Морфологические изменения тимуса и иммунобиохимические показатели крови после применения полиоксидония тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат биологических наук Мухаммад Захид

• Мухаммад Захид
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мухаммад Захид

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления об анатомии, эмбриогенезе, гистологии и гистохимии тимуса

1.2. Функциональное значение тимуса

1.3. Роль биогенных аминов в формировании иммунного ответа 24-35

1.4. Современные представления о реакции организма на введение полиоксидония

Глава 2. Материал и методы исследований

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Морфологическое исследование тимуса у интактных животных и после применения полиоксидония

3.2. Иммуногистохимическое исследование структур тимуса

у интактных животных и после применения полиоксидония

3.3. Морфологические исследование крови у интактных животных и после применения полиоксидония

3.4. Корреляционный анализ взаимоотношений структур

тимуса и крови

Глава 4. Обсуждение результатов собственных исследований

Глава 5. Выводы

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Б А - биогенные амины; ДК - дендритные клетки; ГСТ - гистамин; КА - катехоламины;

ЛГК - люминесцирующие гранулярные клетки;

ПО - полиоксидоний;

СТ - серотонин;

ТК - тучные клетки;

ФР - физиологический раствор;

CD - claster of differentiation;

NK - натуральные киллеры;

ИНФ - интерферон;

ФНО - фактор некроза опухоли.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические изменения тимуса и иммунобиохимические показатели крови после применения полиоксидония»

ВВЕДЕНИЕ

Изучение механизмов функционирования иммунной системы является актуальной медицинской проблемой, которая может помочь не только в лечении, но и в предотвращении развития различных заболеваний. Недостаточная изученность многих аспектов деятельности иммунной системы связана, с одной стороны, с чрезвычайно большим количеством типов клеток, участвующих в иммунных реакциях, а с другой - отсутствием доступных способов их идентификации в каждой конкретной ситуации (И.М. Кветной и др., 2011; Д.А. Ильин, 2011).

Иммунный гомеостаз является необходимой составной частью жизнедеятельности организма. Обменные процессы в организме находятся под надзором иммунной системы, которая, в свою очередь, подчиняется нейро -гуморальной регуляции при участии эндокринной системы (И.М. Кветной, В.О. Полякова, 2011). В задачи иммунной системы входит не только распознавание антигенного материала, борьба с ним, но и надзор за собственными клетками с целью предотвращения приобретения ими новых свойств.

Каждая клетка организма выполняет определенные функции в пределах органа или системы. Однако, при определенных условиях, она может эти функции утратить и приобрести новые, несвойственные для себя, характеристики. Как правило, это происходит вследствие генетической мутации, которая в свою очередь может быть обратимой или нет. Обратимые изменения генома, чаще всего, распознаются клетками иммунной системы еще до того, как клетка приобрела несвойственные для себя функции. Обратимая мутация в геноме клетки подвергается репарации, через удаление измененного фрагмента ДНК, с последующей репликацией. Если это невозможно - запускается многоступенчатый механизм запрограммированной гибели через апоптоз. В случае если и этот механизм оказывается неэффективным, измененная клетка подвергается лизису и фагоцитозу. Иммунокомпетентные клетки присутствуют в этой схеме на каждом этапе. Они отвечают за распознавание мутантов инициацию «лечения» или апоптоза и в конечном итоге - за их элимина-

цию. Звенья иммунной системы работают в совокупности через сложные механизмы межклеточных взаимодействий, и выпадение одного из звеньев может приводить к дисфункции всей иммунной системы (Грабовой А.Н., 2011).

Актуальность темы.

Иммунная система является уникальным защитным механизмом, обеспечивающим гомеостаз, и при контакте с любым антигеном она не только реагирует в виде специфического иммунного ответа, но и способна вовлекать в этот процесс через гуморальные факторы нервную и эндокринную системы (В.А. Труфакин, 2002; Л.И. Дроздова и др., 2007; С.Н. Луговская и др., 2009). Ведущая роль в таких взаимодействиях принадлежит тимусу, в котором присутствуют многочисленные клеточные типы, обеспечивающие процессы иммуногенеза. Морфологические перестройки в тимусе, возникающие в ответ на стресс, на различные антигены, носят адаптивный характер и сопровождаются изменением цитоархитектоники и микроокружения клеток, что, по-видимому, и является причиной развития иммунодефицитов в этих условиях (Т.С. Гусейнов и др., 2005; E.H. Сибилаева, 2008; А.Н. Нурмухамбетов и др., 2011).

Проблеме взаимодействия структур тимуса посредством цитокинов и биогенных аминов в последнее десятилетие уделяется особое внимание (O.A. Ставинская и др., 2007, О.В. Сорокин, 2007; С.С. Коновалов и др., 2008, C.B. Диндяев и др., 2009). В связи с этим сформировалась новая дисциплина -нейроиммуноэндокринология, объектом изучения которой являются механизмы, лежащие в основе взаимодействия главных регулирующих систем -нервной, иммунной и эндокринной. Посредниками взаимодействия этих систем являются внутрииммунные регуляторные факторы - гормоны тимуса, биогенные амины (И.М. Кветной, A.A. Яриллин и др., 2005; E.H. Сибиле-ва,2008; Ястребова С.А. и др., 2010), иммунорегуляторные факторы: интер-лейкины (ИЛ-1, ИЛ-6), фактор некроза опухолей, лимфоцит-активирующий фактор и др. (Д.А. Ильин, 2011; A. Daryadel, 2006; L.Nadine, 2007).

Как известно, применение препаратов с иммунотропными свойствами ведет к тщательному контролю их действия на морфофункциональное состояние органов. Поэтому изучение этого вопроса является весьма актуальным и в теоретическом, и в прикладном аспектах. В настоящее время одним из наиболее изучаемых иммуномодуляторов является «Полиоксидоний», который обладает сложным и многогранным действием на иммунную и эндокринную системы, усиливая и клеточный, и гуморальный иммунитет (P.M. Хаитов и др., 2006; Т.Н. Лапина и др., 2010; М.Т. Исамухамедова, 2010; М.И. Варфоламеева, Б.В. Пинегин, 2011). Однако для признания полиоксидония как универсального препарата с широким спектром действия не хватает данных о его влиянии на органы иммунитета на клеточном и тканевом уровнях.

Таким образом, всестороннее исследование взаимодействия морфо-функционального состояния тимуса и структур периферической крови на фоне применения иммуномодулятора «Полиоксидоний» является важной и перспективной задачей современной иммуноморфологии, имеющей как фундаментальное, так и прикладное значение.

Цель исследования.

Оценить функциональное состояние тимуса и иммунобиохимических

показателей крови через три недели применения полиоксидония.

В соответствии с целью работы поставлены следующие задачи:

1. Исследовать уровень биогенных аминов в люминесцирующих гранулярных клетках и их микроокружении, популяцию тучных клеток и провести морфометрию коркового и мозгового вещества тимуса через 3 недели

введения полиоксидония.

2. С помощью иммуногистохимического анализа изучить клеточный

состав тимуса и природу клеток у интактных животных и после трехнедельного применения полиоксидония.

3. Изучить иммунологические, гематологические и биохимические показатели крови через 3 недели введения полиоксидония.

4. Определить содержание биогенных аминов в структурах периферической крови в те же сроки после введения полиоксидония.

5. Выявить корреляционные связи между структурами тимуса и крови для комплексной оценки функционирования иммунной системы. Научная новизна работы.

1. Впервые описано, что использование полиоксидония приводит к снижению уровня гистамина во всех структурах тимуса, особенно в лимфоцитах коркового и мозгового вещества, содержание серотонина и катехола-минов в люминесцирующих гранулярных клетках увеличивается, в тимоци-тах - практически не изменяется. При этом соотношение (серото-нин+гистамин)/катехоламины во всех структурах достоверно снижается, особенно в тимоцитах коркового и мозгового вещества.

2. Впервые выявлено, что большая часть клеток внутренней кортикальной, субкапсулярной зон тимуса (50-60%) дают положительную реакцию на белок 8-100 и экспрессируют СО 23, что позволяет их отнести к дендритным клеткам. Среди клеточных структур этих зон 20-25% - апудоциты (экспрессируют синаптофизин и дают положительную реакцию на хромогранин А), до 20% - макрофаги (С068-позитивные и содержат фермент лизоцим).

3. Установлено, что применение полиоксидония в течение трех недель приводит к увеличению количества СБЗ+-лимфоцитов в паренхиме тимуса на 15-25%, СБ5+- и СБ45ЯО+-лимфоцитов - на 5-10%, С012+- и СБЗО-клеток -в 1,2-1,5 раз.

4. Впервые выявлено, что в периферической крови у интактных животных в лейкоцитах, лимфоцитах, эритроцитах и плазме преобладающим биогенным амином является гистамин. После использования полиоксидония регистрируется уменьшение уровня гистамина и повышение содержания серотонина во всех изучаемых структурах.

5. Приоритетными следует считать данные о том, что применение полиоксидония способствует увеличению ^М и активации системы ком-

племента и фагоцитоза, повышению уровня ЦИК на фоне роста количества лейкоцитов с абсолютным лимфоцитозом.

6. Впервые представлены результаты корреляционного анализа между структурами тимуса и периферической крови у интактных животных и после применения полиоксидония. Установлено, что чем выше нагрузка на иммунитет, тем больше его компонентов подключаются для реализации функций. Наличие сильных корреляционных связей при использовании полиоксидония свидетельствует об устойчивом состоянии иммунной системы. Практическая значимость работы.

В связи с широким применением полиоксидония в клинике в качестве иммуномодулятора результаты работы имеют важное значение для практикующих врачей, т.к. являются морфологическим обоснованием иммуностимулирующего действия препарата. Интерес представляют данные о корреляционных взаимоотношениях показателей периферической крови и морфо-функционального состояния тимуса.

Кроме того, полученные данные о клеточном перераспределении в тимусе, изменении уровня биогенных аминов в тимусе и крови, а также результаты иммунобиохимических исследований крови представляют интерес для гистологии и иммунологии. Результаты работы используются в материалах лекций, при проведении практических занятий на кафедре гистологи, эмбриологии и цитологии, иммунологии и аллергологии, функциональной и лабораторной диагностики медицинского факультета Чувашского государственного университета им. И.Н. Ульянова. Итоги работы отражены в опубликованных статьях, тезисах и сообщениях. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Применение полиоксидония приводит к достоверному увеличению в тимусе количества дендритных клеток, макрофагов, апудоцитов и тучных клеток, отмечается перераспределение биогенных аминов в сторону увеличения доли катехоламинов и серотонина в структурах тимуса.

2. После использования полиоксидония в периферической крови отмечается увеличение количества лейкоцитов с абсолютным лимфоцитозом, увеличение JgM и JgA, активация системы комплемента и фагоцитоза, повышение количества ЦИК, уменьшение уровня гистамина и повышение содержания серотонина во всех изучаемых структурах.

Апробация работы.

Основные результаты диссертации доложены на международных медицинских конгрессах (Сочи, 2005; Кишинев, 2008); Региональной конференции «Современные технологии в медицине» (Чебоксары, 2005), Всероссийской конференции с международным участием «Морфология в теории и практике» (Чебоксары, 2008), региональной конференции «Клиническая и экспериментальная медицина» (Чебоксары, 2010), XVI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2011) и «Цитоморфометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2011). Публикации.

По теме диссертации опубликовано 9 статей, из них 4 - в рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста (собственно текста - 118 страниц), состоит из введения (7 с), обзора литературы (31с), описания материала и методик (7 с), четырех разделов собственных исследований (55 с), обсуждения результатов собственных исследований (15 с), выводов (2 с), списка литературы (28 с). Работа иллюстрирована 6 таблицами, 60 рисунками. Список литературы включает 263 источника, в том числе

98 зарубежных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об анатомии, эмбриогенезе, гистологии и гистохимии тимуса

Тимус является органом, в котором происходят тесные клеточные взаимодействия между нервной, иммунной и эндокринной системами, что является необходимым для протекания физиологических процессов как в самой железе, так и в организме в целом.

Тимус - парное образование, которое закладывается на 5-й неделе внутриутробного развития и формируется в виде двух многослойных эпителиальных тяжей из Ш-ей и IV-ой пары жаберных карманов (З.С. Хлыстова, 1987; В. Von Gaudecker, 1986).

В тимусе раньше определяется эндокринная функция, а позднее - лим-фопоэтическая. Объединение этих функций в тимусе наступает в сроки 7,5 8,0 недель эмбриогенеза (З.С. Хлыстова и др., 2000). К моменту рождения тимус имеет следующую характеристику: масса в среднем 15-20г (0,5% веса тела), крупные дольки паренхимы, дифференцированные на более широкую кору и относительно узкое мозговое вещество, содержащее тимические тельца, а также узкие междольковые септы и внутридольковые периваскулярные пространства, расширяющиеся в области кортико-медуллярной границы. Железа достигает максимальной относительной массы к периоду полового созревания, после чего начинается ее инволюция (В.М. Петренко, 1998; З.С. Хлыстова, 2000; В.А. Агеева и др., 2000; Михайлова М.Н., 2004; Диндяев C.B., 2008; Липин А.Н., 2009; В. von Gaudecker, 1986; G. Janossy et al., 1986).

Продолжительность жизни человека и широта возрастной патологии зависит от состояния иммунной системы. К 60 годам количество как незрелых, так и зрелых клеток тимуса значительно снижается. Причиной по мнению

И.М. Кветного с соавт. (2011) является дегенерация эпителиальных клеток тимуса и снижение секреции биологически активных веществ - ИЛ-7 и ти-мического сывороточного фактора, регулирующих дифференцировку Т- и В-лимфоцитов (И.М. Кветной, В.Х. Хавинсон и др. 2011). Кроме того, этой группой ученых установлено, что у лиц старше 60 лет в тимоцитах присутствуют белок пролиферации Ю67 и проапоптотический белок Р53 и с возрастом апоптоз клеток преобладает над их пролиферацией (И.М. Кветной, В.О. Полякова и др., 2011). Так же установлено, что у пожилых людей происходит снижение количества дендритных клеток в тимусе (А.П. Парахонский и др., 2011) и цитотоксических Т-лимфоцитов (И.М. Кветной, 2011).

Морфологически в вилочковой железе выделяют 4 зоны: субкапсуляр-ную, внутреннюю кортикальную, медуллярную и внутридольковые перива-скулярные пространства (Ю.А. Гриневич, В.Ф. Чеботарев, 1989; G. Janossy et al., 1986; Н. Kristin, 1989).

Субкапсулярная зона представлена сетью эпителиальных клеток, занимающих около 1/4 ширины коры вилочковой железы. В ячейках эпителиальной сети расположены лимфоидные клетки, представленные в основном пре-Т-лимфоцитами, лимфобластами, и немногочисленные макрофаги (Ар-шинова С.С., 2002). Сосудистая сеть состоит из капилляров с толстой базаль-ной мембраной и узким перикапиллярным пространством с единичными зрелыми Т-лимфоцитами, B-лимфоцитами, макрофагами и тучными клетками (Липин А.Н., 2009). Среди субкапсулярных клеток при электронной микроскопии выделяют два типа клеток: 1) вытянутые, формирующие непрерывный слой на базальной мембране, с овальными ядрами и крупным ядрышком. В цитоплазме этих клеток хорошо развита гранулярная эндоплазматическая сеть, встречаются пучки тонофиламентов, пиноцитозные пузырьки, электронно-плотные гранулы диаметром 15-20 нм. 2) звездчатые клетки с овальными ядрами, с 1-2 ядрышками и малоконденсированным хроматином. В цитоплазме имеются немногочисленные тонофиламенты, вакуоли, короткие

профили гранулярного эндоплазматического ретикулума, хорошо развитый комплекс Гольджи, электронно-плотные гранулы значительно большего диаметра, чем вытянутых клеток - 100 нм (Г.А. Галил-Оглы и др., 1988; Лу-зикова Е.М., 2005; Самойлова Н.Е., 2007; G. Janossy et al., 1986; М. Kendall, 1990). Эпителиоциты второго типа нередко содержат в своей цитоплазме лимфоциты (феномен эмпериполезиса), а отростки цитоплазмы тесно прилегают к другим лимфоцитам. Считается, что именно эти клетки являются клетками-«няньками», которые были описаны Н. Wekerle, V. Ketelson (1980), а также М. Ritter (1981). Эти клетки крупных размеров и содержат в своей цитоплазме более 100 лимфоцитов, 30-50% которых находится в фазе митоза. Электронно-микроскопическими методами установлено, что «клетки-няньки» могут влиять на развитие тимоцитов через растворимые факторы. Они содержат компоненты, сходные с классическими антигенпредставляю-щими клетками, такие, как эндосомы и липосомы, но в более низком количестве, чем в тимических дендритных клетках. Эти компоненты способны участвовать в переработке и представлении антигена (Агафонкина Т.В., 2006; J. Penninger et al., 1994). Лимфоциты субкапсулярной зоны представлены, в основном, в виде пре-Т-лимфоцитов, которые несут на своей мембране антигены CD2, CD7, слабо положительные CD5. Они кортизол- и радиорезистентны и составляют 0,5-5% всех лимфоцитов тимуса. Лимфоциты внутри «клеток-нянек» относятся к малым кортизол- и радиочувствительным незрелым Т-лимфоцитам (ранним тимоцитам) и содержат антигены CD2, CD1, CD7 и CD5. Но небольшая часть лимфоцитов в каждой клетке-«няньке» имеет фенотип Т-хелперов (CD4) и способна, как зрелые Т-хелперы, продуцировать ИЛ-2 (Ю.И. Бородин и др., 1987; G. Janossy et al., 1986; A. McMichael et al., 1987).

Кроме эпителиальных клеток и лимфоцитов в субкапсулярной зоне встречаются макрофаги и тучные клетки (G. Janossy et al., 1986). Некоторые авторы считают, что пре-Т-лимфоциты, поступая в тимус в области кортико-

медуллярной границы, контактируют с макрофагами и, получив от них сигнал к пролиферации, поступают в субкапсулярную зону (Ю.А. Гриневич, В.Ф. Чеботарев, 1989; Лузикова Е.М., 2005; В. Kyewski, 1986). Макрофаги также фагоцитируют погибающие лимфоциты и, возможно, влияют на активацию пролиферации лимфоцитов, так как выделяемые ими ИЛ-1 способствуют созреванию и дифференцировке Т-лимфоцитов (М. Zats et al., 1985; G. Janossy et al., 1986).

Внутренняя кортикальная зона состоит из сети эпителиальных клеток. Здесь выявляются участки с относительно густой сетью эпителия и участки, где эпителиальные клетки отсутствуют. Последние являются «резервуарами» для Т-лимфоцитов коры (W. Van Ewijk, 1984). Электронно-микроскопически выявляются светлые эпителиальные клетки, близкие к суб-капсулярным по своей структуре, хотя клеток-«нянек» в этой зоне нет, а также темные клетки с овальным ядром, с хроматином различной плотности и богатые тонофиламентами, митохондриями в цитоплазме (Агафонкина Т.В., 2006). Иммуногистохимически эпителиальные клетки этой зоны характеризуются экспрессией антигенов 1-го (А, В, С) и П-го (DR) классов системы HLA, слабой реакцией с антителами к цитокератинам и не содержащие химических гормонов (Москвичев Е.В., 2004). Популяция лимфоцитов этой зоны разнообразна и составляет до 80% всех лимфоцитов тимуса. Большая их часть несет антигены CD2, CD5, CD7, CD1, CD4+ и CD8+ («двойные позитивные» лимфоциты). В то же время встречаются отдельные «двойные негативные» (CD4" и CD8") лимфоциты, а также зрелые Т-хелперы (CD4) и Т-супрессоры (CD8). Эти зрелые лимфоциты в большинстве своем уже несут рецепторы для миграции в Т-зависимые зоны периферических лимфоидных органов (А.А. Ярилин и др., 1986; Б.Д. Брондз, 1987; G. Janossy et al., 1986).

Во внутренней кортикальной зоне находится много макрофагов. Это крупные, содержащие липиды, PAS-положительные клетки, богатые лизосо-мами и фаголизосомами (S. Arya et al., 1982; G. Janossy et al., 1986). N.M.

Milicevic et al (1986) описал макрофаги особого типа, локализованные на границе коркового и мозгового вещества тимуса, которые содержат внутриклеточное вещество гетерогенного состава, в котором присутствуют частично окисленные ненасыщенные липиды. Это вещество окрашивается Суданом черным «В» и аутофлуоресцирует (Агафонкина Т.В., 2004). Считается, что эти макрофаги, вероятно, участвуют в метаболизме простагландинов (Д.С. Гордон и др., 1990). Ch. Charlton et al. (1968) и G. Sainte-Marie et al. (1986) в корково-медуллярной зоне описали аутолюминесцирующие клетки, дающие ШИК-положительную реакцию.

Экспериментально показано, что в сутки в тимус поступает 0,01% лимфоцитов, «рождается» в нем 30%, подвергается гибели в коре 29% и эмигрирует 1% общего числа всех лимфоцитов (R. Scollay , 1982). Установлено, что гибели (апоптозу) подвергаются лимфоциты, экспрессирующие низкомолекулярный фрагмент кластера CD45. Высказана гипотеза, что причиной апоп-тоза лимфоцитов является их задержка на пути миграции через внутреннюю кортикальную зону при наличии рецепторов, делающих их аутоагрессивны-ми. На скорость миграции Т-лимфоцитов влияют эпителиальные клетки, несущие на мембране антигены I и II классов HLA (G. Janossy et al., 1986). Таким образом, под влиянием прямого контакта с эпителиальными клетками, с макрофагами, с тимическими гормонами, ИЛ-1, 2, 3 и 4, простагландинами во внутренней кортикальной зоне происходит окончательная антигеннезави-симая дифференцировка и становление аутотолерантности Т-лимфоцитов (Ю.А. Гриневич, В.Ф. Чеботарев, 1989; G. Janossy et al., 1986).

Медуллярная зона представлена густой сетью крупных эпителиальных клеток, отростки которых соединяются с помощью десмосомальных контактов, меньшим количеством Т-лимфоцитов и большим количеством клеток мезенхимального происхождения - интердигитирующих клеток, макрофагов (Аршинова С.С., 2002, Москвичев Е.В., 2004). Характерной чертой медуллярной зоны является наличие комплекса тимических телец и, вероятно, от-

сутствие гематотимического барьера, так как в ней найдены фенестрирован-ные капилляры, а эпителиальные клетки не образуют сплошного слоя по ходу базальных мембран вокруг внутридольковых периваскулярных пространств (М. Kendall, 1981; G. Janossy et al., 1986). Комплекс тимического тельца - единая морфофункциональная единица, которая включает в себя: тельце Гассаля (зона дегенерирующего содержимого и внутренних уплощенных клеток), лимфатические и кровеносные сосуды, вегетативные волокна, дендритные клетки и единичные светлые эпителиоциты мозгового вещества (А.Г. Беловешкин, 2006).

Среди клеток мезенхимального происхождения в этой зоне между темными эпителиальными клетками располагаются дендритные клетки (S. Агуа et al., 1982; G. Janossy et al., 1986). Они секретируют Ил-1 и PgE2, которые участвуют в дифференцировке Т-лимфоцитов. В мозговом веществе накапливаются макрофаги, богатые лизосомами и фаголизосомами и продуцирующие ИЛ-1 и другие монокины (G. Janossy et al., 1986). Используя моно-клональные антитела и иммунопероксидазный метод, в корковом и мозговом веществе тимуса обнаруживаются макрофаги и дендритные клетки (R.G. Ventura et al., 1993). Причем клетки, связывающие TRPM1 (антитела, являющиеся маркером крысиных макрофагов и дендритных клеток), выявлены в коре и в области перехода коркового вещества в мозговое. А клетки, связывающие TRPM2 (антитела-маркеры разных субпопуляций макрофагов), беспорядочно разбросаны в корковом и мозговом веществе вилочковой железы, а также вокруг кровеносных сосудов.

Культивирование долей тимуса крыс в присутствии ИЛ-7 способствует накоплению CD3CD4CD8" клеток, значительная часть которых несет на поверхности маркеры дендритных клеток и имеет морфологию дендритных клеток. Образующиеся дендритные клетки обладают выраженной способностью активировать аллогенные Т-лимфоциты (А. Varas et al., 1998).

Т-лимфоциты медуллярной зоны в большинстве случаев имеют зрелый фенотип и функционально активны. Преобладают Т-лимфоциты с антигенами CD2, 7, 5 и 3, 4, 6, то есть Т-хелперы/индукторы, другая линия - с антигенами CD2, 7, 5 и 3, 8, 6, то есть Т-супрессоры/киллеры. Т-лимфоциты медуллярной зоны составляют 15-20% всех лимфоцитов тимуса, а соотношение Т4:Т8 равно 2-3:1, как в крови (Лузикова Е.М., 2005; W. Van Ewijk, 1984; G. Janossy et al., 1986).

Внутридольковые периваскулярные пространства^ зоны, окружающие все внутридольковые сосуды тимуса. Их границами являются с одной стороны базальная мембрана сосудов, с другой - базальная мембрана эпителиальных клеток паренхимы вилочковой железы. Внутридольковые периваскулярные пространства коры вместе с эндотелием капилляров считаются структурной основой гемато-тимического барьера (Аршинова С.С., 2002; S. Arya et al., 1982; G. Janossy et al., 1986). В мозговом веществе базальная мембрана капилляров имеет фенестры, слои эндотелия и эпителия не сплошные, поэтому такой барьер, как в корковом веществе, здесь отсутствует. Во внут-ридольковых периваскулярных пространствах находятся, прежде всего, Т-лимфоциты со зрелым фенотипом, интердигитирующие клетки, макрофаги, тучные клетки, гранулоциты, фибробласты, различное количество липоци-тов. В этой зоне располагаются также В-лимфоциты и плазмоциты, которые составляют около 2% всех лимфоцитов тимуса (Агафонкина Т.В., 2006; М. Kendall, 1981; S. Arya et al., 1982; M. Bofill et al., 1985; G. Janossy et al., 1986). Исследования С. Home с соавт. (1993) показали, что В-клетки у человека локализуются также вблизи телец Гассаля, а у мышей могут располагаться в мозговом веществе вилочковой железы. Внутридольковые периваскулярные пространства не содержат эпителиальных клеток и по клеточному составу близки к периферической лимфоидной ткани.

Особой популяцией клеток тимуса являются клетки APUD-системы. Они располагаются во всех зонах вилочковой железы, особенно их много в

медуллярной зоне (И.М. Кветной, 1983; И.П. Балмасова и др., 1983; В.В. Яг-лов, 1989; В.Е. Сергеева и др., 1994; 8. Агуа ег а1., 1982; а .Гаш^у & а1., 1986). До сих пор до конца не выяснено, локализованы они непосредственно в паренхиме или во внутридольковых периваскулярных пространствах. Часть таких клеток обладает всеми характерными признаками АР1Л>клеток, продуцирует разные гормоны - соматостатин, нейротензин, паратгормон, каль-цитонин, АКТГ и др. Клетки АР1Л>системы, вероятно, участвуют в регуляции деятельности различных структур тимуса и взаимодействии с другими органами и системами. В то же время нейропептиды могут принимать участие в процессах дифференцировки Т-лимфоцитов (А.Я. Кульберг, 1986; Н.А. Юрина, 1988; Лузикова Е.М., 2005; Агафонкина Т.В., 2006).

1.2. Функциональное значение тимуса

В настоящее время у исследователей не вызывает сомнений, что основная функция тимуса - участие в регуляции лимфопоэза и иммуногенеза (Ю.И. Афанасьев и др., 1976; 3. Кемилева, 1984; Р.В. Петров, 1987; Б. 81етти11ег,1985). В вилочковой железе происходит созревание и дифферен-цировка популяции Т-лимфоцитов; этот процесс генетически запрограммирован и идет в строго последовательном направлении (В.Э. Торбек, Н.А. Юрина, 1998). В этом процессе участвуют все морфологические структуры центрального органа иммуногенеза. Основная функция тимуса - создание соответствующей среды для нормального развития, пролиферации, созревания Т-лимфоцитов и генерации их антигенного рецепторного репертуара, от которого зависит толерантность по отношению к своему главному комплексу гистосовместимости (Ю.М. Лопухин, В.Я. Арион, 1997).

Функциональное значение субкапсулярной зоны состоит в создании микроокружения иммигрировавших в тимус костномозговых предшественников Т-лимфоцитов для их пролиферации и начальных этапов созревания (Н.Е. Гималдинова, 2008). Считается, что пре-Т-лимфоциты поступают в ти-

мус в области кортико-медуллярной границы и только после контакта там с макрофагами, получив сигнал к пролиферации, поступают в субкапсулярную зону (Ю.И. Гриневич, В.Ф. Чеботарев, 1989; В. Kyewski, 1986). Основными факторами микроокружения в этой зоне являются тимические гормоны, ин-терлейкины, особые факторы роста, выделяемые самими лимфоцитами, и прямой мембранный контакт, осуществляемый в клетках-«няньках». Макрофаги фагоцитируют погибающие лимфоциты и активируют их, выделяя мо-нокины, влияют на созревание и дифференцировку Т-лимфоцитов (М. Zats et al, 1985; G. Janossy et al., 1986; D. Frasca et al., 2000).

Функциональное значение внутренней кортикальной зоны состоит в дальнейшем развитии поступающих из субкапсулярной зоны ранних тимоци-тов. Считается, что при этом происходит отбор и элиминация аутоагрессив-ных Т-лимфоцитов, а созревшие аутотолерантные лимфоциты либо эмигрируют из вилочковой железы через внутридольковые периваскулярные пространства, либо проходят в медуллярную зону (М.Н. Михайлова, 2004; Т.В. Агафонкина, 2006; S. Arya et al., 1982; G. Janossy et al., 1986). Однако не исключено, что кортикальная субпопуляция Т-лимфоцитов может быть особой линией или даже несколькими особыми субпопуляциями (R. Daculsi et al., 1982; W. Van Ewijk et al., 1984).

Медуллярная зона вилочковой железы обеспечивает антигеннезависи-мое созревание Т-лимфоцитов, благодаря тимическим гормонам эпителиальных клеток, прямым контактам с интердигитирующими клетками и влиянию интерлейкинов. Кроме того, если тимические гормоны коркового вещества являются местнодействующими, то мозгового вещества - дальнодействую-щими, так как выделяются в кровь (Е.М. Лузикова, 2005; М. Kendall, 1981; G. Janossy et al., 1986; A. Varas et al., 1998).

В функцию внутридольковых периваскулярных пространств входит транспорт Т-лимфоцитов и создание гемато-тимического барьера. Интерди-гитирующие клетки этой зоны взаимодействуют с Т-лимфоцитами, дендрит-

ные клетки - с В-лимфоцитами, макрофаги обеспечивают фагоцитоз и участвуют в иммунных реакциях вместе с лимфоцитами (О.В. Зайратьянц и др., 1990; М Bofill et al., 1985; G. Janossy et al., 1986; H. Wekerle et al., 1986). Основная роль в регуляции проницаемости гемато-тимического барьера принадлежит тучным клеткам, которые располагаются в тимусе по ходу сосудов во внутридольковых периваскулярных пространствах. Выделяя биологически активные вещества (гепарин, гистамин, серотонин, катехоламины, простаг-ландины и др.), они регулируют межклеточные взаимодействия, проницаемость гемато-тимического барьера и миграцию Т-лимфоцитов (В.Е. Сергеева и др., 1992; Л.А. Любовцева, 1993; S. Arya et al, 1982; R. Kingston et al, 1984).

Строма тимуса продуцирует различные гуморальные факторы. Так, химические макрофаги продуцируют фактор, который способствует созреванию тимоцитов; простагландин Е2 и ИЛ-1, регулирующие пролиферацию лимфоидных клеток. Эпителиальные клетки тимуса производят большинство тимозиновых пептидов - веществ, индуцирующих созревание маркёров Т-лимфоцитов, увеличивающих их митогенную активность (Е.Н. Сибилева, 2008).

Известно, что этапы роста, дифференцировки, метаболическая и функциональная активность клеток тимуса регулируется различными биологически активными веществами (БАВ). БАВ тимуса условно подразделяются на: 1 )регуляторные полипептиды; 2) хемотаксические факторы; 3) ростовые факторы; 4) нейропептиды (Белецкая Л.В. с соавт, 1986). К регуляторным полипептидам относят: а-протимозин, артимозин, а4-тимозин, а5-тимозин, а7-тимозин, ац-тимозин, р3-тимозин, р4-тимозин, Рв-тимозин, Рд-тимозин, Рю-тимозин, тимический гуморальный фактор, тимический фактор X, тимулин, тимопоэтин. К хемотаксическим факторам относят химические субстанции, которые притягивают клетки-предшественники, циркулирующие в крови: тимотаксин и ИЛ-1. Ростовые факторы - ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-7, тимусный

Т-клеточный ростовой фактор, колониостимулирующий гранулоцитарно-макрофагальный фактор роста, тимоцитарный специфический ростовой пептид. К нейропептидам относят нейрофизин, вазопрессин, окситоцин, нейрос-пецифическая энолаза, соматостатин, хромогранин А, серотонин, катехола-мины, гистамин, гепарин и др (E.H. Сибилева, 2008).

Роль гормонов тимуса (тимулина, ai-тимозина и тимопоэтина) в развитии Т-лимфоцитов состоит, с одной стороны, в подготовке претимоцитов к миграции в тимус, а с другой - в «дозревании» Т-клеток, мигрирующих из тимуса в периферический отдел иммунной системы (A.A. Ярилин и др., 1991; Полякова В.О., 2007; Kou Sakabe et al., 1990; B.L. Spangelo, 1995). Показана способность гормонов тимуса повышать исходно сниженную секрецию Т-клетками ИЛ-2 и у- интерферона, а также секрецию ИЛ-2, вырабатываемого Т-лимфоцитами, вне тимуса (A.A. Иванова и др., 2000; Е. Callary et al., 1992). J.W. Hadden (1986) полагают, что гормоны тимуса потенциируют действие ряда цитокинов и являются составной частью регуляторной системы, включающей цитокины, регуляторные пептиды и гормоны.

На ранние этапы дифференцировки Т-лимфоцитов влияют тимопоэтин, тимический сывороточный фактор, oti и р4-тимозины, которые модулируют экспрессию клеточной диоксинуклеотидилтрансферазы в клетках костного мозга, усиливают продукцию ИЛ-2, интерферонов а и у, лимфотоксина. Альфа-7-тимозин влияет на дифференцировку Т-супрессоров и поздние этапы дифференцировки Т-лимфоцитов (В.П. Лесков, А.Н. Чередеев и др., 1997; М.С. Ломакин, Н.Г. Арцимович, 1992).

Хемотаксические факторы тимуса контролируют миграцию пре-Т-лимфоцитов из костного мозга в тимус. ИЛ-1, секретированный тимическими эпителиальными клетками действует на дифференцированные Т-лимфоциты, но может синтезироваться различными клетками (макрофагами и др.) вне тимуса. Понятие ростовых факторов тимуса условно, так как они, например, тимозин-ai и другие, могут выступать как митогенные субстанции и в тоже

время выполнять различные функции в качестве регуляторных пептидов (В.А. Imhof et al, 1998, М.С. Ломакин, Н.Г. Арцимович, 1992).

Наиболее важным аспектом эндокринной регуляции иммуногенеза является взаимодействие тимуса и нейроэндокринной системы. Тимус играет важнейшую роль в гормональном равновесии, действуя синхронно с гипофи-зарно-надпочечниковым комплексом на лимфопоэз и иммуногенез (J.M. Leiden, 1994). Не менее сложны их внутренние структурно-функциональные взаимосвязи. Циркадные ритмы, свойственные тимулину, совпадают с цир-кадными ритмами гормонов гипофизарно-надпочечниковой оси (С.Л. Чеботарев, 1979; C.B. Диндяев, 2008). Для нормального созревания Т-лимфоцитов необходимы глюкокортикостероиды (ГК). Обнаружено, что тимолитической активностью обладают следующие ГК (в убывающем порядке): кортизол, кортизон, кортикостерон и 11-дигидрокортикостерон. При воздействии на организм самых разнообразных факторов, усиливающих секрецию ГК, или при введении последних в больших дозах возникает специфическое уменьшение массы тимуса (как проявление индуцированного ГК апоптоза) и снижение иммунологических реакций организма (А.Н. Липин, 2009). Глкжокор-тикоиды тормозят ассимиляцию антигена и синтез специфических антител, вызывают торможение стимулированной митогенами реакцию бласт-трансформации лимфоцитов, снижают хемотаксическую активность нейтро-филов периферической крови и выход из них протеолитических ферментов (М.Ф. Никонова и соавт, 1999; Г.В. Сергеев и соавт, 1998; Л.Д. Титова и со-авт, 1996; A. Del Rey et al, 1998). В условиях гипокортицизма замедляется миграция лимфоцитов из тимуса, но увеличивается относительный процент незрелых форм, покидающих его, и наступает быстрое истощение клеточного иммунитета, снижается активность гуморального, развивается вторичный иммунодефицит (В.Ф. Чеботарев, 1979; Б.Н. Цибель и соавт, 1998). Вместе с тем и функциональное состояние надпочечников зависит от активности тимуса. Так, тимэктомия приводит к стойкому снижению уровня кортизола в

крови, моче, увеличению массы надпочечников. Из тимуса выделен фактор, ингибирующий функцию коры надпочечников (В.О. Полякова, 2007). Воздействие тимуса на надпочечники и надпочечников на тимус осуществляется через нервную систему, гипофиз и гипоталамус (В.Н. Григорьева, 2007).

Важная роль в становлении функции тимуса и поддержании иммунитета принадлежит гипоталамической регуляции эндокринного гомеостаза. В целом эффект гормонов тимуса интегрируется в организме со скоростью секреции гормонов, выделяемых другими эндокринными органами (В.Ф. Чеботарев, 1979; И.Ф. Лабунец и др., 2011).

Таким образом, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система в зависимости от конкретных условий оказывает либо стимулирующее, либо угнетающее влияние на функцию тимуса и развитие иммунологических процессов. Между тимусом и гипофизом существует взаимосвязь, проявляющаяся взаимным усилением выработки ряда гормонов. Особенно существенную роль в этой взаимосвязи со стороны гипофиза играют СТГ, пролактин, производные проопиомеланокортина, со стороны тимуса - тимулин и, возможно, тимопоэтин. Нормальная функция тимуса возможна лишь в том случае, если имеет место нормальная и адекватная функция этой сложной системы (А.Н. Чередеев и др., 1999; A.A. Ярилин, 1999, И.Н. Калинина, 2007).

Важную роль посредников во взаимодействии нейроэндокринной и иммунной систем выполняют макрофаги и дендритные клетки, участвующие в регуляции гомеостаза путем секреции иммунорегуляторных пептидов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухолей (ФНО), тромбоцитактиви-рующего фактора и др. Макрофаги могут синтезировать пептиды, близкие по иммунореактивности и аминокислотному составу к нейроэндокринным пептидам, в частности, к ß-эндорфину и АКТГ (B.J. Fowlkes et al., 1995). Кроме того, стимуляцию макрофагов могут вызывать все агенты, провоцирующие реакцию-стресс, сопровождающуюся выделением АКТГ и глюкокортикои-дов. Попав в мозг, ИЛ-1 стимулирует секрецию кортикотропин-рилизинг-

фактора, синтезируемого нейронами гипоталамуса. Кортикотропин-релизинг-фактор, в свою очередь, стимулирует секрецию АКТГ в гипофизе и, соответственно, ГК в коре надпочечников. Повышенная секреция этих гормонов тормозит выделение ИЛ-1 макрофагами, т.е. выполняет регуляторную функцию. В этой ситуации отчетливо прослеживается механизм обратной отрицательной связи, замыкающийся между иммунными пептидами (ИЛ-1), нейропептидами (КРФ) и гормонами (АКТГ и ГК) (В.Н. Григорьева, 2007; В.О. Полякова, 2007).

Способность воздействовать на клетки нейроэндокринной системы выявлена и у других цитокинов, а именно у ИЛ-2. Установлено, что ИЛ-2 индуцирует пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов, реализует экспрессию генов в клетках гипофиза, влияет на реактивность нейронов гипоталамуса. Под влиянием ИЛ-2 повышается уровень АКТГ и кортизола в крови (А.А. Ярилин и др, 1996; Б.У. 1о1егеаи ег а1, 1992).

Согласно селекционно-клональной теории иммунитета, функцией тимуса, кроме того, является предупреждение синтеза аутоантител, то есть формирование естественной иммунологической толерантности. Эту функцию тимуса часто называют цензорной. Согласно теории Л.В.Белецкой и др. (1974), начиная с эмбрионального периода, в тимусе присутствуют антигены собственных тканей. Лимфоциты, приобретшие циторецепторы к собственным антигенам, как правило, погибают в вилочковой железе. При попадании этих клеток в периферическую кровь развивается аутоиммунная реакция. Небольшой процент лимфоцитов тимуса обладает способностью связывать аутологичные эритроциты с формированием розеток. Эти аутологичные ро-зеткообразующие клетки представляют интерес как модель распознавания собственных антигенов (Ю.М. Лопухин, 1997; М. Нозошо е1 а1, 1991).

Вилочковая железа участвует как часть эндокринной системы в регуляции нервно-мышечной передачи, в обмене Са и Р (Е. Рога е1 а1, 1972), Хп (Я.Е. 8егёа е! а1, 1991), углеводном, белковом и минеральном обмене (В.И.

Аверченко, 1972). В тимусе выделен фактор, участвующий в обмене нуклеиновых кислот (Д.А. и др. Костадинов, 1973). В вилочковой железе синтезируются пептиды, родственные нейрогипофизарным гормонам и влияющие на функцию как самого гипофиза, так и других эндокринных органов (И.А. Без-вершенко и др., 1993; В.Ю. Серебров, C.JI. Стуканов, 1993; И.М. Кветной и др., 1999; A. Argiolas et. al., 1990; S. Persingiev et al., 1991; N.G. Milton et al., 1993; M. Dardenne et al., 1994). Эти пептиды путем криптокринной передачи сигнала от клетки к клетке влияют на дифференцировку и активацию Т-лимфоцитов. Криптогенная передача сигнала тесно связана с представлением развивающимся Т-клеткам "своих" молекулярных структур с помощью белков главного комплекса гистосовместимости (М.Н. Михайлова, 2004; V. Geenen, 1993, 1995).

1.3. Роль биогенных аминов в формировании иммунного ответа

На рубеже XX и XXI веков сложилась новая интегративная физиологическая дисциплина - нейроиммуноэндокринология, объектом изучения которой являются механизмы, лежащие в основе взаимодействия главных регулирующих систем - нервной, иммунной и эндокринной. Было показано, что нейроны гипоталамической области мозга способны совмещать функцию нервной клетки (генерацию и распространение импульсов) с эндокринной -секрецией нейропептидов. Было очевидным, что тесные взаимодействия нервной и эндокринной систем регулируются механизмами обратных связей. Впоследствии было показано, что эти механизмы опосредуются с участием клеток иммунной системы, способных реагировать на сигнальные молекулы нейроэндокринной системы секрецией биологических активных веществ -иммунопептидов. Стало очевидным также, что нарушение тесных взаимодействий этих регулирующих систем приводит к развитию аутоиммунной

патологии, лежащей в основе патогенеза болезней нервной и эндокринной систем (И.Г. Акмаев, 2003).

Нейромедиаторные биогенные амины - это вещества, выполняющие роль химических посредников в процессах синаптической нервной передачи. Всего насчитывается около 30 видов нейромедиаторов, однако 7 из них (аце-тилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин, гамма-аминомасляная кислота, глицин и глутаминовая кислота) принято относить к классическим медиаторам (под ред. Р.Шмидта, 1985). Биоамины, действуя одновременно как медиаторы и как местные гормоны, обладают широким спектром биологических эффектов (И.М. Кветной, A.A. Яриллин и др, 2005). На сегодня есть прямые доказательства участия моноаминов в регуляции морфогенеза у организмов разного уровня организации. В раннем пренатальном периоде они посредством механизмов объемной передачи выполняют, в основном, роль индукторов цито- и гистогенеза, а в последующем, помимо медиации нервных импульсов, сопровождают реакции стресса, участвуют в организации адаптивных и деструктивных процессов (В.А. Отеллин и др, 2001). Нейро-медиаторы могут непосредственно оказывать адаптирующее и регулирующее действие на клетки, ткани и органы (П.Д. Горизонтов, 1981). Особое внимание в последнее время уделяется роли медиаторов в регуляции функций иммунной, эндокринной и репродуктивной систем (В.В. Абрамов, 1999; O.A. Ставинская и др, 2007; С.С. Коновалов и др, 2008; C.B. Диндяев и др, 2009). Действие биоаминов на иммунную систему осуществляется через моноами-нергические системы посредством механизмов, присущих внутрииммунной регуляторной системе, путем перераспределения и активирования функционально отличающихся популяций клеток. Нейромедиаторы и нейропептиды, высвобождающиеся из нервных окончаний, могут прямо модулировать секрецию гормонов и функцию лимфоцитов. Все это свидетельствует о тесной связи между иммунной и нейроэндокринной системами (Н.Г. Арцимович и др, 2001). В иммунонейроэндокринной системе каждый из компонентов спо-

собен распознавать и передавать друг другу информацию о специфических стимулах (А.Я. Кульберг, 1986; И.Г. Акмаев, 2003; Е.В. Москвичев, 2004; М.А. Пальцев и др., 2007; М. Aita, 1993).

Катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин) синтезируются из тирозина через образование 3,4-диоксифенилаланина (ДОФА), из которого образуется дофамин, затем норадреналин и далее адреналин. Катехоламины, вырабатываемые в теле нейрона, выполняют преимущественно функции медиаторов (в основном норадреналин и дофамин), а те, которые вырабатываются в надпочечнике (в основном адреналин), осуществляют функции гормонов (М.Х. Каримова и др., 1993; М.Д. Машковский, 1993).

Считается, что катехоламины, являясь стрессовыми медиаторами, оказывают подавляющий эффект на развитие иммунных реакций, путем снижения активности макрофагов, NK-клеток (Е.В. Гонсалес, 2006; I.J. Elenkov, 1998). Однако имеются много работ о стимулирующей роли катехоламинов (Г.Х. Божко, 1984; В.П. Репина, 2008). Указывается, что катехоламины способны активизировать Т-хелперную активность и изменять активность клеток макрофагально-моноцитарного ряда (JI.A. Захарова, 1984; I.J. Elenkov, 2000). Существуют механизмы, через которые катехоламины способны стимулировать как клеточный, так и гуморальный иммунные ответы, влияя на содержание про- и противовоспалительных цитокинов в крови (H.A. Антонов, 2005; A.C. Симбирцев, 2007).

В работах В.П. Репиной и O.A. Ставинской (2007, 2008) выявлено, что дофамин и норадреналин стимулируют лимфопролиферацию с увеличением содержания в крови CD10+, а адреналин не оказывает подобного влияния. Дофамин и адреналин повышает содержание в крови активированных Т-лимфоцитов с рецепторами к ИЛ-2, не изменяя концентрацию CD71+ и HLADR+. Норадреналин увеличивает содержание в крови дифференцированных Т-лимфоцитов CD8+, концентрацию CD 16+повышает только адреналин. Уровень содержания CD4+ увеличивается при повышении концентрации всех

трех катехоламинов. Кроме того, катехоламины повышают содержание в крови ИЛ-6 и ФНО-а, сокращают период антителообразования IjJ и IgA, с компенсаторным увеличением концентраций IgE (В.П. Репина, 2008).

Кроме того, показано, что норадреналин и адреналин тормозят продукцию IL-12 в культуре мононуклеаров человека, стимулированных LPS (I.J. Elenkov et al, 2000). Этот эффект опосредован стимуляцией ß-адренорецепторов (ß-ARs) на моноцитах. Кроме того, неселективные ß- и селективные ß2-aroHHCTbi тормозят продукцию ИЛ-12 моноцитами и дендритными клетками в условиях как in vitro, так и in vivo (Р. Panina-Bordignon et al., 1997; G. Hasko et al., 1998). Поскольку ИЛ-12 необходим для повышения ИФН-у и снижения ИЛ-4 секреции Th-клетками, торможение продукции ИЛ-12 может являться основным механизмом, посредством которого катехоламины влияют на баланс Thl/Th2 через АПК. При этом, угнетая продукцию провоспалительных цитокинов катехоламины способны повышать продукцию ТЬ2-цитокинов. Так, продукция ИЛ-10, индуцируемая LPS в человеческих моноцитах и мышиных перитониальных макрофагах, потенцируется норадреналином, адреналином, дофамином и ß2-aroHHCTaMH. Этот эффект опосредуется через ß2-ARs и зависит от цАМФ-протеинкиназы А (сАМР-РСА) сигнального пути (S. Suberville et al., 1996; В. Siegmund et al., 1998; I.J. Elenkov et al., 2000. Таким образом, можно предполагать, что катехоламины «направляют» иммунный ответ по ТЬ2-типу.

Установленный факт, что ß2-ARs экспрессируются исключительно на Thl-клетках, но не на ТЬ2-клетках (V.M. Sanders et al., 1997), объясняет механизмы, посредством которых катехоламины оказывают дифференцированное действие на функции Thl/Th2. Важно отметить, что и у человека, и у лабораторных животных агонисты ß2-AR тормозят продукцию ИФН-у Thl-лимфоцитами, но не влияют на продукцию ИЛ-4 ТЬ2-клетками (V.M. Sanders et al., 1997; р. Borger et.al., 1998). Боле того, уровень цАМФ увеличивается в Thl-клетках при экспозиции с тербуталином (агонистом ß2-AR), но не в Th2-

клетках, хотя аденилатциклаза присутствует и функционирует в клетках обоих типов (V.M. Sanders et al, 1997).

Снижение катехоламинами продукции ИЛ-12 АПК и ИФН-г и IL-2 Thl при сопутствующей стимуляции продукции ИЛ-10 АПК выражается в дифференцированном торможении функции и пролиферации Thl-клеток, проявляющейся в данном случае в снижении количества CD3+-, CD4+-, СВ8+-лимфоцитов. Повышение количества С020+-лимфоцитов в периферической крови у симпатотоников может быть следствием стимуляции Т112-функций (О.В. Сорокин, 2007).

CepoTOHHHi или 5-гидрокситриптамин, по химическому строению относится к группе индолилалкиламинов. Он является биогенным амином, образующимся в организме в результате гидроксилирования аминокислоты L-триптофана. Известно, что серотонин обладает широким спектром биологического действия: принимает участие в регуляции сердечно-сосудистой, пищеварительной, эндокринной деятельности, оказывает влияние на тонус гладкой мускулатуры, проницаемость сосудов, на процессы окислительного фосфорилирования, участвует в патогенезе психических и неврологических заболеваний. Серотонин синтезируется в клетках APUD-системы желудочно-кишечного тракта, костного мозга, ЦНС, легких, эндокринных желез (Д.С. Гордон, В.Е. Сергеева, И.Г. Зеленова, 1982; Ю.В. Погорелов и др, 1998; Е.В. Москвичев, 2004; O.A. Ставинская и др, 2007; C.B. Диндяев, С.Ю. Виноградов, 2009, A.B. Сорокин, 2009). Депонируется этот медиатор в хромаффин-ных клетках, тромбоцитах, тучных клетках (Н.К. Попова и др, 1978; В.Л. Быков, 1999). Доказана медиаторная функция серотонина в головном мозге и в ганглиях ауэрбахового сплетения, периферических симпатических ганглиях, нервных волокнах и окончаниях (Г.Ф. Молодцова, 2001; Г.В. Идова, 2006; C.B. Диндяев, С.Ю. Виноградов, 2009). Кроме того, люминесцентно-гистохимическими методами установлено наличие серотонина в структурах селезенки (Л.А. Сысоева, 1987), тимуса (В.Е. Сергеева и др, 1994), легких

(В.Б. Тенюков, 1981), лимфатического узла (А.Т. Смородченко, 1996), клетках красного костного мозга (Л.А. Любовцева, 1993).

В литературе немало работ о влиянии серотонина на иммунную систему. В.А.Юсин и др. (1972) отмечают, что серотонин при небольших дозах вызывает пролиферацию клеток мозгового вещества долек тимуса, рост количества эпителиальных телец и появление плазматических клеток, расположенных на границе коркового и мозгового веществ. Свободный серотонин в период контакта организма с антигеном вызывает угнетение первичного иммунного ответа, нарушение формирования иммунной памяти, уменьшение иммуно-компетентных клеток (Л.С. Елисеева, 1982; Е.В. Москвичев, 2004; Т.В. Ага-фонкина, 2006).

Было установлено, что введение серотонина, его предшественника - 5-окситриптофана, блокада обратного захвата серотонина «Сертралином» и СОР-6085А, блокада моноаминоксидазы, участвующей в катаболизме серотонина, а также активация постсинаптических 5-НТ1А и 5-НТ2А рецепторов вызывают однонаправленный эффект - снижение гуморального и клеточного иммунитета на различные антигены и митогены (Л.В. Девойно, 1993; Г.В. Идова, 2006; I Непг% ег а1, 1996; Е.М. ЯекЬее й. а1, 2004). Причем, если «Сертралин» при однократном применении подавляет гуморальный иммунный ответ (Ь.У. Веуото ег а1, 2004), то многократное его использование у человека в качестве антидепрессанта приводит к снижению продукции про-воспалительных цитокинов (ИНФ-у и ФНО-а) Т-хелперами 1 типа (Тх1), ассоциированных с клеточным иммунитетом, но вызывает увеличение активности участвующих в гуморальном ответе ТЬ2 типа, повышая в плазме количество противовоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-10 (О. Кешэ еЬ а1, 2002).

В настоящее время известно, что на иммунокомпетентных клетках имеются рецепторы к серотонину, что может объяснить его влияние на активность отдельных клеток - естественных киллеров, лимфоцитов и макро-

фагов (Т. Olach et.al., 2005), обнаруженное в системе in vitro, и что, по-видимому, является основой его действия при выделении серотонина периферическими нервными окончаниями (R. Mosner et al., 1998). Вместе с тем, для процесса психонейроиммуномодуляции наиболее важным представляется активность именно центральной серотонинергической системы. В этом случае происходит не локальное изменение функции одной или нескольких клеток, а генерализованное изменение иммунологической реактивности организма, что, главным образом, определяется перераспределением Т-лимфоцитов с различным фенотипом и включением в защитное реагирование и центральных, и периферических иммунокомпетентных органов (Г.В. Идо-ва, 2006). Следует отметить, что изменение миграции лимфоидных клеток является основополагающим механизмом модулирующего влияния нейроэн-докринной системы на иммунную функцию (С.А. Ottaway et al., 1994).

В настоящее время имеются сведения о том, что активация иммунной системы некоторыми антигенами (JI.B. Девойно, 1993), а также при системном введением эндотоксина (А.С. Linthorsth et al., 1995) или опухолевых клеток (Н.Е. Chuluyan et al., 2000) сопровождается изменениями содержания серотонина и его метаболита 5-оксииндолуксусной кислоты в определенных подкорковых структурах мозга, характер изменения которых зависит от фазы развития процесса (Л.В. Девойно, 1993). Подобный эффект наблюдается и при введении некоторых цитокинов, рецепторы к которым обнаружены в ряде подкорковых структурах мозга, имеющих отношение к серотониновой системе (ядра шва среднего мозга, гиппокамп, гипоталамус) (J. Zang et al., 2001).

Таким образом, активация серотонинергической системы приводит к снижению интенсивности иммунной реакции и это действие осуществляется через систему гипоталамус-гипофиз-надпочечники. Активация дофаминер-гической системы вызывает увеличение интенсивности иммунной реакции и реализуется это влияние через гипоталамус-гипофиз-тимус.

Гистамин (3 -имидазол ил этиламин) образуется из аминокислоты гис-тидина при каталитическом участии гистидиндекарбоксилазы (A.M. Чернух, 1979; И.Л. Вайсфельд и др, 1981). Он является одним из медиаторов, участвующих в регуляции жизненно важных функций. Гистамин в клетках локализован в митохондриях и в гранулах и связан "низкоэнергетическими связями", поэтому при различных воздействиях (бактериальных, иммунных и др.) может легко высвободиться из гранул. В обычных условиях гистамин находится преимущественно в связанном состоянии с белками, липидами, ДНК, гепарином (И.Л. Вайсфельд и др, 1981; В.Л. Быков, 1999; М.Н. Михайлова, 2004). При некоторых патологических процессах (аллергические заболевания, анафилактический шок, бронхиальная астма и др.) количество свободного гистамина увеличивается (М.Д. Машковский, 1993).

Введенный и эндогенный гистамин в организме влияет на все органы и ткани. Наблюдается расширение сосудов, увеличение их проницаемости, сокращение эндотелиальных клеток и мезотелия, сдвиг окислительно-восстановительного потенциала молочной и пировиноградных кислот в сторону аэробизации (С.С. Аршинова, 2002). Гистамин вызывает сокращение гладкой мускулатуры и стимуляцию секреции некоторых желез. Стимулируя деятельность симпатических ганглиев, он в малых дозах уменьшает передачу импульсов через них (П.Н. Александров, A.M. Чернух, 1979).

Между диамином и моноаминами в организме существует тесная связь. Взаимодействие медиаторов может наблюдаться как на уровне рецепторов для соответствующих нейротрансмиттеров, так и на уровне внутриклеточных передатчиков (В.Г. Соломонова и др, 1990). Гистамин высвобождается из тканей под действием ряда веществ, в том числе и антигенов, а он, в свою очередь, способствует высвобождению серотонина и норадреналина. Последний увеличивает содержание свободного гистамина в тканях за счет распада гистаминпептида. В зависимости от концентрации адреналин может повышать или снижать уровень гистамина. Между серотонином и гистамином,

как и между адреналином и норадреналином, существуют конкурентные взаимоотношения. Ацетилхолин освобождает из тканей связанный гистамин и серотонин. Освобождающийся серотонин активирует передний гипоталамус, а также стимулирует накопление катионов Са2+ в эндоплазматическом ретикулуме. Простагландины ингибируют синтез и выделение гистамина в кровь за счет повышения внутриклеточной цАМФ. В то же время гистамин стимулирует образование цАМФ (P.A. Соколинская, 1973; С.М. Орлов и др., 1980; А.Ю. Савочкина, 2006; B.J. Kallfeit et al., 1977) - цит. по Л.А.Любовцевой (1993).

Представление о том, что гистамин может модулировать активность различных клеток системы иммунитета, достаточно четко сформировались к началу 80-х годов прошлого столетия, когда было установлено, что гистамин модулирует функции Т- и B-лимфоцитов и индуцирует супрессорную активность соответсвующих субпопуляций лимфоцитов (K.L. Melmon et al., 1981; DJ. Beer, R.E. Rocklin, 1987). Co временем стало известно, что многие клетки, в том числе и клетки иммунной системы - различные субпопуляции Т-лимфоцитов, B-лимфоцитов, естественные киллеры, макрофаги, эозинофилы, базофилы и др. - экспрессируют рецепторы для этого медиатора. В настоящее время известны четыре типа рецепторов для гистамина — Hl, Н2,НЗ и Н4, при взаимодействии с которыми гистамин осуществляет множество эффектов. Результативность взаимодействия гистамина зависит от того, с какими рецепторами и каких клеток он связывается, и поэтому характер этих ли-ганд-рецепторных взаимодействий очень разнообразен, большие возможности гистамина в регуляции функций клеток системы иммунитета связаны еще и с тем, что его регуляторное влияние проявляется как при индукции специфического, так и неспецифического ответов (Т. Zak-Ejmark et al., 2000).

Наряду с такими мощными источниками гистамина, как тучные клетки и базофилы, этот модулятор может образовываться и в тканях, которые содержат гистаминформирующий пептид - гистидиндекарбоксилазу. Образо-

вание гистамина в этих случаях происходит под влиянием различных стимулов: бактерий, эндотоксинов, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-12, ИЛ-18, ФНО-а и др.

При оценке иммуномодулирующих эффектов гистамина необходимо иметь ввиду, что он может осуществлять как негативную, так и позитивную регуляцию функций отдельных клеток системы иммунитета, такая способность гистамина проявляется вомногом и, прежде всего, в регуляции продукции цитокинов. В частности, преимущественно через Н1-рецепторы осуществляется положительная реакция, а через Н2 - негативная (В. БасЪв е! а1, 2000).

В настоящее время известно, что при регуляции цитокинового баланся гистамин ингибирует выделение цитокинов, продуцируемых ТЫ-лимфоцитами - ИЛ-2, ИФН-у, ФНО-а и увеличивает выделение цитокинов, продуцируемых ТЬ2-лимфоцитами - ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-18 (1 вшив ег а1, 2000; М. Ме1 е1 а) , 2001; Н. КоЬка ТакаЬаБЫ & а1, 2002). Несмотря на то, что лимфоциты обеих указанных субпопуляций экспрессируют как Н1, так и Н2-рецепторы, можно предположить, что такая разнонаправленность эффекта гистамина связана с тем, что эти лимфоциты экспрессируют неравные количества указанных рецепторов.

Среди иммуномодулирующих эффектов гистамина очень важное место занимает не только его выраженная способность к индукции продукции ИЛ-18, но и участие в этом протеинкиназы-А и ИЛ-10. Эффект проявляется по-разному в зависимости от характера стимула (М. МзЫЬоп е1 а1, 2000; Н. Ко-Ъка ТакаЬазЫ е1 а1, 2002).

В понимании важности значения иммуномодулирующих эффектов гистамина весьма существенна его способность активировать Т-супрессоры (ци-тотоксические клетки), изменять антегенспецифичекую и неспецифическую их активность, влиять на функции Т- и В-лимфоцитов, изменять хемотаксис нейтрофилов (Н.М. Бережная и др, 1992; КХ. Ме1шоп е1 а1, 1981).

К числу положительных эффектов гистамина являются: активирование NK-клеток, усиление функции нейтрофилов, подавление эффектов простаг-ландина Е2 (F.J. Dasi et al., 2000). Наряду с этим гистамин ингибирует хемотаксис макрофагов, заметно снижает продукцию ими супероксидных анионов, ингибирует продукцию макрофагами ФНО-а, ИЛ-12 и фагоцитоз. Все перечисленные эффекты осуществляются через Н2-рецепторы (Azuma Y. et al., 2001).

Гистамин активно ингибирует продукцию провоспалительных цитоки-нов (ФНО-а) тучными клетками, лимфоцитами периферической крови, альвеолярными макрофагами (E.Y. Bissonnette et al., 1996; К.Y. Wang et al., 2000). Это принципиально важно не только в связи с эффектами, которые осуществляет ФНО-а (участие в ангиогенезе, апоптозе, тканевом фибриноли-зе), но и потому, что именно в тучных клетках ФНО-а не только синтезируется, но и находится в преформированном состоянии (S.C. Bischoff et al., 1999).

Очень интересными представляются данные о действии гистамина на дендритные клетки. Во-первых, показано, что гистамин может влиять на незрелые дендритные клетки, которые имеют два активных рецептора - HI- и Н2. Центральным в его влиянии на незрелые дендритные клетки является повреждение цитокинового и хемокинового профилей этих клеток. Во-вторых, гистамин через Н2-рецепторы приводит к местному снижению ФНО-а и ИНФ-а и регулирует способность незрелых дендритных клеток поляризоваться в «наивные» Т-лимфоциты (A. Mazzoni, 2003).

Гистамин влияет и на В-лимфоциты. Как известно, предшественники В-лимофцитов не экспрессируют рецепторы для гистамина, а зрелые В-лимфоциты, как правило, экспрессируют HI- и Н2-рецепторы. Выраженное усиление экспрессии HI-рецепторов происходит после взаимодействия гистамина с аллергеном, что особенно отчетливо показано при атопических аллергических заболеваниях (Н.М. Бережная, 1985). Активация функций В-

лимфоцитов с последующим усилением антителообразования под влиянием гистамина реализуется за счет его стимулирующего влияния на продукцию цитокинов Thl-лимфоцитов, в частности ИЛ-4, ИЛ-13 (P.R. Burd et al., 1995; М. Jutel et al., 2001).

Люминесцентно-гистохимическим методом Кросса, Эвена, Роста доказано наличие гистамина в селезенке (И.Г. Зеленова, 1974), в тимусе и красном костном мозге (Л.А. Любовцева, 1980), в лимфатических узлах (И.В. Анчикова, 1983; А.Т. Смородченко, 1996). Б.М. Гордон (1985-1990) показал изменения тканевого гистамина в клеточных структурах тимуса при иммунизации крыс растворимым антигеном в первые минуты и часы воздействия.

1.4. Современные представления о реакции организма на введение полиоксидония

Современная патология характеризуется наличием двух взаимосвязанных и взаимообусловленных процессов (P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, 2000), а именно: ростом числа хронических инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными или оппортунистическими микробами, и снижением иммунологической реактивности населения (Е.С. Федорова, 2009). Справиться с этими процессами, назначая только антибактериальную терапию, практически невозможно. В связи с этим в последнее десятилетие возрос интерес врачей к препаратам, воздействующим на иммунитет. Препараты, назначаемые с лечебной или профилактической целью при заболеваниях, связанных с нарушением иммунитета, по мнению P.M. Хаитова с соавт. (2006), можно разделить на 4 большие группы: иммуномодуляторы, иммунокорректоры, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты.

Среди препаратов с иммуностимулирующими свойствами можно выделить 3 основные группы, которые применяются в практическом здравоохранении (Л.В. Лусс, 2005): 1) препараты микробного происхождения (Пи-рогенал, Продигиозан, Рибомунил и др.); 2) препараты эндогенного проис-

хождения: препараты тимуса (Т-активин, Тималин, Тимопоэтин, Тимостиму-лин и др.), препараты костно-мзгового происхождения (Миелопид), цитоки-ны (Реаферон, Молграмостин и др.); 3) химически чистые, синтетические препараты: лечебные препараты с выявленными иммуномодулирующими свойствами (Диуцифон), аналоги веществ эндогенного происхождения (Ли-копид, Тимоген), собственно синтетические препараты (Полиоксидоний и

ДР-)-

В ГНЦ - институте иммунологии МЗ РФ был впервые разработан и внедрен в практику новый синтетический иммуностимулятор - полиоксидоний (ПО), высокая клиническая эффективность которого была показана в комплексной терапии больных с хирургическими заболеваниями, бронхо-легочной патологией, урогенитальной инфекцией и при других патологических состояниях (Р.В. Петров, P.M. Хаитов и др, 2000).

ПО - водорастворимый препарат, являющийся производным гетеро-цепных полиаминов. Действующим началом ПО является сополимер N-окси-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида с молекулярной массой 100 кД (Б.В. Пинегин и др, 2004).

Одним из главных биологических свойств полиоксидония является его способность стимулировать антиинфекционную резистентность организма. Предварительное его введение за 48, 72 и 96 ч. может существенно повысить устойчивость животных к заражению патогенными микроорганизмами S. typhimurium. На 10-12 сут. после заражения процент выживших мышей, получавших полиоксидоний, составлял 85-95 %, тогда как к этому сроку в контроле наблюдалась 100%-ная их гибель. Такой эффект полиоксидония, вероятно, тесно связан с его способностью существенно повышать функциональную активность клеток фагоцитарной системы (Б.В. Пинегин и др, 2004; М.И. Варфоломеева и др, 2011).

Кроме того, установлено, что полиоксидоний действует на все звенья фагоцитарного процесса: активирует миграцию фагоцитов, усиливает кли-

ренс чужеродных частиц из кровотока, повышает поглотительную и бактерицидную активность фагоцитов. При оценке последнего параметра с помощью проточной цитометрии и "двойной метки" было установлено, что полиоксидоний в 1,5-2 раза усиливает способность фагоцитов периферической крови нормальных доноров убивать S. aureus и это усиление носит дозозави-симый характер. Как известно, бактерицидность фагоцитов обусловлена ки-слородозависимыми и кислородонезависимыми механизмами. Было выявлено, что полиоксидоний обладает способностью активировать кислородонеза-висимые механизмы бактерицидности лейкоцитов (Б.В. Пинегин и др., 2006).

При взаимодействии с мононуклеарами периферической крови здоровых доноров полиоксидоний индуцирует синтез моноцитами цитокинов: фактора некроза опухолей (ФНО) и интерлейкина-lp (ИЛ), причем в количественном отношении на таком же уровне, как и липополисахариды, классические индукторы этих цитокинов. Важно отметить, что полиоксидоний индуцирует продукцию провоспалительных цитокинов только при их исходно низких или средних уровнях. При исходно повышенных уровнях он не оказывает влияния на их продукцию или даже несколько понижает. Другой особенностью действия полиоксидония является усиление им синтеза а-интерферона мононуклеарами периферической крови доноров, индуцированное вирусом болезни Ньюкасла. Сам по себе полиоксидоний не обладает способностью индуцировать синтез а-интерферона. При взаимодействии с мононуклеарами периферической крови человека полиоксидоний усиливает цитотоксичность NK-клеток, но только в том случае, если эта цитотоксич-ность была исходно понижена (С.А. Ястребова, 1999; Б.В. Пинегин и др., 2006; ММ. Дибиров, 2005; А.Т. Тепляков и др., 2008; М.И. Варфоломеева и др., 2011).

Клетками-мишенями для полиоксидония in vitro являются, прежде всего, факторы естественной резистентности: моноциты/макрофаги, нейтрофи-лы и NK-клетки - факторы ранней защиты организма от инфекции Т.И. Ла-

пина и др, 2006). Однако в условиях in vivo полиоксидоний обладает более сложным и многогранным эффектом на иммунную систему. Так как развитие иммунного ответа начинается с антиген-представляющих клеток, к которым относятся клетки моноцитарно-макрофагальной системы, и так как цитоки-ны, продуцируемые этими клетками, обладают плейотропным эффектом, то усиление под влиянием полиоксидония их функциональной активности в условиях целостного организма ведет к активации и клеточного, и гуморального иммунитета. В отношении клеточного иммунитета действие полиоксидония in vivo проявляется в его способности в некоторых дозах усиливать гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) к Т-зависимым антигенам. ГЗТ является важным показателем функционального состояния клеточного иммунитета и эта реакция четко коррелирует со способностью Т-лимфоцитов давать пролиферативный ответ на Т-митогены и с их способностью продуцировать цитокины (Р.М. Хаитов и др, 2003; Б.В. Пинегин и др, 2006; В.А. Лопатина и др, 2006).

Помимо иммуномодулирующего, полиоксидоний обладает выраженным детоксицирующим, антиоксидантным и мембраностабилизирующим эффектом. Совокупность этих свойств делают полиоксидоний незаменимым препаратом в комплексном лечении и профилактике острых и хронических инфекционных заболеваний бактериальной, грибковой и вирусной этиологии (М.И. Варфоломеева, Б.В. Пинегин, 2011). Полиоксидоний является сильным перехватчиком активных форм кислорода, хелатором каталитически активного двухвалентного железа, солей меди, токсичных химикатов - имприта, люизита и зарина (П.Ф. Забродский и др, 2006)

В работах Т.В. Латышевой с соавт. (2000) была наглядно продемонстрирована эффективность применения полиоксидония при некоторых формах первичных иммунодефицитов и при вторичных иммунодефицитных состояниях. Препарат применялся у больных с выраженным интоксикационным синдромом (перитонит, операционный сепсис, холангит), с хроническим

бронхитом, с хроническим рецидивирующим фурункулезом в дозе 12 мг в день внутримышечно 5 дней в сочетании с другими лекарсвенными средствами. При этом сокращались сроки пребывания в стационаре, отмечалась нормализация показателей функциональной активности макрофагально-моноцитарного звена и других параметров иммунитета, что, в свою очередь, способствовало более быстрому купированию патологического процесса.

Исследована способность полиоксидония стимулировать иммунные реакции у мышей с иммунодефицитными состояниями, индуцированными различными способами. Показано, что полиоксидоний значительно активирует антителообразование у животных с тяжелыми формами иммунодефици-тов, вследствие врожденной аплазии тимуса, индуцированного дефицита Т-системы, облучения, старения. Полиоксидоний способствует включению резервных механизмов восстановления иммунитета и кроветворения у облученных животных, в частности, активирует формирование эндогенных колоний стволовых клеток в селезенке облученных мышей (Р.В. Петров, P.M. Хаитов и др., 2000).

Т.Б. Мастернаком, В.Ю. Скворцовым с соавт. (2000) установлено, что полиоксидоний обладает выраженной иммуностимулирующей активностью на гуморальный иммунный ответ при разных способах его введения животным с различным уровнем реагирования иммунной системы. Влияние полиоксидония на клеточный иммунитет менее выражено и зависит от вида антигена и тестируемой реакции. Стимулируя иммунные реакции, препарат не нарушает естественные механизмы их торможения, не изменяет процесса супрессии иммунного ответа при введении высоких доз антигена, не обладает митогенной, поликлональной активностью. Полиоксидоний усиливает фагоцитарную, миграционную, ферментативную активности фагоцитов разной локализации (макрофаги перитонеального экссудата, селезенки, крови, рети-куло-эндотелиальной системы).

В работах А.У. Шаталиной с соавт. (2006) применение полиоксидония у больных бронхиальной астмой привело к улучшению клинической картины заболевания, увеличению длительности ремиссии, профилактике обострений сопутствующих инфекционно-воспалительных заболеваний. Кроме того, сочетание препаратов «Тайлед», «Полиоксидоний» и использование магнито-инфракрасного лазерного излучения исключает возникновение астматических приступов как минимум в течение одного года (Н.Г. Муратова и др, 2006).

Рядом исследователей было установлено, что сочетание базисной терапии и полиоксидония приводит к повышению эффективности терапии пациентов с аллергическими заболеваниями: атопический дерматит, болезнь Лай-елла, острой и хронической крапивницей, поллинозом (Г.И. Цывкина и др, 2007; Л.П. Андриеш и др, 2007; В.В. Чопяк и др, 2008). Кроме того, использование полиоксидония в качестве иммуномодулятора способствовало нормализации показателей апоптоза мононуклеаров и гранулоцитов периферической крови пациентов с хроническим обструктивным бронхитом (A.B. Караулов и др, 2007). А комбинация его с рибомунилом приводит к выраженному клиническому эффекту при хроническом обструктивном бронхите (A.B. Акопян и др, 2006). Использование полиоксидония для коррекции иммунной недостаточности при бронхообструктивном синдроме повышает уровень CD 16-клеток. Показано, что в монокультуре тимоцитов полиоксидоний приводит к повышению количества С04"С08+-тимоцитов, не изменяя их соотношение с CD4 CD8" - клетками (В.А. Лопатина, C.B. Ширшев, 2006, 2007). Применение полиоксидония в сочетании с вифероном у детей с внутриутробными инфекциями привело к нормализации уровня ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а, ИНФ-т (М.Т. Исамухамедова и др, 2010).

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Мухаммад Захид

ВЫВОДЫ

1. Применение полиоксидония вызывает изменение морфофункционального состояния тимуса: во всех изучаемых клетках уровень гистамина снижается, особенно в лимфоцитах коркового и мозгового вещества, содержание серотонина и катехоламинов в люминесцирующих гранулярных клетках увеличивается в 1,2-1,7 раз, а в тимоцитах практически не изменяется. Отмечается увеличение тучных клеток с Pi- и (32-метахромазией почти в 2 раза, на долю Т-2 и Т-3 форм приходится 63% всех клеток. Выявляется увеличение площади тимусной дольки в 1,43 раза, толщины коркового вещества на 19%, площади мозгового вещества на 36%, корково-мозгового индекса в 1,5 раза при неизмененной массе органа.

2. Большая часть клеток внутренней кортикальной, субкапсулярной зон (50-60%), а также среди тимоцитов мозгового вещества у интактных животных дают положительную реакцию на белок S-100 и экспрессируют антиген CD23, что позволяет отнести их к дендритным клеткам. До 20% клеток этих зон являются СБ68-позитивными и содержат фермент лизоцим, проявляя тем самым свойства истинных макрофагов. 20-25% люминесцирующих гранулярных клеток экспрессируют синаптофизин и дают положительную реакцию на хромогранин А, т.е. относятся к клеткам АПУД-системы.

Применение полиоксидония приводит к увеличению количества клеток во всех зонах тимуса, особенно во внутренней кортикальной зоне в основном за счет дендритных клеток и макрофагов. Количество CD3+-лимфоцитов в паренхиме тимуса возрастает на 15-25%, CD5+- и CD45RO+-лимфоцитов - на 5-10%, CD12+- и СБЗО-клеток - в 1,2-1,5 раз.

3. Введение полиоксидония приводит к увеличению количества лейкоцитов в 1,5 раза с абсолютным лимфоцитозом до 1650/мл. В иммунограмме отмечается достоверное увеличение JgM на 40%, JgA - в 2,5 раза, активация системы комплемента на 18% и фагоцитоза на 20%, повышение уровня ЦИК в 1,8 раза.

4. В периферической крови у интактных животных в лейкоцитах, лимфоцитах, эритроцитах и плазме преобладающим биогенным амином является гистамин. После применения полиоксидония регистрируется уменьшение уровня гистамина и повышение содержания серотонина в 1,3-1,5 раз во всех изучаемых структурах, что приводит к значительному снижению соотношения (серотонин+гистамин)/катехоламины, особенно в лимфоцитах крови.

5. Проведение корреляционного анализа для комплексной оценки функционирования иммунной системы выявило, что у интактных животных между лимфоцитами крови и тимуса всегда отмечается положительная взаимосвязь, которая наиболее выражена между гистамином корковых тимоцитов и лимфоцитов крови. Применение полиоксидония способствует усилению корреляционных взаимоотношений между лимфоцитами крови, тимоцитами, плазмой и иммуноглобулинами.

Структурные элементы иммунной системы не функционируют все одновременно: чем выше нагрузка на иммунитет (введение иммуномодулятора), тем больше ее компонентов подключаются для реализации функций. Наличие сильных корреляционных связей при использовании полиоксидония свидетельствует об устойчивом состоянии иммунной системы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мухаммад Захид, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аверченко, В.И. Влияние вилочковой железы на минеральный обмен в обызвествлении ткани : автореф. дис... канд. мед. наук II Аверченко В.И. - М, 1972. - 16 с.

2. Автандилов, Г.Г. Компьютерная микротелефотометрия в диагностике гистоцитопатологии / Г.Г. Автандилов.- М.: РМАПО, 1996. - 256 с.

3. Агафонкина, Т.В. Морфофункционаные изменения тимуса и иммунобиохимические показатели крови при воздействии цеолитсодержащим трепелом: автореф. дис... канд. мед. наук // Агафонкина T.B. - М., 2006. - 21 с.

4. Агеев, А.К. Гистофизиология вилочковой железы человека / А.К. Агеев.-

Л.: Медицина, 1973. - 113 с.

5. Агеева, В.А. Соотношение коркового и мозгового вещества тимуса в

пренатальном периоде онтогенеза / В.А. Агеева, Р.П. Самусов // Морфология.-

2000.-Т. 117, №3.- С. 10.

6. Акмаев, И.Г. Нейроиммуноэндокринология гнипоталамуса / И.Г.

Акмаев, В.В. Грицевич.- Изд-во Медицина, 2003. - 168 с.

7. Акопян, A.B. Эффективность комбинации иммуностимуляторов различной природы при лечении хронического бронхита / A.B. Акопян, С.С. Гамбаров, С.С. Арутюнян, Л.А. Кцоян, A.C. Захарян, Н.Т. Пандикян // Аллергология и иммунология. - 2006. - Т.7, №3. - С.29.

8. Андриеш, Л.П. Перспективы лечения ассоциированных форм хронической рецидивирующей крапивницы и хронического гепатита с использованием иммуномодулятора полиоксидония / Л.П. Андриеш, Д.В. Барба , В.А. Думбрава // Аллергология и иммунология. - 2007. - Т.8, №1. - С. 26.

9. Анисимова, В.П. Роль морфофункциональных перестроек тимуса в обменно-эндокринных нарушениях организма /В.П. Анисимова //Рос. вестник

перинатологии и педиатрии. - 1994. - Т. 39, №1. - С. 35.

10. Анчикова, И.В. Количественное люминесцентно-гистохимическое исследование лимфатических узлов / И.В. Анчикова // Морфология и люминесцентная гистохимия. - Чебоксары, 1983. - С. 60-62.

11. Арцимович, Н.Г. Роль симпато-адреналовой системы в регуляции иммунитета / Н.Г. Арцимович, A.B. Корнев, Т.С. Заяшникова // XVIII съезд физиологического общества им. И.П. Павлова. - Казань, 2001. - С. 304.

12. Афанасьев, Ю.И. Гистофизиология вилочковой железы / Ю.И. Афанасьев, Л.П. Бобова // Архив патологии. - 1976. - №7. - С. 3-17.

13. Балмасова, И.П. Эндокринная функция апудоцитов иммунокомпетентных органов при некоторых формах иммунного ответа / И.П. Балмасова, И.М. Кветной, A.B. Смородинов // Бюл. эксперим. биол. и мед.-1983.-№9.-С. 78-80.

14. Безвершенко, И.А. Участие тимоцитов во взаимоотношениях тимуса и гипофиза / И.А. Безвершенко, Л.И. Онущенко, Л.М. Быкова // Физиологический журнал. - 1993. - Т. 39, №2-3. - С. 43-47.

15. Белецкая, Л.В. Изучение эпителиальной ткани тимуса мктодом иммунофлуоресценции / Л.В. Белецкая, Э.В. Гнездицкая // Вопросы иммунологии. - 1974. - №6. - С. 124-129.

16. Белецкая, Л.В. Структурно-функциональная организация тимуса / Л.В. Белецкая, Э.В. Гнездицкая // Успехи современной биологии. - 1986. - Т. 102, вып. 1(4). - С. 62-64

17. Беловешкин, А.Г. Комплекс тимического тельца / А.Г.Беловешкин // Сб. трудов «YSRP-2006». - Саратов, 2006. - С. 57.

18. Бережная, Н.М. Иммунорегуляция при аллергических заболеваниях и подходы к ее коррекции / Н.М.Бережная // Биохимия человека и животных.-1985. - №9. - С.28-38.

19. Бережная, Н.М. Гистамин и дисбаланс системы иммунитета при атопии

/ Н.М. Бережная, С.А.Котова, ЛП.Бобкова и др. // Новосибирск. - 1992. - С. 47.

20. Бережная, Н.М. Дифференцированная оценка взаимодействия гистамина с Т- и В-лимфоцитами периферической крови больных с атоническими заболеваниями / Н.М. Бережная, С.А. Котова, О.Б. Белова // Иммунология. - 1995. - №1. - С. 53-55.

21. Бережная, Н.М. Тучные клетки и гистамин:физиологическая роль / Н.М. Бережная, Р.И. Сепиашвилли // Аллергология и иммунология. - 2003. - Т. 4, №3. - С. 29-38.

22. Божко, Г.Х. Влияние катехоламинов на синтез белков и нуклеиновых кислот / Г.Х. Божко // Проблемы эндокринологии. - 1984. - №2. - С. 3-5.

23. Бородин, Ю.И. Функциональная морфология иммунной системы / Ю.И.Бородин, В.А. Труфакин, H.A. Юрина. - Новосибирск.: Наука, Сиб. отд-ние, 1987.-200 с.

24. Бочкарева, А.Г. Влияние болевого сресса и КВЧ-поля на морфофункциональное состояние селезенки крыс: автореф. дисс... канд. биол. Наук: 03.00.25 / Бочкарева Алла Геннадьевна. - Саранск, 2002. - 25 с.

25. Брондз, Б.Д. Т-лимфоциты и их рецепторы в иммунологическом распознавании / Б.Д. Брондз. - М.: Наука, 1987. - 470 с.

26. Бутыльский, А.Н. Возрастные особенности иммунного статуса здоровых жителей Забайкалья / А.Н. Бутыльский, В.Я. Розенберг // Иммунология. - 2007. - №3. - С. 177-180

27. Быков, В.Л. Секреторные механизмы и секреторные продукты тучных клеток / В.Л. Быков // Морфология. - 1999. - Т. 115, №2. - С. 64-72.

28. Бэйн, Б.Дж. Справочник гематолога / Б.Дж . Бэйн, Р. Гупта . - М.: 2004. -С. 41-65.

29. Васина, И.Г. Особенности изменения содержания катехоламинов в органах иммуногенеза при антигенной нагрузке / И.Г. Васина, О.В. Полосина // Физиология иммунного гомеостаза: Тез. II Всесоюз. симпозиума. Ростов н/Д,

1977. - С. 55-56.

30. Варфоломеева, М.И. Обоснование назначения и применения Полиоксидония в лечение и профилактике ОРВИ / М.И. Варфоломеева, Б.В. Пинегин // Трудный пациент. - 2011. - №6. - С. 26-35

31. Галил-Оглы, Г.А. Сравнительная ультраструктурная характеристика эпителиальных клеток паренхимы вилочковой железы и тимом / Г.А. Галил-Оглы, Я.Х. Ингберман, А.И. Берщанская // Архив патологии. - 1988. - Т. 50. - С. 51-60.

32. Гималдинова, Н.Е. Корреляционный анализ между биоаминами в ГЛК различных зон тимуса после аутогенной пересадки костного мозга / Н.Е. Гималдинова [ и др.] // Общие и частные вопросы морфологии. - 2008. - №2. -С.91-93

33. Гордон, Б.М. Интегральная характеристика динамики процесса гистаминообеспечения тимуса в первый час контакта организма с растворимым антигеном / Б.М. Гордон // Научная конференция молодых ученых и специалитов города Чебоксары. - Чебоксары, 1990. - С. 83.

34. Гордон, Д.С. Тучные клетки в эксперименте / Д.С. Гордон // Учеб. пособие / Чуваш, ун-т. - Чебоксары.: 1982. - 29 с.

35. Гордон, Д.С. Тинкториальные параллели тучных клеток / Д.С. Гордон // Макро- микроструктура тканей в норме, патологии и эксперименте / Чуваш, ун-т. - Чебоксары, 1982. - С. 90-97.

36. Гордон, Д.С. Участие простагландин-позитивных структур тимуса в инициации иммунного ответа / Д.С. Гордон // Морфология. - 1993. - №7-8. - С. 26-27.

37. Гордон, Д.С. Нейромедиаторы лимфоидных органов / Д.С. Гордон, В.Е. Сергеева, И.Г. Зеленова.- Л.: Наука, 1982.- 128 с.

38. Гордон, Д.С. Гистохимические критерии оценки нейромедиаторного статуса лимфоидных органов при антигенном и неспецифическом воздействии

на организм / Д.С. Гордон, В.Е. Сергеева, H.H. Голубева // Регуляция иммунного гомеостаза.-Л.: 1982.- С. 12-13.

39. Гордон, Д.С. Уточнение тучноклеточного теста, документирующего статус биогенных аминов // Регуляция иммунного гомеостаза / Д.С. Гордон, В.А. Бочкарев, С.Н. Андреев // Тез. докл. Всесоюз. симпозиума. Л.- 1982.- С. 138-139.

40. Гордон, Д.С. Моноамины и простагландин Е2 в центральных и периферических органах иммунной системы в первые минуты ответа на антиген / Д.С. Гордон, В.Е. Сергеева, Л.К. Леонова, Л.А. Любовцева // Взаимодействие нервной и иммунной систем. Ростов н/Д, 1990.- С. 12.

41. Горизонтов, П.Д. Гомеостаз, его механизмы и значение / П.Д. Горизонтов //Гомеостаз. - М.: Медицина, 1981. - С. 5-73.

42. Грабовой, А.Н. Основы морфологической диагностики нейроэндокринных опухолей / А.Н. Грабовой // Клиническая онкология. - 2011. -№1(1).-С. 102-104

43. Григорьева, В.Н. Структурно-функциональные взаимосвязи иммунной и эндокринной систем у детей раннего возраста / В.Н. Григорьева // Бюллетень Смоленской ассоциации ученых. - 2007.- №1. - С. 12-24.

44. Гриневич, Ю.А. Иммунобиология гормонов тимуса / Ю.А. Гриневич, В.Ф. Чеботарев.- Киев.: Здоровье, 1989.- 154 с.

45. Гублер, Е.В. Применение критериев непараметрической статистики для оценки различий двух групп наблюдений в медикобиологических исследованиях / Е.В .Гублер, А.А.Генкин//М, 1973.- С. 3-100.

46. Гунин, А.Г. Принадлежность гранулярных биоаминсодержащих клеток эндометрия крыс к системе мононуклеарных фагоцитов / А.Г. Гунин, Д.С. Гордон // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии.- 1990.- Т. 98, №1.- С. 6870.

47. Гусман, Б.С. Иммуноморфология детских инфекций / Б.С. Гусман. - М.:

Медицина, 1975. - 245 с.

48. Девойно, JI.B. Моноаминергические системы в регуляции иммунной реакции / JI.B. Девойно, Р.Ю. Ильюченок .- Новосибирск.: Наука, Сиб. отд-ние, 1993.- 120 с.

49. Дибров, М.М. Влияние иммунокорректора полиоксидония на показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка: автореф. дис... канд. мед. Наук: / Дибров М.М. - Томск, 2005. - С.19-20

50. Диндяев, C.B. Биогенные амины крови и перитонеальной жидкости крыс в процессе полового цикла / C.B. Диндяев, С.Ю. Виноградов // Сб. науч. трудов «Естествознание и гуманизм».- Томск, 2009.- Т. 2, вып. 4.

51. Елисеева, JI.C. Специфическое связывание серотонина клетками интактных и иммунизированных мышей / JI.C. Елисеева, Л.Е. Стефанович, B.C. Попова // Регуляция иммунного гомеостаза.- JI, 1982.- С. 139-140.

52. Забродский, П.Ф. Иммуностимулирующие свойства полиоксидония при остром отравлении токсичными химикатами ипритом и люизитом / П.Ф. Забродский, В.Г. Мандыч, В.Г. Германчук // Иммунология. - 2006. - №4. - С. 234-237.

53. Зайратьянц, О.В. Патология тимуса при миастении: причина или следствие / О.В. Зайратьянц, П.С. Ветшев, В.Х. Хавинсон // Сов. Мед. - 1990.-№9.- С. 15-24.

54. Зайратьянц, О.В. Продукция тимусом иммуномодулирующих полипептидов при его острой (акцидентальной) инволюции у детей / О.В. Зайратьянц, В.Х. Хавинсон, Л.Г. Кузьменко // Архив патологии.- 1990.- Т. 52, Вып.1.- С.25-28.

55. Зеленова, И.Г. Адренергические структуры лимфоидных органов кошки / И.Г. Зеленова // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии.- 1974.- №7.- С. 97-98.

56. Иванова, A.A. Влияние тимических пептидов на апоптоз клеток крови человека / A.A. Иванова, В.И. Дейгин, Е.Б. Владимировская, Е.Ю. Осипова, М.В. Захаров // Гематология и трансфузиология.- 2000.- Т. 45, №4.- С. 9-10.

57. Идова, Г.В. Психонейроиммуномодуляция. важная роль центральных серотонинергических механизмов / Г.В. Идова, С.М. Давыдова, Е.М. Жукова // бюллетень СО РАМН.- 2006.-№3.-С. 141-144.

58. Ильин, Д.А. Актуальные аспекты изучения тучных клеток in vitro / Д.А. Ильин // Современный мир, природа и человек. - Томск, 2011. - №1. - Т.2 - С. 56-70

59. Исамухамедова, М.Т. Сочетание применения виферона и полиоксидония у детей раннего возраста с внутриутробными инфекциями / М.Т. Исамухамедова, М.К. Шарипова // Цитокины и воспаление. - 2010. - №9. - С. 39-44

60. Калинина, И.И. Кривые роста органов (тимус, гипофиз, надпочечники) как отражение гистофизиологии в эмбриогенезе человека / И.И.Калинина, Л.В.Кузнецова, З.С. Хлыстова, С.П. Шмелева, Т.А. Минина // Морфология.-2007.- Т. 131, №3.- С. 73.

61. Калмыков, В.Л. Современные методы количественного определения катехоламинов и серотонина / В.Л. Калмыков // Лаб. Дело.- 1982.- №7.- С. 31-36.

Т/*о«ол?ттлтз A D ттппттаттлтзптттта тжп* (Гаттатттттт nиЛ1ЧГГ/ЛП0 тттт.г/клтттт'плг) тI

uz.. I\.aj_»ajr j±\ji5, гл..и. wöd..rLjriw jaoM^nv^njrija. diiwii lUod jxjaivluj^ij,i4i wri и.

гранулоцитов периферической крови у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом на фоне комплексной терапии с включением полиоксидония / A.B. Караулов, Н.Е. Самойлова, Д.В. Кокушков // Иммунопатология и клиническая иммунология.- 2007.- №2.- С. 93-96.

63. Карнаухов, В.Н. Люминесцентный спектральный анализ клетки / В.Н. Карнаухов,- М.: Наука, 1978.- 208 с.

64. Каримова, И.М. Влияние полиоксидония на иммунологические показатели больных рецидивирующим герпесом / И.М. Каримова //

Аллергология, астма и клин. Иммунология.- 2001.- №8.- С. 22-24.

65. Каримова, М.Х. Оценка содержания катехоламинов в крови у практически здоровых людей / М.Х. Каримова, B.C. Кудрин, P.P. Гайнетдинов // Лаб. Дело.- 1993.- №2.- С. 33-35.

66. Карпищенко, А.И. (под ред.). Медицинские лабораторные технологии в 3-х томах / А.И.Карпищенко.- Санкт-Петербург.: Изд-во. Интермедика, 19981999.

67. Кветной И.М. Диффузная эндокринная система: автореф. дис... докт. мед. Наук: / Кветной Игорь Моисеевич. - М, 1983. - 32 с.

68. Кветной, И.М. Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в нейроэндокринной регуляции гомеостаза / И.М. Кветной, Н.Т. Райхлин, В.В. Южаков, И.Э. Ингель // Бюл. экспер. биол. и мед.- 1999.- Т. 127, №4. - С. 364370.

69. Кветной, И.М. Нейроиммуноэндокринология тимуса / И.М. Кветной, A.A. Яриллин, В.О. Полякова и др.- Изд-во ДЕАН, 2005.- 157 с.

70. Кветной, И.М. Роль дендритных клеток в формировании субпопуляции цитотоксических Т-лимфоцитов тимуса при его старении / И.М. Кветной, В.О. Полякова, Н.С. Линькова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - №4. - С. 439-441

П 1 ТУ™ п отч т !-ч if Т Л АЛ" (1ч iiii,-iiii /~v I m Iii' ттла у/ (л it i^'i'ii i—ч ггттггап тт/лтттттлтэ тт

/1. xvdcjlxhjH, Jrx.j.vj.. ^Ар^Кхург1и-фуг1КЦИипаЛг>г1У_<с ^ХиД^иэО iii4nCdJivjjj,jai\jiS И

клеток тимуса / И.М. Кветной, В.О. Полякова, Н.С. Линькова //Иммунология. -2011.-№3.- 131-135

72. Кветной, И.М. Соотношение апоптоза и пролиферации клеток тимуса при его инволюции / И.М. Кветной, В.О. Полякова, Н.С. Линькова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - №4. - С. 442-444

73. Кветной, И.М. Возрастная динамика дифференцировки иммунных клеток тимуса человека / И.М. Кветной, В.Х. Хавинсон, В.О. Полякова, Н.С. Линькова, A.B. Дуднов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.

-2011.-№5.-С. 569-572

74. Коновалов, С.С. Профилактическая нейроиммуноэндокринология / С.С.Коновалов, А.И. Ильницкий, К.И. Прощаев, И.М. Кветной.- Изд-во «Прайм-Еврознак», 2008.- 346 с.

75. Корнева, Е.А. Уровни регуляции иммунного гомеостаза / Е.А. Корнева //Регуляция иммунного гомеостаза.- JI, 1982.- С. 19-21.

76. Костадинов, Д.А. Обнаружение и изучение фактора, стимулирующего синтез ДНК в тимоцитах / Д.А. Костадинов, Б.В. Фукс // Вестник АМН СССР.-1973.-№5.- С. 88-93.

77. Котова, С.А. Внутриклеточная регуляция взаимодействия гистамина с рецепторами в норме и при атопии / С.А. Котова, Н.М. Бережная // Иммунология.- 1992.- №5.- С. 7-11.

78. Крохина, Е.М. Симпатический (адренергический) компонент эффекторной иннервации сердечной мышцы / Е.М. Крохина, П.Н. Александров //Кардиология.- 1969.- Т. 9, №3.- С. 97-102.

79. Кузник, Б.И. Общая гематоллгия: гематология детского возраста / Б.И.Кузник, О.Г. Максимова.- Ростов н/Д.: Феникс, 2007.- 573 с.

80. Кульберг, А.Я. Регуляция иммунного ответа / А.Я. Кульберг.- М.: Медицина, 1986.- 220 с.

81 TT о £v*rrTCkTT LT rh Ттдцп/л тт аттаптттоигтА моидАиритдд гттАтлиилгл РЛРТЯТЗЯ 1« Jl.CL\Jу riVJ-1,5 ¿1.. xniviV v n йДшх iHDxiDiv njiviviiviin/i ivjiv x KJ mvi v vx^viuDu

костного мозга у животных разного возраста / И.Ф. Лабунец, А.Е. Родниченко, Л.В. Магдич, Г.М. Бутенко // Успехи геронтологии. - 2011. - №2. - С.207-215

82. Лапина, Т.И. Гистологическая картина тимуса кролика, стимулированного полиоксидонием / Т.И. Лапина, H.A. Антонова // Естествознание и гуманизм. - Ставрополь, 2006. - Т.З, вып. 1. - С. 78-79

83. Латышева, Т.В. Эффективность полиоксидония при некоторых формах первичных иммунодефицитов и при вторичных иммунодефицитных состояниях / Т.В. Латышева, Н.Х. Сетдикова // Аллергология, астма и клин. Иммунология.-

2000.-№1.-С. 41-43.

84. Лесков, В.П. Клиническая иммунология для врачей / В.П.Лесков, А.Н. Чередеев, Н.К. Горлина, В.Г. Новоженов.- М.: Медицина, 1997.- 156 с.

85. Линдлер, Д.П. Тучные клетки как регуляторы тканевого гомеостаза и их место в ряду биологических регуляторов / Д.П. Линдлер, Э.М. Коган // Архив патологии.- 1976.- №8.- С. 3-13.

86. Линдлер, Д.П. Морфометрический анализ популяции тучных клеток / Д.П.Линдлер, И.А. Поберий, М.Я. Розкин, B.C. Ефимов // Архив патологии.-1980.-№6.- С. 60-64.

87. Липин, А.Н. Местное лечение послеоперационных ран у больных с синдромом диабетической стопы / А.Н. Липин // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2009. - Т. 1. - С. 102-103.

88. Ломакин, М.С. Гормоны и другие биологически активные вещества тимуса / М.С. Ломакин, Н.Г. Арцимович // Иммунология.- 1992.- №1.- С.10-15.

89. Лопатина, В. А. Использование полиоксидония для коррекции иммунной системы при бронхообструктивном синдроме у детей / В.А. Лопатина, C.B. Ширшев // Иммунопатология и клиническая иммунология.-2006.-№3.- С. 241-243.

90. Лопатина, В.А. Иммуно-эндокринные механизмы полиоксидония в терапии бронхообструктивного синдрома у детей / В.А. Лопатина, C.B. Ширшев // Медицинская иммунология.- 2007.- Т.9, №2-3.- С. 351-352.

91. Лопухин, Ю.М. Тимус, иммунодефицита, иммунокоррекция / Ю.М. Лопухин, В.Я. Арион // Материалы 1-й Национальной конференции РААКИ: Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунокоррекции.- М, 1997.- С. 113-120.

92. Лузикова, Е.М. Морфо-функциональная реакция аминосодержащих структур тимуса на введение АКТГ: автореф. дис...канд...биол.наук / Лузикова Л.М.- Чебоксары: ЧГПУ, 2005 - 21 с

93. Лукьянчиков, B.C. АПУД-теория в клиническом аспекте / B.C. Лукьянчиков // Русский медицинский журнал.- 2006.- №13.- С.1808-1812.

94. Лусс, Л.В. Полиоксидоний в общеклинической практике / Л.В. Лусс // Аллергология, астма и клин. Иммунология.- 2005.- №1.- С. 33-41.

95. Любовцева, Л.А. Локализация гистамина в структурах вилочковой железы в норме и условиях эксперимента у лабораторных животных: автореф. дис... канд. биол. наук: / Любовцева Любовь Алексеевна. - М, 1980. - 23 с.

96. Любовцева, Л. А. Люминесцентно-гистохимическое исследование аминосодержащих структур костного мозга, тимуса и крови при действии нейромедиаторов и антигенов / Л.А. Любовцева.- Чебоксары.: Изд-во Чуваш, ун-та, 1993.- 100 с.

97. Маркова, Т.Г. Практическое пособие по клинической иммунологии и аллергологии / Т.Г. Маркова, Л.В. Лусс // Изд-во. Торус пресс. 2005. 176 с.

98. Мастернак, Т.Б. Влияние полиоксидония на резистентность животных к бактериальным инфекциям в эксперименте / Т.Б. Мастернак, Е.Ю. Малкина, Н.Ю. Алексеева, Г.Н. Торсунова, Е.В. Елкина // Аллергология, астма и клин. Иммунология.- 2000.- №9.- С.8-13.

99. Мельникова, В.И. Динамика апоптоза и пролиферации в тимусе и селезенки крыс в перинатальном онтогенезе / В.И. Мельникова, М.А. Афанасьева, A.M. Сапожников, Л.А. Захарова // Онтогенез. - 2006. - №4, Т.37. -С.286-291

100. Михайленко A.A. Роль корреляционных взаимосвязей в оценке функциональных возможностей иммунной системы / A.A. Михайленко, Т.А. Федотова // Иммунология.- 2000.- №6.- С. 59-61.

101. Михайлова, М.Н. Морфофункциональные изменения тимуса и показатели крови после введения циклофосфана, иммунофана и их комбинации: автореф. дис... канд. мед. наук // Михайлова М.Н. - М., 2004. - 23 с

102. Молодцова, Г.Ф. Различия в вовлечении серотонина и дофамина в

мозге крыс при латентном торможении / Г.Ф. Молодцова // XVTII съезд физиологического общества им. И.П. Павлова.- Казань, 2001.- С. 163.

103. Москвичев, Е.В. Морфофункциональные изменения аутотрансплантата селезенки в первые два месяца после операции: автореф. дис... канд. мед. наук // Москвичев Е.В. - Саранск, 2004. - 25 с

104. Муратова, Н.Г. Иммуномодулирующий и противорецидивирующий эффекты полиоксидония и магнитоинфракрасного лазерного излучения у детей с легкой бронхиальной астмой / Н.Г. Муратова, Я.Ю. Иллек, М.Д. Ведзижева, Е.Ю. Бакулина // Аллергология и иммунология,- 2006.- Т.7, №3.- С. 320.

105. Нурмуханбетов, А.Н. Влияние МХФ-2 на структурно-клеточную организацию тимуса опытных крыс с асептическим воспалением / А.Н. Нурмуханбетов, Т.П. Ударцева, М.К. Балабекова // Вестник КРСУ. - 2011. - №7, Т.П.-С. 102-106

106. Отеллин, В.А.Участие серотонина в регуляции развития эмбрионов и головного мозга в критические периоды пренатального онтогенеза / В.А. Отеллин, ЛИ. Хожай // XVIII съезд физиологического общества им. И.П. Павлова.- Казань, 2001.- С. 338 .

107. Пальцев, М.А. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия в норме и патологии: роль сигнальных молекул в диагностике заболеваний / М.А. Пальцев, И.М. Кветной // Мат. Рос. мед. форума.- М, 2007.

108. Парахонский, А.П. Участие иммунокомпетентных клеток в возрастной инволюции тимуса / А.П. Парахонский, Г.В. Тертышная // Международный журнал экспериментального образорвания. - 2011. - №6. - С.28-29

109. Пащенков, М.В.Физиология клеток врожденной иммунной системы: дендритные клетки / М.В. Пащенков, Б.В. Пиненин // Иммунология.- 2006.-№6.- С. 368-378.

110. Петров, Р.В. Коррекция иммунодефицитных состояний с помощью иммуномодулятора полиоксидоний / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Т.Б. Мастернак,

В.М. Манько, Т.Б. Руднева, Н.Ю. Алексеева // Аллергология, астма и клин. Иммунология.- 2000.- №9.- С.3-7.

111. Пинегин, Б.В. Полиоксидоний - новое поколение иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия / Б.В. Пинегин // Аллергология, астма и клин. Иммунология.- 2000.- №1.- С. 27-28.

112. Пинегин, Б.В. Иммуномодулятор полиоксидоний: механизмы действия и аспекты клинического применения / Б.В. Пинегин, A.B. Некрасов, P.M. Хаитов // Цитокины и воспаление.- 2004.- №3.- С. 37-42.

113. Пинегин, Б.В. Полиоксидоний: новые данные о клиническом применении / Б.В. Пинегин, A.B. Некрасов // Аллергология и иммунология.-2006.- №3.- С. 434 .

114. Погорелов, Ю.В. Гистохимическая характеристика нейромедиаторных биогенных аминов щитовидной железы и яичников при адаптации организма / Ю.В. Погорелов, С.Ю. Виноградов, C.B. Диндяев // Морфология.- 1998.- Т. 113, №3.- С. 95 .

115. Полякова, В.О. Экспрессия серотонина и эндотелина-1 в тимусе человека при старении / В.О. Полякова // Успехи геронтологии, 2007.-N 1.-С.47-51

116. Попова, Н.К. Локализация серотонина и обмен. Экспериментальные подходы, применяемые при изучении его роли в поведении / Н.К. Попова, Е.В. Науменко, В.Г. Колпаков // Серотонин и поведение. Новосибирск: Наука, Сибирское отд.- 1978.- С. 6-63.

117. Райхлин, Н.Т. АПУД-система: основные представления, эндокринноклеточные опухоли, иммуногистохимическая диагностика / Н.Т. Райхлин // В кн.: Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека.- Казань.: 2000,. Гл.12.- С. 222-237.

118. Репина В.П. Механизмы влечения катехоламинов на регуляцию иммунного гомеостаза: автореф. дис... канд. биол. Наук: 03.00.13 / Репина

Вероника Павловна.- Архангельск, 2008. -19 с

119. Ромейс, Б. Микроскопическая техника / Б. Ромейс.- М.: Изд-во иностр. лит, 1954.

120. Руденок, В.В. Экспрессии синаптофизина в тимусе человека / В.В. Руденок, В.А. Антипова, В.Д. Кюнель, Л.Д. Чайка, О.Л. Жарикова // Динамика достижения медицинской науки.- Беларуси, 2002.- С. 34 .

121. Савочкина, А.Ю. Иммунологические показатели в дифференциальной диагностике хронических активных и неактивных эндоцервицитов / А.Ю. Савочкина, В.Ф. Долгушина, Л.Ф. Телешева, В.М. Гольцфарб и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2006. - № 4. - С. 109-113.

122. Саркисов, Д.С. Общие закономерности структурного обеспечения адаптации и компенсации нарушенных функций / Д.С. Саркисов // Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций.- М.: Медицина, 1986.-С. 10-68.

123. Сергеева, В.Е. Люминесцентно-гистохимическая характеристика ранней реакции моноаминосодержащих структур тимуса на антигенные воздействия / В.Е. Сергеева, Д.С. Гордон.- Чебоксары.: Изд-во Чуваш, ун-та, 1992.- 352 с.

124. Сергеева, В.Е. Сочетание свойств макрофагов и клеток АПУД-серии в моноаминсодержащих премедуллярных клетках тимусное дольки / В.Е. Сергеева, Д.С. Гордон, А.Г. Гунин //Морфология.- 1994.-№ 1-3.- С. 159-162.

125. Серебров, В.Ю. Эндокринная функция тимуса / В.Ю. Серебров, С.Л. Стуканов.- Томск.: Изд-во Томского ун-та, 1993.- 128 с.

126. Сибилева, E.H. Синдром увеличения вилочковой железы у детей раннего возраста / E.H. Сибилева // Педиатрия и неонатология.- 2008.- С. 36-47.

127. Смородченоко, А.Т. Лимфатические узлы в норме и при антигенных воздействиях / А.Т. Смородченоко.- Чебоксары.: Учеб. пособие. Изд-во Чуваш.

ун-та, 1996.- 76 с.

128. Соломонова, В.Г. Взаимодействие медиаторных систем, гипотезы, факты / В.Г. Соломонова, JI.B. Сорокин // Физиол. и биохимия медиаторных процессов: Тез. докл. 5-ой Всесоюз. конф.- М, 1990.- С. 281.

129. Сорокин, A.B. Роль легких в обмене биогенных аминов и глюкокортикоидных гормонов у крыс с разной устойчивостью к эмоциональному стрессу: автореф. дис... канд. мед. Наук: 03.00.13 / Сорокин Александр Вячеславович.- Казань, 2009. - 20 с.

130. Сорокин, О.В. Нелинейный характер взаимоотношений между активностью отделов вегетативной нервной системы и параметрами, характеризующими состояние иммунной системы у здоровых детей младшего подросткового возраста / О.В. Сорокин // Бюллетень СО РАМН.- 2007,- Т. 128, №6.- С. 49-54.

131. Ставинская, O.A. Влияние гистамина и серотонина на иммунологическую реактивность / O.A. Ставинская, Л.К.Добродеева, В.П. Репина, В.А. Штаборов // Медицинская иммунология.- 2007. Т. 9, №2-3.- С. 314.

132. Стручко, Г.Ю. Люминесцентно-гистохимическое исследование тучных клеток тимуса у крыс после введения растворимого антигена / Г.Ю. Стручко, H.A. Петрова // Материалы конференции студенческого научного общества, посвященной юбилею Кубанской государственной мед. академии.-Краснодар, 1995.- С. 339-340.

133. Стручко, Г.Ю. Морфофункциональное исследование тимуса и иммунобиохимических показателей крови после спленэктомии и иммунокоррекции: автореф. дис... докт. мед. Наук: 03.00.25 / Стручко Глеб юрьевич. - Саранск, 2003. - 23 с.

134. Сысоева, Л.А. Люминесцентно-гистохимическая характеристика ранней реакции моноаминосодержащих структур селезенки на антигенное

воздействие: автореф. дис... канд. биол. Наук: / Сысоева л.А. - М, 1987. - 20 с.

135. Тенюков, В.В. Статус биогенных аминов в тканевых структурах легких в норме и эксперименте: автореф. дис... канд. мед. Наук: / Тенюков Владимир Ванифатьевич. - М, 1981. - 20 с.

136. Тепляков, А.Т. Клинические и иммуномодулирующие влияния полиоксидония для коррекции вторичного иммунодефицита у больных шнемической болезнью сердца, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2 /

A.Т. Тепляков, Л.А. Болотская, Т.В. Вдовина и др. // Иммунология.- 2008.- №1.-

С. 44-50.

137. Торбек, В.Э. Гетерогенность эпителиоцитов тимуса и их ультраструктура у новорожденных крыс при дисбалансе глюкокортикоидов /

B.Э. Торбек, H.A. Юрина // Морфология.- 1998.- Т. 114, №6.- С. 54-58.

138. Труфакин, В.А. К оценке структурно-функциональных отношений в центральных органах иммунитета / В.А. Труфакин // Функциональная морфология лимфатических узлов и других органов иммунной системы и роль в

иммунных процессах.- М, 1983.- С. 171-172.

139. Труфакин, В.А. Проблемы гистофизиологии иммунной системы / В.А. Труфакин, A.B. Шурлыгина // Иммунология.- 2002.- №1.- С. 4-8.

140. Углов, Б.А. Основы статистического анализа и математического моделирования в медико-биологических исследованиях / Б.А.Углов, Г.П.

Котельников, М.В. Углова.- Самара.: 1994.- 70 с.

141. Фримель , X. (под ред.) Иммунологические методы / X. Фримель .- М.:

Медицина, 1987.- 472 с.

142. Хаитов, P.M. Физиология иммунитета / P.M. Хаитов // Аллергология,

астма и клин. Иммунология.- 2000.- №2.- С.3-14.

143. Хаитов, P.M. Полиоксидоний: новые аспекты примепнения / P.M.

Хаитов // Новые лекарства,- 2003.г №3.- С. 18-22.

144. Хаитов, P.M. Основные принципы иммунокоррегирующей терапии /

P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Аллергология, астма и клин. Иммунология.- 2000.-№1.- С.9-15.

145. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов.- Изд-во Медицина, 2006,320 с.

146. Хлыстова З.С. Становление системы иммуногенеза плода человека / З.С. Хлыстова.- М.: Медицина, 1987,- 126 с.

147. Хлыстова, З.С. Время проявления эндокринной и лимфоцитопоэтической функции тимуса человека в эмбриогенезе /З.С. Хлыстова, И.И. Калинина, С.П. Шмелева, О.П. Рябчиков // Бюллетень эксп. биол. и мед.- 2000.- Т. 130, №10,- С. 453-456.

148. Цывкина, Г.И. Возможности иммунотропной терапии у больных аллергическими заболеваниями / Г.И. Цывкина, Г.А. Луценко, C.B. Сергиенко, Д.Ж. Григценко // Аллергология и иммунология.- 2007.- Т. 8, №1.- С. 26.

149. Чеботарев, В.Ф. Эндокринная регуляция иммуногенеза / В.Ф. Чеботарев.- Киев.: Здоровя, 1979.- 201 с.

150. Чередеев, А.Н. СД-маркеры в практике клинико-диагностических лабораторий / А.Н. Чередеев, Н.К. Горлина, И.Г. Козлов // Клиническая лабораторная диагностика.- 1999,-№6,- С.25-32.

151. Чернух, A.M. Воспаление / A.M. Чернух.- М.: Медицина, 1979.- 448 с.

152. Чопяк, В.В. опыт применения иммунотропного препарата полиоксидония в комплексном лечении больных детского возраста с синдромом Лайелла / В.В.Чопяк, Г.А. Потемкина // Иммунопатология и клиническая иммунология.- 2008.- №1.- С. 37-41.

153. Шагалина, А.У. Применение полиоксидония с целью иммунокоррекции вторичной иммунной недостаточности у больных бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения / А.У. Шагалина, А.Б. Бакиров, Л.М. Масягутова // Аллергология и иммунология.- 2006.- Т. 7, №3.- С. 315.

154. Шульженко, А.Е. Иммунофармакологическая и клиническая эффективность применения полиоксидония у больных HSV-2, резистентных к притивовирусной монотерапии / А.Е. Шульженко // Аллергология, астма и клин. Иммунология.- 2000.- №1.- С. 44-45.

155. Юденфренд, С. Флуоресцентный анализ в биологии и медицине / С. Юденфренд.- М.: Мир, 1965.- 484 с.

156. Юрина, H.A. Межтканевые и межклеточные взаимодействия и их регуляция в органах иммунной системы / H.A. Юрина // Морфология и развитие органов иммунной системы. М.- Пермь, 1988.- С.43.

157. Юсин, В.А.Влияние серотонина на состояние тимико-лимфатической системы / В.А. Юсин, Н.Г. Сахарова, Н.Д. Асеева // Здравоохранение Туркменистана.- 1972.-№6.-С. 11-13.

158. Яглов ,В.В. Актуальные проблемы биологии диффузной эндокринной системы / В.В .Яглов // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии.- 1989.- Т. 96, Вып. 1.-С. 14-25.

159. Яглова, Н.В. тучные клетки и врожденный иммунитет / Н.В. Яглова // Иммунология.- 2009.- №2.- С.139-143.

160. Ялкут, С.И. Циклические нуклеотиды и особенности гомеостаза при аллергии / С.И. Ялкут, С.А. Котова.- Киев, 1987.- С. 47.

161. Ярилин, A.A. Исследование миграции предшественников Т-лимфоцитов в тимус и факторов, влияющих на этот процесс / A.A. Ярилин, И.В. Мирошниченко, И.Д.Рябинина, A.B. Филатов // Бюл. эксперим. биол. и мед.-1986.- №10.- С. 447-449.

162. Ярилин, A.A. Структуры тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов / A.A. Ярилин, В.Г. Пинчук, Ю.А. Гриневич.- Киев.: Здоровье, 1991.- 132 с.

163. Ярилин, А.А.Тимус как орган эндокринной системы / A.A. Ярилин, И.М. Беляков // Проблемы эндокринологии,- 1996.- С. 4-10.

164. Ярилин, A.A. Основы иммунологии / A.A. Ярилин.- М.: Медицина,

1999.- 608 с.

165. Ястребова, С.А. Нейромедиаторные биогенные амины в структурах тимуса при введении гидрокортизона: автореф. дис... канд. мед. наук // Ястребова С.А. - Чебоксары, 1999. - 23 с.

166. Ястребова, С.А. Изучение морфологических параметров структур тимуса, селезенки и яичников под воздействием иммуномодуляторов и гормонов / С.А. Ястребова, Е.М. Лузикова, В.Е. Сергеева, Л.Р. Аюпова и др. // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. -2010.-№1.-С. 61

167. Aita, М. The peptides of the immuno-neuro-endocrine system / M. Aita // Eur. J. His-tochem.- 1993.- N 37.- suppl.- P. 10.

168. Arya, S. The Thymus. In: Endocrine pathology, general and surgical. Ed. by J. Bloodworth / S. Arya, E. Gilbert, R.Hong, B.Bloodworth.- N.Y.: 1982.- 2 ed. -P.767-833.

169. Azuma, Y. Histamine inhibits chemotaxis, phagocytosis, superoxide anion production and the production of TNFalpha and IL-2 by macrophages via H2-receptors / Y. Azuma, M. Shinohara, P.L. Wang, A. Hidaka, K. Ohura // Int. Immunopharmacol.- 2001.- VI (9).- P. 1867-1875.

170. Banchereau, J. // Annu. Rev. Immunol.- 2000.- V. 18.- P. 767-811.

171. Beer, D.J. Histamine modulation of lymphocyte biology: membrane receptors, signal transduction and function / D.J. Beer, R.E. Rocklin // Crit. Rev. Immunool.- 1987.- V.7(l).- P.55-91.

172. Bishchoff, S.C. IL-4 enhances proliferation and mediator release in mature human mast cells / S.C. Bishchoff, G. Sellge, A. Lorentz, W. Sebald, R. Raab, M.P. Manns // Proc. Natl. Acad. Sci.- 1999.- V. 96(14).- P. 8080-8085.

173. Bissonnette, E.Y. Histamine inhibits tumor necrosis factor alpha release by mast cells through H2 and H3 receptors / E.Y. Bissonnette // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol.- 1996.- V.14(6).- P. 620-626.

174. Bjorklund, A. Regeneration of central serotonin neurons after axonal degeneration induced by 5,6-dihydrooxytryptamine / A. Bjorklund, A. Nobin, H. Stenevi // Brain Res.- 1973.- V.50, N.I.- P. 214-220.

175. Blom, B. 60th Intenational Simposium on Dendritic Cells / B. Blom, S. Ho,

Y. Liu.- 2000.- P. 50.

176. Bofill, M. Microenvironments in the normal thymus and the thymus in Myasthenia Gravis / M. Bofill, G. Janossy, N. Willcox // Amer. J. Pathol.- 1985.- V.-119.-P. 462-473.

177. Bockman ,D.E. Neural crest ruteraitions in the development of the immun system / D.E. Bockman, M.L. Kirly // J. Immunil.- 1985.- V. 60.- P. 173-175.

178. Borger, P Beta-adrenoceptor-mediated inhibition of IFN-gamma, IL-3, and GM-CSF mRNA accumulation in activated human T lymphocytes is solely mediated by the beta2-adrenoceptor subtype / P. Borger, Y. Hoekstra, M.T. Esselink, D.S. Postma, J. Zaagsma, E. Vellenga, H.F. Kauffman // Am. J. Respir. Cell Mol Biol.-

1998.-V. 19(3).-P. 400-407.

179. Burd P.R. Activated mast cells produce interleukin 13 / J. Exp. Med.-

1995.- T. 181 (4).- P. 1373-1380.

180. Callary, E. / E. Callary, S. Milano, R. Perego // Int. J. Immunopharmacol.-

1992.-V.14.- P. 1029-1035.

181. Charlton, Ch. Distribution and morphology of the subcapsular and reticular

cells of the wecold rat thymus / Ch. Charlton, S.M. Guy // J. Anat.- 1968.- V. 102, N 3.-P. 477-491.

182. Chuluyan, H.E. Catecholamine, indoleamine and corticosteroid responses in mice bearing tumors / H.E. Chuluyan, R.M. Wolcott, R. Chevenak, A.J. Dunn // Neuroimmunodulatiom.- 2000.- Vol. 8, №3.- P. 107-113.

183. Coronato, S. Dendritic cells and their role in pathology / S. Coronato, G. Laguens, O. Spinelli, M.Salas, W. Di Girolamo // Medicina (B Aires). - 1998,- N 58(2).-P. 209-218.

184. Cross, S.A. A study of methods available for cyto-chemical localization of histamine by fluorescence induced with o-phtaldehyde or acetaldehyde / S.A. Cross, S.W. Ewen, F.W. Rost // Histochem. J. - 1971. - V. 3, N 6.- P. 471-476.

185. Daculsi, R. Therminal deoxynucleotidyl transferase activity in the regenerating thymus of X-irradiated mice / R. Daculsi, T. Aster, E. Legrad, G. Duplan // Thymus.- 1982.- V. 4.- P. 45-55.

186. Dardenne, M. Control of thymus physiology by peptidic hormo-nes and neuropeptides / M. Dardenne, W. Savino // Immunol. Today. - 1994.- V. 15, N 11.-P. 518-523.

187. Dasi, F.J. Histamine upregulates phosphodiesterase 4 activiti and reduces prostaglandin E2-inhibitory effects in human neutrophils / F.J. Dasi, J.L. Ortis, J. Cortijo, E.L. Morcillo // Inflamm. Res.- 2000.- T. 49(11).- P. 600-609.

188. Devoino, L. Regional chages of brain serotonin and its metabolite 5-hudroxyindolacetic acid and development of immunosuppression in submissive mice / L. Devoino, E. Alperina, E. Podgognaya // Intern. J. Neuroscience. - 2004. - Vol. 114.- P. 1049-1062 .

189. Elenkov, I.J. Histamine potently suppresses human IL-12 and stimulates IL-10 production via H2 receptors/ I.J. Elenkov, E. Webster, D.A. Papanicolaou, T.A . Fleisher, G.P. Chrousos, R.L. Wilder // J. Immunol. - 1998. - V. 161(5). - P. 25862593.

190. Elenkov, I.J. Neuroendocrine regulation of IL-12 and TNF-alpha/IL-10 balance. Clinical implications / I.J. Elenkov, G.P. Chrousos, R.L. Wilder // Ann .N Y Acad Sci.- 2000.- V. 917.- P. 94-105.

191. Falk, B. Fluorescence of catechol-amines and related compounds condensed with formaldehyde / B. Falk, N.A. Hillarp, G. Thieme, A. Torp // J. Histochem. Cytochem. - 1962.- V. 10.- P.348-354.

192. Feldman, R.D. Beta-adrenergic-receptor-mediated suppression of interleukin 2 receptors in human lymphocytes / R.D. Feldman, G.W. Hunninghake,

W.L. McArdle // J . Immunol. - 1987. - V. 139(10). - P. 3355-3359.

193. Fowlkes, B.J. Positive selection of T cells / B.J. Fowlkes, E. Schweighoffer // Curr. Opin. Immunol. - 1995. - №7(2). - P. 188-195.

194. Frasca, D. Hematopoetic reconstitution after lethal irradiation and bone marrow transplantation. Effects of different hematopoetic cytokines on the recovery of thymus, spleen and blood cells / D. Frasca, F. Guidi, M. Arbitrio, C. Pioli, F. Poccia, R. Cicconi, G. Doria // Bone marrow Trasplant. - 2000. - V. 25 (4). - P. 427433.

195. Gallucci, S. / S. Gallucci, M. Lolkema, P. Matzinger// Nat. Med. - 1999. -V. 5.-P. 1249-1255.

196. Geenen, V. Le role central du thymus dans Veducation des cellules T aux principes neuroendocrines / V. Geenen // Verh. Kon. acad. genees K. Belg. - 1993. -

V. 55, N1.- P.79-87.

197. Geenen, V. Thymic T-cell education to neuroendocrine self-peptides: Implications in autoimmune endocrine diseases / V. Geenen // Eur. J. Clin. Invest. -1995. - V. 25, N 2. - suppl. - P. 44.

198. Von Gaudecker, B. The development of the Human Thymus Microenvironment. In / B.Von Gaudecker // The Human Thymus. Ed by H. Muller-Hermilink.-Berlin, 1986. - P. 2-43.

199. Hadden, J.W. Mechanisms by which lymphocytes "Seuse" their environment / J.W. Hadden // Second Intern Workshop NIU - Scientific Programme and Abstracts. Dubrovnik. - 1986. - P. 2.

200. Hasko, G. Presynaptic receptors involved in the modulation of release of noradrenaline from the sympathetic nerve terminals of the rat thymus / G. Hasko, I.J. Elenkou, E.S.Vizi // Immunol. Lett. - 1995. - V. 47, N1-2. - P. 33-137.

201. Hasko ,G Exogenous and endogenous catecholamines inhibit the production of macrophage inflammatory protein (MIP) 1 alpha via a beta adrenoceptor mediated mechanism / G. Hasko, T.P. Shanley, G. Egnaczyk, Z.H. Nometh, A.L. Salzman,

E.S. Vizi, С. Szabk I I Br. J. Pharmaco. - 1998. - V. 125(6). - P. 1297-1303.

202. Henning, J. 5-HT agonist-induced changes in peripheral immune cells in healthy volunteers: The impact in personality / J. Henning // Behav. Brain Res. -1996. - Vol. 73. - P. 359-363 .

203. Hirokawa, K. Enzyme histochemical stydy on human thymus and its age change / K. Hirokawa, K. Saitoh, S. Hatakeama // Acta Pathol. Jpn. - 1983. - V.33. -P.275-285.

204. Home, C. Comparative study of the properties of human and murine thymic B-cells / C. Home, P.G. Isaacson, J. Spencer // J. Pathol. - 1993. - V. 169. - suppl. -P. 140.

205. Hopkins ,S. Cytokines and the nervous system I: expression and recognition / S. Hopkins, N. Rothwell // Trends Neurosci. - 1995. - V. 18, №1. - P. 83-88.

206. Hosomo, M. Thymus medulla and induction of self-tolerance / M. Hosomo, M. Kurorumi, S. Ideyama, Y. Katsura//Zool. Sci. - 1991. - V. 8, N6. - P. 1050.

207. Janossy, G. Cellular Differentiation of lymphoid subpopulations and their microenvironments in the human thymus / G. Janossy, M. Boffil, L. Treidosiewicz // In: The Human Thymus. Ed. by H. Muller-Hermelink. - Berlin, 1986. - P. 89-125.

208. Imhof, В .A. Renewal of thymocyte progenitors and emigration of thymocytes during avian development / В .A. Imhof, D. Dunon, N. Allioli et al. // Dev Comp Immunol. - 1998. - Vol. 22(3). - P. 279-287.

209. Jenkinson, O. Embriology of the limphoid system / O. Jenkinson // Prog.

Allergol. - 1981.-V. 29.- P. 2-27.

210. Jutel, M. Histamine upregulates Thl and downregulates Th2 responses due to different patterns of surface histamine 1 and 2 receptor expression / M. Jutel, S. Klunker, M. Akdis, J. Malolepszy, O.A. Thomet et al // Int. Arch. Allergy. Immunol. - 2001.-T. 24(1-3).-P. 190-192.

211. Кемилева, 3. Вилочковая железа / 3. Кемилева // Пер. с болг. - М.: Медицина, 1984. - 256 с.

212. Kendall, M. Age and seasonal changes in the thymus. The cell of the thymus / M. Kendall // In: The Thymus Gland. Ed. by M. Kendall. - London, 1981. -P. 27-37.

213. Kendall, M. Thymus. Histology / M. Kendall // In: Surgery of the Thymus. Ed. by J.-C. Givel. - Berlin, 1990. - P. 19-27.

214. Kenis, G. Effects of antidepressants on the production of cytokines / G. Kenis, m. Maes // Int. J. Neuropsychopharmacology. - 2002. - Vol. 5, №4. - P. 401412.

215. Kingston, R.Characterisation of stromal cell population in the developing thymus of normal and nude mice /R. Kingston, E. Jenkinson, G. Owen // Eur. J. Immunol. - 1984. - V. 14. - P. 1052-1056.

216. Kristin,H. The Thymus - What's new? / H. Kristin // Histopathology. -

1989.-V. 130.-P. 268-280.

217. Kyewski, B. Intrathymic presentation of circulation non MNC antigens by medullary dendtric cells / B. Kyewski, C. Fathman, R. Rouse // J. Exper. Med. -1986. - V. 163.-P. 231-246.

218. Leiden, J.M. Transcriptional regulation of T-cell genes during T-cell development / J.M. Leiden, C.B. Thompson // Curr. Opin. Immunol. - 1994. - №6(2). -P. 231-237.

219. Linthorst, A.C. Effect of bacterial endotoxin and interleikin-1 beta on hippocampal serotonrgic neurotransmission, behavioral activity and free corticosterone levels: an in vivo microdialysis study / A.C. Linthorst, C. Flachskamm, P. Muller-Preuss // J. Neurosci. - 1995. - Vol. 15, №4. - P. 2920-2934.

220. Marchetti, B. Characterization, expression and hormonal control of a thymic (32- adrenergic receptor / B. Marchetti, M.L. Morale, P. Paradis, M. Bouvier //Amer. J. Physiol. - 1994. - V. 267, N5. - Pt. 1. - P. 718-731.

221. Mazzoni, A. Cutting edges: histamine inhibits HN-alpha release from plasmacytoid dendritic cells / A. Mazzoni, H.A.Young, J.H. Spitser // J.Immunol. -

2003. - T. 170(5). - P. 2269-2273.

222. Mc Michael, A. T cell antigens: new and previously defined clusters. In: Leucocyte typing III. White cell differentiation antigens / A. Mc Michael, F. Ed Gotch // by Mc Michael A. Oxford Univ. Press. - 1987. - P. 31-62.

223. Melmon, K.L. Autacoids as modulation of the inflammatory and immune response / K.L. Melmon, R.E. Rocklin, R.P. Rosenkranz // Am. J. Med. - 2002. -

T.71(l). - P. 100-106.

224. Milicevic, N.M. Histochemical characterization of the lipid content in the cortico-medullary zone of the rat thymus / N.M. Milicevic, Z. Milicevic, S. Mujovic // Anat. Histol. Embriolog. - 1986. - V. 15, N4.- P. 355-360.

225. Milton, N.G. Thymic corticotrophin-releasins factor synthesis and release from rat thymocytes in vitro in response to polyinosinic: polycytidylic acid stimulation / N.G. Milton, C.H. Selp, E.W. Hillhouse // J. Physiol. - 1993. - V. 467. -P. 861.

226. Mosner, R. Role of serotonin in the immune system and in neuroimmune interaction / RMosner, K.P. Lesch // Brain. Behav. and Immunity. - 1998. - Vol. 12. - P. 249-271.

227. Nabarra, B.Ultrastructural studies of thymic reticulum / B. Nabarra, J. Andrianarison // Thymus. - 1987. - V. 9. - P. 95-121.

228. Nicolas, J. Epithelial cell heterogeneity in the guinia pig thymus: immunohistochemical characterisation of four thymic epithelial subsets defined by monoclonal anti-keratin antibodies / J. Nicolas, A. Keano, D. Kaiserlian, J. Thivolet //Eur. J. Immunol. - 1986. - V. 16. - P. 457-464.

229. Nishibory, M. Neuronal and vascular localization of histamine N-methyltransferase in the bovine central nervous system / M. Nishibory, A. Tahara, K. Sawada, J. Sakiyama, N.Nakaya// Eur. J. Neurosci. - 2000.- T. 12(2). - P. 415424.

230. Olach, T. Opposite effects of serotonin and interferon-alpha on the

membrane potential and function of human natural killer cells / T.Olach, I. Ocsovski, Y. Mandi // In vitro Cell Dev. Biol. Anim. - 2005. - Vol. 41, №5-6. - P. 165-170.

231. Ottaway, C.A. The influence of neuroendocrine pathway on lymphocyte migration / C.A. Ottaway, A.J. Husband // Immunol. Today. - 1994. - Vol. 15, №11.

- P.511-517.

232. Panina-Bordignon, P. Beta2-agonists prevent Thl development by selective inhibition of interleukin 12/ P. Panina-Bordignon, D. Mazzeo, P.D. Lucia, D.D. 'Ambrosio, R. Lang, L. Fabbri, C. Self, F. Sinigaglia//J. Clin Invest. - 1997. - V.

100(6).-P. 1513-1519.

233. Persingiev, S. Steroid hormone receptors in the thymus: A side of immunomodutory action of melatonin / S. Persingiev, Ch. Marinova, V. Patchev // Int. J. Biochem. - 1991. - V.23, N12. - P. 1483-1485.

234. Penninger J. Ultrastructural analisis of thymic nurs cell epithelium / J. Penninger, T. Ricker, N. Romani, J. Klinna, W. Salvenmoser, H. Dietrich, H. Stossel, G. Wick // Eur. J. Immunol, 1994. V. 24. N1. P. 222-228.

235. Pora, E.A. Modificari la metabolismulni glucidic la sobolani timectanirat la nasteve / E.A.Pora, S.M. Rosculet // Stud. Sci. Biol. Sev. Zool. - 1972. - V. 24, N 1.

- P.35-39.

236. Reiche, E.M. stress, depression, the immune system, and cancer / E.M. Reiche, S.O. Nunes, H.K. Morimoto // Lancet.Oncol. - 2004. - Vol. 5, №10. - P. 617625.

237. Rilay, V. /V. Rilay// Science. -1981. - V. 212. - P. 1100-1109.

238. Ritter, M.The human thymus microenvironments: in vivo idintification of thymic nurse cells and other antigenically distinct subpopulation of epithelial cells / M. Ritter, C. Sauvage, S. Cotmore // Immunol. - 1981. - V. 44. - P. 439-416.

239. Sachs, B. Histamine receptors on lymphocytes: distribution and functional significance / Skin. Pharmacol. Appl. Skin. Physiol. - 2000. - T.13(6). - P. 313-323.

240. Sakabe, K., Kawashima I., Seiki K., Fujic-Hanamuto H. Hormone and

immune response, with spetial reterence to steroid hormone. Sex steroid receptors in rat thymus // Tokai J. Exp. and Clin. Med. - 1990. - V. 15, N2-3. - P. 201-211.

241. Saltez, M. Immune cells express endocrine markers / M. Saltez // Neuroendocrinol. Lett. - 2002. - V. 23. - P. 1246.

242. Sainte-Marie, G.The stream of the thymus of the rat morphology and antigen diffusion, a reconsideration / G. Sainte-Marie, F.S. Peng, D. Marcont // Amer. J. Anat. - 1986. - V. 177, N 3. - P. 333-352.

243. Sanders ,V.M. Differential expression of the beta2-adrenergic receptor by Thl and Th2 clones: implications for cytokine production and B cell help /V.M. Sanders, R.A. Baker, D.S. Ramer-Quinn, D.J. Kasprowicz, B.A. Fuchs, N.E. Street // J. Immunol. - 1997. - V. 158(9). - P. 4200-4210.

244. Savino, W. Thymic hormone-containing cells. Characterization and localization of serum thymic factor in young mouse thymus / W. Savino, M. Dardenne, M. Papiernik, J.F. Bach // J. Exp. Med. - 1982. - V. 156. - P. 628-633.

245. Scollay, R. Thymus cell migration: cells migrating from thymus to peripherial lymphoid organs have a "mature" phenotype / R. Scollay // J. Immunol. -1982.-V. 128. - P. 1566-1570.

246. Siegmund, B. Adrenaline enhances LPS-induced IL-10 synthesis: evidence for protein kinase A-mediated pathway / B. Siegmund, A. Eigler, G. Hartmann, U. Hacker, S.Endres //Int J Immunopharmacol. - 1998. - V. 20(1-3). - P. 57-69.

247. Sirois, J. Importance of Histamine in the Cytokine Network in the Lung through H2 and H3 receptors: Stimulation of IL-10 Production / J. Sirois, G. Menard, A.S. Mosesand, E.Y. Bissonnette // J. Immunol. - 2000. - T. 164. - P. 2964-2970.

248. Suberville, S. Regulation of interleukin-10 production by beta-adrenergic agonists / S. Suberville, A. Bellocq, B. Fouqueray, C . Philippe, O. Lantz, J. Perez, L. Baud // Eur. J. Immunol. - 1996. - V. 26(11). - P. 2601-2605.

249. Serda ,R.E. Metal ion-binding properties of avian thymic hormone / R.E. Serda, M.T. Henzl // J. Biol. Chem. -1991. - V. 266, N11. - P. 7291-7299.

250. Smith, E.M. A complete regulatory loop between the immune and neuroendocrine system / E.M. Smith, I.E. Blalock // Enkephalins and endorphins stress and immune system / Ed. N. P. Plotnikoff et New-York, London. Pecnum Press, 1986.-P. 119-127.

251. Soderstrom, K.O. Identification of acid cysteine proteinase inhibitor (cystatin A) in the human thymus / K.O. Soderstrom, A. Rinne // Anat. Rec. - 1994. -V. 240, N1.-P. 115-119.

252. Spangelo, B.L. The thymic-endocrine connection / B.L. Spangelo // J. Endocrinol. - 1995. - V. 147, N1. - P.5-10.

253. Steinmuller, D. Which T-cells mediate allograft rejection ? / D. Steinmuller // Transplantation. - 1985. -N 3. - P. 229-233.

254. Van Ewijk, W. Immunohistology of lymfoid and non-lymphoid cells in the thymus in relation to lymphocyte differentiation / W.Van Ewijk // Amer. J. Anat. -1984.-V. 70.-P. 311-330.

255. Ventura, R.G. Immuno-histochemical distribution of interdigitating cells and macrophages in rat thymus / R.G. Ventura, G. Corseffi, C. Lonati, L. Rodella, R. Rezzani //Eur. J. Histochem. - 1993. - V. 34 . - suppl. - P. 64.

256. Varas, A. Interleukin-7 influences the development of thymic dendritic cells / A. Varas, A. Vicente, R. Sacedon, A. Zapata // Blood. - 1998. - V. 19(1). - P. 93100.

257. Wang, K.Y. Switch of histamine receptor expression from H2 to HI during differentiation of monocytes into macrophages / K.Y. Wang, N. Arima, S. Higuchi, S. Shimajiri et al // FEBS Lett. - 2000. - T. 473(3). - P. 345-348.

258. Watanabe, M. Langerhans cells in mice with severe combined immunodeficiency (SCID) / M.Watanabe, M. Kobayashi, K. Iida, M. Ozeki, S. Doi, T. Hoshino // Arch. Histol. Cytol. - 1996. - N.59 (4). - P. 347-355.

259. Wekerle, H. Thymic nurse cells. La-bearing epithelium involved in T-lymphocyte differentiation / H. Wekerle, V. Ketelson // Natyre. - 1980. - V. 283. -

P. 179-207.

260. Wekerle, H. The thymus in Myasthemia Gravis. In: The Human Thymus / H. Wekerle, H. Muller-Hermelink // Ed. by H. Muller-Hermelink. - Berlin, 1986. - P. 179-207.

261. Zak-Ejmark, T. Histamine receptor axpression on peripheral blood lymphocytes is influence by specific and nonspecific activation / T. Zak-Ejmark, M. Kraus-Filarska, j. Malolepszy et al // Arch. Immunol. Ther. Exp. - 2000. - T. 48(2). -P. 107-110.

262. Zang, J. Peripheral interleukin-6 administration increases extracellular concentrations of serotonin and the evoked release of serotonin in the rat striatum / J. Zang, L. Terreni, M.G. DeSimoni, A.J. Dunn // Neurochem. Int. - 2001. - Vol. 38, №4. - P. 303-308.

263. Zats, M. Thymosins, lymphokines and the immunology of aging / M. Zats, A.Goldstein // Gerontology. - 1985. - V. 31. - P. 263-277.