Некоторые аспекты увеличения эффективности препаратов теофиллина при бронхообструктивном синдроме по фармакокинетическим параметрам тест-препарата пиридинолкарбамата тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Качмарская, Людмила Михайловна

• Качмарская, Людмила Михайловна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Качмарская, Людмила Михайловна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Место микросомального окисления в биотрансформации лекарственных веществ в организме человека

1.2. Методы определения активности микросомальной ферментной системы печени.

1.3. Индивидуальная вариабельность окислительного метаболизма лекарственных веществ.

1.4. Взаимосвязь окислительного метаболизма с выраженностью бронходилатирующего эффекта теофил-лина.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Реактивы и используемая аппаратура.

2.2. Определение фармакокинетических параметров пармидина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2.3. Определение содержания теофиллина в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2.4. Протокол исследования и клиническая характеристика больных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Полиморфизм распределения больных с бронхиальной астмой по скорости биотрансформации пиридинолкарбамата.

3.2. Способ расчета индивидуальных доз теофиллина на основании показателей фармакокинетики тест -препарата.

3.3. Взаимосвязь скорости окислительного метаболизма пиридинолкарбамата с дозой и концентрацией теофиллина в сыворотке крови у взрослых больных бронхиальной астмой.

4. Взаимосвязь скорости окислительного метаболизма пиридинолкарбамата с бронходилатирующим эф-том теофиллина у взрослых больных бронхиальной астмой.

3.5. Взаимосвязь скорости окислительного метаболизма пиридинолкарбамата с дозой и концентрацией теофиллина в сыворотке крови у детей больных бронхиальной астмой.

3.6. Взаимосвязь скорости окислительного метаболизма пиридинолкарбамата с бронходилатирующим эффектом теофиллина у детей больных бронхиальной астмой.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые аспекты увеличения эффективности препаратов теофиллина при бронхообструктивном синдроме по фармакокинетическим параметрам тест-препарата пиридинолкарбамата»

Актуальность темы.

Биотрансформация большой группы лекарственных веществ осуществляется системой монооксигеназ эндоплазма-тического ретикулума печени. Теофиллин также подвержен высоковариабельному окислительному метаболизму, что обусловливает значительное различие индивидуальных показателей его концентрации в плазме крови и бронходилатирующего эффекта у разных индивидуумов в пределах каждой возрастной группы, делающих особенно важным изучение фармакокине-тики теофиллина и факторов на нее влияющих у больных и здоровых лиц. Зависимость бронходилатирующего эффекта теофиллина от концентрации в плазме крови, а не от дозы и узкая " терапевтическая широта" концентрации (10-20 мкг/мл) делает желательным проведение терапии теофиллином под контролем лекарственного мониторирования, что позволило бы идально подбирать дозу препаратов теофиллина и избежать побочных эффектов вещества [7,55,60,63].

Фармакологические исследования последних лет позволили установить неоднородность человеческой популяции по способности метаболизировать лекарственные средства [100]. Значительное число работ свидетельствуют о генетической зависимости процессов окисления [116,143]. Хотя нет окончательной ясности о специфике наследственных вариантов монооксигеназ для соединений разной структуры, факт существования различий в биотрансформации, связанной с окислением, является несомненным [150,151].

Изучение фармакокинетики препаратов является сложной и обременительной поцедурой как для пациента, так и для исследователя. Этот процесс можно упростить путем использования препаратов-маркеров окислительного метаболизма. Наличие совпадения путей биотрансформации различных лекарственных средств и препаратов-маркеров может стать основой оптимизации длительной фармакологической профилактики различных заболеваний, в частности, бронхообструктивного синдрома. Все вышеизложенное подтверждает актуальность изучаемой проблемы.

Цель исследования: изучить степень зависимости выраженности бронходилатирующего эффекта теофиллина, подвергающегося биотрансформации системой монооксигеназ печени, от дозы, концентрации в сыворотке крови и скорости окислительного метаболизма, определенного с помощью препарата-маркера пиридинолкарбамата; разработать практические рекомендации по. его рациональному применению.

Задачи исследования:

1. Исследовать полиморфизм распределения взрослых и детей с бронхообструктивным синдромом по скорости биотрансформации пиридинолкарбамата (пармидина).

2. Изучить зависимость уровня содержания теофиллина в сыворотке крови от дозы препаратов теофиллина у больных бронхиальной астмой и фенотипа окислительного метаболизма, определенного с помощью препарата-маркера.

3. Изучить взаимосвязь фенотипа окисления пармидина с выраженностью бронходилатирующего эффекта препаратов теофиллина у взрослых и детей, болеющих бронхиальной астмой (БА).

4. Разработать методические подходы к рациональному дозированию препаратов теофиллина на основе определения показателей фармакокинетики пармидина.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное изучение эффективности различных доз препаратов теофиллина у взрослых и детей с бронхообструктивным синдромом во взаимосвязи с метаболическим "профилем", определенным с помощью препарата-маркера пиридинолкарбамата. Обосновано использование пиридинолкарбамата для оценки вероятного брон-ходилатирующего эффекта простой и пролонгированной форм препаратов теофиллина, подвергающегося окислительному метаболизму. На основании проведенных исследований выявлено разделение больных на несколько групп по скорости окислительных процессов с существенным различием в эффективности фармакотерапии изучавшимися препаратами.

Практическая значимость работы. Разработанные практические рекомендации по вторичной медикаментозной профилактике бронхиальной обструкции простой и пролонгированной формами препаратов теофиллина позволяют индивидуализировать режим дозирования на основе изучения окислительного метаболизма тест - препарата пармидина, оптимизировать выбор адекватной лекарственной формы теофиллина, что дает возможность сократить среднюю длительность пребывания больного в стационаре, проводить адекватную медикаментозную профилактику в домашних условиях, уменьшить длительность временной нетрудоспособности больных.

Внедрение в клиническую практику метода "фенотипиро-вания" больных, нуждающихся в длительной, либо частой фармакотерапии, с использованием доступного для ЛПУ и необременительного для больного способа определения фармако-кинетических параметров пармидина имеет большое практическое значение.

Основные положения выносимые на защиту:

1. Использование пармидина в качестве препарата - маркера позволяет оценить «метаболический профиль», являющийся одним из факторов, обусловливающих бронходилатирую-щий эффект теофиллина при бронхообструктивном синдроме.

2. Монотерапия теофиллином у лиц с быстрым окислительным метаболизмом у взрослых в средних суточных дозах и возрастных суточных дозах у детей не позволяет достичь тера7 певтического уровня концентрации теофиллина в плазме крови (10-20 мкг/мл), а у больных с медленной скоростью окислительных процессов эти дозы достаточны для достижения указанного уровня концентрации.

3. Особенности окислительного метаболизма, определенные с помощью препарата-маркера позволяют прогнозировать индивидуальные различия бронходилатирующего эффекта теофиллина, и своевременно проводить коррекцию доз с целью достижения оптимального фармакологического эффекта.

Внедрение результатов в клиническую практику.

Результаты работы внедрены в областной больнице г. Орла, городской клинической больнице N 1 г. Курска.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Качмарская, Людмила Михайловна

ВЫВОДЫ

1. Использование пармидина в качестве препарата - маркера позволяет оценить «метаболический профиль», являющийся одним из факторов, обусловливающих бронходилатирую-щий эффект теофиллина у больных бронхиальной астмой и обеспечить учет влияния межиндивидуальных различий скорости окислительного метаболизма на эффективность лечения препаратами теофиллина.

2. У взрослых больных бронхиальной астмой выявлена возможность разделения по скорости окислительного метаболизма пармидина на группы с быстрым (Т 1/2<9 ч.), медленным (Т 1/2=9-1.5 ч.) и очень медленным фенотипом окисления (Т 1/2 >15 ч.). Определено соотношение этих групп (63%:30%:7%). У детей больных бронхиальной астмой соотношение фенотипов метаболического окисления отличалось от взрослых и составило: быстрый- 83%, медленный - 17%.

3. Выявлено, что монотерапия теофиллином в средних суточных дозах (490,1+22,6 мг/сут) у взрослых больных с быстрым окислительным метаболизмом в достоверно большем числе случаев не позволяла достичь терапевтического уровня содержания теофиллина в сыворотке крови (10-20 мкг/мл), а в группе больных с медленной и очень медленной скоростью окислительных процессов средние суточные дозы теофиллина (485,3+50,2 мг/ сут) в достоверно большем числе случаев были достаточными для достижения указанной концентрации.

4. Монотерапия теофиллином в рекомендуемых средних суточных дозах (11,8+1,98 мг/кг/сут) у детей с быстрой скоростью окислительных процессов достоверно в большем числе случаев не достаточна для достижения терапевтического уровня вещества в плазме крови (10-20 мкг/мл), а у детей с медленной скоростью окислительного метаболизма средние рекомендуемые суточные дозы (9,7+2,1 мг/кг/сут) в достоверно большем числе случаев позволяли достичь указанного уровня концентрации.

115

5. В результате проведения курса лечения препаратами теофчллина больных бронхиальной астмой (3-4 недели), у детей был достигнут более выраженный бронходилатирующий эффект по сравнению со взрослыми.

6. Полный бронходилатирующий эффект теофиллина более характерен для пациентов с медленной скоростью окислительных процессов по сравнению с больными, у которых наблюдался быстрый окислительный метаболизм (у взрослых 58 % и 38 % соответственно, р<0,05; у детей 100 % и 68 % соответственно, р<0,001).

116

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно широкое внедрение в клиническую практику метода оценки фенотипа окислительного метаболизма у больных бронхиальной астмой на основании фармакоки-нетических параметров пармидина с целью осуществления рационального режима дозирования теофиллина и выбора оптимальной лекарственной формы.

2. Разработанный нами алгоритм расчета суточной дозы теофиллина с использованием показателей скорости окислительного метаболизма, определенной с помощью препарата-маркера, позволяет рассчитать индивидуальную суточную дозу для каждого больного в начале курса лечения, избежать побочного действия препарата.

3. Наличие периода полувыведения пармидина более 9 часов позволяет проводить терапию средними суточными дозами теофиллина у взрослых и возрастными суточными дозами у детей, а менее 9 часов рекомендуется использовать алгоритм расчета суточной дозы теофиллина с использованием показателей скорости окислительного метаболизма.

4. Использование таблетированных форм теофиллина у взрослых больных с Т 1/2 пармидина меньше 5 часов, у детей с Т 1/2 пармидина меньше 2 часов и весом больше 30 кг является экономически нецелесообразным, а также обременительным для больных в связи с необходимостью приема очень больших доз препаратов (более 1,8 г теофиллина).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Качмарская, Людмила Михайловна, 1999 год

1. Абакаров М.Г. Возрастные особенности фармакокинетики пролонгированных лекарственных форм теофиллина у больных бронхиальной астмой. Автореф. дис.канд. мед. наук:- М., 1992.-22 с.

2. Арчаков А.И. Молекулярная организация и функции переноса лектронов мембран эндоплазматического ретикулума печени. // Успехи совр. биологии. 1971. - Т. 71. - N 2, - С. 163169.

3. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975.- 327 с.

4. Бэбак С.Л., Чучалин А.Г. Ночная бронхиальная астма. // Русский медицинский журнал. 1998. - Т. 6. -N17, - С. 11081114.

5. Бэлаболкин В.И. Современная концепция патогенеза и терапии бронхиальной астмы у детей. // Педиатрия. 1995. - N 5. -С.73-76.

6. Безверхая И.С. Фармакокинетика при старении. Киев: Здоровья, 1991.- 167 с.

7. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум, 1997. - 530 с.

8. Белоусов Ю.Б., Холодов Л.Е. Фармакокинетические аспекты побочного действия лекарств. //Терапевт.арх. 1992.-Т.64. N.IO,-С. 9-11.

9. Белоусов Ю.Б., Абакаров М.Г., Холодов Л.Е. Фармакокинетика модификаций теопэка у больных бронхиальной астмой. // Пульмонология. 1992. - N 3. - С. 49-53.

10. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. М.: Универсум Паблишинг, 1996. - 176 с.11.т>ерхин Е.В. Практические вопросы фармакокинетики. // Кл шич.медицина. 1964. - NII. - С. 11-17.

11. Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика. Национальная программа. // Всероссийское научное общество пульмонологов. Союз педиатров России. 1997. - С. 1-93.

12. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Совместный доклад Национального института Сердце, Легкие, Кровь и ВОЗ. // Пульмонология. 1996. - Приложение. - С. 1-165.

13. Булатов М.И., Калинкин И.П. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. Л.: Химия, 1986. - 320 с.

14. Вавилин В.А., Суслякова О.В., Макарова С.И. и др. Элиминация теофиллина у детей, больных бронхиальной астмой. // Тезисы докладов. Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" (8-12 апреля 1997 г., г. Москва) Москва, -1997. - С. 215.

15. Гавалов С.М., Иванова Т.А., Кондрюшина Е.Г. Причины неэффективности лечения бронхиальной астмы у детей препаратами теофиллина. // Педиатрия. 1986. - N 9. - С. 19-21.

16. Гизова М., Куфаджиева Ф., Переновская П. и др. Концентрация теофиллина в сыворотке крови детей с бронхиальной астмой. // Педиатрия. 1992. - Т 31.- N 1, - С. 23-33.

17. Гусель В.А., Зисельсон А.Д., Смирнов Д.П. Индивидуализация эуфиллинотерапии у детей с упорно рецидивирующей бронхиальной астмой под контролем терапевтического мони-торирования. // Педиатрия. - 1990. - N 7. - С. 52-54.

18. Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. Л: Медицина, 1989. 317 с.

19. Гусель В.А., Зисельсон А.Д., Вербов В.Н., Горшков Ю.Г. Исследование концентрации теофиллина в крови у детей с упорнорецидивирующей бронхиальной астмой. // Фармакол.и токсикол. 1986. - Т 49. ^ 5, - С. 29-31.

20. Давиденкова Е.Н., Либерман И.О. Клиническая генетика. -Л.: Медицина, 1975. 431 с.

21. Денис В. Парк. Биохимия чужеродных соединений (перев. с англ.) М.: Медицина, 1973. 288 с.

22. Джореейн Р. Справочник программиста персональных компьютеров типа 1ВМ РС/ АТ / ХТ. М.: Финансы и статистика,1992.-544 с.

23. Дорохов В.В., Холодов JI.E. Анализ связи между фармако-кинетическими процессами и фармакологическим эффектом у человека. //Фармакология и токсикология. 1985. -N.5.-C. 119-125.

24. Дроздова A.C. Лекарственное поражение печени. // Клинич. фармакология и терапия. 1993. - N.2. - С. 41-46.

25. Дудченко A.M. Процессы биотрансформации лекарственных соединений в условиях гипоксии и их взаимодействие с генетическим аппаратом клетки. //Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. АМН СССР НИИФ. М., 1989.-С. 45-47.

26. Заводник Л.Б., Лукиенко П.Н., Бушма М.И. Оценка моноок-сигеназной функции печени по кинетике антипирина и его метаболитов в жидких средах организма. //. Фармакология и токсикология. 1989. - Т.52. N 3, - С. 96-101.

27. Залих В., Шустер Р., Таль В. и др. Применение теофиллина пролонгированного действия в лечении больных бронхиальной астмой. // Вопросы материнства и детства. 1990. - Т 35. - N 9, - С.21-22.

28. Замотаев И., Барвинченко Л. Пролонгированные препараты теофиллина при лечении больных бронхиальной астмой и хроническим обструктивным бронхитом. // Врач. 1993. - N 8. -С. 18-20.

29. Зарудий Ф.Г. Ксантины при бронхиальной астме. // Фарма-кол. и токсикол. 1985. - N 5. - С.105-108.

30. Золоторева Т.Д. Возможности оценки активности системы биотрансформации лекарств в клинической фармакологии. // Фармакология и токсикология. 1987. - N 3. - С.121-126.

31. Зуфаров П.С., ШахДжахан, Якубов A.B., ЮлдашеваХ.Ю. Монооксигеназная система печени у больных бронхиальной астмой по данным аспиринового и амидопиринового теста. // Мед. Журнал Узбекистана. 1990. - N 7. - С.13-15.

32. Каганов С.Ю., Тарасова О.Н., Розинова H.H. Применение эуфиллина при бронхиальной астме у детей. // Вопр. охранматер, и детства. 1989. - N 2. - С. 52-56.

33. Каменцева О.В., Смирнов Е.Б., Золотова Г.А., Долманова И.Ф. Кинетический метод определения антипирина. // Журн. аналит. химии. 1986. - Т.41. вып.7, - С. 1243-1246.

34. Корж О.Б. Эффективность теопэка при бронхиальной астме и хроническом бронхите. // Тер. архив. 1990. - Т. 62. - N 3, -С. 82-84.

35. Коростовцев Д.С., Макарова И.В. Терапия бронхиальной астмы у детей. // Терра Медика. 1996. N 4. - С. 10-17.

36. Коростовцев Д.С., Макарова И.В. Мониторинг функции внешнего дыхания оптимальный метод диагностики степени тяжести бронхиальной астмы у детей и контроля за ее лечением. // Аллергология. - 1998. - N 1. - С. 22-26.

37. Клиническая фармакокинетика и биофармацевтическое исследование пармидина. // Новые фармакологические препараты. Труды ВНИЙХФХ. М., 1982, - вып. 9, - С. 37-47.

38. Количественное определение антипирина и его метаболитов в моче методом микроколоночной ВЭЖХ. / И.А. Рахманов, A.A. Семенюк, И.М. Слынько и др. // Хим.- фармац. журн. -1989.-Т. 23. N3,-С. 351-354.

39. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. -М.: Издательство Московской медицинской академии, 1991.-441 с.

40. Куммер Ф. Дифференциальный диагноз бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких. Современные рекомендации по лечению бронхиальной астмы хронических обструктивных заболеваний легких. // Тер.архив. -1995. Т. 67. - N 12, - С. 66-73.

41. Кучеренко Е.М. Клиническое значение функциональной пробы с салициловым натрием. // Врач. дело. 1961. - N 2. - С. 43-48.

42. Кучеренко Е.М., Кадощук Т.А. Комплексный одномоментный метод исследования обезвоживающей функции печени при помощи пробы с сантонином, салициловым натрием и Квика-Пытель. // Тер. архив 1962. - N 2. - С. 80-82.

43. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. М.: Медицина, 1981. - 344 с.

44. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф. Современные взгляды на комбинированное применение лекарственных препаратов в терапевтической практике. // Тер. архив 1984. - N 9. - С.3-8.

45. Темешко В.В. Система микросомального окисления при развитии и старении организма. //Биохимия. 1980. -Т.45. вып.II, - С. 1964-1968.

46. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б. Генетика для врачей. Л.: Медицина, 1990, - 254 с.

47. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. М.: Медицина, 1991.-704 с.

48. Лукьянова Л.Д., Дудченко A.M. Системы биотрансформа-цни в печени лекарств и ее энергозависимость. // Эксперим. и клинич. фармакокинетика. АМН СССР. НИИФ. М., 1988. -С.73-85.

49. Менабде Н.Т. Исследование индивидуальных особенностей метаболизма антиатеросклеротического препарата пармиди-на. Автореф.дис.канд.биолог.наук. М., 1987. - 28 с.

50. Менабде Н.Т. Исследование фармакокинетики пармидина для оценки детоксикационной функции печени. //Матер.конф. молодых ученых НИИ терапии МЗ СССР. М., 1987. - С. 179183.

51. Методы оценки активности ферментов метаболизма лекарственных соединений. / A.B. Семенюк, Л.И. Колесникова, В.Ю. Куликова и др. // Лаб. дело. 1989. - N 10. - С.31-33. :

52. Неделькина С.В., ДиановаИ.И., Субботина P.C. Непрямой метод определения активности ферментов, метаболизирую-щих лекарственные вещества и его применение в клинике. // Вопр. мед. химии. 1977. - N 6. - С.844-847.

53. Пармидиновый тест на активность неспецифических моно-оксигеназ печени. Методические рекомендации. Тбилиси, 1986.- 8 с.

54. ГТетков В. Лекарство, организм фармакологический эффект. -Перцет. изд. София: Медицина и физкультура, 1974. - 350 с.

55. Популяционный фармакогенетический анализ скорости метаболизма пиридинолкарбамата. /Л.Е.Холодов, И.Ф.Тищенко, М.Г. Глезер, Л.В. Шустова //Актуальные проблемы оценки Фармакологической активности химических соединений. -М., 1981.-4.3.-С. 88-89.

56. Рыбак А.Т., Викторов А.П. Использование антипиринового теста при изучении микросомального окисления лекарственных вещества. // Фармакология и токсикология. 1990. - N 1.- С.74-78.

57. Скакун Н.П. Клиническая фармакокинетика. -Киев: Здоровья, 1981. - 200 с.

58. Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинетика.- М.: Медицина, 1980. 424 с.

59. Соколов A.C., Скачилова С.Я., Бабарсков Я.В. в соавт. Подходы к современной фармакотерапии бронхиальной астмы в России. // Пульмонология. 1997. - N 2. - С.76-79.

60. Способ определения пармидина и его метаболитов в биологических жидкостях. A.C. 1236366 СССР. МКИ 601 N 30100. 35/15. / А.В.Соколов, Н.П.Данилова, Л.Е.Холодов, А.А.Драгугов, Р.В.Махарадве/ / Бюл. изобрет. 1986. - N.21. - С.120.

61. Тенников М.Б., Рязанов Е.М. Количественный анализ антипирина и его метаболитов в биологических жидкостях человека методом ВЭЖХ. // Хим.- фармац. журн. М., 1990. - N 6.- 11 с. Дел. в ВИНИТИ 18.01.90. N 377 - В 90.

62. Титов В.Н. Биохимические методы диагностики патологии печени. // Терапевт.арх. 1993. - N.2. - С. 85-89.

63. Тюрин H.A., Котлуков В.К., Вузовский A.M. Изучение фар-макокинетики препаратов эуфиллина у детей, больных бронхиальной астмой. // Педиатрия. 1983. - N 4. - С. 33-35.

64. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика.- М.: Медицина, 1985. 464 с.

65. Холодов Л.Е. Проблемы индивидуальных различий фарма-кокинетики у людей. // Методы индивидуализации и оптимизации применения лекарств на основе изучения их фармако-кинетики: Тез. докл. М., 1982. - С. 11-12.

66. Холодов Л.Е., Лильин Е.Т. Проблемы клинической фарма-кокинетики. //Очерки близнецовых исследований. -М.: Медицина, 1980. С. 40-81.

67. Холодов Л.Е., Тищенкова И.Ф., Глезер М.Г. Клиническаяфармакокинетика и биофармацевтичёское исследование пар-мидина. //Новые фармакологические препараты. М., 1992. -вып.9. -С. 37-47.

68. Чучалин А.Г. Современные подходы к лечению бронхиальной астмы (актуальное интервью). // Клин, фармакол. и тера-рапия. 1993.-N1.-C. 17-22.

69. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма: глобальная стратегия. // Тер. архив. 1994. - N 3. - С. 3-8.

70. Чучалин А.Г., Антонов И.С., Сахарова Г.М. и др. Метод оптимизации антиастматической терапии. М.: Медицина, 1997. -56 с.

71. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М.: Медицина, 1998. -830 с.

72. Цой А.Н., Гавриленко JI.H., Кушкенбаева Б.Е., Кукес В.Г. Изучение связи концентрации теофиллина в слюне и сыворотке крови у больных с бронхообструктивным синдромом. // Тер. архив. 1994. - Т 66. - N 8, - С. 42-44.

73. Цой А.Н. Эффективность и небезопасность применения антиастматических лекарственных средств. // Тер. архив. 1998.- Т 70. N 3, - С. 81-83.

74. Arnold J et al. // Europ. J. clin. Pharmakol. 1982. - Vol. 20. -P. 443-447.

75. Barnes P., Pauwels R. Theophylline in the management of ast'na.Teme for reapparaisal. // Europ. Respir.J. 1994. - Vol. 7. - N 3. - P.579-591.

76. Banner K.H., Page C.P.// Eur.Respir J. 1995. - Vol. 8. - P. 996-10r0.

77. Barnes P.J., Pawels R.A. // Ibid. 1994. - Vol. 7. - P. 579-591.

78. Barnes P.J. //Asthma and Rhinitis. / Eds W.V. Busse, S.T. Ho1 gate. Oxford, - 1995. - P. 1267-1277.

79. Benitez J. Polimorfismo geneticoen el metabolismo oxidativo de ~armacos. // Rev. farmacol.Clin. r exp. 1989. - Vol. 6. - N 6. -P.I 56-167.

80. Bertino J.S., Walker J.W. Reassessment of theophylline toxicity. Serum concentrations, clinical course, and treatment. // Arch. Intern.Med. 1987. - Vol. 147. - P. 757-760.

81. J ritish Thoracic Society. Guideline for management of asthma in adullts.l. Chronic persistent asthma. //Brit. med. J. 1990.-Vc 1.301. - P. 651-653.

82. Brosen K. Sprateine oxidation polymorhpism in Jreenlandes liv ng in Denmark. // Br. J. Clin. Pharmacol. 1995. - Vol. 22 -B 415-419.

83. F rosen K., S.V. Otton and L.F. Gram. Imipramin demethylation an ! hydroxylation: Impaet of the sparteine oxidati of phenotype.

84. Comparative pharmacogenetics of sparteine and debrisoquine. /Jraba'., VinrsA., Otton S.V. and Kallow W. //Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1987. - Vol. 93. - P. 394-399.

85. Condino-Nero A., Vilela M., Cambucci E. et al. // Brit. J. Clin. Pfcarmakol. 1991. - Vol. 32. - N 5. - P. 557-561.

86. Danhof M., JdleJ.R., Tennissen M.W.C. Influence of the ge netically controllea deficiency in debrisoquin hydoxilation on anfipyrine metabolite formation. // Pharmacology. 1981. - Vol. 22 -P. 340-358.

87. Debrisoquine Oxidative Phenotyping and Psychiatric Drug Tre atment. /F.Derenne, C.Joarne, S.Vandel, R.Volmat et al. //Clin. Pharmacol. 1989. - Vol. 36. - P. 53-58.

88. Djikanovic R., Finnerty J., Lee C., et al. // Eur.Respir.J. 1995. -Vol. 8.- N5. -P. 831-833.

89. Determination of debrisoquine and ifs 4 hydroxymetabolite in bk logical fluid by gaschromatography with Halm - ionisation and nh "ogen-selective detector. / Lennard M.S., Silas I.H., Smith A.J. et al. // J.Chromatogr. - 1977. - Vol. 133. - P. 161-166.

90. Die Elimination vom Koffein und Antipyrin unter Einflib vc n " b-rezeptorenblokern. /Rechenbach Claudia, Horvath Never J., Javor '., et al. // Wiss Z.E.M. Arndt -Univ. Greif Wald. M id.R. - 1992. - Ban. 37. - N 2-3. - P. 103-104.

91. Differential effects of enzyme induction on antipyrini metabolite formation./ Danhof M., Verbeck R.M,A., Van Boxtel O.J., B )ijinga J.K. et al. // Br.J.Clin Pharmacol. 1982. - Vol. 13. - P. 3 "9-386.

92. Dvorohic B.H., Vessel E.S. Pharmacokinetic interpritation of data gathered during therapeutic drug monitiring. //Clin. Chem.- . 976. Vol. 22. - P. 668-878.

93. Eichelbaum M., Bertilsson L. and Sawe J. Antipirine metabolism in relation to polymorphic oxidations of sparteine and debrisoquine. // British Journal of Clinical Pharmacology. -1983.-Vol. 15.-P. 317-321.

94. Foster T.S., Hamman S.R., Richards V.R. et al. //J.Clin. Pharmacol. 1993. - Vol. 23. - P. 161-170.

95. Furtner observation on relationship between antipyrine halflife, clearance and volume of distribution: an apprasal of alternativ kinetic parameters used to assess the elimination of antipyrine. // Clin. Pharmacokinet. 1990. - N. 5. - P. 263-273.

96. Genetic polymorphisms of drugs metabolizing ensymes: Molecular mechanisms: Abstr. 4 World Conf. Clin. Pharmacol. -1989.-Vol.36. Suppi. -P. 5.

97. Gillette J.R. Biotransformation of drug during agind. // Per. Drd. 1979. - Vol. 38. - N 5. - P. 1900-1909.

98. Hartlef M., Kaoperek T. Test antypirynary 35-Lethie historia I perspektyury. // Wiad.Ler. 1987. N.XL. - P. 21.

99. Heller F.R., Leolerg V., Harvengt C. Influence desfonctions hepatiques sur la pharmacokinetique des medicaments. // Actagastro-ent belg. 1988. - Vol. 51. - P. 91-101.

100. Hill N.S. The use theophylline in "irreversible" chronic obstructive pulmonary disease. // Arch.Intern. Med. 1988. - Vol. 348. - P. 2549-2584.

101. Idle I.R., Smith R.L., Polymorphisms of oxidation at carbon centers of drugs and their clinical significance. //Drug Metab. Rev. 1979. - Vol. 9. - P. 301-317.

102. Idle J.R., Smith R.L. The debrisoquine hydroxylation gene// Br. J. Clin. Pharmac. 1987. - Vol. 23. - P. 482-485.

103. Isles A.F., Newth C.J.L. Pharmacokinetics of a sustained-release theophilline preparation in infante and preschool children with asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 1985. - Vol. 75. - N3.-P. 377-381.

104. Kalow W., Ethnic differences in drug metabolism //Clin. Pharmakokin. 1982. - Vol. 7. - P. 183-187.

105. Kellermann G., Kellennan M.L., Horning" M.C. Elirnihation of antipiryne and b enzoa.pyrine metabolism in cultered human lymphocytes. // Clin. Pharmacol. 1976. - N. 20. - P. 72-80.

106. Kidney J., Dominguez M., Taylor P. et al. // Amer. Respir. J. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 151. -N 6. - P. 1907-1914.

107. Kidney J., et al.Immunomodulation by theophylline in asthma: demonstration by withdrawal of therapy. // Lancet, in press.

108. Klienbloesern C.N., Brummelen P., Linde J.A. et al. //Clin. Pharmacol. Ther. 1995. - Vol. 35. - P. 742-749.

109. Kubo M., Odajama J., Ishizaki T. et al. Intraindividual changes during constant aminophylline infusion in children with acute asthma.//J. Pediatric. 1986. - Vol. 108.-N6.-P. 1011-1015.

110. Lagente V., Hichami A., Boichot E. et al. //Allergy Immunol. 1995. - Vol. 27. - P. 34-39.

111. Littenberg B. Aminophylline traetment en severe, acute asthma. A meta analysis. // JAMA. 1988. - Vol. 259. - P. 16781684.

112. Milgrom H., Bender B. Current issues in the use theophylline. // Am. Rev. resp. Dis. 1993. - Vol. 147. - P. 33-39.

113. Mitenko P.A., Ogilvae T.E. Rational intravenosus doses of theophylline. //N.Engi Med. 1973. - Vol. 289. - P. 600-603.

114. Molecular mechanisms: Genetic polymorphisms of drugs metabolizing ensymes. / Kaplan J.C., Aurias A., Julier C. et al. // Abstr. 4 World Conf. Clin. Pharmacol. 1989. - Vol. 36. Suppl. -N2.-P.5.

115. Neisens H.J., Duiverman E.J., Graatsma B.H. Clinical and bronchodilatating effecacy of controlled release theophylline as fonction of its serum consentrations is preschool children. // J. Pediatr.- 1985.-Vol. 107.-N 5. - P. 811-815.

116. Palousek, Rodvold K.A. Evalution of theophylline overdoses and toxicity. // Ann. Emerg. Med. 1988. - N 17. - P. 135-144.

117. Pauwels R.A. New aspects of the therapeutic potential of theophylline in asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 1989. - Vol. 83.-P. 548-553.

118. Pharmacogenetic covariation of defective N-oxidation of spartein and 4 hydroxylation of debrisoquine. / Bertilson L., Dengler L., Eichelwaim M. et al. // Eur. J.Clin.Pharmacol. - 1980. -Vol. 17.-P.153-155.

119. PowelJ.R., Vozer S., Hoppewel P. et al. Theophylline disposition in acutely ill hospitalized patients. The effects of smoking, heart faelure, severe airway, obstruction, and pneumonia. // Am. Rev. Respir. Dis. 1978. - Vol. 338. - P. 229-238.

120. Penno M.B., Drorohik B.H., Vessel E.S. Genetic variation in antipyrine matabolite formation. // J. Clin. Jnvest. 1983. - Vol. 71.-P. 1698-1709.

121. Polymorphic oxidation of sparteine and debrisoquine. / Eichelbaum M., Bertillsson L., Sawe 1. et al. // Clin.Pharmacol. and Ther. 1982. - Vol. 31. - P. 184-186.

122. Poulsen H.E., Lots S. Antipyrine as a model drug to study hepatic drug metabolizing capacity. //J. Hepatology. - 1988.-Vol. 6. - P. 374-382.

123. Rogers R.M., Owens G.R., Pennock B.E. The pendulum swings again toward a rational use of theophylline. // Chest.-1985.-Vol. 87.-P. 280-282.

124. Smith R.L. Genetic polymorphisms drug oxidation in man. // Microsomes and Drug oxidations Proc. 6th Int. Symp. Brighton, 5-10 Aug. London: Philadelphia Pa., - 1985. - P. 349-360.

125. Shudt C., Tenor H., Hatzelmann J. // Europ. Respir. J .-1995.-Vol. 80.-P. 1179-1183.

126. Sullivan P. et al. Anti inflammatory effects of low - dose oral theophylline in atopic asthma. // Lancet. - 1994. - Vol. 343. -P. 1006-1008.

127. Sullivan P., BekirS., Zaffar Z., etal. // Lancet. 1994. - Vol. 343.-P. 72-78.

128. Tinkelman D.G. etal. Aerosol beclomethasone dipropionate comparend with theophylline as primary treatment of chronic,milol to moderatety severe asthma in children.// Pediatrics. -1993. -N93.-P. 64-77.

129. Tinkelman D.G., Moss B.A., Bukants S.C, A multicenter trial of the prophylactic effect of ketotifen, theohylline and placebo in atopic asthma. // J. Allergy Clin. Immunolol. 1985. - Vol. 76. -N73.-P. 487-497.

130. The genetic polymorphism of sparteine metabolism./ Eichelba-urn M., Reetz K.P., Sehmidt E.K., and Zekorh C. // Xenobiotica 1987.-Vol. 16.-P. 465-481.

131. Vessell E.S., Penno M.B. Assessement of methods to identify sources of interindividual pharmacokinetic variations. // Clin. Pharmacokinet. 1983. - N 16. - P. 378-409.

132. Vessell E.S. Genetic and environmental influences on drug metabolism. // Acta pharmacol. et toxicol. 1986. -Vol.59. Suppi. - N 5/2. - P. 14.

133. Volk B., Meyer R., KnothR. Localization and choracteriza-tion of cytochrom P 450 in the brain. // International Congress of Toxicology, 7-th, - 1995. 66-S-4.

134. Weiberger M., Hendeles L. Current concepts. Slow release theophylline rationale and basis for product selection. // N. Engl. J. Med. 1983. - N 308. - P. 760-764.

135. Weiberger M. The pharmacology and therapeutic use of theophylline. // J. Aller. Clin. Immunol. 1984. - Vol. 73. - N 5. -P. 525-540.

136. Woodcock A.A., Jonson M.A., Geddes D.M. Theophylline prescribing, serum concentration, and toxity. // Lancet. 1983.-N2.-P. 610-613.