Использование тест-препаратов для фенотипирования окислительного метаболизма и ацетилирования при профессиональном отборе и расстановке кадров фармацевтических предприятий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Милюков, Федор Михайлович

• Милюков, Федор Михайлович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Милюков, Федор Михайлович

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ АНАЛИЗ И ОЦЕНКА ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫХ НАРУШЕНИЙ МЕТАБОЛИЗМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА.

1.1. Фармакогенетические энзимопатии.

1.2. Использование фармакологических и биохимических подходов в профилактической медицине профессиональных патологий.

1.3. Способы интерпретации информации, получаемой при фармакокинетических исследованиях активности процессов элиминации лекарств.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.30'

2.1. Определение сульфалена и его метаболитов в моче.

2.2. Определение сульфадимезина в моче.

2.3. Определение гидралазина в крови.

2.4. Определение антипирина в крови.

2.5. Определение пармидина в крови.

2.6. Определение пармидина в сыворотке крови.

2.7. Характеристика обследуемых групп людей.

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ ДЛЯ ОЦЕНКИ СКОРОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО АЦЕТИЛИРОВАНИЯ И ОКИСЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.

3.1. Оценка основных фармакокинетических параметров препаратов, выбранных в качестве биотестов-маркеров.

3.2. Построение фармакокинетических моделей тест-веществ и их использование для определения скорости ацетилирования и окисления ксенобиотиков.

3.2.1 Фармакокинетические модели биотестов-ацетиляторов.

3.2.2 Фармакокинетические модели биотестов-окислителей.

3.3. Экстраполяция и сравнительная оценка фармакокинетических параметров веществ- маркеров и биохимических показателей функции печени.

3.3.1. Исследование влияния функционального состояния печени на элиминацию маркеров - ацетиляторов у работников химико-фармацевтических предприятий.

3.3.2. Исследование влияния функционального состояния печени на элиминацию маркеров - окислителей у работников химико-фармацевтических предприятий.

Глава 4. ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДИК ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ДЛЯ ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОТБОРА РАБОТНИКОВ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕДПРИЯТИЙ.

4.1. Способ профессионального отбора работников химико-фармацевтических предприятий по выявлению фенотипов кандидатов с различной скоростью ацетилирования.92.

4.1.1. Методика отбора кандидатов по выявлению скорости ацетилирования сульфалена.

4.1.2. Методика отбора кандидатов по выявлению скорости ацетилирования гидралазина.

4.2. Способ профессионального отбора работников химико-фармацевтических предприятий по выявлению фенотипов кандидатов с различной скоростью окисления.

4.2.1. Методика отбора кандидатов по выявлению скорости окисления антипирина.

4.2.2. Методика отбора кандидатов по выявлению скорости окисления пармидина.

ГЛАВА 5. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МЕТОДИК ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПРИ ДИСПАНСЕРНОМ ОБСЛЕДОВАНИИ РАБОТНИКОВ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ

ПРЕДПРИЯТИЙ.

5.1. Прикладные аспекты использования методик профессионального отбора по выявлению фенотипов с различной скоростью ацетилирования в клинической практике.

5.2. Прикладные аспекты использования методик профессионального отбора по выявлению фенотипов с различной скоростью окисления в клинической практике.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Использование тест-препаратов для фенотипирования окислительного метаболизма и ацетилирования при профессиональном отборе и расстановке кадров фармацевтических предприятий»

Актуальность исследования. Государственная политика России в области укрепления здоровья последние годы характеризуется признанием необходимости охраны здоровья населения как главного фактора экономического роста и обеспечения национальной безопасности страны. Разработка и внедрение новых способов профилактики профессиональных заболеваний на предприятиях является одной из актуальных задач практического здравоохранения [15,40,42].

Существующие ранее способы профилактики профессиональных заболеваний на химическом и химико-фармацевтическом производстве касались улучшения технологических процессов: снижения ПДК химических веществ и полупродуктов в воздухе рабочей зоны, усиление герметичности производств, автоматизации и механизации процессов [88,98]. Несмотря на совершенствование технологии профзащит при получении лекарственных веществ и биологически активных препаратов, а также развитие герметичных производств лекарств, исключить полностью попадание химических соединений в организм невозможно. Даже при условии всех нормативов, загрязнения рабочей зоны, проникновение производимых веществ в ткани и биожидкости человека небезопасно для его здоровья.

В связи с этим, становится актуальной проблема разработки способов профилактики возможных заболеваний, связанных с профессиональной деятельностью сотрудников химико-фармацевтических предприятий.

Ранее предлагаемые способы контроля метаболизма - клинические, иммунологические, биохимические - могут только констатировать общие реакции организма на любую абсорбцию химического вещества, то есть не являются специфическими и не могут быть использованы для прогноза воздействия химических веществ на организм человека [50,72].

Преимуществом разработанных нами способов профотбора, помимо предупреждения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и хронической профессиональной интоксикации лекарственными средствами в процессе производства является высокая экспрессность и возможность прогнозирования профпатологий.

Такой подход к профессиональному отбору гарантирует рабочим длительное сохранение высокого уровня здоровья, профессионального долголетия, высокую производительность труда. Предполагается, что это приведет к сокращению числа лиц, имеющих значительные отклонения в здоровье к пенсионному возрасту. Администрация предприятий, медицинских учреждений и органы социального обеспечения не будут иметь определенных финансовых, юридических и экономических трудностей, связанных с лечением и содержанием нетрудоспособного рабочего.

Перечисленный круг нерешенных вопросов в области профилактики профзаболеваний определил актуальность, цель и задачи настоящей работы, которая проводилась в рамках программы президента по укреплению здоровья населения РФ.

Цель работы: Разработать методологию фенотипирования окислительного метаболизма и ацетилирования с использованием тест - препаратов для профессионального отбора и расстановки кадров фармацевтических предприятий.

Задачи исследования:

1. Разработать фармакокинетические модели биотест-ацетиляторов (изониа-зид, новокаинамид, нитразепам, сульфадимезин, гидралазин, амидопирин, фенелзин, сульфален, Д-пеницилламин) и биотест-окислителей (антипирин, сибазон, индометацин, фенилбутазон, дикумарин, карбамазепин, варфарин, дифенин, нортриптилин, пармидин, толбутамид, гексобарбитал).

2. Исследовать влияние функционального состояния печени на элиминацию маркеров-ацетиляторов (сульфален, гидралазин) и маркеров-окислителей (антипирин, пармидин) у работников фармацевтических предприятий.

3. Изучить возможность использования методик определения активности метаболических процессов для профессионального отбора и расстановки кадров фармацевтических предприятий.

4. Оценить показатели прогностической специфичности и эффективности профессионального отбора и расстановки кадров фармацевтических предприятий по активности ацетилирования и окислительного метаболизма.

Научная новизна.

Впервые проведены комплексные исследования по разработке методик профессионального отбора на химико-фармацевтические предприятия, в основу которых были положены критерии активности метаболической функции печени с учетом индивидуальных особенностей биохимических процессов организма человека.

Доказана высокая избирательность предлагаемых методик с учетом «непереносимости» ксенобиотика для строго установленных групп препаратов у каждого кандидата.

Следует отметить ещё одну модификацию предложенных методик отбора: это использование в качестве биотеста любого лекарственного препарата, с которым предполагается производственный контакт, определение его биотрансформационных и фармакокинетических параметров у конкретного испытуемого, анализ и сопоставление полученных величин с уже установленными (известными) пограничными пределами (критерии оценки) в популяции на основе результатов проведения отбора кандидата. Селективность такой модификации чрезвычайно высока.

Практическая значимость

В практику здравоохранения предложены информативные методики профессионального отбора рабочих и служащих химико-фармацевтических предприятий по активности метаболических процессов.

В качестве показателя оценки профессиональной пригодности по критерию - здоровье предлагается использовать прогностический коэффициент отношения суммы метаболитов веществ - маркеров к нативной части этих соединений.

Внедрение результатов работы

Полученные результаты внедрены в работу ОАО «Фармстандарт - лексред-ства» г. Курска, Курской городской клинической инфекционной больницы имени H.A. Семашко, Курского областного онкологического диспансера.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Обоснование использования индивидуальной фармакокинетики лекарственных веществ для разработки методик оценки метаболической активности по величинам клиренса препарата (тела), константе элиминации, периоду полуэлиминации и объему распределения.

2. Методики профессионального отбора с использованием тест-веществ маркеров, метаболизируемых в организме преимущественно одним путем: ацети-лированием или окислением.

3. Определение степени активности процессов биотрансформации у группы наблюдаемых с использованием маркеров - ацетиляторов (сульфалена и ап-рессина) и маркеров - окислителей (антипирина и пармидина) с учетом активности печеночных ферментов.

4. Выявление «групп риска» среди рабочих и служащих химико-фармацевтических предприятий с использованием методик определения активности ацетилирования, окисления и расчета коэффициента прогнозирования возможности кумуляции веществ в организме.

5. Способ дополнительной прогностической оценки в общем диспансерном обследовании работников химико-фармацевтических предприятий с учетом рабочего стажа на производстве.

Апробация работы

Результаты исследования доложены и обсуждены на конгрессе «Человек и его здоровье», на конференциях КГМУ, на итоговой сессии КГМУ, 2003, 2004, 2005 гг., на III конгрессе молодых ученых и специалистов «Наука о человеке», Томск 2004., на IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва 2004.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 1 - в центральной печати. Из научных трудов, опубликованных в соавторстве, в диссертацию включены материалы, полученные лично автором.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материала и методов исследования (глава II), 3-х глав (III - V), в которых изложены результаты исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 160 источников, в том числе 41 - зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Милюков, Федор Михайлович

ВЫВОДЫ

1. Проведены фармакокинетические исследования препаратов, основным путем метаболизма которых является ацетилирование (изониазид, новокаина-мид, нитразепам, сульфадимезин, гидралазина, амидопирина, фенелзин, сульфален, Д-пеницилламин) и окисление (антипирин, сибазон, индомета-цин, фенилбутазон, дикумарин, карбамазепин, варфарин, дифенин, нортрип-тилин, пармидин, толбутамид, гексобарбитал).

2. Составлены модельные схемы выбора универсальных препаратов-маркеров для оценки скорости ацетилирования и окисления. Выявлено, что в качестве тест-препаратов для определения уровня ацетилирования могут быть использованы сульфален и гидралазин, а окисления — антипирин и пармидин, фармакокинетика которых отражает общую картину активности процессов ацетилирования и окисления.

3. Рассчитаны границы фармакокинетических параметров для определения групп «медленных ацетиляторов» (1У2тах < \}/гсхр, С^ш > С11ехр, Ус]т;п < Уйехр) и «медленных окислителей» 0У2тах < ^хр, С11т{п > С11ехр, У^лт < Уйехр), «быстрых ацетиляторов» (11/2тах > 11/2схр, С^тт«^!,, УсИлт^ехр ) И «быстрых ОКИСлителей» (^Дтах > 11/2схр, (Лшип^йхр, У(1т1п>усзсхр).

4. Показана зависимость скорости реакций первой фазы биотрансформации изучаемых лекарственных веществ (ацетилирование и окисление) при фар-макогенетически обусловленном или приобретенном нарушении активности печеночных ферментов. Доказана возможность сочетанного использования клинико-биохимических показателей и фармакокинетических параметров тест-препаратов для отбора кандидатов в сотрудники химико-фармацевтических предприятий по степени метаболической трансформации лекарственных веществ.

5. Выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем ацетилирования и окисления тест-препаратов у работников химико-фармацевтических предприятий и временной нетрудоспособностью. Средняя продолжительность временной нетрудоспособности в группах «медленных ацетиляторов» и «медленных окислителей» составила 19,5±0,8 и 21,1±1,4, а в группах «быстрых ацетиляторов» и «быстрых окислителей» - 4,5±0,5 и 5,3±0,4 дня соответственно.

6. Разработанные методы профотбора по степени метаболической трансформации тест-препаратов позволяют выявить предрасположенность к токсическому воздействию ксенобиотиков у кандидатов в работники химико-фармацевтических предприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении фармакокинетических исследований целесообразно для определения уровня ацетилирования в организме использовать сульфален или гидралазин, а для определения уровня окисления - антипирин или пармидин, отражающих общий профиль метаболических процессов указанной направленности.

2. Определение фармакокинетических параметров тест-препаратов рекомендуется использовать для определения функциональной активности печени и почек и диагностики патологии с их стороны.

3. При отборе и расстановке кадров на химико-фармацевтических предприятиях, наряду с клинико-биохимическими параметрами, целесообразно использовать фармакокинетические показатели тест-препаратов.

142

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Милюков, Федор Михайлович, 2006 год

1. Агафонов, A.A. Программа M-1.D оценки системных параметров фарма-кокинетики модельно-независимым методом статистических моментов /

2. A.A. Агафонов, В.К. Пиотровский // Хим.-фармацевт. журн. 1979. - N 10. -С. 16-19.

3. Адаптационные реакции и резистентность организма / JI.X. Гаркави, М.А.Чкалова, Е.Б. Квакина, М.А. Уколова. Ростов/н-Д., 1990. - 126 с.

4. Адаптация человека и животных к экстремальным условиям внешней среды: сб. науч. тр. / Под ред. Н.А Агаджаняна. М., 1985. - 198 с.

5. Анохин, JI.B. Медико-демографическое изучение состояния здоровья трудоспособного населения / JI.B. Анохин, Л.Д. Сараева // Здравоохранение Рос. Федерации. 1981. - № 8. - С. 6 - 19.

6. Арнаудов, Г.Д. Лекарственная терапия / Г.Д. Арнаудов. София: Медицина и физкультура, 1984. - 1167 с.

7. Балтакайс, Я.Я. Взаимодействие лекарственных веществ / Я.Я. Балтакайс,

8. B.А. Фатеев. М., 1991.-304 с.

9. Баранов В.П, Хабаров A.A., Исакова Н.П. Способ профессионального отбора работающих в фармпроизводстве. - Авторские свидетельства на изобретения СССР NN 1631425, 1665304, Курск, 1990, 1991 гг.

10. Басов, E.H. Вопросы разработки гигиенических требований к планировке промышленных узлов и комплексов химического профиля / E.H. Басов // Климат город-человек: Докл. конф. - М., 1978. - С. 19-20.

11. Бедников, Э.А. Методы индивидуализации применения лекарственных средств на основе изучения их фармакокинетики / Э.А. Бедников, A.C. Логинов, A.B. Петраков. М., 1982. - 4.2. - С.116 - 120.

12. Бедный, М.С. Демографические факторы здоровья / М.С. Бедный. М.: Финансы и статистика, 1984.-244 с.

13. Безверхая, И.С. Фармакокинетика при старении / И.С. Безверхая. Киев, 1991.-168 с.

14. Беликов, В.В. К оценке здоровья населения трудоспособного возраста /

15. B.B. Беликов // Проблемы соц. гигиены и истории медицины. М., 1996.1. C. 6-8.

16. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия: рук. для врачей / Ю.Б. Белоусов. М., 1997. - 531 с.

17. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Липахин. М., 1993. - 264 с.

18. Беляев, E.H. Основные итоги и перспективы реализации закона РСФСР «О санитарно-эпидемиологическом благополучии» / E.H. Беляев // Здравоохранение Рос. Федерации. 1991. - № 1. - С. 4 - 7.

19. Беляков, C.B. Методические подходы к изучению влияния профессии родителей на развитие злокачественных новообразований у детей /C.B. Беляков, В.Б. Смулевич // Вопр. онкологии. 1989.- Т. 35, № 1.- С. 12-15.

20. Берлянд, М.Е. Современные проблемы атмосферной диффузии и загрязнения атмосферы / М.Е. Берлянд. Л.: Гидрометеоиздат, 1975. - 448 с.

21. Биокинетика. С.Д.Варфоломеев, К.Г.Гуревич. Практический курс.

22. Бобров, В.И. Фармакокинетика сульфадиметоксина у больных хроническим нефритом с нефропатическим синдромом / В.И. Бобров, B.C. Сегель-ман, В.П. Яковлев // Антибиотики. 1981. - № 12. - С. 936 - 938.

23. Боев, В.М. Антропогенное загрязнение окружающей среды и состояние здоровья населения восточного Оренбуржья / В.М. Боев, М.Н. Воляник. -Екатеринбург, 1995. 130 с.

24. Бойко, В.И. Гигиена труда при получении ароматических углеводородов из нефтяного сырья / В.И. Бойко // Гигиена труда и проф. заболевания. -1980.- №2.- С. 5-8.

25. Большаков, A.M. Оценка и управление рисками влияния окружающей среды на здоровье населения / A.M. Большаков, В.Н. Крутько, Е.В. Пуцилло. -М.: Эдиториал УРСС, 1999. 256 с.

26. Большаков, A.M. О комплексной гигиенической оценке состояния окружающей среды и ее влиянии на здоровье населения области / A.M. Большаков, Е.М. Черепов, Е.И. Акимова // Гигиена и санитария. 1999. - № 2. -С. 47 - 49.

27. Буштуева, К.А. Методы и критерии определения здоровья в промышленных условиях / К.А. Буштуева, И.С. Случанко. М., 1979. - 315 с.

28. Биохимические методы исследования в клинике: справ. / Под ред. проф. A.A. Покровского. М.: Медицина, 1969. - С. 112-120. 23.

29. Варталы, Ф.Е. Здравоохранение Японии / Ф.Е. Варталы, Л.Н. Владимирова, H.H. Степанова // Сов. здравоохранение. 1984. - № 7. - С. 41- 47.

30. Вельтищев, Ю.Е. Справочник практического врача / Ю.Е. Вельтищев, А.И. Воробьев, Ф.И. Комаров. М.: БАЯН, 1993. - 564 с.

31. Веселкова, И.Н. Особенности смертности в России / И.Н. Веселков // Здоровье населения Российской Федерации и пути его улучшения: Материалы 1 науч. практ. конф. 30-31 мая 1994 г. - М., 1994. - С. 49-50.

32. Виноградова, Р.П. Физико-химические методы в биохимии / Р.П. Виноградова, Б.А.Цудзевич, С.Н.Храпунов.-Киев:Вища шк., 1983.-С. 223-232.

33. Винокур, И.Л. Здоровье населения и проблемы гигиенической безопасности: автореф. дис. д-ра мед. наук / И.Л. Винокур. М., 1998. - 44 с.

34. Войцехович, Б.А. Современные тенденции смертности населения «рабочего» возраста от болезней системы кровообращения / Б.А. Войцехович, Т.Ф. Слаута, В.В. Пилыцикова // Сов. здравоохранение. 1990. - № 11. - С. 2326.

35. Гейтман, И .Я. Фармакокинетика сульфалена у человека в зависимости от лекарственных форм / И.Я. Гейтман // Хим. фармацевт, журн. - 1979. - № 8.-С. 23 -27.

36. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1998.-С. 250-284.

37. Гмурман, В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика: учеб. пособие / В.Е. Гмурман. М. : Высш. шк., 1998. - 479 с.

38. Горьков, В.А. Фармакокинетика противоопухолевых препаратов / В.а. Горьков // Итоги науки и техники. Сер. Онкология / ВИНИТИ. 1973.- Т.6. -С.114- 162.

39. Государственный доклад. О состоянии здоровья населения Российской Федерации в 1998 году. М., 1999. - 204 с.

40. Государственный доклад. О состоянии здоровья населения Российской федерации в 1995 году. М., 1996. -268 с.

41. Государственный доклад. О состоянии здоровья населения РФ в 1997 году // Здравоохранение Рос. Федерации. 1999. - № 1. - С. 3 - 19.

42. Государственный реестр лекарственных средств. -М., 2000.-Т.1.-202 с.

43. Готовский, Ю.В. Особенности биологического действия физических факторов малых и сверхмалых интенсивных доз / Ю.В. Готовский , Ю.Ф. Пе-ров. М.: «ИМЕДИС», 2000. - 192 с.

44. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В. Гублер, A.A. Генкин. Л.: Медицина, 1978. - С. 77

45. Дартау, Л.А. Использование новых информационных технологий для мониторинга и оценки популяционного здоровья / Л.А. Дартау, Л.И. Ефремов // Здравоохранение Рос. Федерации. 1995. - № 4. - С. 21-26.

46. Деннис В.Парк. Биохимия чужеродных соединений / В.Парк Деннис. М.: Медицина, 1973. - 55 с.

47. Дильман, В.М. Четыре модели медицины / В.М. Дильман. М.: Медицина, 1984.-301 с.

48. Ермаков, В.В. Геохимическая экология как следствие системного изучения биосферы / В.В. Ермаков // Проблемы биогеохимии и геохимической экологии. М.: Наука, 1999. - Т. 23. - С. 152 - 183.

49. Добсон, Р. Справочник биохимика / Р. Добсон, Д. Эллиот, У. Эллиот. —М.: Мир,1991. С. 464-466.

50. Дынник, В.И. Гигиена труда в химико-фармацевтической промышленности и в производстве антибиотиков / В.И. Дынник, М.А. Вричевский, В.И. Василенко // 3-й Украинский съезд гигиенистов и санитарных врачей: тез. докл. Киев, 1976. - С. 126 - 129.

51. Захарченко, М.П. Диагностика в профилактической медицине / М.П. За-харченко. Спб.: МФИН, 1997. - 516 с.

52. Ивановская, Е.А. Фармакокинетические исследования кардиопрепара-тов методом инверсионной вольтамперометрии: дис. д-ра фарм. наук / Е.А. Ивановская. Томск, 2000. - 245 с.

53. Измеров, Н.В. Некоторые итоги и дальнейшее развитие исследований по гигиене труда в химико-фармацевтической промышленности / Н.В. Измеров // Гигиена труда в химической и химико-фармацевтической промышленности. М., 1976. - С. 5-15.

54. Инструкция по профотбору горноспасателей / Минздрав СССР и Гостехнадзор. М., 1963. - С. 3-8.

55. Казаринов, В.Е. Электрохимия и медицина / В.Е. Казаринов // Рос. хим. журн.- 1993.- Т.37, № 1. С. 83 - 90.

56. Калинина, В.М. Математическая статистика / В.М. Калинина, В.Ф. Панкин. М. : Высш. шк., 1998. - 336 с.

57. Каркищенко, H.H. Фармакологические основы терапии / H.H. Каркищенко. М.: IMP -Медицина, 1996. - С. 7 - 22.

58. Карчевски, Я. Концентрация магния и цинка в волосах работников полиграфических предприятий, подвергшихся действию свинца / Я. Карчевски, Т. Янушко // Гигиена труда и проф. заболевания. 1990. - № 3. - С. 24-25.

59. Кивман, Г.Я. Методы индивидуализации и оптимизации применения лекарств на основе изучения их фармакокинетики / Г.Я. Кивман. М., 1982. -4.1.-С. 19-22.

60. Кивман, Г.Я. Фармакокинетика химиотерапевтических препаратов / Г.Я. Кивман. М., 1982. - 256 с.

61. Клиническая фармакология / Под ред. В.Г. Кукеса. М., 1991.- 442 с.

62. Козинец, Г.И. Интерпретация анализов крови и мочи, клиническое значение анализов / Г.И. Козинец. М.: Медицина, 1995. - 127 с.

63. Комаров, Ф.И. Хронобиология и хрономедицина / Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт. М.: Триада -X, 2000. - 488 с.

64. Лазарева, Д.Н. Действие лекарственных средств при патологических состояниях / Д.Н. Лазарева. М.: Медицина, 1990. - С. 218 - 230.

65. Лакин, K.M. Биотрансформация лекарственных веществ / K.M. Лакин, Ю.Ф. Крылов.- М.: Медицина, 1981.- 344 с.

66. Лазурина, Л.П. Координационные соединения металлов в становлении металло—лигандного гомеостаза в организме и их роль в донодо-логической диагностике: дис. д-ра биолог, наук / Л.П. Лазурина. М., 1996. -387 с.

67. Лабораторное руководство по хроматографическим и смежным методам / под ред. О. Микеша. М. Мир, 1982. - С. 115 - 117.

68. Лепахин, В.К. Клиническая фармакология с международной номенклатурой лекарств. / В.К. Лепахин, Ю.Б.Белоусов, B.C. Моисеев. М. : Изд - во Ун - та Дружбы народов, 1988. - С. 37 - 65.

69. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии / Ю.Ю. Лурье. М.: Химия, 1979.-480 с.

70. Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология: пер. с англ. / Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитг. М., 1993. - Т. 1. - 640 с.

71. Функциональные состояния печени у работающих, имеющих производственный контакт с аминазином и некоторыми другими соединениями / П.Н. Любченко, Г.А. Дроздова, О.В. Бородухина и др. // Гигиена труда и проф. заболевания. 1974. - № 9. - С. 47 - 48.

72. Мазур, H.A. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии / H.A. Мазур. М., 1988. - 304 с.

73. Макаев, 3.3. Оценка влияния производственных факторов на показатели смертности работавших в трудоспособном и пенсионном возрасте / 3.3. Макаев, Н.И. Симонова, В.В. Исакевич // Медицина труда и промышленная экология. 1995. - № 8. - С. 19 - 22.

74. Марченко, Б.И. Здоровье населения на популяционном уровне: статистические методы исследования / Б.И. Марченко. Таганрог, 1997.-453 с.

75. Методы исследования в профпатологии (биохимические) / Под ред. О.Г. Архиповой. М.: Медицина, 1988. - 215 с.

76. Михайлуц, М.Ф. Гигиена труда и охрана окружающей среды в химической промышленности / М.Ф. Михайлуц // Сб. науч. трудов. Н.Новгород, 1991. -С. 107-110.

77. Михневич, H.H. Заболеваемость и удовлетворение потребности лиц пенсионного возраста в медико-социальной помощи: дис. канд. мед. наук / H.H. Михневич. М., 1995. - 29 с.

78. Комаров, Ф.И. Болезни печени и билиарной системы / Ф.И. Комаров, А.Л. Гребенев, А.И. Хазанов. М.: Медицина, 1995. - Т.2. - 526 с.

79. Киркищенко, H.H. Фармакокинетика / H.H. Киркищенко, B.B. Хоронько, С.А. Сергеева. Ростов/на-Д.: Феникс, 2001. - 120 с.

80. Навашин, С.М. Фармакокинетические обоснование схемы применения тобрамицина и сизомицина в лечении пиелонефрита трансплантированной почки / С.М. Навашин, О.С. Трескина, A.A. Фирсов // Антибиотики.- 1983. № 7. - С. 543 - 549.

81. Нейрокринные механизмы адаптации: Межвуз. сб. науч. тр. Ставрополь, 1985.- 131 с.

82. Никонец, И.Ф. Эффективность оздоровительных мероприятий в химико-фармацевтической промышленности / И.Ф. Никонец, Г.Л. Дробишевская, Д.Д. Александров // Оздоровление условий труда женщин. М., 1976. - С. 77-86.

83. О стационарности циркадных ритмов выделительной функции почек здоровых и больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы / Н. JI. Ансланян, В.М. Шухян, С.А. Бежаян, P.JI. Геворкян. // Хронопатология и хрономедицина. Тюмень, 1982. - С. 72 - 73.

84. Общие механизмы токсического действия / С.Н.Голиков, И.В.Сеноцкий, Л.А.Тиунов и др.- JL: Медицина, 1986. 213 с.

85. Гусель В.А. Справочник педиатра по клинической фармакологии / В.А.Гусель, И.В.Маркова. JI.: Медицина, 1989. - 215 с.

86. Подымова, С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. М.: Медицина, 1993. -544 с.

87. Ревич, Б.А. Здоровье населения и химическое загрязнение окружающей среды / Б.А. Ревич, А.К. Демин, К.А. Буштуева. М.: Центр экол. политики России, 1994. - 83 с.

88. Региональные и локальные проблемы химического загрязнения окружающей среды и здоровья населения / Б.А. Ревич, Е.Б. Гурвич, Б.Б. Прохоров и др. М.: Изд-во «Евразия», 1995. - 203 с.

89. Селезнев, Е.Ф. Терапевтические концентрации лекарственных веществ и их активных метаболитов в плазме крови / Е.Ф. Селезнев, В.И. Криков //

90. Фармация. 1986. - № 2. - С. 83 - 87.

91. Селезнев, Е.Ф. Токсические и смертельные концентрации лекарственых веществ в плазме крови человека / Е.Ф. Селезнев // Фармация.- 1986.- № 4. С. 80 - 84.

92. Смирнова, И.Ю. Особенности метаболизма некоторых ксенобиотиков у больных гипертонической болезнью: автореф. дис. канд. биолог, наук / И.Ю. Смирнова. Купавна, 1994. - 215 с.

93. Соловьев, В. Н. Фармакокинетика: рук. / В.Н. Соловьев. М: Медицина, 1980.-423 с.

94. Соринсон, С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике / С.Н. Сорин-сон. СПб.: Теза, 1996. - 304 с.

95. Соринсон, С.Н. Хронические вирусные гепатиты. Критерии классификации / С.Н. Соринсон // Клинич. мед. 1995. - № 6. - С. 74 - 76.

96. Справочник по контролю вредных веществ в воздухе / С.И.Муравьева, Н.И. Казнина, Е.К. Прохорова и др. М.: Химия, 1988. - 152 с.

97. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / Под ред. И.С. Чекмана, А.П. Пелещука, O.A. Пятака.-Киев:Здоров'я, 1987. 736 с.

98. Степанова, А.П. Некоторые вопросы гигиены труда на фармацевтической фабрике / А.П. Степанова // Современные вопросы фармацевтической науки и практики: тез. докл. 2-го съезда фармацевтов Украинской ССР. Киев, 1972. - 4.1. - С. 138- 141.

99. Тенцова, А.И. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств (введение в фармацию) / А.И. Тенцова, И.С. Анжгихин. — М.: Медицина, 1974. 336 с.

100. Уразбахтин, И.Г. Концептуальная модель представления данных в задачах статистического анализа и принятия решения / И.Г. Уразбахтин, JI.H. Уко-лова // Современные проблемы естественных наук: тез. науч. конф. -Курск: КГМУ, 1998. С. 234 - 240.

101. Федотов, В.Р. Заболеваемость профессиональными дерматозами на Чимкентском химико-фармацевтическом заводе: дис. канд. мед. наук / В.Р. Федотов. Алма-Ата, 1970. - С. 240.

102. Хаимович, И.И. К вопросу о профессиональной заболеваемости фармацевтов / И.И. Хаимович // Научная сессия, посвященная итогам работ за 1968-1969 гг.: тез. докл. / Ленинград. НИИ гигиены труда и профзаболеваний. 1970. - С. 177-178.

103. Хирц, Ж. Аналитические методы исследования метаболизма лекарственных веществ / Ж. Хирц. М.: Медицина, 1975. - С. 202 - 205.

104. Хирц, Ж. Аналитические методы исследования метаболизма лекарственных веществ / Ж. Хирц. М., 1975. - 272 с.

105. Хмелевский, Ю.В. Основные биохимические константы человека в норме и при патологии / Ю.В. Хмелевский, O.K. Усатенко. Киев: Здоровье, 1987.- 160 с.

106. Холоденко, Б.Н. Индивидуализация и оптимизация дозирования фармакологических препаратов. Принцип максимума в анализе фармакологического ответа / Б.Н. Холоденко, JI.E. Холодов // Хим.- фармацевт, журн.- 1980.-№5.-С. 18-22.

107. Холодов, JI.E. Клиническая фармакокинетика / Л.Е.Холодов, В.П. Яковлев. М.: Медицина, 1985. - 464 с.

108. Холодов, Л.Е. Методы индивидуализации и оптимизации применения лекарств на основе их фармакокинетики / Л.Е. Холодов, М.Г. Глезер, Е.А. Григорьева. М., 1982.- 4.2. - С. 35 - 40.

109. Ш.Холодов, Л.Е. Фармакокинетика, фармакодинамика и биофармация антиаритмических препаратов / Л.Е. Холодов, М.Г. Глезер, Р.В. Махарадзе. — Тбилиси, 1988.-608 с.

110. Холодов, JI.E. Применение фармакокинетических исследований для оптимизации индивидуального дозирования лекарств на примере дигоксина: Актуальные вопросы фармакокинетики / JI.E. Холодов, Е.А. Григорьева. -М., 1981.- С. 22-47.

111. Хоронько, В.В. Фармакокинетика / В.В. Хоронько, H.H. Каркищенко // Экологическая фармакология: Изотекст. М.,1990. - С. 7 - 81.

112. Холодов, JI.E. Проблемы клинической фармакокинетики / JI.E. Холодов, Е.Т. Лильин // Очерки близнецовых исследований. М., 1980.- С. 40 - 81.

113. Хорст, А. Молекулярные основы патогенеза болезней / А. Хорст. М.: Медицина, 1982. - 456 с.

114. Чекман, И.С. Биохимическая фармакодинамика / И.С. Чекман. — Киев, 1991.- 200 с.

115. Шарафутдинова, Н.Х. Пенсионеры и причина смерти в зависимости от места проживания и прежнего места работы / Н.Х. Шарафутдинова // Медицина труда и пром. экология. 1995. - №. 12. - С. 11-13.

116. Южаков, С.Д. Фармакокинетика лекарственных препаратов / С.Д. Южаков, Р.Г. Глушков, М.Д. Машковский // Хим. фармацевт, журн.- 1995.-Т.25, № 5.-С. 21-27.

117. Stoschitzky К., Lindner W., Egginger G., Klein W. Фармакодинамическое и фармакокинетическое различие между R и S -изомерами бетаблокаторов.// Австрия. Фарм. 1995.- V.63.- N 4.- С. 356.

118. Andrews, G. On the promotion of non-drug treatment / G. Andrews // Br. Med. J. 1984.-№289.-994 c.

119. Capocaccia, R. Mortality from liver cirrosis in Italy: proportion associated with consumption of alcohol / R. Capocaccia, G. Farchi // Clin. Epidemiol. 1988. -Yd. 41, №4.-P. 347-357.

120. Cheung, W.K. Comparative pharmacokinetics of coumarin anti coagulants. XLIX: Nonlinear tissue distribution of S-warfarin in rats / W. K. Cheung, G. Levy // J. Pharm. Sei. 1989. - V.78, № 7. p. 541-546.

121. Clementi, William A. Single dose pharmacokinetics of (S)-atenolol administered oralli as a single enantiomer formulation and as a racemic mixture (Tenormin) / William A. Clementi, T.Q. Garri // Chirality.- 1994.- V.6, № 3.-C. 169 174.

122. Core, S.M. Misuse of statistical methods: critical assessment of articles in B.M.J, from Jan. to Mar, 1976 / S.M. Core // Br.Med. J. 1977. -№ 1. - C. 85.

123. Danhof, M. Therapeutic drug monitoring in saliva / M. Danhof, D.D. Breimer // Clin. Pharmacokin. 1978. - V.3. - P. 39 - 57.

124. Editorial. Pharmacokinetics in the elderly // Lancet.- 1979.-№ 2.- C. 568 -569.

125. Editorial. The trial of homoeopathy // Lancet.- 1983.- V.l.- C.I 08.

126. Ehrlich, P. Chemotherapeutics: scientific principles, methods and results / P. Ehrlich // Lancet. 1973. - V.2. - P. 445 - 451.

127. EUROCAT. Surveliance of congenital anomalies 1980-1990. A EUROCAT Working Group. Jeneva, 1993.

128. Gibaldi, M. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics / M. Gibaldi. -Philadelphia, 1977. 181 p.

129. Hill, A.B. Principles of medical statistics / A.B. Hill. London: Hodder and Stoughton, 1984. - 84 p.

130. Holcik, J. Kombinace udaju o zemrelych s dalsimi udaji beznych statistik pri souhrnnem mereni zdravi. A Zaldadni metody a doplneni umrtnostnich tabulek / J. Holcik // Cs. Zdrav. 1983. - Vd. 31. - № 7. - C. 284 - 295.

131. Holford, N.H.G. Understanding the dose-effect relationship clinical application of pharmacokinetic-pharmacodynamic models / N.H.G. Holford, B.S. Lewis // Clin. Pharmacokin. 1981.- V.6. - P. 429 - 543.

132. Hurwitz, N. Predisposing faktors in adverse reactions to drugs / N. Hurwitz // Br.Med. J. 1977. - N 296. - C. 67.

133. Jougla, E. Relation entre le niveau de development du systeme de soins et le mortalité "evitable" selon les départements français / E. Jougla, P. Ducimetiere,

134. M.H. Bouvier-Colle // Rev.Epidemiol. Santé publ. 1987. - Vd.35. - № 5. - P. 366-377.

135. Kellerman, G. Eliminaton an-tipyrin and benzo(a)pyrene metabolism in cultured human lymphocytes / G. Kellerman, M. Luyten Kellerman, M.G. Horning // Clin. Pharmacol. Ther. - 1976. - V. 20. - P. 72 - 80.

136. Lesne, Michel. Le role de la pharmacocinetique dans la recherche, le développement et lutilisation de nouveaux medicaments / Lesne Michel // Chim Nouv. -1991.- V.9.- N 34.- C.973-978.

137. Levy, M. Excretion of drugs in human mille / M. Levy, L. Granit, N. Laufer // New Engl.J.Med. 1977 - Vol. 297. - P. 789 - 799.

138. Mainland, D. Statistical ritual in clinical journals: is there a cure? / D. Mainland // Br. Med. J. 1984. - № 2. - P. 889 - 920.

139. Mehta, S. Metabolism of sulfadiazine in children with protein caloric malnutrition / S. Mehta, C.K. Nain, B. Sharma // Pharmacology. 1980. - V. 21. -P. 369 -374.

140. Moertel, C.G. High-dose vitamin C versus plazebo in the treatment of patients with advanced cancer who have had no prior chemotherapy: a randomized doubleblind comparison / C.G. Moertel //N. Engl. J. Med. 1985. -V. 31. - P. 178.

141. Notari, R. E. Biopharmaceutics and pharmacokinetics / R.E. Notari. New-York: Marcel Dekker, 1975. - 112 p.

142. Sheiner, L.B. Bayesian individualization of pharmacokinetics: simple implementation and comparison with non Bayesian methods / L.B. Sheiner, S.L. Beal // J. Pharm. Sci. - 1982. - V. 71. - P. 1344.

143. Vozer, S. The use of population pharmacokinetics in drug development / S. Vozer // Clin. Pharmacokinet. 1996. - V. 30. - P. 81- 93.

144. Nurnberg P., Roewer L., Neitrel H. et al. // Human Genetics. 1989. - Vd.84. -P.75-78.

145. O.Malley, K. Drugs in the elderly: pharmacokinetics and effekts of some metabolised drugs / K. O.Malley, B. Cusack, J. Kelly // Liver and Aging. New York, 1978.-P. 359 - 366.

146. Pawelczyk, E. Kinetics of drug decay. XXX. Mechanism and kinetics of the decay of Intercordin / E. Pawelczyk, Z. Plotkowiak, D. Dubrownik-Cira // Acta Pol. Pharm. 1975.- V. 32, № 3.- P. 325-332.

147. Rappaport, R. A 5-year respective study of growth hormone (GH)-defitient children treated with GH before the age of 3 years / R. Rappaport, E. Mugnier, C Limoni // Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82, № 2. - P. 452-456.

148. Reece, P. A. Kinetics of Hydralazine and its main metabolites in slow and fasta-cetilators / P.A. Reece, J. Cozamnis, R. Zaces // Clin. Pharmacol. Ther. 1980. -V.28. - P. 769 - 778.

149. Reed, K. Quantitative relationships between structure and pharmacokinetic parameters using molecular connectivity chiindices I : Substituted 2 -sulfapiridines / K. Reed // J. Pharm. Sci. -1984. Vol. 73, № 2. - P. 237 - 240.

150. Risk-faktor levels and mortality of ishaemic disease in three Australien centers // Med. J. Austr. 1988. - Vd.148, № 2. - P. 61- 65.

151. Ritschel, W. A. Handbook of Basic Pharmacokinetics.-Hamiton: 1976.-370 p.

152. Ritschel, W. A. Handbook of basic pharmacokinetics.- First edition.- Printed in the USA by Hamilton Press.Inc.-1977.- 401 p.

153. Scott, A.K. Drug absorption / A.K. Scott, G. M. Hawksworth // Br. Med. J.-1981.-№282.-P. 462-463.

154. Takahagi, H. Drug monitoring by a fully automated high performance liquid chromatographic technique involving direct injection of plasma / H. Takahagi, K. Inoue, M. Horiguchi // Journal of Chromatography. - 1986. -Vol. 352, N 4. -P. 369 - 379.

155. Tilstone, W. I. The pharacokinetics of slowrelease procainamide / W.I. Tilstone, D.H. Lawson, W. Campbell // Europ. J. Clin. Pharmacol.- 1978.- V.14.- P.261-265.

156. Wagner, J. G. Fundamentals of clinical pharmacokinetics / J.G. Wagner // J. Hamilton. 1975. - № 9. - P.56-70.

157. Warner, A. Drug use in the neonate: interelationships of pharmacokinetics, toxicity and biochemical maturity / A. Warner // Clin. Chem. 1986.- V. 32, № 5.721 p.

158. Zapardiel, A. Voltammetric studies on the interastions between camazepam metabolic series and human serum albumin / A. Zapardiel, A. Perez Lopez J., E. Btrmejo // Anal.Chim. Acta.- 1991.- V.224, № 1.- P.49-57.