Состояние клеточной рецепции у детей с бронхообструктивными заболеваниями и влияние на нее лекарственных средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, доктор медицинских наук Лукьянов, Сергей Викторович

• Лукьянов, Сергей Викторович
• доктор медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Лукьянов, Сергей Викторович

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О РОЛИ НАРУШЕНИЙ КЛЕТОЧНОЙ РЕЦЕПЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ

БРОНХООБСТРУКТИВНЫХ БОЛЕЗНЯХ У ДЕТЕЙ И ВОЗМОЖНОСТИ ИХ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Бронхиальная астма и хронические неспецифические воспалительные бронхо-лёгочные заболевания у детей, сопровождающиеся бронхообструктивным синдромом.

1.2. Лейкотриены, лейкотриеновые рецепторы и их антагонисты.

1.3. Аденозиновые и глюкокортикоидные рецепторы при бронхиальной астме и влияние на них теофиллина.

1.4. Гистаминовые и альфа-адренергические рецепторы. Фенспирид как их антагонист.

1.5. М-холинорецепторы и ингаляционные М-холинолитики при бронхообструктивном синдроме. Бета-2-адренорецепторы.

Глава II. МЕТОДЫ И ОБЪЁМ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинические наблюдения

2.2. Методы исследования.

Глава III. СОСТОЯНИЕ АДЕНОЗИНОВОЙ И ГЛЮКОКОРТИКОИДНОЙ РЕЦЕПЦИИ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ДРУГИМИ БРОНХООБСТРУКТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ И ВЛИЯНИЕ НА НЕГО ТЕРАПИИ

ТЕОФИЛЛИНОМ.U

Глава IV. СОСТОЯНИЕ ЛЕЙКОТРИЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ВЛИЯНИЕ МОНТЕЛУКАСТА НА КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ И ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ КАЛЬЦИЕВЫЙ ОБМЕН У

ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ.

Глава V. СОСТОЯНИЕ ГИСТАМИНОВЫХ И АЛЬФА-АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ РЕЦЕПТОРОВ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ХРОНИЧЕСКИМИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ БРОНХО-ЛЁГОЧНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

И ВЛИЯНИЕ НА НЕГО ФЕНСПИРИДА.

Глава VI. СОСТОЯНИЕ БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРОВ ЛЕЙКОЦИТОВ И ВЛИЯНИЕ ИПРАТРОПИУМА БРОМИДА НА ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ КАЛЬЦИЕВЫЙ ОБМЕН И ФУНКЦИЮ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ И ХРОНИЧЕСКИМИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИМИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ БРОНХО

ЛЁГОЧНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние клеточной рецепции у детей с бронхообструктивными заболеваниями и влияние на нее лекарственных средств»

Актуальность проблемы

Синдром бронхиальной обструкции - наиболее частая причина дыхательных расстройств у детей. Известно более 100 заболеваний, сопровождающихся бронхообструктивным синдромом. Однако в 70% случаев его причиной является бронхиальная астма. Распространённость бронхиальной астмы составляет около 5% среди взрослых и более 7% среди детей [А.Г.Чучалин и соавт., 1997].

Одной из причин гиперреактивности бронхов и нарушения бронхиальной проходимости у детей с бронхиальной астмой и другими хроническими неспецифическими воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями являются нарушения клеточной рецепции. Эти нарушения могут затрагивать не только ткани дыхательных путей, но и другие клетки ор^низма, участвующие в возникновении состояния гиперреактивности бронхов.

Имеется тесная связь между функцией клеточных рецепторов и состоянием внутриклеточного кальциевого обмена [П.В.Авдонин, В.А.Ткачук, 1984]. Исследование стимулированной лигандами концентрации ионов кальция в клетке является одним из способов изучения функционального состояния клеточных рецепторов, а её изменение - одним из показателей эффективности лекарств, действующих через рецепторный аппарат клетки.

Относительно аденозиновых рецепторов известно, что стимуляция Аррецепторов приводит к бронхоконстрикции, А2-рецепторов - к бронходилатации [П.В.Сергеев, Н.Л.Шимановский, В.И.Петров, 1999]. При бронхиальной астме преобладают эффекты возбуждения Аг аденозиновых рецепторов. У взрослых больных бронхиальной астмой обнаружено, что бронхообструкция связана со снижением концентрации А2-аденозиновых рецепторов и повышением отношения количества Аг к количеству А2-рецепторов [В.В.Омельяновский, 1992]. Однако до настоящего времени остаётся ряд нерешённых вопросов: являются ли нарушения аденозиновой рецепции специфичными для бронхиальной астмы или они сопряжены с бронхоспастическим синдромом любого генеза, являются ли они аналогичными в детском возрасте или развиваются позднее - у взрослых.

Неизбирательным антагонистом аденозиновых рецепторов является теофиллин [Lam, Newhouse, 1990]. С этим, в основном, связано его бронходилатирующее действие. Кроме того, при применении не менее 2-3 недель он может оказывать влияние на количество аденозиновых рецепторов, уменьшая выраженность нарушений в соотношении их подклассов. Применение теофиллина (теопэка) приводило у 69% взрослых больных бронхиальной астмой к увеличению числа А2-аденозиновых рецепторов и у 30% - к снижению числа Аг аденозиновых рецепторов. В результате снижалось отношение Ai/A2. Это сопровождалось увеличением показателей ФВД [В.В.Омельяновский, 1992]. Однако остаётся неясным, с чем связана недостаточная эффективность терапии у части больных. У детей исследований влияния теофиллина на количество и чувствительность аденозиновых рецепторов не проводилось.

Литературные данные о состоянии глюкокортикоидных рецепторов при бронхиальной астме противоречивы. Одни авторы указывают на отсутствие различий в количестве глюкокортикоидных рецепторов у больных бронхиальной астмой и здоровых лиц. Другие отмечали несколько большее число глюкокортикоидных рецепторов у больных бронхиальной астмой в период обострения по сравнению со здоровыми людьми. В последних исследованиях существенных отличий в зависимости от возраста, пола, наличия или отсутствия бронхиальной астмы в состоянии глюкокортикоидной рецепции не обнаружено. Лишь у больных, длительно получавших системную глюкокортикоидную терапию, определялось снижение числа глюкокортикоидных рецепторов и индекса связывания, увеличение константы диссоциации [Н.Г.Алиева, 1992]. Вопрос о состоянии глюкокортикоидных рецепторов у детей с бронхиальной астмой и другими хроническими бронхо-лёгочными заболеваниями, не получавших глюкокортикостероиды системного действия, требует дальнейшего изучения.

Сопряжённость глюкокортикоидных рецепторов с аденилатциклазной системой известна. Влияние теофиллина на состояние глюкокортикоидных рецепторов у взрослых пациентов с бронхиальной астмой проявляется увеличением количества этих рецепторов [Н.Г.Алиева, 1992]. Исследований влияния теофиллина на глюкокортикоидные рецепторы у детей до настоящего времени не проводилось.

По данным литературы, в патогенезе бронхиальной астмы существенную роль играют цистеиниловые лейкотриены [О'Вугпе, 1997]. Они действуют на гладкую мускулатуру бронхов через единый рецептор I типа (ЦЛТ1). Лейкотриены вызывают бронхоконстрикцию, отёк стенки бронхов, увеличивают секрецию слизи бронхиальными железами и замедляют мукоцилиарный транспорт. Они повреждают эпителий бронхов, способствуют гипертрофии слизистых желез, пролиферации гладкомышечных клеток дыхательных путей и субэпителиальному фиброзу, влияют на активность афферентных нервов и усиливают гиперреактивность бронхов. Большое значение имеет провоспалительное действие лейкотриенов. Эти данные получены, в основном, в экспериментах на животных. Особенности лейкотриеновой рецепции у детей с бронхиальной астмой и другими бронхообструктивными заболеваниями не изучены.

Биологическое действие лейкотриенов предотвращается или устраняется антагонистами лейкотриеновых рецепторов [Aharony, 1998]. Они ослабляют как аллергическую реакцию немедленного типа, так и поздний астматический ответ. К настоящему времени продемонстрирована эффективность некоторых блокаторов ЦЛТ1 для лечения различных форм бронхиальной астмы. Но у детей с 6 лет в настоящее время разрешён лишь монтелукаст. Опыт его применения в России небольшой. Исследований эффективности блокаторов лейкотриеновых рецепторов у детей с бронхиальной астмой на субклеточном уровне не проводилось.

Как известно, стимуляция Нггистаминовыч рецепторов вызывает сокращение гладкой мускулатуры бронхов, повышение проницаемости сосудов и гиперсекрецию бронхиальных желёз [А.Д.Адо, 1978]. Однако классические Нггистаминоблокаторы показали неэффективность при бронхиальной астме. Поскольку антигистаминные препараты являются весьма действенными при кожных аллергических реакциях и аллергическом рините, можно предположить, что наряду с концентрацией гистамина и его антагонистов в плазме крови и тканях, имеет значение количество и чувствительность гистаминовых рецепторов при различных заболеваниях.

Стимуляция а-адренорецепторов приводит к дегрануляции тучных клеток с высвобождением медиаторов аллергии, сокращению гладких мышц бронхов, их пролиферации и увеличению секреции вязкой мокроты. В бронхах преобладают агадренорецепторы. Их число при воспалительных бронхо-лёгочных заболеваниях и гиперреактивности бронхов увеличено. При бронхиальной астме имеет место адренергический дисбаланс с повышением а-адренергической активности. Однако применение а-адреноблокаторов при бронхиальной астме у детей чаще всего неэффективно и невозможно из-за их выраженного гемодинамического действия [Ю.Е.Вельтищев, О.Б.Святкина, 1983]. Исключение составляет фенспирид.

Механизм действия фенспирида состоит в том, что он блокирует Нргистаминовые и агадренергические рецепторы, а также снижает продукцию производных арахидоновой кислоты и некоторых цитокинов [Evrard et al., 1991]. Во многих клинических исследованиях продемонстрирована эффективность фенспирида при воспалительных заболеваниях бронхов. Однако данные о клинической эффективности фенспирида у детей с бронхиальной астмой крайне скудные, а сведения о влиянии его на клеточную рецепцию при этом заболевании полностью отсутствуют.

По данным литературы, у больных бронхиальной астмой имеют место генерализованные нарушения (32-адренергических рецепторов, которые проявляются в их десенситизации, т.е. снижении чувствительности к (32-адреномиметикам [Szentivanyi, 1968]. Это сопровождается снижением числа (32-адренорецепторов, активности аденилатциклазы и уровня цАМФ в клетках. Значительно менее изучено у детей с бронхиальной астмой взаимодействие (32-адренорецепторов с веществами, обладающими (3-адреноблокирующим действием.

Как известно, М-холинорецепторы играют существенную роль в патогенезе гиперреактивности бронхов и нарушения бронхиальной проходимости. М2-холинорецепторы находятся в окончаниях парасимпатических нервов, а М3-холинорецепторы - на мембранах клеток, в том числе лейкоцитов. У больных бронхиальной астмой значительно повышена чувствительность к агонистам М-холинорецепторов. Повышение активности вагусных влияний считают вторичным механизмом патогенеза бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких у взрослых [А.Г.Чучалин, 2000]. Особенности Мз-холинорецепторов при бронхиальной астме и других бронхо-лёгочных заболеваниях, сопровождающихся бронхообструктивным синдромом, в детском возрасте мало изучены.

Эффекты стимуляции М-холинорецепторов блокируются антихолинергическими препаратами. Преимущество имеют ингаляционные М-холинолитики. Результаты исследований их эффективности у взрослых нельзя механически переносить на детей. При неспецифических воспалительных бронхо-лёгочных заболеваниях у детей преобладают иные механизмы бронхообструкции, большое значение имеет бронхоспазм [Е.В.Середа и соавт., 1997]. Уточнение роли ингаляционных М-холинолитиков при лечении бронхиальной астмы у детей имеет важное значение.

Таким образом, состояние клеточной рецепции при бронхиальной астме и других воспалительных бронхо-лёгочных заболеваниях у детей, сопровождающихся бронхообструктивным синдромом, недостаточно изучено. Дальнейшие исследования в этой области для совершенствования терапевтических подходов к применению лекарственных средств, действующих через рецепторный аппарат клеток, являются актуальными.

Цель работы

Определение состояния клеточной рецепции у детей с бронхиальной астмой и другими хроническими воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями, сопровождающимися бронхообструктивным синдромом, и влияния на неё лекарственных веществ, действующих через рецепторный аппарат клетки.

Задачи исследования

1. Исследование аденозиновых и глюкокортикоидных рецепторов у детей с бронхиальной астмой и хроническими неспецифическими воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями.

2. Определение влияния антагониста аденозиновых рецепторов теофиллина на аденозиновые и глюкокортикоидные рецепторы у детей с бронхиальной астмой и хроническими чеспецифическими воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями, сопровождающимися бронхообструктивным синдромом, в зависимости от концентрации теофиллина в плазме крови и исходного состояния клеточной рецепции.

3. Исследование функционального состояния лейкотриеновых рецепторов у детей с бронхиальной астмой.

4. Изучение влияния блокатора лейкотриеновых рецепторов монтелукаста на их функциональное состояние у детей с бронхиальной астмой в сопоставлении с его клинико-функциональной эффективностью.

5. Исследование состояния Нргистаминовых и ар адренергических рецепторов у детей с бронхиальной астмой и хроническими неспецифическими воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями, сопровождающимися бронхообструктивным синдромом.

6. Определение влияния блокатора Нргистаминовых и otp адренергических рецепторов фенспирида на их функциональное состояние у детей с бронхиальной астмой в сопоставлении с его клинико-функциональной эффективностью.

7. Исследование состояния Р->-адренергических и М-холинергических рецепторов и влияния М-холиноблокатора ипратропиума бромида на М-холинорецепторы у детей с бронхиальной астмой и хроническими неспецифическими воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями в сопоставлении с его действием на функцию внешнего дыхания.

Научная новизна

Проведено комплексное исследование рецепторного статуса у детей с бронхиальной астмой и другими бронхообструктивными заболеваниями, а также исследование влияния лекарственных препаратов - антагонистов биологически активных веществ - на рецепторный статус в сопоставлении с их клинико-функциональной эффективностью. Обнаружено, что у детей с бронхиальной астмой и другими хроническими воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями имеют место существенные нарушения клеточной рецепции. Доказано, что изменения аденозиновой, лейкотриеновой, гистаминовой, а- и Р-адренергической и М-холинергической рецепции при бронхиальной астме имеют значимые отличия. Установлено, что лекарственные вещества, действующие через рецепторный аппарат клетки, могут приводить к частичной временной коррекции нарушений клеточной рецепции при бронхообструктивных заболеваниях у детей.

Впервые выявлены нарушения аденозиновой рецепции у детей с бронхиальной астмой и другими воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями, сопровождающимися бронхообструктивным синдромом, выражающиеся в увеличении отношения количества А)/А2 рецепторов. Впервые определены нарушения аденозиновой рецепции, специфичные для бронхиальной астмы, как нозологической формы, состоящие в достоверно более высоком отношении числа Аг к числу А2-аденозиновых рецепторов (0,40) по сравнению с тем же показателем при других бронхо-лёгочных заболеваниях, сопровождающихся бронхообструктивным синдромом (0,22-0,28). Показано, что повышение отношения А1/А2 связано с уменьшением числа А2-рецепторов и, в меньшей степени, с увеличением числа Ai-рецепторов.

Впервые продемонстрировано влияние теофиллина на аденозиновые и глюкокортикоидные рецепторы в сопоставлении с его влиянием на функцию внешнего дыхания у детей с бронхиальной астмой и другими хроническими бронхо-лёгочными заболеваниями, сопровождающимися бронхообструктивным синдромом. На фоне применения теофиллина у детей с бронхообструктивными заболеваниями продемонстрировано снижение отношения количества Ai/A2 аденозиновых рецепторов за счёт увеличения числа А2-рецепторов и, в меньшей степени, за счёт уменьшения числа А|-рецепторов, а также увеличение количества глюкокортикоидных рецепторов. Между уменьшением количества Aj-рецепторов, увеличением количества Аг рецепторов, снижением их отношения (А|/'А2) и повышением объёма форсированного выдоха за первую секунду обнаружена корреляционная зависимость.

Впервые выявлена зависимость между исходным соотношением количества А|/А2 аденозиновых рецепторов и эффективностью терапии теофиллином бронхообструктивного синдрома у детей. Доказано, что назначение препаратов теофиллина предпочтительнее при высоком отношении Aj/A2 (более 0,31) и менее рационально при низком.

Впервые обнаружены нарушения глюкокортикоидной рецепции у детей с синдромом Зиверта-Картагенера, выражающиеся в снижении связывающей способности глюкокортикоидных рецепторов и компенсаторном увеличении их концентрации.

Впервые определены характерные для детей с бронхиальной астмой нарушения состояния лейкотриеновых рецепторов и внутриклеточного кальциевого обмена, проявляющиеся в повышении стимулированного лейкотриеном Д4 уровня концентрации ионов кальция в эозинофилах.

Показано влияние на лейкотриеновые рецепторы монтелукаста в сопоставлении с его клинико-функциональной эффективностью при бронхиальной астме у детей. Впервые выявлено снижение стимулированной лейкотриенами концентрации ионов кальция в эозинофилах у детей с бронхиальной астмой на фоне лечения монтелукастом. Обнаружена корреляционная зависимость между снижением стимулированной концентрации ионов кальция в эозинофилах и возрастанием форсированной жизненной ёмкости лёгких и объёма форсированного выдоха за первую секунду.

Выявлены характерные для детей с бронхиальной астмой нарушения состояния Hi-гистаминовой и агадренергической рецепции: повышенная функциональная активность Нггистаминовых рецепторов, выражающаяся в чрезмерном увеличении внутриклеточной концентрации ионов кальция в ответ на стимуляцию гистамином, повышение числа клеточных ai-адренорецепторов

Впервые продемонстрировано влияние фенспирида на Нг гистаминовые и ai-адренергические рецепторы в сопоставлении с его клинико-функциональной эффективностью у детей с бронхообструктивными заболеваниями. Выявлено снижение чувствительности Нргистаминовых рецепторов у детей с бронхиальной астмой и уменьшение выраженности кальциевого ответа на стимуляцию гистамином и норадреналином прл бронхиальной астме и, в меньшей степени, на стимуляцию гистамином при хронических неспецифических инфекционно-воспалительных бронхо-лёгочных заболеваниях. У детей с бронхиальной астмой при лечении фенспиридом между снижением стимулированной гистамином и норадреналином внутриклеточной концентрации ионов кальция и повышением показателей функции внешнего дыхания обнаружена корреляционная зависимость.

Выявлено повышенное сродство р2-адренорецепторов к |3-адреноблокаторам и уменьшенная ёмкость Рг-адренорецепторов у детей с бронхиальной аг мой.

Продемонстрировано действие ипратропиума бромида на М-холинорецепторы и кальциевый обмен лейкоцитов крови и бронхоальвеолярной лаважной жидкости в сопоставлении с его влиянием на функцию внешнего дыхания. Обнаружено, что М-холинолитическое действие ипратропиума бромида на клетки крови у детей с бронхиальной астмой проявляется в меньшей концентрации, чем у детей с хроническими неспецифическими инфекционно-воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями. Установлено, что в обеих группах больных ипратропиум бромид вызывает снижение стимулированной концентрации ионов кальция в клетках бронхоальвеолярной лаважной жидкости. При этом прирост объёма форсированного выдоха за первую секунду больше при бронхиальной астме. В группе пациентов с хроническими неспецифическими инфекционно-воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями прирост этого показателя менее выражен у детей с дефектом развития лёгких. Между приростом объёма форсированного выдоха за первую секунду и снижением стимулированного уровня концентрации ионов кальция в клетках бронхоальвеолярной лаважной жидкости под действием ипратропиума бромида выявлена корреляционная зависимость.

Практическая значимость

Выработаны дополнительные диагностические критерии бронхиальной астмы у детей: увеличение отношения количества Аг аденозиновых рецепторов к количеству Аг-аденозиновых рецепторов лимфоцитов периферической крови до 0,34 и выше, увеличение стимулированной лейкотриеном Д4 концентрации ионов кальция в эозинофилах до 260 нМ и выше, увеличение стимулированной гистамином концентрации ионов кальция в полиморфноядерных лейкоцитах до 420 нМ и выше.

Предложен дополнительный критерий оценки эффективности терапии монтелукастом, фенспиридом, ипратропиумом бромидом на основании степени снижения уровня стимулированной индукторами концентрации ионов кальция в лейкоцитах.

Разработан дифференцированный подход к назначению препаратов теофиллина детям с хроническими бронхообструктивными заболеваниями, основанный на определении исходного соотношения количества Ai/A2 аденозиновых рецепторов. Продемонстрирована эффективность длительной терапии препаратом теофиллина

17 пролонгированного действия (более 2 недель) при отношении А1/А2 выше 0,31 и недостаточная эффективность курсового лечения при более низком отношении А|/А2. Предложенная методика отбора целевой группы больных позволяет избежать заведомо нецелесообразного назначения теофиллина, предотвратить многие случаи его побочного действия, помогает осуществлять рациональный выбор лекарственных средств, даёт возможность повысить эффективность фармакотерапии бронхообструктивных заболеваний, уменьшить продолжительность и стоимость лечения.

Представлено патогенетическое обоснование применения монтелукаста в качестве средства базисной (противовоспалительной) терапии при лёгком и среднетяжёлом течении бронхиальной астмы у детей и в качестве дополнительного средства при тяжёлом течении этого заболевания, что способствует повышению эффективности лечения и позволяет снизить дозу ингаляционных глюкокортикоидов.

Дано патогенетическое обоснование применения фенспирида в качестве альтернативного препарата для базисной (противовоспалительной) терапии при лёгком течении бронхиальной астмы и в качестве дополнительного средства в комплексном лечении обострений хронических неспецифических инфекционно-воспалительных бронхо-лёгочных заболеваний у детей.

С новых позиций подтверждена эффективность ипратропиума бромида при нарушении бронхиальной проходимости у детей с бронхиальной астмой и хроническими неспецифическими воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями.

Внедрение результатов работы

Разработанные практические рекомендации по фармакотерапии бронхообструктивных заболеваний у детей внедрены в пульмонологическом, аллергологическом и диспансерном аллергологическом отделениях НИИ педиатрии ГУ Научного центра здоровья детей РАМН, на кафедре клинической фармакологии и в научно-исследовательской лаборатории молекулярной фармакологии Российского государственного медицинского университета, в Российской детской клинической больнице МЗ РФ, в детском отделении Городской клинической больницы № 6 г. Оренбурга, в детском отделении Уренгойской районной больницы Ямало-Ненецкого АО.

Материалы диссертации рекомендованы для внедрения в методических рекомендациях Комитета здравоохранения Правительства Москвы «Терапевтические подходы к лечению бронхообструктивного синдрома у детей с хроническими заболеваниями лёгких» (Москва, 1999) и «Применение антилейкотриеновых препаратов при бронхиальной астме у детей» (Москва, 2000).

Основные положения диссертации обсуждены на Ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества (Мадрид, 1999), на VII, VIII, IX, X, XI, XII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, Санкт-Петербург, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002) на V, VI, VII, VIII, IX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002) на конференциях «Аллергические болезни у детей» (Москва, 1998), «Болезни органов дыхания у детей» (Москва, 1999), «Фармакология и современная медицина» (Санкт-Петербург, 1999), «Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии» (Москва, 2000), «Фармакотерапия инфекционных болезней у детей» (Москва, 2001), «Фармакотерапия аллергических болезней у детей» (Москва, 2002).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Лукьянов, Сергей Викторович

ВЫВОДЫ

1. У детей с бронхиальной астмой и хроническими неспецифическими воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями имеют место существенные нарушения клеточной рецепции. При бронхиальной астме изменения аденозиновой, лейкотриеновой, гистаминовой, а- и Р-адренергической и М-холинергической рецепции имеют значимые отличия, что может обусловливать особенности патогенеза и клинического течения этого заболевания. Лекарственные вещества, действующие через рецепторный аппарат клетки, могут приводить к частичной временной коррекции нарушений клеточной рецепции. Полученные результаты исследования клеточных рецепторов в комплексе с данными клинико-функциональных исследований расширяют представления о механизме бронхиальной обструкции у детей и способствуют совершенствованию фармакотерапевтической тактики.

2. У детей с бронхиальной астмой и хроническими неспецифическими воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями отмечается уменьшение количества А2- и, в меньшей степени, увеличение количества А]-аденозиновых рецепторов. У детей с бронхиальной астмой отношение количества А\- к количеству А2-аденозиновых рецепторов достоверно выше (0,40), чем при других бронхо-лёгочных заболеваниях, сопровождающихся бронхообструктивным синдромом (0,22-0,28). Существенное повышение отношения Ai/A2 не зависит от выраженности бронхиальной обструкции, а является особенностью бронхиальной астмы как нозологической формы.

3. Применение теофиллина у детей с бронхиальной астмой и хроническими неспецифическими воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями, сопровождающимися бронхообструктивным синдромом, приводит к снижению отношения количества А1/А2 аденозиновых рецепторов за счёт увеличения числа А2-рецепторов и, в меньшей степени, за счёт уменьшения числа А |-рецепторов, а также к увеличению количества глюкокортикоидных рецепторов. Это сопровождается уменьшением клинических и функциональных симптомов бронхиальной обструкции, в частности возрастанием объёма форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и мгновенной объёмной скорости выдыхаемого воздуха в мелких (MOC7S) и средних бронхах (МОС50). Между уменьшением количества Аг, увеличением количества А2-аденозиновых рецепторов, снижением их отношения (Ai/A2) и повышением ОФВ] отмечается корреляционная зависимость.

4. Эффективность терапии бронхообструктивного синдрома препаратами теофиллина у детей зависит от исходного соотношения количества клеточных А|/А2 аденозиновых рецепторов. Определение отношения Ai/A2 позволяет до начала терапии прогнозировать результат лечения теофиллином. Назначение препаратов теофиллина предпочтительнее при высоком отношении А|/А2 (более 0,31) и менее рационально при низком.

5. Нарушений глюкокортикоидной рецепции у детей с бронхиальной астмой, рецидивирующим бронхитом и хроническими неспецифическими воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями не обнаружено. Только у детей с генетически-детерминированным синдромом Зиверта-Картагенера выявлено снижение связывающей способности глюкокортикоидных рецепторов (увеличение константы диссоциации до 60,2 нМ) и компенсаторное повышение их концентрации (до 0,43 фмоль/мг).

6. У детей с бронхиальной астмой имеется повышение функциональной активности лейкотриеновых рецепторов и нарушение внутриклеточного кальциевого обмена. Это выражается в увеличении стимулированного лейкотриеном Д4 уровня концентрации ионов кальция в эозинофилах (до 278,2±18,7 нМ).

7. При лечении блокатором лейкотриеновых рецепторов монтелукастом происходит уменьшение клинической выраженности бронхиальной обструкции, улучшение функции внешнего дыхания и снижение стимулированной лейкотриенами концентрации ионов кальция в эозинофилах у детей с бронхиальной астмой (до 226,1±15,6 нМ). Между снижением стимулированной концентрации ионов кальция в эозинофилах и возрастанием форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ) и ОФВ) имеется корреляционная зависимость.

8. При бронхиальной астме у детей отмечается повышение функциональной активности Н|-гистаминовых рецепторов полиморфноядерных лейкоцитов, что выражается в чрезмерном увеличением внутриклеточной концентрации ионов кальция (до 458±38 нМ) в ответ на стимуляцию гистамином.

9. У детей с бронхиальной астмой, по сравнению с детьми, страдающими хроническими неспецифическими воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями, отмечается повышение числа ар адренорецепторов.

10. На фоне лечения фенспиридом происходит уменьшение клинических симптомов бронхиальной обструкции, улучшение показателей функции внешнего дыхания как у детей с бронхиальной астмой, так и у детей с хроническими неспецифическими воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями, снижение чувствительности Нггистаминовых рецепторов у детей с бронхиальной астмой и уменьшение выраженности кальциевого ответа на стимуляцию гистамином и норадреналином при бронхиальной астме и, в меньшей степени, на стимуляцию гистамином при хронических неспецифических воспалительных бронхо-лёгочных заболеваниях. У детей с бронхиальной астмой при лечении фенспиридом между снижением стимулированной гистамином и норадреналином внутриклеточной концентрации ионов кальция и повышением показателей функции внешнего дыхания наблюдается корреляционная зависимость.

11. У детей с бронхиальной астмой отмечается повышенное сродство (Зг-адренорецепторов к Р-адреноблокаторам и уменьшенная ёмкость р2-адренорецепторов, что является причиной большей чувствительности этих больных к действию Р-адреноблокаторов.

12. М-холинолитическое действие ипратропиума бромида на полиморфноядерные лейкоциты периферической крови у детей с бронхиальной астмой проявляется в меньшей концентрации, чем у детей с хроническими неспецифическими воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями. В обеих группах больных ипратропиум бромид вызывает снижение стимулированной концентрации ионов кальция в клетках бронхоальвеолярной лаважной жидкости и улучшение функции внешнего дыхания. При этом прирост ОФВ1 больше при бронхиальной астме, чем при других хронических бронхообструктивных заболеваниях. В группе пациентов с хроническими неспецифическими воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями прирост этого показателя менее выражен у детей с дефектом развития лёгких. Между приростом ОФВ1 и снижением стимулированного уровня концентрации ионов кальция в клетках бронхоальвеолярной лаважной жидкости под действием ипратропиума бромида отмечается корреляционная зависимость.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Увеличение отношения количества A i-аденозиновых рецепторов к количеству А2-аденозиновых рецепторов лимфоцитов периферической крови до 0,34 и выше, увеличение стимулированной лейкотриеном Д4 концентрации ионов кальция в эозинофилах до 249 нМ и выше, увеличение стимулированной гистамином концентрации ионов кальция в полиморфноядерных лейкоцитах до 420 нМ и выше могут служить дополнительными критериями диагноза бронхиальной астмы у детей. Снижение уровня стимулированной индукторами концентрации ионов кальция в лейкоцитах может использоваться для оценки эффективности терапии монтелукастом, фенспиридом, ипратропиумом бромидом.

2. До начала курсовой терапии препаратами теофиллина у детей с бронхиальной астмой и другими воспалительными бронхо-лёгочными заболеваниями, сопровождающимися бронхообструктивным синдромом, с целью прогнозирования результата лечения рекомендуется определять отношение концентрации Агаденозиновых рецепторов к концентрации Аг-аденозиновых рецепторов лимфоцитов периферической крови (Ai/A2). Длительная терапия препаратом теофиллина (более 2 недель) показана при отношении А|/А2 выше 0,31. При низком отношении А|/А2 рекомендуется назначать другие лекарственные средства. Предлагаемая методика отбора целевой группы больных не требует больших финансовых и временных затрат, позволяет избежать заведомо нецелесообразного назначения теофиллина, предотвратить многие случаи его побочного действия, помогает осуществлять рациональный выбор лекарственных средств, даёт возможность повысить эффективность фармакотерапии бронхообструктивных заболеваний, уменьшить продолжительность и стоимость лечения.

3. Монтелукаст рекомендуется в качестве средства базисной (противовоспалительной) терапии при лёгком и среднетяжёлом течении бронхиальной астмы у детей и в качестве дополнительного средства при тяжёлом течении этого заболевания. В последнем случае назначение монтелукаста способствует повышению эффективности лечения и позволяет снизить дозу ингаляционных глюкокортикоидов.

4. Фенспирид рекомендуется в качестве альтернативного препарата для базисной (противовоспалительной) терапии при лёгком течении бронхиальной астмы у детей и в качестве дополнительного средства в комплексном лечении обострений хронических неспецифических инфекционно-воспалительных бронхо-лёгочных заболеваний у детей.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Лукьянов, Сергей Викторович, 2003 год

1. Авакян О.М. Фармакологическая регуляция функции адренорецепторов. - М., 1983.-253 с.

2. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций. М., 1984.-288 с.

3. Адо А.Д. Общая аллергология. М., 1978. - 467 с.

4. Алиева Н.Г. Влияние теофиллина на состояние глюкокортикоидной рецепции у больных бронхиальной астмой: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1992.-22 с.

5. Аллергические болезни у детей. / Под ред. М.Я.Студеникина, Т.С.Соколовой. -М., 1986.

6. Афанасьева АА. Глюкокортикоидная функция коры надпочечников при бронхиальной астме у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М. 1974. -22 с.

7. Ахундов С.Н., Торицина Л.К. Эндогенный кортизол и показатели минерального обмена при бронхиальной астме в зависимости от применения глюкокортикоидной терапии. // Азерб. Мед. Журнал. 1985. - № 6. - С. 16-19.

8. Бакулин М.П., Иоффе Э.И. Содержание биологически активных веществ у больных бронхиальной астмой // Тер. арх. 1979. - № 4. - С. 45-49.

9. Балякин С.О. Состояние бета-адренергической рецепции у больных бронхиальной астмой: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1980. - 13 с

10. Балясинская Г.Л., Попов Д.В. Терапия эреспалом заболеваний верхних дыхательных путей у детей.// Детский доктор. 2000. - №3. - С. 27-30.

11. Белевский А.С. Социально-экономические аспекты применения препарата «аколат» у больных бронхиальной астмой. // Симпозиум «Новый подход к лечению бронхиальной астмы». М., 1997. - С. 9.

12. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 1997. - 530 с.

13. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. М., 1996. - 176 с.

14. Бинкс С. Клинические данные по эффективности и безопасности применения аколата при различных формах бронхиальной астмы. // Симпозиум «Новый подход к лечению бронхиальной астмы». М., 1997. - С. 5.

15. Болезни органов дыхания: Руководство для врачей: В 4 т. / Под ред. Н.Р.Палеева Т. 3: Частная пульмонология. - М., 1990. - 384 с.

16. Бронхиальная астма. / Под ред. А.Г.Чучалина: В 2 т. Т. 1.- М., 1997. - 432 с.

17. Бронхиальная астма. / Под ред. А.Г.Чучалина: В 2 т. Т. 2 - М., 1997.-400 с.

18. Вельтищев Ю.Е., Святкина О.Б. О роли структурно-функциональных изменений биологических мембран в патогенезе атопической аллергии у детей. Вопр. охр. мат. и дет., 1983. - № 9. - С. 3-9.

19. Вельтищев Ю.Е., Святкина О.Б. Атопическая аллергия у детей. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1995. - № 1. - С. 4-10.

20. Волкова Л.И., Букреева Е.Б., Боярко В.В., Полыца Н.Г. Опыт применения фенспирида (эреспала) при обострении хронического бронхита. // Клиническая фармакология и терапия. 2000. - Т. 9, №5. - С. 65-66.

21. Гавалов С.М. Гиперреактивность бронхов как один из ведущих патофизиологических механизмов возникновения «рецидивов» бронхо-лёгочных заболеваний у детей, перенесших пневмонию или ОРВИ. // Детский доктор. 1999. - №4. - С. 19-23.

22. Гембицкий Е.В., Алексеев В.Г. Лечение бронхиальной астмы у больных пожилого возраста. // Клин. Мед. 1988. - №5. - С. 8-13.

23. Гембицкий Е.В., Алексеев В.Г., Печатников Л.М. и др. Бронхиальная астма в среднем и пожилом возрасте. // Тер. архив. 1984. - №3. - С. 16-19.

24. Гембицкий Е.В., Печатников Л.М. Нарушения холинергической регуляции у больных бронхиальной астмой. // Тер. арх. 1986. - №4. - С. 9-13.

25. Геппе Н.А. Антагонисты Н)-рецепторов в лечении бронхиальной астмы у детей. // Consilium medicum. 2000. - Т. 2, № 10. - С. 414-417.

26. Гончарова Н.В., Балаболкин И.И., Лукина О.Ф. Сингуляр в лечении атопической бронхиальной астмы у детей. // Болезни органов дыхания у детей: Диагностика, лечение и профилактика. М., 1999. - С. 12.

27. Горячкина Л.А. Астма: современные подходы к диагностике и терапии. Клиническое значение лейкотриеновых антагонистов для лечения различных форм заболевания. // Симпозиум «Новый подход к лечению бронхиальной астмы».-М., 1997.-С. 4.

28. Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. Л., 1989. - 320 с.

29. Гущин И.С. Об элементах биологической целесообразности аллергической реактивности. // Патологическая физиология. 1979. - № 4. - С. 3-11.

30. Гущин И.С. Немедленная гиперчувствительность (аллергические реакции I типа). // Патологическая физиология. 1993. - № 1. - С. 51-63.

31. Гущин И.С. Немедленная гиперчувгтвительность (аллергические реакции I типа). // Патологическая физиология. 1993. - № 2. - С. 55-63.

32. Гущин И.С., Фассахов Р.С. Поздняя реакция бронхов в патогенезе бронхиальной астмы. // Пульмонология. 1992. - № 3. - С. 72-77.

33. Гущин И.С., Читаева В.Г., Прозоровский Н.С. Обоснование контроля аллергии, на этапе IgE-запускаемой активации клеток-мишеней. // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 55-58.

34. Давыдова И.В. Глюкокортикоидные рецепторы органов-мишеней при болезни Иценко-Кушинга и кортикостероме. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1988.

35. Даниляк И.Г., Турсунов Х.Х. Опыт лечения тровентолом больных хроническими обструктивными заболеваниями лёгких. // Новые лекарственные препараты. М., 1991. - С. 48-50.

36. Дидковский Н.А. Опыт применения препарата «аколат» у больных аспириновой бронхиальной астмой. // Симпозиум «Новый подход к лечению бронхиальной астмы». М., 1997. - С. 7.

37. Добрых В.А., Кортелев В.В., Богатков Н.Д., Уварова И.В. Применение эреспала в комплексном лечении обструктивных заболеваний лёгких. // 9-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. М., 1999. - С. 18.

38. Дрожжев М.Е., Каганов С.Ю. Гормонозависимая бронхиальная астма у детей: клинические особенности и течение. // Росссийский вестник перинатологии и педиатрии. 1995.-Т. 40,№6. -С. 31-37.

39. Зеймаль Э.В., Шелковников С.А. Мускариновые холинорецепторы. JL, 1989.-289 с.

40. Зубцовская Н.Н., Беляева А.П. Трофимов В.И. Влияние гормонов эндокринных желёз на проходимость бронхов. // Физиологические и патофизиологические механизмы проходимости бронхов. / Под ред. Г.Б.Федосеева, А.Г.Жиронкина. Л., 1984.-С. 116-132.

41. Каганов С.Ю. (ред.) Бронхиальная астма у детей. М., 1999. - С. 12-26.

42. Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., Дрожжев М.Е., Геппе Н.А. Хроническая обструктивная патология лёгких как проблема пульмонологии детского возраста. // Хронические обструктивные болезни лёгких / Под ред. А.Г. Чучалина. М„ 1998.-С. 479-501.

43. Клиническая фармакология. / Под ред. В.Г.Кукеса. М., 1991. -444 с.

44. Княжеская Н.П. Аспириновая бронхиальная астма и антагонисты лейкотриенов. // РМЖ. 2000. - Т. 8, № 12. - С. 505-509.

45. Ковалёва B.J1. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов новый класс препаратов для лечения бронхиальной астмы. // Симпозиум «Новый подход к лечению бронхиальной астмы». - М., 1997. - С. 3.

46. Колганова Н.А., Осипова Г.Л., Горячкина Л.А. и др. Аколат антагонист лейкотриенов, новый препарат для базисной терапии бронхиальной астмы. // Пульмонология. - 1998. - № 3. - С. 24-28.

47. Комиссаренко В.П. Значение достижений в области молекулярной биологии и генетики для эндокринологии. // Механизмы действия гормонов. Киев, 1975.-С. 3-7.

48. Коровина Н.А., Овсянникова Е.М., Данилова И.Е. Комплексная терапия обструктивного бронхита с применением фенспирида (эреспала) у детей раннего возраста. // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - Т. 10, №5.-С. 1-4.

49. Костюк П.Г. Кальциевые ионные каналы в клеточной мембране. // Физиол. журнал СССР. 1984. - Т. 70, №8. - С. 1082-1091.

50. Крутень А.В., Окунев C.J1. Оценка клинической эффективности фенспирида при обострении бронхиальной астмы у детей. // Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика. М., 1999. - С. 27.

51. Кузьмин А.З. Эффективность препарата Эреспал у детей и подростков с бронхиальной астмой. // 9-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания.-М., 1999.-С. 84.

52. Кукес В.Г., Цой А.Н. Новые возможности бронхорасширяющей терапии. // Farmos Report Finland, Ser. A. 1990. - V. 5, №1. - P. 27-29.

53. Кулинский В.И. Метилксантины: новый взгляд на механизм терапевтического действия. // Тер. архив. 1988. - № 3. - С. 134-139.

54. Кульберг А.Я. Рецепторы клеточных мембран. М., 1987. - 103 с.

55. Лакин Г.Ф. Биометрия,- М., 1990.- 124 с.

56. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология: В 2 т. Т. 2: Пер. с англ. М., 1991.-704 с.

57. Максимова Л.Н. Клиническое применение нового отечественного антихолинергического препарата тровентол в дозированном аэрозоле. // Новые лекарственные препараты. М., 1991. - С. 25-34.

58. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 ч. Ч. 1. М., 1993. - 736 с.

59. Натвиг Дж. Б., Перлманн П., Визгелл X. Лимфоциты: выделение, фракционирование и характеристика: Пер. с англ. М., 1990. - С. 315.

60. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей: Стратегия лечения и профилактика». М., 1997. - 93 с.

61. Овчаренко С.И. Противовоспалительная терапия хронического бронхита. // РМЖ. 2001. - Т. 9, №5 (124).-С. 201-204.

62. Омельяновский В.В. Состояние пуриновой рецепции у больных бронхиальной астмой и влияние различных методов лечения на рецепторный статус: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1992. - 24 с.

63. Орлов Л.Л., Клусова Э.В., Максимова Л.Н., Аникина Е.В. Опыт применения тровентола у больных с бронхообструктивным синдромом. // Новые лекарственные препараты. М., 1991. - С. 51-55.

64. Орлов С.Н., Лабас Ю.А. Концентрация свободного кальция в цитоплазме: Методы регистрации, достижения и артефакты. // Биологические мембраны. -1989.-Т. 6,№9.-С. 901-938.

65. Осипова Г.Л. Астма физического усилия и аколат. // Симпозиум «Новый подход к лечению бронхиальной астмы». М., 1997. - С. 8.

66. Платонова М.М. Клиническое значение грибов рода Кандида при хронических бронхо-лёгочных заболеваниях у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1997. - 23 с.

67. Плуса Т., Навацка Д. Эффективность и переносимость фенспирида у взрослых больных с острыми респираторными заболеваниями. // Лечащий врач. 2000.-№1.

68. Просолова Н.И., Герштейн Е.С., Смирнова К.Д., Червинская Т.А. Изучение рецепторов глюкокортикоидов в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой. // Клиническая медицина. 1990. - № 11. - С. 28-30.

69. Пыцкий В.И., Адрианова Н.В., Артомасова В.В. Аллергические заболевания. -М., 1984.-272 с.

70. Рачинский С.В., Волков И.К. Пороки развития органов дыхания у детей. // Затяжные и хронические болезни у детей / Под ред. М.Я. Студеникина. М., 1998.-С. 140-155.

71. Резник И.Б., Юрков Ю.А., Баканов М.И., Беспалько Н.Н. О механизме действия эуфиллина при атопической бронхиальной астме. // Педиатрия. -1985,-№8.-С. 22-24.

72. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ. / Под ред. М.М.Дейла, Дж. К. Формена. М„ 1998. - 332 с.

73. Рябова К.Г., Пашкова Т.Л., Бичев А.А. Влияние а-адреноблокатора празозина на бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой при бронхиальной астме. // Сов. мед. 1988. - № 8. - С. 58-60.

74. Савельев Б.П., Ширяева И.С. Функциональные параметры системы дыхания у детей и подростков. М., 2001. - 232 с.

75. Сергеев П.В. Стероидные гормоны. М., 1984.

76. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. М., Волгоград, 1999. - 640 с.

77. Середа Е.В., Рачинский С.В., Волков И.К. и др. Лечение пороков развития лёгких и бронхов у детей.// РМЖ. 1999. - Т. 11, №93.-С. 510-514.

78. Середа Е.В., Рачинский С.В., Катосова Л.К. и др. Механизм бронхиальной обструкции у детей при хронических бронхо-лёгочных заболеваниях. // VII Российский национальный конгресс по болезням органов дыхания. М., 1997.-С. 390.

79. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Тиотропиум бромид: новые возможности в лечении хронической обструктивной болезни лёгких. // РМЖ. -2001.-Т. 9, № 15.-С. 658-661.

80. Сиротин Е.А. Что такое тровентол? // Тер. арх. 1990. - №3. - С. 151-152.

81. Смирнова Е.Ю. Эффективность и фармакокинетика отечественного пролонгированного препарата теопэк у детей с муковисцидозом: Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 1993.-24 с.

82. Снизаренко В.Ю. Теофиллиносодержащие препараты пролонгированного действия в терапии бронхиальной обструкции. // Актуальные вопросы пульмонологии. Ч. 2. - М., 1988. - С. 6-7.

83. Солопов В.Н. Мукоцилиарный транспорт у больных обструктивными заболеваниями лёгких. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1987.

84. Справочник по пульмонологии. / Под ред. Н.В.Путова, Г.Б.Федосеева, А.Г.Хоменко. Л., 1987. - 224 с.

85. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России. М., 2002.

86. Струков А.И., Серов В.В., Саркисова Д.С. Общая патология человека. Руководство для врачей. М., 1990.

87. Таточенко В.К. Лечение обструктивных бронхитов и бронхиолитов у детей раннего возраста: Метод. Рекомендации. М., 1990.

88. Третьяков А.Ю., Прибылова Н.Н., Боева А.Н. и др. Эффективность эреспала в комплексной терапии бронхиальной астмы. // 9-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. М., 1999 - С. 52

89. Тринус Ф.П. Фармакология пуринергических систем. // Вестник АМН СССР.- 1982.-№5.-С. 69-72.

90. Трофимов В.И. Влияние нарушений глюкокортикоидного гомеостаза на чувствительность и реактивность бронхов на р зличных этапах формирования бронхиальной астмы. // Пульмонология 992. №1. -С. 1720.

91. Трофимов В.И. Особенности формирования бронхообструктивного синдрома у больных бронхиальной астмой при нарушении гормонального гомеостаза: Автореф. дис. . докт. мед. наук. 1991. - 32 с.

92. Федосеева В.Н., Породин Г.В., Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н., Коган В.Ю. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях. М., 1993. - 320 с.

93. Федосеев Г.Б., Жихарев С.С., Минеев В.В. и др. Нарушение систем клеточной регуляции как основа изменённой реактивности бронхов при бронхиальной астме. // Тер. арх. 1984. - № 12. - С. 71-75.

94. Федосеев Г.Б., Крякунов К.Н., Лейченко Л.В., Звартау Э.Э. Препараты метилксантинов в терапии бронхиальной астмы. 7 Тер. архив. 1987. - № 7. -С. 131-135.

95. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. СПб., 1995. - 336 с.

96. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И., Синицина Т.М. и др. Современные представления о роли нарушений гормональной регуляции в развитии изменённых чувствительности и реактивности бронхов. // Вестн. АМН СССР.- 1989. №2. -С. 29-33.

97. Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П. Бронхиальная астма. Л., 1988. - 272 с.

98. Фенспирид (эреспал) в терапии бронхитов у детей. / Под ред. А.А.Баранова, Б.С.Каганова. М., 2001. - 22 с.

99. Хадарцев А.А., Шварц Г,Я., Даниляк Н.Г., Возможности антихолинергического препарата тровентол в лечении и диагностике бронхиальной астмы. // Тер. Арх. 1991. - №3. - С. 85-87.

100. Холодов J1.E., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. М., 1985. - С. 464.

101. Хронические обструктивные болезни лёгких: Федеральная программа. М„ 1999.-40 с.

102. Хырек-Боровская С. Современные методы лечения бронхиальной астмы. // Новости фармации и медицины. 1988. - № 4. - С. 104-109.

103. Цой А.Н., Архипов В.В. Клиническая фармакология современных стимуляторов Рг-адренергических рецепторов. // Клиническая фармакология и терапия. 2000. - Т. 9, №5. - С. 40-46.

104. Цой А.Н., Кукес В.Г., Беликова Т.М. и др. Фармакодинамические эффекты тровентола. // Новые лекарственные препараты. М., 1991. - С. 40-48.

105. Чеглакова Т.А. Значение глюкокортикоидной рецепции в патогенезе и выборе дифференциальной терапии бронхиальной астмы. // Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1989.

106. Чеглакова Т. А., Шмушкович Б.И. Исследование глюкокортикоидной рецепции лимфоцитов периферической крови у больных бронхиальной астмой. // Острые и хронические заболевания органов дыхания -42-Рязань,- 1986.-С. 306-308.

107. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма: глобальная стратегия. // Тер. Арх. 1994. -№3.-С. 3-8.

108. Чучалин А.Г. Новые подходы к лечению больных со стероидозависимыми формами бронхиальной астмы. // Симпозиум «Новый подход к лечению бронхиальной астмы». М., 1997. - С 6.

109. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни лёгких М., 1999. - 512 с.

110. Чучалин А.Г., а. . Г.Я., Машковский М.Д. Использование холиноблокирую ппаратов в фармакотерапии бронхоспастического синдрома. // Нов с чл венные препараты. М., 1991. - С. 5-12.

111. Чучалин А.Г. ' ич Б.И., Мавраев Д.Э. Кортикозависимая форма бронхиальной v нросы клиники, патогенеза и лечения) // Тер архив -1984. -№3.-« LM50.

112. Шварц Г.Я., Машковский М.Д. Фармакологические свойства нового оригинального бронхорасширяющего препарата тровентол. // Новые лекарственные препараты. -М., 1991.-С. 12-22.

113. Шварц Г.Я. Новый бронхорасширяющий препарат тровентол. // Новые лекарственные препараты. М., 1990. - С. 7-12.

114. Шмушкович Б.И. Кортикозависимая бронхиальная астма (вопросы клиники, осложнений, патогенеза и лечения): Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1995.

115. Шмушкович Б.И., Новиков Ю.К., Тупикин В.Г. Бронхиальная астма: Бета-адренергическая рецепция. // IV Национальный конгресс по болезням органов дыхания. М., 1994. - № 58.

116. Шульгин А.В., Булычева НА. Новые возможности лечения бронхиальной обструкции. // Новые лекарственные препараты. М., 1991. - С. 55-59.

117. Юдаев Н.А., Афиногенова С. А., Булатов А А. и др. Биохимия гормонов и гормональной регуляции. М., 1976. - 387 с.

118. Юхтина Н.В. Иммунные и гормональные факторы развития и течения бронхиальной астмы у детей: Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 1998. -41 с.

119. Ялкут С.И., Котова С.А., Белова О.Б. Особенности действия эуфиллина и активность форм фосфодиэстеразы цАМФ в лимфоцитах больных бронхиальной астмой. // Фармакология и токсикология. 1989. - № 5. - С. 8184.

120. Aalbers R., Kauffman H.F., Vrugt В. et al. Allergen-induced recruitment of inflammatory cells in lavage 3 and 24 h challenge in allergic. // Chest. 1993. - V. 103, №4.-P. 1178-1184.

121. Adelroth E., Inman M.D., Summers E. et al Prolonged protection against exercise-induced bronchoconstriction by the leukotriene D4-receptor antagonist cinalukast. // J. Allergy Clin. Immunol. 1997 Feb. - V. 99, № 2. - P. 210-215.

122. Adkins J.C., Brogden R.N. Zafirlukast. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of asthma. // Drugs. 1998 Jan. - V. 55, № l.-P. 121-144.

123. Advenier C. Fenspiride et relaxation de la musculature tracheobronchique -mecanisme d'action. // Rhinology. 1988. - Suppl. 4. - P. 67-75.

124. Agarwal M.K. Physiochemical comparison of the glucocorticoid receptor from various tissues in the rat. // J. Biochem., 1977. V. 8, № 1. - P. 7-10.

125. Aharony D. Pharmacology of leukotriene receptor antagonists. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998 Jun. - V. 157, № 6 Pt 2. - P. 214-218; discussion P 218219, P. 247-248.

126. Ahlstedt S., Enander 1., Peterson C.G.B., Lanner A. The clinical assessment of the inflammatory component in asthma with emphasis on the eosinophils. // Pract. Allergy Immunol.- 1993.-V. 8.-P. 149-154.

127. Ahrens J. Methylxantines in clinical practice. // Fortsehr. Med. 1982. - V. 23. -P. 1120-1124.

128. Akoun G. et al. Effect du fenspiride sur la function respiratoire et la gazometrie de patients presentant une bronchopathie chronique obstructive stable. // Eur. Resp. Rev.-1991.-V. 1 (Rev. 2).-P. 51-65.

129. Ali S., Mustafa S.J., Metzger W.J. Adenosine-induced bronchoconstriction in an allergic rabbit model: antagonism by theophylline aerosol. // Agents Action. 1992 Nov. - V. 37, № 3-4. - P. 165-167.

130. Ali S., Mustafa S.J., Metzger W.J. Adenosine receptor-mediated bronchoconstriction and bronchial hyperresponsiveness in allergic rabbit model. // Am. J. Physiol. 1994 Mar. - V. 266, № 3. - P. 271-277.

131. Altman L.C., Munk Z., Seltzer J. at al. A placebo-controlled, dose-ranging study of montelukast, a cysteinyl leukotriene-receptor antagonist. Montelukast Asthma Study Group. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998 Jul. - V. 102. № 1. - P. 50-56.

132. Airway hyperresponsiveness it is really impotant in asthma. - Oxford, 1993. - P. 108-205.

133. Ariens E.J., Simonis A.M. Receptors and receptor mechanism. // Beta-adrenoceptor blocking agents. / Eds. P.R.Saxena, R.P.Forsyth. Amsterdam. -1976.-P. 3-27.

134. Arrang J.-M., Garbarg M., Lancelit J.-C. et al. Highly potent and selective ligands for histamine H3-receptors. // Nature. 1987. - V. 327. - P. 117-123.

135. Ash A.S.F., Scild H.O. Receptors mediating some action of histamine. // Br. J Pharmacol. 1966. - V. 27. - P. 427-439.

136. Aubier M., Barnes P.J. Theophylline and phosphodiesterase inhibitors. // Eur. Respir. J. 1995. - V. 8, № 3. - P. 457-462, 347-348.

137. Banner K.H., Page C.P. Immunomodulatory actions of xanthines and isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors. // Monaldi Arch Chest Dis 1995. - V 50.-P. 286-292.

138. Barnes N.C., Corrigan C.J., Brown P. et al. Corticosteroid resistance in chronic asthma: correlation of clinical response with in vitro sensitivity of lymphocytes to anti-inflammatory drugs. // J. Allergy Clin. Immunol. 1989. - V. 83. - P. 222.

139. Barnes N.C., Pujet J.C. Pranlukast, a novel leukotriene receptor antagonist: result of the first European, placebo controlled, multicentre clinical study in asthma. // Thorax. 1997 Jun. - V. 52, № 6. - P. 523-527.

140. Barnes P.J. Airway inflammation and autonomic control. // Eur. Respir. Dis. -1986. V. 69 (suppl. 147). - P. 80-87.

141. Barnes P.J. Beta-adrenoceptors on smooth muscle, nerves and inflammatory cells. // Life Sci. 1993. - V. 52, №26. - P. 2101-2109.

142. Barnes P.J. Effect of beta agonists on inflammatory cells. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999.-V. 104, №2.-P. 10-17.

143. Barnes P.J. New concepts in the pathogenesis of bronchial hyperresponsiveness and asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 1989. - V. 83. - P. 1013-1026.

144. Barnes P.J. Neurogenic inflammation and asthma. // J. Asthma. 1992. - V. 29, №3.-P. 165-180.

145. Barnes P.J., Pauwels R.A. Theophylline in asthma: time for reappraisal. // Eur. Respir. J. 1994. -V. 7. - P. 579-591.

146. Barnes P.J. Theoretical aspects of anticholinergic treatment. // Anticholinergic Therapy in Obstructive Airways Disease. // Ed. by N.J.Gross. London. - 1993. -P. 89-104.

147. Bernocchi D., Castiglioni C.L. Theophylline. // J. Int. Med. Res. 1988. - V. 16. -P. 1-18.

148. Berridge M.V., Farmer S.R., Green C.D. et al. Characterization of polysomes from Xenopus liver synthesizing vitellogenin and translation vitellogenin and albumin mRNAs in vitro. // Eur. J. Biochem. 1976. - V. 62. - P. 161-171.

149. Berthelsen S., Pettinger W.A. A functional basis for classification of alpha-adrenergic receptors. // Life Sci. 1977. - V. 21. - P. 595-606.

150. Bienkowski M.J., Petro M.A., Robinson I.J. Inhibition of thromboxane A synthesis in U937 cells by glucocorticoids. // J. Biol. Chem. 1989. - V. 264. - P. 65366544.

151. Bjorck Т., Gustafsson L.E., Dachlen S.E. Isolated bronchi from asthmatics are hyperresponsive to adenosine, which apparently acts indirectly by leukotrienes and histamine. // Am. Rev. Respir. Dis. 1992 May. - V. 145, № 5. - P. 1087-1091.

152. Blackwell G.J., Carnuccio R., Di Rosa M. et al. Suppression of arachidonate oxidation by glucocorticoid-induced antiphospholipase peptides. // Adv. Prostaglandin Tromboxane Leukot. Res. 1983. -V. 11. - P. 65-71.

153. Bochner B.S., Schleimer R.P. Pharmacology of glucocorticoids in pulmonary diseases. // Hollinger M.A. (ed.) Focus on pulmonary pharmacology and toxicology. Boca Raton, Florida, 1990 - V. 2. - P. 121-152.

154. Bouchey H.A. Role of the vagus nerves in bronchoconstriction in humans. // Chest. 1985.-V. 87, №5.-P. 197-201.

155. Bousquet J., Chanez P., Lacoste J.Y. et al. Eosinophilic inflammation in asthma. // N. Engl. J. Med. 1990. - V. 323, № 15. - P. 1033-1039.

156. Boyum A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968. - V. 21 (97). - P. 77-82.

157. Brodde O.E., Leifert F.J., Krehl H.J. Coexistence of betai- and beta2-adrenoceptors in the rabbit he^rt: quantitative analysis of the regional distribution by 3Hdihydroalprenolol binding. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1982. - V. 1, №1. - P. 34-43.

158. Broide D.H., Paine M.M., Firestein G.S. Eosinophils express interleukin 5 and granulocyte/macrophage colony-stimulating factor mRNA at sites of allergic inflammation in asthmatics. // J. Clin. Invest. 1992. - V. 90, № 4. - P. 1414-1424.

159. Broillet A., White R., Ventrone R., Giessinger N. Efficacite du fenspiride dans la bronchite chronique induite par le SO2 chez le rat et dans la rhinite allergique du cobaye. // Rhinology. 1988. - Suppl. 4. - P. 77-86.

160. Brown C.M., Ollis M.G. Evidence for an A2 Ra adenosine receptor in the guinea-pig trachea. // Br. J. Pharmacol. 1982. - V. 76. - P. 381-387.

161. Burnstock G., Buckley N.J. The classification of receptors for adenosine and adenine nucleotides. // Methods Pharmacol. 1985. - V. 6. - P. 193-212.

162. Burnstock G. Purinergic Receptors. London, 1981.

163. Busse W.W., Bush R.K., Cooper W. Granulocyte response in vitro to isoproterenol, histamine, and prostaglandine El during treatment with beta-adrenergic aerosols in asthma. // Am. Rev. Respir. Dis. 1979. - V. 120, №2. - P. 377-384.

164. Busse W.W. Corticosteroid resistance in asthma: a clinical hurdle and mystery. // Clinical and Experimental Allergy. 1990. - V. 20. - P. 125-126.1 71. Busse W.W., Sedgwick J.B. Eosinophils in asthma. // Ann. Allergy. 1992. - V 68, №3.-P. 286-290.

165. Calhoun W.J. Summary of clinical trials with zafirlukast. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998 Jun. - V. 157, № 6 Pt 2. - P. 238-245; discussion P. 245-248.

166. Campbell A.M., Chanez P., Marty-Ane C. et al. Modulation of eico'sanoid and histamine release from human dispersed lung cells by terfenadine. // Allergy. -1993.-V. 48.-P. 125-129.

167. Caparrotta L., Cillo F., Fassino G. Gaion R.M. Dual effect of N-phenyl-isopropyladenosine of guinea-pig trachea. // Br. J. Pharmacol. 1984. - V. 3. - P. 23-29.

168. Carlson S.L., Trauh K., Brooks W.H. et al. Enhancement of beta-adrenergic-induced cAMP accumulation in activated T-cell. // J. Cell. Physiol. 1994. - V. 161, №1.-P. 39-48.

169. Carmichael J., Paterson I.C., Diaz P. et al. Corticosteroid resistance in chronic asthma. // Br. Med. J. 1981. - V. 282. - P. 1419-1422.

170. Chanez P., Bougeard Y.H., Vachier I., Godard P. Leukotriene antagonists. A new approach in asthma. // Presse Med. 1997 Feb. - V. 26, № 5. - P. 234-239.

171. Chanez#P., Godard P., Bousquet J., Michel F.B. Inflammation respiratoire -cooperation mastocytes-mactophages. // Presse Med. 1992. - V. 21, №44. - P. 2129-2131.

172. Chanez P., Vignola A.M., Lacoste P. et al. Increased expression of adhesion molecules (ICAM-1 and LFA-1) on alveolar macrophages from asthmatic patients. // Allergy. 1993. - V. 48, 8. - P. 576-580.

173. Charpentier J. Expertise pharmacologique 5030. 1972. - P. 0428-01-001.

174. Church M.K., Hughes P.J. Adenosine potentiates immunological histamine release from rat mast cells by a novel cyclic AMP in dependent cell-surface action. // Br. J. Pharmacol. 1985. - V. 85. - P. 3-5.

175. Cobbold P.H., Rink T.J. Fluorescence and bioluminescence measurement of cytoplasmic free calcium. // Biochem. J. 1987. - V. 248. - P. 313-328.

176. Collins D.S., Dupuis R., Gleich G.J. et al. Immunoglobulin E-mediated increase in vascular permeability correlates with eosinophilic inflammation. // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - V. 147, № 3. - P. 677-683.

177. Conolli M.J., Greenacre J.K. The lymphocyte beta-adrenoceptor in normal subjects and patients with bronchial asthma: the effect of different forms of treatment on receptor function. // J. Clin. Invest. 1976. - V. 58, №6. - P. 1307-1316.

178. Corrigan C.J., Kay A.B. T-cells and eosinophils in the pathogenesis of asthma. // Immunol. Today. 1992,-V. 13, № 12.-P. 501-507.

179. Costa-Manso E., Sanz M.K., Croce M. et al. Effect of aspirin on beta-receptors in lymphocytes from patients with aspirin-induced asthma. // J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. 1993. - V. 3, №6. - P. 288-293.

180. Cotromanes E., Gerrity T.R., Garrard C.S. et al. Aerosol penetration and mucociliary clearance in the healthy human lung: effect of low serum theophylline level. // Chest. 1985. - V. 88. - P. 194-200.

181. Crimi N., Palermo F., Olliveri R. et al. Adenosine-induced bronchoconstriction comparison between nedocromil sodium and sodium cromoglycate. // Eur. J. Respir. Dis. 1986. -V. 69 (Suppl. 147). - P. 258-262.

182. Cushley M.J., Holgate S.T. Adenosine-induced bronchoconstriction in asthma: role of mast cell mediator release. // J. Allergy Clin. Immunol. 1985. - V. 75, № 2. -P. 272-278.

183. Cushley M.J., Tattersfield A.E., Holgate S.T. Inhaled adenosine and guanosine on airway resistance in normal and asthmatic subjects. // Br. J. Clin. Pharm. 1983. -V. 15. - P. 161-165.

184. Cushley M.J., Tattersfield A.E., Holgate S.T. Adenosine-induced bronchoconstriction in asthma: antagonism by inhaled theophylline. // Am. Rev. Respir. Dis. 1984. -V. 129, № 3. - P. 380-384.

185. Cypcar D., Busse W. Steroid-resistant asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 1993 Sep. - V. 92, №3,-P. 362-372.

186. Dahlof C. Studies on р-adrenoceptor mediated facilitation of sympatic neurotransmission. // Acta Physiol. Scand. 1981. - Suppl. 500.

187. Dahl R., Venge P., Olsson I. Variations of blood eosinophils and eosinophil cationic protein in serum in patients with bronchial asthma: studies during inhalation challenge test. // Allergy. 1978. - V. 33. - P. 211-213.

188. Dai Negro R.W., Pomari C.G., Zoccatelli et al. Theophylline: a diagnostic aid for evaluating chronic airways obstruction. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. -1985.-V. 23.-P. 359-364.

189. Daly J.W., Bruns R.F., Snyder S.H. Adenosine receptor in the central nervous system. Relationship of the central action of methylxantines. // Life Sci. 1981. -V. 28.-P. 2083-2097.

190. De Carno C. In vivo effects of theophylline on diaphragm, biceps and quadriceps: strength and fatigability. // J. of Allergy Clin Immunol. 1988. - V. 82, № 6. - P. 1041-1046.

191. De la Cuesta C.G., Sanz M.L., Gamboa P.M. et al. Modulation of beta2-adrenoceptors in lymphocytes of allergic patients after in vitro antigenic stimulation. // J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. 1993. - V. 3, №3. - P. 130-135.

192. De Lepeleire I., Reiss T.F., Rochette F. et al. Montelukast causes prolonged, potent leukotriene D4-receptor antagonism in the airways of patients with asthma. // Clin. Pharmacol. Ther. 1997 Jan. - V. 61, № 1. - P. 83-92.

193. Demoly P., Mathieu M., Bousquet J. et al. Glucocorticoid receptor anomalies in asthma. // Presse Med. 1996 May. - V. 25 (16). - P. 769-774.

194. Devillier P., Millart H., Advenier C. The anti-leukotrienes: their use in asthma. n Rev. Med. Brux. 1997 Sep. - V. 18, № 4. - P. 279-285.

195. Dinh Xuan A.T., Qian Y., Advenier C. Proprietes pharmacologiques du fenspiride: effects spasmolytiques et a visee anti-inflammatoire. // La Lettre du Pharmacologic. 1992. - V. 6 (suppl. 7). - P. 3-6.

196. Djukanovic R., Wilson J.W., Britten K.M. et al. Effect of an inhaled corticosteroid on airway inflammation and symptoms in asthma. // Am. Rev. Respir. Dis. 1992. -V. 145.-P. 669-674.

197. Docherty J.R. Alphai- and alpha2-adrenoreceptors: pharmacology and clinical implications. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1981. - V. 3, Suppl. 1. - P. 14-23.234

198. Dorrow P., Weiss T. Beeinflussung der mukoziliar Clearance durch die Kombination Theophyllin mit Ambroxol in einer Monotherapie Arzeim. Forch. -1988.-V., №6.-P. 828-830.

199. Drazen J.M. Clinical pharmacology of leukotriene receptor antagonists and 5-lipoxigenase inhibitors. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998 Jun. - V. 157, № 6 Pt 2. - P. 233-237; discussion P. 247-248.

200. Drazen J.M. Pharmacology of leukotriene receptor antagonists and 5-lipoxigenase inhibitors in the management of asthma. // Pharmacotherapy. 1997 Jan. - V. 17. № 1 Pt 2. - P. 22-30.

201. Durham S.R., Caroll M., Walsh G.M., Kay A.B. Leukocyte activation in allergen-induced late-phase asthmatic reaction. //N. Engl. J. Med. 1984. -V. 311, №22. -P. 1398-1402.

202. Durham S.R., Kay A.B. Eosinophils, bronchial hyperactivity and late-phase asthmatic reactions. // Clin. Allergy. 1985. -V. 40. - P. 411-418.

203. Durham S.R., Graneek B.J., Hawkins R. et al. Increases in non-specific bronchial responsiveness precede the late asthmatic reaction induced by occupational agents. // J. Allergy. 1986. - V. 77. - P. 173.

204. Ellis E., Hendeles M. Theophylline. // Texbook for clinical application of therapeutic drug monitoring. - Irving, Texas, 1985. - P. 185-205.

205. El-Hashim A., D'Agostino В., Matera M.G., Page C. Characterization of adenosine receptors involved in adenosine-induced bronchoconstriction in allergic rabbits. // Br. J. Pharmacol. 1996 Nov. - V. 119, № 6. - P. 1262-1268.

206. Elgen R.M., Reddy H., Watson N., Challiss R.A.J. Muscarinic acetylcholine receptor subtypes in smooth muscle. // TiPS. 1994. - V. 15. - P. 114-123.

207. Euler U.S. Von General views on the relevance of presynaptic receptor systems. // Presynaptic receptors / Eds. S.Z. Langer, K. Starke, M.L.Dubocovich. Oxford, New York. - 1979.-P. 5-9.

208. Evrard Y., Kato G., Bodinier M.C., Chapelain B. Fenspiride et inflammation en pharmacologic experimentale. // Eur. Respir. Rev. 1991. - V. 1 (Rev. 2). - P. 3340.

209. Evrard Y., Lhoste F., Advenier C., Duhault J. Le fenspiride et le systeme bronchopulmonaire: nouvelle approche pharmacologique. // Sem. Hop. 1986. -V. 62. - P. 1375-1381.

210. Fain J.N., Garcia-Sainz J.A. Role of phosphatidylinositol turnover in alphai and adenilate cyclase inhibition in alphai effects of catecholamines. // Life Sci. 1980. -V. 26.-P. 1183-1194.

211. Farmer J.В., Farrar D.G. Pharmacological studies with adenosine, adenosine and some phosphorylated derivatives on guinea-pig tracheal muscle. // J. Pharm. Pharmacol. 1976. - V. 28. - P. 748-752.

212. Feoktistov I., Biaggioni I. Adenosine A2b receptors evoke interleukin-8 secretion in human mast cells. // J. Clin. Invest. 1995 Oct. - V. 96, № 4. - P. 1979-1986.

213. Fehrenbach С. A new treatment option in asthma management. // Community Nurse. 1998 Jul. - V. 4, № 6. - P. 23-24.

214. Filley W.V., Holley K.E., Kephart G.M., Gleich G.J. Identification by immunofluorescence of eosinophil granule major basic protein in lung tissues in patients with bronchial asthma. // Lancet. 1982. - V. 2. - P. 11-16.

215. Fish J.E., Kemp J.P., Lockey R.F. et al. Zafirlukast for symptomatic mild-to-moderate asthma: a 13-week multicenter study. The Zafirlukast Trialist Groop. // Clin Ther. 1997 Jul. - V. 19, № 4. - P. 675-690.

216. Flower R.J. Lipocortin and the mechanism of action of the glucocorticoids. // Br. J. Pharmacol. 1988. - V. 94. - P. 987-1015.

217. Fredholm B.B., Brodin K., Strandberg K. On the mechanism of relaxation of tracheal muscle by theophylline and other cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors. // Acta Pharmacol. Toxicol. 1979. - V. 45. - P. 336-344.

218. Fredholm B.B. Release of adenosine from rat lung by antigen and compound 4880. // Acta Physiol. Scand. 1981. - V. 111. - P. 507-508.

219. Frew A.J., Chan H., Lam S. et al. Bronchial inflammation in occupational asthma due to western red cedar. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - V. 151, № 2 Pt l.-P. 340-344.

220. Frigas E., Gleich G.J. The eosinophil and pathology of asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 1986. - V. 77. - P. 527-537.

221. Frigas E., Motojima S., Gleich G.J. The eosinophil injury to the mucosa of the airways in the pathogenesis of bronchial asthma. // Eur. Respir. J. 1991, Suppl. 13.-P. 123-135.

222. Fukuda Т., Akutsu I., Numao Т., Makino S. The eosinophil in asthma // Triangle -1988. V. 27, № 3. - P. 103-112.

223. Fujimura M., Songer N., Ishiura Y. et al. Role of leukotrienes in post-allergic propranolol-induced bronchoconstriction in guinea-pigs. // Clin. Exp. Allergy. -1997 Oct. V. 27, № 10.-P. 1219-1226.

224. Fujimura M., Myou S., Amemiya T. et al. Peptide leukotrienes mediate acetaldehyde-induced bronchial hyper-responsiveness in guinea-pigs. '/ Clin. Exp. Allergy. 1997 Jan. - V. 27, № 1. - P. 104-109.

225. Galant S.P., Duriseti L„ Underwood S. et al. Beta-adrenergic receptors of polymorphonuclear particulates in bronchial asthma. // J. Clin. Invest. 1980. - V. 65.-P. 577-585.

226. Gamboa P.M., Sanz M.L., de-la-Cuesta C.G. et al. Number of beta-receptors in patients allergic to Dermatophagoides pteronyssimus. // J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. 1991,-V. 1,№1.-P. 59-67.

227. Gamboa P.M., Sanz M.L., de-la-Cuesta С G. et al. Number of beta-receptors in rhinitic pollinic patients. // J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. 1991. - V. 1, №2. -P. 113-121.

228. Giacchero G., Taranger J. Pneumorel 80 mg au long cours dans le traitement des bronchies chroniques. // Vie Med. 1982. - V. 2. - P. 791-794.

229. Gilbertsen R.B. Adenosine and adenosine receptors in immune function. Minireview and meeting report. 11 Agents and Action. 1987. - V. 22. - P. 92-98.

230. Gleich G.J., Loegering D.A., Adolphson C.R. Eosinophils and bronchial inflammation. // Chest. 1985. - V. 87, № 1 Suppl. - P. 10-13.

231. Gleich G.J. The role of the eosinophil leukocytes in bronchial asthma. // Bull. Eur. Physiopathol. Respir. 1986. - V. 22. - P. 62-69.

232. Gorski P., Palczynski C. Eosinophils in bronchial asthma. // Allergol. et Immunol. 1989.-V. 17, №2.-P. 113-116.

233. Gounni A.S., Lamkhloyed В., Ochal K. et al. High-affinity IgE receptor on eosinophils is involved in defense against parasites. // Nature. 1994. - V. 367. -P.183-186.

234. Grandics P. Monoclonal antibodies to glucocorticoid receptors. // Endocrinology. -1982.-V. Ill,№5.-P. 1731-1733.

235. Grandordy B.M., Rhoden K., Barnes P.J. Effect of protein kinase С activation on adrenoceptors in airway smooth muscle (abstract). // Am. Rev. Respir. Dis. 1987 -V. 135, №4 (Pt 2). - P. 272.

236. Green R.M., Stiles G.L. Chronic caffeine ingestion sensitized the Al adenosine receptor adenylate cyclase system in rat cerebral cortex. // J. Clin. Invest. - 1986. -V. 77, №1,-P. 222-227.

237. Griese M., Kusenbach G., Lusebung K. et al. Glucocorticoid receptors in mononuclear blood cells and their correlation to endogenous corticoids in healthy and asthmatic children. // Eur. J. Pediatr. 1988 Jun. - V. 147, № 5. - P. 490-495.

238. Gross W. Mechanism of activation of adenosine receptors. // Hoi. Pharmacol. -1991.-V. 39, №4.-P. 524-530.

239. Grossman J., Faiferman I., Dubb J.W. et al. // Results of the first U.S. double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical study in asthma with pranlukast, a novel leukotriene receptor antagonist. // J. Asthma. 1997. - V. 34, № 4. - P 321-328.

240. Hansel T.T., Walker C. The migration of eosinophils into the sputum of asthmatics: the role of adhesion molecules. // Clin. Exp. Allergy. 1992. - V. 22, № 3. - P. 345-356.

241. Hansen I., Gorski I. Conformational and electrostatic properties of unoceupied and liganded estrogen receptors determined by aqueous two-phase partitioning. // Biochemistry. 1985. - V. 24. - P. 6078-6085.

242. Harden Т.К. Agonist-induced desensitization of the P-adrenergic receptor-linked adenylate cyclase. // Pharmacol. Rev. 1983. -V. 35, №1. - P. 5-32.

243. Hataoka I., Okayama M., Sugi M. et al. Decrease in beta-adrenergic receptors of lymphocytes in spontaneosly occuring acute asthma. // Chest. 1993. - V. 104, №2.-P. 508-514.

244. Hay D.W. Pharmacology of leukotriene receptor antagonists. More than inhibitors of bronchoconstriction. // Chest. 1997 Feb. - V. 111, № 2 Suppl. - P. 35-45.

245. Hendeles M., Weinberger W. Theophylline: A "state of art" review. // Pharmacotherapy. - 1983. - V. 3. - P. 2-44.

246. Henriksen A.H., Bjermer L. Leukotrienes and asthma. Clinical and experimental experiences with leukotriene receptor antagonists and leukotriene synthesis inhibitors. // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 1997 Feb. - V. 117, № 5. - P. 647-651.

247. Higber M.D., Kumar M., Galant S.P. Stimulation of intravenous catecholamine release of theophylline: a proposed additional mechanism of action for theophylline effects. // J. Allergy Clin. Immunol. 1982. - V. 70. - P. 377.

248. Hill S.J. Histamine receptors branch out. // Nature. V. 327. - P. 104.

249. Holgate S.T. The human lung mast cell: morphology, biochemistry and role in allergic asthma. // Adv. Med. 1983. - V. 19. - P. 287-306.

250. Holgate S.T., Beasley R., Twentyman O.P. The pathogenesis and significance of bronchial hyperresponsiveness in airway disease. // Clin. Sci. 1987. - V. 73. - P. 561-572.

251. Holgate S.T., Cushley M.J., Mann J.S. et al. The action of purines on human airways. // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1986. - V. 280. № 2 Suppl. - P. 240252.

252. Holgate S.T., Mann J.S., Cushley M.J. Adenosine as a bronchoconstriction mediator in asthma and its antagonism by methylxanthines. // J. Allergy Clin. Immunol. 1984. - V. 74, № 3 Pt 1. - P. 302-306.

253. Holgate S.T., Roche W.R., Church M.K. The role of the eosinophil in asthma: // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. - V. 143. - P. 66-70.

254. Homburger V., Lucas M., Rosenbaum E. et al. Presence of both betar and beta2-adrenergic receptors in a single cell type. // Molec. Pharmacol. 1981. - V. 20, №3. - P. 463-469.

255. Horrobin D.F., Manku M.S., Franks D.J., Hamet P. Methylxanthine phosphodiesterase inhibitors behave ad prostaglandin antagonists in a perfused mesenteric preparation. // Prostaglandins. 1977. - V. 13. - P. 33.

256. Hullin F., Raynal P., Ragab-Thomas J.M.F. et al. Effect of dexamethasone on prostaglandin synthesis and on lipocortin status in human endothelial cells. // J Biol. Chem. 1989. - V. 264. - P. 3506-3513.

257. Idger L., Kroegel C. Leukotriene receptor antagonists and bronchial asthma. // Arzneimittelforschung. 1998 Mar. - V. 48, № 3. - P. 205-211.

258. International Consensus Report on Diagnosis and Tteatment of Asthma. National Heart, Lung and Blood Institute, National Institute of Health. // Eur. Respir. J. -1992.-V. 5.

259. Jacobson K.A., van Galen P.J.M., Williams M. Adenosine receptors: pharmacology, structure-activity relationship, and therapeutic potential. // J. Med. Chem. 1992. - V. 35. - P. 407-422.

260. Jaffar Z.H., Sullivan P., Page C., Costello J. Low-dose theophylline modulates T-lymphocyte activation in allergen-challenged asthmatics. // Eur. Respir. J. 1996. -V. 9.-P. 456-462.

261. Jakobs K.H., Schultz G. Signal transformation involved a-adrenoceptors. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1982. -V. 4, Suppl. 1. - P. 63-67.

262. Jenne W.J. Two New Roles for Theophylline in Asthma. // J. of Asthma. 1995. -V. 32.-P. 89-95.

263. Johnson M. Рг-Adrenoceptor agonists: optimal pharmacological profile. // The role of Рг-agonists in asthma management. Oxford, 1993. - P. 6-8.

264. Johnson M., Coleman R. Mechanisms of action beta-2-adrenoreceptor agonists. // Asthma and Rhinitis. / Ed. W.Busse, S.Holgate. 1995. - Blackwell Science. - P. 1278-1308.

265. Juniper E.F., Frith P.A., Hargreave F.E. Airway responsiveness to histamine and methacholine: relationship to minimum treatment to control symptoms of asthma. // Thorax. 1981. - V. 36, № 8. - P. 575-579.

266. Kaliner M. Mechanisms of glucocorticoid action in bronchial asthma. // J. Allergy Clin. Immunol 1985. - V. 76. - P. 321-329.

267. Kanthakumar K., Cundell D.R. Johnson M. et al. Effect of salmeterol on human nasal epithelial cell ciliary beating: inhibition of the ciliotoxin, pyocyanin. // Br. J. Pharmacol. 1994. - V. 112, №2. - P. 493-498.

268. Kariman K. Beta-adrenergic receptor binding in lymphocytes from patients with asthma.//Lung. 1980.-V. 158. - P. 41-51.

269. Karllsson J.A., Kjellin G., Persson C.G.A. Effect on tracheal smooth muscle of adenosine and methylxanthines and their interaction. // J. Pharmacol. 1982. - V. 34.-P. 788-793.

270. Kay A.B. Asthma and inflammation. // J. Allergy Clin. Immunol. 1991. - V. 87. -P. 893-910.

271. Kay А.В., Diaz P., Carmichael J., Grant I.W.B. Corticosteroid-resistant chronic asthma and monocyte complement receptors. // Clin. Exper. Immunol. 1981. - V. 44.-P. 576-580.

272. Kay A.B. Eosinophils as effector cells in immunity and hypersensitivity disorders. // Clin. Exp. Immunol. 1985. - V.62. - P. 1-12.

273. Kay A.B. Eosinophils and asthma. // Allergy Today. 1989. - V. 3, № 2. - P. 1314.

274. Kelly H.W. Asthma pharmacotherapy: Current practices and outlook. // Pharmacotherapy. 1997 Jan. - V. 17, № 1 Pt 2. - P. 13-21.

275. Kelsen S.G., Zhou S., Anakwe O. et al. Expression of the beta-adrenergic receptor-adenylatecyclase system in basal and columnar airway epithelial cells. // Am. J. Physiol. 1994. - V. 267, №4 (Pt 1). - P. 456-463.

276. Kemp J.P., Dockhorn R.J., Shapiro G.G. et al. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6- to 14-year-old children with asthma. // J. Pediatr. 1998 Sep.-V. 133, №3.-P. 424-428.

277. Kidney J., Dominguez M., Taylor P.M. et al. Immunomodulation by theophylline in asthma. Demonstration by withdrawal of therapy. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.- 1995.-V. 151, №6.-P. 1907-1914.

278. Kips J.C., Joos G.F., Pauells R.A. The effect of fenspiride on the allergen induced airwayresponse in sensitized rats. // Eur. Respir. J. 1993. - Suppl. 17. - P. 254.

279. Kita H., Ochnishi Т., Okubo Y. et al. Granulocyte/macrophage colony-stimulating factor and interleukin 3 release from human peripheral blood eosinophils and neutrophils. // J. Exp. Med. 1991. - V. 174, № 3. p. 745-748.

280. Knorr В., Matz J., Bernstein J.A. et al. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial: Pediatric Montelukast Study Group.//JAMA. 1998 Apr.-V. 279,№ 15.-P. 1181-1186.

281. Kohno Y.Ji. X., Mawhorter S.D., Koshiba M., Jacobson K.A. Activation of A3 adenosine receptors on human eosinophils elevates. // Blood. 1996 Nov. - V. 88. №9.-P. 3569-3574.

282. Kontula K., Pelkonen R., Andersson L., Sivula A. Glucocorticoid receptors in adrenocorticoid disorders. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1980. - V. 51. - P. 654661.

283. Kroegel C. The role of eosinophils in asthma. // Lung. 1990. - V. 168 (Suppl.) -P. 5-17.

284. Kroegel C., Virchow J.C., Kortsik C., Matthys H. Cytokines, platelet activating factor and eosinophils in asthma. // Respir. Med. 1992. - V. 86, № 5. - P. 375389.

285. Kung f.T., Jones H., Adams G.K. et al. Characterization of a murine model ol allergic pulmonary inflammation. // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1994. - V. 105, № l.-P. 83-90.

286. Laitinen L.A., Heino M., Laitinen A. et al. Damage of airway epithelium and bronchial reactivity in patients with asthma. // Am. Rev. Respir. Dis. 1985. - V. 131.-P. 599-606.

287. Lam A., Newhouse M.T. Management of asthma and chronic airflow limitation. Are methylxanthines obsolete? // Chest. 1990. - V. 98. - P. 44-52.

288. Lamberts S.W., Huizenga A.T., de Lange P. et al. Clinical aspects of glucocorticoid sensitivity. // Steroids. 1996 Apr. -V. 61, №4. - P. 157-160.

289. Langer S.Z. Presynaptic regulation of catecholamine release. // Biochem. Pharmacol. 1974,-V. 23, №13.-P. 1793-1800.

290. Langer S.Z. Presynaptic receptors and their role in the regulation of transmitter release. // Brit. J. Pharmacol. 1977. - V. 60, №4. - P. 481-497.

291. Langer S.Z. Presynaptic regulation of the release of catecholamines. // Pharmacol. Rev. 1981. - V. 32. - P. 337-360.

292. Leff J.A., Busse W.W., Pearlman D. et al. Montelukast, a leukotriene-receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction. // N. Engl. J. Med. 1998 Jul. - V. 339, № 3. - P. 147-152.

293. Leeper Woodford S.K., Fisher B.J., Sugervan M.J., Fowler A.A. Pharmacologic reduction in TNFa activity of pulmonary alveolar macrophages. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1993. - V. 8, №2. - P. 169-175.

294. Lima M.C.R., Haymi M., Martins M.A. et al. Mediateurs de 1'inflammation et antagonisme par le fenspiride de la pleuresie experimentale chez le rat. // Rhinology. 1988. - Suppl. 4. - P. 87-95.

295. Limbird L.E. a.2-Adrenergic systems: models for exploring hormonal inhibition of adenylate cyclase. // Trends Pharmacol. Sci. 1983. -V. 4, №3. - P. 135-138.

296. Lohse M.J. Mechanism of A2 adenosine receptor activation. // Mol. Pharmacol. -1991.-V. 39,№4.-P. 517-523.

297. Lombardi C., Trabucchi M. I farmaci bronchodilatatori. // Nove di Farmacologia dell Apparato Respiratorio. Milan. - 1983. - P. 153-201.

298. Londos C., Cooper D.M.F., Wolff J. Subclasses of external adenosine receptors. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. - V. 77. - P. 2551-2554.

299. Londos C., Wolff J. Two distinct adenosine-sensitive sites on adenylate cyclease. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977. - V. 74. - P. 5482-5486.

300. Lopez A.F., Sanderson C.J., Gamble J.R. et al. Recombinant human interleukin 5 is a selective activation of human eosinophil function. // J. Exp. Med. 1988. - V. 167, № 1.-P. 219-224.

301. MacAlexander M.A., Myers A.C., Undem B.J. Inhibition of 5-lipoxygenase diminishes neurally evoked tachykinergic contraction of guinea pig isolated airway. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998 May. - V. 285, № 2. - P. 602-607.

302. MacFadden E.R. Methylxanthines in the treatment of asthma: the rise, the fall, and the possible rise again. // Ann. Intern. Med. 1991. -V. 115. - P. 323-324.

303. MacLeod D., Dukanovic R. Low-dose theophylline: a new anti-inflammatory role in asthma management? // Monaldi Arch. Chest. Dis. 1996. - V. 51. - P. 30-34.

304. Mahler D.A., Matthay R., Snyder P.E. et al. Sustained-release theophylline reduces dispnoe in nonreversible obstructive airway disease. // Am. Rev. Dis. 1985. - V. 131.-P. 22-25.

305. Мак J.C., Grandordy В., Barnes P.J. High affinity (3H) formoterol binding sites in lung: characterization and autoradiographic mapping. // Eur. J. Pharmacol. 1994. -V. 269, 1.-P. 35-41.

306. Malgaroli A., Milani D., Meldolesi J., Pozzan T. Fura-2 measurement of cytozolic free Ca in monolayers and suspensions of various types of animal cells. // J. Cell. Biol. 1987.-V. 105.-P. 2145-2155.

307. Mann J.S., Holgate S.T. Specific antagonism of adenosine-induced bronchoconstriction in asthma by oral theophylline. // Brit. J. Clin. Pha-macol. -1985.-V. 19, №5.-P. 685-692.

308. Manolitsas N.D., Wang J., Devalia J.L. et al. Regular albuterol, nedocromil sodium, and bronchial inflammation in asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1995.-V. 151,№6.-P. 1925-1930.

309. Mardini I.A., Higgins N.C., Zhou S. et al. Functional behavior of the beta-adrenergic receptor-adenylyl cyclase system in rabbit airway epithelium. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1994. - V. 11, №3. - 287-295.

310. Marquardt D.L., Gruber H.E., Wasserman S.I. Adenosine release from stimulated mast cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. - V. 81. - P. 192-196.

311. Marone G., Plant M., Lichenstein L.M. Characterization of a specific adenosine receptor on human lymphocytes. Hi. Immunol. 1978. - V. 11. - P. 2153.

312. Marsh W.R., Irvin Ch. G., Murphy K.R. et al Increases in airway reactivity to histamine and inflammatory cells in bronchoalveolar lavage after the late asthmatic response in an animal model. // Amer. Rev. Resp. Dis. 1985. - V. 131, № 6. - P. 875-879.

313. Martin R.J., Рак J. Overnight theophylline concentrations and effects on sleep and lung function in chronic obstructive pulmonary disease. // Amer. Rev. Resp. Dis. -1992,-V. 145.-P. 540-544.

314. Meel J.C.A., van Jonge A., Kalkman H.O. et al. Organic and inorganic calcium antagonists reduce vasoconstriction in vivo mediated by postsynaptic c*2-adrenoceptors. // Naunyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol. 1981 - V. 316, №2,- P. 288-293.

315. Menendez R., Venzor J., Ortiz G. Failure of zafirlukast to prevent ibuprofen-induced anaphylaxis. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 1998 Mar. - V. 80, № 3. - P. 225-226.

316. Mengelers H.J., Maikoe Т., Brinkman L. et al. Immunophenotyping of eosinophils recoved from blood and BAL of Allergic Asthmatics. // Am. Rev. Respir. Dis -1994. V. 149.-P. 345-351.

317. Mentzer R.M., Rubio R., Berne R.M. Release of adenosine by hypoxic canine iuky tissue and its possible role in pulmonary circulation. // Am. J. Physiol. 1975. - V. 229, №6.-P. 1625-1631.

318. Middleton Е. Airway smooth muscle, asthma and calcium ions. // J. Allergy Clin. Immunol. 1984. - V. 73, № 5 Pt 2. - P. 643-650.

319. Miesfeld R.L. Molecular genetics of corticosteroid action. // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - V. 141.-P. 11-17.

320. Mikami M., Llewellyn Jones C.G., Bayley D. et al. The chemotactic activity of sputum from patients with bronchiectasis. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998 Mar. - V. 157, № 3 Pt 1. - P. 723-728.

321. Moncada S., Flower R.J., Vane J.R. Prostaglandins, prostacyclin, thromboxane A2 and leukotrienes. // The Pharmacological Basic of Therapeutics / Eds. Gilman A.G., Goodman L.S., Rail T.W., Murad F. New York, 1985. - P. 660-673.

322. Morris H.G. Mechanisms of glucocorticoid action in pulmonary disease. // Chest. -1985.-V. 88. -P. 1335-1415.

323. Morrison K.J., Gao Y., Vanhoutte P.M. Beta-adrenoceptors and the epithelial layer in airway. // Life Sci. 1993. - V. 52, №26. - P. 2123-2130.

324. Mosonyi L. The role of the neuroendocrine system in immunopathological process. // Immunological aspects of allergy and allergic disease. / Ed. by E.Rojka, S.Korossy. New York, 1976.-V. 6.-P. 81-123.

325. Mucoz N.M., Douglas I., Mayer D. et al. Eosinophil chemotaxis inhibited by 5-lipoxigenase blokade and leukotriene receptor antagonism. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997 Apr. - V. 155, № 4. - P. 1398-1403.

326. Mullen J.B., Wiggs B.R. et al. Nonspecific airway reactivity in cigarette smokers. // Amer. Rev. Dis. 1986. - V. 133, № l.-P. 120-125.

327. Munck A., Mendel D.B., Smith L.I., Orti E. Glucocorticoid receptors and actions. // Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - V. 141. - P. 1 -10.

328. Murciano D., Aubier M., Lecocquic J., Pariente R. Effects of theophylline on diaphragmatic strungth and fatique in patients with chronic obstructive pulmonary disease. // N. Engl. J. Med. 1984. - V. 311, № 6. - P. 349-353.

329. Murphy S., Kelly H.W. Asthma, inflammation, and airway hyperresponsiveness in children. // Curr. Opin. Pediatr. 1993. - V. 5, № 3. - P. 255-265.

330. Murray D.R., Polizzi S.M., Harris T. et al. Prolonged isoproterenol treatment alters immunoregulatory cell traffic and function in the rat. // Brain. Behav. Immun. -1993.-V. 7, №1,-P. 47-62.

331. Nabe H., Agrawal D.K., Sarmiento E.U., Townley R.G. Inhibitory effect of terfenadine on mediator release from human blood basophils and eosinophils. // Clin, and Exp. Allergy. 1989. - V. 19. - P. 515-520.

332. Naclerio R.M. Effects of antihistamines on inflammatory mediators. // Ann. Allergy. 1993. - V. 71, №3. - P. 292-295.

333. Naray-Fejes-Toth A., Rosenkranz В., Frolich J.C., Fejes-Toth G. Glucocorticoid effect on arachidonic acid methabolism in vivo. // J. Steroid. Biochem. 1988. - V. 30.-P. 155.

334. Nawata H. Abnormalities of steroid hormone receptors (Primary steroid hormone re:istance). // Japanese J. of Medicine. 1988. - V. 27, № 2. - P. 222-223.

335. Newnham D.M., Coutie W.J., MacFarlane L.C., Lipworth B.J. Comparison of parameters in vitro lymphocyte beta2-adrenoceptor function in normal and asthmatic subjects. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1993. - V. 45, №6. - P. 535-538.

336. Newnham D.M., MacDevitt D.G., Lipworth B.J. Bronchodilator subsensitivity after chronic dosing with formoterol in patients with asthma. // Am. J. Med. 1994. -V. 97, №1.-P. 29-37.

337. Nohgawa M., Sasada M., Maeda A. et al. Leukotriene B4-activated human endothelial cells promote transendotelial neutrophil migration. // J. Leukoc. Biol. -1997 Aug. V. 62, № 2. - P. 203-209.

338. Noonan M.J., Chervinsky Brandon M. et al. Montelukast, a potent leukotriene receptor antagonist, caur^d dose-related improvements in chronic asthma. // Eur. Respir. J.- 1998 Jun.-V. 11, №6.-P. 1232-1239.

339. Noveral J.P., Grunstein M.M. Adrenergic receptor-mediated regulation of cultured rabbit airway smooth muscle cell proliferation. // Am. J. Physiol. 1994. - V. 267, №3 (Pt 1).-P. 291-299.

340. O'Byrne P.M. Leukotrienes in the pathogenesis of asthma. // Chest. 1997 Feb. -V. 111, № 2 Suppl. - P. 27-34.

341. Ohtsu H., Mue S., Tamura G. et al. Measurement of SRS-A activities in plasma of asthmatic patients. // Tonoku J. Exp. Med. 1985. - V. 145, № 2. - P. 197-203.

342. Oliveri D., Del Donno M. Etude de Faction du fenspiride (pneumorel 80 mg) sur la clairance mucociliare chez le bronchitique chronique. // J. Intern. Med. 1987. -V. 96. - P. 395-398.

343. Osswald N. Regulatory Function of Adenosine. // Ed. R.M.Berne et al. // Boston. -1983.-P. 399-415.

344. Paegelow I., Werner H., Vietinghoff G. The production of interleukine 1 induced by an acute non-specific inflammation in mice. // Agents Action. 1988. - V. 23. -P. 79-81.

345. Parker J.O., Kelkar K., West R.O. Hemodinamic effects of aminophylline in cor pulmonale. // Circulation. 1966. - V. 33. - P. 17-25.

346. Paton W.D.M., Vizi E.S. The inhibitory action of noradrenaline and adrenaline on acetylcholine output by guinea-pig ileum longitudinal muscle strips. // Brit. J. Pharmacol. 1969. - V. 35, №1. - P. 10-28.

347. Pauwels R.A. The role of adenosine in bronchial asthma. // Bui. Eur. Physiopathol. Respir. 1987. - V. 23. - P. 203-208.

348. Pauwels R.A. The relationship between airway inflammation and bronchial hyperresponsiveness. // Clin. Exp. All. 1989. - V. 19. - P. 395-398.

349. Pauwels R.A., Joos G.F. Characterization of the adenosine receptors in the airways. // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1995 Jan. - V. 329, № 1. - P. 151 -160.

350. Peach M.J. Stimulation of release of adrenal catecholamines by adenosine. 3',5'-cyclic monophosphate and theophylline in the absence of extracellular calcium. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1974. -V. 69. - P. 834.

351. Pedersen S., Hoffmann E.K., Hougard C. et al. Leukotriene D4-induced Ca2+ mobilization in Ehrlich ascites tumor cells. // J. Membr. Biol. 1997 Jan. - V. 155. № 1.-P. 61-73.

352. Persson C.G.A., Pauwels R.A. Pharmacology of anti-asthma xantines. // Page C.P. et al. Handbook of Experimental Pharmacology. 1991. - V. 98. - P. 207-226.

353. Persson C.G.A. The action of beta-receptors on mictovascular endotelium or: is airways plasma exudation inhibited by beta-agonists? // Life Sci. 1993. - V. 52, №26.-P. 2121-2122.

354. Philles I.W., Wu P.H. Regulatory Function of Adenosine. // Ed. R.M.Berne et al. // Boston. 1983.-P. 419-437.

355. Pinelli E., Cambon C., Crambes 0., Pipy B. Fenspiride inhibits calcium influx induced by hexachlorocyclohexane in mouse inflammatory peritoneal macrophages. // Eur. Respir. J. 1993. - V. 6 (suppl. 17). - P. 3055- 3776.

356. Pinelli E., Frisach M.F., Crambes 0., Pipy B. Fenspiride inhibits the production of eicosanoids after stimulation of airways epithelial cell by histamine. // Eur. Respir. J.- 1994.

357. Pipy В., Evrard Y. Inflammation experimentale et effects du fenspiride sur les cytokines, les metabolites de l'acide arachidonique et la migration cellulare. // La Lettre du Pharmacologic. 1992. - V. 6 (suppl. 7). - P. 13-19.

358. Poznansky M.C., Gordon A.C.H., Grant I.W.B., Wyllie A.H. A cellular abnormality in glucocorticoid resistant asthma. // Clin. Exp. Immunol. 1985. - V. 61.-P. 135-142.

359. Raaijmakers J.A.M., Beneker C., van Geffen E.C.G. et al. Inflammatory mediators and beta-adrenoceptor function. // Agents Action. 1989. - V. 26, №1-2. - P. 4547.

360. Raeburn D., Webber S.E. Proinflammatory potential of airway epithelium in bronchial asthma. // Eur. Respir. J. 1994. - V. 7. - P. 2226-2233.

361. Reboul R., Mallet C. Interet de Pneumorel injectable et de Pneumorel retard dans le traitement des poussees de surinfection saisonniere des bronchopneumopathies de l'adulte. // Vie Med. 1978. - V. 59, №24. - P. 2107-2110.

362. Reiss T.F., Hill J.В., Harman E. et al. Increased urinary excretion of LTE4 after exercise and attenuation of exercise-induced bronchospasm by montelukast, a cysteinyl leukotriene receptor antagonist. // Thorax. 1997 Dec. - V. 52, № 12. -P. 1030-1035.

363. Renaissance des Theophyllins. // Munch. Med. Wschr. 1986. - V. 128, № 34. -P. 1.

364. Ribero I.A. Subtypes of adenosine receptors. // Trends Pharmacol. Sci. 1988. - V. 9, №8.-P. 279-280.

365. Samuelsson B. Leukotrienes mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation. // Science. 1983. - V. 220. - P. 568-575.

366. Sano Y., Ruprecht H., Mano K. et al. Leukocyte beta-adrenergic receptor assay in normal and asthmatics (abstract). // Clin. Res. 1979. - V. 27. - P. 403.

367. Santing R.E., Schraa E.O., Vos B.G. et al. Dissociation between hyperreactivity in vivo and reduced beta-adreno^ptor sensitivity in vitro in allergen-challenged guinea ptgs. // Eur. J. Pharmacol. 1994. - V. 257, №1-2. - P. 145-152.

368. Schwartz H.J., Lowell F.C., Melby J.C. Steroid resistance in bronchial asthma. // Ann. Intern. Med. 1968. - V. 69. - P. 493-499.

369. Schlechte I.A., Ginsberg B.H., Sherman B.M. Regulation of the glucocorticoid receptor in human lymphocytes. // J. Steroid Biochem. 1982. - V. 16. - P. 69-74.

370. Sears M.R. et al. Relation between airway responsiveness and serum IgE in children with asthma and in apparently normal children. // N. Engl. J. Med. 1991. -V. 325.-P. 1067-1071.

371. Sears M.R., Taylor D.R. The beta2-agonist controversy. Observations, explanation and relationship to asthma epidemiology. // Drug. Saf. 1994. - V. 11, №4. - P. 259-283.

372. Sedgwick J.B., Calhoun W.J., Vrtis R.F. et al. Comparison of airway and blood eosinophil function after in vivo antigen challenge. // J. Immun. 1992. - V. 149, № 11.-P. 3710-3718.

373. Serafini S.M., Wanner A. Mucociliary transport in central and intermediate size airways: effect of aminophylline. // Bull. Europ. Physiopath. Resp. 1976. - V. 12. -P. 415-422.

374. Shin-Ichi Konno et al. Inhibitory action of azelastine on cytokine production from peripheral blood leucocytes in vitro. // Life Sciences. 1993. - V. 53. - P. 201-206.

375. Singh M., Notterman D.A., Metakis L. Tumor necrosis factor produces homologous desensitization lymphocyte beta2-adrenergic responses. // Circ. Shock. 1993. - V. 39, №4. - P. 275-278.246

376. Smith D.L., Deshazo R.D. Bronchoalveolar lavage in asthma: an update and perspective. // Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - V. 148. - P. 523-532.

377. Somlyo A.P., Somlyo A.V. Vascular smooth muscle. Pharmacology of normal and hypertensive vessels. // Pharmacol. Rev. 1970. - V. 22, №2. - P. 249-353.

378. Sorkness C.A. The use of 5-lipoxigenase inhibitors and leukotriene receptor antagonist in the treatment of chronic asthma. // Pharmacotherapy. 1997 Jan. - V. 17, № 1 Pt 2.-P. 50-54.

379. Sozzani P., Cambon C., Frisach M.F. et al. Fenspiride inhibits phosphatidyl inositol hydrolysis in mouse inflammatory peritoneal macrophages. // Eur. Respir. J. -1993. V. 6 (suppl. 17). - P. 3055- 3775.

380. Sparrow M.P., Warwick S.P., Mitchell H.W. Foetal airway motor tone in prenatal lung development of the pig. // Eur. Respir. J. 1994. - V. 7, №8. - P. 1416-1424.

381. Spector S.L. Leukotriene activity modulation in asthma. // Drugs. 1997 Sep. - V. 54. №3.-P. 369-384.

382. Starke K. a-Adrenoceptor subclassification. // Rev. Physiol. Biochem. and Pharmacol. 1981. - V. 88. - P. 199-236.

383. Steinijans V.W. Pharmacokinetic characterization of controlled-release formulation. // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinetic. 1990. - V. 15. - P. 173181.

384. Stiles G.L.-I., Caron M.G., Lefkovitz R.J. (3-Adrenergic receptors: biochemical mechanisms of physiological regulation. // Physiol. Rev. 1984. - V. 64, №2. - P. 661-743.

385. Stiles G.L.-I. The Al adenosine receptor solubilization and characterization of a guanine nucleotide-sensitive form of the receptors. // J. Biol. Chem. 1985. - V. 260.-P. 6728-6732.

386. Stjarne L., Brundin J. (32-Adrenoceptors facilitating noradrenaline secretion from human vasoconstriction nerves. // Acta Physiol. Scand. 1976. - V. 97, №1. - P. 88-93.

387. Suissa S., Dennis R., Ernst P, et al. Effectiveness of the leukotriene receptor antagonist zafirlukast for mild-to-moderate asthma. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. // Ann. Intern. Med. 1997 Feb. - V. 126, № 3. - P. 177183.

388. Sullivan P., Bekir S., Jaffar Z. et al. Anti-inflammatory effects of low-dose oral theophylline in atopic asthma. // Lancet. 1994. - V. 343. - P. 1006-1008.

389. Sutton P.P., Pavia D., Bateman I.R. The effect of oral aminophylline on lung mucociliary clearance in man. // Chest. 1981. - V. 80, № 6. - P. 889-892.

390. Symon F.A., Walsh G.M., Watson S.R. et al. Eosinophil adhesion to nasal polyp endothelium is P-selectin-dependent. // J. Exp. Med. 1994. - V. 180, № 1. - P. 371-376.

391. Szentivanyi A. The beta-adrenergic theory of the atopic abnormality in bronchial asthma. // J. Allergy. 1968. - V. 42, №4. - P. 203-232.

392. Szentivanyi A. The conformational flexibility of adrenoceptors and the constitutional basic of atopy. // Triangle, Sandoz J. Med. Sci. 1979. - V. 18, № 4. -P. 109.

393. Tager I.В., Weiss S.T., Speizer F.E. Occurrence of asthma, nonspecific bronchial hyperresponsiveness and atopy. Insights from cross-sectional epidemiologic studies. // Chest. 1987. - V. 91, № 6 (suppl.). - P. 114-119.

394. Tan R.A. The role of antileukotriens in asthma management. // Curr. Opin. Pulm. Med. 1998 Jan. - V. 4, № 1. - P. 25-30.

395. Tan R.A., Spetor S.L. Antileukotriene agents. // Curr. Opin. Pulm. Med. 1997 May. - V. 3,№3.~ P. 215-220.

396. Tanizaki Y., Kitani H., Okazaki M. et al. Airway inflammation and bronchial hyperresponsiveness in patients with asthma. Comparison between atopic and nonatopic asthma. // Arerugi. 1993. - V. 42, № 1. - P. 26-33.

397. Tattersfield A.E. The site of the defect in asthma. Neurohumoral, mediator or smooth muscle? //Chest. 1987,- V. 91, №6. -P. 184-189.

398. Thardin J.F., Beraud M„ Seguelas M.H. et al. Inhibition of LPS-induced TNFa production in mouse inflammatory macrophages by fenspiride. // Eur. Respir. J. -1993.-V. 6 (suppl. 17).-P. 286.

399. Timmermans P.B.M.W.M., Van Zwieten P.A. a-Adrenoceptor agonists and antagonists. // Drugs Future. 1984. - V. 9, №1. - P. 41-55.

400. Tomlinson P.R., Wilson J.W., Stewart A.G. Inhibition by salbutamol of the proliferation of human airway smooth muscle cells grown in culture. // Br. J. Pharmacol. 1994. -V. 111, №2. - P. 641-647.

401. Torphy T.J. Beta-adrenoceptors, cAMP and airway smooth muscle relaxation: challenges to the dogma. // Trends. Pharmacol. Sci. 1994. - V. 15, №10. - P. 370-374.

402. Tsai B.S., Watt G., Koesnadi K., Townley R.G. Lymphocyte glucocorticoid receptors in asthmatic and control subjects. // Clin. Allergy. 1984. - V. 14, № 4. -P. 363-371.

403. Tulin-Silver J., Schteinguart D.E., Matheus K.P. Effect of theophylline on Cortisol secretion. // J. Allergy Clin. Immunol. 1981. - V. 67. - P. 45.

404. Uchida Т., Ito H., Baum B.J. et al. Alpha-adrenergic stimulation of phosphatidylinositol-phosphatidic acid turnover in rat parotid cells. Molec. Pharmacol. - 1982,-V. 21, №1.-P. 128-132.

405. Van Koppen Ch.J., Rodrigues de Miranda J.F., Beld A.J. et al. Beta-adrenoceptor binding and induced relaxation in airway smooth muscle from patients with airflow obstruction. // Thorax. 1989. - V. 44, №1. - P. 28-35.

406. Van Zwieten P.A., van Meel J.C.A., de Jonge A. et al. Central and peripheral adrenoceptors. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1982. - V. 4, suppl. 1. - P. 19-24.

407. Van Zwieten P.A., Timmermans P.B.M.W.M. Cardiovascular аг-adrenoceptors. // J. Molec. Cell. Cardiol. 1983. -V. 15, №11. - P. 717-733.

408. Vecchiarelli A., Siracusa A., Cebci E. et al. Effect of corticosteroid treatment on interleukin-1 and tumor necrosis factor secretion by monocytes from subjects with asthma. // Clin. Exp. Allergy. 1992. - V. 22. - P. 365-370.

409. Venkatesh V.C., Ballard P.L. Glucocorticoids and gene expression. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1991. -V. 4. - P. 301-303.

410. Vingerhords A.C., Thijssen I.H., Schwarz F. Spontaneous hypercortisolism without Cushing's syndrome. // J. Clin. Endocrinol. Methab. 1976. - V. 43. - P. 11281133.

411. Vizi E.S. Release-modulating adrenoceptors. // Adrenoceptors and catecholamine action. / Ed. G. Kunos. New York. - 1983. - P. 65-107.

412. Volcheck G.W., O'Connell E.J. Anti-inflammatory drugs for controlling asthma. // Postgrad. Med. 1998 Sep.-V. 104, №3,-P. 127-136, 139.

413. Walden S.M., Britt E.J., Permutt S., Bleecker E.R. The effect of a-adrenergic and antihistaminic blockade on conditioned cold air and exercise-induced asthma. // Chest. 1985. - V. 87, № 5. - P. 195-197.

414. Walker B.A., Jacobson M.A., Knight D.A. et al. Adenosine A3 receptor expression and function in eosinophils. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1997 May. - V. 16, №5.-P. 531-537.

415. Wallner B.P., Mattaliano R.J., Hession C. et al. Cloning and expression of human lipocortin, a phospholipase A2 inhibitor with potential anti-inflammatory activity. // Nature. 1986. - V. 320. - P. 77-81.

416. Wanner A. Effects of methylxantines on airway mucociliary function. // Am. J. Med.- 1985.-V. 79.-P. 16-21.

417. Wardlaw A.J., Dunette S., Gleich G.J. et al. Eosinophils and mast cells in bronchoalveolar lavage in mild asthma: relationship to bronchial hyperreactivity. // Am. Rev. Respir. Dis. 1988. - V. 137. - P. 62-70.

418. Weinstock M. The presynaptic effects of р-adrenoceptor antagonists on noradrenergic neurons. // Life Sci. 1976. - V. 19, №10. - P. 1453-1466.

419. Wenzel S.E. Arachidonic acid metabolites: mediators of inflamation in asthma. // Pharmacotherapy. 1997 Jan. -V. 17, №1 Pt 2. - P. 3-12.

420. Wenzel S.E. New approaches to anti-inflammatory therapy for asthma. // Am. J. Med. 1998 Mar. - V. 104, №3. - P. 287-300.

421. Whimster W.F., Reid L. The influence of dibutiryl cyclic adenosine monophosphate and other substances on human bronchial mucous gland discharge. // Exp. Mol. Pathol. 1973. - V. 18. - P. 234-240.

422. Widdicombe J. Neurohumoral mechanisms in obstructive airways desease. // Anticholinergic therapy in obstructive airways disease. / Ed. by N.J.Gross. -London.- 1993.-P. 33-47.

423. Wikberg J.E.S. The pharmacological classification of adrenergic alphai and alphai-receptors and their mechanisms of action. // Acta Physiol. Scand. 1979. - Suppl. 468.-P. 1-99.

424. Wilkinson J.R., Crea A.E.G., Clark T.J.H., Lee Т.Н. Identification of a mononuclear cell-derived peptide in bronchial asthma wich enhances leukotriene generation in granulocytes. // J. Allergy Clin. Immunol. 1989. - V. 83. - P. 285.

425. Williams M. Adenosine receptors: pharmacology, structure-activity relationship, and therapeutic potential. // J. Med. Chem. 1992. - V. 35. - P. 407-422.

426. Witt-Enderby P.A., Yamamura H.I., Halonen M. et al. Chronic exposure to beta?-adrenoceptor agonist increases the airway response to mcthacholine. // Eur. J. Pharmacol. 1993. - V. 24, №1. - P. 121-123.

427. Wojnowski P., Patkowski J. The significance of leukotrienes in pathophysiology of bronchial asthma-therapy perspectives. // Postery Hig. Med. Dosw. 1997. - V. 51, №5.-P. 499-514.

428. Yang Y.I., Sheng Li Ко Hsuch The structure and function of the glucocorticoid receptor. // Clin. Chan. 1989. - V. 20, № 2. - P. 133-137.

429. Yu F.I., Feigelson P. Cortisone stimulation of nuclear RNA polymerase activity. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1971. - V. 68. - P. 2177-2180.

430. Yukawa Т., Read R.C., Kroegel C. et al. The effect of activated eosinophils and neutrophils on guinea pig airway epitelium in vitro. // Am. Rev. Respir. Dis. -1990.-V. 142.-P. 1447-1452.

431. Zhang Y. Effect of chronic caffeine administration on peripheral adenosine receptors. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. - V. 254. - P. 270-276.

432. Zhikharev S., Pertseva M.N., Kuznetsova L.A. et al. The specific binding of beta-adrenergic ligands and morphofunctional properties of erythrocytes in bronchial asthma. // J. Invest. Allergol. Clin. Immunol. 1993. - V. 3, №1. - P. 34-39.

433. Zimmerman В., banner A., Enander I. et al. Total blood eosinophils, serum eosinophil cationic protein X in childhood asthma: relation to disease status and therapy. // Clin. Exp. Allergy. 1993. - V. 23. - P. 564-570.

434. Zimert J. Respiratory pharmacology and therapeutics. Philadelphia. - 1976. - P. 41-104.

435. Zink S., Rosen P., Sackmann B. Lemoine H. et al. Regulation of endotelial permeability by beta-adrenoceptor agonists: contribution of betal- and beta2-adrenoceptors. // Biochem. Biophis. Acta. 1993. - V. 1178, №3. - P. 286-298.