Эпидемиологическая и молекулярно-генетическая характеристика опухолей полости рта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Будовский Александр Иванович

• Будовский Александр Иванович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Будовский Александр Иванович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Краткая историческая справка

1.2. Клиническая характеристика раков полости рта

1.3. Генетические повреждения, ассоциированные с развитием рака

полости рта

1.4. Мутации и экспрессия гена рецептора эпидермального фактора роста (БОКБ) у больных с плоскоклеточным раком полости рта

1.5. Роль мутаций в гене БКСЛ1 в изменениях клеточного ответа при возникновении и развитии раковых опухолей

1.6. Применение химиотерапевтических препаратов при плоскоклеточном раке полости рта

1.6.1. Цистпластин

1.6.2. Гефитиниб

1.6.3. Эрлотиниб

1.6.4. Низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ

1.6.5. Комбинированное лечение химиопрепаратами и лучевой терапией

1.7. Устойчивость опухолевых клеток к лекарственным препаратам

Глава 2. Объект и методики исследования

2.1. Объект исследования

2.2. Методики исследования

2.2.1.Оценка архивного клинического материала

2.2.2. Гистологические исследования

2.2.3.Выполнение иммуногистохимического исследования

2.2.4. Статистический анализ данных

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Клинические и молекулярно-генетические показатели опухолей у пациентов с доброкачественными заболеваниями слюнных желез

3.2. Особенности клинических проявлений и результаты молекулярно-генетических исследований у пациентов со злокачественными заболеваниями полости рта

3.2.1. Клинические данные

3.2.2. Результаты молекулярно-генетических исследований

3.2.3. Клинические данные

3.2.4. Анализ мутаций EGFR, экспрессии BRCA1 и статуса онкогена RET при злокачественных и доброкачественных опухолях слюнных

желёз

3.2.5. Определение мутационного статуса гена EGFR

3.2.6. Молекулярно-генетические исследования, как фактор диагностики опухолевых заболеваний полости рта

3.2.7. Анализ мутаций в гене EGFR

3.2.8. Определение мутационного статуса гена ALK

3.3. Оценка результатов различных типов лечебных мероприятий по данным историй болезни пациентов со злокачественными новообразованиями в полости рта

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Опухоли полости рта и глотки, составляющие большинство в группе опухолей головы и шеи, имеют различное происхождение. Плоскоклеточные карциномы слизистой полости рта и глотки оболочки диагностируются в 90% случаев, намного реже встречаются различные типы сарком, лимфомы, меланомы слизистых оболочек, доброкачественные опухоли.

Плоскоклеточный рак полости рта и глотки занимает шестое место по количеству ежегодно диагностируемых случаев в мире (Warmkulasuriya S. et. а1., 2010). Ежегодно в Российской Федерации рак полости рта и глотки выявляется у 80 тысяч больных, и в 70% случаев - на поздних стадиях заболевания. Одновременно наблюдается увеличение заболеваемости среди женщин и омоложение данного вида злокачественных опухолей, сохраняется высокий уровень смертности. Кроме того, лечение таких опухолей зачастую связано с целым комплексом осложнений: инвалидизацией, нарушением физиологических функций, тяжелыми косметическим потерями, возникновением психоэмоциональных травм (Оипеп et а!., 2014).

Развитие опухолей всегда сочетается с генетическими нарушениями Опухоли полости рта и глотки не составляют исключения. В клетках этого типа опухолей детектируют мутации и нарушения экспрессии генов, связанных с поддержанием и регуляцией клеточного цикла (р53, ШК4А, WAF1/CIP1, ССМ01, БСЬ-2) (ИШЬег^ et а!., 2012). Несмотря на достаточное количество генетических нарушений, обнаруженных в опухолях полости рта и глотки, в этой группе новообразований не выделено молекулярных подтипов (№ et а!., 2007; Szymanka et а!., 2010; Stransky et а!., 2011). Помимо этого, опубликованные молекулярно-генетические исследования пока не уделяли достаточного внимания предиктивным маркерам опухолей головы и шеи - мутационным и экспрессионным характеристикам, ассоциированным со специфическим спектром лекарственной чувствительности опухолевых клеток.

В современной онкологии выбор эффективной терапии неразрывно связан с пониманием молекулярно-генетических особенностей конкретной опухоли. Так, например, исследование мутационного статуса гена EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor, рецептор эпидермального фактора роста) за последние несколько лет стало рутинным для пациентов с диагнозом рака легкого. Белок, кодируемый геном EGFR относится к группе трансмембранных рецепторных тирозинкиназ и в норме отвечает за передачу пролиферативного сигнала внутрь клетки. Наличие определенного типа соматических мутаций EGFR связано с высокой чувствительностью опухоли к ингибиторам тирозинкиназ (гефитиниб, эрлотиниб и т.д.). Существуют отдельные свидетельства встречаемости мутаций EGFR в опухолях полости рта и глотки (Na et al., 2007; Szymankaet et al., 2010; Bahassi et al., 2013). Подтверждение этих данных может представлять большой интерес с точки зрения появления новых перспектив лекарственной терапии данной разновидности опухолей.

Относительно новым в клинической практике является выявление транслокаций EML4/ALK, которые встречаются в 3-5% опухолей легкого (Kohno et al., 2013). В случаях транслокацией ALK показал свою эффективность специфический ингибитор активированной тирозинкиназы - кризотиниб (Shaw et al., 2013). Данные о спектре этих мутаций при опухолях полости рта отсутствуют, что связано с большой трудоёмкостью и высокой стоимостью стандартных методов выявления транслокаций. В то же время появление новых методов молекулярного анализа, позволяющих выявлять перестройки тирозинкиназ посредством теста на несбалансированную экспрессию концевых последовательностей, соответствующих транскриптов, открывает возможности для систематического скрининга химерных генов (Wang et al., 2012).

В настоящее время появились возможности лекарственного контроля активации другой формы тирозинкиназы - RET (Kohno et al., 2013). Активация RET является характерным событием для опухолей щитовидной железы и лёгкого, однако, в связи с упомянутыми выше техническими сложностями,

систематического анализа данного онкогена в опухолях головы и шеи также не проводилось.

Помимо проблемы поиска новых маркеров ответа на таргетную терапию остаётся актуальным поиск алгоритмов, позволяющих индивидуализировать применение обычных, цитостатических препаратов. Например, одной из стандартных схем в лечении опухолей полости рта и глотки является комбинация хирургического вмешательства с лучевой терапией и применением цисплатина (Bernier et al., 2004). Существует целый ряд исследований, демонстрирующих ассоциацию между низкой экспрессией гена BRCA1 и повышенной чувствительностью карцином к платиносодержащим схемам (Imyanitov and Moiseyenko, 2011). Подобные данные получены для опухолей молочной железы, лёгкого, желудка, однако опухоли головы и шеи в данном отношении практически не изучались.

Таким образом, в данном исследовании основное внимание было обращено на изучение молекулярно-генетических свойств опухолей полости рта, что необходимо для обоснованного назначения химиотерапевтических препаратов таргетной терапии, а также на выяснение возможной взаимосвязи между особенностями клинической картины рака полости рта и его антигенной экспрессией.

Цель исследования

Изучение потенциально предиктивных молекулярно-генетических характеристик опухолей полости рта и глотки и оценка их информативности в диагностике, при выборе препаратов таргетной терапии и их возможная связь с особенностями клинического течения опухолевых заболеваний полости рта.

Задачи исследования

1. Определить наличие мутаций EGFR и EML4/ALK и RET у пациентов с доброкачественными заболеваниями полости рта.

2. Выполнить анализ молекулярно-генетических детерминант, обладающих наибольшей предиктивной значимостью, в частности мутаций в онкогене EGFR, транслокаций в тирозинкиназах ALK и RET, а также экспрессии

гена BRCA1 у пациентов, проходивших лечение по поводу злокачественных заболеваний в челюстно-лицевой области.

3. Проанализировать возможную эффективность препаратов платины и ингибиторов тирозинкиназ в зависимости от экспрессии БЯСЛ1 у больных с опухолями полости рта и слюнных желёз.

4. Выявить взаимосвязь между особенностями клинического течения заболевания и уровнем экспрессии молекулярно-генетических факторов опухолевого роста.

5. Проанализировать возможные причины несвоевременной диагностики опухолей полости рта.

Научная новизна

В настоящей работе впервые на основании молекулярно-генетических исследований получены данные о частоте мутации БОБЯ, экспрессия БЯСЛ1, транслокации БМЬ4/ЛЬК у больных с опухолями полости рта.

Представлены данные о частоте мутации БОБЯ, экспрессии БЯСЛ1, транслокации БМЬ4/ЛЬК у больных с доброкачественными заболеваниями полости рта.

Выявлен случай нетипичной мутации киназного домена EGFR в одной из опухолей полости рта.

По данным молекулярно-генетических исследований обоснована возможно низкая эффективность препаратов платины и ингибиторов тирозинкиназ у больных с опухолями полости рта и слюнных желёз.

Показано отсутствие прямой взаимосвязи между особенностями клинического течения заболевания и уровнем экспрессии молекулярно-генетических факторов опухолевого роста.

Практическая значимость диссертации

Проведенные исследования и анализ мутаций EGFR, транслокаций БМЬ4/ЛЬК и экспрессии BRCA1 как молекулярно-генетических детерминант ответа опухолей полости рта на химиотерапевтическое лечение позволяют более точно подобрать наиболее эффективную схему лечения.

При диагностике злокачественных заболеваний полости рта и дифференциальной диагностике их с доброкачественными заболеваниями определение мутаций EGFR и БЫЬ4/АЬК имеет низкую диагностическую значимость.

Прогнозируется низкая эффективность препаратов платины и ингибиторов тирозинкиназ у больных с опухолями полости рта и слюнных желёз.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиологическая и молекулярно-генетическая характеристика опухолей полости рта»

Апробация работы

Материалы диссертации обсуждены на семинаре лаборатории молекулярной онкологии федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н. Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации 1 октября 2014 г.

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 3 статьи в научных журналах.

Структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных и выводов.

Текст иллюстрирован 40 таблицами, 18 рисунками. Список литературы включает 226 источников, из которых 48 принадлежат отечественным авторам и 178 иностранным.

Положения, выносимые на защиту

1. Мутации в гене EGFR в виде делеций в экзоне 19 и нуклеотидных замен в экзоне 21 не характерны для карцином головы и шеи. Выявлен 1 случай с мутацией p.A702S (c.2104G>T) в экзоне 18 гена БОБЯ; данная мутация находится в непосредственной близости от мутаций, ассоциированных с ответом на тирозинкиназные ингибиторы БОБЯ.

2. Отдельные случаи карцином слюнных желёз имеют признаки активации онкогена RET, что создаёт перспективы для изучения возможности терапевтического применения ингибиторов RET- тирозинкиназы.

3. Транслокации гена ALK не являются характерными для опухолей полости рта. Следовательно, применение ингибиторов тирозинкиназы ALK не могут рассматриваться в качестве перспективного подхода к лечению новообразований этой локализацией.

4. Значительное изменение уровня экспрессии BRCA1 не характерно для больных с доброкачественными опухолями полости рта и слюнных желёз. Экспрессия BRCA1 у больных со злокачественными опухолями полости рта и слюнных желёз сохраняется в диапазоне нормальных значений.

5. Несвоевременная диагностика опухолей полости рта по крайней мере отчасти объясняется недостаточной онкологической настороженностью врачей-стоматологов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Развитие хирургии в области головы и шеи связано с именами выдающихся отечественных и зарубежных ученых. Благодаря работам по хирургии щитовидной железы в конце Х1Х века Эмиль Теодор Кохер был удостоен звания лауреата Нобелевской Премии. Спустя столетие в практической медицине приобрели признание молекулярно-генетические исследования, как основа таргетной терапии.

1.1. Краткая историческая справка

Один из основоположников британской школы хирургии в области головы и шеи, Генри Батлин, в 1885 году представил серии клинических случаев хирургического лечения рака языка. Он показал, что результаты лечения пациентов с точки зрения рецидивирования и выживаемости, независимо от распространённости опухолевого процесса были лучше у тех пациентов, которым выполнялось удаление подчелюстных лимфатических узлов (Tracy J., 1991; Uttley A., 2000; Shedd D. et al., 2004; Subramanian S. et al., 2006; Shah J. P., 2012).

Русский хирург М. Регульский (Regulskiy M., 1894) в своей диссертационной работе 1894 года о раке нижней губы также подчёркивал необходимость удаления лимфатических узлов (Subramanian S. et al., 2006).

Первая книга по опухолям головы и шеи была написана Лейном в 1888. Затем Джордж Крайль в 1906 году опубликовал свою фундаментальную работу по методике иссечения регионарных шейных узлов, описывая 132 клинических случая.

Основатель российской онкологической школы Н.Н. Петров (1876 — 1964) создал такие колоссальные труды, как «Химические и биологические способы распознавания раковой болезни», СПб, 1914; «Общее учение об опухолях (патология и клиника)», СПб, 1910; руководство «Злокачественные опухоли»,

изданное в 1932- 1934 гг., и в 1963 г., которые стали вехами в развитии и становлении отечественной онкологии.

Работы Петрова Н.Н и других известных учёных начала XX века (Л.А. Зильбер, М.Ф. Глазунов, Ю.М. Васильев, Н.А. Краевский и т.д.), открытие в 1928 году института онкологии, формирование различных школ, таких как Рего (Regaud) в Париже, Бервена (Berven) в Стокгольме, Петрова в Ленинграде, Герцена в Москве, а также развитие и создание международных организаций, открывает новейшую историю достаточно молодой науки.

За последние годы появилось множество открытий в молекулярной онкологии, а также исследований, посвящённых генам и их различным мутациям, ответственным за появление и развитие различных опухолей. Именно эти работы и это направление в настоящее время во многом определяют диагностику, прогноз и лечение онкологических заболеваний (Shah J. P., 2012).

1.2. Клиническая характеристика раков полости рта

Классификация опухолевых заболеваний, предложенная А.И. Пачесом в 1983 году, отражает основные характеристики опухолей и наиболее удобна в практической работе (Пачес А., 1983). Помимо разделения опухолей на доброкачественные и злокачественные автор разделил их по гистологическому генезу на опухоли эпителиальные, мягких тканей, опухоли костей и хрящей, кроветворной и лимфоидной тканей, опухоли смешанного генеза, а также на вторичные, не классифицируемые опухоли и опухолеподобные состояния. В период клинических проявлений им было выделено две формы опухоли: экзофитная (в виде папиллярной и язвенной), а также эндофитная, или язвенно-инфильтративная форма.

Существует общепринятая Международная классификация опухолей TMN* (96,97), предложенная P. Denoix, France в 1943 году. (Sobin L., 1995; Greene F., 2008).

Злокачественные новообразования полости рта представлены в 90% - 95% случаев плоскоклеточным раком: ороговевающий плоскоклеточный рак, умеренно дифференцированный плоскоклеточный, малодифференцированный плоскоклеточный рак, низкодифференцированный рак (Федяев, И., 2000).

Начальный период развития рака полости рта часто протекает бессимптомно. Что является причиной позднего обращения пациентов за специализированной помощью. В этот период более 10% изменений на слизистой пропускается врачами при осмотре. Только у 25% пациентов появляются боли, но больше, чем в половине случаев, эту боль связывают с другими причинами: зубной болью, ангиной, невралгией и проч. (Федяев, И., 2000).

Поражение слизистой может проявляться в виде различных трещин, узелков, незаживающих язв, уплотнений, папиллярных образований, имеющих тенденцию к росту. Наиболее распространённая язвенная форма, при которой быстрый рост наблюдается в 50% случаев (Пачес А., 1983; Федяев И., 2000). Частое присоединение вторичной инфекции смазывает клиническую картину и может стать причиной неправильного диагноза. При этом опухоль продолжает расти, появляется гиперсаливация, присоединяется гнилостный запах и боли.

В развитой период боли приобретают разлитой характер и иррадиируют в разные участки головы и шеи. Усиливается отделение слюны, что связано с сильным раздражением слизистой.

Период запущенности характеризуется активным ростом опухоли, дальнейшим распространением и поражением соседних анатомических образований.

Существуют клинические особенности течения рака полости рта в определённых локализациях. Так, например, рак языка чаще возникает в боковом участке (его средняя треть до 70% случаев) и корне (20-40%) (Федяев И., 2000)

Пациенты часто самостоятельно обнаруживают патологический очаг, особенно расположенный в передних участках. Появление болезненности, нарушений речи, глотания и затруднения движений также являются частыми симптомами.

Особенно показательна пальпация данной зоны. Небольшие по размеру изъязвления часто имеют крупные подлежащие инфильтраты.

Опухоли языка характеризуются ранним метастазированием. Нередко первым симптомом рака дистальных отделов языка становится увеличенный лимфатический узел на шее. С этой проблемой пациенты обращаются не к онкологу, а к общему хирургу или терапевту.

Метастазирование при раке полости рта в регионарные лимфатические узлы связано с богатой васкуляризацией и зачастую высокой агрессивностью злокачественных опухолей полости рта и глотки и достигает частоты до 70%. Например, при раке боковых поверхностей (средняя треть) и кончика языка вторичные очаги опухолевого роста обнаруживаются в подчелюстных, средних и глубоких шейных лимфатических узлах Частота метастазирования - 35%. Рак же дистальных отделов языка даёт не только ранние метастазы, но и частые практически в 75% случаев (Федяев И., 2000).

При развитии опухоли на слизистой оболочке щёк, дна полости рта или альвеолярных отростках нижней челюсти метастазирование происходит в поднижнечелюстные лимфатические узлы. Подбородочные лимфатические узлы поражаются метастазами довольно редко при расположении опухолей в передних частях вышеперечисленных органов. Раки задних отделов ротовой полости чаще метастазируют в средние и верхние яремные лимфатические узлы. При раке слизистой оболочки нёбной поверхности альвеолярных отростков верхней челюсти метастазы обнаруживаются в позадиглоточных лимфатических узлах, которые недоступны для пальпации и хирургического удаления. При раковых опухолях полости рта возможно поражение любых лимфатических узлов шеи. Реже всего поражаются надключичные лимфатические узлы. (Федяев И., 2000)

В одном из недавних исследований ^аБееш I. е1 а1., 2010) оценивался прогноз 5- летней выживаемости пациентов при Т1 - Т2 стадии, в котором проведено сравнение выживаемости между полом, возрастом пациентов, а также размером опухолей, наличием метастазов в регионарные лимфатические узлы, метастазами в отдалённые органы, инвазией с вовлечением нервной ткани, а

также степенью дифференцировки. Авторы пришли к выводу, что система классификации опухолевого процесса по стадиям TNM (International Union Against Cancer - UICC) позволяет хорошо прогнозировать общую выживаемость пациентов. Однако существует обеспокоенность в связи с использованием данной классификации при прогнозировании исхода плоскоклеточных раков полости рта. Потому что диаметр опухоли и её поверхностный размер, применяемые в TNM -классификации, не всегда точно соотносятся с агрессивностью, а также толщиной и глубиной инвазии опухоли в соседние ткани, которые, как было установлено в исследовании, непосредственно влияют на прогноз и исход заболевания.

Кроме того, требуется получение достаточно обоснованных данных до оперативного вмешательства, которые бы позволили более точно спрогнозировать степень экстракапсулярной распространённости опухоли и своевременно назначить более агрессивную терапию в отношении пациентов группы риска. Экстракапсулярное распространение опухоли (extracapsular spread - ECS) и метастазирование являются самостоятельными прогностическими признаками для плоскоклеточных раков головы и шеи, включая рак полости рта. Также, они отражают агрессивность опухоли, что связано с возможностью локального рецидивирования, появления отдалённых метастазов и как следствие -неблагоприятного исхода.

Поэтому были предложены генетические критерии для оценки прогноза опухолевого процесса и метастазов. В частности, в работе японских учёных (Michikawa C. et al., 2011) была выявлена взаимосвязь между распространённостью опухолевого процесс, метастазированием и количеством аббераций EGRF (рецептор эпидермального фактора роста) в первичной опухоли. Выводы исследователей довольно осторожны, так как активирующие мутации, ведущие к аномальному изменению рецептора эпидермального фактора роста, могут показывать общую генетическую нестабильность в опухоли. Но они дают возможность применения для этих целей генетического лабораторного инструментария. Авторы предлагают распространённость опухолевого процесса

использовать как самостоятельный прогностический фактор, опираясь на наличие в опухолях большого количества аббераций EGRF.

Майерс (Myers J. et al., 2001) рассмотрели 266 пациентов с плоскоклеточным раком языка и оценили пятилетнюю выживаемость:

- при отсутствии метастазов в лимфатических узлах - 88%;

- при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах - 65%;

- при экстранодальных метастазах - 48%.

Также анализировалась пятилетняя выживаемость при местном рецидивировании. Венцель (Wenzel S. et al., 2004) провёл в 2004 году сходное исследование и получил практически те же данные по выживаемости пациентов, что коррелирует со многими предыдущими исследованиями. Распространение опухоли, метастазирование в регионарные лимфатические узлы, а также отдалённые метастазы утяжеляют прогноз и сокращают сроки выживаемости пациентов.

Гебхарт (Gebhart E. et al., 2004) обнаружили довольно частое проявление геномного имбаланса в виде его увеличения в 7p12, но значительного влияния на степень и распространённость опухолевого процесса при этом не наблюдалось. Однако средняя выживаемость при наличии опухоли без увеличения 7р была явно выше, чем с увеличением этого показателя. В поражённых регионарных лимфатических узлах аллельный имбаланс 7р обнаруживался с большей частотой. Также, рецидив происходил чаще (63%) в случаях опухолей 7p12-позитивной группы, против 25% без изменений по7р.

Работа в направлении изучения генетического контроля метастазирования была начата в нашей стране ещё в 1990 году группой учёных под руководством Е.М. Луканидина в Институте Биологии Гена РАН. В результате многолетних исследований был выявленный ген mts-1 - кодирующий белок метастазин-1 (mts-1). При подавлении экспрессии гена mts-1 наблюдали лишь единичные очаги метастазирования в лёгких мышей. Такой подход стал первой попыткой связать особенности клинического течения заболевания с результатами молекулярно-генетических исследований.

Клинические проявления опухолевого роста становятся заметными намного позже первых онкогенных мутаций. Изучение ранних молекулярно-генетических сдвигов на примере трансформации доброкачественной плеоморфной аденомы слюнных желез представляет практический интерес.

Частота преобразования плеоморфной аденомы в карциному 6,2 - 8,8 % (Satoshi M. et al., 2009). Клеточные механизмы развития карциномы из плеоморфной аденомы плохо изучены (Ohtake S. et al., 2002). Плеоморфная аденома часто подвергалась цитогенетическому и молекулярному анализам. Например, в Польше было проведено большое исследование, включавшее 268 пациентов, прооперированных по поводу плеоморфной аденомы слюнных желёз с 1999 по 2006 годы. В результате гистохимических исследований препаратов опухолей, была обнаружена мутация BRCA1 только у одной женщины, при этом гистологических и морфологических отличий от других не наблюдалось (Lubinski J. et al., 2008). В других исследовательских работах наиболее тщательно изучался ген PLAG1 (ген, ассоциированный с плеоморфной аденомой). В плеоморфной аденоме PLAG1 последовательно трансформируется путем транслокаций в t(3;8)(p21;q12) и t(5;8)(p13;q12) (179). Данные транслокации рассматриваются как один из важных генетических процессов в образовании плеоморфной аденомы. Другой важный ген, ассоциированный с раком, - p53 -изучался в хирургических образцах плеоморфной аденомы, карциномы в плеоморфной аденоме и карциномы экс-плеоморфной аденомы. Исследования показали, что мутации в гене p53 приводят к озлокачествлению плеоморфной аденомы (Weber A. et al., 2002).

Таким образом, особенности клинического проявления рака полости рта: бессимптомное течение в начальной стадии, присоединение вторичной инфекции, затруднённая дифференциальная диагностика, наряду с поздним обращением пациентов к соответствующему специалисту ведут к диагностике данного процесса уже на поздних стадиях. В то же время в литературе достаточно данных, доказывающих влияние на возникновение, метастазирование и на особенности клинического течения онкологического заболевания молекулярно-генетических

факторов, дальнейшее изучение которых при современном уровне науки становится практической реальностью.

1.3. Генетические повреждения, ассоциированные с развитием рака

полости рта

В основе современных представлений о молекулярных механизмах возникновения опухолей лежат сведения о том, что раковая клетка образуется в результате накопления генетических аномалий последовательного деления незрелой повреждённой клетки.

Изменения в онкогенах и генах супрессоров опухоли могут происходить из-за мутирования, делеций или вставок в последовательность оснований ДНК. Кроме того, эпигенетическая модуляция путем метилирования ДНК, влияющая на экспрессию генов без фактического изменения последовательности оснований ДНК, также может привести к аномалиям поведения клетки. Независимо от того, вызываются эти нарушения экспрессии генов приобретенными экологическими факторами (химические вещества, радиация, пищевые факторы, вирусы), наследственными или случайными событиями, результат заключается в изменении клеточного цикла, приводящем к неконтролируемому росту клетки и канцерогенезу (Имянитов Е., 2010).

Серьёзной вехой в понимание глубинных основ опухолевого роста стало в 1970 году определение гена, ответственного за рак в процессе изучения молекулярных основ вирусного канцерогенеза.

При проведении серии экспериментов, направленных на идентификацию онкологически значимых фрагментов генома вируса Рауса, было установлено, что за злокачественную трансформацию отвечает только один ген (был назван онкогеном бгс), связанный с микросателлитной нестабильностью и потерей гетерозиготности.

Микросателлиты - короткие участки ДНК, обычно от 1 - 5 нуклеотидов длиной, повторяющиеся от 5 до 100 раз. Во время репликации ДНК эти области

подвержены высокой степени изменчивости (107). Это связано со скольжением (slippage) ДНК - полимеразы и недостаточным исправлением ошибок при дефектах в системе репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (Mismatch Repair System, 126). В опухоли данные дефекты могут приводить либо к удлинению, либо к потере звеньев и, как следствие, к соматическим изменениям (микросателлитная нестабильность) и опухолевому процессу.

Данный процесс широко распространён в спорадических опухолях прямой кишки, и исследователи ожидали получить схожую картину и в плоскоклеточном раке (Schutter H. et al., 2007). Однако в более позднем своём исследовании Де Шуттер (Schutter H. et al., 2009) показал очень низкую распространённость нестабильности микросателлитов в плоскоклеточном раке - менее 2%.

Клетки, геном которых претерпел мутации, могут терять геномный материал в количестве от нескольких сотен нуклеотидов во всей хромосоме. Из-за этой мутации клетки становятся гетерозиготными (Zhang L. et al., 2001). Потеря гетерозиготности представляет собой утрату нормальной функции в одной аллели гена, в которой вторая аллель уже повреждена, что сопровождается изменением числа хромосом в клетке (анеуплоидией) и обширной потерей генетического материала.

При раках и предраковых поражениях полости рта преобладают различные количественные хромосомальные повреждения различных областей генов.

Потеря гетерозиготности встречается при раках полости рта чаще, чем микросателлитная нестабильность. При этом появляется раньше и нарастает с каждым гистологическим шагом (Schutter H. et al., 2007; 2009). Партридж (Partridge et al., 1998) в 1998 году применил химический анализ микросателлитов с целью скрининга 31 потенциальных раков слизистой полости рта. В 24 (77%) образцах обнаружили аллельный имбаланс. Также, они отметили, что обнаружение аллельного имбаланса в 2-х и более локусах ассоциировано с высоким риском развития плоскоклеточного рака.

Позже те же исследователи предложили аллельный имбаланс в областях генов 3p22-26, 3p14.2, 9p21 (MLH-1, XPC, VHL, FHIT, p16INK4a,) использовать как критерий для прогнозирования исхода рака полости рта.

Японские исследователи сообщили в 2001 году о потере аллелей 3p14 и 9p21 уже на ранней стадии, только при появлении простого кератоза в развитии плоскоклеточного рака полости рта (Uzawa et al., 2001).

C помощью сравнительной геномной гибридизации (Array-based comparative genomic hybridization - aCGH) провели исследование молекулярного профиля генома плоскоклеточного рака. Повреждённые копии генов были идентифицированы по хромосомальным регионам, что позволило создать точную карту возможных повреждений генов. Таким образом, авторы еще раз показали, что диагностические инструменты молекулярной онкологии по определению хромосомной нестабильности позволяют лучше оценивать прогноз и возможность ремиссии заболевания (Sparano et al., 2006).

Помимо мутаций в генах, описанных выше, факторами высокого риска для развития опухолей плоскоклеточного рака полости рта, а также прямой кишки, молочной железы, простаты, поджелудочной железы, желудка, являются мутации в генах EGFR и BRCA1 (Brose М. et al., 2002; Gebhart E. et al., 2004; Temam S. et al., 2007; Sheikh A. et al., 2008; Van Damme N. et al., 2010; Bernardes V. et al., 2010; Morris L. et al., 2011).

Молекулярно-генетические исследования в настоящее время представляют собой едва ли не самостоятельное направление научных исследований в онкологии. В тоже время практическое значение результатов таких исследований определяет результаты лечения пациентов с опухолевыми заболеваниями. Выявление детерминант, влияющих на чувствительность раковых опухолей к различным лекарственным препаратам, позволяет проводить высокоэффективную таргетную терапию.

1.4. Мутации и экспрессия гена рецептора эпидермального фактора роста (EGRF) у больных с плоскоклеточным раком полости рта

Важность влияния EGRF на прогноз рака полости рта стала основанием для разработки соответствующих медикаментозных средств - анти EGRF терапии, целью которой стали как экстрацеллюлярные домены (моноклональные антитела

- Cetuximab) рецептора, так и интрацеллюлярные (ингибиторы тирозиновых киназ

- Erlotinib).

Рецептор эпидермального фактора роста представляет собой трансмембранный протеин ErbB - семейства рецепторов тирозинкиназ. EGFR наибольшее распространение имеет в клетках эпителия и эмбриональной ткани, хотя обнаружен и во многих других тканях организма. Он продуцируется одним из онкогенов erb - c-erbB-1 (HER-1), в состав этого семейства входят с-егЬВ-2 (HER-2/neu), с-егЬВЗ и с-егЬВ-4.Генетический локус, где расположен ErbBl, находится на коротком плече 7 хромосомы - 7p12 (Рис. 1). Взаимодействие с клеткой происходит на её мембране через рецептор эпидермального фактора (Epidermal growth factor receptor, EGFR) роста путём активации внутриклеточных киназ. Были получены данные, что гиперэкспрессия EGFR связана с процессами пролиферации и апоптоза, передачей митогенных сигналов в клетках опухолевой ткани (Sheikh A. et al., 2008).

Рецептор состоит их трёх доменов:

1. Внеклеточный домен. N-концевой гликолизированный лиганд-связывающий участок. Составляет приблизительно половину всей молекулы (621 аминокислотный остаток).

В лиганд-связывающем домене существует два участка богатых цистеином (Cys). Функция этих участков стабилизация вторичной структуры домена. А также пара глобулярных фрагментов (насыщенные глицином). Функция -узнавание специфических лигандов, обеспечивают специфичность восприятия сигнала.

2. Трансмембранный домен. а-спиральный участок, состоит из 23 гидрофобных аминокислот.

3. Внутриклеточный домен. Цитоплазматический тирозинкиназный домен - это самая консервативная область EGRF. Имеет сайт связывания АТФ (ATP, Adenosine-5'-Triphosphate). Состоит из 542 аминокислоты.

Внутриклеточный домен обладает тирозинкиназной активностью (фосфорилируют белки по тирозиновым остаткам), что важно для осуществления контроля за пролиферацией, инициацией ДНК, подвижностью клеток.

Рис. 1. Схема расположения рецептора эпидермального фактора роста в седьмой хромосоме человека (на основе рисунка из Национальной библиотеки «Genetics Home Reference»)

Рис. 2. Схема индуцирования внеклеточными лигандами процесса формирования гомо - или гетеродимеров (Olayioye M. et al., 2000)

EGFR связывает эпидермальный фактор роста (EGF), также

трансформирующие факторы роста (TGFa и TGFB) и ряд других лигандов. Эти

внеклеточные лиганды индуцируют формирование гомо - или гетеродимеров

(Рис. 2) с последующей активацией собственно тиразинкиназного домена

(Olayioye M. et al., 2000; Shelton H. et al., 2003).

EGFR фосфорилируют гамма-1- изоформу фосфолипазы С, тем самым активируя её. Кроме этого, фосфорилируются белки 3-киназа фосфатидининозитола, активатор ГТФазы белка ras (GAP белок ), киназы белков МАР, киназы белков raf, липокортин и белок c-crb B-2.

Таким образом, рецепторы могут создавать сигналы как гомодимеры и очень тонко видоизменять выходной сигнал, путём создания гетеродимеров с другими членами семьи. Дополнительную сложность для понимания ответа сигнальной цепи представляет собой различная специфичность связывания рецепторов и 10 лигандов EGFR - и нейрегулина/херегулиновых - семей (Рис.3).

Рис. 3. Схема связывания рецепторов эпидермального фактора роста и лиганд (Gebhart E. et al., 2004)

Влияние этой системы сигнализации на опухолевый процесс в человеческом организме реализуется сложными механизмами. В частности, аутокринная петля - EGFR секретируемый клеткой, индуцирует синтез своего EGFR в этой же клетке. Паракринная петля - факторы роста приводят к индукции синтеза EGFR в соседней клетке. Таким образом избыточно экспрессируется или активируется, по крайней мере, 50% эпителиальных злокачественных опухолей. Далее, HER2 очень активен и избыточно экспрессируется примерно в 20% - 25% раковых опухолей молочной железы, HER и HER4 экспрессируются, но очень вариабельно, в опухолях молочной железы, а также в других видах рака (Bernardes V. et al. 2010).

На сегодняшний момент существуют доказательства гиперэкспрессии EGFR во многих опухолях, в том числе и в раках полости рта. Избыточная экспрессия и/или активации EGFR, HER2, HER3 коррелирует с плохим прогнозом заболевания. Поэтому в терапии больных раком используются различные ингибиторы этих белков (Bonner J. et al., 2006; Vermorken J.et al., 2008).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Будовский Александр Иванович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Технический регламент на табачную продукцию : федер. закон от 22 декабря 2008 г. № 268-ФЗ // Собрание законодательства РФ. - 2008. - № 52. -Ст. 6223.

2. Абелев, Г. И. Что такое опухоль? / Г. И. Абелев // Соросовский Образовательный журнал. - 1997. - № 10. - С. 1-7.

3. Берштейн, Л. М. Характеристика эндокринно-обменных нарушений у больных раком молочной железы - носительниц мутаций гена BRCA1 / Л. М. Берштейн, Е. Н. Имянитов, В. Ф. Семиглазов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - № 11. - С. 541-544.

4. Бит-Сава, Е. М. Методы хирургической профилактики рака молочной железы и рака яичников у носителей BRCA мутаций / Е. М. Бит-Сава, М. Б. Белогурова, Е. Н. Имянитов и др. // Вопросы онкологии. - 2013. - № 2. -С. 5-11.

5. Бржезовский, В. Ж. Выбор тактики лечения при плоскоклеточном раке слизистой оболочки полости рта и ротоглотки / В. Ж. Бржезовский, В. Л. Любаев, Р. А. Хасанов // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 3 (39) - С. 58-59.

6. Георгиев, Г. П. Из рабочей тетради исследователя. Не опухоль страшна, а метастазы / Г. П. Георгиев, Е. М. Луканидин // Вестник Российской Академии Наук. - 1994. - Т. 64, № 7. - С. 621-633.

7. Гервас, П. А. Мутации гена эпидермального фактора роста (БОКБ) у больных немелкоклеточным раком лёгких у населения Западной Сибири / П. А. Гервас, А. А. Иванова, И. М. Давыдов и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - № 1. - С. 26-27.

8. Гладилина, И. А. Современные подходы к терапии рака ротоглотки / И. А. Гладилина, М. А. Шабанов, М. И. Нечушкин // Практическая онкология. -2003. - Т. 4, № 1. - С. 45-50.

9. Гринштейн, Дж. Биохимия рака / Дж. Гринштейн. - М. : Иностр. лит., 1951. - 346 с.

10. Давыдов, М. И. Онкология / М. И. Давыдов, Ш. Х. Ганцев. - М. : ГЭОТАР Медиа, 2010. - 920 с.

11. Долгова, Е. В. Репарация межцепочечных сшивок молекулы ДНК / Е. В. Долгова, А. С. Лихачева, К. Е. Орищенко // Вестник ВОГиС. - 2010. - Т. 14, № 2. - С. 332-356.

12. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в субъектах РФ Злокачественные новообразования в Российской Федерации за 1992-2006 / ФГУ «Центральный Научно-Исследовательский Институт Организации и Информатизации Здравоохранения Минздравсоцразвития РФ». - М. : ФГУ «Центральный Научно-Исследовательский Институт Организации и Информатизации Здравоохранения Минздравсоцразвития РФ», 2007. - 68 с.

13. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в субъектах РФ Злокачественные новообразования в Российской Федерации за 2007-2008/ ФГУ «Центральный Научно-Исследовательский Институт Организации и Информатизации Здравоохранения Минздравсоцразвития РФ». - М. : ФГУ «Центральный Научно-Исследовательский Институт Организации и Информатизации Здравоохранения Минздравсоцразвития РФ», 2009. - 64 с.

14. Иванцов, А. О. Экспрессия кь67, р53, Ьс1-2, рецепторов эстрогена альфа у больных светлоклеточным раком почки с мутацией рецептора эпидермального фактора роста / А. О. Иванцов, Е. Н. Имянитов, В. М. Моисеенко // Архив патологии. - 2011. - № 2. - С. 6-7.

15. Имянитов, Е. Н. Конверсия неоперабельной стадии рака легкого в операбельную у EGFR-позитивных пациентов на фоне лечения гефитинибом : два клинических случая / Е. Н. Имянитов, В. М. Моисеенко, В. В. Анисимов // Современная онкология. - 2010. - № 2. - С. 44-47.

16. Имянитов, Е. Н. Микросателлитная нестабильность в билатеральных опухолях молочной железы, не связанная с нарушением экспрессии белков мисматч-репарации ДНК / Е. Н. Имянитов, Е. Ш. Кулигина, Н. Моггеаи // Вопросы онкологии. - 2010. - № 2. - С. 152-155.

17. Имянитов, Е. Н. Молекулярная диагностика в онкологии / Е. Н. Имянитов // Вопросы онкологии. - 2012. - № 2. - С. 153-163.

18. Имянитов, Е. Н. Молекулярная онкология : клинические аспекты / Е.Н. Имянитов, К. П. Хансон. - СПб. : МАПО, 2007. - 211 с.

19. Имянитов, Е. Н. Молекулярные механизмы опухолевого роста / Е. Н. Имянитов // Вопросы онкологии. - 2010. - № 2. - С. 117-128.

20. Имянитов, Е. Н. Применение молекулярно-генетического анализа для выбора противоопухолевой терапии / Е. Н. Имянитов, В. М. Моисеенко // Вопросы онкологии. - 2008. - № 2. - С. 121-132.

21. Имянитов, Е. Н. Спорные аспекты НБК2-диагностики / Е. Н. Имянитов // Современная онкология. - 2010. - № 3. - С. 15-19.

22. Карпухин, А. В. Определение мутации гена BRCA 1 при наследственной предрасположенности к раку молочной железы / А. В. Карпухин, Н. И. Поспехова, Л. Н. Любченко и др. // Тезисы Конференции «Геном человека-99». - М., 1999. - С. 99.

23. Константинова, М. М. Химиотерапия плоскоклеточного рака головы и шеи / М. М. Константинова // Практическая онкология. - 2003. - Т. 4, № 1. - С. 25-30.

24. Копнин, Б. П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров : ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза / Б. П. Копнин // Биохимия. - 2000. - Том 65, № 1. - С. 5-33.

25. Кропотов, М. А. Общие принципы лечения больных первичным раком головы и шеи / М. А. Кропотов // Практическая онкология. - 2003. - Т. 4, № 1. -С. 112-118.

26. Кушлинский. Н. Е. Исследование механизмов передачи митогенных сигналов факторов роста — основа для создания новых противоопухолевых препаратов / Н. Е. Кушлинский // Данные III Российской онкологической конференции в СПб. - 1999. - С. 23-27.

27. Любаев, В. Л. Современная стратегия лечения местнораспространенного рака слизистой оболочки полости рта / В. Л. Любаев,

B. Ж. Бржезовский // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 3 (39) - С. 68-69.

28. Минкин, А. У. Проблемы диагностики, лечения, реабилитации больных злокачественными опухолями слизистой оболочки полости рта в Архангельской области / А. У. Минкин, М. Ю. Верещагин, В. И. Копылов // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 3 (39) - С. 69.

29. Моисеенко, Ф. В. Роль гефитиниба в лечении больных немелкоклеточным раком легкого с мутацией в гене рецептора эпидермального фактора роста / Ф. В. Моисеенко, Е. Н. Имянитов, Д. Е. Мацко и др. // Современная онкология. - 2011. - № 3. - С. 50-54.

30. Пачес, А. И. Опухоли головы и шеи / А. И. Пачес, И. Н. Пустынский, Л. В. Демидов. - М. : Практическая медицина, 2013. - 160 с.

31. Петров, Н. Н. Некролог / Н. Н. Петров // Хирургия. - 1964. - № 12. -

C. 135.

32. Петров, Н. Н. Общее учение об опухолях (патология и клиника) / Н. Н. Петров. - СПб. : Гигиена и санитария, 1910. - 375с.

33. Петров, Н. Н. Химические и биологические способы распознавания раковой болезни / Н. Н. Петров. - СПб. : Гигиена и санитария, 1914. - 47 с.

34. Платинский, Л. В. Возможности химиотерапии злокачественных опухолей головы и шеи в амбулаторных условиях / Л. В. Платинский // Актуальные вопросы лекарственной терапии злокачественных опухолей головы и шеи. - М., 2001. - С. 11-42.

35. Сапожников, А. Г. Гистологическая и микроскопическая техника / А. Г. Сапожников, А. Е. Доросевич. - Смоленск : САУ, 2000. - 476 с.

36. Саркисов, Д. С. Микроскопическая техника : Руководство для врачей и лаборантов / Д. С. Саркисов, Ю. Л. Перов. - М. : Медицина, 1996. - 468 с.

37. Сдвижков, А. М. Некоторые вопросы организации диагностики и лечения рака слизистой оболочки полости рта в городе Москва / А. М. Сдвижков, Л. Г. Кожанов, А. И. Пачес, Н. Х. Шацкая // Сибирский онкологический журнал. -2010. - № 3 (39) - С. 81.

38. Семашко, Н. А. Большая медицинская энциклопедия (БМЭ) / Н. А. Семашко. - М. : Советская Энциклопедия, 1935. - 437 с.

39. Семиглазов, В. Ф. Молекулярно-генетические обоснования гетерогенности злокачественных опухолей / В. Ф. Семиглазов, В. В. Семиглазов, Е. Н. Имянитов // Медицинский академический журнал. - 2009. - № 4. - С. 37-40.

40. Серебров, А. Л. Н. Н. Петров : биография отдельного лица / А. Л. Серебров. - М. : Медицина, 1972. - 60 с.

41. Соловьев, М. М. Онкологические аспекты в стоматологии / М. М. Соловьев. - М. : Медицина, 1983. - 160 с.

42. Социально значимые заболевания населения России в 2010 году/ ФГУ «Центральный Научно-Исследовательский Институт Организации и Информатизации Здравоохранения Минздравсоцразвития РФ». - М. : ФГУ «Центральный Научно-Исследовательский Институт Организации и Информатизации Здравоохранения Минздравсоцразвития РФ», 2011. - 14 с.

43. Спирин, А. С. Молекулярная биология. Структура и биосинтез нуклеиновых кислот / А. С. Спирин. - М. : Высшая школа, 1990. - 352 с.

44. Ставровская, А. А. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток / А. А. Ставровская // Биохимия. - 2000. - Том. 65, № 1. - С. 112-126.

45. Стуков, А. Н. Проблемы современной таргетной терапии злокачественных опухолей / А. Н. Стуков, В. А. Филов, М. Л. Гершанович // Вопросы онкологии. - 2005. - № 5. - С. 607-611.

46. Тюляндин, С. А. Первые результаты клинического применения ингибиторов передачи внутриклеточных сигналов / С. А. Тюляндин // Практическая онкология. - 2002. - Т.3, № 4. - С. 236-245.

47. Федяев, И. М. Злокачественные опухоли челюстно-лицевой области / И. М. Федяев. - Нижний Новгород : НГМА, 2000. - 156 с.

48. Чойнзонов, Е. Л. Заболеваемость раком полости рта на селения региона Сибири и Дальнего Востока / Е. Л. Чойнзонов, Л. Ф. Писарева, И. Н. Одинцова и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 3 (39) - С. 82.

49. Aahman, E. The global burden of disease : 2004 update / E. Aahman et al. -World Health Organization : WHO Press, 2008. - 160 p.

50. Alberts, B. Molecular biology of the cell / B. Alberts, D. Bray, J. Lewis. -New York : Garland Publishing, 1994. - 1725 p.

51. Al-Hashimi, I. Advances in the Diagnosis and Management of Oral Diseases / I. Al-Hashimi // The Open Pathology Journal. - 2011. - Vol. 5. - P. 1-4.

52. Alteri, R. Cancer Facts & Figures 2013 / R. Alteri et al. - Atlanta : American Cancer Society, 2013. - 64 p.

53. Altieri, A. Wine, beer and spirits and risk of oral and pharyngeal cancer : a case-control study from Italy and Switzerland / A. Altieri, C. Bosetti, S. Gallus et al. // Oral Oncol. - 2004. - Vol. 40, № 9. - P. 904-909.

54. Ang, K. K. Human Papillomavirus and Survival of Patients with Oropharyngeal Cancer / K. K. Ang, J. Harris, R. Wheeler et al. // N Engl J Med. -2010. - Vol. 46, № 3. - P. 146-151.

55. Antoniou, A. Common Breast Cancer Susceptibility Alleles and the Risk of Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers : Implications for Risk Prediction / A. Antoniou, J. Beesley, L. McGuffog et al. // Cancer Res. - 2010. -Vol. 70, № 23. - P. 134-147.

56. Argiris, A. Head and neck cancer / A. Argiris, M. V. Karamouzis, D. Raben, R. L. Ferris // Lancet. - 2008. - Vol. 371, № 9625. - P. 1695-1709.

57. Arvanitidis, E. Reviewing the oral carcinogenic process : key genetic events, growth factors and molecular signaling pathways / E. Arvanitidis, P. Andreadis, D. Andreadis et al. // Journal of Biological Research-Thessaloniki. - 2011. - № 16. -P. 313-336.

58. Bachman, K. E. The PIK3CA gene is mutated with high frequency in human breast cancers / K. E. Bachman, P. Argani, Y. Samuels et al. // Cancer Biol Ther. -2004. - Vol. 3, № 8. - P. 772-775.

59. Barnes, L. Pathology and Genetics of Head and Neck Tumours / L. Barnes, J. W. Eveson, P. Reichart, D. Sidransky. - Lyon : IARCPress, 2005. - 435 p.

60. Barrs, D. M. Squamous cell carcinoma of the tonsil and tongue-base region / D. M. Barrs, L. W. DeSanto, W. M. O'Fallon // Arch Otolaryngol. - 1979. - Vol. 105, № 8. - P. 479-485.

61. Bauer, V. Establishment and Molecular Cytogenetic Characterization of a Cell Culture Model of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) / V. Bauer, L. Hieber, Q. Schaeffner et al. // Genes. - 2010. - № 1. - P. 388-412.

62. Bernardes, V. Clinical significance of EGFR, Her-2 and EGF in oral squamous cell carcinoma : a case control study / V. Bernardes, F. O. Gleber-Netto, S. F. Sousa et al. // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2010. -Vol. 29, № 40. - P. 112-119.

63. Blecher, E. Global Cancer Facts & Figures / E. Blecher et al. - Atlanta : American Cancer Society, 2013. - 61 p.

64. Blot, W. J. Alcohol and cancer / W. J. Blot // Cancer Res. - 1992. - Vol. 52, № 7. - P. 2119-2123.

65. Blot, W. J. Smoking and drinking in relation to oral and pharyngeal cancer / W. J. Blot, J. K. McLaughlin, D. M. Winn et al. // Cancer Res. - 1988. - Vol. 48, № 11. - P. 3282-3287.

66. Blons, H. Epidermal growth factor receptor mutation in lung cancer are linked to bronchioloalveolar differentiation / H. Blons, J. F. Cote, D. Le Corre et al. // Am J Surg Pathol. - 2006. - Vol. 30, № 10. - P. 1309-1315.

67. Bonner, J. A. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck / J. A. Bonner, P. M. Harari, J. Giralt et al. // N Engl J Med. - 2006. -Vol. 354, № 6. - P. 567-578.

68. Braut, T. Epidermal growth factor receptor protein expression and gene amplification in normal, hyperplastic, and cancerous glottic tissue : immunohistochemical and fluorescent in situ hybridization study on tissue microarrays / T. Braut, M. Krstulja, M. Kujundzic et al. // Croat Med J. - 2009. - Vol. 50, № 4. -P. 370-379.

69. Broeck, D. V. Human Papillomavirus and Related Diseases - from bench to bedside - a clinical perspective. Implications of Human Papillomavirus Infections in the Biology of Head and Neck Cancers / D. V. Broeck. - Rijeka : InTech, 2012. - 348 p.

70. Brose, M. Cancer risk estimates for BRCA-1 mutation carriers identified in a risk evaluation program / M. S. Brose, T. R. Rebbeck, K. A. Calzone // J Natl Cancer Inst. - 2002. - № 94. - P. 1365-1372.

71. Burkitt, K. Compromised Fanconi anemia response due to BRCA1 deficiency in cisplatin-sensitive head and neck cancer cell lines / K. Burkitt, M. Ljungman // Cancer Lett. - 2007. - Vol. 8, № 253. - P. 131-137.

72. Burkitt, K. Phenylbutyrate interferes with the Fanconi anemia and BRCA pathway and sensitizes head and neck cancer cells to cisplatin / K. Burkitt, M. Ljungman // Molecular Cancer. - 2008. - Vol. 7, № 24. - P. 1-9.

73. Cancer Incidence in Five Continents, Volume IX / edited by M. P. Curado. -Lyon : IARC Scientific Publications, 2009. - 961 p.

74. Cantley, L. C. The role of phosphoinositide 3-kinase in human disease / L. C. Cantley // Harvey Lect. - 2004. - Vol.100. - P. 103-122.

75. Caponigro, F. A phase I/II trial of gefitinib and radiotherapy in patients with locally advanced inoperable squamous cell carcinoma of the head and neck. / F. Caponigro, C. Romano, A. Milano et al. // Anticancer Drugs. - 2008. - Vol. 19, № 7. - P. 739-744.

76. Castellsague, X. The role of type of tobacco and type of alcoholic beverage in oral carcinogenesis / X. Castellsague, M. J. Quintana, M. C. Martinez et al. // Int J Cancer. - 2004. - Vol. 108, № 5. - P. 741-749.

77. Chapman, M. S. Transcriptional activation by BRCA1 / M. S. Chapman, I. M. Verma // Nature. - 1996. - Vol. 382, № 6593. - P. 678-679.

78. Chaturvedi, P. Mammalian Chk2 is a downstream effector of the ATM-dependent DNA damage checkpoint pathway / P. Chaturvedi, W. K. Eng, Y. Zhu et al. // Oncogene. - 1999. - Vol.18, № 28. - P. 4047-4054.

79. Crissman, J. D. Improved response and survival to combined cisplatin and radiation in non-keratinizing squamous cell carcinomas of the head and neck. An RTOG

study of 114 advanced stage tumors / J. D. Crissman, T. F. Pajak, R. J. Zarbo et al. // Cancer. - 1987. - Vol. 59, № 8. - P. 1391-1397.

80. Croce, C. M. Transcriptional activation of an unrearranged and untranslocated c-myc oncogene by translocation of a lambda C locus in Burkitt lymphoma cells / C. M. Croce, W. Thierfelder, J. Erikson et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1983. - 80, № 22. - P. 6922-6926.

81. Dabbs, D. J. Diagnostic immunohistochemistry / D. J. Dabbs. - Churchill : Livingstone, 2002. - 828 p.

82. David A. R. Cancer : an old disease, a new disease or something in between / A. R. David, M. R. Zimmerman // Nat Rev Cancer. - 2010. - Vol. 10, № 10. - P. 728-733.

83. De Schutter, H. The clinical relevance of microsatellite alterations in head and neck squamous cell carcinoma : a critical review / H. De Schutter, M. Spaepen, W. Bride // European Journal of Human Genetics. - 2007. - № 15. - P. 734-741.

84. De Villiers E. M. Characterization of seven novel human papillomavirus types isolated from cutaneous tissue, but also present in mucosal lesions / E. M. De Villiers, K. Gunst // J Gen Virol. - 2009. - Vol. 90, № 8. - P. 1999-2004.

85. De Villiers E. M. Classification of papillomaviruses / E. M. De Villiers, C. Fauquet, T. R. Broker et al. // Virology. - 2004. - Vol. 324, № 1. - P. 17-27.

86. De Schutter, H. The prevalence of microsatellite instability in head and neck squamous cell carcinoma / H. De Schutter, M. Spaepen, S. Van Opstal // J Cancer Res Clin Oncol. - 2009. - Vol.135, № 3. - P. 485-490.

87. Dikshit, R. Cancer mortality in India : a nationally representative survey / R. Dikshit, P. C. Gupta, C. Ramasundarahettige et al. // Lancet. - 2012. - Vol. 12, № 379. - P. 1807-1816.

88. Dimery, I. W. Overview of combined modality therapies for head and neck cancer / I. W. Dimery, W. K. Hong // J Natl Cancer Inst. - 1993. - Vol. 85, № 2. -P. 95-111.

89. Doll, R. Smoking and Carcinoma of the Lung / R. Doll, A. B. Hill // Br Med J. - 1950. - Vol. 2, № 4682. - P. 739-748.

90. Doorbar, J. Papillomavirus life cycle organization and biomarker selection / J. Doorbar // Dis Markers. - 2007. - Vol. 23, № 4. - P. 297-313.

91. Dos Santos Silva, I. Cancer Epidemiology : Principles and Methods / I. dos Santos Silva. - Lyon : International Agency for Research on Cancer, 1999. -442 p.

92. D'Souza, G. Case-control study of human papillomavirus and oropharyngeal cancer / G. D'Souza, A. R. Kreimer, R. Viscidi et al. // N Engl J Med. - 2007. -Vol. 356, № 19. - P. 1944-1956.

93. Duncan, J. A. BRCA1 and BRCA2 proteins : roles in health and disease / J. A. Duncan, J. R. Reeves, T. G. Cooke // Mol Pathol. - 1998. - Vol. 51, № 5. -P. 237-247.

94. Engelman, J. A. Targeting PI3K signalling in cancer : opportunities, challenges and limitations / J. A. Engelman // Nat Rev Cancer. - 2009. - Vol. 9, № 8. -P. 550-562.

95. Ferlay, J. GLOBOCAN 2008 : Cancer Incidence and Mortality Worldwide in 2008 / J. Ferlay, H. R. Shin, F. Bray et al. - Lyon : IARC Scientific Publications, 2008. - 696 p.

96. Ferlito, A. Neck dissection : historical perspective / A. Ferlito, K. T. Robbins, A. Rinaldo // Journal J Laryngol Otol. - 2004. - Vol. 118, № 6. - P. 403-405.

97. Fletcher, O. Family History, Genetic Testing, and Clinical Risk Prediction : Pooled Analysis of CHEK2* 1100delC in 1,828 Bilateral Breast Cancers and 7,030 Controls / O. Fletcher, N. Johnson, I. dos Santos Silva et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers. - 2009. - Vol. 18, № 1. - P. 348-359.

98. Folz, B. J. Neck dissection in the nineteenth century / B. J. Folz, A. Ferlito, C. E. Silver et al. // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2007. - Vol. 264, № 5 - P. 455-460.

99. Foray, N. Constitutive association of BRCA1 and c-Abl and its ATM-dependent disruption after irradiation / N. Foray, D. Marot, V. Randrianarison et al. // Mol Cell Biol. - 2002. - Vol. 22, № 12. - P. 4020-4032.

100. Franceschi, S. Comparison of cancers of the oral cavity and pharynx worldwide : etiological clues / S. Franceschi, E. Bidoli, R. Herrero et al. // Oral Oncol. -2000. - Vol. 36, №1. - P. 106-115.

101. Franceschi, S. Smoking and drinking in relation to cancers of the oral cavity, pharynx, larynx, and esophagus in northern Italy / S. Franceschi, R. Talamini, S. Barra et al. // Cancer Res. - 1990. - Vol. 50, №20. - P. 6502-6507.

102. Fukuoka, M. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer / M. Fukuoka, S. Yano, G. Giaccone et al. // J Clin Oncol. - 2003. - Vol. 21, № 12. - P. 2227-2229.

103. Fung, C. Emerging drugs to treat squamous cell carcinomas of the head and neck / C. Fung, J. R. Grandis // Expert Opin Emerg Drugs. - 2010. - Vol. 15, № 3. - P. 355-373.

104. Gachechiladzea, M. Correlation between BRCA1 expression and clinicopathological factors including brain metastases in patients with non-small-cell lung cancer / M. Gachechiladzea, I. Uberalla, V. Kolekc et al. // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. - 2013. - Vol. 15, № 3. - P. 227-232.

105. Gandini, S. Mouthwash and oral cancer risk quantitative meta-analysis of epidemiologic studies / S. Gandini, E. Negri, P. Boffetta et al. // Ann Agric Environ Med. - 2012. - Vol. 19, № 2. - P. 173-180.

106. Gandini, S. Tobacco smoking and cancer : a meta-analysis / S. Gandini et. al. // International Journal of Cancer. - 2008 - Vol. 122, № 1. - P. 155- 164.

107. Gao, Y. BRCA1 mRNA Expression as a Predictive and Prognostic Marker in Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma Treated with Cisplatin- or Docetaxel-Based Chemotherapy/Chemoradiotherapy / Y. Gao, J. Zhu, X. Zhang et al. // PLOS ONE. - 2013. - Vol. 8, №1. - P. 2589-2599

108. Gatei, M. Ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinase and ATM and Rad3 related kinase mediate phosphorylation of Brca1 at distinct and overlapping sites. In vivo assessment using phospho-specific antibodies / M. Gatei, B. B. Zhou, K. Hobson et al. // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276, № 20. - P. 17276-17280.

109. Gatei, M. Role for ATM in DNA damage-induced phosphorylation of BRCA1 / M. Gatei, S. P. Scott, I. Filippovitch et al. // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60, № 12. - P. 3299-304.

110. Gebhart, E. Genomic gain of the epidermal growth factor receptor harboring band 7p12 is part of a complex pattern of genomic imbalances in oral squamous cell carcinomas / E. Gebhart, J. Ries, J. Wiltfang, T. Liehr, T. Efferth // Archives of Medical Research. - 2004 - Vol. 35, № 5. - P. 385-394.

111. Gillison, M. L. Tobacco Smoking and Increased Risk of Death and Progression for Patients With p16-Positive and p16-Negative Oropharyngeal Cancer / M. L. Gillison, Q. Zhang, R. Jordan et al. // Journal of clinical oncology. - 2012. -№ 30. - P. 112-117.

112. Global status report on alcohol and health / World Health Organization. -Geneva : WHO Press, 2011. - 360 p.

113. Greene, F. L. The Staging of Cancer : A Retrospective and Prospective Appraisal / F. L. Greene, L. Sobin // A Cancer Journal for Clinicians. - 2008. - Vol. 58, № 3. - P. 108-115.

114. Guha, N. Oral health and risk of squamous cell carcinoma of the head and neck and esophagus : results of two multicentric case-control studies / N. Guha, P. Boffetta, V. Wünsch Filho et al. // Am J Epidemiol. - 2007. - Vol. 166, № 10. - P. 1159-1173.

115. Gupta, P. C. Global epidemiology of areca nut usage / P. C. Gupta, S. Warnakulasuriya // Addict Biol. - 2002. - Vol. 7, № 1. - P. 77-83.

116. Halperin, E. C. Paleooncology : the role of ancient remains in the study of cancer / E. C. Halperin // Perspect Biol Med. - 2004. - Vol. 47, № 1. - P. 1-14.

117. Hashibe, M. Alcohol drinking in never users of tobacco, cigarette smoking in never drinkers, and the risk of head and neck cancer : pooled analysis in the International Head and Neck Cancer Epidemiology Consortium / M. Hashibe, P. Brennan, S. Benhamou et al. // J Natl Cancer Inst. - 2007. - Vol. 99, № 10. - P. 777789.

118. Holland-Frei Cancer Medicine. 5th edition / R. C. Bast Jr., D. W. Kufe, R. E. Pollock et al. - Canada : BC Decker, 2000. - 2300 p.

119. Horowitz, A. M. Oral pharyngeal cancer prevention and early detection : dentists' opinions and practices / A. M. Horowitz, T. F. Drury, H. S. Goodman et al. // J Am Dent Assoc. - 2000. - № 131. - P.453-462.

120. Howlader, N. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2008 / N. Howlader et al. - USA : National Cancer Institute, 2011. - 108 p.

121. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 83 : Tobacco smoke and involuntary smoking / IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. - Lyon : IARC Press. 2004. - 1473 p.

122. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans World Health Organization International Agency for Research on Cancer. Vol. 90 : Human Papillomaviruses / IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. - Lyon : IARC Press. 2005. - 1641 p.

123. IARC. Monograph on the evaluation of carcinogenic risk to humans. Vol. 89 : Smokeless tobacco and some tobacco-specific nitrosamines / IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. - Lyon : IARC Press, 2007. - 641 p.

124. Imyanitov, E. N. Partial restoration of degraded DNA from archival paraffin-embedded tissues / E. N. Imyanitov, M. Y. Grigoriev, V. M. Gorodinskaya et al. // Biotechniques. - 2001. - Vol. 31, № 5. - P. 1000-1002.

125. Jerjes, W. Clinicopathological parameters, recurrence, locoregional and distant metastasis in 115 T1-T2 oral squamous cell carcinoma patients / W. Jerjes, T. Upile, A. Petrie et al. // Head & Neck Oncology. - 2010. - Vol. 2, № 9. - P. 177-186.

126. Kato, I. Prospective study of the association of alcohol with cancer of the upper aerodigestive tract and other sites / I. Kato, A. M. Nomura, G. N. Stemmermann, P. H. Chyou // Cancer Causes Control. - 1992. - № 2. - P. 145-151.

127. Kelland, L.The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy / L. Kelland // Nat Rev Cancer. - 2007. - Vol. 7, № 8. - P. 573-584.

128. Kennedy, R. D. The Role of BRCA1 in the Cellular Response to Chemotherapy / R. D. Kennedy, J. E. Quinn, P. B. Mullan, P. G. Johnston // Journal of the National Cancer Institute. - 2004. - Vol. 96, № 22. - P. 1659-1668

129. Kero, K. Oral Mucosa as a Reservoir of Human Papillomavirus : Point Prevalence, Genotype Distribution, and Incident Infections Among Males in a 7-year Prospective Study / K. Kero, J. Rautava, K. Syrjänen et al. // European Urology. -2012. - № 62. - P. 1063-1070.

130. Kim, E. S. Final results of a phase II study of erlotinib, docetaxel and cisplatin in patients with recurrent/metastatic head and neck cancer / E. S. Kim, M. S. Kies, B. S. Glisson et al. // J Clin Oncol. - 2007. - Vol. 25, № 18. - P. 6013.

131. Kim, E. S. Emerging perspectives in epidermal growth factor receptor targeting in head and neck cancer / E. S. Kim, J. R. Grandis, A. Rinaldo et al. // Head Neck. - 2008. - Vol. 30, № 5. - P. 667-674.

132. Kingsley, K. Analysis of oral cancer epidemiology in the US reveals state-specific trends : implications for oral cancer prevention / K. Kingsley, S. O'Malley, M. Ditmyer, M. Chino // BMC Public Health. - 2008. - Vol. 8, № 87. - P. 1-12.

133. Koch, W. M. Head and neck cancer in nonsmokers : a distinct clinical and molecular entity / W. M. Koch, M. Lango, D. Sewell et al. // Laryngoscope. - 1999. -Vol. 109, № 10. - P. 1544-1551.

134. Krebs in Deutschland 2005/2006. Häufigkeiten und Trends / Robert Koch Institut (Hrsg) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. (Hrsg). - Berlin : RKI, 2010. - 87 p.

135. Lane, T. Focused Review Series : BRCA1 at 10 Years Since Discovery -BRCA1 and Transcription / T. Lane // Cancer Biology & Therapy. - 2004. - Vol. 3, № 6. - P. 528-533.

136. Lee, Y.C. Active and involuntary tobacco smoking and upper aerodigestive tract cancer risks in a multicenter case-control study / Y. C. Lee, M. Marron, S. Benhamou, C. Bouchardy et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2009. -№ 12. - P. 3353-3361.

137. Levin M. Cancer and tobacco smoking; a preliminary report / Levin M, Goldstein H, Gerhardt P. // J Am Med Assoc. - 1950. - Vol. 143, № 4. - P. 336-338.

138. Liu, Z. Human tumor mutants in the p110 alpha subunit of PI3K / Z. Liu, T. M. Roberts // Cell Cycle. - 2006. - № 7 - P. 675-677.

139. Lowenstein, E. J. Paleodermatoses : Lessons learned from mummies / E. J. Lowenstein // J. American Academy of Dermatology. - 2004. - Vol. 7, № 10. - P. 23-29.

140. Lubinski, J. Pleomorphic Adenoma of Salivary Glands Does Not Appear to Be a BRCA-1-dependent Tumour in a Polish Cohort / J. Lubinski, C. Tarnowska, E. Jaworowska et al. // Anticancer research. - 2008. - № 28. - P. 3011-3014.

141. Lynch, T. J. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib / T. J. Lynch, D. W. Bell, R. Sordella et al. // New Engl J Med. - 2004. - Vol. 350, № 21. - P. 21292139.

142. Marcial, V. Radiation Therapy Alone or in Combination With Surgery in Head and Neck Cancer / V. Marcial, T. Pajak // Cancer. - 2006. - Vol. 55, № 9. - P. 2259-2266.

143. Marx, R. E. Oral and maxillofacial pathology : a rationale for diagnosis and treatment / R. E. Marx, D. Stern. - Chicago : Quintessence Publishing, 2003 - 2972 p.

144. Mashberg, A. Early diagnosis of asymptomatic oral and oropharyngeal squamous cancers / A. Mashberg, A. Samit // CA Cancer J Clin. - 1995. - Vol. 45, № 6. - P. 328-351.

145. Mendelson, J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer / J. Mendelson, H. Baselga // J Clin Oncol. - 2003. -Vol. 21, № 14. - P. 2787-2799.

146. Mendoza, M. The Ras-ERK and PI3K-mTOR Pathways : Cross-talk and Compensation / M. Mendoza, E. E. Er, J. Blenis // Trends Biochem Sci. 2011. -Vol. 36, № 6. - P. 320-328.

147. Michikawa, C. Epidermal growth factor receptor gene copy number aberration at the primary tumour is significantly associated with extracapsular spread in

oral cancer / C. Michikawa, N. Uzawa, H. Sato //British Journal of Cancer. - 2011. -№ 104. - P. 850-855.

148. Mistry, N. Cutaneous and mucosal human papillomaviruses differ in net surface charge, potential impact on tropism / N. Mistry, C. Wibom, M. Evander // Virology Journal. - 2008. - Vol. 5, № 118. - P. 174-179.

149. Miyamoto, K. Specific abnormalities of chromosome 14 in patirnts with acute type of adult T-cell leukemia/lymphoma / K. Miyamoto, N. Tomita, A. Ishii // Int. J. Cancer. - 1987. - № 40. - P. 461-468.

150. Moore, R. J. Racial disparity in survival of patients with squamous cell carcinoma of the oral cavity and pharynx / R. J. Moore, D. A. Doherty, K. A. Do et al. // Ethnicity & Health. - 2001. - Vol. 6, № 3. - P. 165-177.

151. Morris, L. G. Genomic dissection of the epidermal growth factor receptor (EGFR)/PI3K pathway reveals frequent deletion of the EGFR phosphatase PTPRS in head and neck cancers / L. G. Morris, B. S. Taylor, T. G. Bivona et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2011. - Vol.108, № 47. - P. 1924-1929.

152. Munger, K. Human papillomavirus immortalization and transformation functions / K. Munger, P. M. Howley // Virus Res. - 2002. - Vol. 89, № 2. - P. 213228.

153. Myers, E. N. Neck Dissection : An Operation in EvolutionHayes Martin Lecture // E. N. Myers, B. R. Gastman // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 2003. -Vol. 129, № 1. - P. 14-25.

154. Myers, J. N. Extracapsular spread. A significant predictor of treatment failure in patients with squamous cell carcinoma of the tongue / J. N. Myers, J. S. Greenberg, V. Mo, Roberts D // Cancer. - 2001. - Vol. 92. - P. 3030-3036.

155. Netter, F. Atlas of Human Anatomy / F. Netter. - USA : MediaMedia, 2003. - 525 p.

156. Neville, B. W. Oral Cancer and Precancerous Lesions / B. W. Neville, T. A. Day // Cancer Journal for Clinicians. - 2002. - № 52. - P. 195-215.

157. Nicolini, C. Genome Structure and Function : From Chromosomes Characterization to Genes Technology / C. Nicolini // NATO Science Partnership Subseries. - 1997. - Vol. 31. - P. 261-278.

158. Ohtake, S. Precancerous foci in pleomorphic adenoma of the salivary gland : recognition of focal carcinoma and atypical tumor cells by P53 immunohistochemistry / S. Ohtake, J. Cheng, H. Ida, M. Suzuki et. al. // J Oral Pathol Med. - 2002. - № 31. -P. 590-597.

159. Olayioye, M. A. The ErbB signaling network : receptor heterodimerization in development and cancer / M. A. Olayioye, R. M. Neve, H. A. Lane, N. E. Hynes // EMBO J. - 2000. - Vol.19, № 13, - P. 3159-3167.

160. Ouchi, T. Collaboration of signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1) and BRCA1 in differential regulation of IFN-gamma target genes / T. Ouchi, S. W. Lee, M. Ouchi et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2000. - Vol. 97, № 10. - P. 5208-5213.

161. Paez, J. G. EGFR mutations in lung cancer : correlation with clinical response to gefitinib therapy / J. G. Paez, P. A. Janne, J. C. Lee et al. // Science. - 2004. -Vol. 304, № 5676. - P. 1497-1500.

162. Parkin, D. M. Cancer Incidence in Five Continents Volume VIII / D. M. Parkin, S. L. Whelan, J. Ferlay et al. - Lyon : IARC Scientific Publications, 2002. - 831 p.

163. Parkin, D. M. Cancers attributable to consumption of alcohol in the UK in 2010 / D. M. Parkin // British Journal of Cancer. - 2011. - № 105. - P. 14-18.

164. Partridge, M. Allelic imbalance at chromosomal loci implicated in the pathogenesis of oral precancer, cumulative loss and its relationship with progression to cancer / M. Partridge, G. Emilion, S. Pateromichelakis // Oral Oncology. - 2001. -Vol. 7. - P. 1860-1866.

165. Pinkston, J. A. Incidence rates of salivary gland tumors : results from a population-based study / J. A. Pinkston, P. Cole // Otolaryngol Head Neck Surg. -1999. - Vol. 120, № 6. - P. 834-840.

166. Quinn, J. E. BRCA1 Functions as a Differential Modulator of Chemotherapy-induced Apoptosis / J. E. Quinn, R. D. Kennedy, P. B. Mullan et. al. // Cancer Res. - 2003. - № 63. - P. 6221

167. Quinn, J. E. BRCA1 mRNA Expression Levels Predict for Overall Survival in Ovarian Cancer after Chemotherapy / J. E. Quinn, C. R. James, G. E. Stewart et. al. // Clin Cancer Res. - 2007. - № 13. - P. 7413.

168. Ragin, C. The Epidemiology and Risk Factors of Head and Neck Cancer : a Focus on Human Papillomavirus / C. Ragin, F. Modugno, S. M. Gollin // J Dent Res. -2007. - Vol. 86, № 2. - P. 118-124.

169. Raymond, E. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase as a target for anticancer therapy / E. Raymond, S. Faivre, J. P. Armand // Drugs. - 2000. - Vol. 60, № 23. - P. 41-42.

170. Rinaldo A. Early history of neck dissection / A. Rinaldo et al. // Journal Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2008. - Vol. 265, № 12. - P. 1535-1538.

171. Robin, A. W. 100 years of Rous sarcoma virus / R. A. Weiss, P. K. Vogt // J Exp Med. - 2011. - Vol. 208, № 12. - P. 2351-2355.

172. Rosenquist K. Risk factors in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma : a population-based case-control study in southern Sweden / K. Rosenquist // Swed Dent J Suppl. - 2005. - № 179. - P. 57-66.

173. Saiki, Y. A Human Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Cell Line with Acquired cis-Diamminedichloroplatinum-Resistance Shows Remarkable Upregulation of BRCA1 and Hypersensitivity to Taxane / Y. Saiki, T. Ogawa, K. Shiga // International Journal of Otolaryngology. - 2011. - Vol. 2011. - P. 4-8.

174. Saman, D. M. A review of the epidemiology of oral and pharyngeal carcinoma / D. M. Saman // Head & Neck Oncology. - 2012. - Vol. 4, № 1. - P. 166172.

175. Samuels, Y. Oncogenic PI3K and its role in cancer / Y. Samuels, K. Ericson // Curr Opin Oncol. - 2006. - Vol. 18, № 1. - P. 77-82.

176. Satoshi, M. Establishment and characterization of pleomorphic adenoma cell systems : an in-vitro demonstration of carcinomas arising secondarily from adenomas in

the salivary gland / M. Satoshi, C. Jun, S. Susumu, et.al. // BMC Cancer. - 2009. -№ 9. - Р. 247.

177. Scully, R. Dynamic changes of BRCA1 subnuclear location and phosphorylation state are initiated by DNA damage / R. Scully, J. Chen, R. L. Ochs et al. // Cell. - 1997. -Vol. 90, № 3. - Р. 425-435.

178. Shah, J. P. Изменение специализации хирургов в области лечения опухолей головы и шеи / J. P. Shah // Онкохирургия. - 2012. - Т. 3, № 3. - С. 3-11.

179. Shedd, D. P. The work of Henry T. Butlin, an early head and neck surgeon / D. P. Shedd // Journal Am J Surg. - 1997. - Vol. 173, № 3. - P. 234- 236.

180. Sheikh, A. Expression and mutation analysis of epidermal growth factor receptor in head and neck squamous cell carcinoma / А. Sheikh, M. Gunduz, H. Nagatsuka et al. // Cancer Sci. - 2008. - Vol. 99, № 8. - Р. 1589-1594.

181. Shelton, H. The EGF receptor family-multiple roles in proliferation, differentiation, and neoplasia with an emphasis on HER4 / H. Shelton, B. Calvo, C. Sartor // Trans Am Clin Climatol Assoc. - 2003. - Vol. 114. - P. 315-334.

182. Sheu, J. J. Functional genomic analysis identified epidermal growth factor receptor activation as the most common genetic event in oral squamous cell carcinoma / J. J. Sheu, C. H. Hua, L. Wan et al. // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69, № 6. - Р. 25682576.

183. Shiboski, C. H. Tongue and Tonsil Carcinoma. Increasing Trends in the U.S. Population Ages 20-44 Years / C. Shiboski, B. Schmidt, C. Richard et al. // Cancer. -2005. - Vol. 103, № 9. - Р. 213-221.

184. Shibuya, K. Global and regional estimates of cancer mortality and incidence by site : II. results for the global burden of disease 2000 / K. Shibuya, C. D. Mathers, C. Boschi-Pinto et al. // BMC Cancer - 2002. - Vol. 2, № 37. - Р. 66.

185. Sobin, L. H. TNM : Classification of Malignant Tumours / L. H. Sobin. -New York : John Wiley & Sons, 2002. - 46 р.

186. Soderquist, A. M. Biosynthesis and metabolic degradation of receptors for epidermal growth factor / A. M. Soderquist, G. Carpenter // J Membr Biol. - 1986. -Vol. 90, № 2. - Р. 97-105.

187. Sol Silverman, J.R. Demographics and occurrence of oral and pharyngeal cancers. The outcomes, the trends, the challenge / J. R. Sol Silverman // The Journal of the American Dental Association. - 2001. - № 132. - P. 7-11.

188. Soulieres, D. Multicenter phase II study of erlotinib, an oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with recurrent or metastatic squamous cell cancer of the head and neck / D. Soulieres, N. N. Senzer, E. E. Vokes et al. // J Clin Oncol. - 2004. - Vol.22, № 1. - P. 77-85.

189. Sparano, A. Genome-wide profiling of oral squamous cell carcinoma by array-based comparative genomic hybridization / A. Sparano, K. M. Quesnelle, M. S. Kumar // The Laryngoscope. - 2006. - № 116. - P. 735-741.

190. Stewart, J. S. Phase III study of gefitinib compared with intravenous methotrexate for recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck / J. S. Stewart, E. E. Cohen, L. Licitra et al. // J Clin Oncol. - 2009. - Vol. 27, № 11. - P. 1864-1871.

191. Stordal, B. A systematic review of genes involved in the inverse resistance relationship between cisplatin and paclitaxel chemotherapy : role of BRCA1 / B. Stordal, R. Davey // Curr Cancer Drug Targets. - 2009. - Vol. 9, № 3. - P. 354-365.

192. Strachan, T. Human Molecular Genetics / T. Strachan, P. R. Andrew. - New York : Wiley-Liss, 1999. - 540 p.

193. Strouhal, E. Tumors in the remains of ancient Egyptians / Strouhal E. // Phys Anthropol. - 1976. - Vol. 45, № 3. - P. 613-620.

194. Subramanian, S. The evolution of surgery in the management of neck metastases / S. Subramanian, F. Chiesa, V. Lyubaev, A. Aidarbekova // Journal Acta Otorhinolaryngol Ital. - 2006. - Vol. 26, № 6. - P. 309-316.

195. Syrjänen, K. Morphological and immunohistochemical evidence suggesting human papillomavirus (HPV) involvement in oral squamous cell carcinogenesis / K. Syrjänen, S. Syrjänen, M. Lamberg et al. // Int J Oral Surg. - 1983. - Vol. 12, № 6. -P. 418-424.

196. Syrjänen, S. Human papillomaviruses in oral carcinoma and oral potentially malignant disorders : a systematic review / S. Syrjänen , G. Lodi, I. von Bültzingslöwen et al. // Oral Diseases. - 2011. - Vol. 17, № 1. - P. 58-72.

197. Tassone, P. BRCA1 expression modulates chemosensitivity of BRCA1-defective HCC1937 human breast cancer cells / P. Tassone, P. Tagliaferri, A. Perricelli et. al. // Br J Cancer. - 2003. - Vol. 88, № 8. - P.1285-1291.

198. Tassone, P. Loss of BRCA1 function increases the antitumor activity of cisplatin against human breast cancer xenografts in vivo / P. Tassone, M. T. Di Martino, M. Ventura et. al. // Cancer Biology & Therapy. - 2009. - Vol. 8, № 7. - P. 1-6.

199. Temam, S. Epidermal growth factor receptor copy number alterations correlate with poor clinical outcome in patients with head and neck squamous cancer / S. Temam, H. Kawaguchi, A. K. El-Naggar // J Clin Oncol. - 2007. - Vol. 25, № 16. -P. 2164-2170.

200. Thompson D. Cancer incidence in BRCA-1 mutation carriers /

D. Thompson, D. F. Easton // J Natl Cancer Inst. - 2002. - № 94. - P. 1358-1365.

201. Tokunaga, E. Deregulation of the Akt pathway in human cancer /

E. Tokunaga, E. Oki, A. Egashira et al. // Curr Cancer Drug Targets. - 2008. - Vol. 8, № 1. - P. 27-36.

202. Tracy, J. C. A Brief History of Cervical Lymphadenectomy / J. C. Tracy // Journal Eur Arch Otorhinolaryngol. - 1991. -Vol. 9, № 9. - P. 1618-1626.

203. Turati, F. A meta-analysis of alcohol drinking and oral and pharyngeal cancers : results from subgroup analyses / F. Turati, W. Garavello, I. Tramacere et al. // Alcohol Alcohol. - 2013. - Vol. 48, № 1. - P. 107-118.

204. Uttley, A. R. Sir Henry Trentham Butlin : the father of British head and neck surgery / A. R. Uttley, M. McGurk // Journal Br J Oral Maxillofac Surg. - 2000. -Vol. 38, № 2. - P. 114-120.

205. Uzawa, N. Homozygous deletions on the short arm of chromosome 3 in human oral squamous cell carcinomas / N. Uzawa, D. Akanuma, A. Negishi // Oral Oncol. - 2001. - Vol. 37, № 4. - P. 351-356.

206. Van Damme, N. Epidermal growth factor receptor and K-RAS status in two cohorts of squamous cell carcinomas / N. Van Damme, P. Deron, N. Van Roy et al. // BMC Cancer. - 2010. - № 10. - P. 189-198.

207. Vermorken, J. B. Cisplatin, Fluorouracil, and Docetaxel in Unresectable Head and Neck Cancer / J. B. Vermorken, E. Remenar, C. van Herpen et al. // The New England Journal of Medicine. - 2007. - № 357. - P. 1695-1704.

208. Vermorken, J. B. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer / J. B. Vermorken, R. Mesia, F. Rivera et al. // N Engl J Med. - 2008. -Vol. 359, № 11. - P. 1116-1127.

209. Villa, L. L. Biology of genital human papillomaviruses / L. L. Villa // International Journal of Gynecology and Obstetrics. - 2006. - Vol. 94, № 1. - P. 3-7.

210. Vogelstein, B. Genetic alterations during colorectal-tumor development / B. Vogelstein, E. R. Fearon, S. R. Hamilton // N Engl J Med. - 1988. - Vol. 319, № 9. -P. 525-532.

211. Voz, M. L. The recurrent translocation t(5;8)(p13;q12) in pleomorphic adenomas result in upregulation of PLAG1 gene expression under control of the LIFR promoter / M. L. Voz, A. K. Astrom, K. Kas, J. Mark // Oncogene. - 1998. - № 16. -P. 1409-1416.

212. Warnakulasuriya, S. Oral health risks of tobacco use and effects of cessation / S. Warnakulasuriya, T. Dietrich, M. M. Bornstein et al. // International Dental Journal. - 2010. - № 60. - P. 7-30.

213. Weber, A. Alterations of the INK4a-ARF gene locus in pleomorphic adenoma of the parotid gland / A. Weber, L. Langhanki, A. Schutz // J Pathol. - 2002. -№ 198 - P. 326-334.

214. Weber, R. S. Treatment selection for carcinoma of the base of the tongue / R. S. Weber, P. Gidley, W. H. Morrison // Am J Surg. - 1990. - Vol. 160, № 4. -P. 415-419.

215. Wei-Fan, C. Squamous Cell Carcinoma of the Oral Cavity in Young Patients / C. Wei-Fan, Y. Ching-Yu, L. Shyun-Yen // Chin J Oral Maxillofac Surg. -2005. - № 16. - P. 8-16.

216. Wenzel, S. The prognostic impact of metastatic pattern of lymph nodes in patients with oral and oropharyngeal squamous cell carcinomas / S. Wenzel,

C. Sagowski, W. Kehrl, F. U. Metternich // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2004. -Vol. 261. - P. 270-275.

217. Yang, Y. Breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA1) predict clinical outcome in platinum- and toxal- based chemotherapy in non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients : a system review and meta-analysis / Y. Yang, Y. Xie, L. Xian // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2013. - Vol. 32, № 15. - P. 1-9.

218. Yoshida, K. Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage / K. Yoshida, Y. Miki // Cancer Sci. - 2004. - Vol. 95, № 11. - P. 866-871.

219. Yun, C.-H. Structures of lung cancer-derived EGFR mutants and inhibitor complexes : Mechanism of activation and insights into differential inhibitor sensitivity / C.-H. Yun, T. J. Boggon, Y. Li, M. S. Woo et al. // Cancer Cell. - 2007. - Vol. 11, № 3. - P. 217-227.

220. Zakowski, M. F. Morphologic features of adenocarcinoma of the lung predictive of response to the epidermal growth factor receptor kinase inhibitors erlotinib and gefitinib / M. F. Zakowski, S. Hussain, W. Pao et al. // Arch Pathol Lab Med. -2009. - Vol. 133, № 3. - P.470-477.

221. Zhang, H. BRCA1 physically associates with p53 and stimulates its transcriptional activity / H. Zhang, K. Somasundaram, Y. Peng et al. // Oncogene. -1998. - Vol.16, № 13. - P. 1713-1721.

222. Zhang, L. Loss of heterozygosity : a potential tool in management of oral premalignant lesions? / L. Zhang, M. P. Rosin // J Oral Pathol Med. - 2001. - Vol. 30, № 9. - P. 513-520.

223. Zhong, Q. Association of BRCA1 with the hRad50-hMre11-p95 complex and the DNA damage response / Q. Zhong, C. F. Chen, S. Li et al. // Science. - 1999. -Vol. 285, № 5428. - P. 747-750.

224. Zhou, C. Role of BRCA1 in cellular resistance to paclitaxel and ionizing radiation in an ovarian cancer cell line carrying a defective BRCA1 / C. Zhou, J. L. Smith, J. Liu // Oncogene. - 2003. - Vol. 22, № 16. - P. 2396-2404.

225. Национальный Институт Рака США (The National Cancer Institute, NCI) : официальный сайт. - Режим доступа : http ://www.cancer.gov/cancertopics/ types/oral (дата обращения : 14.07.2012).

226. Фонд рака полости рта (The Oral Cancer Foundation) USA: официальный сайт. - Режим доступа : http ://www.oralcancerfoundation.org (дата обращения : 21.06.2012).