Клинико-прогностическое значение ВПЧ-статуса, маркеров пролиферации и апоптоза при плоскоклеточном раке орофарингеальной зоны тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Стукань Анастасия Игоревна

• Стукань Анастасия Игоревна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Стукань Анастасия Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЭТИОЛОГИЮ И ПАТОГЕНЕЗ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ГОЛОВЫ И ШЕИ

1.1. Эпидемиология и факторы риска плоскоклеточного рака головы и шеи

1.2. Патогенез плоскоклеточного рака головы и шеи

1.3. Значение пути pRb-E2F в регуляции клеточного цикла

1.4. Супрессор опухолевого роста р53

1.5. Индекс пролиферативной активности

1.6. Роль вируса папилломы человека в развитии орофарингеального плоскоклеточного рака

1.7. Методы определения ВПЧ-статуса ОФПКР

1.8. Молекулярные аспекты ВПЧ-позитивного ОФПКР

1.9. Клинико-прогностическое значение молекулярно-биологических маркеров при ОФПКР

1.10. Подходы к стадированию и лечению ВПЧ-позитивного ОФПКР

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Критерии отбора пациентов и характеристика клинико-морфологических параметров

2.2. Методы диагностики

2.2.1 Гистологическое исследование

2.2.2 Иммуногистохимический анализ экспрессии р16, К1-67, р53, Е-кадгерина, Ь- катенина

2.3. Статистический анализ данных, полученных в ходе исследования

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ИНФОРМАТИВНОСТЬ ВПЧ-СТАТУСА,

МАРКЕРОВ ПРОЛИФЕРАЦИИ И АПОПТОЗА (результаты

собственных исследований)

3.1. Анализ экспрессии суррогатного маркера ВПЧ-статуса р16ШК4а и его связь с клинико-морфологическими параметрами

3.2. Маркеры пролиферации, апоптоза и их связь с ВПЧ-статусом

3.3. Экспрессия маркеров клеточной адгезии Е-кадгерина и Ь-катенина

3.4. Прогностические модели комбинаций клинико-морфологических параметров для выявления ВПЧ-позитивного статуса ОФПКР

3.5. Оценка клинической значимости экспрессии р53 и индекса пролиферативной активности в диагностике больных ОФПКР

3.5.1. Анализ связи гиперэкспрессии р53 с клинико-морфологическими параметрами

3.5.2. Анализ связи индекса пролиферативной активности с клинико-морфологическими параметрами

3.5.3. Анализ связи комбинации суррогатного маркера ВПЧ-позитивного статуса и высокого индекса ПА с клинико -морфологическими параметрами

3.6. Оценка риска метастатического поражения регионарных лимфатических узлов

Глава 4. ВЛИЯНИЕ МОЛЕКУЛЯРНЫХ МАРКЕРОВ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ОФПКР (результаты собственных исследований)

4.1 Влияние клинических и молекулярных факторов на эффективность консервативного радикального лечения больных ОФПКР

4.2 Влияние клинических и молекулярных факторов на выживаемость без прогрессирования

4.3 Влияние клинических и молекулярных факторов на общую выживаемость больных ОФПКР

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-прогностическое значение ВПЧ-статуса, маркеров пролиферации и апоптоза при плоскоклеточном раке орофарингеальной зоны»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Ежегодно в России регистрируется более 30 тысяч новых случаев заболевания раком органов головы и шеи. Около 15 тысяч пациентов умирают от этой патологии каждый год. Основной причиной является поздняя диагностика рака. Несмотря на доступную визуальную локализацию и раннее появление симптомов, 70% пациентов обращаются за специализированной помощью с запущенными формами заболевания. При этом плоскоклеточный рак составляет 90% всех злокачественных опухолей головы и шеи (Каприн А.Д. и соавт., 2018).

Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) является анатомически гетерогенной группой заболеваний, возникающих из клеток ротовой полости, глотки, гортани с различными симптомами и подходами к лечению (Brockstein B.E., Vokes E.E., 2011).

Курение табака и употребление алкоголя являются наиболее важными факторами риска развития ПРГШ. Тем не менее, в настоящее время все больше данных указывают на взаимосвязь этого рака с инфицированностью вирусом папилломы человека (ВПЧ) (Worsham M.J. et al., 2014). Установлено, что ВПЧ в большей степени оказывает канцерогенное влияние на развитие орофарингеального плоскоклеточного рака (ОФПКР) у молодых пациентов без факторов риска. Это продемонстрировано в нескольких исследованиях, где анализ доступных образцов опухоли выявил значительное увеличение ВПЧ-позитивного ОФПКР и снижение частоты случаев ВПЧ-негативного рака (Gillison M.L. et al., 2000, Bajos N. et al., 2010, Abogunrin S. et. al., 2014, Jiron J. et al., 2014, Lopez R.V. et al., 2014). Обнаружение ВПЧ 16 типа при орофарингеальном раке достигает 5090%. Основная локализация рака в этих случаях - миндалины и корень языка (Doorbar J., 2012). Кроме того, при метастазах в лимфоузлы шеи из неустановленного первичного очага изучение ВПЧ-статуса может использоваться как высокоспецифичный метод установления диагноза рака орофарингеальной зоны (NCCN Guidelines, 2019). При ретроспективном анализе в подобных случаях удаление миндалин на стороне поражения и на противоположной стороне

позволило установить первичный очаг в 10% и в 30% соответственно (Fakhry C. et al., 2006).

Значимым достижением последнего десятилетия явилось клиническое разделение больных ОФПКР на группы по ВПЧ-статусу. Несмотря на то, что вопрос детекции ВПЧ-статуса дискутабелен, на первом этапе всем больных рекомендовано определять суррогатный маркер ВПЧ-статуса р16. Это необходимо для установления стадии заболевания, так как ВПЧ-позитивные и ВПЧ-негативные больные ОФПКР имеют различное стадирование процесса (Lewis J.S. et al., 2017, NCCN Guidlines, 2019).

Степень разработанности темы

Выявлено, что при ВПЧ-позитивном и ВПЧ-негативном ОФПКР имеются различия в нарушении регуляции клеточного цикла и мутационном профиле, что указывает на молекулярно-биологичиеские особенности канцерогенеза в зависимости от этиологии рака (Johnson M.E., 2018). Патогенез ВПЧ-индуцированного канцерогенеза обусловлен воздействием на клеточный геном онкопротеинов ВПЧ Е6 и Е7, которые функционально инактивируют белки -супрессоры опухолевого роста р53 и pRb соответственно. Онкопротеины Е6 и Е7 ВПЧ высокого онкогенного риска приводят к клеточной пролиферации, нарушению регуляции клеточного цикла, увеличению частоты спонтанных и индуцированных мутаций, хромосомной нестабильности клеток организма. Гиперэкспрессия ингибитора цикин-зависимых киназ р16ШК4А возникает как попытка контроля клеточной пролиферации. При ВПЧ-негативной опухоли установлены мутации в гене-супрессоре р53, индуцированные химическими канцерогенами, а путь pRb поврежден в результате амплификации гена циклина D и инактивации р16 (Galloway D.A., Laimins L.A., 2015).

Прогноз заболевания у пациентов с ВПЧ-позитивным ПРГШ широко обсуждается в литературе по причине разнонаправленных результатов (Settle K. еt al., 2009). Выявлено, что ВПЧ-позитивный статус увеличивает время без прогрессирования и продолжительность жизни в сравнении с ВПЧ-негативным

статусом, а также эти пациенты лучше отвечают на химиолучевую терапию ^акЪту С. et а1., 2008). С другой стороны, имеются данные о худшем прогнозе пациентов с ВПЧ и об отсутствии корреляции между наличием ВПЧ и достижением клинического ответа (Брауншвейг Т. и соавт., 2013, Койег В. et а1, 2012). В литературе также обсуждается значение сочетанного канцерогенза у больных ВПЧ-позитивным ОФПКР, имеющих анамнез длительного курения. Выявлено, что прогноз этого заболевания хуже, несмотря на ВПЧ-позитивность, что обусловлено выявлением дополнительных мутаций генов, ответственных за клеточный цикл и дифференцировку опухоли (Haigentz М., 2018).

Цель исследования

Изучить биологические основы клинического течения и прогноза плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Выявить молекулярно-биологические особенности плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны в зависимости от регулятора клеточного цикла, суррогатного маркера ВПЧ-статуса р16.

2. Изучить влияние суррогатного маркера ВПЧ-статуса р16, индекса пролиферативной активности по Ю-67 и маркера апоптоза p53 на клинико-морфологические характеристики больных.

3. Оценить роль молекулярных маркеров клеточного цикла и эпителиально-мезенхимального перехода в метастатическом поражения регионарных лимфоузлов.

4. Проанализировать влияние суррогатного маркера ВПЧ-статуса р16 и молекулярных маркеров на результаты консервативного радикального лечения больных раком орофарингеальной зоны.

Научная новизна

Впервые исследовано влияние суррогатного маркера ВПЧ-статуса р16 на регуляцию клеточного цикла и эпителиально-мезенхимальный переход при

плоскоклеточном раке орофарингеальной зоны. Установлены молекулярно-биологические особенности рака этой зоны в зависимости от ВПЧ-статуса.

Впервые предложена прогностическая модель выявления ВПЧ-позитивного плоскоклеточного орофарингеального рака по клинико-морфологическим параметрам для избирательного ИГХ-тестирования ВПЧ-статуса опухоли.

Впервые изучена роль регуляции клеточного цикла при плоскоклеточном раке орофарингеальной зоны и маркеров эпителиально-мезенхимального перехода в зависимости от суррогатного маркера ВПЧ-статуса р16 в развитии метастатического поражения регионарных лимфоузлов.

Впервые проанализировано влияние суррогатного маркера ВПЧ-статуса р16 и маркеров клеточного цикла на непосредственные и отдалённые результаты консервативного радикального лечения больных плоскоклеточным орофарингеальным раком.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявлено, что определение суррогатного маркера ВПЧ-статуса при ОФПКР позволяет разделить больных на ВПЧ-позитивную и ВПЧ-негативную группы с разными клинико-морфологическими характеристиками. На этом основании разработан и введён в практику способ выявления ассоциации вируса папилломы человека с раком ротоглотки (приоритетная справка на изобретение № 2019105340/04(010229). Установлены биологические особенности ВПЧ-позитивного ОФПКР, включающие высокий индекс пролиферативной активности, отрицательную экспрессию Е-кадгерина с положительной экспрессией ^катенина. Отмечено, что в 70% случаев ОФПКР имеет положительную экспрессию р53, в частности гиперэкспрессию р53, вне зависисмости от ВПЧ-статуса. Это свидетельствует о возможности сочетанного (вирусного+химического) канцерогенеза в изученной когорте больных ОФПКР. ВПЧ-негативные опухоли более гетерогенны по экспрессии Е-кадгерина с наличием положительной и отрицательной экспрессии и имеют слабый и умеренный индекс ПА. Установлена зависимость метастатического поражения

регионарных лимфоузлов от суррогатного маркера ВПЧ-позитивного статуса, высокого индекса пролиферативной активности по Ю-67, их комбинации и отрицательной экспрессии Е-кадгерина. Это может быть использовано в определении показаний к шейной лимфодиссекции при хирургическом лечении, а также для разработки новых стратегий терапии.

Суррогатный маркер ВПЧ-позитивного статуса р16 прогнозирует объективный ответ опухоли на консервативную терапию. Отмечено, что проведение инициальной ПХТ с последующей ДЛТ в сравнении с первичной ДЛТ увеличивало время без прогрессирования у больных ВПЧ-позитивным ОФПКР, при высоком индексе ПА, а также при отрицательной экспрессии Е-кадгерина. Вероятно, это было связано с воздействием на метастатический потенциал, так как эти маркеры коррелировали с риском регионарного и отдалённого прогрессирования. Экспрессия маркера апоптоза р53 не влияла на ответ опухоли и выживаемость без прогрессирования. Кроме того, больные с суррогатным маркером ВПЧ-позитивного статуса, высокой ПА, их комбинацией и отрицательной экспрессией Е-кадгерина жили дольше при назначении инициальной ПХТ с последующей ДЛТ в сравнении с больными после первичной ДЛТ. Разработан способ прогнозирования увеличения общей выживаемости больных ОФПКР по комбинации суррогатного маркера ВПЧ-статуса с индексом пролиферативной активности (приоритетная справка на изобретение № 2019104401/14(008369).

Методология и методы диссертационного исследования

Методы научного познания и последовательное их применение явились методологической основой диссертационной работы, которая выполнялась в дизайне ретроспективного сравнительного исследования с использованием проспективных морфологического и иммуногистохимического методов анализа гистологических образцов опухоли для разделения больных на группы, общеклинических, анамнестических и статистических методов исследования.

Степень внедрения в практику здравоохранения результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер №1» Министерства Здравоохранения Краснодарского края и кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии ФПК и ППС ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России на базе ГБУЗ «НИИ-Краевая клиническая больница №1 им. Профессора С.В. Очаповского» Минздрава Краснодарского края.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Суррогатный маркер ВПЧ-статуса р16ШК4А, являясь регулятором клеточного цикла, определяет молекулярно-биологические различия при плоскоклеточном раке орофарингеальной зоны. Биологическими особенностями ВПЧ-позитивного рака с гиперэкспрессией р16ШК4А являются высокий индекс пролиферативной активности, потеря экспрессии Е-кадгерина с положительной экспрессией Ь-катенина и высокий потенциал лимфогенного метастазирования. ВПЧ-негативный рак демонстрирует гетерогенность в отношении индекса ПА, экспрессии Е-кадгерина и метастатического потенциала. Положительная экспрессия маркера апоптоза р53, которая позволяет предположить мутацию ТР53, присуща большинству больных ОФПКР вне зависимости от ВПЧ-статуса. ВПЧ-негативный рак демонстрирует положительную экспрессию р53 в 70% случаев, ВПЧ-позитивный рак - в 72% случаях, что подтверждает возможность сочетанного канцерогенеза (вирусного+химического) этой зоны.

2. Клинико-морфологические различия при ОФПКР обусловлены суррогатным маркером ВПЧ-статуса, который позволяет разделить больных на ВПЧ-позитивную и ВПЧ-негативную группы для создания «портрета» больного ВПЧ-позитивным раком.

Метастатическое поражение регионарных лимфоузлов при плоскоклеточном орофарингеальном раке зависит от регуляции клеточного цикла и эпителиально-мезенхимального перехода. Суррогатный маркер ВПЧ-позитивного статуса, высокий индекс пролиферативной активности, их

комбинация и отрицательная экспрессии Е-кадгерина связаны с лимфогенным регионарным метастазированием.

3. Суррогатный маркер ВПЧ-позитивного статуса р16 прогнозирует объективный ответ на консервативную радикальную терапию. Проведение инициальной ПХТ с последующей ДЛТ в сравнении с первичной ДЛТ увеличивает время без прогрессирования у больных ВПЧ-позитивным ОФПКР, при высоком индексе ПА, а также при отрицательной экспрессии Е-кадгерина в опухоли. Вероятно, это связано с воздействием на метастатический потенциал, так как эти маркеры коррелировали с регионарным прогрессированием. Выявленная тенденция отражалась на общей выживаемости - больные с суррогатным маркером ВПЧ-позитивного статуса, высоким индексом ПА, их комбинацией и отрицательной экспрессией Е-кадгерина жили дольше при назначении инициальной ПХТ с последующей ДЛТ в сравнении с первичной ДЛТ в рамках консервативной терапии. Экспрессия маркера апоптоза р53 не влияла на результаты консервативного радикального лечения больных орофарингеальным плоскоклеточным раком.

Степень достоверности

Определяется репрезентативной группой больных, включенных в исследование, адекватным формированием групп сравнения, разнообразием методов исследования, современными методами статистической обработки. В диссертационной работе положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации сформулированы грамотно и являются логическим заключением системного анализа полученных результатов.

Апробация результатов

Тезисы исследования опубликованы в материалах конференций: Второй онкологический форум Юга России (Ростов-на-Дону, 31.10-10.11.2016г.); XXI Российский онкологический конгресс (г. Москва, 14-16 ноября 2017 г.); X Съезд онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (23-25 апреля 2017г., г. Сочи).

Устные доклады по материалам исследования представлены на конференциях:

- XXII Российский онкологический конгресс (13-15 ноября 2018 г., г. Москва), где результаты представлены в 2 сессиях. Доклад на сессии молодых учёных отмечен наградой за 2 место во Всероссийском конкурсе молодых учёных.

- V Ежегодный конгресс Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи (29-30 марта 2019 г., г. Москва). Доклад занял 3 место в постерной сессии.

- Всероссийская научно-практическая Школа онкологов и радиологов (2425 мая 2019г., г. Краснодар).

Апробация диссертации состоялась 10 июня 2019 года на расширенном заседании кафедр онкологии с курсом торакальной хирургии ФПК и ППС и хирургии №1 ФПК и ППС ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России.

Основные результаты исследования опубликованы в 12 печатных работах, из них 7 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ, в том числе 1- в журнале, входящем в международные реферативные базы данных. Получены 2 приоритетные справки на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 140 странице машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, указателя литературы, включающего 13 отечественных и 161 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 39 рисунками.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертационной работы соответствуют пункту 2 «Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей,

основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)» паспорта специальности 14.01.12-«онкология».

13

Глава 1

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЭТИОЛОГИЮ И ПАТОГЕНЕЗ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ГОЛОВЫ И ШЕИ

1.1 Эпидемиология и факторы риска плоскоклеточного рака головы и шеи

Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) занимает пятое место по распространённости среди раковых заболеваний в мире (Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A., 2015). Ежегодно выявляется 600 тысяч случаев ПРГШ. В структуре смертности от онкологических заболеваний он занимает восьмое место (Siegel R. et al., 2012). В мире 5-летняя выживаемость при этом заболевании остаётся менее 50% (Rautava J., Syrjanen S., 2012). Каждый год около 350 тысяч больных умирает от этой патологии (Ferlay J., 2010). У мужчин заболевание встречается значительно чаще, чем у женщин (Bray F. et al., 2013). В США рак головы и шеи составляет 3 % от всех злокачественных заболеваний. Ежегодно около 62 тысячи американцев заболевают раком этой локализации и регистрируется 13 тысяч смертей (Siegel, R.L et al., 2016). В Европе в 2012 году выявлено 250 тысяч случаев рака головы и шеи и зарегистрировано 63,5 тысяч смертей (Gatta, G., 2015). Эпидемиологические данные по заболеваемости ПРГШ в России согласуются с мировой тенденцией и указывают на серьёзную проблему в отношении показателей заболеваемости и летальности. Ежегодно в стране выявляется более 30 тысяч новых случаев заболевания ПРГШ и около 15 тысяч пациентов умирают от этой патологии. Зачастую это происходит ввиду поздней диагностики рака (Каприн А.Д. и соавтр., 2018).

ПРГШ включает заболевания, возникающие из клеток ротовой полости, глотки, гортани с различными симптомами и подходами к лечению (Brockstein B.E., Vokes E.E., 2011). Ежегодная заболеваемость раком ротовой полости составляет 275 тыс., для фарингеального рака эта цифра составляет 130 тыс. без учёта носоглотки. Тем не менее, показатели различаются в зависимости от географического региона (Suárez E., 2013).

Наиболее важными факторами риска развития плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ) являются курение табака и употребление алкоголя. Однако все больше данных указывают на взаимосвязь этого рака с инфицированностью вирусом папилломы человека (ВПЧ) (Worsham M.J. et al., 2014). Для объяснения причин мировых тенденций в распространённости плоскоклеточного рака головы и шеи исследователи проанализировали данные мирового регистра раковых заболеваний (Cancer Incidence in Five Continents). Это позволило сравнить данные по заболеваемости ВПЧ-ассоциированным орофарингеальным раком с раком ротовой полости и плоскоклеточным раком лёгких, вызванными табакокурением за период с 1983 по 2002 годы (Westra W.H., 2009). Выявлено, что заболеваемость плоскоклеточным орофарингеальным раком приобретает характер эпидемии (Blomberg M., 2010). Отмечено увеличение заболеваемости ОФПКР, в частности, при локализации в миндалинах и корне языка (Doorbar J.,2012). Установлено снижение заболеваемости злокачественными заболеваниями, вызванными употреблением табака по причине активной пропаганды отказа от курения (Altekruse, S.F. et al., 2010, Chaturvedi et al., A.K., 2008, Sturgis E.M., Ang K.K., 2011). К примеру, благодаря усилиям общественной пропаганды здорового образа жизни удалось снизить уровень курения в Соединённых Штатах с 40% в 1965 до 20% на настоящий момент, что вызвало значительное уменьшение заболеваемости раком ротовой полости, гортани и нижнего отдела ротоглотки, ассоциированных с курением. Ожидалось, что это приведет к уменьшению заболеваемости ОФПКР пропорционально уменьшению приверженности к курению. Однако в показателях заболеваемости наблюдалась стабилизация, а в дальнейшем последовал значительный рост (Gillison M.L. et al., 2012, Pickard R.K. et al., 2012). Вероятно, именно таким образом проявляет себя ВПЧ-ассоциированный рак (Chaturvedi A.K. et al., 2008). На протяжении последних десятилетий отмечается рост заболеваемости ОФПКР, что может быть вызвано изменением в половом поведении и более высокую инфицированность ротовой полости ВПЧ высокого онкогенного риска (ВОР). Также, эту закономерность можно объяснить персистированием инфекционного агента и злокачественной

трансформацией эпителия ввиду ряда других факторов риска (Chaturvedi A.K. et al., 2008, Hamers F.F., 2008, Altekruse, S.F. et al, 2010). Передача вируса, происходящая половым путем, при орально-генитальном контакте, может привести к ВПЧ-инфицированию ротовой полости и ротоглотки. Если говорить о половом поведении, то в течение последних 20 лет наблюдается тенденция более раннего начала половой жизни и увеличение числа половых партнёров. Риск инфицирования ВПЧ ротовой полости и ротоглотки возрастает пропорционально количеству половых партнёров (Bajos N. et al., 2010). Более 90% случаев ВПЧ-позитивного ОФПКР вызвано ВПЧ 16 типа. Лишь небольшая часть ОФПКР может быть связана с другими типами ВПЧ (Kreimer A.R. et al, 2005, Chaturvedi A.K. et al., 2013).

По рекомендациям Национальной Раковой Сети к орофарингеальному плоскоклеточному раку относят рак корня языка, нёбных миндалина, задней стенки ротоглотки и мягкого нёба (NCCN Guidelines, 2019). В отечественных рекомендациях специалистов по лечению опухолей головы и шеи рак ротоглотки равнозначен орофарингеальному раку и включает переднюю стенку (корень языка, валлекулы), боковые стенки (небные миндалины, миндаликовые ямки, передние, задние небные дужки, язычно-миндаликовые борозды), заднюю стенку (правая и левая сторона), верхнюю стенку (нижняя поверхность мягкого неба, язычок) (Клинические рекомендации. Рак ротоглотки, 2018). При статистической обработке российских данных по эпидемиологии злокачественных заболеваний, рак глотки не подразделяется на отделы, а рак корня языка как часть языка, традиционно относится к заболеваиям ротовой полости, что также создаёт некоторые трудности при анализе данных. В России в 2018 году выявлено 8804 случая рака полости рта и 5336 тысяч случаев рака глотки. Летальность на первом году от момента постановки диагноза для рака полости рта и глотки составила 34,2% и 41,5% соответственно. Проблема заболеваемости раком ротовой полости и глотки чрезвычайно актуальна для Краснодарского края. В крае в 2018 году зарегистрировано 375 случаев рака полости рта и 245 случаев рака глотки. По этим показателям Краснодарский край занимает одну из лидирующих позиций в

сравнении с другими регионами РФ. Летальность на первом году с момента установления диагноза в Краснодарском крае для рака полости рта и глотки составила 34,1% и 45,4% соответственно. Одним из основных критериев оценки диагностического компонента помощи онкологическим больным является показатель запущенности. В 2018 г. среднероссийский показатель несвоевременной диагностики (IV ст.) рака полости рта и глотки составил 33,6% и 47,1%. С III стадией было выявлено 28,4% случаев рака полости рта и 35,6% больных раком глотки. В крае с III и IV стадиями в 2018 г. выявлено 28% и 35,7% больных раком полости рта, а также 41,2% и 46,5% больных раком глотки соответственно (Каприн А.Д. и соавт., 2018).

Отмечено, что заболеваемость орофарингеальным раком выше у мужчин в сравнении с женщинами. В нескольких экономически развитых странах рост заболеваемости ОФПКР был зафиксирован в основном у белых мужчин среднего возраста, несмотря на сопутствующее снижение заболеваемости раком ротовой полости и плоскоклеточным раком лёгких. Зачастую это были некурящие мужчины или бывшие курильщики, хотя присутствовали и пациенты с небольшим стажем курения. Известно, что этот тип рака также может выявляться у пожилых мужчин с отягощенным анамнезом - длительным стажем курения и употребления алкоголя. У женщин отмечено увеличение заболеваемости во всех категориях, что говорит в пользу курения как этиологического фактора развития ОФПКР. Таким образом, в течение нескольких десятилетий ВПЧ оказывает большее канцерогенное влияние на развитие орофарингеального рака у мужчин по сравнению с курением у женщин. Социально - экономические различия между больными ОФПКР, вызванным классическими канцерогенами - табаком и алкоголем и ВПЧ-индуцированным ОФПКР в популяции очевидны. Во втором случае пациенты моложе, следовательно, состояние общесоматического статуса лучше, а также они социально и экономически интегрированы в общество (Granata R., 2012). Канцерогенное влияние ВПЧ на развитие орофарингеального рака продемонстрировано в нескольких исследованиях, где анализ доступных образцов опухоли выявил значительное увеличение ВПЧ-позитивного ОФПКР и

снижение частоты случаев ВПЧ-негативного рака (Gillison M.L. et al., 2000, Abogunrin S. et. al., 2014, Jiron J. et al., 2014, Lopez R.V. et al., 2014). Интересно, что в крупном исследовании с участием 4000 пациентов с впервые установленным диагнозом ОФПКР продемонстрировано увеличение заболеваемости раком у людей без традиционных факторов риска (Bajos N. et al., 2010).

Мета-анализ 2099 случаев ОФПКР в американской литературе установил рост выявляемости ДНК ВПЧ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с 20.9% перед 1990 годом до 65.4% после 2000 года (Lopez R.V. et al., 2014). Другой мета-анализ, включивший 5396 случаев орофарингеального рака, выявил увеличение выявляемости ВПЧ с 40.5% до 2000 года до 72.2% после 2005, со значительным перевесом в Северной Америке и Европе (Chaturvedi A.K. et al., 2008). В Голландии статистика показывает увеличение выявляемости ВПЧ с 5.1% до 29% за период с 1990 года до 2010 года при двойном анализе образцов -выявление экспрессии белка р16 и обнаружение ДНК ВПЧ (Hong A.M. et al., 2012). В Англии прогнозируется дальнейший рост заболеваемости орофарингеальным раком на 239% за период с 2011 года до 2025 года, при этом он составит 35% от всех случаев рака головы и шеи (Gillison M.L. et al., 2012).

Анализ эпидемиологических особенностей распространения ВПЧ-позитивного рака головы и шеи в России также представлен в литературе. Однако в отечественных исследованиях с включением небольшого числа больных раком головы и шеи до недавнего времени единственным методом детекции ДНК ВПЧ служила ПЦР, при этом рак орофарингеальной зоны отдельно не рассматривался. Поэтому в отечественных исследованиях необходимо разделять понятия инфицированности ВПЧ и ВПЧ-индуцированности, проводить многоцентровые исследования, а также учитывать локализацию рака. Так, в Ростовской области выявлено 36% (36 из 100) ВПЧ-позитивных больных по ПЦР ДНК ВПЧ в опухоли при раке языка и ротовой полости. Чаще встречались ВПЧ высокого онкогеного риска 16 и 11 типа (Нистратов Г.В., 2015). Однако в этом случае вопрос ВПЧ-индуцированного канцерогенеза дискутабелен и выявление ДНК ВПЧ могло

свидетельствовать лишь об инфицированности, демонстрируя ложноположительный результат. Мировые данные свидетельствуют о необходимости подтверждения наличия транскрипционно активного вируса методом ИГХ-анализа экспрессии р16 или комбинацией методов детекции ВПЧ, что было бы целесообразно осуществлять и в российиских исследованиях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Стукань Анастасия Игоревна, 2019 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Брауншвейг, Т. Плоскоклеточный рак головы и шеи: новые перспективы лечения?/ Т. Брауншвейг, А. Левандровски, Д. Смеете, М.В. Болотин// Опухоли головы и шеи. - 2013. - №3. - С. 4-10.

2. Зорькин, В.Т. Экспрессия Ki-67 и р53 при дисплазии и раке желудка / В.Т. Зорькин, В.В. Лазарев, А.Ф. Климачев и др. // Архив патологии. - 2006. - Т. 68. - № 3. - С. 6-10.

3. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. -236 с.

4. Клинические рекомендации. Рак ротоглотки, 2018. - 25 с. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.oncology.ru/association/clinical-guidelines/ (Дата обращения 01.06.2019)

5. Нистратов, Г.П. Некоторые клинико-биологические особенности рака языка и дна полости рта. автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12/ Нистратов Григорий Павлович. - Р. - на - Д., 2015. - 25 с.

6. Мудунов, А. М. Вирус папилломы человека - новый этиологический фактор в развитии рака органов головы и шеи. Проблемы и перспективы их решения./ А.М. Мудунов// Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. - 2018. - 17 (5). - С. 100-105.

7. Петров, С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. 4-е изд., доп. и перераб. / С.В. Петров, Н.Т. Райхлин. - Казань, 2012. - 623 с.

8. Собин, Л. Х. Классификация злокачественных опухолей - М.: Логосфера, 2011. - 304 с. - Перевод изд. TNM Classification of Malignant Tumours, 7th ed. - ISBN 978-5-98657-025-9.

9. Стукань, А.И. Определение экспрессии молекулярных маркеров как способ выделения патогенетических и прогностических подгрупп больных плоскоклеточным раком головы и шеи/ А.И. Стукань, В.А. Порханов, О.Ю.

Чухрай, В.Н. Бодня, Р.А. Мурашко// XXII Российский онкологический конгресс, 13-15 ноября 2018 г., Москва. Ж. Злокачественные опухоли. - 2018. - Т.8, №3 (спецвыпуск 1). - С. 12.

10. Стукань, А.И. Орофарингеальная карцинома, ассоциированная с вирусом папилломы человека: тенденции эпидемиологии и методы выявления вируса в опухоли/ А. И. Стукань, О. Ю. Чухрай, В. А. Порханов, Р.А. Мурашко, В.Н. Бодня, Ю.М. Макарова // Опухоли головы и шеи. - 2018. - №3. - С. 77-83.

11. Стукань, А.И. Маркеры апоптоза и пролиферации и их связь с p16+ -статусом опухоли при плоскоклеточном раке ротоглотки и тела языка/ А.И. Стукань, В.А. Порханов, В.Н. Бодня, Р.А. Мурашко// Материалы V Конгресса Российского общества специалистов по опухолям головы и шеи, 29-30 марта 2019 г., Москва. Ж. Опухоли головы и шеи. - 2019. - Т. 9, №1 (спецвыпуск). - С. 48.

12. Стукань, А.И. Клинико-морфологические и прогностические особенности плоскоклеточного рака органов головы и шеи, ассоциированного с вирусом папилломы человека/ А.И. Стукань, О.Ю. Чухрай, В.А. Порханов, В.Н. Бодня, Р.А. Мурашко, И.С. Элизбарян // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. -2019. - №1. - С.13-19.

13. Стукань, А.И. Взаимосвязь экспрессии р53 и p16INK4A с клинико-морфологические характеристиками больных плоскоклеточным раком головы и шеи / А.И. Стукань, О.Ю. Чухрай, В.А. Порханов, В.Н. Бодня// Архив патологии. - 2019. - №3. - С.12-18.

14. Abogunrin, S. Prevalence of human papillomavirus in head and neck cancers in European populations: a meta-analysis/ S. Abogunrin, G.L Di Tanna, S. Keeping et al.// BMC Cancer. - 2014. - Vol.14. - P.968.

15. Adelstein, D. J. Transoral resection of pharyngeal cancer: Summry of a National Cancer Institute Head and Neck Cancer Steering Committee Clinical Trials Planning Meeting/ D.J. Adelstein, J.A.Ridge, Brizel// Head Neck. - 2012. - Vol.34. - P. 1681-1703.

16. Adorno, M. Mutant- p53/Smad complex opposes p63 to empower TGFbeta-induced metastasis/ M. Adorno, M. Cordenonsi, M. Montagner, S. Dupont ,

C.Wong, B. Hann, A. Solari, S. Bobisse, M.B. Rondina, V. Guzzardo et al. // Cell. -

2009. - Vol. 137. - P. 87 - 98.

17. Anadi, R. C. Expression of p53 Protein by Immunohistochemistry in Urothelial Neoplasm: A Hospital-based Study from Eastern India/ R. Anadi, D.R. Kumar// 2International Journal of Scientific Study. - 2017. - Vol 5( 8). - P. 142 - 145.

18. Anderson, J.A. H-ras oncogene mutation and human papillomavirus infection in oral carcinomas/J.A. Anderson J.C. Irish, C.M. McLachlin et al. // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 1994. - Vol. 120(7). - P. 755 - 760.

19. Ang, K.K.Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer/ K.K. Ang, J. Harris, R. Wheeler et al. //N. Engl. J. Med. Jul. -

2010. -Vol. 363(1). - P. 24 - 35.

20. Ang, K.K. Human papillomavirus as a marker of the natural history and response to therapy of head and neck squamous cell carcinoma/ K.K. Ang, E.M. Sturgis // Semin. Radiat. Oncol. - 2012. - Vol. 22. - P. 128-142.

21. Altekruse, S.F./ // SEER Cancer Statistics Review, 1975-2007. 2010. Kosary CL, Krapcho M, Neyman N, Aminou R, Waldron W, et al.// URL: seer.cancer.gov/csr/1975_2007.

22. Badulescu, F.L. Study of the diagnosis and treatment of cancer located in the head and neck and correlation with expression of prognostic markers/ F.L. Badulescu, A. Badulescu, A. Crisan , F.C. Popescu // Rom. J. Morphol. Embryol. -2013. - Vol. 54(3). - P. 487 - 497.

23. Bajos, N.Changes in sexual behaviours: from secular trends to public health policies/ N. Bajos, M. Bozon, N. Beltzer et al.// AIDS. - 2010. - Vol. 24. - P. 1185 - 1191.

24. Barber, B.R. Molecular predictors of locoregional and distant metastases in oropharyngeal squamous cell Carcinoma Barber et al./ B.R. Barber, V. L. Biron, A.C. Klimowicz, L. Puttagunta, D. W-J Côté, H. Seikaly// Journal of Otolaryngology - Head and Neck Surgery. - 2013. - Vol. 42. - P. 53.

25. Bernier, J. Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials

of the EORTC (#22931) and RTOG (# 9501)/J. Bernier// Head Neck. - 2005. - Vol. 27(10). - P. 843-850.

26. Bhattasali, O. Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiation versus concurrent chemoradation alone in the definitive management of p16-positive oropharyngeal squamous cell carcinoma with low-neck or N3 disease/ Oral Oncology. 2018. - Vol. 78. - P. 151-155.

27. Bray, F. Global estimates of cancer prevalence for 27 sites in the adult population in 2008/ F. Bray, J.S Ren, E. Masuyer, J. Ferlay // Int. J. Cancer. - 2013. -Vol. 132. - P. 1133.

28. Brazdova, M., Preferential binding of hot spot mutant p53 proteins to supercoiled DNA in vitro and in cells/ M. Brazdova, L. Navratilova , V. Tichy, K. Nemcova, M. Lexa, R. Hrstka, P. Pecinka, M. Adamik, B. Vojtesek, E. Palecek et al. // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8(3). - P. e59567.

29. Brockstein, B.E. Head and neck cancer in 2010: Maximizing survival and minimizing toxicity/ B.E. Brockstein, E.E. Vokes// Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2011. -Vol. 8(2). - P. 72 - 74.

30. Blomberg, M. Trends in head and neck cancer incidence in Denmark, 1978-2007: focus on human papillomavirus associated sites/ M. Blomberg, A. Nielsen, C. Munk, S.K. Kjaer// Int. J. Cancer. - 2010. - Vol. 29(3). - P. 733 - 741.

31. Bougeard, G. Molecular basis of the Li-Fraumeni syndrome: an update from the French LFS families /G. Bougeard, R. Sesboue, S. Baert-Desurmont , S. Vasseur, C. Martin, J. Tinat, L. Brugieres, A. Chompret, D. Stoppa-Lyonnet et al.// J. Med. Genet. - 2008. - Vol. 45. - P. 535-538.

32. Brahmer, J.R. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer/ J.R. Brahmer // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 366(26). - P. 24552465.

33. Bussu, F. HPV infection in squamous cell carcinomas arising from different mucosal sites of the head and neck region. Is p16 immunohistochemistry a reliable surrogate marker? / F. Bussu, M. Sali, R. Gallus, V.G Vellone, G.F. Zannoni, R . Autorino// Br. J. Cancer. - 2013. - Vol.108. - P. 1157 - 1162.

34. Bu, J.-Q.Differences in Expression of EGFR, Ki67 and p-EPK in Oral Cavity Squamous Cell Carcinoma/ J.-Q. Bu, X. Bu, P. Chen, B. Liu, F. Chen// Trop J Pharm Res. - 2015. - Vol. 14(12). - P. 2213-2216.

35. Cabanillas, R. P53 expression in squamous cell carcinomas of the supraglottic larynx and its lymph node metastases: new results for an old question/ R. Cabanillas, J.P. Rodrigo, A. Astudillo, F. Dominguez, C. Suarez, M.D. Chiara// Cancer. - 2007. - Vol. 109. - P. 1791-1798.

36. Carico, E. p16INK4/Ki-67 Dual-Staining Expression as a Prognostic Indicator in Laryngeal Cancer/ E. Carico, M. Radici, B. Bucci, L. Firrisi, A. Fabiano, G. Salerno, M.R. Giovagnoli, A. J. Vecchione// Cancer. Prev. Curr. Res. - 2014. - Vol. 1(3). - P. 00015.

37. Chew, A. et al. Toxicity in combined modality treatment of HNSCC: cisplatin versus cetuximab//ASCO Meet. - 2011. - Abstr. 29 (15_suppl.): 5526 URL.: https://doi.org/10.1200/jco.2011.29.15_suppl.5526.

38. Chandarana, S. Prevalence and predictive role of p16 and epidermal growth factor receptor in surgically treated oropharyngeal and oral cavity cancer/ S. Chandarana, J. Lee, E. Chanowski, A. Sacco, C. Bradford, G. Wolf, Prince, M. J. Moyer et al.// Head Neck. - 2013. - Vol. 35(8). - P. 1083-1090.

39. Chaturvedi, A.K. Worldwide trends in incidence rates for oral cavity and oropharyngeal cancers/ A.K. Chaturvedi, W.F. Anderson, J. Lortet-Tieulent, M.P. Curado, J. Ferlay, S. Franceschi et al.// J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31(36). - P. 4550 - 4559.

40. Chaturvedi, A.K. Incidence trends for human papillomavirus-related and -unrelated oral squamous cell carcinomas in the United States/ A.K. Chaturvedi, E.A. Engels, W.F. Anderson, M.L. Gillison// J Clin Oncol. - 2008. - Vol. 26. P. 612 - 619.

41. Chaturvedi, A.K. Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States / E.A. Engels, R.M. Pfeiffer et al. / A.K. Chaturvedi// J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29. - P. 4294 - 4301.

42. Chee, J.L. Wild-type and mutant p53 mediate cisplatin resistance through interaction and inhibition of active caspase-9/ J.L. Chee, S. Saidin, D.P. Lane,

S.M. Leong, J.E. Noll, P.M.Neilsen, Y.T. Phua, H. Gabra, T.M. Lim.// Cell Cycle. -2013. - Vol. 12. - P. 278-288.

43. Chowdhury, A. R. Expression of p53 Protein by Immunohistochemistry in Urothelial Neoplasm: A Hospital-based Study from Eastern India / A.R. Chowdhury, R. K. Dey // International Journal of Scientific Study. - 2017. - Vol. 5( 8). - P. 142 - 145.

44. Chung, C.H. p16 protein expression and human papillomavirus status as prognostic biomarkers of nonoropharyngeal head and neck squamous cell carcinoma/C.H. Chung, Q. Zhang, C.S. Kong, J. Harris, E.J. Fertig, P.M. Harari et al.// J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32. - P. 3930 - 3938.

45. Corey, A.S. Radiographic imaging of human papillomavirus related carcinomas of the oropharynx/A.S. Corey, P.A. Hudgins // Head Neck Pathol. - 2012. - Vol. 6 (Suppl 1). - P. 25 - 40.

46. Deng, Z. Comprehensive evaluation of human papillomavirus positive status and p16INK4a overexpression as a prognostic biomarker in head and neck squamous cell carcinoma / Z. Deng, W.M . Hasega, K. Aoki, S. Matayoshi, A. Kiyyuna, U. Yamashita, T. Uehara, S. Agena, H.A. Maeda// International Journal of Oncology. - 2014. - Vol. 45(1). - P. 67-76.

47. Desai, P.C. Human papillomavirus in metastatic squamous carcinoma from unknown primaries in the head and neck: a retrospective 7 year study/ P.S. Desai, M.V. Jaglal, P. Gopal et al.// Experimental and molecular pathology. - 2009. - Vol. 87(2). -P. 94 - 98.

48. DeSantis, C. Cancer statistics for African Americans, 2013/ C. DeSantis, D. Naishadham, A. Jemal// C.A. Cancer J. Clin. - 2013. - Vol. 63. - P. 151.

49. Dok, R. Dual role for p16 in the metastasis process of HPV positive head and neck cancers/ R. Dok, M. Glorieux, K. Holack , M. Bamps, N. Sandra// Molecular Cancer. - 2017. - Vol. 16. - P. 113.

50. Doody, R.S. A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer's disease/R.A. Doody, R. Raman, M. Farlow, et al.// N Engl J Med. - 2013. - Vol. 369(4). - P. 341 - 350.

51. Doorbar, J. The biology and life-cycle of human papillomaviruses/ J. Doorbar, W. Quint, L. Banks et al. // Vaccine. - 2012. - Vol. 30(Suppl 5). - P. F55-70.

52. D'Souza, G. Moderate predictive value of demographic and behavioral characteristics for a diagnosis of HPV16-positive and HPV16- negative head and neck cancer / G. D'Souza, H.H. Zhang, W.D. D'Souza, R.R. Meyer, M.L. Gillison // Oral Oncol. - 2010. - Vol. 46. - P. 100 - 104.

53. D'Souza G. Effect of HPV on head and neck cancer patient survival, by region and tumor site: A comparison of 1362 cases across three continents/ G. D'Souza, D. Anantharaman, T. Gheit, B. Abedi-Ardekani, D.C. Beachler, D.I. Conway, A.F. Olshan, V. Wunsch-Filho, T.N. Toporcov, W. Ahrens, K. Wisniewski, F. Merletti, S. Boccia, E.H. Tajara, J.P. Zevallos, J.E. Levi, M.C. Weissler, S. Wright, G. Scelo, A.L. Mazul, M. Tommasino, G Cadoni, P. Brennan//Oral Oncol. - 2016. - Vol. 62. - P. 2027.

54. Doyle, B. p53 mutation and loss have different effects on tumourigen- esis in a novel mouse model of pleomorphic rhabdomyosarcoma/ B. Doyle, J.P. Morton, D.W. Delaney, R.A. Ridgway, J.A. Wilkins, O.J. Sansom// J. Pathol. - 2010. - Vol.222.

- P. 129 - 137.

55. Duggal, P. Evaluating p16, p53, and EGFR Expression in Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma (OPSCC) and their Association with Mortality/P. Duggal, G. Zhuo, C. Chen,S. Muller// Oral Oncol. - 2014. - Vol. 66. - P. 84 - 90.

56. Ferlay, J. GLOBOCAN 2008 Cancer Incidence and Mortality Worldwide/ J. Ferlay, H. Shin, F. Bray, D. Forman, C. Mathers et al.// IARC CancerBase. 2010. -No. 10. Lyon: International Agency for Research on Cancer. URL.; http: //www.oalib.com/references/10961890

57. Fakhry, C. Clinical Implications of Human Papillomavirus in Head and Neck Cancers/C. Fakhry, M. Gillison et al.// Journal of Clinical Oncology. - 2006. - 24.

- Vol. 17. - P. 2606-2611.

58. Fakhry, C. Improved survival of patients with human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma in a prospective clinical trial/ C. Fakhry, W.H. Westra, S. Li et al.// J Natl Cancer Inst. - 2008. - Vol. 100. - P. 2619.

59. Fife, B.T. Interactions between PD-1 and PD-L1 pro- mote tolerance by blocking the TCR-induced stop signal/ B.T. Fife // Nat Immunol. - 2009. - Vol. 10(11). - P. 1185-1192.

60. Frank, A.K. Wild- type and mutant p53 proteins interact with mitochondrial caspase-3/ A.K. Frank, E.C. Pietsch, P. Dumont , J. Tao, M.E. Murphy // Cancer Biol. Ther. - 2011. - Vol. 11. - P. 740-745.

61. Gaiddon, C. A subset of tumor-derived mutant forms of p53 down-regulate p63 and p73 through a direct interaction with the p53 core domain/ C. Gaiddon, M. Lokshin, J. Ahn, T. Zhang, C. Prives// Mol. Cell. Biol. - 2001. - Vol. 21. - P. 18741887.

62. Galloway, D.A. Human papillomaviruses: shared and distinct pathways for pathogenesis/ D.A. Galloway, L.A. Laimins// Curr. Opin. Virol. - 2015. - Vol. 14. -P. 87-92.

63. Gatta, G. Prognoses and improvement for head and neck cancers diagnosed in Europe in early 2000s: The EUROCARE-5 population-based study/ G. Gatta, L. Botta, M.J. Sanchez et al.// Eur. J. Cancer. - 2015. - Vol. 51. - P. 2130.

64. Gillison, M.L. Prevalence of oral HPV infection in the United States, 2009-2010/ M.L. Gillison, T. Broutian, R.K. Pickard et al.// JAMA. - 2012. - Vol. 307(7). - P. 693-703.

65. Gillison, M.L. Distinct risk factor profiles for human papillomavirus type 16-positive and human papillomavirus type 16-negative head and neck cancers /M.L. Gillison, G. D'Souza, W. Westra et al.// J. Natl. Cancer Inst. - 2008. - Vol. 100. - P. 407-420.

66. Gillison, M.L., Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers/ M.L. Gillison, W.M Koch, R.B. Capone et al.// J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92(9). - P. 709-720.

67. Giuliano, A.R. The human papillomavirus infection in men study: human papillomavirus prevalence and type distribution among men residing in Brazil, Mexico, and the United States/ A.R. Giuliano, E. Lazcano-Ponce, L.L. Villa et al. //Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2008. - Vol. 17. - P. 2036-2043.

68. Granata, R. Tumor stage, human papillomavirus and smoking status affect the survival of patients with oropharyngeal cancer: an Italian validation study/R. Granata // Ann. Oncol. - 2012. - Vol. 23(7). - P. 1832-1837.

69. Graves, C.A. The translational significance of epithelialmesenchymal transition in head and neck cancer/C.A. Graves, Abboododi F.F., Tomar S., Wells J., Pirisi L.// Clinical and Translational Medicine. - 2014. - Vol.3 (39). - P. 1-14.

70. Gronhoj, L. C. Correlation between human papillomavirus and p16 overexpression in oropharyngeal tumours: a systematic review / L. C. Gr0nh0j., M Gyldenl0ve, D. H. Jensen, M. H. Therkildsen, K. Kiss, B. Norrild, L. Konge, C. von Buchwald// British Journal of Cancer. - 2014. - Vol. 110. - P. 1587-1594.

71. Grugan, K.D.A common p53 mutation (R175H) activates c-Met receptor tyrosine kinase to enhance tumor cell invasion/ K.D. Grugan, M.E. Vega, G.S. Wong , J.A. Diehl , A.J. Bass, K.K. Wong, H. Nakagawa, A.K. Rustgi // Cancer Biol. Ther. -2013. - Vol. 14(9). - P. 853-859.

72. Haigentz, M. Jr. Understanding Interactions of Smoking on Prognosis of HPV-Associated Oropharyngeal Cancers/Haigentz M. Jr.Email authorCarlos SuarezPrimoz StrojanJuan P. RodrigoAlessandra RinaldoCarol R. BradfordJune CorryRobert P. TakesAlfio Ferlito//Advances in Therapy. - 2018. - Vol 35 (3). - P. 255-260.

73. Hamers, F.F, European Centre for Disease Prevention and Control. European Centre for Disease Prevention and Control issues guidance for the introduction of human papillomavirus (HPV) vaccines in European Union countries/ F.F. Hamers // Euro Surveill. - 2008. - Vol. 13. - P. 8022.

74. Hariri, S. Prevalence of genital human papillomavirus among females in the United States, the National Health And Nutrition Examination Survey, 2003-2006/ S. Hariri, E.R. Unger, M. Sternberg et al. // J. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 204. - P. 566573.

75. 75.Hatakeyama, H. Epithelial-mesenchymal transition in human papillomavirus.positive and -negative oropharyngeal squamous cell carcinoma/ H.

Hatakeyama, T. Mizumachi, T. Sakashita , S. Kano, A. Homma and S. Fukuda// Oncology reports. - 2014. -Vol. 32. - P. 2673-2679.

76. Haughey, B.H. Pathology-based staging for HPV-positive squamous carcinoma of the oropharynx/ B.H. Haughey, P. Sinha, D. Kallogjeri, R.L. Goldberg, J.S. Lewis, J.F. Piccirillo et al.// Oral Oncol. - 2016. - Vol. 62. P. 11-19.

77. Hocking, J.S. Head and neck cancer in Australia between 1982 and 2005 show increasing incidence of potentially HPV-associated oropharyngeal cancers/ J.S. Hocking, A. Stein, E.L. Conway et al.// Br. J. Cancer. - 2011. - Vol. 104(5). - P. 886891.

78. Huang, S.H. Overview of the 8th Edition TNM Classification for Head and Neck/ S.H. Huang, O'Sullivan// Cancer. B. Curr. Treat. Options in Oncol. - 2017. -Vol. 18. - P. 40.

79. Hong, A.M. Human papillomavirus, smoking status and outcomes in tonsillar squamous cell carcinoma/ A.M. Hong, A. Martin, M. Chatfield et al. // Int. J. Cancer. - 2012. - Vol. 132(12). - P. 2748-2754.

80. Iwai, Y. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade/ Iwai Y.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99(19). - P. 12293-12297.

81. Jiron, J. Racial disparities in Human Papillomavirus(HPV) associated head and neck cancer/ J. Jiron, S. Sethi, R. Ali-Fehmi et al. //Am. J. Otolaryngol. - 2014. -Vol. 35(2). - P. 147-153.

82. Johnson M.E. Identification of head and neck cancer subtypes based on human papillomavirus presence and E2F-regulated gene expression/ M.E. Johnson, P.G. Cantalupo, J.M. Pipas// mSphere. - 2018. - Vol. 3. - e00580-17.

83. Kang, H. Emerging biomarkers in head and neck cancer in the era of genomics/ H. Kang, A. Kiess, C. H. Chung// Nature Reviews Clinical Oncology. -2015. - Vol. 12. - P. 11-26.

84. Klaes, R. Overexpression of p16(INK4A) as a specific marker for dysplastic and neoplastic epithelial cells of the cervix uteri/ R. Klaes, T. Friedrich, D.

Spitkovsky, R. Ridder, W. Rudy, U. Petry, G. Dallenbach-Hellweg, D. Schmidt, M. Knebel Doeberitz// Int. J. Cancer. - 2001. - Vol. 92. - P. 276-284.

85. Klussmann, J.P. Expression of p16 protein identifies a distinct entity of tonsillar carcinomas associated with human papillomavirus/ J.P. Klussmann, E. Gültekin, S.J. Weissenborn, U. Wieland, V. Dries, H.P. Dienes et al. //Am. J. Pathol. -2003. - Vol. 162(3). - P. 747-753.

86. Kofler, B. New treatment strategies for HPVpositive head and neck cancer/ B. Kofler, S. Laban, C. Busch, B. Lörincz, R. Knecht // European Archives of Oto-Rhino-Laryngology - 2014. - Vol.271(7). - P.1861-1867.

87. Kreimer, A.R. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review/ A.R. Kreimer, G.M. Clifford, P. Boyle, S. Franceschi // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2005. - Vol. 14. -P. 467475.

88. Kumar, B. Response to therapy and outcomes in oro- pharyngeal cancer are associated with biomarkers including human papillomavirus, epidermal growth factor receptor, gender, and smoking/ B. Kumar // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2007. -Vol. 69(2 Suppl). - P. S109-S111.

89. Lassen, P. Effect of HPV-associated p16INK4A expression on response to radiotherapy and survival in squamous cell carcinoma of the head and neck/ P. Lassen , J.G. Eriksen, S. Hamilton-Dutoit, T. Tramm, J. Alsner and J.J. Overgaard// Clin. Oncol. -2009. - Vol. 27. - P. 1992-1998.

90. Leedy, D.A. Tumour angiogenesis, the p53 antigen, and cervical metastasis in squamous cell carcinoma of the tongue/ D.A. Leedy, D.R. Trune, J.D. Kronz, N. Weidner, J.L. Cohen// Otolaryngol. Head Neck Surg. - 1994. - Vol. 111. - P. 417-422.

91. Lewis, J.S. Human Papillomavirus Testing in Head and Neck Carcinomas: Guideline From the College of American Pathologists/ J.S. Lewis, B. Beadle, J.A. Bishop et al.// Archives of Pathology & Laboratory Medicine. - 2018. - Vol. 142(5). -P.559-597.

92. Lewis, J. p16 positive oropharyngeal squamous cell carcinoma: an entity with a favourable prognosis regardless of tumour HPV status/ J. Lewis, W. Thorstad, R.

Chernock, B. Haughey, J. Yip, Q. Zhang, S. El-Mofty// Am. J. Surg. Pathol. - 2010. -Vol. 34(8). - P. 1088-1096.

93. Li,W. Human papillomavirus positivity predicts favourable outcome for squamous carcinoma of the tonsil/ W. Li, C.H. Thompson, C.J. O'Brien// Int. J. Cancer. - 2003. - Vol. 106. - P. 553 - 558.

94. Lopez, R.V. Human papillomavirus (HPV) 16 and the prognosis of head and neck cancer in a geographical region with a low prevalence of HPV infection/ R.V. Lopez, J.E. Levi, J. Eluf-Neto et al.// Cancer Causes Control. - 2014. - Vol. 25(4). - P. 461-471.

95. Lundberg, M. Association of BMI-1 and p16 as prognostic factors for head and neck carcinomas/ M. Lundberg, S. Renkonen, C. Haglund, P. S. Mattila, I. Leivo, J. Hagström, A. A. Mäkitie// Acta Oto-Laryngologica. - 2016. - Vol. 136 (5). - P. 501505.

96. Massarelli, E. Akt activation correlates with adverse outcome in tongue cancer/ E. Massarelli, D.D. Liu, J.J. Lee, A.K. El-Naggar, L. Lo Muzio, S. Staibano// Cancer. - 2005. - Vol. 104. - P. 2430-2436.

97. Malm, I.J. Evaluation of proposed staging systems for human papillomavirus-related oropharyngeal squamous cell carcinoma/ I.J. Malm, C.J. Fan, L.X. Yin, D.X. Li, W.M. Koch, C.G, Gourin et al.// Cancer. - 2017. - Vol. 123(10). -P. 1768-77.

98. Marur, S. Head and neck cancer: changing epidemiology, diagnosis, and treatment/ S. Marur , A.A. Forastiere // Mayo Clin. Proc. - 2008. - Vol. 83. - P. 489501.

99. Marur, S. ECOG 1308: A phase II trial of induction chemotherapy followed by cetuximab with low dose versus standard dose IMRT in patients with HPV-associated resectable squamous cell carcinoma of the oropharynx (OP)/ S. Marur// ASCO Meet. - 2012. - Abstr. 30(15_suppl):5566.

100. McGovern, S.L. Three synchronous HPV-associated squamous cell carcinomas of Waldeyer's ring: case report and comparison with Slaughter's model of

field cancerization// S.L. McGovern, M.D. Williams, R.S. Weber et al.// Head & neck. -2010. - Vol. 32(8). - P. 1118-1124.

101. Mehanna H, Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open -label randomized cintrolled phase 3 trial. / H. Mehanna M. Robinson, A. Hartley, A. Kong// Lancet. - 2019. - Vol. 393. - P. 51- 60.

102. Mehra, R.The role of cetuximab for the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck/ R. Mehra, R.B. Cohen, B.A. Burtness // Clin. Adv. Hematol. Oncol. - 2008. - Vol. 6(10). - P. 742-750.

103. Mehrotra, B. Phase II trial of neoadjuvant chemotherapy for HPV-associated squamous cell carcinoma of the oropharynx followed by reduced-dose radiotherapy/chemor- adiotherapy for responders or standard dose chemoradiotherapy for nonresponders/ B. Mehrotra// ASCO Meet. - 2012. - Abstr. 30(15_suppl):TPS5601. - URL.: https://doi.org/10.3410/f727149641.793527371

104. Mielcarek-Kuchta, D. p53, Ki67, and cyclin D1 as prognosticators of lymph node metastases in laryngeal carcinoma/ D. Mielcarek-Kuchta, J. Olofsson, W. Golusinski// Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2003. - Vol. 260. - P. 549-554.

105. Miller, D. Virology and molecular pathogenesis of HPV (human papillomavirus)- associated oropharyngeal squamous cell carcinoma/ D. Miller, Puricelli M.D., Stack M.S.// Biochem. J. - 2012. - Vol. 443. - P. 339-353.

106. Modur, V. HPV and CSC in HNSCC cisplatin resistance/ V. Modur, K. Thomas-Robbins, K. Rao// Frontiers in Bioscience. - 2015. - Vol. (7). - P. 58-66.

107. Morselli, E. Mutant p53 protein localized in the cytoplasm inhibits autophagy/ E. Morselli, E. Tasdemir, M.C. Maiuri, L. Galluzzi, O. Kepp, A. Criollo, J.M. Vicencio, T. Soussi, G. Kroemer //Cell Cycle. - 2008. - Vol. 7. - P. 3056-3061.

108. Muller, P.A. Mutant p53 drives invasion by promoting integrin recycling/ P.A. Muller, P.T. Caswell, B. Doyle, M.P. Iwanicki, E.H.Tan, S. Karim, N. Lukashchuk, D.A. Gillespie, R.L. Ludwig, P. Gosselin et al. // Cell. - 2009. - Vol. 139. - P. 1327-1341.

109. Muller, P.A. Mutant p53 enhances MET trafficking and signalling to drive cell scattering and invasion/ P.A. Muller, A.G. Trinidad, P. Timpson, J.P. Morton, S. Zanivan, P.V.van den Berghe, C. Nixon, S.A. Karim, P.T. Caswell, J.E. Noll et al.// Oncogene. - 2012. - Vol. 32. - P. 1252-1265.

110. Mork, J. Human papillomavirus infection as a risk factor for squamous-cell carcinoma of the head and neck / J. Mork, A.K. Lie, E. Glattre et al. // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - P. 1125-1131.

111. Morris, L.G., Kaufman A.M., Gong Y., et al. Recurrent somatic mutation of FAT1 in multiple human cancers leads to aberrant Wnt activation/ L.G. Morris, A.M. Kaufman, Y. Gong et al.// Nat. Genet. - 2013. - Vol. 45(3). - P. 253-261.

112. Morton, J.P.Mutant p53 drives metastasis and overcomes growth arrest/senescence in pancreatic cancer/ J.P. Morton, P. Timpson, S.A. Karim, R.A. Ridgway, D. Athineos, B. Doyle, N.B. Jamieson, K.A. Oien, A.M. Lowy, V.G. Brunton et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - Vol. 107. - P. 246-251.

113. NCCN Clinincal practice guidelines in oncology. Head and neck cancers. V.1.2019

114. Olive, K.P. Mutant p53 gain of function in two mouse models of Li-Fraumeni syndrome/ K.P. Olive, D.A. Tuveson, Z.C. Ruhe, B. Yin, N.A. Willis, R.T. Bronson, D. Crowley, T. Jacks// Cell. - 2004. - Vol. 119. - P. 847-860.

115. O'Rorke, M.A. Human papillomavirus related head and neck cancer survival: a systematic review and meta-analysis/ M.A. O'Rorke, M.V. Ellison, L.J. Murray, M. Moran, J. James, L.A. Anderson // Oral oncology. - 2012. - Vol. 48(12). -P. 1191-1201.

116. O'Sullivan, B. Development and validation of a staging system for HPV -related oropharyngeal cancer by the International Collaboration on Oropharyngeal cancer Network for Staging (ICON-S): a multicentre cohort study/ B. O'Sullivan, S.H. Huang, J. Su, A.S. Garden, E.M. Sturgis, K. Dahlstrom et al.// Lancet Oncol. - 2016

117. O'Sullivan, B. Outcomes of HPV-related oropharyngeal cancer patients treated by radiotherapy alone using altered fractionation/ B. O'Sullivan, S.H. Huang, B. Perez-Ordonez et al. // Radiother. Oncol. - 2012. - Vol. 103. - P. 49-56.

118. O'Sullivan, B. Deintensification candidate subgroups in human papillomavirus-related oropharyngeal cancer according to minimal risk of distant metastasis/ B. O'Sullivan, S.H. Huang, L.L. Siu, J. Waldron , H. Zhao, B. Perez-Ordonez et al.// J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31. - P. 543-550.

119. Perisanidis, C. Evaluation of immunohistochemical expression of p53, p21, p27, cyclin D1, and ki67 in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma/ C. Perisanidis, B. Perisanidis, F. Wrba, A. Branstetter, S. El-Gazzar, N. Papadogeorgakis, R. Seemann, R. Ewers, P. Kyzas, M. Filipits // Oral Pathol. Med. - 2012. - Vol. 41. - P. 40-46.

120. Pickard, R.K. The prevalence and incidence of oral human papillomavirus infection among young men and women, aged 18-30 years/ R.K. Pickard, W. Xiao, T.R. Broutian, X. He, M.L. Gillison// Sex Transm. Dis. - 2012. - Vol. 39. - P. 559-566.

121. Posner, M.R. Survival and human papillomavirus in oropharynx cancer in TAX 324: a subset analysis from an international phase III trial/ M.R. Posner, J.H. Lorch, O. Goloubeva et al.// Ann. Oncol. - 2011. - Vol. 22. - P. 1071-1077.

122. Prabhu, R.S. Accuracy of computed tomography for predicting pathologic nodal extracapsular extension in patients with head-and-neck cancer undergoing initial surgical resection/ R.S. Prabhu, K.R. Magliocca, S. Hanasoge// Int. J. Radiat. Onco. Biol. Phys. - 2014. - Vol. 88(1). - P.122-129.

123. Prigge, E.S. Diagnostic accuracy of p16INK4a immunohistochemistry in oropharyngeal squamous cell carcinomas: a systematic review and meta-analysis/ E.S. Prigge, M. Arbyn, M. von Knebel Doeberitz, M. Reuschenbach// Int J Cancer. - 2017. -Vol. 140(5). - P. 1186-1198.

124. Puram, S.V. Molecular Aspects of Head and Neck Cancer Therapy/ S.V. Puram, J.W. Rocco// Hematol Oncol Clin North Am. - 2015. - Vol. 29(6). - P. 971992.

125. Pytynia, K. Epidemiology of HPV-associated oropharyngeal cancer/ K. Pytynia, K.R. Dahlstrom, E.M. Sturgis// Oral Oncol. - 2014. - Vol. 50(5). - 380-386.

126. Qiu, W. Disruption of transforming growth factor beta-Smad signaling pathway in head and neck squamous cell carcinoma as evidenced by mutations of

SMAD2 and SMAD4/ W. Qiu, F. Schonleben , X. Li et al.// Cancer Lett. - 2007. -Vol. 245(1-2). - P. 163-170.

127. Quon, H. Controversies in treatment deintensification of human papillomavirus-associated oropharynxgeal carcinomas: should we, how should we, and for whom?/ H. Quon, A.A. Forastiere// J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31. -P. 520-522.

128. Reid, P. Diversity of cancer stem cells in head and neck carcinomas: The role of HPV in cancer stem cell heterogeneity, plasticity and treatment response/ P. Reid, G. Loredana, I.O. Marcu, L. Moghaddasi, H. Alexander, E. Staudacher //Radiotherapy and Oncology. - 2019. - Vol. 135. - P. 1-12.

129. Ragin, C.C. The epidemiology and risk factors of head and neck cancer: a focus on human papillomavirus/ C.C. Ragin, F. Modugno, S.M. Gollin// J. Dent. Res. -2007. - Vol. 86. - P. 104-114.

130. Rautava , J. Biology of human papillomavirus infections in head and neck carcinogenesis/ J. Rautava, S. Syrjanen// Head Neck Pathol. - 2012. - Vol. 6 - P. S3-15.

131. Rich, J.T. Transoral laser microsurgery (TLM) +/- adjuvant therapy for advanced stage oropharyngeal cancer: outcomes and prognostic factors/ J.T. Rich, S. Milov, J.S. Lewis et al.// Laryngoscope. - 2009. - Vol. 119. - P. 1709-1719.

132. Rischin, D. Prognostic significance of p16INK4A and human papillomavirus in patients with oropharyngeal cancer treated on TROG 02.02 phase III trial/ D. Rischin, R.J. Young, R. Fisher et al.// J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28. - P. 4142-4148.

133. Roeser, M.M. Synchronous bilateral tonsil squamous cell carcinoma/ M.M. Roeser, E.E. Alon, K.D. Olsen, E.J. Moore, M. Manduch, D.J. Wismayer// The Laryngoscope. - 2010. - Vol.120 (Suppl 4). - P. S181.

134. Rothenberg, S.M. The molecular pathogenesis of head and neck squamous cell carcinoma/ S.M. Rothenberg, L.W. Ellisen// J. Clin. Invest. - 2012. - Vol. 122(6). -P.1951.

135. Saad, H.M. P53-tumor suppressor gene overexpression in human papilloma virus-infected patients with oral squamous cell carcinoma/ H.M. Saad, A.Y. Al-Hijazi,

B.M. Khashman// Journal of Baghdad College Dentistry. - 2011. - Vol. 23. - P. 70-76.

136. Santoro, A. Beta-Catenin and Epithelial Tumors: A Study Based on 374 Oropharyngeal Cancers/ A. Santoro, G. Pannone, S. Papagerakis, H. S. McGuff, B. Cafarelli, S. Lepore, S. DeMaria, C. Rubini, M. Mattoni, S. Staibano, E. Mezza,G. De Rosa, G. Aquino, S. Losito, C. Loreto,S. Crimi, P. Bufo, L. Lo Muzio// BioMed Research International. - 2014. - Vol. 20, - P. 13.

137. Sauer, L. Mutant p53 initiates a feedback loop that involves Egr-1/EGF receptor/ERK in prostate cancer cells/ L. Sauer, D. Gitenay, C. Vo, V.T. Baron// Oncogene. - 2010. - Vol. 29. - P. 2628-2637.

138. Schache, A.G. Validation of a novel diagnostic standard in HPV-positive oropharyngeal squamous cell carcinoma/ A.G. Schache, T. Liloglou, J.M. Risk, T.M. Jones, X.J. Ma, H. Wang, S. Bui, Y. Luo, P. Sloan, R.J. Shaw, M. Robinson// Br. J. Cancer. - 2013. - Vol. 108. - P. 1332-1339.

139. Schoenborn, C. A. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Cigarette smoking among adults and trends in smoking cessation - United States, 2008/

C. Schoenborn// MMWR Morb. Mortal Wkly Rep. - 2009. - Vol. 58. - P. 1227-1232.

140. Settle, K. Racial survival disparity in head and neck cancer results from low prevalence of human papillomavirus infection in black oropharyngeal cancer patients/ K. Settle, M.R. Posner, L.M. Schumaker, M. Tan, M. Suntharalingam, O. Goloubeva et al.// Cancer Prev Res. - 2009. - Vol. 2. - P. 776-781.

141. Sher, D.J. Radiation therapy for oropharyngeal squamous cell carcinoma: Executive summary of an ASTRO Evidence-Based Clinical Practice Guideline// D. J. Sher, D. J. Adelstein, G. K. Bajaj// Practical Radiation Oncology. - 2017. Vol.7. - P. 243-256.

142. Shonka, D. Jr. Predicting residual neck disease in patients with oropharyngeal squamous cell carcinoma treated with radiation therapy: utility of p16 status/ D. Jr. Shonka, A. Shoushtari, C. Thomas, C. Moskaluk, P. Read, J. Reibel, P.

Levine, M. Jameson// Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2009. - Vol. 135(11). - P. 1126-1132.

143. Siegel, R.L. Cancer statistics, 2015/ R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal// CA Cancer J. Clin. - 2015. - 65(1). - P. 5-29.

144. Siegel, R.L. Cancer statistics, 2016/ R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal// CA Cancer J. Clin. - 2016. - Vol. 66. - P. 7.

145. Siegel, R. L Cancer statistics 2012/ R. Siegel, D. Naishadham, A. Jemal// CA Cancer J. Clin. - 2012. - Vol. 62(1). - P. 10-29.

146. Singh, A.D. Comparison of human papillomavirus in situ hybridization and p16 immunohistochemistry in the detection of human papillomavirus-associated head and neck cancer based on a prospective clinical experience/ A.D. Singhi, W.H. Westra// Cancer. - 2010. - Vol. 116. - P. 2166-2173.

147. Smith, E.M. Human papillomavirus seropositivity and risks of head and neck cancer/ E.M. Smith, J.M. Ritchie, M. Pawlita et al. // Int. J. Cancer. - 2007. - Vol. 120. - P. 825-832.

148. Spafford, M.D. Correlation of tumor markers p53, bcl-2, CD 34, CD44H, CD44v6, and Ki-67 with survival and metastasis in laryngeal squamous cell carcinoma/ M. D. Spafford, J. Koeppe, Z. Pan, P.G. Archer, A.D. Meyers, W.A. Franklin// Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 1996. - Vol. 122(6). - P. 627-632.

149. Spector, M.E. Patterns of nodal metastasis and prognosis in human papillomavirus-positive oropharyngeal squamous cell carcinoma/ M.E. Spector, K.K. Gallagher, E. Bellile, S.B. Chinn, M. Ibrahim, S. Byrd et al.// Head Neck. - 2014. -Vol. 36. - P. 1233-1240.

150. Spector, M.E. Matted nodes: poor prognostic marker in oropharyngeal squamous cell carcinoma independent of HPV and EGFR status/ M.E. Spector, K.K. Gallagher, E. Light, M. Ibrahim, E.J. Chanowski, J.S. Moyer et al.// Head Neck. - 2012. - Vol. 34. - P. 1727-1733.

151. Stransky, N. The mutational landscape of head and neck squamous cell carcinoma/ N. Stransky, A.M. Egloff, A.D. Tward et al.// Science. - 2011. - Vol. 333(6046). - P. 11541.

152. Strano, S. Physical interaction with human tumor-derived p53 mutants inhibits p63 activities/ S. Strano, G. Fontemaggi, A. Costanzo, M.G. Rizzo, O. Monti, A. Baccarini, G. Del Sal, M Levrero, A. Sacchi, M. Oren, G. Blandino// J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 18817-18826.

153. Stricker, T.P. Neoplasia/ T.P. Stricker, V. Kumar, A.K. Abbas, N. Fausto, J.C. Aster // Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. - 2010. - Vol. 8. - P. 259-330.

154. Strojan, P. Contemporary management of lymph node metastases from an unknown primary to the neck: II. a review of therapeutic options/ P. Strojan, A. Ferlito, J.A. Langendijk// Head & neck. - 2013. - Vol. 35(2). - P. 286-293.

155. Sturgis, E.M. The epidemic of HPV-associated oropharyngeal cancer is here: is it time to change our treatment paradigms?/ E.M. Sturgis, K.K. Ang // J Natl Compr Canc Netw. - 2011. - Vol. 9. - P. 665-673.

156. Sturgis, EM, Cinciripini PM. Trends in head and neck cancer incidence in relation to smoking prevalence: an emerging epidemic of human papillomavirus-associated cancers?/ Sturgis EM, P.M. Cinciripini// Cancer. - 2007. - Vol. 110. - P. 1429-1435.

157. Suárez, E. Incidence of oral cavity and pharyngeal cancers by anatomical sites in population-based registries in Puerto Rico and the United States of America/ E. Suárez, L. González, E.C. Díaz-Toro et al.// P R Health Sci. J. - 2013. - Vol. 32(4). -P. 175-181.

158. Takes, R.P. Markers for nodal metastasis in head and neck squamous cell cancer/ R.P. Takes, F.J. Baatenburg De Jong, M.J. Alles, C.A. Meeuwis, H.A. Marres, P.P. Knegt, G.B. De La Riviere, P.C. De Wilde, W.J. Mool, J. Hermans, J.H. Van Krieken// Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2002. - Vol. 128(5). - P. 512-518.

159. The Cancer Genome Atlas Network. 2015. Comprehensive genomic charac- terization of head and neck squamous cell carcinomas// Nature. - 2015. -Vol.517. - P. 576 -582.

160. Tsuchido K. et al. Expression of cell cycle-related protein in oropharyngeal squamous cell carcinoma based on human papilloma virus status/ Oncology reports. -2017. - Vol. 38. - P. - 908-916.

161. Vent, J. p16 Expression in carcinoma of unknown primary: Diagnostic indicator and prognostic marker/ J. Vent, B. Haidle, I. Wedemeyer et al.// Head & Neck. - 2013. - Vol. 35 (11). - P. 1521-1526.

162. Vogelstein, B. P53 function and dysfunction/ B. Vogelstein, K.W. Kinzler //Cell. - 1992. - Vol. 70. - P. 523-526.

163. Vokes, E.E. HPV-Associated Head and Neck Cancer/ E.E. Vokes, A. Nishant, Y. T. Seiwert// JNCI J. Natl. Cancer Inst. - 2015. - Vol. 107(12). - P. 344

164. Wang W. Mutant p53- R273H gains new function in sustained activation of EGFR signaling via sup- pressing miR-27a expression/ W. Wang, B. Cheng, L. Miao, Y. Mei, M. Wu// Cell Death Dis. - 2013. - Vol. 4. - P. 574.

165. Wang, Z. Human Papillomavirus 16 Infection and TP53 Mutation: Two Distinct Pathogeneses for Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma in an Eastern Chinese Population/ Z. Wang, R.-H. Xia, D.-X. Ye, J. Li// PLoS ONE - 2016. - Vol. -11(10): e0164491.

166. Weisz, L. Transcription regulation by mutant p53/ L. Weisz, M. Oren, V. Rotter// Oncogene. - 2007. - Vol. 26. - P. - 2202-2211.

167. Westra, W.H. The changing face of head and neck cancer in the 21st century: the impact of HPV on the epidemiology and pathology of oral cancer/ W.H. Westra// Head Neck Pathol. - 2009. - Vol. 3(1). - P. - 78-81.

168. Wilczynski, S.P. Detection of human papillomavirus DNA and oncoprotein overexpression are associated with distinct morphological patterns of tonsillar squamous cell carcinoma/ S.P. Wilczynski, B.T. Lin,Y. Xie et al.// Am. J. Pathol. -1998. - Vol. 152(1). - P. 145-156.

169. Wong, T./Interactions between E-Cadherin and MicroRNA Deregulation in Head and Neck Cancers: The Potential Interplay / T. Wong, W. Gao, J. Yu-Wai Chan// BioMed Research International. - 2014. - Vol. 1. - P. - 1-8.

170. Worsham, M.J. Delineating an epigenetic continuum in head and neck cancer/ M. J. Worsham, K. S. Josena, M.C. Kang, H. Shaleta, S. Veenah, G. Glendon, V.G. Schweitzer// Cancer Letters. - 2014. - Vol. 342 (2). - P. 178-184.

171. Yu, Z. Phosphorylation of Akt (Ser473) predicts poor clinical outcome in oropharyngeal squamous cell cancer/ Z. Yu, P.M. Weinberger, C. Sasaki, B.L. Egleston, W.F.T. Speier, B. Haffty// Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2007. - Vol. 16. - P. 553-558.

172. Zengel, P. Cancer of unknown primary originating from oropharyngeal carcinomas are strongly correlated to HPV positivity/ P. Zengel, G. Assmann, M. Mollenhauer et al.// Virchows Archiv : an international journal of pathology. - 2012. -Vol. 461(3). - P. 283-290.

173. Zerdoumi, Y. Drastic effect of germline TP53 missense mutations in Li-Fraumeni patients/ Y. Zerdoumi, J. Aury-Landas, C. Bonai'ti-Pellie, C. Derambure, R. Sesboue, M. Renaux-Petel, T. Frebourg, G. Bougeard, J.M. Flaman// Hum. Mutat. -2013. -Vol. 34. - P. 453-461.

174. Zhang, C. Genetic variants in TNF-alpha promoter are predictors of recurrence in patients with squamous cell carcinoma of oropharynx after definitive radiotherapy/ C. Zhang, E.M. Sturgis, H. Zheng et al. // Int. J. Cancer. - 2013. - Vol. 132 (8). - P. 1907-1915.