Оптимизация диагностики и лечения скрытых первичных опухолей головы и шеи у больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Фролова, Ольга Сергеевна

• Фролова, Ольга Сергеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Фролова, Ольга Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Страница

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Общие сведения

1.2. Эпидемиология

1.3. Особенности этиопатогенеза ОСПЛ

1.4. Роль иммуногистохимического исследования в диагностике ОСПЛ

1.5. Современные методы визуализации в диагностике ОСПЛ

1.6. Стандартная и узкодиапазонная эндоскопия в диагностике ОСПЛ

1.7. Биопсия лимфатических узлов шеи в диагностике ОСПЛ

1.8. Биопсия миндалин как метод выявления ОСПЛ

1.9. Стратегия лечения и выживаемость больных ОСПЛ

1.10. Возможности таргетной терапии ОСПЛ

1.11. Предиктивные и прогностические факторы при ОСПЛ

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Материал исследования

2.2. Методы обследования пациентов

2.3. Определение онкогенных штаммов вирусов папилломы человека, Эпштейна-Барр, протеина р53 и маркера пролиферативной активности Кл-67 в регионарных метастазах рака головы и шеи

2.4. Методы лечения

2.5. Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты исследования. Возможности клинических, инструментальных и аппаратных методов диагностики первичных

опухолей головы и шеи

3.1. Оценка эффективности ЛОР-осмотра и фиброфаринголарин-госкопии в выявлении первичных опухолей головы и шеи

3.2. Оценка эффективности МРТ и КТ в выявлении первичных

опухолей головы и шеи

3.3. Оценка эффективности ПЭТ в выявлении первичных опухолей головы и шеи

3.4. Оценка общей чувствительности различных диагностических методов в выявлении первичных опухолей головы и шеи

3.5. Оценка эффективности комбинации диагностических методов в выявлении первичных опухолей головы и шеи

3.6. Оценка эффективности дополнительных методов обследования области головы и шеи

3.7. Оценка эффективности выявления первичных опухолей органов грудной клетки и брюшной полости при метастазах в лимфатических узлах шеи

Глава 4. Результаты исследования. Возможности морфологических методов исследования в диагностике опухолей головы и шеи и установлении вероятной локализации первичного очага

4.1. Информативность тонкоигольной аспирационной биопсии и цитологического исследования пораженных лимфатических узлов шеи

4.2. Роль гистологического исследования материала метастатических лимфатических узлов шеи в определении возможной локализации первичной опухоли

4.3. Инфицированность онкогенными штаммами вирусов папилломы человека и Эпштейна-Барр и локализация первичной опухоли

4.4. Инфицированность онкогенными штаммами вирусов папилломы человека и Эпштейна-Барр и гистологический тип опухоли

Глава 5. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИГХ - иммуногистохимическое исследование

KT - компьютерная томография

JIOP-осмотр - осмотр оториноларинголога

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

ЛТ - лучевая терапия

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОГШ - опухоли головы и шеи

ОСПЛ - опухоли скрытой первичной локализации

ПРГШ - плоскоклеточный рак головы и шеи

ПХТ - полихимиотерапия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

ПЭТ-КТ - позитронно-эмиссионная томография с компьютерной томографией

РФП - радиофармпрепарат

СОД - суммарная очаговая доза

ТАБ - тонкоигольная аспирационная биопсия

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФБС - фибробронхоскопия

ФГДС - фиброгастродуоденоскопия

ФКС - фиброколоноскопия

ФЛС - фиброфаринголарингоскопия

ХЛТ - химиолучевая терапия

ЩЖ - щитовидная железа

AJCC - American Joint Committee on Cancer

(американский объединенный комитет по раку)

DR - detection rate (показатель выявления)

ЕВ V - Epstein-Barr virus (вирус Эпштеина-Барр)

EGFR - epidermal growth factor receptor (рецептор эпидермального фактора роста)

HGF - hepatocyte growth factor (фактор роста гепатоцитов) HPV - human papilloma virus (вирус папилломы человека) NBI - narrow band imaging (узкоспектральная эндоскопия) 18-FDG- 18-fluoro-deoxyglucose (18-фтордезоксиглюкоза)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация диагностики и лечения скрытых первичных опухолей головы и шеи у больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Успехи молекулярной биологии позволили по-новому взглянуть на проблему скрытых первичных опухолей головы и шеи, которые оказались тесно ассоциированными с онкогенными вирусами [Кондратова В.Н. и др., 2012; Licitra L. et al., 2008; Goldenberg D. et al., 2009; Fischer C.A. et al., 2010; Joseph A.W. et al., 2011]. Выявлены существенные различия в патогенетических механизмах химического, радиационного и вирусного канцерогенеза [Leemans C.R. et al., 2011; Anghel I. et al., 2012]. Тем не менее, эта проблема и сегодня не утратила своей актуальности, поскольку не существует единого мнения относительно алгоритмов обследования больных, методов хирургического и комбинированного лечения, включая воздействие на предполагаемый источник метастазирования [Iganej S. et al., 2002; Jereczek-Fossa B.A. et al., 2004]. До настоящего времени не разработаны схемы лечения, которые учитывали бы присутствие вируса в опухолевой ткани и особенности клинического течения вирус-ассоциированных карцином.

Своевременная диагностика первичной опухоли у больных с метастазами в лимфатических узлах шеи имеет большую практическую значимость, поскольку успех лечения определяется возможностью эффективного устранения первичного очага и радикальной санации вовлеченных в процесс лимфатических коллекторов [Registrar М. et al., 1997; Waltonen J.D. et al., 2009]. Трудности выявления первичной опухоли связаны как с «неудобной» для инструментального осмотра локализацией новообразования, так и с малыми его размерами, которые могут находиться за пределами разрешающей способности используемых методов диагностики. Несмотря на постоянное совершенствование технологий визуализации, доля карцином с невыявленной первичной локализацией среди

опухолей головы и шеи многие годы остается неизменной и составляет около 3% [Комаров И.Г., Комов Д.В., Гуртовая И.Б., 2005; Федорова Н.В., 2010].

Несомненный практический интерес представляет исследование эффективности различных комбинаций применяемых диагностических методик для создания алгоритма поиска скрытых первичных опухолей [Комаров И.Г. и др., 2005; Федорова Н.В., 2010]. Решение этой задачи сопряжено с рядом проблем, которые можно сформулировать следующим образом.

1. Гетерогенность патологии, проявляющейся метастазами на шее.

2. Отсутствие сопоставимых данных о чувствительности и специфичности рассматриваемых диагностических методов, полученных на однородных по локализации и характеру патологии выборках больных.

3. Субъективность оценки результатов исследований, связанная с опытом и квалификацией специалистов.

Цель работы

Оптимизация диагностики и лечения больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах при скрытой локализации первичной опухоли головы и шеи.

Задачи исследования

1. Определить клинико-патоморфологические особенности опухолевого процесса у больных с метастазами в лимфатических узлах шеи без выявленного первичного очага.

2. Оценить эффективность различных комбинаций последовательно применяемых методов аппаратной и инструментальной диагностики в зависимости от локализации первичной опухоли.

3. Исследовать присутствие онкогенных штаммов вирусов папилломы человека (HPV) и Эпштейна-Барр (EBV) в ткани метастатических лимфатических узлов, полученных от пациентов с опухолями выявленной и скрытой локализации.

4. Разработать алгоритм поиска первичной опухоли головы и шеи у больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах с учетом их локализации, результатов морфологического исследования, а также данных о наличии вирусов папилломы человека и Эпштейна-Барр в опухолевой ткани.

5. Оценить возможность прицельного хирургического или лучевого лечения зон вероятной локализации скрытого первичного очага с использованием разработанного алгоритма.

Научная новизна

Впервые исследована эффективность различных комбинаций применяемых в клинической практике методов выявления первичных опухолей головы и шеи.

Впервые для поиска скрытой первичной опухоли головы и шеи использованы данные о наличии в опухолевой ткани онкогенных штаммов HPV и EBV.

Разработан лечебно-диагностический алгоритм, позволяющий уменьшить границы поиска скрытой первичной опухоли головы и шеи, а также проводить прицельное хирургическое или лучевое лечение зоны вероятной локализации первичного очага.

Практическая значимость работы

В настоящем исследовании определена оптимальная последовательность применения диагностических технологий, направленная на выявление первичной опухоли головы и шеи у больных с метастазами в

регионарном лимфатическом коллекторе. Разработан лечебно-диагностический алгоритм, позволяющий уменьшить зону облучения слизистых оболочек при невыявленном первичном очаге, что снижает токсичность лучевой терапии и повышает качество жизни больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Больные с метастазами в лимфатических узлах шеи без выявленного первичного очага представляют собой особую группу пациентов, характеризующуюся большими размерами метастазов, меньшим уровнем инфицированности онкогенным штаммами HPV, меньшим уровнем инфицированности EBV, большей частотой низко дифференцированных карцином.

2. Базовое обследование больных, обратившихся по поводу увеличения лимфатических узлов шеи, помимо клинической оценки должно включать УЗИ мягких тканей шеи и щитовидной железы, тонкоигольную аспирационную биопсию метастатического узла, KT органов грудной и брюшной полости, ФГДС. Стандартом дальнейшего обследования должны являться JIOP-осмотр, ФЛС и МРТ головы и мягких тканей шеи с контрастным усилением.

3. Для больных раком ротоглотки, гортаноглотки и гортани характерен высокий уровень инфицированности онкогенными штаммами вируса папилломы человека. При назофарингеальном раке более чем у половины пациентов выявляется вирус Эпштейна-Барр.

4. При обследовании больных с метастазами в лимфатических узлах шеи без выявленного первичного очага целесообразно определять наличие онкогенных вирусов HPV и EBV в опухолевой ткани, что позволит уменьшить зону поиска первичной опухоли и размеры полей облучения слизистых оболочек.

5. Больные с не выявленным после всестороннего обследования первичным очагом, получившие лечение по поводу метастазов в лимфатических узлах шеи, нуждаются в регулярном наблюдении JIPP-онколога для своевременного обнаружения первичной опухоли.

Публикации

1. Михнин А.Е., Фролова P.C. Опухоли скрытой первичной локализации с изолированными метастазами в лимфатических узлах шеи: проблемные вопросы // Вопросы онкологии.- 2013.- Т. 59.- №2.- С. 2733.

2. Михнин А.Е., Тарков С.А., Фролова P.C. Меланома кожи головы и шеи: современное состояние проблемы // Вопросы онкологии.- 2012.Т. 58.-№1.- С. 19-25.

3. Тарков С.А., Михнин А.Е., Шелехова К.В., Фролова P.C., Нефедов А.Р. Рсобенности течения меланом кожи головы и шеи и факторы, влияющие на выживаемость больных // Вопросы онкологии.- 2013.- Т. 59.-№1.- С. 114-117.

4. Фролова P.C.. Эллиниди В.Н., Михнин А.Е., Раджабова З.А. Экспрессия маркеров инфицированности HPV и EBV в регионарных метастазах рака головы и шеи // Проблемная комиссия «Рпухоли головы и шеи» РАМН, 25.04.2013. Санкт-Петербург. Доклад.

5. Фролова P.C. Эффективность выявления первичных опухолей головы и шеи у больных с метастазами в регионарном лимфатическом коллекторе // Medline.ru.- 2013.- Т. 14.

6. Фролова P.C., Эллиниди В.Н., Михнин А.Е., Раджабова З.А. Экспрессия маркера инфицированности онкогенными штаммами вируса папилломы человека (р16), вируса Эпштейн-Барр, протеина р53 и маркера Ki-67 в регионарных метастазах рака головы и шеи //

Вопросы онкологии.- 2013.- Т. 59.- Приложение к №3.- Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов.- С. 522-523.

7. Костромина Е.В., Бусько Е.А., Мищенко A.B., Фролова О.С. Возможности соноэластографии в диагностике метастатических поражений шейных лимфатических узлов // Вопросы онкологии.-2013.- Т. 59,- Приложение к №3.- Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов.- С. 484.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава России.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 111 страницах текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и указателя литературы, содержащего 137 источников, в том числе 21 отечественных и 116 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 10 рисунками.

ГЛАВА I: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ПРОБЛЕМА ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СКРЫТЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВЫ И ШЕИ С МЕТАСТАЗАМИ В РЕГИОНАРНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛАХ

1.1. Общие сведения

Проблема поиска первичной опухоли у пациентов, заболевание которых проявляется только метастазами в лимфатических узлах шеи, в течение многих лет остается нерешенной [Фалилеев Г.В. и др., 1976; Шайдоров М.В., 2004; Новик A.B., Моисеенко В.М., 2004; Рудык А.Н. и др., 2010; Федорова Н.В., 2010; Зинченко C.B., 2011; Didolkar M.S. et al., 1977; Stella G.M. et al., 2012].

Тщательный сбор анамнеза и клиническое обследование у этой категории больных долгое время играли крайне важную роль. На основании сведений о локализации самого первого пораженного лимфатического узла высказывались клинические предположения о вероятной локализации источника метастазирования. Этот этап обследования и в наши дни не утратил своего значения. Несмотря на постоянное совершенствование средств диагностики, доля карцином с невыявленной первичной локализацией среди опухолей головы и шеи многие годы остается неизменной и в настоящее время составляет около 3% [Комаров И.Г., Комов Д.В., Гуртовая И.Б., 2005; Федорова Н.В., 2010; Рудык А.Н. 2012; France С. et al., 1963; Jesse R. et al., 1966; Holmes F.F. et al., 2006; Benjamin E. et al., 2006; Strojan P. et al., 2011].

В литературе можно встретить целый ряд терминов, обозначающих опухоль скрытой первичной локализации (ОСПЛ): «tumor of unknown primary site», «unknown primary origin», «occult primary», «Metastasen ohne bekanten Primärtumor» смысл которых в разных публикациях может существенно изменяться в зависимости от использованных методов обследования больных. Например, некоторые авторы относят к этой

категории опухоли, не найденные при аутопсии. В нашей работе, как и в большинстве работ клинического характера, под ОСПЛ подразумеваются первичные опухоли, не выявленные к началу лечения.

Все пациенты с изолированными метастазами в лимфатических узлах шеи при неустановленном первичном очаге могут быть условно разделены на три группы. Первая группа представлена больными с истинными микрокарциномами, которые по своим размерам и метаболической активности находятся за пределами диагностических возможностей современной аппаратуры и принципиально не могут быть обнаружены. Во второй группе существует возможность визуализировать небольшую скрыто расположенную опухоль при специальном целенаправленном обследовании. Наконец, существует третья, относительно малочисленная группа больных со спонтанно регрессировавшим и к моменту наблюдения полностью отсутствующим первичным очагом, что чаще всего наблюдается при меланоме кожи [Avril M.F. et al., 1992], но встречается и при раке [Рарас R.J. et al., 1996].

Таким образом, решение проблемы поиска и устранения первичного опухолевого очага, с одной стороны, находится в плоскости совершенствования алгоритмов и методов выявления небольших опухолей, принципиально доступных для диагностики, с другой стороны - в усовершенствовании технологий эвристической абляции истинных микрокарцином.

Для научного обоснования оптимальной стратегии лечения ОСПЛ необходимы рандомизированные исследования, которые в силу специфики этой патологии до сих пор не проводились и вряд ли будут когда-либо проведены, однако к определенным выводам все же можно прийти на основе анализа публикаций, имеющих преимущественно когортный дизайн.

1.2. Эпидемиология

Частота метастатического поражения периферических лимфатических узлов при неустановленной первичной локализации опухоли составляет от 0,5% до 34,4% [Комаров Н.Г., Комов Д.В., 2002; Комаров И.Г., Комов Д.В., Гуртовая И.Б., 2005; Яшина Н.И., 2002]. Такая значительная разница объясняется отсутствием единой терминологии, особенностями отбора больных, различиями в профиле и технической оснащенности клиник. Наиболее типичной локализацией метастазов скрытых опухолей являются лимфатические узлы шеи, частота вовлечения которых составляет от 0,25% до 8% [Матякин, Е.Г. и др., 1988; Романов И.С., 2000; Комаров Н.Г. и др., 2002; Яшина Н.И., 2002; Федорова Н.В., 2010]. У 40-60% больных этой группы первичная, первоначально бессимптомная опухоль локализуется в области головы и шеи [Комаров Н.Г., Комов Д.В., 2002; Комаров И.Г., Комов Д.В., Гуртовая И.Б., 2005]. Среди пациентов с опухолями головы и шеи частота ОСПЛ составляет около 3% [Strojan Р. et al., 2011].

Преобладающим среди ОСПЛ является плоскоклеточный рак, доля которого составляет 45-60%. На втором месте находится недифференцированный рак (12-14%), третье место занимает аденокарцинома (8-9%), меланома составляет 5-6% и опухоли другого строения - около 18% [Федорова Н.В., 2010].

При ОСПЛ метастазы могут наблюдаться в любых лимфатических коллекторах шеи, однако чаще всего имеет место поражение лимфоузлов I, И, III уровней [Федорова Н.В., 2010].

1.3. Особенности этиопатогенеза ОСПЛ

Интенсивное совершенствование методов молекулярной биологии способствовало получению информации о ключевой роли вирусной инфекции в развитии опухолей головы и шеи ряда локализаций. Эти сведения открывают новые перспективы поиска ОСПЛ [Greenberg В., 1966].

Установлено, что HPV является одним из важнейших этиологических факторов в развитии плоскоклеточного рака головы и шеи [Licitra L. et al., 2008; Marur S. et al., 2008; Nasman A. et al., 2009; Ukpo O.C. et al., 2009; Tribius S. et al., 2012; Chenevert J. et al., 2012; Khoury J.D. et al., 2013]. Частота HPV-положительных опухолей значительно варьирует в зависимости от анатомической локализации первичного очага. В некоторых исследованиях выявлена гиперэкспрессия ДНК HPV 16 типа и вирусного онкопротеина р16 в метастазах плоскоклеточного рака головы и шеи в 27% наблюдений, при этом все позитивные метастазы были строго ассоциированы с опухолями ротоглотки [Weiss D. et al., 2011]. В США HPV является причиной 80% раков этой локализации, в Швеции - 90% [Marur S. et al., 2010]. В других работах обнаружено наличие вирусной ДНК HPV 16, 33 или 35 типов у 40% больных плоскоклеточным раком ротоглотки и гортани III-IV стадии, при этом HPV-положительные пациенты имели значительно лучшую выживаемость [Fakhry С. et al., 2008].

Выявлены существенные различия течения орофарингеальных карцином в зависимости от HPV статуса опухоли. Для HPV-негативных карцином характерны: старший возраст и более низкий социальный статус больных, как правило, интенсивно курящих и злоупотребляющих алкоголем, плоскоклеточная дифференцировка опухоли, относительно небольшая доля раков, локализованных в корне языка и миндалинах, более крупные размеры первичной опухоли при наличии метастазов на шее, худший ответ на лучевую терапию, низкая выживаемость. Для HPV-ассоциированных раков ротоглотки типичны: относительно молодой возраст больных, более высокий социальный статус, частая смена половых партнеров, меньшая экспозиция к канцерогенам табачного дыма и алкоголю [Joseph A.W. et al., 2011]. В HPV-позитивных опухолях часто наблюдается базалоидная или лимфоэпителиальная дифференцировка, для них характерна необычайная склонность к раннему метастазированию при малых размерах первичного очага, располагающегося почти всегда в корне языка и зевных миндалинах

[Vent J. et al., 2013]. Выживаемость этой группы больных и ответ на лечение значительно лучше, чем при отсутствии ассоциации с HPV [Carvalho A.L. et al., 2005; Ragin C.C. et al., 2007; Chaturvedi A.K. et al., 2008; Maxwell J.H. et al., 2010; Joseph A.W. et al., 2011; Zengel P. et al., 2011]. Установлено, что одной из причин более благоприятного течения HPV-ассоциированных раков является сниженный уровень экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в этих опухолях [Naresh K.N., 2002; Agarwal В. et. al., 2011].

Выявлены различия в молекулярных механизмах патогенеза обоих типов рака. Для HPV-отрицательных карцином характерны мутация гена-супрессора ТР53, потеря гетерозиготности (LOH) 17р, метилирование гена-промоутера р16ШК4А и сниженная экспрессия протеина р16. В HPV-положительных раках наблюдается деградация протеина р53, обусловленная вирусным онкогеном Е6, деградация онкогена eRb, опосредованная вирусным онкогеном Е7, и гиперэкспрессия р16 [Joseph A.W. et al., 2011].

Отмечены интересные биологические особенности плоскоклеточных раков у больных с разным HPV-статусом. В эпителии HPV-негативных пациентов, которые, как правило, являлись курильщиками и систематически употребляли алкоголь, обнаруживалось несколько очагов малигнизации, которые в последующем формировали опухоль. HPV-позитивные больные характеризуются одним очагом малигнизации. Этим объясняются и лучший ответ на лучевую терапию, и меньшая частота рецидивов (особенно после хирургического лечения) в последней группе пациентов [Leemans C.R. et al., 2011; Braunschweig T. et al., 2013].

Другой распространенный вирус - вирус Эпштейна-Барр (EBV) - тесно ассоциируется с назофарингеальным раком [Anghel I. et al., 2012; Yoshizaki T. et al., 2012; Hildesheim A. et al., 2013]. Действие EBV реализуется через онкоген LPM-1 (latent membrane protein - 1), который активирует каждый шаг метастазирования и ответственен за высокий метастатический потенциал назофарингеального рака [Кондратова В.Н. и др., 2012; Yoshizaki T. et al.,

2013]. Ген-супрессор р53 почти всегда интактен и гиперэкспрессирован, тогда как экспрессия протеина р16, ингибирующего циклин-зависимую киназу, снижена у 2/3 больных назофарингеальным раком. Опухолевые лимфатические узлы с положительным тестом на LPM-1, как правило, являются метастазами рака носоглотки. Наиболее специфическим маркером рака носоглотки принято считать повышенные титры IgA-антител к капсидному антигену EBV [Кондратова В.Н. и др., 2012].

В одном исследовании для доказательства ассоциации EBV с назофарингеальным раком на наличие вируса с использованием количественной ПЦР были исследованы образцы 300 опухолей головы и шеи, за исключением рака носоглотки. Лишь в 1% случаев было выявлено высокое содержание ДНК EBV, в 2% отмечался низкий уровень и в 23% -следовые количества ДНК EBV [Goldenberg D. et al., 2009].

Таким образом, исследование метастатических узлов на наличие онкопротеина р16, протеина р53, HPV и EBV может оказать существенную помощь в поиске скрытого первичного опухолевого очага и занять важное место в диагностических алгоритмах.

1.4. Роль иммуногистохимического исследования в диагностике

ОСПЛ

Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) прочно вошло в клиническую практику при различных онкологических заболеваниях, однако для поиска скрытых опухолей головы и шеи метод имеет существенные ограничения. Это связано с тем, что подавляющее большинство метастазов ОСПЛ представлено плоскоклеточным раком, типичным для многих анатомических локализаций первичного очага [Calabrese L. et al., 2005]. Однако в последнее время появились перспективные работы, посвященные исследованию мутации гена c-Met и экспрессии соответствующего протеина при опухолях головы и шеи. Так исследователи из Южной Кореи на материале 82 пациентов показали, что гиперэкспрессия протеина c-Met

наиболее часто определяется при раке гортаноглотки, реже - полости рта, гортани и носовой полости. Примечательно, что корреляции уровня экспрессии протеина c-Met с HPV и EBV-статусом выявлено не было [Choe J.Y. et al., 2012]. Согласно другим литературным источникам, при карциномах ротовой полости c-Met избыточно экспрессируется в паре с плеотропным фактором роста (Scatter factor) [Marshall D.D. et al., 1998], что в перспективе может быть использовано при поиске ОСПЛ.

В настоящее время ИГХ-исследование позволяет идентифицировать лимфоэпителиальную карциному, что сразу же указывает на необходимость прицельного обследования назофарингеальной области. Свой иммуно-гистохимический профиль имеет и низкодифференцированная карцинома носоглотки. В настоящее время определена следующая ИГХ-картина недифференцированной назофарингеальной карциномы: MNF116, СК19, S100, CD34betaE12, Ki67, EBV - положительные; CerB2, EGFR, СОХ-2, р53, СК7, CD117, VGFR, PCNA, L26/CD20, UHCL1, CD15, CD30, VIM, TTF1, CLA, СК17, СЕА, LMP, CD79a, ЕМА - отрицательные [Anghel I. et al., 2012].

Таким образом, можно прийти к заключению, что ИГХ-анализ как метод поиска скрытых первичных опухолей головы и шеи представляется перспективным и требует дальнейшего изучения.

1.5. Современные методы визуализации в диагностике ОСПЛ

Появление компьютерной (КТ), магнитно-резонансной (МРТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) предоставило целый ряд новых возможностей для визуализации новообразований головы и шеи и выявления скрытых опухолей.

В литературе, как правило, встречаются оценки эффективности совместного применения КТ и МРТ, а также ПЭТ и КТ [Miller F.R. et al., 2007; Waltonen J.D. et al., 2009]. Так в работе 2001 года, где были представлены результаты обследования 32 пациентов, чувствительность совместного применения этих методов составила 71%, специфичность - 73%

и точность - 72% [Van Veen et al., 2001]. В исследование Waltonen J.D. вошли 183 случая ОСПЛ с метастазами в лимфатических узлах шеи. При помощи КТ, МРТ, ПЭТ или ПЭТ-КТ у 69 пациентов выявлены подозрительные зоны, в которых у 42 больных (60,9%) были найдены опухоли после прицельной биопсии под эндоскопическим контролем [Waltonen J.D. et al., 2009]. Существуют и другие сообщения о небольших выборках пациентов, в которых подозрительные очаги, выявленные при ПЭТ, примерно в половине случаев по результатам прицельной биопсии оказались опухолью [AAssar O.S. et al., 1999].

Согласно некоторым данным, ПЭТ позволяет обнаружить до 25% скрыто протекающих опухолей головы и шеи [Jereczek-Fossa В.A. et al., 2004]. В другом исследовании, включавшем 31 пациента с невыявленным первичным очагом, выполнение ПЭТ позволило установить диагноз у 9 пациентов (29%) [Miller F.R. et al., 2007].

Известно, что совмещенная ПЭТ-КТ существенно превосходит обычную ПЭТ по чувствительности и топической привязке к зонам повышенной метаболической активности. В частности, при сравнении результатов этих двух методов диагностики оккультных раков головы и шеи показатель выявления (detection rate) для ПЭТ-КТ составлял 55,2% против 30,8% для обычной ПЭТ, и показатель положительного предсказания (positive prediction rate) - 93,3% против 46,1% соответственно [Keller F. et. al., 2011].

В литературе можно найти самые различные оценки эффективности ПЭТ-КТ с 1 SF-дезоксиглюкозой (18F-FDG) в диагностике ОСПЛ [Park J.S. et al., 2011]. Так в одной из недавних публикаций сообщается о низкой информативности ПЭТ-КТ у пациентов, прошедших обычную панэндоскопию и стандартное КТ- и МРТ-обследование [Deron Р.В. et al., 2011]. Из 18 больных с метастазами на шее ни в одном случае не удалось обнаружить первичную опухоль. Низкую эффективность ПЭТ-КТ в диагностике скрытого орофарингеального рака и, в частности, рака миндалин отмечают многие исследователи, однако их выводы также основаны на

небольших выборках больных [Nabili V. et al., 2007; Cianchetti M. et al., 2009]. Интересна работа из Венгерского Национального института онкологии (Будапешт) [Fulop М. et al., 2012]. Авторы отмечают несомненную эффективность ПЭТ-КТ с 18-FDG в диагностике ОСПЛ и предлагают вернуть указанное исследование в Национальные медицинские стандарты, откуда оно было исключено в 2008 году. К такому выводу исследователи пришли в результате изучения группы из 77 больных ОСПЛ с верифицированными метастазами плоскоклеточного рака в лимфатических узлах шеи, у которых КТ, МРТ и панэндоскопия не были информативными. У 21 из 77 больных (27%) ПЭТ-КТ выявило первичную опухоль. У 10 больных (13%) предположительный диагноз рака был подтвержден. Ложноположительный результат зафиксирован у 10 (13%) больных, ложноотрицательный - только у 3 (4%). У 33 больных (43%) ПЭТ-КТ не дала какой-либо дополнительной информации.

В метаанализе 16 исследований с 302 наблюдениями при метастазах ОСПЛ на шее чувствительность ПЭТ-КТ с 18FDG определена как 88,3%, специфичность 74,9%), и точность 78,8% [Rusthoven К.К. et al., 2004]. Похожие данные получены в более поздних исследованиях [Padovani D. et al., 2009; Yabuki К. et al., 2010]. Существуют сообщения о чувствительности метода равной 92,8% и специфичности - 71,4% [Dadenkar M.R. et al., 2011]. Исследователи из Китая на материале 27 больных ОСПЛ оценили чувствительность ПЭТ-КТ как 91,7%, специфичность - 86,7%, точность -88,9%, позитивное предиктивное значение - 84,6% [Chen Y.H. et al., 2012].

Различия в дизайне исследований, критериях включения пациентов и вычислении принятых показателей эффективности не позволяют однозначно интерпретировать представленные авторами результаты. Так в ряде исследований ложноположительным считали позитивный результат ПЭТ-КТ при отсутствии признаков первичной опухоли за время последующего наблюдения, игнорируя возможность её полного излечения после лучевой терапии. На наш взгляд, для объективной оценки ПЭТ-КТ необходимо

проводить это исследование у пациентов с ОСПЛ, прошедших КТ, МРТ и панэндоскопию с биопсией подозрительных зон. Критерием оценки эффективности ПЭТ-КТ, более информативным, чем чувствительность и специфичность, может являться показатель выявления (detection rate), который по некоторым данным для этого метода составляет 24,5-27% [Rusthoven К.Е. et al., 2004; Fülop М. et al., 2012].

Существует и другая точка зрения, согласно которой ПЭТ-КТ целесообразно выполнять до эндоскопического исследования [Rudmik L. et al., 2011]. Это дает возможность более тщательно осмотреть и выполнить прицельную биопсию зон повышенной метаболической активности.

К числу недостатков ПЭТ-КТ, помимо высокой стоимости, следует отнести большое количество ложноположительных результатов, связанных с физиологической асимметрией распределения трейсера в рото- и носоглотке, а также повышенным метаболизмом в воспалительных очагах [De Bree R., 2010; Werner M.K. et al., 2011].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Фролова, Ольга Сергеевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Вагнер Р.И. Анатомические обоснования радикального удаления шейных лимфатических узлов (операции Крайля) // Вопросы онкологии.- 1960.-№10.- С. 23-31.

2. Вагнер Р.И., Мушковская Ю.И., Валдина Е.А. Возможности лечения метастазов скрыто протекающего рака органов головы и шеи в регионарные лимфатические узлы // Материалы 3-й итоговой научной конференции Научно- исследовательского института онкологии,- 1968.- С. 29-30.

3. Вагнер Р.И., Валдина Е.А., Мушковская Ю.И. Метастазы в лимфатические узлы шеи рака невыявленной локализации // Вопросы онкологии.- 1972.-№2.- С. 9-13.

4. Зинченко C.B. Современные подходы к диагностике и лечению больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. Автореф. дис. докт. мед. наук.- 2011.- 43 с.

5. Канаев C.B., Дьяченко А.Д. Лучевая терапия злокачественных опухолей головы и шеи // Практическая онкология.- 2003.- №1.- С. 15-24.

6. Комаров И.Г., Комов Д.В. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. М.- 2002 г.

7. Комаров И.Г., Комов Д.В., Гуртовая И.Б. Диагностическая тактика у больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага: метод, указания. М.- 2005 г.

8. Кондратова В.Н., Пирогова H.A., Стенина В.Н., и др. Маркеры вируса Эпштейн-Барр при раке носоглотки // Прикладная биохимия и микробиология.- 2012.- №1.- С. 33-39.

9. Константинова М.М. Химиотерапия плоскоклеточного рака головы и шеи // Практическая онкология.- 2003,- №1.- С. 25-30.

Ю.Матякин, Е.Г., Кондратьева Т.Т., Чубарова Н.В. и др.

Дифференцированный подход к комплексной диагностике регионарных метастазов на шее // Диагностика злокачественных новообразований ВОНЦ: итог. науч. конф.- 1988.- С. 190-192.

11.Новик A.B., Моисеенко В.М. Диагностика и лечение опухолей неизвестной

первичной локализации // Вопросы онкологии.- 2004.- №3.- С. 271-278.

12.Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. М.- 1971.- С. 133-147.

13.Раков А.И., Вагнер Р.И. Радикальные операции на шее при метастазах рака. Л.- 1969.- С. 191.

14.Романов И.С. Тактика лечения местно-распространенных регионарных метастазов плоскоклеточного рака головы и шеи. Автореф. дис. канд. мед. наук.- 2000.- 23 с.

15.Рудык А.Н. Оптимизация диагностики и совершенствование подходов к лечению больных с метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага. Автореф. дис. канд. мед. наук.- 2012.- 23 с.

16.Рудык А.Н., Зинченко C.B., Хасанов Р.Ш., Хамидуллин Р.Г., Чернышев В.А. Результаты диагностики и лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага // Сибирский онкологический журнал.- 2010.- №1.- С. 6467.

17.Фалилеев Г.В., Федотенко С.П. О выявлении первичных опухолей у больных с метастазами рака в лимфатические узлы шеи. В кн. Опухоли головы и шеи. Под ред. Пачеса А.И., Фалилеева Г.В. Вып. 1. М., ОНЦ АМН СССР, 1976, С. 42-45.

18.Федорова Н.В. Оптимизация тактики, диагностики и лечения больных с метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага. Автореф. дис. канд. мед. наук.- 2010.- 21 с.

19.Чиссов В.И. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями. М.- 1989.- С. 132-207.

20.1Пайдоров М.В. Оптимизация клинико-морфологических критериев диагностики и лечения больных метастатическим раком без выявленного первичного очага. Автореф. дис. канд. мед. наук.- 2004.- 26 с.

21 .Яшина Н.И. Роль спиральной компьютерной томографии в

дифференциальной и топической диагностике неорганных образований шеи. Дис. канд. мед. наук.- 2002.- 168с.

22.AAssar O.S., Fischbein N.J., Caputo G.R., Kaplan M.J., Price D.C., Singer M.I.,

98

Dillon W.P., Hawkins R.A. Metastatic Head and Neck Cancer: Role and Usefulness of FDG PET in Locating Occult Primary Tumors // Radiology.-1999.-P. 177-181.

23.Aebersold D.M., Kollar A., Beer K.T., Laissue J., Greiner R.H., Djonov V. Involvement of the hepatocyte growth factor/scatter factor receptor c-met and of Bcl-xL in the resistance of oropharyngeal cancer to ionizing radiation // Int. J. Cancer.- 2001.- P. 41-54.

24.Agarwal В., Das P., Naresh K.N., Borges A.M. Angiogenic ability of metastatic squamous carcinoma in the cervical lymph nodes from unknown

primary tumours // J. Clin. Pathol.- 2011.- №9.- P. 765-770.

25.Altman D.G., Bland J.M. Statistics Notes: Diagnostic tests 1: sensitivity and specificity // BMJ.- 1994.- Vol. 308.- P. 1552.

26.Anghel I., Anghel A.G., Dumitru M., Soreanu C.C. Nasopharyngeal carcinoma -analysis of risk factors and immunological markers // Chirurgia (Bucur).- 2012.-P. 640-645.

27.Avril M.F., Charpentier P., Margulis A., Guillaume J.C. Regression of primary melanoma with metastases // Cancer.- 1992.- V. 69.- №6.- P. 1377-1381.

28.Bagwan I.N., Kane S.V., Chinoy R.F. Cytologic Evaluation of the Enlarged Neck Node: FNAC Utility in Metastatic Neck Disease // The Internet Journal of Pathology.- 2007.- V. 6.- №2.

29.Balm A.J.M., Van Velthuysen M.L.F., Hoebers F.J.P., Vogel W.V., Van den Brekel M.W.M. Diagnosis and Treatment of a Neck Node Swelling Suspicious for a Malignancy: An Algorithmic Approach // International Journal of Surgical Oncology.- Volume 2010 (2010), Article ID 581540, 8 pages. http://dx.d0i.0rg/l 0.1155/2010/581540.

30.Benjamin E., Greenberg B.A. Cervical lymph node metastasis from unknown primary sites: An unresolved problem in management // Cancer.- 1966.- Aug.-Vol. 19.- Issue 8.- P. 1091-1095,

31 .Braunschweig Т., Lewandrowski A., Smeets D., Bolotin M.V. Squamous cell carcinoma of the head and neck: new avenues of treatment? // Опухоли головы и шеи.-2013.- №3.-Р. 4-10.

32.Calabrese L., Jereczek-Fossa B.A., Jassem J.,Rocca A.,Bruschini R., Orecchia

R., Chiesa F. Diagnosis and management of neck metastases from an unknown primary // Acta Otorhinolaryngol. Ital.- 2005.- Feb.- Vol. 25(1).- P. 2-12.

33.Carvalho A.L., Nishimoto I.N., Califano J.A. et al. Trends in incidence and prognosis for head and neck cancer in the United States: A site-specific analysis of the SEER database // Int. J. Cancer.- 2005.- №114.- P. 806-816.

34.Chaturvedi A.K., Engels E.A., Anderson W.F. et al. Incidence trends for human papillomavirus-related and -unrelated oral squamous cell carcinomas in the United States // J. Clin. Oncol.- 2008.- №26.- P. 612-619.

35.Chen A.M., Farwell D.G., Lau D.H. et al. Radiation therapy in the management of head-and-neck cancer of unknown primary origin: how does the addition of concurrent chemotherapy affect the therapeutic ratio? // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 2011.- Vol. 81.- №2.- P.346-352.

36.Chen Y.H., Yang X.M., Li S.S. et al. Value of fused positron emission tomography CT in detecting primaries in patients with primary unknown cervical lymph node metastasis // J. Med. Imaging Radiat. Oncol.-2012.- Vol. 56.-№l.- P. 66-74.

37.Chenevert J., Seethala R.R., Barnes E.L., Chiosea S.I. Squamous cell carcinoma, metastatic to neck from an unknown primary: the potential impact of modern pathologic evaluation on perceived incidence of human papillomavirus-positive oropharyngeal carcinoma prior to 1970 // The Laryngoscope VC.- 2012.- Vol. 122.- P. 793-796.

38.Chinoy R. Cytology, pathology, frozen section and occult primaries in head and neck cancers // An Internacional journal.- 2010.- Vol. 2(1).- P. 25-32.

39.Choe J.Y., Yun J.Y., Nam S.J., Kim J.E. Expression of c-Met Is Different along the Location and Associated with Lymph Node Metastasis

of Head and Neck Carcinoma // Korean J. Pathol.- 2012.- Dec.- Vol. 46(6).- P. 515-522.

40.Cianchetti M., Mancuso A.A., Amdur R.J. et al. Diagnostic evaluation of squamous cell carcinoma metastatic to cervical lymph nodes from an unknown head and neck primary site // Laryngoscope.- 2009.- V. 119.- №12.- P. 23482354.

41.Compton A.M., Moore-Medlin Т., Herman-Ferdinandez L., Clark C., Caldito

G.C., Wang X.I., Thomas J., Abreo F.W., Nathan C.O. Human papillomavirus in metastatic lymph nodes from unknown primary head and neck squamous cell carcinoma // Otolaryngol. Head Neck Surg.- 2011.- Jul.- Vol. 145(1).- P. 51-57.

42. Cortesina G., Martone T., Galeazzi E., Olivero M., De Stefani A., Bussi M., Valente G., Comoglio P.M., Di Renzo M.F. Staging of head and neck squamous cell carcinoma using the MET oncogene product as marker of tumor cells in lymph node metastases // Int. J. Cancer.- 2000.- May.- Vol. 89(3). P. 286-292.

43. Dandekar M.R., Kannan S., Rangarajan V. et al. Utility of PET

in unknown primary with cervical metastasis: a retrospective study // Indian J. Cancer.-2011.- Vol. 48.- №2.- P. 181-186.

44. De Bree R. The real additional value of FDG-PET in detecting the occult primary tumour in patients with cervical lymph node metastases of unknown primary tumour // Eur. Arch. Otorhinolaryngol.- 2010.- Vol. 267.- №11.- P. 1653-1655.

45. Dequanter D., Lothaire P., Gastelblum P. et al. Combined ipsilateral treatment of cervical lymph nodes metastases from an unknown primary // BENT.- 2008.- Vol. 4.- №3.- P. 157-161.

46. Deron P.B., Bonte K.M., Vermeersch H.F., Van de Wiele C. Lymph node metastasis of squamous cell carcinoma from an unknown primary in the upper and middle neck: Impact of (18) F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography //Cancer Biother. Radiopharm.- 2011.- Vol. 26.-№3.-P.331-334.

47. Didolkar M.S., Fanous N., Elias E.G., Moore R.H. Metastatic Carcinomas from Occult Primary Tumors: A Study of 254 Patients // Ann. Surg.- 1977.-Nov.- Vol. 186(5).- P. 625-630.

48. Endo K., Shirai A., Furukawa M., Yoshizaki T. Prognostic value of cell motility activation factors in patients with tongue squamous cell carcinoma // Hum. Pathol.- 2006.- Aug.- Vol. 37(8).- P. 1111-1116.

49. Fakhrian K., Thamm R., Knapp S., Molls M. et al. Radio(chemo)therapy in the management of squamous cell carcinoma of cervical lymph nodes from an unknown primary site. A retrospective analysis // Strahlenther. Onkol.- 2012.101

Vol. 188.-№1.-P. 56-61.

50. Fakhry C., Westra W.H. et al. Improved Survival of Patients With Human Papillomavirus - Positive Head and Neck Squamous Cell Carcinoma in a Prospective Clinical Trial // J. Natl. Cancer Inst.- 2008.- Vol. 100,- P. 261-269.

51. Fischer C.A., Kampmann M., Zlobec I., Green E., Tornillo L., Lugli A., Wolfensberger M., Terracciano L.M. pi6 expression in oropharyngeal cancer: its impact on staging and prognosis compared with the conventional clinical staging parameters // Ann. Oncol.- 2010.- Oct.- Vol. 21(10).- P. 1961-1966.

52. France C., Lucas R. The management and prognosis of metastatic neoplasms of the neck with an unknown primary // Am. J. Surg.- 1963.- Vol. 106.- P. 835-839.

53. Freudlsperger C., Alexander D., Reinert S., Hoffmann J. Prognostic value of c-Met expression in oral squamous cell carcinoma //

Doi: 10.3892/etm_00000012.- 2012.- P. 69-72.

54. Fülop M, Kásler M., Remenár E. et al. The Role of PET-CT in detecting unknown primary tumour in patients with cervical lymph nodemetastases // Article in Hungarian.- Magy Onkol.- 2012,- Jun.- Vol. 56.-№2.- P.84-92.

55. Gleeson M., Herbert A., Richards A. Management of lateral neck masses in adults // BMJ.- 2000.- Jun.- Vol. 320(7248).- P. 1521-1524.

56. Goldenberg D., Benoit N.E., Begum S., Westra W.H., Cohen Y., Koch W.M., Sidransky D., Califano J.A. Epstein-Barr Virus in Head and Neck Cancer Assessed by Quantitative Polymerase Chain Reaction // Article first published online: 3 JAN 2009 DOI: 10.1097/00005537-200406000-00013.

57. Grau C., Johansen L.V., Jakobsen J. et al. Cervical lymph

node metastases from unknown primary tumours. Results from a national survey by the Danish Society for Head and Neck Oncology // Radiother. Oncol.- 2000.-Vol. 55.-№2.-P. 121-129.

58. Greenberg B. Cervical lymph node metastasis from unknown primary sites. An unresolved problem in management // Cancer.- 1966.- №19.- P. 10911095.

59. Hayashi T., Muto M., Hayashi R. et al. Usefulness of narrow-band imaging for detecting the primary tumor site in patients with primary unknown cervical lymph node metastasis // Jpn. J. Clin. Oncol.- 2010.- Vol. 40.-№6.- P. 537-541.

60. Herzog A., Bian Y., Vander Broek R., Hall B., Coupar J., Cheng

H., Sowers A., Cook J., Mitchell J.B., Chen Z., Kulkarni A., Van Waes C. PI3K-mTOR inhibitor PF-04691502 anti-tumor activity is enhanced with induction of wild-type TP53 in human xenograft and murine knockout models of head and neck cancer // Clin. Cancer Res.-2013.- May.- 2. [Epub ahead of print].

61. Hildesheim A. Invited commentary: Epstein-Barr virus-based screening for the early detection of nasopharyngeal carcinoma: a new frontier // Am. J. Epidemiol.- 2013.- Feb.- №1.- Vol. 177(3).- P. 251-253.

62. Ho Y., Tsao S.W., Zeng M., Lui V.W. STAT3 as a therapeutic target for Epstein-Barr virus (EBV): associated nasopharyngeal carcinoma // Cancer Lett.-2013.- Apr.- №28 Vol. 330(2).- P. 141-149.

63. Holmes F.F., Fouts T.L. Metastatic cancer of unknown primary site. Article first published online: 27 JUN 2006. DOI: 10.1002/1097-

0142( 197010)26:4<816::AID-CNCR2820260413>3.0.CO;2-R. Volume 26, Issue 4.

64. Iganej S., Kagan R., Anderson P., Rao A., Tome M., Wang

R., Dowlatshahi M., Cosmatos H., Morgan T. Metastatic squamous cell carcinoma of the neck from an unknown primary: management options and patterns of relapse // Head Neck.- 2002.- Mar.- Vol. 24(3).- P. 236-246.

65. Jereczek-Fossa B.A., Jassem J., Orecchia R. Cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma from an unknown primary // Cancer Treat. Rev.- 2004.- Apr.- Vol. 30(2). P. 153-164.

66. Jesse R., Naff L. Metastatic carcinoma in cervical nodes with an unknown primary lesion // Am. J. Surg.- 1966.- Vol. 112.- P. 547-553.

67. Joseph A.W., Pai S.I. Human Papillomavirus and the Shifting Trends in Head and Neck Cancer. - 2011.- P. 212-216.

68. Keller F., Psychogios G., Linke R. et al. Carcinoma

of unknown primary in the head and neck: comparison between positron

emission tomography (PET) and PET/CT // Head Neck.- 2011.- Nov.- Vol. 33.-№11.- P.1569-1575.

69. Khoury J.D., Tannir N.M., Williams M.D., Chen Y., Yao H., Zhang

J., Thompson E.J., Meric-Bernstam F., Medeiros L.J., Weinstein J.N., Su X. The Landscape of DNA Virus Associations Across Human Malignant Cancers Using RNA-Seq: An Analysis of 3775 Cases // J. Virol.- 2013.- Jun 5 [Epub ahead of print].

70. Kim C.H., Moon S.K., Bae J.H., Lee J.H., Han J.H., Kim K., Choi E.C. Expression of hepatocyte growth factor and c-Met in hypophaiyngeal squamous cell carcinoma // Acta. Otolaryngol.- 2006io- Jan.- Vol. 126(1).- P. 88-94.

71. Knowles L.M., Stabile L.P., Egloff A.M., Rothstein M.E., Thomas S.M., Gubish C.T., Lerner E.C., Seethala R.R., Suzuki S., Quesnelle K.M., Morgan S., Ferris R.L., Grandis J.R., Siegfried J.M. HGF and c-Met participate in paracrine tumorigenic pathways in head and neck squamous cell cancer // Clin. Cancer Res.- 2009.- Jun.- №1.- Vol. 15(11).- P. 3740-3750.

72. K09 S., Uysal I.O., Yaman H., Eyibilen A. Histopathologic examination of

*

routine tonsil and adenoid specimens: is it a necessary approach? // Kulak. Burun. Bogaz. Ihtis. Derg.- 2012.- Mar.-Apr.- Vol. 22(2).- P. 87-90.

73. Koch W.M., Bhatti N., Williams M.F., Eisele D.W. Oncologic rationale for bilateral tonsillectomy in head and neck squamous cell carcinoma of unknown primary source // Otolaryngol. Head Neck Surg.- 2001.- Mar.- Vol. 124(3). P. 331-333.

74. Kono S.A., Haigentz M. Jr., Yom S.S., Saba N. EGFR Monoclonal Antibodies in the Treatment of Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: A View beyond Cetuximab // Chemotherapy Research and Practice.- 2012.- Vol. 2012.

75. Kothari P., Randhawa P.S., Farrell R. Role of tonsillectomy in the search for a squamous cell carcinoma from an unknown primary in the head and neck // Br. J. Oral. Maxillofac. Surg.- 2008.- Jun.- Vol. 46.- №4.- P. 283-287.

76. Lango M.N. Multimodal treatment for head and neck cancer // Surg. Clin. North. Am.- 2009.- Vol. 89.- №1.- P. 43-52.

77. Lassig A.A., Joseph A.M., Lindgren B.R. et al. The effect of treating

institution on outcomes in head and neck cancer // Otolaryngol. Head Neck Surg.- 2012.-Vol. 147.-№6.-P. 1083-1092.

78. Laplante ML, Sabatini D.M. mTOR signaling at a glance // Jornal of cell science.- 2009.- Oct.- Vol. 122.- P. 3589-3594.

79. Leemans C.R., Braakhuis B J., Brakenhoff R.H. The molecular biology of head and neck cancer // Nat. Rev. Cancer.- 2011.- Jan.- Vol. 11(1).- P. 9-22.

80. Licitra L., Zigon G., Gatta G. et al. Human papillomavirus in HNSCC: a European epidemiologic perspective // Hematol. Oncol. Clin. North. Am.- 2008.-Vol. 22.- P. 1143-1153.

81. Lo Musio L., Farina A., Rubini C., Coccia E., Capogreco M., Corella G., Leonardi R., Campisi G., Carinci F. Effect of c-Met Expression on Survival in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma // Tumor Biol.- 2006.- Vol. 27.- P. 115-121.

82. Lu X., Hu C., Ji Q., Shen C., Feng Y. Squamous cell carcinoma metastatic to cervical lymph nodes from an unknown primary site: the impact of radiotherapy // Tumori.- 2009.- Vol. 95.- №2.- P. 185-190.

83. Marshall D.D., Kornberg L.J. Overexpression of scatter factor and its receptor (c-met) in oral squamous cell carcinoma // Laryngoscope.- 1998.- Sep.-Vol. 108(9).- P. 1413-1417.

84. Martini M., Ciraolo E., Gulluni F., Hirsch E. Targeting PI3K in Cancer: Any Good News? // Front. Oncol.- 2013.- Vol. 3.- P. 108.

85. Marur S., D'Souza G., Westra W.H. et al. HPV-associated head and neck cancer: A virus-related cancer epidemic // Lancet. Oncol.- 2010.- Vol. 11.- P. 781-789.

86. Maxwell J.H., Kumar B., Feng F.Y. et al. HPV-positive/p 16-positive/EBV-negative nasopharyngeal carcinoma in white North Americans // Head Neck.- 2010.- Vol. 32. P. 562-567.

87. Miller F.R., Karnad A.B., Eng T., Hussey D.H., McGuff H.S., Otto R.A. Management of unknown primary carcinoma: long-term follow-up on a negative PET scan and negative panendoscopy // Published online 26 July 2007 in Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com). DOI: 10.1002/hed.20654.

88. Mistry R.C., Qureshi S.S., Talole S.D., Deshmukh S. Cervical lymph node

105

metastases of squamous cell carcinoma from an unknown primary: Outcomes and patterns of failure // Indian J. Cancer.- 2008.- Vol. 45.- P. 54-58.

89. Morello S., Olivero M., Aimetti M., Bernardi M., Berrone S., Di Renzo M.F., Giordano S. MET receptor is overexpressed but not mutated in oral squamous cell carcinomas // J. Cell Physiol.- 2001.- Dec.- Vol. 189(3). P. 285290.

90. Nabili V., Zaia B., Blackwell K.E. et al. Positron emission tomography: poor sensitivity for occult tonsillar cancer // Am. J. Otolaryngol.- 2007.- Vol. 28.-№3.- P.153-157.

91. Nagel T.H., Hinni M.L., Hayden R.E., Lott D.G. Transoral laser microsurgery for the unknown primary: A role for lingual tonsillectomy // Head Neck.- 2013.- Apr 25. doi: 10.1002/hed.23372. [Epub ahead of print].

92. Naresh K.N. Do metastatic tumours from an unknown primary reflect angiogenic incompetence of the tumour at the primary site? - a hypothesis // Med. Hypotheses.- 2002.- Vol. 59.- P. 357-360.

93. Nasman A., Attner P., Hammarstedt L. et al. Incidence of human papillomavirus (HPV) positive tonsillar carcinoma in Stockholm, Sweden: An epidemic of viral-induced carcinoma? // Int. J. Cancer.- 2009.- Vol. 125.- P. 362366.

94. Nie Y., Sun Y., Wang Y., Liu C., Zhao C., Luo B. Epstein-Barr virus gene polymorphism in different parts of the same nasopharyngeal carcinoma patient // Arch. Virol.- 2013.- May.- Vol. 158(5).- P. 1031-1037.

95. Owonikoko T.K., Khuri F.R. Targeting the PI3K/AKT/mTOR Pathway // Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book.- 2013.- P. 395-401. doi:

E10.1200/EdBook_AM.2013.33 .e395.

96. Padovani D., Aimoni C., Zucchetta P. et al. 18-FDG PET in the diagnosis of laterocervical metastases from occult carcinoma // Eur. Arch. Otorhinolaryngol.- 2009.- Vol. 266.- P.267-271.

97. Papac R.J. Spontaneous regression of Cancer // Cancer Treatment Reviews.- 1996.- №22.- P. 395-423.

98. Park J.S., Yim J.J., Kang W.J., Chung J.K. et al. Detection of primary sites in unknown primary tumors using FDG-PET or FDG-PET/CT // BMC Res.

Notes.- 2011.- Vol. 9.- №4.- P. 56.

99. Parsons J.T., Million R.R., Cassisi N.J. The influence of excisional or incisional biopsy of metastatic neck nodes on the management of head and neck cancer // International journal of radiation oncology, biology, physics.- 1985.-Aug.-Vol. 11.-P. 1447-1454.

100. Perkins S.M., Spencer C.R., Chernock R.D. et al. Radiotherapeutic management of cervical lymph node metastases from an unknown primary site // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.- 2012.- Vol. 138.- №7.- P. 656-661.

101. Qian C.N., Guo X., Cao B., Kort E.J., Lee C.C., Chen J., Wang L.M., Mai W.Y., Min H.Q., Hong M.H., Vande Woude G.F., Resau J.H., Teh B.T. Met protein expression level correlates with survival in patients with late-stage nasopharyngeal carcinoma // Cancer Res.- 2002.- Jan. 15.- Vol. 62(2).- P. 589596.

102. Ragin C.C., Taioli E. Survival of squamous cell carcinoma of the head and neck in relation to human papillomavirus infection: Review and metaanalysis // Int. J. Cancer.- 2007.- Vol. 121.- P. 1813-1820.

103. Randall D.A., Johnstone P.A., Foss R.D., Martin P.J. Tonsillectomy in diagnosis of the unknown primary tumor of the head and neck // Otolaryngol. Head Neck Surg.- 2000.- Jan.- Vol. 122(1).- P. 52-55.

104. Registrar M., Mohan C., Sharma M.L., Mahandru N.K., Kapoor H.L. Incidence of occult primary - their diagnosis and non surgical management // Indian Journal of Otolaryngology and Head & Neck Surgery.- 1997.- Vol. 49.-Issue 4.- P. 350-352.

105. Rudmik L., Lau H.Y., Matthews T.W. et al. Clinical utility of PET/CT in the evaluation of head and neck squamous cell carcinoma with an

unknown primary: a prospective clinical trial // Head Neck.- 2011.- Jul.- Vol. 33.-№7.-P. 935-940.

106. Rusthoven K.E., Koshy M., Paulino A.C. The role of fuorodeoxyglucose positron emission tomography in cervical lymph nodes metastases from unknown primary tumor // Cancer.- 2004.- Vol. 101.- P.2642-2649.

107. Ryu I.S., Choi S.H., Kim D.H. et al. Detection of the primary lesion in patients with cervical metastases from unknown primary tumors with narrow

band imaging endoscopy: Preliminary report // Head Neck.- 2012.- №8. doi: 10.1002/hed.22901. [Epub ahead of print].

108. Sakai A., Okami K., Ebisumoto K. et al. New techniques to

detect unknown primaries in cervical lymph node metastasis // Laryngoscope. -2010.-Vol. 120.- №9.- P. 1779-1783.

109. Screaton N.J., Berman L.H., Grant J.W. Head and Neck Lymphadenopathy: Evaluation with US-guided Cutting-Needle Biopsy // Radiology.- 2002.- Jul.- Vol. 224.- P. 75-81.

110. Seiwert T.Y., Jagadeeswaran R., Faoro L., Janamanchi V., Nallasura V., El Dinali M., Yala S., Kanteti R, Cohen E.E., Lingen M.W., Martin L., Krishnaswamy S., Klein-Szanto A., Christensen J.G., Vokes E.E., Salgia R. The MET receptor tyrosine kinase is a potential novel therapeutic target for head and neck squamous cell carcinoma // Cancer Res.- 2009.- №1.- Apr.- Vol. 69(7).- P. 3021-3031.

111. Sen B., Peng S., Saigal B., Williams M.D., Johnson F.M. Distinct interactions between c-Src and c-Met in mediating resistance to c-Src inhibition in head and neck cancer// Clin. Cancer Res.-2011.-Feb.-№1.-Vol. 17(3).-P. 514-524.

112. Shoushtari A., Saylor D., Kerr K.L., Sheng K. et al. Outcomes of patients with head-and-neck cancer of unknown primary origin treated with intensity-modulated radiotherapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2011.- Vol. 81 .№3.- P. 83-91.

113. Shukla P., Gupta D., Bisht S.S., Pant M.C., Bhatt M.L., Srivastava K., Negi M.P.S. Metastatic squamous cell carcinoma neck with occult primary: A retrospective analysis // Indian J. Med. Paediatr. Oncol.- 2009.- Oct-Dec.- Vol. 30(4).-P. 124-130.

114. Snietura M., Jaworska M., Piglowski W., Goraj-Zaj^c A., Wozniak G., Lange D. High-risk HPV DNA status and pi6 (INK4a) expression as prognostic markers in patients with squamous cell cancer of oral cavity and oropharynx // Pol. J. Pathol.- 2010.- №3.- P. 133-139.

115. Specenier P., Rasschaert M., Vroman P., Van den Brande J., Dyck

J., Schrijvers D., Huizing M.T., Vermorken J.B. Weekly docetaxel in patients

with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck // Am. J. Clin. Oncol.- 2011.- Oct.- Vol. 34(5).- P. 472-477.

116. Specenier P., Vermorken J.B. Cetuximab in the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck // Expert Rev. Anticancer Ther.- 2011.- Apr.-Vol. 11(4).-P. 511-524.

117. Stella G.M., Senetta R., Cassenti A., Ronco M., Cassoni P. Cancers of unknown primary origin: current perspectives and future therapeutic strategies // Journal of Translational Medicine.- 2012, 10:12 http://www.translational-medicine.com/content/10/1/12.

118. Stokkel M.P.M., Broek F.W.T., Hordijk G.-J., Koole R., Van Rijk P.P.

Preoperative evaluation of patients with primary head and neck cancer using dual 1 fi

head fluorodeoxyglucose positron emission tomography // Ann. Surg.- 2000.-Feb.- Vol. 231(2).- P. 229-234.

119. Strojan P., Ferlito A., Medina J.E. et al. Contemporary management of lymph node metastases from an unknown primary to the neck // P.I. A review of diagnostic approaches.- Head Neck.- 2011.- Oct.- №27.

120. Sun S., Wang Z. Head neck squamous cell carcinoma c-Met+ cells display cancer stem cell properties and are responsible for cisplatin-resistance and metastasis // Int. J. Cancer.- 2011.- Nov.- №15.- Vol. 129(10).- P. 2337-2348.

121. Talmi Y.P., Wolf G.T., Hazuka M., Krause CJ. Unknown primary of the head and neck // J. Laryngol. Otol.- 1996.- Apr.- Vol. 110(4).- P. 353-356.

122. Tribius S., Hoffmann A.S., Bastrop S. et al. HPV status in patients with head and neck of carcinoma of unknown primary site: HPV, tobacco smoking, and outcome // Oral Oncol.- 2012/- Nov.- Vol. 48.- №11.- P. 1178-1184.

123. Ukpo O.C., Pritchett C.V., Lewis J.E. et al. Human papillomavirus-associated oropharyngeal squamous cell carcinomas: primary tumor burden and survival in surgical patients // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol.- 2009.- Vol. 118.-№5.- P. 368-373.

124. Van Veen S.A.J.M., Balm A.J.M., Valdes Olmos R.A., Hoefnagel C.A., Hilgers F.J.M., Tan I.B., Pameijer F.A. Occult primary tumors of the head and neck accuracy of thallium 201 single-photon emission computed tomography and

computed tomography and/or magnetic resonance imaging // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.- 2001Vol. 127(4).- P. 406-411.

125. Vent J., Haidle B., Wedemeyer I., Huebbers C., Siefer O., Semrau

R., Preuss S.F., Klussmann J. pl6 Expression in carcinoma of unknown primary: Diagnostic indicator and prognostic marker // Head Neck.- 2013.- Jan.- №23.

126. Vermorken J.B., Specenier P. Optimal treatment for recurrent/metastatic head and neck cancer // Ann. Oncol.- 2010.- Oct.- №21.- P. 252-261.

127. Waltonen J.D., Ozer E., Hall N.C., Schuller D.E., Agrawal A. Metastatic carcinoma of the neck of unknown primary origin: Evolution and efficacy of the modern workup // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.- 2009.- Vol. 135(10).- P. 1024-1029.

128. Waltonen J.D., Ozer E., Schuller D.E., Agrawal A. Tonsillectomy vs. deep tonsil biopsies in detecting occult tonsil tumors // Laryngoscope.- 2009.- Vol.

119.- №1.- P. 102-106.

129. Wang R.C., Goepfert H., Barber A.E., Wolf P. Unknown primary squamous cell carcinoma metastatic to the neck // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg.- 1990.- Dec.- Vol. 116(12).- P. 1388-1393.

130. Weiss D., Koopmann M., Rudack C. Prevalence and impact on clinicopathological characteristics of human papillomavirus-16 DNA incervical lymph node metastases of head and neck squamous cell carcinoma // Head Neck.- 2011.- Vol. 33.- №6.- P. 856-862.

131. Werner M.K., Pfannenberg C., Óksüz M.Ó. Nonspecific FDG uptake in the tongue mimicking the primary tumor in a patient with cancer of unknown primary // Clin. Imaging.- 2011.- Vol. 35.- №5.- P. 405-407.

132. Wongsritrang K., Fueangkamloon S. Clinical outcomes of cervical node metastasis from an unknown primary in Songklanagarind Hospital // J. Med. Assoc. Thai.- 2012.- Vol. 95.- №9.- P. 1200-1204.

133. Yabuki K., Tsukuda M., Horiuchi C. et al. Role of 18F-FDG PET in detecting primary site in the patient with primary unknown carcinoma // Eur. Arch. Otorhinolaryngol.- 2010.- Vol. 267.- №11.- P. 1785-1792.

134. Yoshizaki T., Ito M., Murono S. et al. Current understanding and management of nasopharyngeal carcinoma //Auris Nasus Larynx.- 2012.- Vol.

39.-№2.-P. 137-144.

135. Yoshizaki T., Kondo S., Wakisaka N., Murono S., Endo K., Sugimoto H., Nakanishi S., Tsuji A., Ito M. Pathogenic role of Epstein-Barr virus latent membrane protein-1 in the development of nasopharyngeal carcinoma // Cancer Lett.- 2013.- May.- №17.

136. Zengel P., Assmann G., Mollenhauer M. et al. Cancer of unknown primary originating from oropharyngeal carcinomas are strongly correlated to HPV positivity // Virchows Arch.- 2012.- Vol. 461.- P. 283-229.

137. Zhao D., Wang S.H., Feng Y., Hua C.G., Zhao J., Tang X.F. Intratumoral c-Met expression is associated with vascular endothelial growth factor C expression, lymphangiogenesis, and lymph node metastasis in oral squamous cell carcinoma: implications for use as a prognostic marker // Hum. Pathol.- 2011.-

Oct.- Vol. 42(10).- P. 1514-1523.