Морфофункциональные изменения тимуса при экспериментальном канцерогенезе, вызванном введением 1,2-диметилгидразина в различной дозировке тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат медицинских наук Кострова, Ольга Юрьевна

• Кострова, Ольга Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кострова, Ольга Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Современные данные о клеточном строении тимуса

1.2.Современные представления о функциональном значении биогенных аминов

1.3. Возрастная и акцидентальная инволюция тимуса

1.4. Современные данные о влиянии 1,2-диметилгидразина на организм в

целом

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Морфологическое состояние толстой кишки через 30, 60, 90 и 120 суток после введения канцерогена 1,2-диметилгидразина в общей дозе 40 мг/кг и 80 мг/кг

3.2. Морфофункциональное состояние тимуса после введения 1,2-диметилгидразина в общей дозе 40 мг/кг

3.2.1 ._через 30 суток

3.2.2 ._через 60 суток

3.2.3 ._через 90 суток

3.2.4 ._ через 120 суток

3.3. Морфофункциональное состояние тимуса после введения 1,2-диметилгидразина в общей дозе 80 мг/кг

3.3.1 ._через 30 суток

3.3.2 ._через 60 суток

3.3.3 ._через 90 суток

3.3.4 ._через 120 суток

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГСТ гистамин

ДМГ диметилгидразин

К А катехоловые амины

ЛГК люминесцирующие гранулярные клетки

М/О ТК микроокружение тучных клеток

ПМК премедуллярные клетки

СКК субкапсулярные клетки

СТ серотонин

ТК тучные клетки

ТКВ тимоциты коркового вещества

ТМВ тимоциты мозгового вещества

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональные изменения тимуса при экспериментальном канцерогенезе, вызванном введением 1,2-диметилгидразина в различной дозировке»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

В последнее время отмечен значительный рост числа онкологических заболеваний во всём мире. Смертность от злокачественных опухолей уступает только патологиям сердечно-сосудистой системы (Куликова и др., 2012; В.И. Чиссов и др., 2013). Онкологические заболевания забирают много жизней не только среди людей старческого возраста, но и среди относительно юного поколения (Ш.Х. Ганцев, 2010).

Среди всех онкологических заболеваний опухоли желудочно-кишечного тракта являются одними из самых распространённых уже не первое десятилетие (В.В.Егоренков, 2011). Возможно, это связано, прежде всего, с особенностями этой патологии - клинически опухоли желудочно-кишечного тракта могут проявляться не сразу, долгое время находясь в латентном периоде (В.В. Егоренков, 2011).

Всестороннее изучение развития опухолей остаётся главной задачей многих научно-исследовательских центров. На сегодняшний день уже достоверно известно .больше сотни причин, которые увеличивают риск развития злокачественной патологии (В.В. Егоренков, 2011).

Проведённые к настоящему времени эпидемиологические и экспериментальные исследования позволили сделать вывод о том, что развитие рака связано с особенностями образа жизни (М.А. Забежинский, 2011) и окружающей человека среды (А.Д. Власов, 2009; Л.Ф. Писарева и др., 2009). Среди факторов образа жизни, в значительной степени повышающих риск возникновения рака, в последние годы всё большее внимание уделяется нерациональному питанию, малой физической активности, психоэмоциональному стрессу, а также вредным привычкам (В.В. Егоренков, 2011; М.А. Забежинский, 2011; С. Субраманиан и др., 2011).

Из анализа приведённых в литературе данных открыта и охарактеризована большая группа онкогенов, мутации в которых приводят к их повышенной

экспрессии и, как следствие, к злокачественной трансформации клеток (C.JI. Киселев, 2006).

Известно, что важная роль в реализации канцерогенного эффекта принадлежит нейроэндокринной и иммунной системе (М.А. Забежинский, 2011). Имеются сведения о том, что опухоли формируются на основе выраженных нарушений иммунной системы (O.E. Молчанов, 2002). Накопленные при этом данные привели к развитию самостоятельного научного направления современной онкологии - иммунологии злокачественного роста, которая сформировалась благодаря усиленной работе как отечественных, так и зарубежных исследователей.

Иммунная реакция на опухолевый рост очень сложная. Этот процесс обеспечивается слаженной работой целого ряда клеточных популяций и молекулярных медиаторов (А.Н. Глушков, 1991).

Как показали многочисленные исследования иммунного статуса онкологических больных, опухолевый рост сопровождается изменениями со стороны иммуноэндокринной системы (М.В. Головизин, 2001; З.Г. Кадагидзе, 2001; А.Ю. Барышников, 2003; А.И. Пашов и др., 2004; И.В. Орадовская и др., 2011).

Иммунный статус больных зависит как от типа опухоли, стадии процесса, так и от индивидуальных особенностей (Ю.А. Гриневич и др., 1986; А.Н. Глушков, 1991).

К настоящему времени выявлено, что нервная и эндокринная система тесно сотрудничает с иммунной системой. Огромная роль в организации взаимодействия между этими системами принадлежит тимусу.

Давно описаны морфологические признаки инволюции тимуса при росте злокачественных опухолей, однако анализ литературных данных показывает, что при развитии опухолей инволюция тимуса и связанное с ней нарушение пополнения периферических Т-лимфоцитов лежат в основе развития Т-клеточного иммунодефицита (Е.П. Киселева, 2004; A.B. Крылов, 2008).

Механизмы инволюции тимуса при опухолевом росте до сих пор остаются до конца не выясненными. Известны гормональные и цитокиновые гипотезы; некоторые исследователи считают, что инволюцию тимуса могут вызывать продукты распада опухоли, компоненты внеклеточного матрикса, метаболические факторы, а также ростовой фактор сосудистого эндотелия, который вырабатывается непосредственно опухолевыми клетками (J. Е. Ohm et al, 2003). Показано, что ростовой фактор сосудистого эндотелия, возможно, усиливает апоптоз тимоцитов (Е.П. Киселева, 2002).

В доступной нам литературе отсутствуют данные об особенностях реактивности тимуса на фоне роста аденокарциномы толстой кишки, вызванной введением 1,2-диметилгидразина. Между тем известно, что введение канцерогена в дозе 20 мг/кг является достаточной для индукции и последующего развития колоректального рака у крыс (О.В. Линчак и др., 2011). При этом авторы изучали влияние 1,2-диметилгидразина лишь на морфофункциональное состояние печени крыс. Адаптационные резервы тимуса остаются не изученными при введении канцерогена как в большей, так и в меньшей дозе.

В связи с вышеизложенным исследование структур тимуса после введения канцерогена становится весьма актуальным. Всестороннее изучение акциденгальной инволюции тимуса в условиях развития опухоли даёт новое, более целостное представление о патогенезе злокачественного роста, что в дальнейшем позволит разработать более эффективные методы прогнозирования, мониторирования и лечения новообразований.

Цель исследования: оценить морфофункциональное состояние тимуса крыс через 30, 60, 90 и 120 суток после введения канцерогена 1,2-диметилгидразина в различной дозировке.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Провести морфометрию мозгового и коркового вещества долек тимуса крыс через 30, 60, 90 и 120 суток после введения канцерогена в общей дозе 40 мг/кг и 80 мг/кг

2. Провести морфометрию люминесцирующих клеток тимуса через 30, 60, 90 и 120 суток после окончания введения канцерогена в различной дозировке

3. Выявить изменения содержания биогенных аминов в люминесцирующих структурах тимуса, определить их отношение через 30, 60, 90 и 120 суток после введения канцерогена в различной дозировке

4. Изучить популяцию тучных клеток тимуса, содержание в них биогенных аминов, а также степень дегрануляции в эти же сроки после введения канцерогена в зависимости от дозы препарата

5. Дзть иммуногисгохимическую характеристику морфологии и количественного распределения дендритных, РСЫА+-, СОЗ+-, С01А4- и Тг+- клеток тимуса у крыс через 30, 60, 90 и 120 суток после окончания курса инъекций в зависимости от дозы введения препарата

Научная новизна работы:

1. Впервые в динамике прослежены структурные изменения тимуса при введении 1,2-диметилгидразина в различной дозировке. Введение канцерогена сопровождается уменьшением ширины коркового и площади мозгового вещества долек тимуса.

2. С. помощью люминесцентно-гистохимического исследования установлено, что на фоне введения канцерогена возрастает количество и размеры люминесцирующих гранулярных клеток тимуса.

3. Впервые показано, что введение 1,2-диметилгидразина в различной дозировке сопровождается волнообразными изменениями уровня биогенных аминов во всех структурах тимуса: увеличение их активности наблюдается через 30 суток, снижение - через 60 суток, пик их содержания приходится на 90 сутки, повторное, но менее значительное уменьшение обнаруживается через 120 суток.

4. В • работе установлено, что на фоне введения канцерогена в разной дозировке отношение (серотонин + гистамин) / катехоламины в структурах тимуса изменяется разнонаправлено: при введении

канцерогена в дозе 80 мг/кг наблюдается двухфазное увеличение этого показателя во всех исследуемых структурах тимуса через 60 и 120 суток; при введении 1,2-диметилгидразина в меньшей дозе данное отношение также увеличивается через 60 и 120 суток, но только в премедуллярных и тучных клетках и в тимоцитах их микроокружения, в остальных структурах оно повышается через 30 и 90 суток.

5. Впервые изучено содержание в тучных клетках биогенных аминов, степень их дегрануляции после окончания введения 1,2-диметилгидразина в разной дозе.

6. Впервые обнаружено, что введение канцерогена в разной дозе приводит к увеличению БЮОЧ РСЫАЧ СВЗ\ СО\А+ и ТГ клеток.

Научно-теоретическая значимость работы:

Материалы диссертационного исследования дополняют сведения о морфофун^ционалыюм состоянии тимуса на разных этапах канцерогенеза, расширяют представление о механизмах взаимодействия центрального органа иммуногенеза и развивающейся злокачественной опухоли. Полученные данные имеют интерес для гистологов, онкологов и иммунологов.

Практическая значимость работы:

Работа носит экспериментально-теоретический характер. На основании проведенных экспериментальных исследований дополнен механизм развития инволюции тимуса при росте опухоли. Работа, несомненно, интересна для практических врачей - онкологов и иммунологов.

Результаты работы используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении практических занятий и семинаров на кафедре цитологии, эмбриологии и гистологии ФГБОУ ВПО «ЧГУ им. И.Н. Ульянова», кафедре терапии и семейной медицины АУ Чувашии «Институт усовершенствования врачей», в практике БУ «Республиканский клинический онкологический диспансер». Итоги исследования отражены в опубликованных статьях и тезисах.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Введение 1,2-диметилгидразина вне зависимости от дозы приводит к достоверному увеличению в тимусе тучных, дендритных, PCNACDIA1-и CD3 '"-клеток. Максимальное количество этих клеток регистрируется через 90 суток после введения канцерогена у животных обеих групп. Через 120 суток у всех подопытных животных выявляется достоверное уменьшение CD3+-, CD1А+- и PCNA4"- клеток.

2. Рост .злокачественной опухоли толстой кишки, вызванный введением 1,2-диметилгидразина, сопровождается развитием акцидентальной инволюции тимуса: выявляется изменение формы долек тимуса, отмечается перераспределение уровня биогенных аминов - увеличивается уровень гистамина и серотонина, уменьшается диаметр коркового и площадь мозгового вещества с замещением паренхимы соединительной и жировой тканыо. Выявленные изменения отмечаются на более раннем сроке (через 60 суток) при введении канцерогена в дозе 80 мг/кг.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на XLVIT международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс», посвященной 50-летию МГУ (Новосибирск, 2009); VIII Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых по медицине (Тула, 2009); Международной научно-практической конференции, посвященной 65-летию Ивановской школы лимфологов (Иваново, 2009); XVI Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2011); Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 65-летию Республиканского клинического онкологического диспансера «Новые технологии в диагностике и лечении злокачественных новообразований» (Чебоксары, 2011); XVII Международном конгрессе по реабилитации (Париж, Франция, 2011); II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011); XII Международном

конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2011); на V Всероссийской научно-практической конференции «Цитоморфометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2012); на Международной научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения проф. Б.З. Перлина «Актуальные вопросы морфологии» (Кишинев, 2012). Материалы докладывались на Всероссийской конференции с международным участием «Морфология в теории и практике», посвященной 90-летию со дня рождения профессора Д.С. Гордон (Чебоксары, 2012).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 24 научные работы (тезисы-8, статьи-16). 7 работ (из них 6 - статьи) опубликованы в ведущих рецензируемых российских научных журналах из перечня ВАК, рекомендованного для публикаций основных результатов диссертаций на соискание учёных степеней.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения и шести глав: обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов, списка литературы. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста (собственно текста - 120 страниц), содержит 8 таблиц и проиллюстрирована 79 рисунками, включая микрофотографии. Список литературы содержит 285 источника, в том числе 95 зарубежных.

Г Л А В А 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные данные о клеточном строении тимуса

Тимус или вилочковая железа является центральным органом Т-иммунитета, а также железой внутренней секреции.

Тимус расположен в переднем средостении, в верхнем его отделе, прямо за грудиной. Орган соприкасается с костью своей передней поверхностью. В тимусе различают грудной отдел, в котором правая и левая доли соединяются между собой с помощью рыхлой соединительной ткани (Фархат Фейсал Бен Мохаммед, 2007).

Тимус у человека в возрасте с 15 до 90 лет имеет три типа формы (лептоморфную, мезоморфную, брахиморфную) и компоновки (округлую, эллипсоидную и уплощенную) самого органа и его долей. Тимус у взрослого человека в 63,4% состоит из двух долей, верхние концы которых обычно заканчиваются на уровне яремной вырезки (H.H. Кулагина, 2007). В 30,5% случаев тимус является многодолевым органом, состоящим из 3, 4, 5-ти долей, окруженных собственной капсулой (В.А. Забродин, 2004).

Саму капсулу охватывает жировая клетчатка и рыхлая соединительная ткань, которая фиксирует тимус к близлежащим органам и сосудам. От капсулы отходит соединительная ткань внутрь органа, образуя септы, которые деля г тимус на отдельные дольки. В дольке различают корковое вещество, которое богато лимфоцитами, и мозговое (медуллярное) вещество, в котором выявляется меньшее количество клеточных элементов (В.П. Анисимова, 1994). Известно, что в процессе развития мозговое вещество постепенно расширяется, и после рождения его площадь на гистологических срезах начинает преобладать над площадью коркового вещества (Р.В. Петров и др., 2000; О.М. Клименко, 2001).

Среди ретикулоэпителиальной сети в мозговом веществе долек тимуса выявляются эпителиальные клетки, которые участвуют в формировании телец

Гассаля. По данным литературы, тельца Гассаля - это скопления клеток продолговапгой и веретенообразной формы, в которых обнаруживается большое ядро и слабоацидофильная цитоплазма (С.А. Кащенко и др., 2010). Со временем тельца Гассаля отмирают и появляются новые (Н.Н. Кулагина, 2007). Установлено, что число телец Гассаля увеличивается с возрастом (3. Кемилева, 1984). По мере своего развития они могут соединяться друг с другом: либо в одном крупном обнаруживается несколько мелких, либо между ними образуются мостики (B.C. Овченков и др., 1998; В.Г1. Харченко и др., 1998). До сих пор не выяснена функция этих телец. Одни исследователи считают тельца Гассаля местом продукции гормонов тимуса, так как они контактируют с сосудами, другие относят их к чисто деструктивным элементам (JI.B. Кулида, 2011). Еще одни авторы считают, что они участвуют в процессе антигенпрезентации, индукции апоптоза, синтеза биологически активных веществ, обеспечивая функционирование тимуса в качестве центрального органа иммунитета (С.А. Кащенко и др., 2010). Некоторые авторы высказывают мнение о тельцах Гассаля, как о местах утилизации апоптозных тимоцитов (Е.М. Жукова, 2005). Однако в литературе имеются данные о том, что тимические тельца не имеют никакого отношения к продукции биологически активных веществ (В.П. Харченко и др., 1998).

В гистоархитектонике тимуса выделяют 4 структурно- функциональные зоны: 1 .субкапсулярная зона, в которой, вероятно, встречаются пре-Т-лимфоциты с нелимфоидным элементом тимуса, а также происходит пролиферация Т-лимфоцитов и первый этап их созревания; 2. внутренняя кортикальная зона, где осуществляется прямой контакт с макрофагами и эпителием, которые с помощью антигенов первого и второго классов системы HLA, а также под действием тимических гормонов и ин герлейкинов влияют на следующий этап созревания Т-клеток и на возникновение аутотолерантности; 3. медуллярная зона, в которой находятся, по большей части, уже зрелые Т-лимфоциты и, вероятно, совершается их антигеннезависимое развитие при контакте с интердигитирующими и эпителиальными клетками, а также под влиянием тимических гормонов и

интерлейкинов. Именно из этой зоны зрелые Т-клетки мигрируют из органа на периферию; 4. внутридольковые переваскулярные пространства, по которым перемещаются Т-клетки, а в корковом веществе эти пространства являются ещё и частью гёмато-тимического барьера, в состав которого также входят эпителиальные клетки с базальной мембраной, перициты и эндотелий сосудов (Т.Е. Ивановская и др., 1996; В.П. Харченко и др., 1998; В.Н. Григорьева, 2007).

Образуется тимус, начиная с 4 недели внутриутробного развития. По сравнению с другими лимфоидными и эндокринными органами тимус закладывается одним из первых. Сначала из 3 и 4 пар жаберных карманов образуются два тяжа многослойного эпителия (Д.В.Стефани, Ю.Е.Вельгищев, 1996). Затем они растут в каудальном направлении, вытягиваются, становятся толще и сдвигаются друг к другу. В дальнейшем образовавшийся длинный и тонкий проксимальный участок железы, который называют тимофарингеальным протоком, понемногу пропадает, а из нижней толстой части образуется доля тимуса. В последующие семь-двенадцать недель внутриутробного развития формируются остальные структуры органа.

Начиная с двенадцатой недели эмбриогенеза из-за транспорта специальных «светлых эпителиальных клеток» в мозговом веществе органа происходит развитие первых тимических телец (С.А. Кащенко и др., 2010; Л.В. Кул и да, 2011). Считается, что их образование начинается с объединения эпителиальных клеток, кариопикноза и кариорексиса их ядер, с дальнейшим наслаиванием уплощенного эпителия и формированием слоистых структур (Т.Е. Ивановская, 1996; Л.В. Кул и да, 2011; B.Bodey et al., 1996). Изменения структурной организации, гистохимического компонента и морфометрических показателей телец Гассаля отображают фазы их развития. При прогрессивной стадии определяются формирующиеся и молодые тельца. При регрессивной фазе или стадии морфофункциональной зрелости обнаруживаются зрелые тельца. В период дегенерации выявляются старые тельца (А.К. Агеев, 1973; 3. Кемилева, 1984; B.C. Овченков, 1998; Л.В. Кулида, 2011; В. Bodey et al., 1997; М. Raica et al, 2006).

Лимфоциты тимуса образуются из гемопоэтической ткани печени, клетки которой колонизируют орган. Первые лимфоциты в тимусе появляются на третьем месяце. Число лимфоцитов растёт наиболее быстро в периоды с 12 по 15 педели и с 18 по 22 недели. При этом число Т-лимфоцитов среди них с 12 недели составляет около 80-85% и не меняется до рождения. С двенадцатой недели внутриутробного развития происходит заселение Т-клетками периферийных лимфоидных органов, первым из которых является селезёнка. Число В-лимфоцитов в тимусе составляет около 1% и мало меняется в дальнейшем до рождения (В.П. Анисимова, 1994).

Следует отметить, что с 7 недели внутриутробного развития в тимусе выявляются дендритные клетки, которые являются функционально важными элементами стромы тимуса и участвуют в различных стадиях тимопоэза (V. Gaillard et al., 1993).

Несмотря на многолетние исследования, вопрос о природе дендритных клеток продолжает оставаться открытым. По литературным данным, эти клетки относятся к дендритным клеткам лимфоидного происхождения (D. Saunders et al, 1996; D. Dunon et al, 1997; В.П. Макаренкова, 2002; И.A. Медяник и др., 2004). Считается, что основная функция дендритных клеток - индукция и регуляция адаптивного иммунного ответа на микробные и опухолевые антигены. Эти клетки при помощи антигенов, которые находятся на их поверхности, и с помощью образующихся цитокинов, запускают и контролируют иммунный ответ (М.В. Пащенков, 2006).

Основная функция тимуса направлена на контроль пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов. Родоначальной клеткой Т-лимфоцитов является полипотентная стволовая гемопоэгическая клетка. Ее маркером является CD34. Ранние предшественники Т-лимфоцитов мигрируют из костного мозга в тимус, где происходит антигеннезависимая дифференцировка Т-клеток. Мигрирующие в тимус пре-Т-лимфоциты приобретают способность реагировать на влияние микроокружения (Е.Н. Сибилева, 2008). В разных зонах происходит самостоятельная и независимая друг от друга пролиферация лимфоцитов. В

результате этого в конечном итоге пре-Т-лимфоциты трансформируются в зрелые Т-лимфоциты, несущие на своей поверхности различные антигены: С04+, СОя+, СО^, СБ4~, С08" и др. Созревшие аутотолерантные Т-лимфоциты покидают тимус через внутридольковые переваскулярные пространства, а аутоагрессивпые лимфоциты подвергаются элиминации (Ю.М. Лопухин, 1997).

К главным компонентам тимуса относят лимфоидную и эпителиальную части (Б.Е. Полоцкий и др., 2008). При этом различают две разные популяции клеток. Среди этих клеток выделяют светлые клетки, обнаруживаемые в корковом веществе и темные, которые находятся в мозговом веществе. При этом первые имеют эктодермальное происхождение, а вторые считаются клетками энтодермального происхождения (Копс1о Каоги е1 а1., 1996, М Копает, 1988). Эпителиальные клетки создают в тимусе микроокружение, которое определяет развитие Т-лимфоцитов (В.Э. Торбек, 2010). Ретикулярные эпителиоциты являются источником сигналов, обусловливающих формирование рецепторов для антигенов и разделение Т-лимфоцитов на субпопуляции СЭ4+ (Т-хелперов) и С08+ (Т-цитотоксических). Лимфоидная часть состоит из Т-клеток, которые находятся в разных стадиях дифференцировки (А.А. Ярилин и др., 1991).

Значительную роль на внутритимическое развитие Т-лимфоцитов оказывают не только эпителиальные клетки, но и дендритные клетки тимуса, которые локализуются преимущественно в мозговом веществе и кортико - медуллярной границе (Ю.И. Будчанов, 2008).

Взаимодействие тимоцитов с дендритными клетками является предпосылкой процесса отрицательной селекции. Они представляют ауто- и аллоантиген Т-клеткам, отвечая за индукцию толерантности Т-лимфоцитов к ауто- и аллоантигенам (М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин, 2002; В.П. Макаренкова и др., 2002; С. Агс1аут, 1997; Р. Оиегтопргег & а1., 2002). Иммунологическая толерантность тимуса обеспечивает защиту организма от потенциально ауто- и аллоагрессивных клонов.

Также на созревание и дифференцировку Т - лимфоцитов в тимусе влияют макрофаги, которые выявляются во всех зонах тимуса (й. ^позБу е1 а1., 1986).

Считается, что макрофаги контактируют с пре -Т- лимфоцитами, которые поступают в тимус в области кортико - медуллярной границы. После получения сигнала к пролиферации о г макрофагов пре- Т- лимфоциты перемещаются в субкапсулярную область (Ю.И. Гриневич и В.Ф. Чеботарев, 1989; В. КуешБку, 1986; М.Н. Михайлова, 2004).

Активированные макрофаги выделяют цитокины ИЛ - 1, которые повышают пролиферацию Т-лимфоцитов и их дифференцировку (М. Zats е1 а1., 1985; Наёёеп е1 а1., 1986; в. ТапоББу е1 а1., 1986; М.Н. Михайлова, 2004). Кроме того, макрофаги фагоцитируют погибающие лимфоциты, то есть участвуют в генетически запрограммированном процессе апоптоза Т-лимфоцитов (С.А. Кащенко и др., 2010).

Известно, что в тимусе есть ещё клетки-няньки, располагающиеся в подкапсулярной зоне коркового вещества (С.А. Кащенко и др., 2010). Эти клетки выявляются в тимусе мышей, крыс и человека (А.В. Шурлыгина и др., 1999; С.А. Кащенко и др., 2010). Эти клетки характеризуются тем, что они более крупные по размерам и могут сохранять в своей цитоплазме более 100 клеток-лимфоцитов, среди которых около половины обнаруживаются в фазе митоза (С.А. Кащенко и др., 2010). Предполагается, что клетки-няньки могут участвовать в процессировании антигена, образовании белков МПС-П комплекса, а также фагоцитировать подвергнутые апоптозу тимоциты (В. П. Харченко и др., 1998; С.А. Кащенко, 2010).

Тимус играет важную роль в развитии и регуляции не только иммунных, но и многих других физиологических процессов, в том числе нейроэндокринных. Известно, что в тимусе содержатся пейроэндокринные клетки, которые рассеяны в мозговом слое и субкапсулярной коре (и. Ргеес1еп^е1Тгу е1 а1., 1997).

Главными посредниками во взаимодействиях иммунной и нейроэндокринной систем в тимусе являются антигенпредставляющие клетки: дендритные клетки и макрофаги. Они секретируют ключевые иммунорегуляторные факторы, в том числе и биогенные амины, изменяют количество и соотношение нейромедиаторов в микроокружении тимоцитов, а

также принимают активное участие в процессах размножения клеток и их дифференцировке (М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин, 2006; В.Ю. Талаев и др., 2008). Известно, что функциональная активность антигенпредставляющих клеток и

ь

тимоцигов находится под контролем нервной и эндокринной систем (И.М. Кветной и др., 2005).

В тимусе выделена еще одна клеточная популяция - это тучные клетки, которые относятся к мультифункциональным гранулярным клеткам. Встречаются они в коже, дыхательных путях, желудочно-кишечном тракте, органах мочеполовой системы, эндокринной и нервной систем, где локализуются преимущественно вдоль кровеносных и лимфатических сосудов и нервных окончаний (Н.В. Яглова, 2009; Е. Crivellato et al, 2003).

Тучнее клетки считают одноклеточными эндокринными железами из-за их способности связывать, самостоятельно продуцировать и депонировать различные классы биологически активных веществ: биогенные амины, пептидные гормоны, цитокины, хемокины, интерлейкины, протеазы, протеогликаны, ростовые факторы и др. (B.JT. Быков, 1999; Н.В. Яглова, 2009; А.Ф. Лазарев, И.П. Бобров, Т.М. Черданцев и др, 2011).

Тучным клеткам посвящено огромное количество исследований и научных публикаций. Тем не менее, до сих пор существует много спорных или совсем нерешенных вопросов, в том числе об их происхождении, о процессе их созревания, о биоаминосвязывающих свойствах, а, соответственно, их функциональном значении.

Тучные клетки моментально реагируют на эмоциональный стресс (B.C. Судеева, 2007), на введение экзогенных факторов (М.Н.Михайлова, 2004; Т.В. Агафонкина, 2007; И.М. Дьячкова, 2011), на физическую нагрузку (М.Г.Ткачук, М.С. Страдина, 2004).

Известно также, что тучные клетки изменяют свои морфологические признаки при канцерогенезе (М.Э.Дзодзикова и др., 2005, И.О.Смирнова и др., 2005; M.Tomita et al., 2001), в настоящее время сформировалось понимание их

роли в регуляции ангиогенеза (А.Ф. Лазарев, 2011; Р. Conti et al, 2007; Т. С. Moon et al, 2010).

Работами многих авторов была показана ведущая роль ТК в формировании ремоделирования соединительной ткани (В.Л Быков, 1999), поддержании тканевого гемостаза (Д.П.Линднер, Э.М.Коган, 1976), регуляции свертывания крови (Н.А.Юрина, А.И. Радостина, 1977), ангиогенезе (J.Sorbo, A.Jakobsson, K.Norrby, 1994).

Возможно, такой интерес ученых к свойствам тучных клеток объясняется их полифункциональностью, участием в любых адаптивных реакциях и патологических процессах.

Цитоплазма зрелых тучных клеток более чем на 40% заполнена специфическими гранулами, окруженными однослойной мембраной. Электронная микроскопия в сочетании с гистохимией установила, что гранула тучной клетки -это кристзллоидная или филаментозная сеть, а матрикс гранулы содержит сульфатированный протеогликан (G. Landemore et al., 1995). По данным литературы, обязательными компонентами гранул ТК являются гепарин, гистамин, нейтральные протеазы и цитокины (Н.П.Омельяненко, Л.И.Слуцкий, 2009, S. Не, 2004). Кроме того, гранулы тучных клеток могут содержать важные биологически активные вещества с регуляторными свойствами: гистамин, серотонин, дофамин, хондроитинсульфат, гиалуроновую кислоту, хемотаксический фактор нейтрофилов, фактор активации тромбоцитов, нейропептиды, фосфолипиды, окислительные ферменты, протеазы, способные активировать калликреин, прекалликреин, обладающие свойствами эластазы и катепсина С и др. (М.В.Кондашевская, 2010). В литературе есть данные об инактивирующем влиянии гепарина на биоамины (М.В.Кондашевская, 2000., U. Lindahl, 1999).

Характерной чертой медиаторов тучных клеток является разнонаправленное действие на один и тот же процесс, что определяется как многообразием медиаторов, так и особенностями их регуляторных свойств (Р.Т. Kovanen, 2009).

Известно, что при дефиците гистамина он может замещаться серотонином (в.СваЬа, Р. Коуасз е1 а1., 2007). В свою очередь, выявляется либо совместное, либо отдельное выделение гистамина и гепарина из тучных клеток (Б.А.Умарова, 2000., БХ. ЯаЬег^ет, 2002).

Источником развития всех тучных клеток является плюрипотентная гемопоэтическая стволовая клетка красного костного мозга с иммунофенотипом С034+. К молекулам, которые стимулируют развитие тучных клеток, относят интерлейкины 3,4,8,9,10 и фактор роста нервов (В. Л. Быков, 2000; Н.П.Омельяненко, Л.И. Слуцкий; 2009, МЛ^ишЬ, ТА.Воусе, 2006).

Созревание тучных клеток происходит в местах их окончательной локализации. На дифференцировку и рост тучных клеток оказывает регулирующее влияние клеточное микроокружение, в частности фибробласты, эпителиальные клетки, лимфоциты, а также интерлейкины, продуцируемые лимфоцитами (М.В. Кондашевская, 2010). Еще одним фактором, который способствует и непосредственно стимулирует пролиферацию, развитие и функционирование тучных клеток, является фактор стволовых клеток (Н.П. Омельяпенко, Л.И. Слуцкий, 2009). Имеется еще группа цитокинов, которые влияют на развитие предшественников тучных клеток через соответствующие рецепторы на их плазматической мембране.

Известно, что биоамины содержатся не только в тучных клетках, но еще в ряде клеточных и тканевых структур, и различные вмешательства в обмен биоаминов сопровождаются изменениями между элементами тканевого микроокружения.

Исследованию механизмов дегрануляции тучных клеток и высвобождению из них биологически активных веществ посвящены многочисленные работы. При патологии любой этиологии наблюдается снижение числа тучных клеток, их дегрануляция, а в трудных случаях — замещение нормальной популяции тучных клеток незрелыми тучными клетками с совершенно другими цитофизиологическими признаками (М.Э. Дзодзикова и др., 2005, К.МоггЬу, 2002). Ряд авторов полагают, что полностью дегранулированные тучные клетки в

норме остаются жизнеспособными и через некоторое время восстанавливают пул медиаторов (B.JL Быков, 1999; Н.П. Омельяненко, Л.И. Слуцкий, 2009; S.J.Galli et al., 2005).

Из анализа приведенных данных литературы следует, что тучные клетки, являясь источником ряда медиаторов воспаления (гистамин, нейтральные протеазы, простагландины, лейкотриены), способны инициировать и поддерживать воспалительные реакции (М.В.Кондашевская, 2010). S. Не в 2004 году выдвинул гипотезу о самостимуляции дегрануляции тучных клеток в случае развития патологии. Действие различных медиаторов тучных клеток предполагает баланс между провоспалительными и противовоспалительными эффектами. Нарушение этого баланса приводит к развитию воспалительных заболеваний. Автор считает, что существует 2 медиатора, которые усиливают дегрануляцию: гистамин и триптаза.

Итак, во многих исследованиях показано, что различные воздействия на тучные клетки сопровождаются изменением их количества, выброса медиаторов из гранул, снижением содержания в них гепарина. Определяющими факторами при этом являются сила, характер, длительность воздействия, индивидуальные, видовые и возрастные особенности организма (В.Л. Быков, 1999; М.В. Кондашевская и др., 2004; Н. П. Омельяненко, 2009; S. Не 2004,).

В настоящее время ученые высказывают мнение, что при воспалительных и аллергических реакциях, при регенерации и новообразованиях, а также при других патологических процессах значительно изменяются фенотип и функции популяции тучных клеток (М.Э. Дзодзикова, В.А Шахламов, Т.Т. Березов, 2005; Н.П. Омельяненко, Л.И. Слуцкий, 2009, K.Norrby, 2002).

Многочисленные исследования показывают, что в тимусе встречается еще одна разновидность клеток - это люминесцирующие гранулярные клетки, которые, по литературным данным, содержат серотонин, гистамин и катехоламины и выявляются не только в этом органе (Дьячкова И.М. и др., 2007; Смирнова Т.Л. и др., 2007), по также в костном мозге (С.А. Агафонкип, 2006), надпочечниках (И.С. Стоменская, 2003), лимфатических узлах (И.В. Анчикова,

1983; А.Т. Смородченко, 1996; Т.А. Агафонкина, 2006), плаценте (T.J1. Смирнова,

2010), селезенке (О.В. Иванова и др., 2010; И.С. Стоменская и др., 2010), пульпе зуба (А. В. Московский, Л. А. Любовцева, 2008), десне (C.B. Мулендеев, Л.А. Любовцева, 2007), печени (В.В. Петров и др., 2010; И.И. Малышев и др., 2010), матке (C.B. Диндяев, С.Ю. Виноградов, 2008), в коже (Л.А. Любовцева и др.,

2011), в крови (Е.В. Любовцева, 2005), в почке (Л.Н. Бельчусова и др., 2011). Во всех этих органах имеется несколько популяций ЛГК, по-разному реагирующих на экспериментальные воздействия. В доступной нам литературе эти клетки до сих пор не имеют единого названия и классификации.

К настоящему времени эти клетки подразделяются следующим образом: к ним относятся клетки АПУД- серии, которые называются апудоцитами и которые при введении предшественников биогенных аминов могут их не только поглощать, но также декарбоксилировагь с дальнейшим выделением активных биогенных аминов и пептидных гормонов (II.М. Аничков и др., 1998; Л.А. Любовцева, 2009; M. Morell et al., 2001 ; M. Tatsuta et al., 2005).

Часть люминесцирующих гранулярных клеток относится к макрофагам (Д.С. Гордон и др., 1999), часть является дендритными (Г.Ю. Стручко, 2003), а часть клеток имеют невыясненную природу.

На сегодняшний день известно несколько десятков типов клеток APUD-серии, продуцирующих более 60 регуляторных пептидов и биогенных аминов (И.В. Суходоло, Е.А. Геренг, 2008).

Известно, что апудоциты имеют схожие морфологические признаки, но всё-таки вопрос об их генезисе до сих пор остаётся не совсем понятным. В последние годы некоторыми авторами поддерживается точка зрения, что апудоциты имеют разное происхождение: одни - из гребешка нервной трубки, а некоторые являются дериватами мезодермы (Н.Т. Райхлин, 2000).

В литературе имеются данные о том, что апудоциты могут изменять свои свойства при действии на организм таких факторов, как, например, развитие онкологического заболевания, что проявляется в виде увеличения их количества, усилении выработки ими гормонов и изменении их функционирования (Е.Г.

Артемьева, И.А. Латфуллин, 2000). В различных научных работах показано, что формирование и дальнейшее развитие в организме раковой опухоли любой локализации и любого происхождения, сопровождается изменениями структурно - функционального состояния клеток АПУД-серии (Е.А. Одинцова и др., 2001; В.Д. Сеидов и др., 2000; O.K. Хмельницкий и др., 1999; G. Berger et al., 2002).

Апудоциты влияют на клеточное деление и формирование злокачественных опухолей посредством выделения серотонина, гистамина, инсулина, глюкагона, адреналина, соматотропного гормона, соматостатина. (Д.К. Наджмундинова, 2000; P. Aguirre et al, 2004). Все эти соединения могут повлиять на скорость размножения раковых клеток, изменяя их пролиферацию и дифференцировку. Авторы отмечают, что одни и те же биогенные амины и гормоны могут по-разному повлиять на стадии опухолевого роста (G. Berger et al, 2002).

Следует отметить, что некоторые биогенные амины и пептидные гормоны прямо или косвенно могут проявлять и пролиферативное, и цитостатическое действие (Р.А. Родкина и др., 2006; F. Kodama et al, 1997; M. Tatsuta et al, 2005).

Известно, что различные стадии пролиферации, разделения, метаболическая и функциональная активность клеток тимуса контролируются различными биологически активными веществами (БАВ). Тимус вырабатывает большое количество БАВ (до 40 видов), подразделяющихся на цитокины (гамма-интерферон, интерлейкины, фактор некроза опухолей, гранулоцигарный колониестимулирующий фактор и др.), которые действуют как эндокрины, и на тимические гормоны (тимозин, тимический гуморальный и тимический десятый фактор, тимулин, тимопоэтин и тимостимулин). Следует отметить, что до сих пор окончательно не установлена биологическая роль гормональных веществ тимуса. Известно, что они оказывают влияние не только на лимфопоэз, но и на метаболизм кальция и фосфора, обмен и утилизацию глюкозы, мышечный тонус, рост и половое созревание, обладают обезболивающим действием, влияют на пигментный обмен (Ю.И. Будчанов, 2008).

1.2. Современные представления о функциональном значении биогенных аминов

Катехоламины. Основные виды катехоламинов представлены в организме тремя соединениями: адреналином, норадреналином и дофамином (Ю.В. Готовский, 2002; М.А. Пальцев и др., 2006; В.В. Крылин, 2007). Катехоламины являются моноаминами, которые синтезируются из аминокислоты тирозина, образуя сначала с помощью специального фермента 3,4-диоксифенилаланин (ДОФА), затем - норадреналин и после него - адреналин.

Катехоламины у взрослых организмов образуются хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников (Н. Teraoka et al., 1996), а также везикулами нервных окончаний. Норадреналин и ДОФА происходят из нервных клеток и выполняют преимущественно функцию медиаторов, а адреналин вырабатывается в надпочечнике и осуществляет функцию гормона (Б.М. Гордон, 2000).

Катехоламины, являющиеся одновременно гормонами мозгового слоя надпочечников и медиаторами нервной системы, принимают большое участие в обеспечении гомеостаза и приспособительных реакций организма в ответ на воздействие экзо- и эндогенных патогенных влияний (А.И. Новоселецкая, 2008; A. Kjaer et al, 2001; К.Е. Joynt, 2004; S.J. Shoptaw et al, 2009).

Высвобождение в межклеточную среду катехоламинов осуществляется путем экзоцитоза содержимого гранул (Р.Т.Н. Wong et al., 1993; R.M. Wightman et al., 1995). Этот процесс запускается при активации симпатической нервной системы под влиянием стресса, а также психических и физических нагрузок.

Попавшие в кровь катехоламины достигают периферических тканей, где взаимодействуют с адренорецепторами клетки - мишени. Различают а- и Р -рецепторы, которые, в свою очередь, делятся на подтипы, а также рецепторы к дофамину (Н. Ovadia, 1986; S. Livnat et al., 1987; В. Marchetti et al., 1994; M.H. Михайлова, 2004).

Известно, что взаимодействие катехоламинов и рецепторов клеток -мишеней влияют на различные физиологические и патологические процессы, такие как клеточное развитие, рост, дифференцировка (A. Slominski et al., 2000; К. Seiffert, 2002).

Следует отметить, что на иммунных клетках присутствуют рецепторы к норадреналину. Это, возможно, обеспечивает тесное взаимодействие нервной и иммунной системы (М.А. Пальцев и др., 2006). Известно также, что норадреналин способен активизировать Т-хелперную активность, стимулировать ангителообразование, влиять на образование розеток, увеличивать выделение гепарина и дегрануляцию тучных клеток, изменять активность клеток макрофагально - моноцитарного ряда (П.П. Денисенко и др., 1977; A.J1. Девойно, 1985; Ю.М, Зарецкая и др., 1986; Л.А. Любовцева, 1993; I.J. Elenkov et al, 2006).

Существуют механизмы, через которые катехоламины способны стимулировать как клеточный, так и гуморальный иммунные ответы, влияя на содержание провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в крови (A.A. Link, 2000; А.С. Симбирцев, 2007). Установлено, что катехоламины опосредованно через (3 - рецепторы способны ингибировать продукцию главного провоспалительного цитокина ИЛ - 12 (I.J. Elenkov, 2000).

Также обнаружено, что катехоламины влияют на секрецию пролактина, лютеинезирующего, фолликулостимулирующего гормонов (М. Gaasenbeek et al., 1999).

Инактивация катехоламинов осуществляется с участием двух ферментов. Основным экстранейрональным ферментом является

катехолоксиметилтрансфераза. В тканях катехоламины превращаются, в основном, в ванилилминдальную кислоту с участием фермента моноаминоксидазы (П.Б. Глаговский и др., 2010). Существует также и неферментативный путь инактивации катехоламинов, заключающийся в их захвате нейронами или иными тканевыми структурами.

Серотонин - это моноамин, который синтезируется из триптофана в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, а также в некоторых нейронах ЦНС, где он, очевидно, является нейротрансмиттером (Е.А. Корнева и др., 1988; Л.М. Меркулова, 1990; Д.И. Насырова и др., 2009; М. Montange, 1988;). В нервной системе биосинтез серотонина происходит в цитоплазме нервных окончаний. Он накапливается в синапгических пузырьках, выделяется под влиянием ' нервных импульсов и взаимодействует со специфическими рецепторами, обозначаемыми как серотониновые, которые также содержатся и в периферических тканях (М.Д. Машковский, 2001).

По некоторым данным литературы серотонин вырабатывается в особых клетках лимфоидных органов (Д.С. Гордон и др., 1982; В.Е. Сергеева, Д.С. Гордон, 1992), значительное его количество обнаружено в селезенке (И.С. Стоменская и др., 2010), в тимусе (Т.Л. Смирнова и др., 2007), в периферической крови (А.И. Шорников, 2008).

На сегодняшний день известно, что серотонин выявляется почти во всех клетках, которые различными путями участвуют в иммунных реакциях. Большое его количество выявлено в клетках крови (Ю.Н. Викторов и др., 2010), тучных клетках (Л.Н. Бельчусова, 2011; С. СзаЬа е1 а1., 2002).

По химическому строению серотонин относится к группе индолилалкиламинов, другое его название 5 - окситриптамин (1.Р. Кета е1 а1, 2000).

Серотонин - это биогенный амин, который образуется в организме в результате гидроксилирования аминокислоты Ь-триптофана.

В тканях организма серотонин распределен неравномерно. Около 90% этого вещества синтезируется и хранится в энтерохромаффинных клетках желудочно -кишечного тракта, откуда поступает в кровь и адсорбируется тромбоцитами, вызывая их агрегацию.

Физиологическая роль серотонина охватывает разные процессы гомеостаза. Серотонин оказывает нейрорегуляторное воздействие на процессы торможения и возбуждения в коре головного мозга и подкорковых центрах, на эмоциональное

состояние, восприятие боли, поведение, сон, аппетит, память, активно действует на двигательную функцию организма (1.Р. Кета е1 а1, 2000).

Рецепторы к серотонину подразделяются на 2 типа: 5ЫТ] и 5НТ2, которые разделяются на несколько подтипов (Э.З. Якупов и др., 2006). В Т-лимфоцитах, которые находятся в таких органах, как селезёнка, тимус и кровь, выявлены мРНК следующих подтипов серотониновых рецепторов: 5-НТ(В, б-НТ^, 5-НТ2А, 5-НТ2В, 5-НТ6 и 5-НТ7 (Д. 2000).

В последнее время обнаружено и активно исследуется влияние серотонина на иммунологические процессы, в частности, миграцию клеток иммунной системы, их взаимодействие, фагоцитоз, продукцию цитокинов (С.Д. Зайко, 2009; 8. ЬаЬе^е й а1, 1996; I. С1оег - Тауагаш е1 а1, 2003).

Известно, что серотонин уменьшает процессы пролиферации и рост злокачественных опухолей (М.С. Третьяков, Б.С. Сережин, 1998; Е.Г. Артемьева, И.А. Латфуллин, 2000).

Гистамин является биогенным соединением, образующимся в организме в результате декарбоксилирования аминокислоты гистидина под действием специфической декарбоксилазы (АЛО. Искусных и др., 2008).

Гистамин, обладая определёнными свойствами, относится к эндогенным медиаторам, и принимает активное участие в регуляции самых важных функций живого организма и в развитии некоторых патологических состояний (М.Д. Машковский, 2001).

Несмотря на то, что гистамин обнаружен во всех тканях организма, максимальное его содержание выявляется в метахроматических гранулах тучных клеток и базофилов (Л.Я. Прошина, 1981; Е.\\Л ве^апё е1 а1, 1980). Здесь гистамин хранится в связанном, неактивном состоянии и выделяется этими клетками при развитии различных болезненных состояний, а также при попадании в организм токсических химических соединений.

Некоторое количество гистамина содержится в центральной нервной системе, где, как предполагают, он выступает в качестве нейромедиатора.

Реализация эффектов гиетамина опосредуется через его связывание со специфическими гистаминовыми рецепторами (А.С. Соколов, 2001), которые делятся на четыре подгруппы: Нь Н2, Н3 и Н4- рецепторы (А.Н. Андреянова, 2007). Между тем некоторыми исследователями обсуждается вопрос об идентичности Н3- и Н4- рецепторов. По мнению автора, существуют общие антагонисты Н3- и Н4- рецепторов, поэтому разница между этими рецепторами условна и определяется только локализацией (Н.К. Takahashi et al, 2003).

Возбуждение периферических Нг рецепторов сопровождается спастическим сокращением гладких мышц бронхов и кишечника (М.Д. Машковский, 2001).

При стимуляции Н2- рецепторов повышается секреция желудочных желез, они также принимают активное участие в сокращении гладких мышц матки, кишечника и сосудов (М.Д. Машковский, 2001).

Вместе с Нг рецепторами Н2- рецепторы непосредственно участвуют в развитии аллергических и иммунных реакций (М.Д. Машковский, 2001).

Известно, что гистамин через пресинаптический Н3 гистаминовый рецептор способен модулировать высвобождение вазопрессина, норадреналина, серо гонина, эндогенных опиоидов и дофамина (И.И. Ступак и др., 2006).

Ранее считалось, что гистамин в иммунном ответе участвует в роли медиатора реакции гиперчувствительности немедленно типа. Но, как оказалось, гистамин снижает высвобождение лизосомальных ферментов из сегментоядерных лейкоцитов, подавляющим образом влияет на дегрануляцию тучных клеток и базофилов,- а также продукцию белков системы комплемента мононуклеарными фагоцитами (L. Sheii, 1996).

В литературе имеются противоречивые данные о роли гиетамина в развитии канцерогенеза (М. Rizell et al., 2002). Считается, что гистамин стимулирует развитие опухоли через Н2 - гистаминорецепторы (Н.Н. Силивончик, 2007). Известно, что гистамин является фактором роста клеток некоторых видов рака желудка и кишечника (J.A. Lawson et al., 1996; J.L. Reynolds et al, 1996); имеются экспериментальные данные в отношении меланомы (J.L. Reynolds et al, 1996; N.

8гтс8ак е1 а1, 2002). Некоторые ученые описывают, что гистамин стимулирует развитие бластогенеза, за счёт снижения выработки антител, которые действуют на антигены злокачественной опухоли (Р. Agшrre е1 а1., 2004).

Считается, что гистамин увеличивает синтез белков, нуклеиновых кислот и липидов, но при этом может одновременно происходить снижение уровня циклического аденозинмонофосфата, что, в свою очередь, приводит к увеличению количества клеток (И.В. Козлова и др., 2000; Р.Коёата е1 а!, 1997). Известно также, что гистамин участвует в клеточном и противоопухолевом иммунитете, усиливает цитотоксичность Т-клеток и натуральных киллеров (8.8. Agarwala, М.Н. 8аЫ^11, 2001; К. НеШйгапс!, 2002; М.Н. Михайлова, 2004).

В то же время выявлено антипролиферативное влияние гистамина на клетки ткани рака желудка (К.В. НаЬт ^ а1, 1996).

1.3. Возрастная и акциденгальная инволюция тимуса

Тимус - это орган, подвергающийся возрастной инволюции, при которой уменьшается размер долек с потерей границы между корковым и мозговым веществом, при этом паренхима органа замещается жировой и соединительной тканью (Г.А. Мороз, 2010). Возрастная или физиологическая инволюция тимуса сопровождается уменьшением массы и объема органа со снижением продукции гормонов и Т-лимфоцитов (P.M. Хаитов и др., 2000; К.А. Артеменко, 2004; H.H. Кулагина, 2007; М. Kendall, 1980). По данным литературы важную роль в инволюции играет изменение архитектоники эпителиоретикулярных клеток (R. Brelinska et al, 2008).

Существует мнение, что возрастная инволюция вилочковой железы протекает на фоне прогрессивного увеличения продукции гонадотропин-рилизинг и половых гормонов, а также секреции цитокинов клетками микроокружения тимоцитов, угнетающих их функцию, и сопровождается увеличением количества фибробластов (С.А. Кащенко и др., 2010).

Единого мнения о сроках начала физиологической инволюции не существует. Известно, что, претерпевая возрастные изменения, размер и масса вилочковой железы непостоянны и могут сильно варьировать в пределах одной и той же возрастной группы (С. Benn at el, 2001, P.S Midulla at el, 2001).

По данным литературы возрастная инволюция тимуса может начаться и в пубертатный период (3. Кемилева, 1984; К.А. Артеменко, 2004), и в возрасте 2-3 лет, и в 7 лет (3. Кемилева, 1984), и после 20 лет (Ю.И. Афанасьев и др., 1989). Это связано с тем, что данные гистологического исследования отличаются в разных возрастных периодах по соотношению массы тимуса с его паренхимой, стромой и жировой клетчаткой. Исходя из этих данных, некоторые авторы указывают на то, что инволюция тимуса может начинаться уже с первого года жизни (H.H. Севостьянова, А.В.Трофимов и др., 2010). По данным литературы

выделяют четыре этапа возрастной инволюции тимуса (И.В. Силантьева и др., 2011).

Причины возрастной инволюции тимуса до сих пор не установлены. По данным литературы возрастная инволюция тимуса генетически запрограммирована (3. Кемилева, 1984; И.В. Ивановская, 1996).

По мнению некоторых авторов, возрастные изменения тимуса снижают сопротивляемость организма к различным заболеваниям. При этом рост заболеваемости более выражен среди людей преклонного возраста (В.О. Полякова, И.М. Кветной, 2009; Н.С. Линькова и др., 2010). Это выражается в уменьшении клеточного микроокружения тимуса на 3-5%, гипоплазией и уменьшением числа тимоцитов, эпителиальных клеток тимуса и дендритных клеток (И.М. Кветной, A.A. Ярилин и др., 2005). При возрастной инволюции тимуса выявляемое снижение количества тимоцитов некоторые авторы связывают с тем, что эпителиальные клетки тимуса перестают притягивать костномозговые клетки-предшественники в орган, снижают дифференцировку этих клеток, их размножение, а также уменьшают их выживаемость (Aw D., A.B.Silva., D.B.Palmer., 2009).

Однако, по мнению других исследователей, тимус, несмотря на инволюцию, продолжает участвовать в иммуногенезе (В.О. Полякова, 2007). В частности, было установлено, что при старении организма в сосудах тимуса увеличивается выработка эндотелина-1, что является компенсаторным механизмом при его инволюции и помогает поддержанию основного уровня продукции Т-лимфоцитов в тимусе (В.О. Полякова, 2007; П. Н. Севостьянова и др., 2010).

Кроме возрастной инволюции, под влиянием различных воздействий в тимусе наблюдается быстрая гипотрофия железы (С.А. Кащенко и др., 2010). Эту инволюцию называют акцидентальной. Ее рассматривают как адаптационный механизм на стресс любого генеза. В частности установлено, что акцидентальная инволюция тимуса может наблюдаться в результате действия на организм экспериментальных животных гипергравитации (Г.А. Мороз, 2010), гипертермии (Д.В. Васендин и др., 2012), физического и психо-эмоционального стресса (М.Ю.

Капитонова и др.,2006), а также под влиянием ряда химических веществ, например, сублеталыюй дозы липополисахарида (A.M. Яблонская и др., 2009).

Итак, акцидентальная инволюция - это стереотипный фазовый процесс, который отображает изменения функциональной активности элементов тимуса. По данным литературы известно, что в процессе развития акцидентальной инволюции тимуса условно выделяют пять фаз (Е.Г. Турицына, 2009; О.В. Сивоконюк, А.И. Данпленко, 2010; И.В. Силантьева и др., 2011). Поэтапно может происходить значительное увеличение массы и объема органа, затем развивается истощение функциональных ресурсов железы с развитием атрофии, липоматоза, склероза и образования микрокальцинатов (И.В. Силантьева и др., 2011). При устранении агрессивного агента акцидентальная инволюция может останавливаться на любом этапе, и орган полностью восстанавливает свои размеры и функциональную активность (С.А. Кащенко и др., 2010; И.В. Силантьева и др., 2011). Регенераторные возможности, определяющие восстановление тимуса после инволюции, определяются характером этиологического агента, продолжительностью его действия и исходным состоянием самой иммунной системы (H.H. Кулагина, 2007; Е.Г. Турицына, 2009).

Согласно данным литературы, ведущее значение в развитии акцидентальной инволюции, играют глюкокортикостероиды, вызывающие нарастающую альтерацию кортизол-чувствительных лимфоцитов, составляющих 70-80% от общего числа тимоцитов. К ним относятся прежде всего субпопуляция малых незрелых Т-лимфоци гов, локализующихся в субкортикальной зоне тимуса в клетках-«няньках». Под влиянием глюкокортикостероидов в таких лимфоцитах активируются определенные ферментные системы, что приводит либо к гибели большей части лимфоцитов путем апоптоза, либо к быстрой дпфферепцировке и уменьшению чувствительности к стероидным и тимическим гормонам (Н.М. Киселева и др., 2012; Р. Bogaert et al., 2011; G. Papp et al., 2011). Под влиянием глюкокортикостероидов в тимусе развивается акцидентальная инволюция.

Известно, что основным структурным отличием акцидентальной инволюции от возрастной является уменьшение долек вилочковой железы, а соответственно и массы органа за счет потери лимфоцитов корковой зоны с последующим коллапсом органа (О.В. Сивоконюк, А.И. Даниленко, 2010).

1.4. Современные данные о влиянии 1,2 - диметилгидразина

на организм в целом

Канцерогенез - процесс многофакторный и многостадийный, включающий в себя цепь генетических и негенетических повреждений клетки, обратимый на ранних стадиях и прогрессирующий лишь у людей, подверженных риску (В.Т. Долгих, 2001; М.А. Пальцев, 2003).

Канцерогенез является результатом воздействия на человека экзогенных и эндогенных факторов (Р. И. Гончарова и др., 2005). К первым относятся факторы окружающей среды и образ жизни, ко вторым - генетические, иммунологические и гормональные свойства организма (Д.Г. Заридзе, 2004). Известно, что канцерогенез - многоступенчатый процесс, в котором выделяют две крупные стадии - инициацию и промоцию (B.C. Турусов и др., 2004; М.А. Забежинский, 2011). На стадии инициации поступающие в организм химические канцерогены подвергаются биологической трансформации, включающей метаболическую активацию и дезактивацию. Активные метаболиты канцерогенов взаимодействуют с ДНК клеток-мишеней с образованием аддуктов. Если полноценная репарация ДНК не происходит, генотоксическое действие канцерогенов приводит к мутациям и активации онкогенов с возникновением «инициированных клеток». Последующая стадия опухолевой промоции включает селекцию и пролиферацию инициированных клеток с дальнейшим накоплением мутаций, неопластической трансформацией и образованием опухоли (М.А. Забежинский, 2011).

Таким образом, на стадии инициации огромное значение имеют экзогенные факторы. Известно, что ионизирующая радиация и химические агенты, а также негенотоксичные агенты вызывают опухоли (Л.Ф. Писарева и др., 2009).

К одному из таких агентов относятся гидразины - класс химических элементов, канцерогенное действие которых стали изучать сравнительно недавно.

Гидразины применяют в качестве химического реактива, проявителя в фотографии, антиоксиданта, консервирующего средства, инсектицида, в производстве пластических масс, синтетических смол, клеющих веществ, резины, в качестве флюсов в металлообрабатывающей промышленности (J1. Олдрит и др., 1954).

К настоящему времени известно огромное количество производных этого соединения. Из огромного числа производных гидразина изучены только 100, из которых 40 вредны для здоровья людей, а 20 являются кацерогенами для животных (В. Toth, 1980).

В организм гидразин и его производные могут проникать различными путями и их относительная токсичность не зависит от способов поступления. Они одинаково хорошо всасываются при подкожном, энтеральном, ингаляционном путях введения, а также при накожной аппликации. Однако наиболее опасным является ингаляционное воздействие.

Лучше всего исследованы канцерогенные свойства 1,1-диметилгидразина (ДМГ). Известно, что 1,1-диметилгидразин или гептил используется в качестве эффективного ракетного топлива, что приводит к его периодическому поступлению в окружающую среду (К.К. Ермекбаев, 2000; В.А. Лопырев и др, 2001; В.Г. Ушакова и др., 2004; И.А. Лавриенко и др., 2010).

В современной литературе имеются данные о том, что гептил относится к соединениям первого класса токсичности и обладает общетоксическим и местнораздражающим действием, а также проявляет канцерогенные свойства (L. Malca-Mor, 1982; В.Н. Sinha, 1983; H.W. Schiessl, 1995; M. Gamberini et al, 1998; S.M. Hussain et al, 2002).

Показано, что y детей и взрослых, проживающих в районах со сложной экологической обстановкой (районы падения первых ступеней ракетных комплексов), гептил вызывает многочисленные заболевания (Л.Е. Панин, 2006; S. Parody et al, 1981 ; В.Е. Fitzgerald et al ; 1996).

Как показывают исследования последних лет, 1,1 - диметилгидразин оказывает выраженное токсическое воздействие на периферическую нервную

систему и па систему крови лабораторных животных (И.Р. Кулмагамбетов и др., 2005; H.A. Лавриенко, 2010). Он может проникать через тканевые барьеры в кровь и воздействовать на половые клетки органов репродуктивной системы (В.В. Ьритысо и др., 2012). Установлено, что иммунная система представляет собой одну из мишеней действия гептила и его производных (Л.Е. Панин и др., 2005).

Еще одним производным гидразина является 1,2 - диметилгидразин. Это вещество является канцерогенным, избирательно вызывающим рак толстой кишки у мышей и крыс (A.B. Панченко, 2008; Е.В. Москвичев и др., 2010; G. Kossoy, 2000). При достаточной дозе канцерогена возникают множественные опухоли толстого кишечника через 6-12 месяцев практически у всех животных.

В организме 1,2-диметилгидразин подвергается метаболическим превращениям с образованием промежуточного канцерогена метилазоксиметанола и мегилкарбониевого иона, метилирующего ДНК и белки различных органов. Опухоли толстой кишки возникают вследствие образования и длительного персистирования в составе ДНК энтероцитов промутагенного основания -;— метилгуанина.

У крыс, помимо рака толстой кишки, 1,2-диметилгидразин вызывает эпителиальные опухоли тонкой кишки, значительно реже - нефробластомы. Также известно, что введение этого канцерогена приводит к значительным морфофункциональным изменениям в печени крыс (О.В. Линчак и др., 2011), в слизистой желудка и поджелудочной железы (О.Н. Гурняк и др., 2010), а также вызывает дезрегуляцию репродуктивной функции (Ю. П. Милютина и др., 2010).

У мышей введение 1,2 - диметилгидразина в сочетании с другими канцерогенами приводит к развитию эпителиальных опухолей кожи, почек, а также к образованию соединительнотканных новообразований — саркомы матки, печени, почечной капсулы (А. Р. Ilnitsky et al, 2004; O.B. Морозова, 2008).

Для человека степень токсичности ДМГ не определена.

Из анализа приведенных данных литературы следует, что, несмотря на большое внимание исследователей к изучению механизмов инволюции тимуса при опухолевом росте, нам не встретились данные об изменениях

морфофункционального состояния вилочковой железы, а также в литературе недостаточно сведений о содержании биогенных аминов в структурах тимуса при введении 1,2-диметилгидразина. Весьма поверхностны сообщения о состоянии клеточной популяции тимуса при канцерогенезе. Также мы не встретили данных о морфофункциональном состоянии тимуса при введении канцерогена в различных дозах. Все вышесказанное свидетельствует о целесообразности настоящего исследования.

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Кострова, Ольга Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Введение 1,2-диметилгидразина приводит к изменению структуры тимуса, уменьшению его массы, толщины коркового и площади мозгового вещества долек, к увеличению жировой и соединительной ткани, значительному увеличению количества и величины тимусных люминесцирующих клеток. При этом данные изменения при введении 1,2-диметилгидразина в общей дозе 40 мг/кг обнаруживаются через 120 суток после окончания курса инъекций. При введении канцерогена в общей дозе 80 мг/кг эти изменения отмечаются уже через 60 суток.

2. Морфологические изменения в тимусе после введения 1,2-диметилгидразина вне зависимости от дозы сопровождаются изменениями интенсивности люминесценции его биоаминсодержащих структур: регистрируются волнообразные изменения уровня серотонина, гистамина, катехоламинов во всех изучаемых структурах тимуса через 30-120 суток. Увеличение их активности наблюдается через 30 суток, снижение - через 60 суток, пик их содержания приходится на 90 сутки, повторное, но менее значительное уменьшение обнаруживается через 120 суток.

3. Введение 1,2-диметилгидразина приводит к изменению отношения (СТ+ГСТ)/КА в структурах тимуса через 30, 60, 90 и 120 суток. Вне зависимости от дозы введения канцерогена во всех исследуемых структурах тимуса эти изменения носят разнонаправленный характер: при введении канцерогена в дозе 80 мг/кг наблюдается двухфазное увеличение этого показателя во всех исследуемых структурах тимуса через 60 и 120 суток; при введении 1,2-диметилгидразина в меньшей дозе данное соотношение также увеличивается через 60 и 120 суток, но только в премедуллярных и тучных клетках и в тимоцитах их микроокружения, в остальных структурах оно повышается через 30 и 90 суток.

4. Введение 1,2-диметилгидразина в общей дозе 80 мг/кг сопровождается нарастанием числа тучных клеток в основном за счет дегранулированных форм. При использовании канцерогена в меньшей дозе количество тучных клеток увеличивается преимущественно за счёт недегранулированных форм. При этом через 90 и 120 суток тучные клетки обнаруживаются не только в соединительнотканных перегородках, но и в паренхиме тимуса.

5. Введение 1,2-диметилгидразина приводит к разнонаправленным изменениям морфологии клеток тимуса: первое увеличение дендритных клеток более чем в два раза отмечается через 60 суток после окончания введения 1,2-диметилгидразина в общей дозе 80 мг/кг. Через 90 суток после окончания введения 1,2-диметилгидразина у животных обеих групп выявлено увеличение числа дендритных и тучных, СЭЗ+- РС1ЧА+- и СЭ1А+-клеток; через 120 суток - уменьшение СВЗ- РСЫА - и СБ1А - клеток.

6. Введение 1,2-диметилгидразина приводит к развитию акцидентальной инволюции тимуса, которая имеет выраженный фазовый характер. Первая фаза акцидентальной инволюции тимуса формируется при введении канцерогена в общей дозе 40 мг/кг только через 90 суток, вторая - через 120 суток. При введении 1,2-диметилгидразина в общей дозе 80 мг/кг первая, вторая и третья фаза акцидентальной инволюции формируются уже через 60, 90 и 120 суток после окончания курса инъекций и свидетельствуют о функциональном напряжении иммунной системы.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема опухолевого роста является одной из центральных в современной медицине. За последние десятилетия отмечается стремительный рост заболеваемости колоректальным раком во всем мире. Так, по статистическим данным установлено, что в России в структуре общей смертности доля рака толстой кишки в 2008 году составила 7,0%, а доля рака прямой кишки - 5,8% (В.И. Чиссовидр., 2012).

В настоящее время известно, что развитие онкологических болезней зависит от целого ряда генетических причин, а также от гормональной регуляции, иммунных реакций организма и иных факторов. Однако в последнее время наибольшее внимание ученые уделяют изучению состояния иммунитета. В тоже время выявлено, что центральный орган иммунной системы - тимус, не только с возрастом, но и при ряде заболеваний, включающих различные инфекции, тяжелые травмы, злокачественные новообразования, подвергается атрофическим изменениям (Е.П. Киселева, 2010). В частности, установлено, что опухолевый процесс в организме приводит к развитию приобретенного иммунодефицита (Е.Г. Чурина и др., 2011).

Как известно, центральным иммунным органом, от состояния которого во многом зависит выраженность защитных реакций всего организма, является тимус. Выявлено, что регулируют процессы иммуногенеза непосредственно биоаминсодержащие структуры тимуса. Между тем известно, что именно биогенные амины, многие из которых являются нейромедиаторами и тканевыми гормонами, играют важную роль в процессе формирования различных адаптационных реакций на внешние воздействия. Так, они в зависимости от соотношения и концентрации влияют на пролиферацию лимфоцитов и их дифференцировку (И.Л. Вайнсфельд, Г.Н. Кассиль, 1981).

К основным биоаминсодержащим клеткам тимуса относятся люминесцирующие гранулярные клетки премедуллярной и субкапсулярной зон и тучные клетки, которые различаются по форме, расположению, размеру, а также по числу, размеру и цвету гранул. При этом количество люминесцирующих гранулярных клеток заметно превышает число тучных клеток, которые преимущественно располагаются по септам и в капсуле. Из анализа данных литературы известно, что эти клетки участвуют в создании биоаминного микроокружения тимуса, в частности премедуллярные и субкапсулярные клетки составляют систему, обеспечивающую местный нейрогуморальный гомеостаз тимуса (В.Е. Сергеева, Д.С. Гордон, 1992; М.Н. Михайлова, 2004).

По данным литературы люминесцирующие гранулярные клетки выявлены во многих органах. Даже, несмотря на то, что люминесцирующим гранулярным клеткам посвящено большое количество исследований и научных публикаций, на сегодняшний день существует много спорных или совсем нерешенных вопросов, в том числе и о природе этих клеток. Некоторые авторы относят их к клеткам APUD-системы из-за их способности образовывать биогенные амины и пептидные гормоны, а также из-за положительной реакции этих клеток с альдегид-фуксином (Н.М. Аничков и др., 1998; Л.А. Любовцева, 2009; М. Morell et al., 2001; М. Tatsuta et al., 2005). Другие предполагают, что часть ЛТК относится к макрофагам, так как в них определялась кислая фосфатаза и неспецифическая эстераза (Д.С. Гордон и др., 1999). В литературе также имеются данные о том, что люминесцирующие гранулярные клетки тимуса содержат белок S-100, что позволило третьим авторам отнести их к дендритным клеткам (А.Г. Бочкарева, Г.Ю. Стручко, 2003). Часть клеток до сих пор имеет невыясненную природу.

Нами с помощью постановки иммуногистохимических реакций установлено, что клетки мозгового вещества и кортико-медуллярной зоны дают положительную реакцию на белок S-100, который является маркёром дендритных клеток.

Среди всех клеток иммунной системы дендритные клетки играют ключевую роль в иммунном ответе (М.В. Пащенков, Б.В.Пинегин, 2006). Согласно данным литературы, дендритные клетки являются антигенпрезентирующими клетками, которые находятся в тканях организма, где они поглощают микробы в результате стимуляции через рецепторы фагоцитоза (Б.Б. Бижигитова и др., 2011). Известно, что дендритные клетки располагаются во всех тканях, за исключением иммунологически привилегированных зон центральной нервной системы и семенников (ВЛО. Талаев и др., 2009). Наиболее богаты этими клетками барьерные ткани - кожа и слизистые оболочки. Выделяют три основные группы дендритных клеток: миелоидные, лимфоидные и клетки Лангерганса. Отдельные группы дендритных клеток представляют собой различные стадии созревания и различные линии их дифференцировки (Ь. \¥и еЬ а1, 2004). В организме дендритные клетки существуют в двух состояниях: незрелом и зрелом. Общим предшественником этих клеток являются СВ34+ кроветворные предшественники. Главной задачей незрелых дендритных клеток является поглощение и процессинг доступных им антигенов (М.В.Пащенков, Б.В. Пинегин, 2006; Р. виегтоиргег е1 а1., 2002). Они являются активными фагоцитами, снабженными широким набором рецепторов, повышающих эффективность и специфичность фагоцитоза (ВЛО. Талаев и др., 2009). После поглощения ими антигенного материала, они подвергаются сложному процессу созревания. Затем уже зрелые дендритные клетки мигрируют в лимфатический узел и вступают в контакты с проходящими через лимфатический узел Т-лимфоцитами. Таким образом, дендритные клетки вовлекают Т-лимфоциты в иммунный ответ.

В срезах тимуса при люминесцентной микроскопии и при их окрашивании полихромным толуидиновым синим по методу Унна нами выявляются тучные клетки. При люминесцентной микроскопии эти клетки чаще всего выявляются в субкапсулярной зоне, они имеют овальную форму, нелюминесцирующее ядро, которое расположено в центре. Гранулы по своим размерам одинаковые, округлой формы и имеют зеленовато-жёлтое свечение. На срезах, окрашенных полихромным толуидиновым синим тучные клетки у интактных крыс выявляются в междольковых промежутках.

Традиционно считается, что тучные клетки являются ключевыми клетками аллергической реакции I типа и воспаления (Е. Спуе11а1о е1: а!., 2003). Однако в настоящее время известно, что эти клетки принимают активное участие в опухолевых процессах, сформировалось понимание их роли в регуляции ангиогенеза (А.Ф.Лазарев, 2011; Р. Conti et al., 2007; Т.С. Moon et al, 2010). Тучные клетки воздействуют на ангиогенез различными путями: через факторы VEGF, IL-1, IL-6, IL-8, химазу, триптазу, гепарин, матричные металлопротеиназы, гистамин (Н.М. Бережная, 2009; К Norrby, 2002).

Для оценки функционального состояния клетки большое значение имеет не только содержание в них биологически активных веществ, но и их отношение. В нашем эксперименте мы использовали отношение (серотонин + гистамин) / катехоламины. По данным литературы возрастание показателя свидетельствует об угнетении функциональной активности структур, а снижение - о стимулировании (Г.Ю. Стручко, 2003; М.Н. Михайлова, 2004).

На срезах, окрашенных гематоксилином и эозином в мозговом веществе тимуса, нами обнаружены тимические тельца. По данным литературы, тимические тельца или тельца Гассаля - это концентрические скопления клеток продолговатой и веретенообразной формы, в которых визуализируется большое ядро и слабоацидофильная цитоплазма (С. А. Кащенко и др., 2010). Роль и функция тимических телец до сих пор до конца не выяснена. Однако в литературе имеются сведения о морфологических изменениях телец на фоне иммуннодефицитных состояний (И.Н. Ластовка и др., 2011).

При введении экспериментальным животным 1,2-диметилгидразина в общей дозе 40 мг/кг нами установлено, что, несмотря на выявленные с помощью гистологических методов признаки развивающейся опухоли, через 30 суток цитоархитектоника тимуса незначительно отличается от интактных животных. У животных с введением канцерогена в общей дозе 80 мг/кг нами выявлены не только микроскопические, но и макроскопические изменения на слизистой оболочке толстой кишки. При этом в тимусе обнаружено, что небольшая часть долек принимает полулунную или веретенообразную форму, которые имеют меньшие размеры, чем у интактных крыс. Достоверно уменьшаются толщина коркового и площадь мозгового вещества долек. Наблюдаются разнонаправленные изменения уровня моноаминов и гистамина в биоаминсодержащих структурах тимуса. Количество тучных клеток по сравнению с интактной группой увеличивается в 3-5 раз. Иммуногистохимическая реакция не дает достоверных отличий в количестве клеток по сравнению с аналогичным показателем у интактных крыс соответствующего возраста.

Через 60 суток после окончания курса инъекций у животных обеих групп в слизистой оболочке кишки определяются уплотнения овальной формы до 1-1,5 мм. При этом введение канцерогена в общей дозе 40 мг/кг не особо влияет на тимус: морфофункциональная картина тимуса исследованных животных остается сходной с таковой у интактных крыс. При введении канцерогена в общей дозе 80 мг/кг нарастают цитоморфологические изменения в тимусной дольке. Уменьшается масса тимуса, толщина коркового и площадь мозгового вещества. Граница коркового и мозгового вещества стерта, люминесцирующие гранулярные клетки располагаются хаотично по всей ткани. Использование моноклональных антител на белок 8-100 дает достоверное увеличение количества дендритных клеток в 2 раза по сравнению с интактными крысами, в то время как число СБЗ+, СЭ1А+ и РСЫА+ клеток незначительно отличается от интактной группы животных.

К 90 суткам эксперимента утолщения слизистой оболочки принимают форму полипов у обеих групп животных. При этом введение канцерогена в большей дозе приводит к развитию не только полипов толстой кишки, но у животных этой группы выявлялась очаговая лейкоплакия дистального отдела пищевода с признаками вирусного поражения эпителия.

Морфологическая картина тимуса на этом сроке исследования существенно меняется. У экспериментальных животных обеих групп отсутствуют дольки правильной округлой формы. В основном встречаются крупные полигональные дольки, либо они принимают полулунную или веретенообразную форму. Увеличивается масса тимуса и площадь мозгового вещества. При этом большую часть паренхимы тимуса замещает жировая и соединительная ткань. В мозговом веществе тимуса выявлено увеличение тимических телец. При люминесцентной микроскопии увеличивается количество клеток. При окрашивании полихромным толуидиновым синим выявляются дольки с большим количеством тучных клеток, при этом при введении канцерогена в общей дозе 40 мг/кг, они обнаруживаются в прилежащей соединительной ткани. Отмечается увеличение количества 8100+-, СБЗ+-, СБ1А+- и РСЫА+- клеток тимуса по сравнению с интактными животными при введении канцерогена, как в меньшей, так и в большей дозе.

На более позднем сроке - через 120 суток после окончания курсового введения канцерогена в проксимальном отделе толстой кишки у крыс обеих групп формируются одна, реже две опухоли. Размеры опухоли различны, чаще не превышают 1 см. Морфологически опухоли представлены аденокарциномой разной степени дифференцировки.

На фоне появления опухоли в проксимальном отделе толстой кишки нами выявлены значительные изменения в тимусе. У крыс обеих групп происходит уменьшение массы тимуса, а также площади мозгового и толщини коркового вещества. При введении канцерогена в общей дозе 40 мг/кг при люминесцентной микроскопии выявляются дольки с малым количеством клеток, а в некоторых дольках визуализируются лишь остатки клеток в виде сплошных оранжевато-желтых пятен или гранул с расплывчатыми контурами. Премедуллярные клетки малочисленны, встечаются скопления субкапсулярных клеток до 8-10 в поле зрения. При введении канцерогена в общей дозе 80 мг/кг выявляется изменение формы долек тимуса со множеством скоплений крупных, глыбчатых, ярко-желтых и наполненных.гранулами ЛГК. На окрашенных гематоксилином-эозином срезах наблюдается увеличение количества жировой и соединительной ткани. В мозговом веществе тимуса выявляются тимические тельца на разных стадиях развития. Содержание биогенных аминов у животных с введением канцерогена в общей дозе 40 мг/кг изменяется неоднозначно, а у крыс с введением канцерогена в большей дозе выявляется достоверное уменьшение уровня биогенных аминов во всех исследуемых структурах. А вот соотношение (СТ+ГСТ)/КА у крыс обеих групп увеличивается и даже достигает максимальных значений в некоторых структурах тимуса. Количество тучных клеток вне зависимости от дозы введения 1,2-диметилгидразина увеличивается в основном за счет недегранулированных и слабодегранулированных форм. При этом если у крыс с введением канцерогена в общей дозе 80 мг/кг тучные клетки выявляются в соединительнотканных прослойках тимуса, то у животных с введением канцерогена в меньшей дозе эти клетки обнаруживаются в паренхиме тимуса. При этом иммуногистохимическими методами у животных обеих групп выявлено увеличение числа Б-ЮО4- и клеток, положительных к триптазе. А вот количество СЭ1А+-, РСМА+-, СБЗ+- клеток у крыс обеих групп, наоборот, снижено.

Таким образом, полученные нами изменения морфофункционального состояния тимуса свидетельствуют о развившейся акцидентальной инволюции (Е.Г. Турицына, 2009; Д.В. Васендин и др., 2011), выражающейся в уменьшении размеров коркового и мозгового вещества, изменении формы долек, снижении массы тимуса, жировом перерождении органа, дисбалансе уровня биогенных аминов, в увеличении количества тучных и дендритных клеток, а также в уменьшении количества С01А+-, РСИА+- и СБЗ+ клеток. При этом процесс более выражен и начинается раньше при введении канцерогена в общей дозе 80 мг/кг.

По данным литературы акцидентальная инволюция тимуса возникает как адаптационный механизм на стресс любой этиологии (И.В. Силантьева и др., 2011).

Известно, что на развитие инволюции тимуса влияет и природа этиологического фактора, и продолжительность его действия (М.Ю. Капитонова и др., 2006; Е.Г. Турицына, 2009; М. 01аута-Оигс1оу е! а1, 2003; Ь. Ботк^иег-Оегре et а1, 2003).

В литературе есть данные о том, что в процессе развития акцидентальной инволюции тимуса условно выделяют пять основных фаз, отражающих динамику процесса (Е.Г. Турицына, 2009; О.В. Сивоконюк, А.И. Даниленко, 2010). Поэтапно может происходить значительное увеличение массы и объема органа, затем развивается истощение функциональных ресурсов железы с развитием атрофии, липоматоза, склероза и образования микрокальцинатов (И.В. Силантьева и др., 2011). При этом часто наблюдается переход одной фазы в другую, так как строгих морфологических границ между отдельными фазами процесса не бывает.

Наши данные позволяют считать, что I, II, III фаза акцидентальной инволюции тимуса формируется через 60 -120 суток после окончания курса инъекций в общей дозе 80 мг/кг. При введении канцерогена в меньшей дозе I - III фазы развиваются через 90-120 суток после окончания курса инъекций. Выявленные нами изменения характеризуются как срыв адаптационного механизма в тимусе, и при дальнейшем исследовании неизбежно приведут к нарушению иммунологического статуса организма крысы и к развитию вторичного иммунодефицита (Е.Г. Турицына, 2009) .

Рост массы тимуса, выявленный нами через 90 суток после курса инъекций у экспериментальных животных обеих групп, может быть обусловлен пролиферацией лимфоцитов. Мы предполагаем, что такое состояние можно расценивать как попытку тимуса компенсировать начинающиеся нарушения функции органа, что совпадает с данными литературы (Н.М. Киселева и др., 2012).

Необходимо отметить, что апоптоз занимает ведущее место в поддержании гомеостаза и в сохранении клеточного баланса в физиологических условиях (Е.В. Пекарева и др., 2010).

По данным литературы путем программированной клеточной гибели происходит удаление некоторых клеток, выживание которых нежелательно для организма, например, мутантных клеток или клеток, зараженных вирусом, а также гибель отдельных клеток в опухолях, в основном при ее регрессии или даже в активно растущей опухоли (О.Ю. Рахимова, 2010). Нарушение регуляции апоптоза ведет к развитию аутоиммунных заболеваний и к опухолям.

В свою очередь по данным литературы известно, что в ткани злокачественной опухоли происходит автономная и неограниченная пролиферация клеток, и утрата способности к полной дифференцировке и апоптотической гибели (Б.П. Копнин, 2006; И.И. Антонеева и др., 2008).

Нами установлено, что введение 1,2-диметилгидразина у крыс обеих групп приводит к достоверному увеличению количества дендритных клеток в кортико-медуллярной зоне тимуса и в его мозговом веществе. При этом рост S-100+ клеток напрямую зависит от срока исследования и дозы введения препарата, а также напрямую коррелирует с увеличением количества ЛГК в тимусе. Известно, что дендритные клетки медуллярной зоны тимуса имеют значимую роль в процессе отрицательной селекции созревающих Т-лимфоцитов. Они представляют на своей поверхности собственные антигенные пептиды организма в комплексе с белками МНС, и тем самым они выполняют важную роль в механизмах центральной Т-клеточной ареактивности (Б.Б. Бижигитова и др., 2011).

Выявленное нами на ранних сроках исследования увеличение CD3+ клеток в мозговом веществе тимуса и CD1A+ клеток - кортикальных тимоцитов при введении канцерогена по сравнению с интактными животными напрямую коррелирует с увеличением числа S~100+ клеток. По-видимому, это имеет существенное значение, поскольку высвобождающиеся опухолевые антигены могут сразу же презентироваться дендритными клетками Т-лимфоцитам, обеспечивая запуск специфического иммунного ответа.

Через 120 суток, наоборот, наблюдается обеднение лимфоцитарной паренхимы тимуса у всех подопытных животных, особенно заметное в корковом веществе и менее выраженное в мозговом. Уменьшение численности клеток, скорее всего, связано с угнетением пролиферативных процессов. По-видимому, это также указывает на факт активной миграции лимфоцитов из тимуса через посткапиллярные венулы и лимфатические сосуды, сочетающееся с повышенной гибелью клеток.

Мы выявили, что после введения 1,2-диметилгидразина увеличивается количество тучных клеток в строме тимуса. Как известно, тучные клетки участвуют во многих физиологических реакциях, продуцируя различные биологически активные вещества (М.Т. Луценко, 2011; P.Bradding, 2009).

Весьма распространенным является мнение, что тучные клетки выявляются исключительно в соединительнотканных прослойках тимуса. Вместе с тем нами с помощью окраски срезов полихромным толуидиновым синим по Унна установлено, что через 90 и 120 суток после окончания введения 1,2-диметилгидразина в общей дозе 40 мг/кг тучные клетки обнаруживаются также в субкапсулярной зоне долек тимуса. Повышение количества этих клеток, возможно, связано с увеличением мобилизации стволовых клеток под действием 1,2-диметилгидразина и фактора стволовых клеток (М.В. Кондашевская, 2010), а также с миграцией тучных клеток в строму тимуса (О.С. Арташан, 2011).

При введении канцерогена в общей дозе 80 мг/кг, особенно через 30 суток отмечено появление большого количества дегранулированных клеток с параллельным увеличением плотности клеток, положительных к триптазе клеток. Дегрануляция является обычной реакцией тучных клеток на повреждение тканей, что сопровождается выбросом гепарина, гистамина, серотонина, ферментов в соединительную ткань (Е.И. Зерчанинова, 2000; Д.В. Васендин и др., 2011). Через 60 суток после окончания курса инъекций количество тучных клеток, наоборот, уменьшается, что объясняется нарушением их миграции при развитии опухоли (Н.М. Бережная, 2009; Н.Н. ОНуепа-Ке1о е1 а1, 2007). По данным литературы известно, что плотность распределения тучных клеток увеличивается с прогрессией злокачественного новообразования (Е.СпуеПаШ, 2009), что и наблюдается в нашем эксперименте через 90 и 120 суток после окончания курса инъекций.

По-нашему мнению, данные изменения могут быть связаны со способностью тучных клеток экспрессировать триптазу, которая обладает выраженными ангиогенными свойствами (Н.М. Бережная, 2009; А. СаЬапШаБ-Баег е1 а!, 2002). Проникновение тучных клеток в строму тимуса и их контакт с ретикулоэндотелиальными клетками, наблюдаемые при воздействии канцерогена в общей дозе 40 мг/кг, возможно, являются важными пусковыми факторами, стимулирующими процессы пролиферации и дифференцировки Т-клеток.

Рост злокачественной опухоли может зависеть как от клеточных, так и от гуморальных факторов тимуса (Е.П. Киселева, 2004). Существует гипотеза о том, при опухолевом росте может усиливаться выход незрелых тимоцитов, которые мигрирует в опухоль, где поддерживают рост трансформированных клеток - так называемая лимфозависимая фаза роста (K.M. Malinda et al, 1998). По данным литературы известно, что опухолестимулирующее влияние незрелых Т-лимфоцитов может заключаться как в усилении роста самих опухолевых клеток, так и сосудов. Рост новообразований зависит от тимуса не только как от органа, продуцирующего лимфоциты, но и как от железы, синтезирующей гормоны (А.Г. Бабаева, 1987).

Нами выявлено, что введение 1,2-диметилгидразина оказывает выраженное влияние на клеточный состав паренхимы тимуса, а также приводит к разнонаправленному изменению биоаминообеспечения его структур, которые носят фазный характер. Эти изменения вполне можно связать с активацией систем, реагирующих на стресс. Возможно, что при этом включаются механизмы общего адаптационного синдрома. Таким образом, через стимуляцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы увеличивается концентрация глюкокортикоидов, которые, в свою очередь, изменяют уровень биогенных аминов (И.О. Бугаева и др., 2010). Известно, что все виды глюкокортикоидов способны угнетать функцию иммунной системы, особенно при концентрациях, превышающих норму. Гормоны коры надпочечников могут угнетать иммунную систему двумя путями: либо индукцией апоптоза лимфоцитов, либо миграцией лимфоцитов из органов иммунной системы (В.Ф. Семенков и др., 2011). На стресс реагируют все системы организма, но в большей степени он связан с осью гипоталамус-гипофиз-надпочечники и иммунной системой, в которой наибольшей чувствительностью к стрессам обладает тимус.

Количество тимоцитов коркового вещества тимуса через 120 суток после окончания введения канцерогена в общей дозе 40 мг/кг снижается. По-нашему мнению это связано с миграционными процессами, что наблюдается и при других видах воздействий (Ю.А. Ватников и др., 2010).

Увеличение же количества ЛГК и уровня биогенных аминов в структурах тимуса может быть следствием увеличения количества дендритных клеток, которые, выделяют интерлейкины или гормоны для межклеточного взаимодействия: ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а (О.Ю. Леплина, 2011). ИЛ-1 и ИЛ-2 могут достигать гипоталамуса и, наряду с катехоламинами, стимулировать в нем синтез кортикотропин-рилизинг-фактора. Глюкокортикоиды, в свою очередь, как супрессоры уменьшают степень патологического процесса, ингибируя продукцию этого фактора гипоталамусом (В.Ф. Семенков и др., 2011).

В наших исследованиях обнаружена тенденция к уменьшению количества тимических телец при введении канцерогена, что может являться косвенным признаком угнетения нормального апоптоза.

Можно предположить, что увеличение количества пролиферирующих клеток тимуса напрямую зависит от агрессивности опухоли, и она неодинакова на различных сроках и зависит от дозы введения канцерогена. При этом нами установлено, что при прогрессировании аденокарциномы толстой кишки появляются клетки с высокой пролиферацией.

Опираясь на полученные нами экспериментальные данные, мы можем заключить, что введение 1,2-диметилгидразина приводит к развитию акцидентальной инволюции тимуса. При этом установлено, что введение 1,2-диметилгидразина оказывает негативное влияние на иммунную систему и зависит от концентрации препарата, а также от срока исследования. Ключевая роль в процессах развития акцидентальной инволюции тимуса принадлежит люминесцирующим гранулярным, дендритным, а также тучным клеткам. Большое значение, по-нашему мнению, принадлежит и биогенным аминам.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кострова, Ольга Юрьевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агафонкина, Т.В. Морфофункциональное исследование тимуса при приеме цеолитсодержащего трепела / Т.В. Агафонкина, JI.M. Меркулова // Сборник научных трудов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». Чебоксары. - 2007. -С. 120-121.

2. Агафонкин, С.А. Исследование биогенных аминов и биоаминсодержащих структур костного мозга человека при нарушении гемопоэза: Автореф. дис... канд. мед. наук: 03.00.25 / Агафонкин Сергей Александрович.- М., 2006. - 23 с.

3. Агеев, А. К. Гистопатология вилочковой железы человека. Л.: Медицина. - 1973.

4. Акцидентальная инволюция тимуса в растущем организме при воздействии различных видов стрессоров / М.Ю. Капитонова, С.Л. Кузнецов, C.B. Клаучек и др. // Морфология. - 2006. -Т130. - №6.-С.56-61.

5. Анатомо-морфологические особенности и способы оценки поперечного размера и объема вилочковой железы у детей / И.В. Силантьева, Ю.И. Ровда, О.С. Бадьина и др. // Журнал «Мать и дитя в Кузбассе». - 2011. - №2 (45).- С. 11-17.

6. Андреянова, А.Н. Роль гистамина, гистаминовых рецепторов в регуляции синтеза JgE при тяжелой гормонозависимой бронхиальной астме у детей: Автореф. дис... канд. мед. наук: 14.00.36 / Андреянова Александра Николаевна. - Краснодар, 2007. 21 с.

7. Анисимова, В.П. Роль морфофункциональных перестроек тимуса в обменно-эндокринных нарушениях организма / В.П. Анисимова // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. 1994. Т.39, №1. с.35.

8. Антонеева, И.И. Маркеры апоптоза и пролиферации опухолевых клеток в динамике прогрессирования рака яичника / И.И. Антонеева, С.Б. Петров // Онкология. -2008. - Т. 10. - №2.- С. 234237.

9. Анчикова, И.В. Количественное люминесцентно-гистохимическое исследование лимфатических узлов / И.В. Анчикова // Морфология и люминесцентная гистохимия. Чебоксары. - 1983. - С. 60-62.

10. Апудоциты в раке эндометрия /Н.М. Аничков, Б.С. Сережин, И.И. Ломакина и др. // Арх. Патологии. - 1998.- №7.- С.33-39.

11. Апудоциты и тучные клетки при хронических воспалительных заболеваниях легких. Клинико-морфологические сопоставления / И.В. Козлова, М.А. Осадчук, И.М. Кветной, В.В. Получиев // Терапевт, арх. - 2000. - Т. 72.- № 2.-С. 32—35.

12. Арташан, О.С. Участие мастоцитов в формировании соединительнотканной капсулы при изменении функциональной активности печени / О.С. Арташан // Материалы конференции «Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике».-Сыктывкар. - 2011.- С.5-9.

13. Артеменко, К.А. Динамика развития и инволюции вилочковой железы у детей Белгородской области, проживающих в районах с различной экологической ситуацией: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 / Артеменко Кирилл Александрович.- Воронеж. - 2005. -150 с.

14. Артемьева, Е.Г. Эффективность эндобронхиальной лазеротерапии у больных хроническим бронхитом / Е.Г. Артемьева, И.А. Латфуллин //Клинич. медицина. -2000. -Т. 78. № 12.- С. 25—28.

15. Афанасьев, Ю.И. Гистология: Учеб. пособие, - 4 изд. / Ю.И. Афанасьев, H.A. Юрина.- М.: Медицина, 1989.- С. 413-416.

16. Бабаева, А.Г. Иммунология процессов адаптивного роста, пролиферации и их нарушения / А.Г. Бабаева А.Г., Е.А. Зотиков.-М.: Наука, 1987. -207 с.

17. Барышников, А.Ю. Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма / А.Ю. Барышников // Практическая онкология.- 2003.- Т.4.- №3. -С. 127-130.

18. Бельчусова, Л.Н. Влияние серотонина на функции организма / Л.Н. Бельчусова, A.A. Грошев // Материалы научно-практической конференции «Вопросы клинической медицины».Чебоксары.-2011.-С. 14-17.

19. Бельчусова, Л.Н. Тучные клетки почек / Л.Н. Бельчусова, Е.Г. Попкова Е.Г., Д.С. Марков // Материалы научно-практической конференции «Вопросы клинической медицины». Чебоксары.-2011.-С. 20-21.

20. Бережная, М.Н. Роль клеток системы иммунитета в микроокружении опухоли. I. Клетки и цитокины - участники воспаления / М.Н. Бережная // 0нкология.-2009. -Т.П. -№1.- С. 617.

21. Биоаминный фон у крыс после резекции левой доли печени на фоне приема биокорректоров в ранние сроки после операции / И.И. Малышев, О.Ю. Гурьева, Л.П. Романова, О.В. Воробьева // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии в диагностике и лечении злокачественных новообразований». Чебоксары.- 2011.-С.133-134.

22. Биогенные амины периферической крови при аномалиях сократительной деятельности матки в родах / А.И. Шорников, Л.М. Меркулова, H.H. Ланцова и др. // Материалы Всероссийской конференции с международным участием, поев. 85-летию со дня рождения Д.С. Гордон. Чебоксары.- 2008.- С. 144-146.

23. Болезни вилочковой железы / В.П. Харченко, Д.С. Саркисов, П.С. Ветшев, Г.А. Галил-Оглы, О.В. Заратьянц.- М.: Триада-Х, 1998.232с.

24. Бугаева, И.О. Кинетика клеточных популяций тимуса под влиянием инфракрасного лазерного излучения / И.О. Бугаева, A.B. Егорова, О.В. Злобина // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. -Т.6.- №1.- С. 23-26.

25. Будчанов, Ю.И. Клеточный иммунитет. Типы клеточной цитотоксичности. Рецепторы и маркеры, субпопуляции лимфоцитов / Ю.И. Будчанов // Учебно-методическое пособие по общей иммунологии. Тверь.- 2008.- 11с.

26. Быков, B.JI. Секреторные механизмы и секреторные продукты тучных клеток / B.JL Быков // Морфология. - 1999. -Т. 115.- №2. -С.64-72.

27. Быков, B.J1. Развитие и гетерогенность тучных клеток / B.JI. Быков // Морфология.- 2000.- Т.117.-№2.- С.86-92.

28. Вайсфельд, И.Л. Гистамин в биохимии и физиологии / И.Л. Вайсфельд, Т.Н. Кассиль.- М.: Наука.- 1981.- 80 с.

29. Васендин, Д.В. Морфологические изменения в тимусе в «катаболической» фазе после воздействия экспериментальной гипертермии / Д.В. Васендин, C.B. Мичурина, И.Ю. Ищенко // Сибирский медицинский журнал.- 2011.- №2.-C.33-35.

30. Васендин, Д.В. Влияние высокой внешней температуры на микроанатомическую организацию тимуса крыс / Д.В. Васендин // Сборник научно-практической конференции «Аспирантские и докторантские чтения: дерзания нового времени - поиск инноваций».- Москва.- 2012. -С.44-45.

31. Ватников, Ю.А. Структурные изменения тимуса в период травматической болезни в условиях эксперимента / Ю.А. Ватников,

E.B. Куликов, С.Б. Селезнев // Российский ветеринарный журнал.-2010. -№1.- С. 10-14.

32. Викторов, Ю.Н. Озонотерапия и динамика уровней биогенных аминов крови у больных стабильной стенокардией напряжения / Ю.Н. Викторов, Е.Г. Артемьева // Медицинский альманах.- 2010.-С. 271-276.

33. Власов, А.Д. Антропогенный канцерогенез как основная причина онкологической заболеваемости населения / А.Д. Власов // Ученые записки Казанского университета. Серия естественные наук.- 2009. -Т.1541, кн.З.-С. 247-254.

34. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов. -М.: Изд-во Медиа Сфера.- 2001.- 396с.

35. Влияние гистамина на функциональные свойства нейтрофилов и интенсивность процесса пероксидного окисления липидов в крови донора / А.Ю. Искусных, О.В. Башарина, В.Г. Артюхов, В.В. Алабовский // Вестник ВГУ, серия: химия, биология, фармация, 2008,-№1.-С. 93-96.

36. Влияние нессиметричного диметилгидразина и СВЧ-облучения на параметры обмена нуклеиновых кислот в крови экспериментальных животных / И.Р. Кулмагамбетов, JI.E. Муравлева, К.С. Аманова, В.В. Койков //Актуальные вопросы гематологии и внутренних болезней: материалы республиканской конференции. Караганда, 2005.С. 227-232.

37. Влияние пептидов эпифиза на функции тимуса при старении / Н.С. Линькова, В.О. Полякова, A.B. Трофимов и др. // Успехи геронтологии.- 2010.- Т.23.-№1.-С. 543-546.

38. Влияние спленэктомии на морфофункциональное состояние надпочечников / И.С. Стоменская, Л.М. Меркулова, Г.Ю. Стручко Г.Ю. и др. // Аллергология и иммунология. -2003. -Т.4, №2.-С.145-146.

39. Воздействие мелатонина и пептидов эпифиза на катехоламинергическое звено гипоталамической регуляции репродуктивной функции крыс / Ю.П. Милютина, A.B. Кореневский, М.Г. Степанов, A.B. Арутюнян // Нейрохимия.- 2010. -Т.27. -№3.-С. 221-229.

40. Ганцев, Ш.Х. Онкология / Ш.Х. Ганцев.- Изд-во ГЭОТАР-Медиа. -2010.-920 с.

41. Глаговский, П.Б. Основные метаболиты адреналина, норадреналина, дофамина и серотонина в лабораторной диагностике наркоманий / П.Б. Глаговский, И.С. Мамедов И.С., Р.Т. Тогузов // Научно - практический журнал «Клинико -лабораторный консилиум».- 2010. -№1 (32). - С 27-34.

42. Глушков, А.Н. Иммунология автономного поведения опухоли / А.Н. Глушков // Иммунология. - 1991. - №5.- С.11-14.

43. Головизин, М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии / М.В. Головизин // Иммунология. - 2001.- №6. -С. 4-10.

44. Гончарова, Р.И. Молекулярные основы применения антимутагенов в качестве антиканцерогенов / Р.И. Гончарова, Т.Д. Кужир // Экологическая генетика.- 2005.- ТЗ. №3. -С. 19-32.

45. Готовский, Ю.В. Гормоны, опиоидные пептиды и тканевые физиологически активные вещества / Ю.В. Готовский // Методическое пособие. М.: ИМЕДИС, 2002.96 с.

46. Гордон, Б. М. Цитобиоаминная система тимуса и адаптация / Б.М. Гордон // Чебоксары: Изд-во Чуваш, ун-та, 2000.242 с.

47. Гордон, Д.С. Люминесцирующие макрофаги органов иммунной системы / Д.С. Гордон, В.Е. Сергеева, Л.А. Любовцева // II съезд биофизиков России. Тезисы. М., 1999.

48. Гордон, Д.С. Нейромедиаторы лимфоидных органов (функциональная морфология) / Д.С. Гордон, В.Е. Сергеева И.Г. Зеленова. - Л.: Наука.- 1982.-128 с.

49. Григорьева, В.Н. Структурно - функциональные взаимосвязи иммунной и эндокринной систем у детей раннего возраста / В.Н. Григорьева // Математ. морфология.- 2007.- Т. 6.- № 1 .-С. 40-50.

50. Гриневич, Ю.А. Основы клинической иммунологии опухолей / Ю.А. Гриневич, Л.Я. Каменец. - Киев: Здоров'я, 1986.160 с.

51. Гриневич, Ю.А. Иммунобиология гормонов тимуса / Ю.А. Гриневич, В.Ф. Чеботарев. - Киев, Здоровье, 1989.154 с.

52. Гублер, Е.В. Применение критериев непараметрической статистики для оценки различий двух групп наблюдений в медикобиологических исследованиях / Е.В. Гублер, A.A. Генкин. -М., 1973.С. 3-100.

53. Гурняк, О.Н. Состояние слизистой желудка и поджелудочной железы при действии производного малеимида 1-(4-СЬ-бензил)-3-СЬ-4-(СР3-фениламино)-1Н-пиррол-2,5-диона в условиях экспериментального канцерогенеза кишечника / О.Н. Гурняк, И.В. Харчук, В.К. Рыбальченко // материалы 12-го международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2010».- Санкт-Петербург.- 20Ю.-№2-3.- С. М27.

54. Девойно, Л.В. Биогенные амины в регуляции иммунных реакций / Д.В. Девойно // Химия и биология иммунорегуляторов. - Рига: Знание. 1985. С. 206-221.

55. Денисенко, П.П. Функциональное состояние холино- и адренореактивных систем, циклические нуклеотиды и интенсивность иммунных реакций / П.П. Денисенко, Р.П. Чередниченко // Физиология иммунного гомеостаза. - Ростов н/Д.-1977.-С. 60-61.

56. Диндяев, C.B. Морфологические аспекты внутри- и внеорганного биоаминового обеспечения матки крыс в процессе полового цикла / C.B. Диндяев, С.Ю. Виноградов // Современные проблемы науки и образования - 2008.-№6. (приложение "Медицинские науки"). - С. 9

57. Долгих, В.Т. Опухолевый рост / В.Т. Долгих.- М.: Медицинская книга.- 2001.-79 с.

58. Дьячкова, И.М. Структурно-функциональное состояние тимуса лабораторных крыс, употребляющих питьевую воду с добавлением соединений кальция и кремния: Автореф. дис... канд. биолог, наук: 03.03.04, 03.03.01 / Дьячкова Ираида Михайловна. Чебоксары.-2011.20 с.

59. Жукова, Е.М. Роль капсаицинчувствительных нейронов в контроле структурной организации тимуса / Е.М. Жукова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2005. -Т. 140.- № 8. -С. 222-226.

60. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения, проживающего в зоне влияния сибирского химического комбината / Л.Ф. Писарева, И.Н. Одинцова, А.П. Боярина и др. // Сибирский онкологический журнал.- 2009. -№6 (Зб).-С. 28-36.

61. Егоренков, В.В. Профилактика рака желудка и толстой кишки / В.В. Егоренков // Практическая онкология.- 2011. -Т12. -№2.- С.70-75.

62. Ермекбаев, К.К. Обоснование проведения мониторинга состояния здоровья населения, в связи с деятельностью космодрома «Байконур» / К.К. Ермекбаев // Материалы научно - практической конференции «Экологические проблемы деятельности комплекса «Байконур» и пути их решения» Караганда.- 2000. - С. 198.

63. Забежинский, М.А. Принципы первичной профилактики рака / М.А. Забежинский // Практическая онкология. - 2011. Т12. -№2. - С.57-61.

64. Забродин, В.А. Морфология тимуса взрослого человека. Дис... докт. мед. наук: 14.00.02 / Забродин Владимир Алексеевич. -Москва. - 2004.-232 с.

65. Зайко, С.Д. Определение биогенных аминов в лабораторной практике / С.Д. Зайко // Научно-практический журнал «Клинико -лабораторный консилиум».-2009. -№4 (29).- С.54-60.

66. Зарецкая, Ю.М. Новые антигены тканевой совместимости человека (HLA-DR: теория, клиника, практика) / Ю.М. Зарецкая, В.Ю. Абрамов. - М.: Медицина, 1986. 174 с.

67. Заридзе, Д.Г. Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактика рака / Д.Г. Заридзе // Мат. III съезда онкологов и радиологов СНГ. Часть I. Минск, 25-28 мая, 2004.—Минск: ОДО «Тонпик».- 2004.-С. 31-36.

68. Зерчанинова, Е.И. О роли тучных клеток в регуляции кроветворения при действии на организм экстремальных факторов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.16 / Зерчанинова Елена Игоревна. - Екатеринбург.- 2000. -20 с.

69. Изменение в печени крыс при моделировании колоноректального рака у крыс / О.В. Линчак, В.К. Рибальченко, Г.В. Островська, О.М. Бабута // Материалы 8-й Северо-Западной научной гастроэнтерологической сессии. Санкт-Петербург. - 2011. - №4. - С. М19.

70. Индуцированное старение тимуса: радиационная модель и перспективы применения низкоинтенсивного лазерного излучения / H.H. Севостьянова, A.B. Трофимов, A.C. Линькова и др. // Успехи геронтологии. - 2010. - Т23.- №4. - С.547-553.

71. Исследование токсического воздействия ракетного топлива на периферическую нервную систему и функциональные показатели клеток крови лабораторных животных / И.А. Лавриенко, С.Е.

Батырбекова, В.А. Лавриненко, A.B. Бабина // Бюллетень со РАМН. - 2010.- Т.ЗО. -№2. -С. 60-64.

72. Кадагидзе, З.Г. Иммуномодуляторы в онкологии / З.Г. Кадагидзе // Материалы V российской онкологической конференции. Москва 27 -29 ноября 2001 г.

73. Калмыков, В. Л. Современные методы количественного определения катехоламинов и серотонина / В.Л. Калмыков // Лаб. дело.- 1982. -№7.-С. 31-36.

74. Канцерогенез в толстой кишке крыс в условиях различных режимов освещения /A.B. Панченко, H.H. Петрищев, И.М. Кветной, В.Н. Анисимов // Вопросы онкологии, 2008. Т.54, №3. С. - 332-337.

75. Карнаухов, В.Н. Люминесцентный спектральный анализ клетки /

B.Н. Карнаухов.- М.: Наука, 1978. 208 с.

76. Кащенко, С.А. Современные представления о строении тимуса /

C.А. Кащенко, A.A. Захаров // Перспективи медицини та бюлогп.-2010.-T.II. № 1.-С. 22-32.

77. Кемилева, 3. Вил очковая железа / 3. Кемилева. - Пер. с болг. М.: Медицина, 1984.253 с.

78. Киселев, С.Л. Гены и генная терапия / С.Л. Киселев // Природа. 2006. №1. С. 3-10.

79. Киселева, Е.П. Механизмы инволюции тимуса и активации системы мононуклеарных фагоцитов при росте экспериментальных опухолей: Автореф.дис.докт.мед.наук: 14.00.36 / Киселева Екатерина Прохоровна. СПб.: Ин-т эксперим. медицины РАМН.-2002. 38 с.

80. Киселева, Е.П. Механизмы нволюции тимуса при опухолевом росте / Е.П. Киселева // Успехи современной биологии. - 2004. Т. 126. - №6. - С. 102-114.

81. Киселева, Е.П. Роль нейрональных и ангиогенных факторов в механизмах инволюции тимуса при опухолевом росте / Е.П. Киселева // Мед. акад. журн. - 2010.- Т. 10. -№ 4. - С. 201-209.

82. Киселева, Н.М. Стресс и лимфоциты / Н.М. Киселева, Л.Г. Кузьменко, М.М. Нкане Нкоза // Педиатрия. - 2012. - Т.91. - №1.- С. 137-143.

83. Клименко, О.М. Особливост1 структури тимуса тварин р!зних таксоном1чних груп / О.М. Клименко // Вестник зоологии.- 2001. -№35(4).-С. 51-58.

84. Кондашевская, М.В. Поведенческие реакции и морфофункциональная характеристика популяций тучных клеток мышей Ва1Ь/с и С57 В1/6 в норме и при холодовом стрессе / М.В. Кондашевская, Г.В. Трунова, О.В. Макарова // Нейроиммунология. - 2004. -Т.2, №2. - С.128-129.

85. Кондашевская, М.В. Гепарин в защитно-приспособительных реакциях организма. Обзор. Тромбоз, гемостаз и реология / М.В. Кондашевская. - 2000. №З.С.26-28.

86. Кондашевская, М.В. Тучные клетки и гепарин - ключевые звенья в адаптивных и патологических процессах / М.В. Кондашевская // Вестник Российской АМН. - 2010. - №6.- С.49-54.

87. Копнин, Б. П. Современные представления о механизмах злокачественного роста / Б.П. Копнин // Материалы X Российского онкологического конгресса. Москва.- 2006. - С.99-102.

88. Корнева, Е.А. Гормоны и иммунная система / Е.А. Корнева, Э.К. Шхинек Л.: Наука, 1988.250 с.

89. Крохина, Е.М. Симпатический (адренергический) компонент эффекторной иннервации сердечной мышцы / Е.М. Крохина, П.Н. Александров // Кардиология.- 1969.- Т.9, №3. - С. 97-102.

90. Крылин, В.В. Катехоламины: биосинтез: лекция / В.В. Крылин // Клиническая лабораторная диагностика.- 2007. - № 3. - С. 21-37.

91. Крылов, A.B. Экспрессия генов фактора роста эндотелия сосудов и тромбоспондина - 1 в клетках тимуса и перитонеальных макрофагах мышей при опухолевом росте: Автореф. дис... канд. биолог, наук: 14.00.36 / Крылов Андрей Витальевич. Санкт-Петербург. - 2008. 21 с.

92. Кулагина, H.H. Вилочковая железа у детей раннего возраста в норме и при патологических состояниях по данным ультразвукового исследования / H.H. Кулагина // Вестник РНЦРР МЗ РФ. - 2007. - №7. С.

93. Кулида, Л.В. Критические периоды развития тимуса на этапах эмбрио- и раннего фетогенеза / JI.B. Кулида // Вестник ивановской медицинской академии. - 2011. - Т. 16. - №2.- С. 63-68.

94. Куликова, О.М. Прогнозирование онкологической заболеваемости в регионах Российской Федерации / О.М. Куликова, Т.М. Любошенко, A.A. Фоменко // Электронный научный журнал «Современные проблемы науки и образования». - 2012. - № 3.

95. Линднер, Д.П. Тучные клетки как регуляторы тканевого гомеостаза и их место в ряду биологических регуляторов / Д.П. Линднер, Э.М. Коган // Арх. Пат. -1976. - Т. 38, №8,- С.3-14.

96. Леплина, О.Ю. Характеристика интерферон-альфа-индуцированных дендритных клеток и их терапевтический потенциал в лечении онкологических и инфекционных заболеваний. Автореферат.... доктора мед наук: 14.03.09 / Леплина Ольга Юрьевна. -Новосибирск. - 2011. - 39 С.

97. Лопухин, Ю.М. Тимус, иммунодефицита, иммунокоррекция / Ю.М. Лопухин, В.Я. Арион // Мат. 1-й национал, конф. РАККИ / М. -1997.-С.113-120.

98. Лопырев, В. А. Новые пути утилизации высокотоксичного компонента ракетного топлива - 1,1-диметилгидразина / В.А.

Лопырев, Г.В. Долгушин, Б.М. Ласкин // Российский химический журнал.- 2001.- T.XLV, № 5-6. -С.149-156.

99. Луценко, М.Т. Морфофункциональная характеристика цитоплазматических гранул тучных клеток при выработке секрета под влиянием герпес-вирусной инфекции / М.Т. Луценко // Журнал «Фундаментальные исследования». - 2011. №10, часть 2. - С.305-309.

100. Любовцева, Е.В. Микроанализ биологически активных веществ в структурах крови и цервикальной слизи у женщин, доносивших беременность / Е.В. Любовцева // Науч. труды 1 Съезда физиологов СНГ. М., Медицина. - 2005.-Т.1. -С. 118-119.

101. Любовцева, Л.А. Люминесцентно-гистохимическое исследование аминосодержащих структур костного мозга, тимуса и крови при действии нейромедиаторов и антигенов / Л.А. Любовцева. -Чебоксары: Изд-во Чуваш, ун-та, 1993. 100 с.

102. Любовцева, Л.А. Нейроэндокринные клетки кожи и слизистой оболочки околоносовых пазух в норме и при аллергическом полипозном риносинусите / Л.А. Любовцева, O.A. Ефремова Е.А. Гурьянова // Журнал «Фундаментальные исследования». - 2011. -№5. - С.89-94.

103. Макаренкова, В.П. Система дендритных клеток: роль в индукции иммунитета и в патогенезе инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний / В.П. Макаренкова, Н.В. Кост, М.Р. Щурин // Иммунология. - 2002.- №2. - С.68-76.

104. Машковский, М.Д. Лекарственные средства в 2 т. Т.1/ М.Д. Машковский. - М.: Медицина. - 2001. - С. 272-273.

105. Медяник, И.А. Использование дендритных клеток в иммунотерапии злокачественных опухолей головного мозга / И.А. Медяник, А.П. Фраерман, А.Е. Боков // Украинский нейрохирургический журнал. -2004.-№3.-С. 21-28.

106. Меркулова, JI.M. Реакция нервной ткани крыс на быстропеременное магнитное поле высокой интенсивности. Дис... докт. мед. наук. / Меркулова Лариса Михайловна. - Чебоксары. -1990. 260 с.

107. Механизмы действия и классификации химических канцерогенов /В кн. Канцерогенез./ Под ред. Д.Г. Заридзе. / B.C. Турусов, Г.А. Белицкий, Л.Н. Пылев, В.А. Кобляков.- М.: Медицина. - 2004. -С.204-225.

108. Миелоидные дендритные клетки как объект исследований в инфекционной иммунологии / В.Ю. Талаев, М.Э. Цатуров, A.B. Матвеичев и др. // Медицинский альманах. - 2009. - №2 (7). - С. 4750.

109. Михайлова, М.Н. Морфофункциональные изменения тимуса и показатели крови после введения циклофосфана, иммунофана и их комбинации: Автореф. дис... канд. мед. наук: 03.00.25 / Михайлова Марина Николаевна. - М. - 2004. - 23 с.

110. Мозг - один из источников серотонина в крови у крыс в перинатальном периоде развития / Д.И. Насырова, H.A. Уртикова, А.Я. Сапронова, М.В. Угрюмов // Журнал «Онтогенез». - 2009. -Т.40, №1. - С. 55-64.

111. Молчанов, O.E. Цитокинотерапия злокачественных опухолей интерлейкином-2 / O.E. Молчанов. - Пособие для врачей. - С-Петербург, Изд.: «Ясный Свет».- 2002. - 38 с.

112. Мороз, Г.А. Морфофункциональные особенности тимуса двенадцатимесячных крыс при многократно повторяющемся гипергравитационном воздействии / Г.А. Мороз // Морфология. -2010. - Т5, №3. - С.23-27.

113. Морозова, О.В. Влияние дихлордифенилдихлорэтилена на развитие индуцированной 1,2 - диметилгидразином ангиосаркомы почечной капсулы у мышей-самцов линии СВА / О.В. Морозова, Л.С.

Труханова, B.C. Турусов // Вопросы онкологии. - 2008. Т.54, №3.-С. 328-331.

114. Морфометрический анализ популяции тучных клеток / Д.П. Линднер, И.А. Поберий, М.Я. Розкин, B.C. Ефимов // Арх. патологии. - 1980. - №6. - С. 60-64.

115. Морфофункциональные изменения биоаминсодержащих структур тимуса при введении кальция /И.М. Дьячкова, Н.В. Андреев, В.Е. Сергеева, С.П. Сапожников // Сборник научных трудов «Актуальные вопросы клинической медицины».Чебоксары.-2007.С.128-131.

116. Морфофункциональное состояние вилочковой железы у детей раннего возраста с тимомегалией / И.Н. Ластовка, С.Г. Криворот,

B.А. Матвеев и др. // Научно-практический медицинский журнал «Охрана материнства и детства». - 2011. №1 (17). - С. 10-16.

117. Морфофункциональная характеристика реакции иммунной системы крыс Вистар при воздействии сублетальной дозы липополисахарида / A.M. Яблонская, О.В. Макарова, Л.И. Михайлова и др. // Иммунология. - 2009. - №3. - С.154-158.

118. Москвичев, Е.В. Влияние приобретенного иммунодефицита на апоптоз и клеточную пролиферацию в злокачественных опухолях / Е.В. Москвичев, Л.М. Меркулова, Г.Ю. Стручко // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2010. - С.11. В4. С. 124-130.

119. Московский, A.B. Характеристика структур пульпы зуба, содержащих биогенные амины, в норме и при патологии (люминесцентно-гистохимическое исследование) / A.B. Московский, Л.А. Любовцева // Морфология. - 2008. -Т. 133, № 4. -

C. 41-45.

120. Мулендеев, C.B. Влияние биогенных аминов на развитие периимплантитов / C.B. Мулендеев, Л.А. Любовцева // Сборник

научных трудов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». Чебоксары. - 2007. - С. 144-146.

121. Наджмундинова, Д.К. Состояние местной защиты легких при экспериментальном сахарном диабете / Д.К. Наджмундинова // Проблемы эндокринологии. - 2000. - № 4. - С. 30—32.

122. Нейроиммуноэндокринология тимуса / И.М. Кветной, A.A. Ярилин, В.О. Полякова, И.В. Князькин Спб.: Деан. - 2005.

123. «Новое» о гистогенезе апудоцитов (открытие или заблуждения) / О.К.Хмельницкий, Б.С. Сережин, Н.М. Хмельницкая, М.С. Третьякова // Арх. патологии. - 1999. -Т. 61. № 2. - С. 61—62.

124. Новоселецкая, А.И. Роль нейроиммунных взаимодействий в патогенезе экземы / А.И. Новоселцкая // Журнал «Военная медицина». Минск. - 2008. - №4. - С. 88-90.

125. Новообразования волочковой железы / Б.Е. Полоцкий, З.О. Мачаладзе, М.И. Давыдов, С.Г. Малаев и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Т 25.- №1. - С. 75-84.

126. Овчёнков, B.C. Формирование и возрастные изменения телец тимуса у человека / B.C. Овчёнков, Е.В. Кульпина // Мат. IV конгресса междун. ассоц. морфологов. - Морфология. -1998. Т.113.-№ 3. - С. 88.

127. Одинцова, Е.А. Ультраструктура эндокринных клеток двенадцатиперстной кишки крыс после пролонгированного облучения / Е.А. Одинцова, И.М. Кветной, A.B. Трофимов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2001. - Т. 132. - № 12.- С. 692— 697.

128. Олдрит, JT. Химия гидразина / Л.Олдрит, Б.Orr.- М.: ИЛ, 1954. -231 с.

129. Омельяненко, Н.П. Соединительная ткань (гистофизиология и биохимия). /Н.П. Омельяненко, Л.И. Слуцкий / Под ред. С.П. Миронова. М.: Известия. - Tl.- 2009.

130. Особенности функционирования иммунной системы больных раком эндометрия в зависимости от степени дифференцировки опухоли /А.И. Пашов, В.Б. Цхай, Н.И. Камзалакова, JI.H. Платонова // Бюллетень сибирской медицины.- 2004. - № 4.- С. 15-20.

131. Пальцев, М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, A.A. Иванов, С.Е. Северин // Издание 2-е, перераб. и доп. Москва. -2003.-288 с.

132. Пальцев, М.А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии / М.А. Пальцев, И.М. Кветной. М.: Медицина.- 2006. - 384 с.

133. Панин, JI.E. Влияние несимметричного диметилгидразина (гептила) на продукцию иммуноглобулинов М и G и развитие иммунодефицитов / JI.E. Панин, Е.Ю. Клейменова, Г.С. Русских // Бюллетень со РАМН. - 2005. - №4 (118). - С. 42-45.

134. Панин, JI.E. Медико-социальные и экологические проблемы использования ракет на жидком топливе (гептил) / JI.E. Панин, А.Ю. Перова // Бюл. СО РАМН. - 2006. (1).- С. 124-131.

135. Патология тимуса у детей / Т.Е. Ивановская, О.В. Зайратьянц JI.B. Леонова, И.Н. Волощук. - СПб.: СОТИС. - 1996. 272 с.

136. Пащенков, М.В. Роль дендритных клеток в регуляции иммунного ответа / М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2002. - № 5.- С.313-321.

137. Пащенков, М.В. Физиология клеток врожденной иммунной системы: дендритные клетки / М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2006. -№ 6. - С.368-378.

138. Пекарева, Е.В. Роль апоптоза в патогенезе сахарного диабета 1 типа / Е.В. Пекарева, Т.В. Никонова, О.М. Смирнова // Журнал «Сахарный диабет». - 2010. - №1. - С. 45-49.

139. Петров, В.В. Изменения структуры печени после аутолиенотрансплантации / В.В. Петров, A.B. Назаров. Д.А. Хузин // Вестник РГМУ.- 2010. - Специальный выпуск №3. - С. 121-122.

140. Петров, P.B. Основы иммунитета и иммунная биотехнология / Р.В. Петров, P.M. Хаитов // Вестник РАМН. - 2000. - № 11. - С. 18 - 21.

141. Показатели активности ферментов антиоксидантной защиты сперматогенеза крыс-отъемышей при воздействии несимметричного диметилгидразина в условиях подострого эксперимента / В.В. Бритько, Н.Р. Рогова, С.А. Бек, М.Г. Калишев и др. // Материалы международной научно-практической конференции «Молекулярно-генетические методы исследования в медицине и биологии». Караганды.- 2012. - С. 55-58.

142. Полякова, В.О. Экспрессия серотонина и эндотелина -1 в тимусе человека при старении / В.О. Полякова // Успехи геронтологии. -2007. - Т.20.- № 1. - С.47-51.

143. Полякова, В.О. Структурно-функциональное единство пинеальной железы и тимуса: роль и значение в нейроиммуноэндокринной регуляции гомеостаза / В.О. Полякова, И.М. Кветной // Нейроиммунология. - 2009. - Т7. - №1. - С.85-86.

144. Прошина, Л.Я. Исследование гистамина и серотонина в одной пробе крови / Л.Я. Прошина // Лаб. дело: 1981. - № 2. С. 90-92.

145. Райхлин, Н.Т. АПУД-система (диффузная эндокринная система): основные представления, эндокринноклеточные опухоли (апудомы), иммуногистохимическая диагностика / Н.Т. Райхлин // Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Казань. - 2000. - Гл.12. - С.222-237.

146. Рахимова, О.Ю. Роль и место мелатонина в патогенезе и лечении воспалительных заболеваний кишечника и рака толстой кишки.

Автореферат..... доктора мед наук: 14.01.04 / Рахимова Ольга

Юрьевна. Москва. -2010.-12 с.

147. Реакция моноаминосодержащих структур селезенки крыс на иглоукалывание /О.В. Иванова, Л.А. Любовцева, Е.В. Любовцева, О.С. Кроткова, Е.Л. Гурьянова//Морфология.- 2010.- N 5.- С.31-36.

148. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва.-М.:Изд-во Медиа Сфера.- 2002.- 312 с.

149. Регенерация селезенки после ее травмы и перевязки селезеночной артерии / И.С. Стоменская, A.M. Диверинский, Г.Ю. Стручко, М.Б. Иванова // Сборник научных трудов «Клиническая и экспериментальная медицина». Чебоксары.- 2010. - С. 137-140.

150. Роль дендритных клеток во взаимодействии врожденного и адаптивного иммунитета / Б.Б. Бижигитова, C.B. Кожанова, A.A. Шортанбаев, Д.М. Самарканова, Г.Т. Балпанова // Журнал «Вестник Казахского национального медицинского университета». -2011.- №3.- С.99-104.

151. Роль биохимических и генетических факторов в патогенезе вегетативных кризов / Э.З. Якупов, М.Ф. Исмагилов, Д.Р. Хасанова, А.Г. Аглиуллина, Ю.В. Житкова // Неврологический вестник.-2006.- T. XXXVIII.- Вып. 1-2. - С.83-88.

152. Свойства гранулярных люминесцирующих клеток / JI.A. Любовцева, O.A. Ефремова, H.H. Голубцова и др. // Журнал International Journai on Immunorehabilitation (Международный журнал по иммунореабилитации). - 2009. - TI 1, №1.-С. 25-26.

153. Сеидов, В.Д. Значение морфофункционального состояния апудоцитов для прогноза кровотечения при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / В.Д. Сеидов, A.B. Алекберзаде // Хирургия. - 2000. - № 9. - С. 16—19.

154. Семенков, В.Ф. Стресс и старение человека / В.Ф. Семенков, В.И. Карандашов, Т.А. Михайлова // Вестник Российской Академии естественных наук. - 2011. - №4. - С. 72-78.

155. Сергеева, В.Е. Люминесцентно-гистохимическая характеристика ранней реакции моноаминосодержащих структур тимуса на

антигенные воздействия / В.Е. Сергеева, Д.С. Гордон. - Чебоксары: Изд-во Чуваш, ун-та. 1992.352 с.

156. Сибилева, E.H. Синдром увеличенной вилочковой железы у детей раннего возраста / E.H. Сибилева // Педиатрия и неонатология.-2008.- С.36-47.

157. Сивоконюк, О.В. Патоморфологические особенности тимуса экспериментальных животных при остром токсическом гепатите / О.В. Сивоконюк, А.И. Даниленко // Одесский медицинский журнал.- 2010. - №1 (117). - С. 34-37.

158. Силивончик, H.H. Блокаторы Н2-гистаминорецепторов в онкологической практике / H.H. Силивончик // Медицинские новости. - 2007. - №9.- С.15-18.

159. Симбирцев, A.C. Цитокины в иммунопатогенезе и лечении аллергии / A.C. Симбирцев // Российский аллергологический журнал. - 2007. -№1.-С.5-19.

160. Смирнова, Т.Л. Гистохимия плаценты при осложнениях беременности / Т.Л. Смирнова // Успехи современного естествознания. - 2010. - № 5. - С. 67-67.

161. Смирнова, Т.Л. Биоаминсодержащие структуры тимуса при экспериментальном моделировании плацентарной недостаточности / Т.Л. Смирнова, В.Е. Сергеева // Сборник научных трудов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». - Чебоксары.- 2007. - С. 153-155.

162. Соколов, A.C. Современная антигистаминная терапия аллергических заболеваний: в центре внимания безопасность / A.C. Соколов // Медицинский журнал «Фарматека».- 2001. - №2 (44). -С. 31-35.

163. Состояние апудоцитов при гиперпластических процессах и раке эндометрия / P.A. Родкина, И.М. Кветной, Е.С. Столярова и др. // Акушерство и гинекология. - 2006. -№ 6. -С. 57—59.

164. Стефани, Д.В. Клиническая ммунология и иммунопатология детского возраста / Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищев. М.: Медицина.-1996.-384 с.

165. Стручко, Г.Ю. Люминесцентно-гистохимическое исследование тучных клеток тимуса у крыс после введения растворимого антигена / Г.Ю. Стручко, H.A. Петрова // Материалы конференции студенческого научного общества, посвященной юбилею Кубанской государственной мед. академии. Краснодар.- 1995. -С. 339-340.

166. Стручко, Г.Ю. Морфофункциональное исследование тимуса и иммунобиохимических показателей крови после спленэктомии и иммунокоррекции. Дисс. ... докт. мед. наук: 03.00.25/ Стручко Глеб Юрьевич. - Саранск, 2003. - 236с.

167. Ступак, И.И. Регуляторные механизмы реализации биологических эффектов пролактина / И.И. Ступак, И.В. Лахно // Вестник ХНУ имени В.Н. Каразина.- 2006. - №720.- Т12. - С. 102-106.

168. Субраманиан, С. Профилактика рака легкого / С. Субраманиан Н.П. Велижеева, А.Н. Самуленко // Практическая онкология.- 2011. - Т.12. -№2.- С. 90-96.

169. Судеева, B.C. Состояние тучноклеточной популяции тимуса в норме и при эмоциональном стрессе перед эстивацией / B.C. Судеева // Сборник научных трудов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». - Чебоксары. - 2007. -С. 158 -163.

170. Суходоло, И.В. Структурно-функциональная организация клеток диффузной эндокринной системы в дыхательных путях в норме и при патологии / И.В. Суходоло, Е.А. Геренг // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - № 1. - С. 71-75.

171. Ткачук, М.Г. Тимус в условиях физических нагрузок и воздействия иммуномодуляторов / М.Г. Ткачук, М.С. Страдина // Морфология. -2004. - №4. - С. 122.

172. Торбек, В.Э. Ретикулярные эпителиоциты тимуса и их реактивность в период эмбриогенеза / В.Э. Торбек // Сборник научных трудов VIII Всероссийской конференции по патологии клетки. Москва.-2010.-С. 255-257.

173. Третьяков, М.С. Морфофункциональная характеристика апудоцитов прямой кишки человека при опухолевом росте / М.С. Третьяков, Б.С. Сережин // Арх. патологии. -1998. -№ 3. С. 13—19.

174. Турицына, Е.Г. Морфологические и этиологические аспекты акцидентальной инволюции тимуса птиц / Е.Г. Турицына // Аграрный вестник Урала.- 2009. - №12 (66). - С.74-76.

175. Тучные клетки молочной железы и регионарного лимфатического узла у крыс при раке молочной железы, индуцированном М-метил-М-нитрозомочевиной /М.Э. Дзодзикова, В.А. Шахламов, Т.Т. Березов, К.Д. Салбиев // Морфология. - 2005. -№5. -С.60-64.

176. Тучные клетки и опухолевый рост / А.Ф. Лазарев, И.П. Бобров, Т.М. Черданцева и др. // Сибирский онкологический журнал.- 2011.-№4 (46).- С.59-63.

177. Тучные клетки при фотоповреждении кожи и ассоциированном с ним базально-клеточном раке / И.О. Смирнова, И.М. Кветной Н.М. Аничков и др. // Арх. Пат. - 2005. -Т.67, №5. -С.26-29.

178. Умарова, Б.А. Гепарин тучных клеток в адаптивных реакциях организма: Автореф. дис...д-ра биол. наук:03.00.13 / Умарова Белла Анверовна. - М.; 2000.- 25 с.

179. Ушакова, В.Г. Особенности химических превращений НДМГ и его поведение в объектах окружающей среды / В.Г. Ушакова О.Н. Шпигун, О.И. Старыгин // Ползуновский Вестник.- 2004. №4. - С. 177-184.

180. Фархат Фейсал, Бен Мохаммед. Опухоли вилочковой железы, этиология, эпидемиология, морфология, возможности лучевых методов исследования в диагностике / Бен Мохаммед Фархат Фейсал // Вестник РНЦРР МЗ РФ.-2007.- N7.C.

181. Функциональные свойства моноцитарных дендритных клеток новорожденных в краткосрочных культурах / В.Ю. Талаев О.Н. Бабайкина М.А. Ломунова и др. // Иммунология. -2008. -Т. 29.№ 3. -С. 141-147.

182. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. -М.: Медицина, 2000. - С. 42 - 44.

183. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2011 году: заболеваемость и смертность / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова // Москва.- 2013.-289 С.

184. , Чурина, Е.Г. Факторы иммуносупрессии приразличных патологиях

/ Е.Г. Чурина, В.В. Новицкий, О.И. Уразова // Бюллетень сибирской медицины.- 2011.-№4.-С. 103-111.

185. Шурлыгина, A.B. Суточные вариации содержания адреналина, норадреналина и ß-адренорецепторов в крови и лимфоидных органах здоровых крыс / A.B. Шурлыгина, В.А. Труфакин, Г.В. Гущин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1999.-Т. 128, № 9.-С. 344 - 346.

186. Эпидемиологический анализ мониторинга иммунного статуса у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС для раннего выявления групп риска и диагностики онкологических заболеваний / И.В. Орадовская, Ю.Г. Пащенкова, В.В. Феоктистов и др. // Радиационная биология.- Радиоэкология. 2011. -Т51. -№1. -С.101-116.

187. Юденфренд, С. Флуоресцентный анализ в биологии и медицине / С. Юденфренд. М.: Мир.- 1965. -484 с.

188. Юрина, Н.А.Тучные клетки и их роль в организме / H.A. Юрина, А.И. Радостина.- М., 1977.

189. Яглова, Н.В. Тучные клетки и врожденный иммунитет / Н.В. Яглова // Иммунология.- 2009. - №2. - С. 139-143.

190. Ярилин, A.A. Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов /A.A. Ярилин, В.Г. Пинчук, Ю.А. Гриневич.-Киев.-1991. -248 с.

191. Advances in mast cell biology: new understanding of heterogeneity and function / T.C. Moon, C.D. Laurent, K.E. Moms et al. // Mucosal. Immunol. -2010.-Vol. 3 (2). -P. 111-128.

192. Agarwala, S.S. Histamine dihydrochloride: inhibiting oxidants and synergising IL-2-mediated immune activation in the tumour microenvironment / S.S. Agarwala, M.H. Sabbagh // Expert. Opin. Biol. Ther. -2001. -V. 1(5). -P. 869-879.

193. Aguirre, P. / P. Aguirre, R.E. Scully, H.J. Wolff, R.A. Delellis. //Am. Rev. Respir. Dis.- 2004.- P. 477-^180.

194. Altered N-cell and regulatory cell repertoire in patients with diffuse cutaneous systemic / G Papp, Horvath IF, S Barath, et al.// Scand. J. Rheumatol. -2011; 40 (3): 205-210.

195. Antigen presentation and T cell stimulation by dendritic cells / P. Guermonprez, J. Valladeau, L. Zitvogel et al.// Annu. Rev. Immunol.-2002,-Vol. 20.-P.621—667.

196. Ardavin, C. Thymic dendritic cells / C. Ardavin // Immunol. Today. 1997. -Vol. 18, N7. -P. 350-361.

197. Association of mast cells with tumor angiogenesis in esophageal squamous cell carcinoma / M. Tomita, Y. Matsuzaki, M. Edagawa et al.// Dis. Esophagus. -2001. -N4 (2). -P.135-138.

198. Aw, D. Is thymocyte development functional in the aged? / D. Aw, A.B.Silva, D.B. Palmer // Aging (Albany N.Y.). - 2009. -Vol. 17, № 12.- P.146-153.

199. Benn, C. Thymus size and head circumference birth and the development of allergic diseases / C. Benn, D.L. Jeppesen, Hio Hasselbalch // Clin, and Exper. Allerg.- 2001.-Vol. 31. -P. 1862 - 1866.

200. Berger G., Fetissof F., Vitrey D. et al. // Path. Res. Pract. 2002. V. 192. № 8. P. 324—328.

201. Bjorklund, A. Regeneration of central serotonin neu-rons after axonal degeneration induced by 5, 6-dihydrooxytryptamine / A. Bjorklund, A. Nobin, H. Stenevi //Brain Res.-1973. -V.50, N1.- P.214-220.

202. Bodey, B. Identifi cation of neural crest derived cells within the cellular microenvironment of the human thymus employing a library of monoclonal antibodies raised against neuronal tissues / B. Bodey, B. Jr. Bodey, S. E. Siegel // In Vivo. - 1996,- Vol. 10 (1). -P. 39-47.

203. Bodey, B. Development of Hassall's bodies of the thymus in humans and other vertebrates (especially mammals) under physiological and pathological conditions: immunocytochemical, electronomicroscopic and in vitro observations / B. Bodey, H.E. Kaiser // In Vivo. -1997.-Vol. 11 (1). -P. 61-85.

204. Bradding, P. Human lung mast cell heterogeneity / P. Bradding // Thorax. - 2009. - Vol. 64. - P. 278-280.

205. Cabanillas-Saez A, et al. Characterization of mast cells according to their content of tryptase and chymase in normal and neoplastic human uterine cervix. Int J Gynecol Cancer 2002; 12 (1): 92-8.

206. Characteristics of age-related changes in rat thymus: morphometric analysis and epithelial cell network in various thymic compartments / R. Brelinska, L.K. Malendowicz, A. Malinska [and other] // Biogerontology. - 2008. -№ 9(2). -P.93 - 108.

207. Characterization, expression and hormonal control of a thymic (32-adrenergic receptor / B. Marchetti, M.L. Morale, P. Paradis, M. Bouvier // Amer. J. Physiol.-1994. -V.267. -N5.Pt. 1. -P.718-731.

208. Contribution of hydrazine-derived alkyl radicals to cytotoxicity and transformation induced in normal c-myc-over expression mouse fibroblasts / M. Gamberini, M.R. Cidade, L.A. Valotta et al. // Carcinogenesis. - 1998. 19. - 147-155.

209. Crivellato, E. Mast cell contribution to tumor angiogenesis: a clinical aaproach / E. Crivellato, B. Nico, D. Ribatti // Eur. Cytokine Netw. -2009. -Vol. 20 (4). -P. 197-206.

210. Cross, S.A. A study of methods available for cyto-chemical localization of histamine by fluorescence induced with o-phtaldehyde or acetaldehyde / S.A. Cross, S.W. Ewen, F.W. Rost // Histochem. J. -1971. - V.3, N6.- P.471-476.

211. Csaba, G. Single treatment (hormonal imprinting) of newborn rats with serotonin increases the serotonin content of cells in adults / G. Csaba, P. Kovacs, E. Pallinger // Cell Biol. Int. -2002. -V. 26, N 8.- P. 663-668.

212. Dabbs, D.J. Diagnostics immunohistochemistry / D.J. Dabbs // Edinburg: Churchill Livingstone. -2002. -637 P.

213. Dendritic cell development in culture from thymic precursor cells in the absence of granulocyte/macrophage colonystimulating factor / D.Saunders, K. Lukas, J. Ismaili et al. // J. Exp. Med.-1996.-V.184, N6.-P.2185-2196.

214. Differential effect of serotonin on cytokine production in lipopolysaccharide-stimulated human peripheral blood mononuclear cells: involvement of 5-hydroxytryptamine2A receptors / I.Cloez-Tayarani, A.F.Petit-Bertron, H. D.Venters, J. M. Cavaillon // Int. Immunol.-2003, -v. 15, -P.233-40.

215. Domínguez-Gerpe, L. Evolution of the thymus size in response to physiological and random events throughout life / L. Domínguez-Gerpe, M. Rey-Méndez // Microsc. Res. Tech.- 2003. -V. 62. 6.- P. 464476.

216. Elenkov, I.J. The sympathetic nerve - an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system / I.J. Elenkov // Pharm. Rev. - 2000. - Vol. 52, № 4. - P. 203-210.

217. Elenkov, I.J. Stress System Organization, Physiology and Immunoregulation / I.J. Elenkov, G.P. Chrousos // Neuroimmunomodulation. -2006. -Vol. 13.-P. 257-267.

218. Fitzgerald, B.E. Methylation status of DNA cytosine during the course of induction of liver cancer in hamster by hydrazine sulfate / B.E. Fitzgerald, R.C. Shank// Carcinogenesis. -1996. 17. -P.2703-2709.

219. Fluorescence of catechol-amines and related compounds condensed with formaldehyde IB. Falk, N.A. Hillarp, G. Thieme, A. Torp // J. Histochem. Cyto-chem. - 1962. - V.10. - P.348-354.

220. Gaasenbeek, M. / M. Gaasenbeek, B. Gellersffi, G.E Di Mattia // Mol Cell Endocrinol. -1999. -Vol.152. -№1. -P. 147-159.

221. Gelfand, E.W. Biological basis immunodeficiency / E.W.Gelfand, A.M. Dosch // New York: Power press.- 1980.- 302 P.

222. Gurish, M.F. Mast cells-ontogeny, homing and recruitment of a unique innate effector cell / M. F. Gurish, J.A. Boyce // Allergy Clin. Immunol. - 2006. - V. 117, №6. -P. 1285-1291.

223. Hadden, J.W. Mechanisms by which lymphocytes "Seuse" their environment / J.W. Hadden // Second Intern Workshop NIU - Scientific Programme and Abstracts. Dubrovnik.- 1986.-P.2.

224. Hahm K.B., Park I.S., Kim H.C. et al. // Intern. J. Immunopharma-col.1996. V. 18. P. 383—399.

225. Hellstrand, K. Histamine in cancer immunotherapy: a preclinical background / K. Hellstrand // Semin. oncol. -2002.- V. 29, N 3, suppl. 7. -P. 35-40.

226. He S. H Key role of mast cells and their major secretory products in inflammatory bowel disease / He S // Wld J. Gastroenterol. - 2004. Vol. 10, №3. -P. 309-318.

227. Hussain, S.M. Cellular toxicity of hydrazine in primary rat hepatocytes / S.M. Hussain, J.M. Frazier // Toxicol. Sci.-2002. 69. - P.424-432.

228. Image analysis of dendritic cells in the human fetal thymus / Gaillard V., Vivier G., Barjhoux L., Souchier C., Touraine I., Blanc-Brunat N. // Thymus. 1993.V. 21, N2. P. 75-91.

229. Inflammatory signatures for eosinophylic, neutrophylic allergic pulmonsry inflammation reveal critical regulatory checkpoints / Bogaert P, Naessens T, De Koker, et al. Am. J.Phisiol. Lung Cell. Mol. Phisiol. 2011; 300 (5): 679-690.

230. Janossy, G. Cellular Differentiation of lymphoid subpopulations and their microenvironments in the human thymus / G.Janossy, M. Boffil, L.Treidosiewicz // The Human Thymus. Berlin.- 1986. -P.89-125.

231. Joynt, K.E. Why is depression bad for the failing heart? A review of the mechanistic relationship between depression and heart failure / K.E. Joynt, D.J. Whellan, C.M. O'Connor // J. Card. Fail.- 2004, v. 10. -P.258-71.

232. Kema, I. P. Clinical chemistry of serotonin and metabolites / I. P. Kema, E. G. E. de Vries, F. A. J. Muskiet. // J. Chromatography B. 2000. -Vol. 747,- P. 33-48.

233. Kendall, M. Avian thymus gland a review / M. Kendall // Dev. Comp Immunol. - 1980. Spring 4 (2). -P. 196 - 209.

234. Kjaer, A. Heart failure and neuroendocrine activation: diagnostic, prognostic and therapeutic perspectives / A. Kjaer, B. Hesse // Clin. Physiol. - 2001, v.21. -P.661-72.

235. Kyewski, B. Intrathymic presentation of circulation non MNC antigens by medullary dentric cells / B. Kyewski, C. Fathma, R. Rouse // J. Exper. Med. - 1986. -V.163. -P.231-246.

236. Kodama F., Shimosato Y., Watanabe B. et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1997. P. 141—148.

237. Kondo, Kaoru. Клиническое изучение 19 наблюдений рака вилочковой железы / Kaoru Kondo, Yosukc Yamakawa, Iliroshi Niwa //Nihon kyobu gcka gakkai zasshi = J. Jap. Assoc. Thorac. Surg. 1996. Vol. 44, № 2. P. 59-64.

238. Kornstein, M. Cortical versus medullary thymomas: a useful morphologic destination / M. Kornstein // Human Pathol. -1988. Vol. 19. -P. 1338-1339.

239. Kovanen, P.T. Mast cells in atherogenesis: action and reactions / P.T. Kovanen // Curr. Atheroscler. Rep.-2009. -Vol.11, №3. -P. 214-219.

240. Landemore, G. Ultrasyructure of proteoglicans in the specific granules of guinea-pig basophilic leucocytes as demonstrated by cuprolinic blue staining / G. Landemore, M. Quillec, J. Izard // Histochemistry. 1995. Vol.103. P. 205-211.

241. Lawson J.A., Adams W.J., Morris D.L. // Brit. J. Cancer. 1996. V. 73. P. 872—876.

242. Ligand-activation of the adenosine A2a receptors inhibits IL-12 production by human monocytes / A.A. Link, T. Kino, J.A.Worth, J.L.McGuire, M.L.Crane, G.P.Chrousos, R.L.Wilder, I.J. Elenkov // J. Immunol. 2000. - Vol. 164,- P. 436-442.

243. Lindahl, U. What else can Heparin do? / U. Lindahl // Haemostasis. 1999. -Vol. 29, №1.-P. 38-47.

244. Malinda, K.M. Angiogenesis: Models, Modulators and Clinical Applications / K.M. Malinda, F.L. Goldstein, D.S. Grant // Ed. By M.E. Maragoudakis et al. - 1998. - Vol. 298. - P. 157.

245. Malca-Mor, L. Mutagenicity and toxicity of carcinogenic and other hydrazine derivatives / L. Malca-Mor // Appl. Environ. Microbiol. -1982. 44. - P.801-805.

246. Mast cells as tunable effector and immunoregulatory cells: recent advances / S.J.Gaily, J.Kalesnikoff, M.A. Grimbaldenston et al. // Annu. Rev. Immunnol.- 2005. - Vol. 23. - P. 749-786.

247. Midulla, P.S. The thymus. Pediatric surgical aspects / P.S.Midulla, S.E. Dolgin, E. Shlasko // Chest Surg. Clin. N. Am. - 2001. - Vol. 11. - № 2. -P. 255 - 267.

248. Melatonin and colon carcinogenesis. IV. Effect of melatonin on proliferative activity and expression of apoptosis - related proteins in the spleen of rats exposed to 1,2-dimethylhydrazine / G. Kossoy, I. Zusman, H. Ben-Hur, I. Popovich, M. Zabezhinski, V. Anisimov // Oncology Reports. - 2000. 7 (6). - P. 1401-1405.

249. Montange, M. Serotonin and endocrinology the pituitary / M. Montange, A. Galas // Neural serotonin . Ed. N.N. Osborne, M. Hamo. Chicherster: Wiley. - 1988.-P. 271-303.

250. Morel 1 M. et al. // Path. Res. Pract. - 2001. - V. 187. - № 6. - P. 731.

251. mRNA expression of serotonin receptors in cells of the immune tissues of the rat / J.Stefulj, B. Jernej, L. Cicin-Sain, I. Rinner, K.Schauenstein // Brain Behav. Immun. - 2000. - V. 14. - N 3. - P. 219-224.

252. Nicotinic receptor-mediated Ca2" mobilization and catecholamine secretion in chick adrenal chromaffin cells / Hiroki Teraoka, Kumiko Matsuzawa, Yutaka Mamyama et al. // Proc. Jap. Acad. B. - 1996. -V.72. - N3. - P.52-55.

253. Norrby, K. Mast cells and angiogenesis / K. Norrby // Acta Pathol. Microbiol. Immunol. Scand. - 2002. - Vol. 110. - JV«5. - P. 355-371.

254. Ohm, J.E. VEGF inhibits T-cell development and may contribute to tumor-induced immune suppression / J.E. Ohm // Blood. 2003. -101(12). - P.4878-4886.

255. Oliveira-Neto, HH. Decrease in mast cells in oral squamous cell carcinoma: possible failure in the migration of these cells. / H.H. Oliveira-Neto // Oral Oncol 2007. - 43 (5): 484-90.

256. Ontogeny of the Immune System: gammadelta and alpha-beta T Cells Migrate from Thymus to the Periphery in Alternating Waves / D. Dunon,

D. Courtois, O.Vainio et al. I I J. Exp. Med. - 1997. - Vol. 186. - P. 977988.

257. Ovadia, H. Dopamine receptor on isolated membranes of rat thymocytes / H. Ovadia H., I. Luletzki-Korn, O. Abramsky // Second Intern. Workshop on NIM. Scientific Programme and Abstracts. Dubrovnik. -1986.-P. 34.

258. Parody, S. DNAdamaging activity in vivo and bacterial mutagenicity of sixteen hydrazine derivatives as related quantitatively to their carcinogenicity / S. Parody, S. DeFlora, M. Cavanno // Cancer Res. 1981. - 41. - P. 1469-1481.

259. Rabenstein, D.L. Heparin and heparan sulfate: structure and function / D.L. Rabenstein // Nat. Prod. Rep. - 2002. - Vol. 19. - №3.- P. 312-331.

260. Raica, M. Structural heterogeneity and immunohistochemical profi le of Hassall corpuscles in normal human thymus / M. Raica // Ann. Anat. -2006. -Vol. 188 (4). - P. 345-352.

261. Rizell M., Hellestrand K., Lindner P., Naredi P. // Anticancer Res. 2002. V. 22.P. 1943—1948.

262. Regulation of the immune system by sympathetic neural mechanisms / S. Livnat, K.S. Madden, D.L. Feiten, S.Y. Feiten // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 1987. - V. 11. - N 2-3. - P. 145-152.

263. Reynolds J.L., Akhter J., Morris D.L. // Melanoma Res. 1996. V. 6. P. 95—99.

264. Role of mast cells in tumor growth / P. Conti, M.L. Castellani, D. Kempuraj et al // Ann. Clin. Lab. Sei. - 2007. - Vol. 37 (4). - P. 315-322.

265. Sinha, B.H. Enzyme activation of hydrazine derivatives / B.H. Sinha // J. Biol. Chem. - 1983. - 258. - 796-801.

266. Seiffert, K. Catecholamines inhibit the antigen-presenting capability of epidermal Langerhans cells / K. Seiffert // Journal of Immunology. -2002. - Vol. 168. -P. 6128-6135.

267. Secretion of IL-16 (lymphocyte chemoattractant factor) from serotonin-stimulated CD8+ T cells in vitro / S. Laberge, W.W. Cruikshank, D.J. Beer, D.M. Center//J. Immunol.- 1996. - v. 156. - P.310-15.

268. Serotonin content is elevated in the immune cells of histidine decarboxylase gene knock-out (HDCKO) mice. Focus on mast cells /

G.Csaba, P. Kovacs, E. Buzas et al. // Inflamm. Res. - 2007. - Vol.56, №2. - P. 89-92.

269. Schiessl, H.W. In: Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology /

H.W. Schiessl // Fourth Ed. N.Y.: John Wiley & Sons Inc. - 1995. - v. 13. - P. 560.606.

270. Szincsak N., Hegyesi H., Hunyadi J. et al. // Cell Biol. Intern. 2002. V. 26. P. 833—836.

271. Slominski, A. Neuroendocrinology of the skin / A. Slominski, J. Wortsman // Endocrine Reviews. - 2000. - Vol. 2.-№ 5. - P. 457-487.

272. Sheii-L. Secretary IgA antibodies synergize with IgG in promoting ADDCC by human polymorphonuclear cells, monocytes and lymphocytes / Sheii-L., M.V. Fanger // Cell Immunol. - 1996. - Vol. 59' N l.-P 75-81.

273. Sodium nitrite - induced potentiation of spontaneous and 1,2 — dimethylhydrazine - induced carcinogenesis in male mice Fl (C57 B1XCBA) / A.P. Ilnitsky, N.I. Ryzhova, A.P. Chudina, N.I. Nevzorova, Ye.A. Nekrasova // Voprosy oncologii. - 2004. - 50 (6). -P.683-688.

274. Sorbo, J. Mast - cell histamine is angiogenetic through for histamine 1 and histamine 2 / J. Sorbo, A. Jakobsson, K. Norrby // Int. J. Exp. Pathol. 1994,-Vol. 75. - P.43-50.

275. Takahashi, HK. Histamine downregulates CD 14 expression via H2 receptors on human monocytes / HK. Takahashi, T. Morichika, H. Iwagaki // Clin Immunol. - 2003.- Vol. 108(3). - P. 274-81.

276. Tatsuta M., Yamamura H., Ichii M. /7 Am. Rev. Respir. Dis. 2005. P. 677—680.

277. Time course of release of catecholamines from individual vesicles during exocytosis at adrenal medullary cells / R. Mark Wightman, J. Schroeder Timothy, M. Finnegan Jennifer et al. // Biophis. J. - 1995. - V. 68. - N1 .-P.383-390.

278. The earliest T lineage-committed cells depend on IL-7 for Bcl-2 expression and normal cell cycle progression / U. Freeden-Jeffry, N. Solvason, M. Howard, R. Murray // Immunity. - 1997 Jul; 7(1). - 147-54.

279. The mast cell: a multifunctional effector cell / E. Crivellato, D. Ribatti, F. Mallardi, C.A. Beltrami // Adv. Clin. Path. - 2003. - Vol. 7(1). - P. 13-26.

280. The Grade of Acute Thymus Involution in Neonates Correlates with the Duration of Acute Illness and with the Percentage of Lymphocytes in Peripheral Blood Smear / M. Glavina-Durdov, O. Springer, V. Capkun, Z. Saratlija-Novakovic, D. Rozic, M. Barle // Neonatology. - 2003. - V. 83.-№4.- P. 176-179.

281. TothB. //J. Cancer Rez.l 980. V. 97.- P. 97—108.

282. Treatment for amphetamine with drawal Cochrane / S.J. Shoptaw, U. Kao, K. Heinzerling, W. Ling // Database Syst. Rev. - 2009. - Apr. 15; (2): CD003021.

283. Wong, P.T.-H. A microdialysis study on striatal dopamine, 5-HT and metabolites in conscious rats after various treatments: Evidence for. extravesicular release of dopamine / P.T.-H. Wong, W.L. Teo, T. Lee // NeuroReport. - 1993. - V.5. - N1. - P.53-76.

284. Wu, L. Development of dendritic cell system / L. Wu, A. Dakie // Cell. Mol. Immunol. - 2004. - Vol. l.-P. 112-118.

285. Zats, M. Thymosins, lymphokines and the immunology of aging / M. Zats, A. Goldstein // Gerontology. - 1985. - V.31. - P.263-277.