epithelial cells in atrophic thymus // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. - 1992. - Vol. 21. - № 4. -P. 235-237.

323. Zaden S. M. Obstetrical outcomes amongst premature singleton births // Saudi Med J. - 2001. - Vol. 22. -№ 4. - P. 342-346.