Изучение резистентности к анти-EGFR моноклональному антителу у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Льянова Аза Ахметовна

• Льянова Аза Ахметовна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Льянова Аза Ахметовна

- цетуксимабом

4.2 Изучение факторов роста в биоптатах опухолевой ткани больных плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта при применении химиотерапии и цетуксимаба

Глава 5. НЕКОТОРЫЕ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ В ТКАНИ ОПУХОЛИ И МУТАЦИОННЫЙ СТАТУС ГЕНА KRAS В КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ С ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЯЗЫКА И СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ДНА ПОЛОСТИ РТА

5.1 Динамика некоторых иммуногистоимических показателей в биоптатах опухолевой ткани у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта

5.2 Мутационный статус гена КЯЛБ и резистентность к терапии цетуксимабом у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта

Глава 6. ОЦЕНКА ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ НЕКОТОРЫХ ФАКТОРОВ РОСТА В БИОПТАТАХ ОПУХОЛИ У БОЛЬНЫХ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЯЗЫКА И СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ДНА ПОЛОСТИ РТА ПРИ ВОЗНИКНОВЕНИИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К

ХИМИОТЕРАПИИ И ЦЕТУКСИМАБУ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение резистентности к анти-EGFR моноклональному антителу у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) охватывает гетерогенную группу злокачественных новообразований, которая начинается в слизистых оболочках верхних дыхательных путей (Pérez Sayáns M. et al., 2019).

Согласно данным базы GLOBOCAN, ПРГШ является шестым наиболее распространенным видом рака; в мире ежегодно выявляется 633 000 новых случаев заболевания и 355 000 случаев смерти (Ferlay J. et al., 2010).

Общая пятилетняя выживаемость за последние десятилетия не снижалась, и она все еще составляет около 60% (Siegel R.L et al., 2019; Pérez Sayáns M. et.al., 2019).

В Соединенных Штатах Америки рак головы и шеи составляет 3% от всех злокачественных новообразований. Каждый год около 62 тысячи американцев заболевают это патологией, и регистрируется 13 тысяч смертей (Siegel R.L et al., 2016; Стукань А.И., 2019).

Плоскоклеточная карцинома языка и слизистой оболочки дна полости рта остаются основной причиной заболеваемости и смертности у пациентов с опухолями головы и шеи. Число вновь заболевших в России за 2018 год составляет 28,5 на 100000 населения в год, а смертность 34,2 соответственно (Каприн А.Д. и соавт., 2019).

Данное заболевание у 35-40% пациентов диагностируется в III или IV стадии, которые подразумевают проведение комбинированного или комплексного методов лечения.

В 2013 году в мире рак ротовой полости привел к 135000 смертей по сравнению с 84000 смертей в 1990 году (GBD 2013 Mortality Causes of Death Collaborators, 2015). В России, по данным за 2015 год, заболеваемость раком полости рта составила 26 случаев на 100 000 населения, что на 11,5% выше по сравнению с 2011 годом. Летальность в течение первого года после установления диагноза составляет 32,6 %. (Каприн А.Д. и соавт., 2017).

Рецептор эпидермального фактора роста EGFR высоко экспрессируется при плоскоклеточном раке головы и шеи, и связан с прогрессированием злокачественной опухоли. Устойчивость к анти-EGFR терапии остается основной клинической проблемой при ПРГШ (Ju H. et.al., 2020).

Несмотря на прогресс в лечении данной категории больных, пятилетняя общая выживаемость при местно-распространенном плоскоклеточном раке слизистой оболочки полости рта, по данным разных авторов, колеблется в районе 50 до 60%, как при комбинированном лечении с применением хирургического вмешательства, так и при проведении самостоятельного химиолучевого лечения (Iyer N.G. et.al., 2015; Мудунов А.М. и соавт., 2019)

За последнее 20 лет появление новых препаратов, так называемых моноклональных антител, целенаправленно действующих на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), экспрессируемый при ПРГШ практически в 100% случаев, вселял некоторый оптимизм. Однако полученные результаты оказались весьма противоречимыми. На сегодняшний день важной задачей является поиск биомаркеров, ответственных за резистентность к таргетной терапии, что позволило бы определить индивидульный молекулярный профиль для каждого конкретного пациента.

Степень разработанности темы

В современной литературе имеется большое количество информации о проведенных клинических исследованиях у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи с применением цетуксимаба, при которых оценивалась общая выживаемость больных, выживаемость без прогрессирования, частота объективных ответов, побочные реакции. Наиболее крупным и значимым из них является исследование III фазы EXTREME в первой линии рецидивирующего/метастатического рака головы и шеи, при котором доказано, что включение цетуксимаба в схему стандартной химиотерапии препаратами платины и фторпиримидинами улучшает медиану выживаемости, а также статистически значимо увеличивает частоту объективного ответа. Другое исследование RTOG 0522, при котором проводилось конкурентное химиолучевое лечении с

применением цетуксимаба, напротив, доказало, что включение таргетной терапии не улучшает выживаемость больных и сопровождается повышением количества местных дермтологических реакций (Романов И.С., 2013).

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) практически в 100% случаев экспрессируется при ПРГШ, и казалось, цетуксимаб должен обладать высокой эффективностью при лечении этих пациентов. Однако далеко не у всех пациентов удается достичь желаемого эффекта от таргетной терапии, что подтверждается данными международных клинических исследований, о которых мы ранее уже упомянули. Поиск предикторов эффективности к цетуксимабу при ПРГШ, в частности при раке полости рта, является актуальной проблемой современной онкологии. При анализе литературы мы не нашли данных о прогностических факторах устойчивости к таргетной терапии у пациентов с плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта. Настоящая диссертационная работа посвящена выявлению резистентности и поиску биологических маркеров, способных персонифицировать схему лечения и способствовать отбору пациентов для наибольшей эффективности терапии моноклональными антителами.

Цель исследования

Изучение резистентности к анти-EGFR моноклональному антителу у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Изучить непосредственные результаты лечения с применением препарата цетуксимаб у больных плоскоклеточным языка и слизистой оболочки дна полости рта.

2. Изучить факторы роста и их рецепторы (VEGF-A, VEGF-R, TGF-P, EGF, sEGFR, IGF-1, IGF-2) в плазме крови и ткани опухоли на этапах лечения.

3. Определить активирующие мутации в гене KRAS с использованием внеклеточной ДНК в плазме крови на этапах лечения.

4. Изучить некоторые иммуногистохимические показатели (М-67, p53, Ь^-2, VEGF, EGFR) в ткани опухоли больных плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта на этапах лечения.

Научная новизна

Впервые изучена резистентность к цетуксимабу у больных с плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта.

Впервые изучены факторы роста в крови и биоптатах опухолевой ткани (VEGF-R, VEGF-A, TGF-p, EGF, sEGFR, IGF-1, IGF-2) на этапах лечения у пациентов с плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта с применением таргетной терапии цетуксимабом в сочетании с химиотерапией или стандартной химиотерапией без таргетного воздействия.

Впервые проанализированы особенности мутационного статуса гена KRAS во внеклеточной ДНК плазмы крови при проведении химиотерапии в комбинации с цетуксимабом.

Впервые изучены некоторые иммуногистохимические показатели (М-67, p53, ЬЫ-2, VEGF, EGFR) в ткани опухоли при проведении химиотерапии в комбинации с цетуксимабом.

Впервые на основе полученных данных разработан способ прогнозирования эффективности таргетной терапии цетуксимабом у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой дна полости рта.

Теоретическая и практическая значимость работы

Работа посвящена поиску биомаркеров, влияющих на резистентность к ингибиторам EGFR, а именно цетуксимабу, у пациентов плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта.

В клинической практике используется метод, прогнозирующий развитие резистентности к цетуксимабу у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта, что позволило индивидуализировать противоопухолевую терапию на этапах лечения.

Предложен способ прогнозирования эффективности таргетной терапии цетуксимабом у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой дна полости

рта на основе иммуноферментного анализа с определением факторов роста VEGF-A и TGF-P в ткани опухоли и их соотношения.

Методология и методы диссертационного исследования

Методы научного познания и последовательное их применение явились методологической основой диссертационной работы, которая выполнялась в дизайне открытого проспективного сравнительного исследования с использованием общеклинических, анамнестических, лабораторных и статистических методов исследования.

Степень внедрения в практику здравоохранения результатов исследования

Результаты диссертационного исследования используются в повседневной практике работы ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При развитии резистентности к цетуксимабу выявлено увеличение количества мутантных копий гена KRAS во внеклеточной ДНК плазмы крови.

2. При развитии резистентности к цетуксимабу выявляют изменения факторов роста в крови больных: снижение уровня sEGFR, снижение уровня IGF-1, повышение уровня TGF-P; а также изменения факторов роста в ткани опухоли, сопровождающиеся снижением коэффициента VEGF-Л/TGF-P, увеличением количества сосудов, эндотелий которых окрашен маркером VEGF.

Степень достоверности

Определяется достаточным количеством больных, включенных в диссертационное исследование, адекватным формированием групп сравнения, разнообразностью методов исследования, современными методами статистической обработки. В диссертационной работе положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации сформулированы четко, грамотно и являются логическим завершением системного анализа полученных результатов.

Публикации результатов исследования

По материалам исследования опубликовано 28 печатных работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, в том числе 1 в журнале, входящем в международную базу Scopus. Получен патент РФ на изобретение.

Апробация диссертации

На заседании Ученого Совета при ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России 04.06.2020 года состоялась апробация диссертации.

Основные положения диссертации в виде постерных докладов были доложены на следующих конференциях и конгрессах: ежегодном межународном конгрессе ESMO отмечен лучшим (Copenhagen, Denmark 07 Oct - 11 Oct 2016); на ежегодном XIX Российском Онкологическом Конгрессе (г. Москва, 2015г.), на ежегодном XXI Российском Онкологическом Конгрессе (г.Москва, 2019г), в виде устного доклада клинического случая на конференции по метастатическому колоректальному раку и плоскоклеточному раку головы и шеи (г.Кисловодск, 2015г.).

Тезисы исследования опубликованы в материалах российских и зарубежных конгрессов: на ежегодном международном конгрессе ASCO (USA, Chicago, 2015; 2019; 2020); на ежегодном конгрессе Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи (г. Москва, 2016; 2017; 2018); на Всероссийской конференции молодых ученых "Фундаментальны исследования в онкологии". г.Ростов-на-Дону, 17 апреля, 2015; на Всероссийской научно-практической конференции «Современные аспекты онкологии и иммунологии», «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» 29.09.2018 г.Ростов-на-Дону; на Конгрессе молодых ученых «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины» 24-25 мая, Томск, 2018г; на V Международном онкологическом форуме, 20-23 июня, Белые ночи-2019, Санкт-Петербург; XI Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии. 23-25 апреля, Казань.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 212 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, характеристики методов исследования и клинического материала, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, указателя литературы, включающего 39 отечественных и 232 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 84 рисунками.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертационной работы соответствуют пункту 2 «Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)» паспорта специальности 14.01.12-«онкология».

11

Глава 1

ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЯЗЫКА И СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ДНА ПОЛОСТИ РТА: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (обзор

литературы)

1.1 Заболеваемость, этиология, молекулярно-генетические основы патогенеза

и лечение

Плоскоклеточный рак головы и шеи по распространенности среди всех злокачественных новообразований в мире находится на 6 месте (Leemans CR et.al., 2011; Владимирова Л.Ю., 2018). Количество заболевших данной патологией оценивается ежегодно 686 тыс. случаев и регистрируется более 375 тысяч смертей (GLOBOCAN, 2018).

Плоскоклеточный рак слизистой оболочки полости рта составляет 90-95% всех злокачественных новообразований полости рта (Гельфанд И.М. и соавт., 2014). Основную часть (65%) злокачественных новообразований полости рта составляют опухоли языка и дна полости рта (10,9 %) (Федяев И.М и соавт., 2000; Седаков И.Е., 2018).

В 2013 году в мире рак ротовой полости привел к 135000 смертей по сравнению с 84000 смертей в 1990 году (GBD 2013 Mortality Causes of Death Collaborators, 2015). В России, по данным за 2018 год, заболеваемость раком полости рта составила 32,6 случаев на 100 000 населения, что выше по сравнению с 2015 годом. Летальность в течение первого года после установления диагноза составляет 34,2%. (Каприн А.Д. и соавт., 2018). Более 67% больных поступают на лечение уже с III и IV стадией заболевания, несмотря на то, что опухоли этой зоны доступны визуальному осмотру. (Пачес А.И., 2013; Баужадзе М.В., 2013). Рецидивы плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта в 90-94% случаев возникают впервые 2 года после лечения. Регионарные метастазы отмечаются у 87% пациентов в 1-й год наблюдения. По данным ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, у 96% пациентов рецидив возник в первые два года после операции, причем у 84% в течение первого года. Вместе с метастазами в течение 2

лет продолжение опухолевого заболевания отмечено у 95% (Седаков И.Е., 2018; Гельфанд И.М. и соавт., 2014).

Согласно данным литературы, заболеваемость раком языка и слизистой оболочки дна полости рта связана с употреблением крепких алкогольных напитков, несбаланированным питанием, курением табака и полосканием рта жидкостями, содержащими алкоголь, а также плохой гигиеной полости рта, вирусными инфекциями, в особенности вирусом папилломы человека. Однако нельзя исключать тот факт, что рак полости рта может возникать и при отсутствии вышеперечисленных факторов (Светицкий П.В., 2012).

Начальный период развития рака полости рта часто протекает бессимптомно, что является причиной позднего обращения пациентов за специализированной помощью (Будовский А.И., 2015). Обычно новообразования полости рта обнаруживается самими больными за исключением опухолей дистальных отделов. Вследствие развитой лимфатической сети многочисленные метастазы в регионарные лимфатические узлы появляются довольно рано. При развитии опухоли на слизистой оболочке дна полости рта метастазирование происходит в поднижнечелюстные лимфатические узлы (Федяев И.М и соавт., 2000).

Подбор метода лечения обычно, как правило, зависит от клинико-морфологических характеристик опухоли: локализации и объема опухолевого очага, наличия метастазов в лимфатических узлах и степени дифференцировки опухоли (Седаков И.Е., 2018). Однако на ранних стадиях опухолевого процесса эти прогностические факторы часто неэффективны. Несомненно, для решения подобных практических задач возникает потребность в дополнительных прогностических факторах, которые могли бы отражать фактическое состояние опухолевой прогрессии и давать объективный прогноз развития болезни (Гельфанд И.М. и соавт., 2014; Седаков И.Е., 2018). Такими факторами могут выступать определенные молекулярно-генетические характеристики опухолевой ткани, определяющие особенности патогенеза в каждом конкретном случае.

В базисе современных представлений о молекулярных механизмах происхождения опухолей лежат сведения о том, что опухолевая клетка образуется в результате увеличения генетических аномалий (Будовский А.И., 2015).

Значительный интерес в последнее время стали проявлять к риску развития злокачественных опухолей полости рта с ВПЧ-инфекцией. Частота выявления ВПЧ при опухолях данной локализации колеблется от 20 до 60%, при этом в 8090% случаев диагностируется ВПЧ 16-го типа, а в остальных случаях - ВПЧ 18-го типа. Не вызывает сомнений, что оба подтипа вируса являются факторами высокого риска (Quintero K. et al., 2013; Брауншвейг Т. и соавт., 2013).

Плоскоклеточные карциномы слизистой оболочки дна полости рта на ранней стадии лечатся таким же образом, как и рак языка - хирургический метод является предпочтительным способом лечения (Гельфанд И.М. и соавт., 2014). Наличие регионарных метастазов является показанием к комбинированному лечению с лучевой терапией на первом этапе (Amin M.B. et al, 2017).

Практически в 100% случаев рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) экспрессируется при ПРГШ, причем его экспрессия обычно ассоциируется со снижением безрецидивной и общей продолжительности жизни. Цетуксимаб (Эрбитукс) - рекомбинантное химерное моноклональное человеческое антитело IgG1, которое связывается с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) и конкурентно ингибирует связывание эпидермального фактора роста (EGF) и других лигандов (Chidharla A. et al., 2020).

При анализе результатов лечения было достоверно показано, что пациенты с ВПЧ-ассоциированным плоскоклеточным раком имеют лучший прогноз. Положительные результаты иммуногистохимического анализа, направленного на выявление p16 INK4A, были расценены как наилучший прогностический маркер при плоскоклеточном раке ротоглотки (Granata R. et al., 2012). При ВПЧ-ассоциированном ПРГШ наблюдается небольшое количество специфических мутаций гена PIK3CA, благодаря чему имеется возможность таргетной терапии, направленной на сигнальный путь PICK-3CA/AKT/mTOR. В ходе начальных исследований с использованием ингибиторов mTOR (mammalian target of

rapamycin), таких как эверолимус и темсиролимус, были получены хорошие результаты (Owonikoko T.K. et al., 2013). В случае ВПЧ-негативного плоскоклеточного рака основной мутацией является мутация гена, кодирующего белок p53 (62% случаев). Данный ген является онкосупрессором, а мутация подавляет его активность. Таким образом, одним из способов лечения ассоциированных с данной мутацией опухолей является внедрение не мутантного гена p53 в опухолевые клетки для реактивации синтеза нормального белка p53. На данный момент исследуется эффект ингибиторов белка mdm2, который подавляет активность белка p53 (Jiang T. et al., 2013).

При рецидивном ПРГШ, который не подлежит хирургическому или лучевому лечению, обычно предлагается химиотерапия в качестве первой линии. Есть много препаратов, показавших свою активность в режимах монохимиотерапии (цисплатин, карбоплатин, 5-фторурацил, таксаны и др.). Однако эффективность такого лечения оставляет желать лучшего.

Было проведено несколько крупных рандомизированных международных клинических исследований по оценке эффективности включения цетуксимаба в схемы лечения больных с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ. Основные достижения добавления цетуксимаба к химиотерапии с использованием цисплатина и 5-фторурацила были продемонстрированы в Европейском исследовании III фазы (EXTREME): цетуксимаб (Эрбитукс) в комбинации с цисплатином или карбоплатином и 5-фторурацилом в лечении 1-й линии пациентов с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ. Всего в исследование были включены 442 пациента для проведения химиотерапии с использованием цисплатина или карбоплатина и 5-фторурацила с добавлением цетуксимаба или без него. В результате исследования были получены следующие данные: медиана выживаемости была значительно больше у пациентов, пролеченных с применением цетуксимаба и химиотерапии, по сравнению с группой, где применялась только химиотерапия (10,1 против 7,4 месяца; p=0,036), увеличение выживаемости без прогрессирования на 46%, частота объективного ответа почти удваивалась (36% против 20%) (Posner M.R. et al., 2007, Романов И.С., 2013).

Также было проведено другое рандомизированное исследование Боннера III фазы, в которое было включено более 40 пациентов с местно-распространенным плоскоклеточным раком ротоглотки, гортаноглотки или гортани III-IV стадии без отдаленных метастазов. Пациентам проводилась лучевая терапия либо лучевая терапия в комбинации с цетуксимабом. Добавление цетуксимаба к лучевой терапии привело к значительному увеличению 5-летней выживаемости (45,6% против 36,4%). А также в группе с цетуксимабом отмечено снижение на 32% риска локорегионарного прогрессирования по сравнению с группой лучевой терапии. Медиана выживаемости в группе лучевая терапия+цетуксимаб составила 49 месяцев по сравнению с 29,3 месяца. В ходе исследования установлено, что развитие у пациентов выраженной кожной токсичности связано с улучшением выживаемости и снижением риска смерти. (Bonner J.A. et al. 2010, Романов И.С., 2013). Данное исследование показало значительные преимущества добавления таргетной терапии. Итак, учитывая высокую эффективность конкурентного химиолучевого лечения, казалось, добавление цисплатина к цетуксимабу и лучевой терапии приведет к впечатляющим результатам. Результаты такого лечения были продемонстрированы в исследовании RTOG 0522. В него было включено 720 пациентов ПРГШ III и IV стадией с раком гортани, ротоглотки и гортаноглотки. Традиционно все пациенты были поделены на 2 группы. В первой группе были больные, которым проводилось стандартное конкурентное химиолучевое лечение с трехкратным введением цисплатина, а во второй- с введением цисплатина и еженедельным введением цетуксимаба. Результаты были следующие: добавление цетуксимаба к ХЛЛ не улучшают выживаемость, а также сопровождается большим количеством осложнений. (Ang К.К. et al., 2011; Романов И.С., 2013). Еще одним крупным исследованием с применением цетуксимаба было исследование TREMPLIN, в которое было включено 153 больных раком гортани и гортаноглотки, которым сначала проводилось по 3 курса ХТ по схеме DCF (doxetaxel, cisplatin, fluorouracil), после чего оценивали эффект. При возникновении частичной или полной регрессии опухоли больные рандомизировались в две группы кокурентного ХЛЛ - в одной применялся

цисплатин, во второй - цетуксимаб. В результате исследования выявлено, что обе группы не отличались по общей выживаемости и по локорегионарному контролю (Lefebre J. еt al., 2009; Романов И.С., 2013).

Данные, полученные в ходе различных исследований, оказались довольно противоречивыми, что явилось поводом для проведения дальнейших исследований в этом направлении.

Как правило, отсутствие эффекта от проводимой таргетной терапии, подталкивает на необходимость проведения исследований с целью определения факторов, которые могли бы предсказать эффект от данного вида лечения у больных с плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта, у которых лечение моноклональными антителами будет максимально эффективным. Несомненно, для того, чтобы индивидуализировать лекарственную терапию необходимо изучение изменений в сигнальных путях, участвующих в патогенезе данного заболевания (Владимирова Л.Ю. и соавторы, 2018).

1.2 Прогрессирование и метастазирование плоскоклеточного рака языка и слизистой оболочки дна полости рта: основные клеточные сигнальные пути,

вовлеченные в данные процессы

Процессы деления, пролиферации, дифференцировки, апоптоза происходят с помощью процессов фосфорилирования-дефосфорилирования белков ферментами протеинкиназами и протеинфосфатазами. Протеинкиназы участвуют в передаче сигнала от мембраны клетки к ядру. Трансмембранным белком с первоначальными тирозинкиназными свойствами был рецептор эпидермального ростового фактора EGFR (ERBB1, HER1) (Поляновский О.Л. и соавт., 2012).

Зачастую, неуправляемый рост клеток сопровождается нарушением регуляции ERBB рецепторов, что свойственно многим эпидермальным опухолям.

Важную роль в патогенезе злокачественного процесса играют компоненты сигнальной сети, которые стабилизируют темп и направление передачи сигнала.

Сверхэкспрессия рецепторов ERBB в ряде опухолевых клеток по сравнению с клетками нормальной ткани позволяет успешно использовать эти рецепторы в качестве мишеней для диагностики заболевания, а также для избирательного

воздействия на опухоль моноклональными антителами (МКА) (Поляновский О.Л. и соавт., 2012).

1) Сигнальные каскады ERBB рецепторов

Сложные передачи сигнала сети внутри клетки опосредуются ERBB1-4 рецепторами (erythroblastic leukemia viral oncogene homolog B - гомолог В вирусного онкогена эритробластной лейкемии птиц) или EGFR/HER2/neu/HER1 -4 (epidermal growth factor receptor/human epidermal growth factor receptor - рецептор эпидермального фактора роста/рецептор эпидермального фактора роста человека); и состоит из нескольких степеней (рисунок 1.1).

Рисунок 1.1 Схема сигнальной сети ERBB-рецепторов. С целью наглядности передача сигнала показана на образце двух функционально активных димеров (ERBB1/ERBB1 и ERBB2/ERBB3) и трех ключевых нисходящих сигнальных путей (PAK/JNK, Ras/MAPK и PI3K/AKT). Из 11 лигандов, взаимодействующих с ERBB-рецепторами, показаны EGF (epidermal growth factor -эпидермальный фактор роста), TGFa (transforming growth factor-a - трансформирующий фактор роста a), HB-EGF (heparin-binding EGF-like growth factor - гепаринсвязывающий EGF-подобный фактор роста) и NRG1 (neuregulin-1) (Поляновский О.Л., Лебеденко Е.Н., Деев С.М., 2012)

Первый уровень состоит из разнообразных полипептидных лигандов, взаимодействующих с ERBB-рецепторами, встроенными в клеточную мембрану.

В первую ступень входят активированные гомо- и гетеродимеры рецепторов, которые взаимодействуют с белками цитоплазмы. Вторую ступень включают в себя каскады, в которых происходит реализация механизмов,

регулирующих темп передачи сигнала. И, наконец, последняя ступень состоит из сигналов, достигающих факторов транскрипции и репрессоров, а также реализующих жизненные процессы клеток (Citri A. et al., 2006; Поляновский О.Л. и соавт., 2012; Льянова А.А. и соавт., 2017).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Льянова Аза Ахметовна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Архипова, О.Е. Анализ встречаемости онкологических заболеваний в Ростовской области. Пространственно-временная статистика / О.Е. Архипова, Е.А. Черногубова, Н.В. Лихтанская и соавт. // Наука Юга России. - 2013. - Т.9, №3. - С.7-14.

2.Баужадзе, М.В. Пути улучшения результатов хирургического лечения местно-распространенного рака слизистой оболочки дна полости рта и языка, автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 / Баужадзе Мамука Важаевич, - Ростов-на-Дону, 2012. - 22 с.

3.Брауншвейг, Т. Плоскоклеточный рак головы и шеи: новые перспективы лечения? / Т. Брауншвейг, А. Левандровски, Д. Смеетс и соавт. // Опухоли головы и шеи. - 2013. - №3. - С.4-10.

4.Бударова, К.В. Возможности roc-анализа в интенсивной терапии новорожденных / К.В. Бударова, А.Н. Шмаков, С.И. Сирота // The Journal of scientific articles "Health and Education Millennium". - 2017. - Т.19, № 6. - C.88-92.

5.Будовский А.И. «Клиническая и молекулярно-егентическая характеристика опухолей полости рта»: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 / Будовский Александр Иванович; - Санкт-Петербург, 2015 - 21с.

6.Владимирова, Л.Ю. Молекулярные механизмы резистентности к терапии моноклональными антителами у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой дна полости рта / Л.Ю. Владимирова, А.А. Льянова, Е.М. Франциянц и соавт. // Злокачественные опухоли. - 2018. - Т.8, №4. - С.13-25.

7.Гельфанд, И.М. Тактика лечения плоскоклеточного рака полости рта стадий сТ1-2сШМ0 / И.М. Гельфанд, И.С. Романов, А.У. Минкин // Опухоли головы и шеи. - 2014. - №2. - С.33-36.

8.Григорьев, С.Г. Роль и место логистической регрессии и ROC-анализа в решении медицинских диагностических задач / С.Г. Григорьев, Ю.В. Лобзин, Н.В. Скрипченко // Журнал инфектологии. - 2016. - Т. 8, № 4. - С. 36-45.

9.Деев, С.М. Современные технологии создания неприродных антител для клинического применения / С.М. Деев, Е.Н. Лебеденко // Acta Naturae. - 2009. -№1. - С.32-50.

10.Егоров, М.А. Информативность определения биомаркёров p53 и Ki-67 у пациентов с плоскоклеточным раком губы / М.А. Егоров, Л.Р. Мухаметжанова, Р.Н. Кулагин и соавт. // Практическая медицина. - 2013. - Т. 1, №. 1-2 (69). - С.36-39.

11.Игнатова, А.В. Прогностическое значение биомаркеров при плоскоклеточном раке полости рта. Обзор литературы / А.В. Игнатова, А.М. Мудунов, М.Н. Нариманов // Опухоли головы и шеи. - 2014. - №4. - С. 28-33.

12.Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. -236 с.

13.Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2019. -228 с.

14.Кит, О.И. Изучение содержания VEGF-A и TGF-ß в биоптатах плоскоклеточного рака языка и слизистой оболочки дна полости рта при полихимиотерапии с моноклональными антителами-цетуксимабом / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, И.В. Нескубина, Л.Ю. Владимирова, А.А. Льянова и соавт. // Исследования и практика в медицине. - 2019. - Т.6, №3. - С.20-28.

15.Кутилин, Д.С. Мутационный статус гена KRAS и резистентность к терапии цетуксимабом у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта / Д.С. Кутилин, А.А. Льянова, Л.Ю. Владимирова // Тезисы XI Съезда онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии, 23-25 апреля, 2020 Казань. - Евразийский онкологический журнал. - 2020. - Т.8, №2. - С.668.

16.Литвин, А.А. Использование данных доказательной медицины в клинической практике (сообщение 3 - диагностические исследования) / А.А.

Литвин, А.Л. Калинин, Н.М. Тризна // Проблемы здоровья и экологии. - 2008. -№ 4(18). - С. 12-19.

17.Льянова, А.А. Молекулярные основы современной таргетной терапии плоскоклеточного рака языка и слизистой дна полости рта моноклональными антителами / А.А. Льянова, Л.Ю. Владимирова, Е.М. Франциянц и соавт. // Злокачественные опухоли. - 2017. - №7. - С.77-83.

18. Мудунов, А.М. Регионарная внутриартериальная полихимиотерапия как метод повышения эффективности консервативного лечения местно-распространенного плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта / А.М. Мудунов, Б.И. Долгушин, А.А. Ахундов и соавт. // Журнал Опухоли головы и шеи. - 2019. - Т.9, Вып.3. - С.24-28. ёо1: 10.17650/2222-1468-2019-9-3-24-28

19. Нескубина, И.В. Инсулиноподобные факторы роста в крови больных плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки дна полости рта при терапии моноклональными антителами - цетуксимабом / И.В. Нескубина, А.А. Льянова, Е.М. Франциянц и соавт. // Тезисы XI Съезда онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии. Казань, 23-25 апреля, 2020. - Евразийский онкологический журнал. -2020. - Т.8, №2. - С.675.

20.Нистратов Г.П., Некоторые клинико-биологические особенности рака языка и дна полости рта, дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 / Нистратов Григорий Павлович, - Ростов-на-Дону., 2015. - 104 с.

21.Пат. 2713453, Российская Федерация, МПК в0Ш 33/574, в0Ш 33/68 Способ прогнозирования эффективности таргетной терапии цетуксимабом у больных плоскоклеточным раком языка и слизистой дна полости рта / Кит О.И., Франциянц Е.М., Нескубина И.В., Владимирова Л.Ю., Льянова А.А., Енгибарян М.А., Шалашная Е.В., Волкова В.Л.; заявитель и патентообладатель Ростовский научно-исследовательский онкологический институт ^и). - № 2019108624; заявл. 25.03.2019; опубл. 05.02.2030. Бюл. №4

22.Пачес, А.И. Опухоли головы и шеи. Клиническое руководство / А.И. Пачес - Изд-во: Практическая медицина, 2013. - 278 с.

23.Переводчикова, Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / под ред. Н.И. Переводчиковой, В.А. Горбуновой. - М.: Практическая медицина. - 2015. - 688 с.

24.Переводчикова, Н.И. Таргетные препараты и их место в современной терапии опухолевых заболеваний / Н.И. Переводчикова // Клиническая гематология. - 2009. - Т.2, №4. - С.367-373.

25.Петри, А. Наглядная медицнская статистика: учеб. пособие, пер. с анг. под ред. В.П. Леонова / А. Петри, К. Сэбин, - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 216 с.

26.Повещенко, А.Ф. Механизмы и факторы ангиогенеза / А.Ф. Повещенко, В.И. Коненков // Успехи физиологических наук. - 2010. - №2(41). - С.68-89.

27.Поляновский, О.Л. ERBB онкогены - мишени моноклональных антител / О.Л. Поляновский, Е.Н. Лебеденко, С.М. Деев // Биохимия. - 2012. - №.77(3). - С. 289-311.

28.Романов, И.С. Эрбитукс-инструмент повышения эффективности комплексного лечения плоскоклеточного рака головы и шеи / И.С. Романов // Эффективная фармакотерапия. - 2013. - №6. - С.38-44.

29. Сагакянц, А.Б. Особенности экспрессии фактора ангиогенеза VEGF при плоскоклеточном раке языка и слизистой оболочки дна полости рта при терапии цетуксимабом / А.Б. Сагакянц, Е.П, Ульянова, А.А. Льянова и соавт. // Материалы V Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи-2019».

- Санкт-Петербург, 20-23 июня 2019. - С.270.

30.Светицкий, П.В. К вопросу о раке полости рта./ П.В Светицкий // Опухоли головы и шеи. - 2012. - №4. - С.59-62.

31.Седаков, И.Е. Современные аспекты лечения плоскоклеточного рака головы и шеи / И.Е. Седаков, Н.Г. Семикоз, В.В. Комендант и соавт. // Новообразование. - 2018. - Т. 10, №2(21). - С. 44-50.

32.Слетов, А.А. Особенности дифференциальной диагностики рака слизистой оболочки полости рта с использованием специфических маркеров опухолевой прогрессии / А.А. Слетов, Р.А. Можейко // Научный альманах. - 2017.

- №. 2-3. - С. 389-397.

33.Стукань, А.С. Клинико-прогностическое значение ВПЧ-статуса, маркеров пролиферации и апоптоза при плоскоклеточном раке орофарингеальной зоны: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 / Стукань Анастасия Игоревна: - Ростов-на-Дону, 2019. - 24 с.

34.Трухачева, Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica / Н.В. Трухачева - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 384 с.

35.Тырсина, Е.Г. Роль регуляторной VEGF/VEGF-Rl-системы в опухолевом ангиогенезе (обзор литературы) / Е.Г. Тырсина, С.И. Никулицкий // Онкогинекология. - 2015. - № 4. - С.4-12.

36.Федяев, И.М. Злокачественные опухоли челюстно-лицевой области / И.М. Федяев, И.М. Байриков, Л.П. Белова и соавт. - М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Изд-во НГМД, 2000. - 160 с.

37. Франциянц, Е.М. Биомаркеры резистентности к цетуксимабу у пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи / Е.М. Франциянц, И.В. Нескубина, А.А. Льянова и соавт. // Материалы XXIII Российского Онкологического Конгресса. - Злокачественные опухоли. - 2019. - Т. 9, №3. -С.118-119.

38.Чехонин, В.П. Роль VEGF в развитии неопластического ангиогенеза / В.П. Чехонин, С.А. Шеин, А.А. Корчагина и соавт. // Вестник РАМН. - 2012. - № 2. - С.23-34.

39.Шушанов, C.C. Влияние инсулиноподобного фактора роста 1 типа (IGF-1) на выживаемость клеток множественной миеломы человек / C.C. Шушанов, Т.А. Кравцова, Ю.Б. Черных // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. -Т.12, № 3. - С.29-38.

40.Aguirre, A.J. Synthetic lethal vulnerabilities in KRAS-mutant cancers / A.J. Aguirre, W.C. Hahn // Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2018;8:a031518.

41.Allegra, C.J. Methods for the Analysis of KRAS Mutations in Metastatic Colorectal Cancers / C.J. Allegra, J.M. Jessup, M.R. Somerfield et al. // J. Clin. Oncol. 2009;27:2091-2096.

42.Almangush, A. Prognostic biomarkers for oral tongue squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis / A. Almangush, I. Heikkinen, A.A. Mäkitie et al. // British Juornal of cancer . 2017;117(6):856-866

43. Alvarez-Garcia, V. Mechanisms of PTEN loss in cancer: It's all about diversity / V. Alvarez-Garcia, Y. Tawil, H.M. Wise et al. // Semin. Cancer Biol. 2019;59:66-79.

44.Amin M.B., Edge S., Greene F. et al. AJCC Cancer Staging Handbook / Amin M.B., Edge S., Greene F. et al. (Eds.) - Chicago: Springer, 2017. - 520 p.

45.Ang, K.K. A randomized phase III trial (RTOG 0522) of concurrent accelerated radiation plus cisplatin with or without cetuximab for stage III-IV head and neck squamous cell carcinomas (HNC) / K.K. Ang, Q.E. Zhang, D.I. Rosenthal // J. Clin.Oncol. 2011; 28(S15):Abst.5500.

46.Ansell, A. Epidermal growth factor is a potential biomarker for poor cetuximab response in tongue cancer cells / A. Ansell, A. Jedlinski, A.C. Johansson et al. // J. Oral Pathol. Med. 2016;45:9-16. doi: 10.1111/jop.12310.

47.Aprile, G. Critical Appraisal of Ramucirumab (IMC-1121B) for Cancer Treatment: From Benchside to Clinical Use / G. Aprile, M. Bonotto, E. Ongaro et al. // Drugs. 2013;73:2003-2015. https://doi.org/10.1007/s40265-013-0154-8.

48.Aryaa, V. Clinicopathological correlation of Bcl-2 oncoprotein expression in oral precancer and cancer / V. Aryaa, S. Singhb, M.J. Danielc // Journal of Oral Biology and Craniofacial Research. 2016;6(1):18-23. doi.org/10.1016/j.jobcr.2015.12.011.

49. Aubrey, B.J. How does p53 induce apoptosis and how does this relate to p53-mediated tumor suppression? / B.J. Aubrey, G.L. Kelly, A. Janic et al. // Cell Death Differ.2018;25:104-113.

50.Baniebrahimi, G. Cancer stem cells and oral cancer: insights into molecular mechanisms and therapeutic approaches / G. Baniebrahimi, F. Mir, R. Khanmohammadi // Cancer Cell Int. 2020;20:113. https://doi.org/10.1186/s 12935-020-01192-0

51.Baron, A.T. Soluble epidermal growth factor receptor (sEGFR/sErbB1) as a potential risk, screening, and diagnostic serum biomarker of epithelial ovarian cancer /

A.T. Baron, E.M. Cora, J.M. Lafky et al. // Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2003;12:103-113.

52.Batchelor, T.T. AZD2171, a pan-VEGF receptor tyrosine kinase inhibitor, normalizes tumor vasculature and alleviates edema in glioblastoma patients / T.T. Batchelor, A.G. Sorensen, E. di Tomaso et al. // Cancer Cell. 2007;11 (1):83-95.

53.Bedi, A. Inhibition of TGF-enhances the in vivo antitumor efficacy of EGF receptor-targeted therapy / A. Bedi, X. Chang, K. Noonan et al. // Mol Cancer Ther. 2012;11:2429-2439.

54.Beyer, I. Controlled extracellular matrix degradation in breast cancer tumors improves therapy by trastuzumab / I. Beyer, Z. Li, J. Persson et al. // Mol. Ther. 2011;19:479-489.

55.Birkeland, A.C. A review of drugs in development for the personalized treatment of head and neck squamous cell carcinoma / A.C. Birkeland, P.L. Swiecicki, J.C. Brenner et al. // Expert review of precision medicine and drug development. 2016;1(4):379-385.

56.Boeckx, C. Anti-epidermal growth factor receptor therapy in head and neck squamous cell carcinoma: focus on potential molecular mechanisms of drug resistance / C. Boeckx, M. Baay, A. Wouters et al. // The Oncologist 2013;18:850-864

57.Boeckx, C. Mutation analysis of genes in the EGFR pathway in Head and Neck cancer patients: implications for anti-EGFR treatment response / C. Boeckx, C. Weyn, I. Vanden Bempt et al. // BMC Res. Notes. 2014;7:337.

58.Bonner, J.A. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced ras and survival / J.A. Bonner, P.M. Harari, J. Giralt // Lancet Oncol. 2010; 11(1):21-28.

59.Bowers, L.W. The Role of the Insulin/IGF System in Cancer: Lessons Learned from Clinical Trials and the Energy Balance-Cancer Link / L.W. Bowers, E.L. Rossi, C.H. O'Flanagan et al. // Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6:77. doi: 10.3389/fendo.2015.00077.

60.Brady, G. Serum levels of insulin-like growth factors (IGFs) and their binding proteins (IGFBPs), -1, -2, -3, in oral cancer / G. Brady, E. O'Regan, I. Miller et al. // Int J Oral Maxillofac Surg. 2007;36(3):259-262.

61.Brahmkhatri, V.P. Insulin-Like Growth Factor System in Cancer: Novel Targeted Therapies / V.P. Brahmkhatri, C. Prasanna, H.S. Atreya // BioMed Research International. 2015;2015:Article ID 538019.

62.Braicu, C. A Comprehensive Review on MAPK: A Promising Therapeutic Target in Cancer / C. Braicu, M. Buse, C. Busuioc et al. // Cancers (Basel). 2019; 11(10): 1618. doi: 10.3390/cancers11101618

63.Brand, T.M. AXL mediates resistance to cetuximab therapy / T.M. Brand, M. Iida, A.P. Stein et al. // Cancer Res. 2014;74:5152-5164. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0294.

64.Brand, T.M. Molecular mechanisms of resistance to the EGFR monoclonal antibody cetuximab / T.M. Brand, M. Iida, D.L. Wheeler // Cancer Biol. Ther. 2011;11:777-792.

65.Bray, F. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram et al. // CA Cancer J Clin. 2018;68(6):394-424. doi:10.3322/caac.21492

66.Buyuksimsek, M. Results of Liquid Biopsy Studies by Next Generation Sequencing in Patients with Advanced Stage Non-small Cell Lung Cancer: Single Center Experience from Turkey / M. Buyuksimsek, M. Togun, K.I. Oguz et al. // Balkan J Med Genet. 2019;22(2):17-24. doi:10.2478/bjmg-2019-0016.

67.Byers, L.A. Serum signature of hypoxia-regulated factors is associated with progression after induction therapy in head and neck squamous cell cancer / L.A. Byers, F.C. Holsinger, M.S. Kies et al. // Mol Cancer Ther. 2010;9:1755-1763

68.Cassell, A. Targeting TORC1/2 enhances sensitivity to EGFR inhibitors in head and neck cancer preclinical models / A. Cassell, M.L. Freilino, J. Lee et al. // Neoplasia. 2012 Nov;14(11):1005-14. doi: 10.1593/neo.121212.

69.Chau, N.G. The association between EGFR variant III, HPV, p16, c- MET, EGFR gene copy number and response to EGFR inhibitors in patients with recurrent or

metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck / N.G. Chau, B. Perez-Ordonez, K. Zhang et al. // Head Neck Oncol. 2011;3:11.

70.Chen, C.C. Significance of interleukin-6 signaling in the resistance of pharyngeal cancer to irradiation and the epidermal growth factor receptor inhibitor / C.C. Chen, W.C. Chen, C.H. Lu et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;76(4):1214-24. 10.1016/j.ijrobp.2009.09.059

71.Chen, L.T. Anti-angiogenic Therapy in Patients with Advanced Gastric and Gastroesophageal Junction Cancer: A Systematic Review / L.T. Chen, D.Y. Oh, M.H. Ryu et al. // Cancer research and treatment: official journal of Korean Cancer Association. 2017;49(4):851-868.

72.Chidharla, A. Cetuximab / A. Chidharla, M. Parsi, A. Kasi // In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020.

73.Cho, E.J. Serum insulin-like growth factor-I level is an independent predictor of recurrence and survival in early hepatocellular carcinoma: a prospective cohort study / E.J. Cho, J.H. Lee, J.J. Yoo et al. // Clin Cancer Res. 2013;19(15):4218-4227.

74.Chong C.R. The quest to overcome resistance to EGFR-targeted therapies in cancer / C.R. Chong, P.A. Jänne // Nat Med. 2013;19:1389-400.

75.Chung, C.H. Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor, AMG-479, in cetuximab-refractory head and neck squamous cell carcinoma / C.H. Chung, P.R. Pohlmann, M.L. Rothenberg et al. // Head Neck. 2011;33:1804-1808.

76.Cidon, E.U. Markers of response to antiangiogenic therapies in colorectal cancer: where are we now and what should be next? / E.U. Cidon, P. Alonso, B. Masters // Clin Med Insights Oncol. 2016;10:41-55.

77.Citri, A. EGF-ERBB signalling: towards the systems level / A. Citri, Y. Yarden // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2006;7:505-516.

78.Cox, A.D. Drugging the undruggable RAS: Mission possible? / A.D. Cox, S.W. Fesik, A.C. Kimmelman et al. // Nat. Rev. Drug Discov. 2014;13:828-851.

79.Cox, A.D. Targeting RAS membrane association: back to the future for anti-RAS drug discovery? / A.D. Cox, C.J. Der, M.R. Philips // Clin Cancer Res. 2015;21(8):1819-27. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3214.

80.Cutilli, T. Evaluation of p53 as a prognostic factor for oral cancer surgery / T. Cutilli, P. Leocata, V. Dolo et al. // Br. J. Oral Maxillofac Surg. 2013;51:922-927. doi: 10.1016/j.bjoms.2013.05.150.

81.Da Costa, A.A.B.A. The roles of PTEN, cMET, and p16 in resistance to cetuximab in head and neck squamous cell carcinoma / A.A.B.A. Da Costa, F.D. Costa, D.V. Araujo et al. // Med. Oncol. 2019;36:8. doi: 10.1007/s12032-018-1234-0.

82.De Groot, S. Serum levels of IGF-1 and IGF-BP3 are associated with eventfree survival in adult Ewing sarcoma patients treated with chemotherapy / S. De Groot, H. Gelderblom, M. Fiocco et al. // Onco Targets Ther. 2017;10:2963-2970. doi: 10.2147/0TT.S123726.

83.De Sousa, F.A. Comparative analysis of the expression of proliferating cell nuclear antigen, p53, bax, and bcl-2 in oral lichen planus and oral squamous cell carcinoma / F.A. De Sousa, T.C. Paradella, Y.R. Carvalho// Annals of Diagnostic Pathology. 2009; 13(5):308-312.

84.Degirmenci, U. Targeting Aberrant RAS/RAF/MEK/ERK Signaling for Cancer Therapy / U. Degirmenci, M. Wang, J. Hu // Cells. 2020;9(1):198. doi: 10.3390/cells9010198.

85.Douillard, J.Y. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (F0LF0X4) versus F0LF0X4 alone as firstline treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study / J.Y. Douillard, S. Siena, J. Cassidy et al. // J Clin 0ncol. 2010;28:4697-705. doi: 10.1200/JC0.2009.27.4860.

86.Downward, J. RAS synthetic lethal screens revisited: Still seeking the elusive prize? / J. Downward // Clin. Cancer Res. 2015;21:1802-1809.

87.Eifert, C. From cancer genomes to oncogenic drivers, tumour dependencies and therapeutic targets / C. Eifert, S.R. Powers // Nat. Rev. Cancer. 2012;12:572-578.

88.Elmashad, N. Predictive value of serum insulin-like growth factor-1 in hepatocellular carcinoma / N. Elmashad, W.S. Ibrahim, W.W. Mayah et al. // Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(2):613-619.

89.Engelman, J.A. MET Amplification leads to Gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling / J.A. Engelman, K. Zejnullahu, T. Mitsudomi et al. // Science. 2007;316:1039-1043.

90.Erber, R. Combined inhibition of VEGF and PDGF signaling enforces tumor vessel regression by interfering with pericytemediated endothelial cell survival mechanisms / R. Erber, A. Thurnher, A.D Katsen. et al. // FASEB J. 2004;18(2):338-340.

91.Farooqi, A.A. TRAIL, Wnt, Sonic Hedgehog, TGFß, and miRNA Signalings Are Potential Targets for Oral Cancer Therapy / A.A. Farooqi, Ch.-W. Shu, H.-W. Huang et al. // Int J Mol Sci . 2017;18 (7):1523. doi: 10.3390 / ijms18071523.

92.Ferlay, J. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008 / J. Ferlay, H. Shin, F. Bray et al. // Int. J. Cancer. 2010;127:2893-2917. doi: 10.1002/ijc.25516.

93.Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H.P. Gerber, J. LeCouter // Nature Med. 2003;9 (6):669-676.

94.Fertig, E.J. CoGAPS matrix factorization algorithm identifies transcriptional changes in AP-2alpha target genes in feedback from therapeutic inhibition of the EGFR network / E.J. Fertig, H. Ozawa, M. Thakar et al. // Oncotarget. 2016;7:738-45.

95.Forster, T. Cetuximab in Pancreatic Cancer Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis / T. Forster, F.J. Huettner, C. Springfeld et al. // Oncology. 2020;98(1):53-60. doi: 10.1159/000502844.

96.Frederick, B.A. Epithelial to mesenchymal transition predicts gefitinib resistance in cell lines of head and neck squamous cell carcinoma and non small cell lung carcinoma / B.A. Frederick, B.A. Helfrich, C.D. Coldren et al. // Mol Cancer Ther. 2007;6:1683-91.

97.Gallego, R. Serum IGF-I, IGFBP-3, and matrix metalloproteinase-7 levels and acquired chemo-resistance in advanced colorectal cancer / R. Gallego, J. Codony-Servat, X. Garcia-Albeniz et al. // Endocr Relat Cancer. 2009;16(1):311-317.

98.Garcia, J. Bevacizumab (Avastin®) in cancer treatment: A review of 15 years of clinical experience and future outlook / J. Garcia, H.I. Hurwitz, A.B. Sandler et al. // Cancer Treat Rev. 2020;86:102017. doi:10.1016/j.ctrv.2020.102017

99.García-Foncillas, J. Prospective multicenter real-world RAS mutation comparison between OncoBEAM-based liquid biopsy and tissue analysis in metastatic colorectal cancer / J. García-Foncillas, J. Tabernero, E. Élez et al. // Br J Cancer. 2018;119(12): 1464-1470. doi:10.1038/s41416-018-0293-5

100.GBD 2013 Mortality Causes of Death Collaborators (2015). "Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013" // The Lancet. 385(9963): 117-71.

101.Gentile, A. The Met tyrosine kinase receptor in development and cancer / A. Gentile, L. Trusolino, P.M. Comoglio // Cancer Metastasis Rev. 2008;27 (1):85-94.

102.Giordano, G. Targeting angiogenesis and tumor microenvironment in metastatic colorectal cancer: role of aflibercept / G. Giordano, A. Febbraro, M. Venditti et al. // Gastroenterol Res Pract. 2014;2014:526178.

103.Gissia, D.B. Ki67 Overexpression in mucosa distant from oral carcinoma: A poor prognostic factor in patients with long-term follow-up / D.B. Gissia, A. Gabusia, A. Tarsitanob et al. // Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery.2016;44(9):1430-1435. https://doi.org/10.1016/jjcms.2016.06.011.

104.GL0B0CAN 2018. International Agency for Research on Cancer [Electronic resourse]. Режим доступа: http://globocan. iarc. fr/.

105.Gontarz M., Wyszynska-Pawelec G., Zapala J. et al. Immunohistochemical predictors in squamous cell carcinoma of the tongue and floor of the mouth / M. Gontarz, G. Wyszynska-Pawelec, J. Zapala et al. // Head Neck. 2016;38 Suppl 1:E747-53. doi: 10.1002/hed.24087. Epub 2015 Jul 18.

106.Gonzalez-Molesa, M.A. Analysis of Ki-67 expression in oral squamous cell carcinoma: Why Ki-67 is not a prognostic indicator / M.A. Gonzalez-Molesa, I. Ruiz-Avilab, J.A. Gil-Montoyaa et al. // Oral Oncology. 2010;46(7):525-530. https://doi.org/10.1016/j.oraloncology.2010.03.020.

107.Gougis P., Moreau Bachelard C., Kamal M. et al. Clinical Development of Molecular Targeted Therapy in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma / P. Gougis, C. Moreau Bachelard, M. Kamal et al. // JNCI Cancer Spectrum. 2019;3(4):pkz055. https://doi.org/10.1093/jncics/pkz055.

108.Granata, R. Tumor stage, human papillomavirus and smoking status affect the survival of patients with oropharyngeal cancer: an Italian validation study / R. Granata, R. Miceli, E. Orlandi et al. // Ann Oncol. 2012;23(7):1832-7.

109.Gude, N.A. Activation of Notch-mediated protective signaling in the myocardium / N.A. Gude, G. Emmanuel, W. Wu et al. // Circ. Res. 2008; 102(9): 102535.

110.Hama, T. Functional mutation analysis of EGFR family genes and corresponding lymph node metastases in head and neck 860 Mechanisms of Resistance to Anti-EGFR Therapy in HNSCC ©AlphaMed Press 2013 squamouscell carcinoma / T. Hama, Y. Yuza, T. Suda et al. // Clin Exp Metastasis. 2012; 29:19-25

111.Hao, Y. TGF-ß-Mediated Epithelial-Mesenchymal Transition and Cancer Metastasis / Y. Hao, D. Baker, P. Ten Dijke // Int J Mol Sci. 2019;20(11):2767. doi: 10.3390/ijms20112767

112.Hata, A.N. cells can follow distinct evolutionary paths to become resistant to epidermal growth factor receptor inhibition / A.N. Hata, M.J. Niederst, H.L. Archibald et al. // Nat. Med. 2016;22, 262-269.

113.Herbst, R.S. IMC-C225, an anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody for treatment of head and neck cancer / R.S. Herbst, W.K. Hong // Semin Oncol. 2002;29(5 Suppl 14):18-30.

114.Hicklin, D.J. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis / D.J. Hicklin, L.M. Ellis // J Clin Oncol. 2005;23:1011-27.

115.Higashiyama, S. Membrane-anchored growth factors, the epidermal growth factor family: beyond receptor ligands / S. Higashiyama, H. Iwabuki, C. Morimoto et al. // Cancer Sci. 2008;99(2):214-20. doi: 10.1111/j.1349-7006.2007.00676.x.

116.Hirashima, T. Osimertinib for Japanese patients with T790M-positive advanced non-small-cell lung cancer: A pooled subgroup analysis / T. Hirashima, M. Satouchi, T. Hida et al. // Cancer Sci. 2019;110(9):2884-2893. doi:10.1111/cas.14120.

117.Hobbs, G.A. RAS isoforms and mutations in cancer at a glance / G.A. Hobbs, C.J. Der, K.L. Rossman // J Cell Sci. 2016;129:1287-92.

118.Hoellein, A. Aurora kinase inhibition overcomes cetuximab resistance in squamous cell cancer of the head and neck / A. Hoellein, A. Pickhard, F. von Keitz et al. // Oncotarget 2011;2:599-609

119.Holmes, K. Vascular endothelial growth factor receptor-2:structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition / K. Holmes, O.L. Roberts, A.M. Thomas et al. // Cell Signal. 2007;19 (10):2003-2012.

120.Holz, C. Epithelial-mesenchymal-transition induced by EGFR activation interferes with cell migration and response to irradiation and cetuximab in head and neck cancer cells / C. Holz, F. Niehr, M. Boyko et al. // Radiother Oncol 2011;101:158-164.

121.Hoogsteen, I.J. Expression of EGFR under tumor hypoxia: Identification of a subpopulation of tumor cells responsible for aggressiveness and treatment resistance / I.J. Hoogsteen, H.A. Marres, F.J. vanden Hoogen et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;84:807-814.

122.Hopper-Borge, E.A. Mechanisms of Tumor Resistance to EGFR-targeted Therapies / E.A. Hopper-Borge, R.E. Nasto, V. Ratushny et al. // ExpertOpin. Ther. Targets. 2009;13:339-362.

123.Hoshino, M. Nuclear expression of phosphorylated EGFR is associated with poor prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma / M. Hoshino, H. Fukui, Y. Ono et al. // Pathobiology. 2007;74:15.

124.Huang, Y.F. Circulating IGF system and treatment outcome in epithelial ovarian cancer / Y.F. Huang, W.F. Cheng, Y.P. Wu et al. // Endocr Relat Cancer. 2014;21(2):217-229r

125.Iwatsuki M. Epithelial-mesenchymal transition in cancer development and its clinical significance / M. Iwatsuki, K.Mimori, T.Yokobori et al. // Cancer Science. 2010;101(2):293-299. doi: 10.1111/j.1349-7006.2009.01419.x.

126.Iyer, N.G. Randomized trial comparing surgery and adjuvant radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy in patients with advanced, nonmetastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: 10-year update and subset analysis / N.G. Iyer, D.S. Tan, V.K. Tan // Cancer 2015;121(10):1599-607. doi: 10.1002/cncr.29251.

127.Jagadeeshan, S. Adaptive Responses to Monotherapy in Head and Neck Cancer: Interventions for Rationale-Based Therapeutic Combinations / S. Jagadeeshan, M. Prasad, S. Ortiz-Cuaran et al. // Trends Cancer. 2019;5:365-390. doi: 10.1016/j.trecan.2019.04.004

128.Jagadeeshan, S. Adaptive Responses to Monotherapy in Head and Neck Cancer: Interventions for Rationale-Based Therapeutic Combinations / S. Jagadeeshan, M. Prasad, S. Ortiz-Cuaran et al. // Trends in Cancer. 2019. 10.1016/j.trecan.2019.04.004.

129.Javle, M. Ramucirumab: successfully targeting angiogenesis in gastric cancer / M. Javle, E.C. Smyth, I. Chau // Clin Cancer Res. 2014;20(23):5875-81. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-14-1071.

130.Jiang, T. Enhanced therapeutic effect of cisplatin on the prostate cancer in tumor-bearing mice by transfecting the attenuated Salmonella carrying a plasmid co-expressing p53 gene and mdm2 siRNA / T. Jiang, C. Zhou, J. Gu et al. // Cancer Lett 2013;337:133-42.

131.Ju, H. TLR4 activation leads to anti-EGFR therapy resistance in head and neck squamous cell carcinoma / H. Ju, Z. Hu, Y. Lu et al. // Am J Cancer Res. 2020;10(2):454-472E Collection 2020.

132.Kagohara, L.T. Integrated single-cell and bulk gene expression and ATAC-seq reveals heterogeneity and early changes in pathways associated with resistance to cetuximab in HNSCC-sensitive cell lines / L.T. Kagohara, F. Zamuner, E.F. Davis-Marcisak et al. // Br J Cancer. 2020; https://doi.org/10.1038/s41416-020-0851-5.

133.Kaiser, A.M. Deconstructing networks of p53-mediated tumor suppression in vivo / A.M. Kaiser, L.D. Attardi // Cell Death Differ. 2018;25:93-103.

134.Kaseb, A.O. Clinical and prognostic implications of plasma insulin-like growth factor-1 and vascular endothelial growth factor in patients with hepatocellular carcinoma / A.O. Kaseb, J.S. Morris, M.M. Hassan et al. // J Clin Oncol. 2011; 29(29):3892-3899.

135.Katsuno, Y. TGF-ß signaling and epithelial-mesenchymal transition in cancer progression / Y. Katsuno, S. Lamouille, R. Derynck // Curr. Opin. Oncol. 2013;25:76-84. doi: 10.1097/CTO.0b013e32835b6371.

136.Kelly, K.R. Targeting aurora kinases in cancer treatment / K.R. Kelly, J. Ecsedy, D. Mahalingam et al. // Curr Drug Targets 2011;12:2067-2078.

137.Knowles, L.M. HGF and c-Met participate in paracrine tumorigenic pathways in head and neck squamous cell cancer / L.M. Knowles, L.P. Stabile, A.M. Egloff et al. // Clin Cancer Res. 2009;15:3740 -3750.

138.Kong, X. Mechanism of trastuzumab resistance caused by HER-2 mutation in breast carcinomas / X. Kong, K. Zhang, X. Wang et al. // Cancer Manag Res. 2019;11:5971-5982. doi:10.2147/CMAR.S194137

139.Kozakiewicz, P. Application of molecular targeted therapies in the treatment of head and neck squamous cell carcinoma / P. Kozakiewicz, L. Grzybowska-Szatkowska // Oncol Lett. 2018;15(5):7497-7505. doi:10.3892/ol.2018.8300

140.Kozakiewicz, P. Application of molecular targeted therapies in the treatment of head and neck squamous cell carcinoma (Review) / P. Kozakiewicz, P. Kozakiewicz // Oncology Letters. 2018;15:7497-7505. https://doi.org/10.3892/ol.2018.8300

141.Krajewski, K.M. Molecular Targeted Therapy in Modern Oncology: Imaging Assessment of Treatment Response and Toxicities / K.M. Krajewski, M. Braschi-Amirfarzan, P.J. DiPiro et al. // Korean J Radiol. 2017;18(1):28-41.

142.Kümmel, S. Significant changes in circulating plasma levels of IGF1 and IGFBP3 after conventional or dose-intensified adjuvant treatment of breast cancer patients with one to three positive lymph nodes / S. Kümmel, H. Eggemann, D. Luftner et al. // Int J Biol Markers. 2007;22(3):186-193.

143.Kurihara, T. Hypoxia-inducible factor (HIF)/vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling in the retina / T. Kurihara, P.D. Westenskow, M. Friedlander // Adv. Exp. Med. Biol. 2014;801:275-281.

144.Leblanc, O. Biomarkers of cetuximab resistance in patients with head and neck squamous cell carcinoma / O. Leblanc, S. Vacher, C. Lecerf et al. // Cancer Biol Med. 2020;17(1):208-217. doi:10.20892/j.issn.2095-3941.2019.0153

145.Leblanc, O. Biomarkers of cetuximab resistance in patients with head and neck squamous cell carcinoma / O. Leblanc, S. Vacher, C. Lecerf et al. // Cancer Biol Med. 2020;15;17(1):208-217. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2019.0153.

146.Lebrun, J.J. The Dual Role of TGF-ß in Human Cancer: From Tumor Suppression to Cancer Metastasis / J.J. Lebrun // ISRN Mol. Biol. 2012;2012:381-428. doi: 10.5402/2012/381428.

147.Lee, J.J. Options for second-line treatment in metastatic colorectal cancer / J.J. Lee, W. Sun // Clin Adv Hematol Oncol. 2016;14:46-54

148.Leemans, C.R. The molecular biology of head and neck cancer / C.R. Leemans, B.J. Braakhuis, R.H. Brakenhoff // Nat Rev Cancer 2011;11:9-22.

149.Lefebre, J. Sequential chemoradiotherapy (SRCT) for larynx preservation (LP): Preliminary results of the randomized phase II TREMPLIN studt / J. Lefebre, Y. Pointreau, F. Rolland // J. Clin. Oncol. 2009; 27(S15):Abstract 6010.

150.Lemmon, M.A. Ligand-induced ErbB receptor dimerization / M.A. Lemmon // Exp. Cell Res. 2009;315:638-648.

151.Leonard, B. BET Inhibition Overcomes Receptor Tyrosine Kinase-Mediated Cetuximab Resistance in HNSCC / B. Leonard, T.M. Brand, R.A. O'Keefe et al. // Cancer Res. 2018;78:4331-4343. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0459.

152.Li, W. Regulation of PTEN expression by noncoding RNAs / W. Li, T. Zhang, L. Guo et al. // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2018;37:223.

153.Liccardi, G. EGFR nuclear translocation modulates DNA repair following cisplatin and ionizing radiation treatment / G. Liccardi, J.A. Hartley, D. Hochhauser // Cancer Res 2011;71:1103-1114.

154.Ligresti, G. PIK3CA mutations in human solid tumors: Role in sensitivity to various therapeutic approaches / G. Ligresti, L. Militello, L.S. Steelman et al. // Cell Cycle. 2009;8:1352-1358.

155.Liska, D. HGF rescues colorectal cancer cells from EGFR inhibition via MET activation / D. Liska, C.T. Chen, T. Bachleitner-Hofmann et al. // Clin Cancer Res 2011;17:472-482.

156.Liu, J. Immunohistochemical expressions of fatty acid synthase and phosphorylated c-Met in thyroid carcinomas of follicular origin / J. Liu, R.E. Brown // Int J Clin Exp Pathol. 2011;4(8):755-64.

157.Liu, L.-J. Aberrant regulation of Wnt signaling in hepatocellular carcinoma / L.-J. Liu, S.-X. Xie, Y.-T. Chen et al. // World Journal of Gastroenterology. 2016;22(33):7486-7499. doi: 10.3748/wjg.v22.i33.7486.

158.Liu, T. Multifaceted Regulation of PTEN Subcellular Distributions and Biological Functions / T. Liu, Y. Wang, Y. Wang et al. // Cancers (Basel). 2019;11(9): 1247. doi: 10.3390/cancers11091247

159.Lo, H.W. Novel prognostic value of nuclear epidermal growth factor receptor in breast cancer / H.W. Lo, W. Xia, Y. Wei et al. // Cancer Res. 2005;65:338-348.

160.Lococo, F. Preliminary Evidence on the Diagnostic and Molecular Role of Circulating Soluble EGFR in Non-Small Cell Lung Cancer / F. Lococo, M. Paci, C. Rapicetta et al. // Int J Mol Sci. 2015;16(8):19612-19630. doi: 10.3390/ijms160819612.

161.Lou, K. KRASG12C inhibition produces a driver-limited state revealing collateral dependencies / K. Lou, V. Steri, A.Y. Ge et al. // Sci Signal. 2019;12(583):eaaw9450. doi:10.1126/scisignal.aaw9450

162. Lyanova, A.A. Insulin-like growth factors in the blood of patients with oral squamous cell carcinoma receiving therapy with monoclonal antibodies (cetuximab) / A.A. Lyanova, E.M. Frantsiyants, L.Yu. Vladimirova et al. // J. Clin. Oncol. 2020. (38 Suppl; abstr. e18564). doi:10.1200/Jœ.202038.15_suppl.e18564.

163. Lyanova, A.A. The KRAS mutation status and resistance to cetuximab in patients with squamous cell carcinoma of oral cavity / A.A. Lyanova, L.Yu.

Vladimírova, M.A. Engibaryan et al. // J. Clin. Oncol. 2020. 38 (Suppl; abstr. e15514). doi: 10.1200/JCO.202038.15_suppl .e15514.

164.Manning, B.D. AKT/PKB Signaling: Navigating the Network / B.D. Manning, A. Toker // Cell. 2017;169:381-405.

165.Martín-Gago, P. Structure-based development of PDE5 inhibitors / P. Martín-Gago, E.K. Fansa, A. Wittinghofer et al. // Biol Chem. 2017;398:535-45.

166.McIntyre, J.B. Specific and sensitive hydrolysis probe-based real-time PCR detection of epidermal growth factor receptor variant III in oral squamous cell carcinoma / J.B. McIntyre, P. Bose, A.C. Klimowicz et al. // PLoS ONE. 2012;7:e31723.

167.Metz C.E. Fundamentals of ROC Analysis / C.E. Metz // Handbook of Medical Imaging / ed. I. N. Bankman. - Bellingham WA, 2000; 15:751-776.

168.Miletic, H. Anti-VEGF therapies for malignant glioma: treatment effects and escape mechanisms / H. Miletic, S.P. Niclou, M. Johansson et al. // Expert Opin. 2009; 13 (4):455-468.

169.Molina-Arcas, M. Development of combination therapies to maximize the impact of KRAS-G12C inhibitors in lung cancer / Molina-Arcas M., Moore C., Rana S. et al. // Sci Transl Med. 2019;11(510):eaaw7999. doi:10.1126/scitranslmed.aaw7999.

170.Morris, L.G. Genomic dissection of the epidermal growth factor receptor (EGFR)/PI3K pathway reveals frequent deletion of the EGFR phosphatase PTPRS in head and neck cancers / L.G. Morris, B.S. Taylor, T.G. Bivona et al. // Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:19024-19029.

171.Muller, V. Prognostic and predictive impact of soluble epidermal growth factor receptor (sEGFR) protein in the serum of patients treated with chemotherapy for metastatic breast cancer / V. Muller, I. Witzel, K. Pantel et al. // Anticancer Res. 2006;26:1479-1487

172.Nagata,Y. PTEN activation contributes to tumor inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab resistance in patients / Y. Nagata, K.H. Lan, X. Zhou et al. // Cancer Cell. 2004;6:117-127.

173.Nair, S. Novel EGFR ectodomain mutations associated with ligand-independent activation and cetuximab resistance in head and neck cancer / S. Nair, H.Q. Trummell, R. Rajbhandari et al. // PLoS One. 2020;15(2):e0229077. doi:10.1371/journal.pone.0229077

174.Nakhaei-Rad, S. Structural fingerprints, interactions, and signaling networks of RAS family proteins beyond RAS isoforms / S. Nakhaei-Rad, F. Haghighi, P. Nouri et al. // Crit Rev Biochem Mol Biol. 2018;53:130-56. doi: 10.1080/10409238.2018.1431605.

175.Narla, G. The impact of phosphatases on proliferative and survival signaling in cancer / G. Narla, J. Sangodkar, C.B. Ryder // Cell Mol Life Sci. 2018;75:2695-718. doi: 10.1007/s00018-018-2826-8.

176.Neel, D.S. Resistance is futile: overcoming resistance to targeted therapies in lung adenocarcinoma / D.S. Neel, T.G. Bivona // npj Precis. Oncol. 2017. http://www.nature.com/articles/s41698-017-0007-0.

177.Nieszporek, A. Molecular mechanisms of epithelial to mesenchymal transition in tumor metastasis / A. Nieszporek, K. Skrzypek, G. Adamek et al. // Acta Biochim Pol. 2019;66(4):509-520. doi:10.18388/abp.2019_2899

178.Nozaki, M. Ligand-Independent EGFR Activation by Anchorage-Stimulated Src Promotes Cancer Cell Proliferation and Cetuximab Resistance via ErbB3 Phosphorylation / M. Nozaki, H. Yasui, Y. Ohnishi // Cancers (Basel). 2019;11(10):1552. Published 2019 Oct 14. doi:10.3390/cancers11101552.

179.O'Brien, L.E. ERK and MMPs sequentially regulate distinct stages of epithelial tubule development. / L.E. O'Brien, K. Tang, E.S. Kats et al. // Dev. Cell. 2004;7 (1):21-32.

180.Ochoa, D. An atlas of human kinase regulation / D. Ochoa, M. Jonikas, R.T. Lawrence et al. // Mol Syst Biol. 2016; 12(12):888.

181.Oh, S.H. Insulin-like growth factor binding protein-3 suppresses vascular endothelial growth factor expression and tumor angiogenesis in head and neck squamous cell carcinoma / S.H. Oh, W.Y. Kim, O.H. Lee et al. // Cancer Sci. 2012 Jul;103(7):1259-66. doi: 10.1111/j.1349-7006.2012.02301.x.

182.Ohnishi, Y. Regulation of cell migration via the EGFR signaling pathway in oral squamous cell carcinoma cells / Y. Ohnishi, H. Yasui, K. Kakudo, et al. // Oncology Letters. 2017;13(2):930-936

183.Ohnishi, Y. Resistance of oral squamous cell carcinoma cells to cetuximab is associated with EGFR insensitivity and enhanced stem cell-like potency / Y. Ohnishi, Y. Minamino, K. Kakudo et al. // Oncol. Rep. 2014;32:780-786. doi: 10.3892/or.2014.3258.

184.O'Keefe, R.A. Interleukin 6 is increased in preclinical HNSCC models of acquired cetuximab resistance, but is not required for maintenance of resistance / R.A. O'Keefe, N.E. Bhola, D.S. Lee et al. // PLoS One. 2020;15(1):e0227261. doi: 10.1371/j ournal .pone.0227261

185.Okudela, K. Down-regulation of DUSP6 expression in lung cancer: Its mechanism and potential role in carcinogenesis / K. Okudela, T. Yazawa, T. Woo et al. // Am J Pathol 2009;175:867- 881

186.Olgin, E. The most popular genes in the human genome / E. Olgin // Nature 2017;551:427-431.

187.Oliveras-Ferraros, C. Stem cell property epithelial-to-mesenchymal transition is a core transcriptional network for predicting cetuximab (Erbitux) efficacy in KRAS wildtype tumor cells / C. Oliveras-Ferraros, A. Vazquez-Martin, S. Cufi et al. // J Cell Biochem 2011;112:10-29.

188.Owonikoko, T.K. Targeting the PI3K/AKT/mTOR Pathway / T.K. Owonikoko, F.R. Khuri // Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2013; 2013:395-401.

189.Pedrero, J.M. Frequent geneticandbiochemical alterations of the PI 3-K/AKT/PTEN pathway in head and neck squamous cell carcinoma / J.M. Pedrero, D.G. Carracedo, C.M. Pinto et al. // Int J Cancer 2005;114:242-248.

190.Pegram, M. Phase I combined biological therapy of breast cancer using two humanized monoclonal antibodies directed against HER2 protooncogene and vascular endothelial growth factor (VEGF) / M. Pegram, C. Yeon, N.C. Ku et al. // Breast Cancer Res Treat. 2004;88(suppl 1)S124: (Abstract 3039).

191.Pérez Sayáns, M. Comprehensive Genomic Review of TCGA Head and Neck Squamous Cell Carcinomas (HNSCC) / M. Pérez Sayáns, C.M. Chamorro Petronacci, A.I. Lorenzo Pouso et al. // J Clin Med. 2019;8(11):1896. doi: 10.3390/jcm8111896

192.Perez, R.P. Evaluation of pharmacokinetics and safety of cetuximab with cisplatin/carboplatin in patients with advanced solid tumor: Result from phase II studies / R.P. Perez, E. Chen, J. Thaddeus Beck et al. // Pharmacol Res Perspect. 2019;7(6):e00519. doi:10.1002/prp2.519

193.Pitolli, C. Do Mutations Turn p53 into an Oncogene? / C. Pitolli, Y. Wang, M. Mancini et al. // Int J Mol Sci. 2019;20(24):6241. Published 2019 Dec 11. doi: 10.3390/ijms20246241

194.Pollak, M.N. Insulin-like growth factors and neoplasia / M.N. Pollak, E.S. Schernhammer, S.E. Hankinson // Nature Reviews Cancer. 2004;4(7):505-518. doi: 10.1038/nrc1387.

195.Posner, M.R. Evolving strategies for combined-modality therapy for locally advanced head and neck cancer / M.R. Posner // Oncologist. 2007; 12(8):967-74.

196.Punglia, R.S. Regulation of vascular endothelial growth factor expression by insulin like growth factor I / R.S. Punglia, M. Lu, J. Hsu et al. // Diabetes. 1997;46:1619-26.

197.Quadri, M.F.A. Smokeless tobacco and oral cancer in the Middle East and North Africa: A systematic review and metaanalysis / M.F.A. Quadri, S.K. Tadakamadla, T. John // Tob Induc Dis. 2019;17:56. doi:10.18332/tid/110259

198.Quesnelle, K.M. Dual kinase inhibition of EGFR and HER2 overcomes resistance to cetuximab in a novel in vivo model of acquired cetuximab resistance / K.M. Quesnelle, J.R. Grandis // Clin Cancer Res 2011;17: 5935-5944.

199.Quintero, K. Human papillomavirus types in cases of squamous cell carcinoma of head and neck in Colombia / K. Quintero, G.A. Giraldo, M.L. Uribe et al. // Braz J Otorhinolaryngol. 2013;79(3):375-81.

200.Rampias, T. Genetic alterations in HRAS gene in relation to outcoume and response to cetuximab in head and neck squamous cell carcinoma / T. Rampias, A. Giagini, H. Matsuzaki et al. // ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2012, Chicago.

201.Rebucci, M. Mechanisms underlying resistance to cetuximab in the HNSCC cell line: Role of AKT inhibition in bypassing this resistance / M. Rebucci, P. Peixoto, A. Dewitte et al. // Int J Oncol 2011;38:189-200.

202.Reichert, J.M. Antibody-based therapeutics to watch in 2011 / J.M. Reichert // MAbs. 2011;3:76-99.

203.Reidy, D.L. Randomized, phase II study of the insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor IMC-A12, with or without cetuximab, in patients with cetuximab- or panitumumab- refractory metastatic colorectal cancer / D.L. Reidy, E. Vakiani, M.G. Fakih et al. // J Clin Oncol 2010;28:4240-4246.

204.Ribeiro, F.A. Effective Targeting of the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) for Treating Oral Cancer: A Promising Approach / F.A. Ribeiro, J. Noguti, C.T. Oshima et al. // Anticancer research 34: 1547-1552 (2014).

205.Rincon, M. The insulin/IGF-1 signaling in mammals and its relevance to human longevity / M. Rincon, E. Rudin, N. Barzilai // Exp Gerontol. 2005;40(11):873-7.

206.Romanov, V.S. Novel mechanism of JNK pathway activation by adenoviral E1A / V.S. Romanov, A.I. Brichkina, H. Morrison et al. // Oncotarget. 2014;5(8):2176-86.

207.Ryan M.B, Corcoran R.B. Therapeutic strategies to target RAS-mutant cancers. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15:709-20

208.Ryan, M.B. Vertical Pathway Inhibition Overcomes Adaptive Feedback Resistance to KRASG12C Inhibition / M.B. Ryan, F.F. de la Cruz, S. Phat et al. // Clinical Cancer Research. 2020; 26(7). doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19 3523.

209.Sabapathy, K. Understanding p53 functions through p53 antibodies / K. Sabapathy, D.P. Lane // Journal of Molecular Cell Biology. mjz010,2019https://doi.org/10.1093/jmcb/mjz010.

210.Saliani, M. From basic researches to new achievements in therapeutic strategies of KRAS-driven cancers / M. Saliani, R. Jalal, M.R. Ahmadian // Cancer Biol Med. 2019;16(3):435-461. doi:10.20892/j.issn.2095-3941.2018.0530

211. Scartozzi, M. Insulin-like growth factor 1 expression correlates with clinical outcome in K-RAS wild type colorectal cancer patients treated with cetuximab and irinotecan / M. Scartozzi, A. Mandolesi, R. Giampieri et al. // Int J Cancer. 2010;127(8):1941-1947.

212.Schiegnitz, E. The matrix metalloproteinase and insulin-like growth factor system in oral cancer - a prospective clinical study / E. Schiegnitz, P.W. Kämmerer, H. Schön et al. // OncoTargets and Therapy. 2017;10:5099-5105.

213.Schmitz, S. Cetuximab promotes epithelial to mesenchymal transition and cancer associated fibroblasts in patients with head and neck cancer / S. Schmitz, G. Bindea, R.I. Albu et al. // Oncotarget. 2015;6:34288-34299.

214.Schmitz, S. Phase II study of figitumumab in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: Clinical activity and molecular response (GORTEC 2008-02) / S. Schmitz, M.C. Kaminsky-Forrett, S. Henry et al. // Ann Oncol 2012;23:2153-2161.

215.Schmitz, S. Targeted therapies for squamous cell carcinoma of the head and neck: current knowledge and future directions / S. Schmitz, K.K. Ang, J. Vermorken et al. // Cancer Treat Rev. 2014;40:390-404.

216.Schumacher, B. Age to survive: DNA damage and aging / B. Schumacher, G.A. Garinis, J.H. Hoeijmakers // Trends Genet. 2008;24(2):77-85.

217.Seiwert, T.Y. The met receptor tyrosine kinase is a potential novel therapeutic target for head and neck squamous cell carcinoma / T.Y. Seiwert, R. Jagadeeswaran, L. Faoro et al. // Cancer Res. 2009;69:3021-3031.

218.Selim, J.H. Targeted and novel therapy in advanced gastric cancer / J.H. Selim, S.Shaheen, W.C. Sheu et al. // Exp Hematol Oncol. 2019;8:25. doi: 10.1186/s40164-019-0149-6

219.Seshacharyulu, P. Targeting the EGFR signaling pathway in cancer therapy / P. Seshacharyulu, M.P. Ponnusamy, D. Haridas et al. // Expert Opin Ther Targets. 2012;16(1): 15-31. doi: 10.1517/14728222.2011.648617.

220.Shaffer, S.M. Rare cell variability and drug-induced reprogramming as a mode of cancer drug resistance / S.M. Shaffer, M.C. Dunagin, S.R. Torborg et al. // Nature. 2017;546,431-435.

221.Shamalov K., Levy S.N., Horovitz-Fried M. et al. The mutational status of p53 can influence its recognition by human T-cells / Shamalov K., Levy S.N., Horovitz-Fried M. et al. // OncoImmunology. 2017;6:4. doi: 10.1080/2162402X.2017.1285990.

222.Shao, Y.Y. Serum insulin-like growth factor-1 levels predict outcomes of patients with advanced hepatocellular carcinoma receiving antiangiogenic therapy / Y.Y. Shao, C.C. Huang, S.D. Lin et al. // Clin Cancer Res. 2012;18(14):3992-3997.

223.Shukla, P. BCL-X expression in oral cancer: Comparison between oral squamous cell carcinoma and verrucous carcinoma / P. Shukla, S. Prabhu, M. Jose et al. // Indian J Dent Res 2018;29:196-200

224.Siegel R.L. Cancer statistics, 2016 / R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal // CA Cancer J. Clin. 2016;66:7.

225.Siegel, R.L. Cancer statistics, 2019 / R.L.Siegel, K.D. Miller, A. Jemal // CA Cancer J. Clin. 2019;69:7-34. doi: 10.3322/caac.21551.

226.Sierko, E. Endothelial Microparticles and Vascular Endothelial Growth Factor in Patients With Head and Neck Cancer Undergoing Radiotherapy or Radiochemotherapy / E. Sierko, M. Sobierska, E. Zabrocka et al. // In Vivo. 2019;33(2):581-586. doi: 10.21873/invivo. 11514

227.Sierra, J.R. c-MET as a potential therapeutic target and biomarker in cancer / J.R. Sierra, M.S. Tsao // Ther Adv Med Oncol 2011;3:S21-S35

228.Sierra, J.R. Molecular mechanisms of acquired resistance to tyrosine kinase targeted therapy / J.R. Sierra, V. Cepero, S. Giordano // Mol. Cancer.2010;9:75.

229.Simanshu, D.K. RAS proteins and their regulators in human disease / D.K. Simanshu, D.V. Nissley, F. McCormick // Cell. 2017;170:17-33. doi: 10.1016/j.cell.2017.06.009.

230.Singh, B. Trafficking of epidermal growth factor receptor ligands in polarized epithelial cells / B. Singh, R.J. Coffey // Annu Rev Physiol. 2014;76:275-300.

231.Sivadas, V.P. Novel mutations and expression alterations in SMAD3/TGFBR2 genes in oral carcinoma correlate with poor prognosis. Genes. Chromosom / V.P. Sivadas, N.A. George, J. Kattoor et al. // Cancer. 2013;52:1042-1052. doi: 10.1002/gcc.22099.

232.Skvortsova, I. Epithelial-to-mesenchymal transition and c-myc expression are the determinants of cetuximab-induced enhancement of squamous cell carcinoma radioresponse / I. Skvortsova, S. Skvortsov, U. Raju et al. // Radiother Oncol. 2010;96:108 -115.

233.Sonnenblick, A. Integrative proteomic and gene expression analysis identify potential biomarkers for adjuvant trastuzumab resistance: analysis from the Fin-her phase III randomized trial / A. Sonnenblick, S. Brohee, D. Fumagalli et al. // Oncotarget. 2015;6(30):30306-16.

234.Sopo, M. Expression profiles of VEGF-A, VEGF-D and VEGFR1 are higher in distant metastases than in matched primary high grade epithelial ovarian cancer / M. Sopo, M. Anttila, K. Hamalainen et al. // BMC Cancer. 2019;19(1):584. doi:10.1186/s12885-019-5757-3

235.Soung, Y.H. Mutational analysis of AKT1, AKT2 and AKT3 genes in common human carcinomas / Y.H. Soung, J.W. Lee, S.W. Nam et al. // Oncology. 2006;70(4):285-289.

236.Su, W. Circular RNA hsa_circ_0055538 regulates the malignant biological behavior of oral squamous cell carcinoma through the p53/Bcl-2/caspase signaling pathway / W. Su, S. Sun, F. Wang et al. // J Transl Med. 2019;17(1):76. doi: 10.1186/s 12967-019-1830-6

237.Subbiah, V. Dual EGFR blockade with cetuximab and erlotinib combined with anti-VEGF antibody bevacizumab in advanced solid tumors: a phase 1 dose escalation triplet combination trial / V. Subbiah, E.I. Dumbrava, Y. Jiang et al. // Exp Hematol Oncol. 2020;9:7. doi: 10.1186/s40164-020-00159-1.

238.Suzuki, M. Heterogeneity of anticancer drug sensitivity in squamous cell carcinoma of the tongue / M. Suzuki, H. Ishikawa, A. Tanaka et al. // Hum. Cell. 2011;24:21-29. doi: 10.1007/s13577-010-0004-x.

239.Szymanska, M. A combination of two antibodies recognizing non-overlapping epitopes of HER2 induces kinase activity-dependent internalization of HER2 / M. Szymanska, A.M. Fosdahl, F. Nikolaysen et al. // J Cell Mol Med. 2016, 20(10):1999-2011.

240.Tas, F. Clinical significance of serum insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3) in patients with breast cancer / F. Tas, S. Karabulut, E. Bilgin et al. // Tumour Biol. 2014;35(9):9303-9309.

241.Tinhofer, I. Expression of amphiregulin and EGFRvIII affect outcome of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck receiving cetuximab-docetaxel treatment / I. Tinhofer, K. Klinghammer, W. Weichert et al. // Clin Cancer Res 2011;17:5197-5204.

242.Tol, J. Monoclonal antibodies in the treatment of metastatic colorectal cancer: A review / J. Tol, C.J. Punt // Clin. Ther. 2010;32:437-453.

243.Torti, D. Oncogene addiction as a foundational rationale for targeted anticancer therapy: promises and perils / D. Torti, L. Trusolino // EMBO Mol Med. 2011;3:623-636.

244.Van Cutsem, E. Impact of Prior Bevacizumab Treatment on VEGF-A and PlGF Levels and Outcome Following Second-Line Aflibercept Treatment: Biomarker Post Hoc Analysis of the VELOUR Trial / E. Van Cutsem, C. Paccard, M. Chiron et al. // Clin Cancer Res. 2020;26(3):717-725. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-1985

245.Van der Horst, E.H. Discovery of Fully Human Anti-MET Monoclonal Antibodies with Antitumor Activity against Colon Cancer Tumor Models In Vivo / E.H. van der Horst, L .Chinn, M.T. Wang et al. // Neoplasia. 2009;11:355-364

246.Van der Veeken, J. Crosstalk between epidermal growth factor receptor-and insulin-like growth factor-1 receptor signaling: Implications for cancer therapy / J. van der Veeken, S. Oliveira, R.M. Schiffelers et al. // Curr Cancer Drug Targets 2009;9:748 -760.

247.Varun, B. Immunohistochemical detection of p53 and p63 in oral squamous cell carcinoma, oral leukoplakia, and oral submucous fibrosis / B. Varun, K. Ranganathan, U.K. Rao et al. // J Invest Clin Dent. 2014;5:214-219. doi: 10.1111/jicd.12038.

248. Vasan, N. A RAS renaissance: emerging targeted therapies for KRAS-mutated non-small cell lung cancer / N. Vasan, J.L. Boyer, R.S. Herbst // Clin Cancer Res. 2014;20:3921-30. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1762.

249.Vaughn, C.P. Frequency of KRAS, BRAF, and NRAS Mutations in Colorectal Cancer / C.P. Vaughn, S.D. Zobell, L.V. Furtado et al. // Genes Chromosomes Cancer. 2011;50: 307-312.

250.Vaupel, P. Hypoxia in cancer: Significance and impact on clinical outcome / P. Vaupel, A. Mayer // Cancer Metastasis Rev. 2007;26:225-239.

251.Velapasamy, S. The Dynamic Roles of TGF-ß Signalling in EBV-Associated Cancers / S. Velapasamy, C.W. Dawson, L.S. Young et al. // Cancers (Basel). 2018;10(8):247. doi:10.3390/cancers10080247

252.Vijayakumaran, R. Regulation of Mutant p53 Protein Expression / R. Vijayakumaran, K.H. Tan, P.J. Miranda et al. // Front Oncol. 2015;5:284. doi: 10.3389/fonc.2015.00284.

253.Vijayvargia, R. A-Hemolysin-induced dephosphorylation of EGF receptor of A431 cells is carried out by RPTP / R. Vijayvargia, S. Kaur, M. Krishnasastry // Biochem Biophys Res Commun 2004;325:344 -352.

254.Viloria-Petit, A. Acquired Resistance to the Antitumor Effect of Epidermal Growth Factor Receptor-Blocking Antibodies in Vivo: A Role for Altered Tumor Angiogenesis / A. Viloria-Petit, T. Crombet, S. Jothy et al. // Cancer Res. 2001;61:5090-5101.

255. Vladimirova, L.Yu. VEGF-A and TGF-ß in bioptates of oral squamous cell carcinoma reflect tumor response to chemotherapy and monoclonal antibodies (cetuximab) / L.Yu. Vladimirova, E.M. Frantsiyants, I.V. Neskubina, A.A. Lyanova et al. // J. Clin. Oncol. 2020. 38 (Suppl; abstr. e18563). doi: 10.1200/JCO.202038.15_suppl.e18563.

256.Wang, D. HER3 targeting sensitizes HNSCC to cetuximab by reducing HER3 activity and HER2/HER3 dimerization: Evidence from cell line and patient-derived xenograft models / D. Wang, G. Qian, H. Zhang et al. // Clin. Cancer Res. 2017;23:677-686. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0558.

257.Wang, S.E. Oncogenic mutations regulate tumor microenvironment through induction of growth factors and angiogenic mediators / S.E. Wang, Y. Yu, T.L. Criswell et al. // Oncogene. 2010;29:3335-3348.

258.Wang, X. HIF-2-mediated activation of the epidermal growth factor receptor potentiates head and neck cancer cell migration in response to hypoxia / X. Wang, A. Schneider // Carcinogenesis. 2010;31:1202-1210.

259.Wang, Y. Protein expression and prognostic value of genes in the erb-b signaling pathway in advanced ovarian carcinomas / Y. Wang, G.B.Kristensen, A. Helland et al. // J. Clin. Pathol. 2005;124:392-401.

260.Weinstein, I.B. Addiction to oncogenes - The Achilles heal of cancer / I.B. Weinstein // Science. 2002;297:63-64.

261.Wheeler, D.L. Epidermal Growth Factor Receptor Cooperates With Src Family Kinases in Acquired Resistance to Cetuximab / D.L. Wheeler, M. Iida, T.J. Kruser et al. // Cancer Biol. Ther. 2009;8:696-703

262.Wheeler, S.E. Epidermal growth factor receptor variant III mediates head and neck cancer cell invasion via STAT3 activation / S.E. Wheeler, S. Suzuki, S.M. Thomas et al. // Oncogene. 2010;29:5135-5145.

263.Wong, V.C. Tumor suppressor dual-specificity phosphatase 6 (DUSP6) impairs cell invasion and epithelial-mesenchymal transition (EMT)-associatedphenotype / V.C. Wong, H. Chen, J.M. Ko et al. // Int J Cancer. 2012;130:83-95.

264.Wouters, A. The intriguing interplay between therapies targeting the epidermal growth factor receptor, the hypoxic micro environment and hypoxia-inducible factors / A. Wouters, C. Boeckx, J.B. Vermorken et al. // Curr Pharm Des. 2012;19:907-917.

265.Wu, C.C. Aurora-A promotes gefitinib resistance via a NF-B signalingpathway in p53 knockdown lung cancer cells / C.C. Wu, C.T. Yu, G.C. Chang et al. // Biochem Biophys ResCommun2011;405:168 -172.

266.Wykosky, J. Therapeutic targeting of epidermal growth factor receptor in human cancer: Successes and limitations / J. Wykosky, T. Fenton, F. Furnari et al. // Chin J Cancer. 2011;30:5-12.

267.Xi, S. Src kinases mediate stat growth pathways in squamous cell carcinoma of the head and neck / S. Xi, Q. Zhang, K.F. Dyer et al. // J Biol Chem. 2003;278: 31574-31583.

268.Xu, L.N., Tumor-associated fibroblast-conditioned medium promotes tumor cell proliferation and angiogenesis / L.N. Xu, B.N. Xu, J. Cai et al. // Genet Mol. Res. 2013; 12: 5863-5871. doi: 10.4238/2013.

269.Yegodayev, K.M. TGF-Beta-Activated Cancer-Associated Fibroblasts Limit Cetuximab Efficacy in Preclinical Models of Head and Neck Cancer / K.M. Yegodayev, O. Novoplansky, A. Golden et al. // Cancers (Basel). 2020;12(2):339. doi: 10.3390/cancers12020339.

270.Zeng, F. Epidermal growth factor, from gene organization to bedside / F. Zeng, R.C. Harris // Semin Cell Dev Biol. 2014;28:2-11.

271.Zepeda-Orozco, D. EGF regulation of proximal tubule cell proliferation and VEGF-A secretion / D. Zepeda-Orozco, H.M. Wen, B.A. Hamilton et al. // Physiol Rep. 2017;5(18):e13453. doi: 10.14814/phy2.13453.