Особенности метаболизма некоторых ксенобиотиков у больных гипертонической болезнью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Смирнова, Ирина Юрьевна

• Смирнова, Ирина Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 1994

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Смирнова, Ирина Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Индивидуальные различия в скоростях метаболизма лекарственных препаратов

1.1.1. Исследование индивидуальной вариабельности метаболического окисления препаратов . И

1.1.2. Полиморфизм N-ацетилтрансферазы

1.2. Изменения функционального состояния печени при гипертонической болезни.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Реактивы и используемая аппаратура

2. 2. Определение пармидина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в слюне человека.

2.3. Определение антипирина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в слюне человека

2.4. Спектрофотометрическое определение сульфадимезина в моче

2. 5. Клиническая характеристика больных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Разработка методики количественного определения пармидина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

3.2. Количественное определение пармидина в слюне и сыворотке крови человека

3.3. Индивидуальная вариабельность метаболического окисления пармидина, антипирина и ацетилирования сульфадимезина

- 3

3.3.1. Исследование фармакокинетики "препаратов-маркеров" у здоровых лиц

3.3.2. Исследование фармакокинетики пармидина, антипирина и сульфадимезина у больных гипертонической болезнью

3.4. Взаимосвязь фенотипа окисления и ацетилирования с выраженностью антигипертензивного эффекта

3. 5. Корреляция биохимических показателей и фармакоки-нетических параметров пармидина у больных гипертонической болезнью

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности метаболизма некоторых ксенобиотиков у больных гипертонической болезнью»

Актуальность темы. Основное значение в развитии современной лекарственной терапии обусловлены, прежде всего, повышением ее эффективности и безопасности. Ведущим звеном в этом направлении является индивидуализация лекарственного лечения. Наиболее часто основой индивидуального лечения является эмпирический подход, но значительный рост частоты осложнений и неудач лекарственной терапии свидетельствуют об актуальности поиска альтернативных методов индивидуализации лечения.

Несмотря на многочисленные дискуссии по конкретным проблемам выбора антигипертензивной терапии, необходимость длительной вторичной медикаментозной профилактики гипертонической болезни признается ведущими исследователями страны (Метелица В. И. и соавт., 1987, Алмазов В. А. и соавт., 1992, Чазов Е.И., 1992). Именно при ее проведении на первый план выступают осложнения связанные, в частности, с особенностями метаболизма лекарств.

Наиболее перспективным направлением для контроля за скоростью метаболизма лекарственных средств является применение так называемых "метаболических маркеров", по скорости биотрансформации которых можно судить об активности окислительных или ацетиляторных процессов в отношении других лекарственных препаратов, с участием тех же ферментов.

В связи с этим, актуальным остается изучение особенностей метаболизма лекарственных препаратов, в частности, бета-адре-ноблокаторов (БАБ), при длительном лечении больных гипертонической болезнью (ГБ) в аспекте фармакогенетических исследований с помощью препаратов-маркеров (тест-препаратов).

Цель исследования. Изучить взаимосвязь метаболической элиминации фармакогенетических маркеров окисления и ацетилиро-вания у больных гипертонической болезнью с выраженностью анти-гипертензивного эффекта бета-адреноблокаторов.

Задачи исследования. Разработать методику определения пармидина в биологических жидкостях для клинического применения

Исследовать полиморфизм скорости метаболизма тест-препаратов пармидина, антипирина и сульфадимезина у здоровых лиц и больных ГБ.

Изучить взаимосвязь метаболической элиминации тест-препаратов с выраженностью антигипертензивного эффекта бета-адре-ноблокаторов у больных ГБ.

Исследовать взаимосвязь биохимических показателей крови с параметрами фармакокинетики тест-препаратов.

Научная новизна. Впервые с помощью препарата-маркера (пармидина) обнаружен в курской популяции фенотип быстрого, медленного и очень медленного метаболического окисления ксенобиотиков.

Не выявлено различий в соотношении фенотипов ацетилирова-ния в выборке больных гипертонической болезнью в сравнении с выборкой здоровых лиц.

Обосновано использование препарата - маркера пармидина для оценки вероятного антигипертензивного эффекта ряда бе-та-адреноблокаторов, подвергающихся окислительному метаболизму (патент России N 1798690).

Разработана высокочувствительная и специфичная методика определения пармидина в биожидкостях (кровь, слюна) для изучения скорости метаболической элиминации этого препарата-маркера (патент России N 2008668).

- 8

Практическая значимость работы. Разработана методика определения пармидина в биожидкостях методом микроколоночной высокоэффективной жидкостной хроматографии, пригодная для применения в практике лечебно-профилактических учреждений.

Способ определения чувствительности больных ГБ к бета-ад-реноблокаторам может использоваться для прогнозирования анти-гипертензивного эффекта. Определение фенотипа окислительного метаболизма у больных ГБ с помощью маркерного препарата (пармидина) позволяет дифференцированно подходить к выбору бе-та-адреноблокаторов и определению индивидуальных доз.

Целесообразно широкое внедрение в клиническую практику методов "фенотипирования" больных ГБ, нуждающихся в длительной и частой медикаментозной терапии, с использованием доступных для ЛПУ и необременительных для больных способов определения фармакокинетических параметров пармидина.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Смирнова, Ирина Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. С использованием в качестве препарата-маркера пармидина (пиридинолкарбамата) в курской популяции выявлены три фено-типические группы по скорости метаболического окисления ксенобиотиков: быстрые, медленные и очень медленные "окислители". Определено соотношение этих групп в выборке здоровых лиц (61:32:7) и в выборке больных гипертонической болезнью (53:39:9).

2. Соотношение фенотипов быстрых и медленных "N-ацетиля-торов" в выборке здоровых лиц (42:58) практически такое же, как и в выборке больных гипертонической болезнью (41:59).

3. Распределение периода полуэлиминации (Т1/2) антипирина, который часто предлагают в качестве препарата-маркера для анализа активности ферментов, окисляющих ксенобиотики, унимодально в выборках здоровых лиц и больных гипертонической болезнью.

4. На примере пенбутолола и пропранолола установлена достоверная связь между фенотипом окисления (по скорости элиминации пармидина) и эффективностью антигипертензивной терапии бе-та-адреноблокаторами, элиминирующими из организма, в основном, за счет метаболического'окисления, у больных с фенотипом медленного окисления значительно чаще наблюдался высокий антиги-пертензивный эффект по сравнению с лицами фенотипа быстрого окисления.

5. У больных гипертонической болезнью выявлена достоверная корреляция (г=0,64) между периодом полуэлиминации пармидина и уровнем общего билирубина в крови.

- 89

6. Разработанная методика определения пармидина в биологических жидкостях (кровь, слюна) с использованием микроколоночной жидкостной хроматографии является специфическим и высокочувствительным методом для исследования индивидуальных особенностей фармакокинетики этого препарата-маркера.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В практической деятельности лечебных учреждений рационально использовать разработанную методику определения пармидина в биожидкостях методом ВЭЖХ.

2. У больных ГБ целесообразно проводить определение фенотипа окислительного метаболизма по фармакокинетическим параметрам пармидина с целью оценки ферментов монооксигеназной системы печени.

3. Наличие периода полувыведения пармидина более 9 часов, позволяет проводить терапию средними суточными дозами пропранолола и пенбутолола. Наличие периода полувыведения пармидина менее 9 часов позволят ставить вопрос об индивидуализации выбора препарата и оптимальных схем дозирования.

4. В качестве косвенного оценочного показателя активности ферментов из группы печеночных монооксигеназ может быть использован уровень общего билирубина в крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Смирнова, Ирина Юрьевна, 1994 год

1. Актуальные аспекты изучения артериальных гипертоний. /Е. И. Чазов, А.С.Акопян, В.А. Алмазов и др. // Терапевт, арх. - 1992. - Т. 64, N. 9. - С. 9 - 21.

2. Алмазов В.А., Бродская И.С., Шляхто Е.В. Длительная медикаментозная терапия больных мягкой артериальной гипертонией (Результаты пятилетнего наблюдения).// Терапевт.арх. 1992. Т. 64, N. 9. - С. 94 - 98.

3. Артериальная гипертензия, атрогенные расстройства метаболизма липидов. /А. С. Алексенко, Д.И.Бельченко, В. С.Волков и др.// Клинич. медицина. 1978. - Т. 56, N.11. - С. 111-118.

4. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975. -327 с.

5. Бахшалиев А.Б., Ахметзянова Э.X., Нечаева Н.И. Изменения функционального состояния миокарда у больных гипертонической болезнью при лечении минипрессом. // Терапевт, арх. -1988.- N 8,- С. 63-66.

6. Белоусов Ю.Б., Холодов Л.Е. Фармакокинетические аспекты побочного действия лекарств.// Терапевт.арх. 1992. - Т.64, N.10. -С. 9-11.

7. Бессмертный Б.С. Математическая статистика в клинической, профилактической и экспериментальной медицине. М.: Финансы и статистика, 1967. - 392 с.

8. Берхин Е.В. Практические вопросы фармакокинетики.// Клинич. медицина. 1984. - N 11. - С.11-17.

9. Булатов М.И., Калинкин И.П. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. Л.: Химия, 1986. - 320 с.

10. Венецкий И.Г. Вариационные ряды и их характеристика. М.:- 91

11. Финансы и статистика, 1970. 189 с.

12. И. Вогралик В.Г., Мошков А. П. Фармакотерапия в кардиологии -стратегия и тактика: Метод, рекомендации для студентов и врачей-интернов. Горький: ГМИ, 1981.- 209 с.

13. Геллер Л.И. Влияние патологии печени на динамику гипертонической болезни.// Сов.медицина. 1972. - N 2. -С. 143-144.

14. Григорянц А.Н. Уровень холестерина крови и функциональное состояние печени у больных гипертонической болезнью.// Терапевт, арх. 1961. - Т.33, N. 7. - С.43-46.

15. Григорянц А.Н. Антитоксическая функция печени и состояние возбудимости центральной нервной системы у больных гипертонической болезнью.// Терапевт.арх. 1962. - Т. 34, N.4. - С. 67-70.

16. Давиденкова Е.Н., Либерман И.С. Клиническая генетика. -Л.: Медицина, 1975. -431 с.

17. Действие бета-2-блокатора на адренергические рецепторы лимфоцитов при гипертонической болезни. /Т.Л.Красникова, В.А. Радюхин, Е.В.Парфенов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1986,- N7.- С. 46-48.

18. Дорохов В.В., Холодов Л.Е. Анализ связи между фармакокине-тическими процессами и фармакологическим эффектом у человека. // Фармакология и токсикология. 1985. - N. 5. -С.119-125.

19. Дроздова А.С. Лекарственное поражение печени.// Клинич. фармакология и терапия. -1993. N.2. - С. 41-46.

20. Дудченко A.M. Процессы биотрансформации лекарственных соединений в условиях гипоксии и их взаимодействие с генетическим аппаратом клетки.//Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. АМН СССР НИИФ. М., 1989. -С.45-47.

21. Жумаханова Е.Ж., Маналов Д. Ж. Изменение сосудов печени при гипертонической болезни. // Здравоохранение Казахстана. 1983. N 2. - С.66-67.

22. Заводник Л.Б., Лукиенко П.Н., Бушма М.И. Оценка моноокси-геназной функции печени по кинетике антипирина и его метаболитов в жидких средах организма.// Фармакология и токсикология. 1989. - Т. 52, N 3. - С. 95-101.

23. Златковская Г.И. Некоторые показатели функционального состояния при гипертонической болезни.// Врачеб. дело. 1957. N.3. - С.239-242.

24. Золоторева Т.А. Возможности оценки активности системы биотрансформации лекарств в клинической фармакологии.// Фармакология и токсикология. 1987. - N 3. - С. 121-126.

25. Изменение содержания холестерина и триглицеридов при гипертонической болезни /Т.Н.Конакбаева, О.А.Адибаев, В. В.Бенберин, И.П.Грабарова // Здравоохранение Казахстана.- 1981. N 5. - С. 58-60.

26. Каденацин И. Б, Холодов J1. Е. Оптимизация анализа препаратов группы бета-адреноблокаторов в биологических жидкостях с использованием газо-жидкостной хроматографии. // Хим.-фар-мац. журн. 1983. - N И. - С. 1383-1389.

27. Калашникова М.Н., Шурыгина В. Д. Клинико-биохимические особенности с пограничной артериальной гипертонией.// Терапевт, арх. 1987. - Т. 59, N 9. - С. 8-12.

28. Каленикова Е.И. Исследование пропранолола с применением физико-химических методов (фармацевтический анализ и фар-макокинетика). Автореф. дис. . канд. фармац.наук: М., 1984. - 16 с.

29. Кинетический метод определения антипирина. /0. В.Каменцева, Е.Б.Смирнов, Г. А. Золотова, И. Ф. Долманова // Журн. аналит. химии. 1986. - Т. 41, вып. 7. - С.1243-1246.

30. Клиническая оценка лабораторных тестов./ Под ред. Н.У.Тица- М.: Медицина, 1986. 480 с.

31. Клиническая фармакология./Под ред. В.Г.Кукеса. М.: Изд-во Моск. мед. акад. - 1991. - 441 с.

32. Ковалева О.П. Липидный и липопротеидный спектр крови при гипертонической болезни.// Заболевания сердечно-сосудистой системы. Харьков, 1976. - С.29-30.

33. Количественное определение антипирина и его метаболитов в моче методом микроколоночной ВЭЖХ./ И.А. Рахманов, А.А.Се-менюк, И.М.Слынько и др.// Хим.-фармац.журн. 1989.1. Т. 23, N 3. С.351-354.

34. Коренман И.М. Фотометрический анализ: Методы определения органических соединений. М.: Химия, 1970. - 346 с.

35. Корреляция физиологических функций в норме и патологии./ А.В. Завьялов, В.Н.Крутько, Ю.Г.Ткаченко, и др. Курск, 1978. - 108 с.

36. Крылов Ю.Ф., ЛильинЕ.Т., ВанюковМ.М. Онтогенетическое становление ацетилирования ароматических аминов. //Материалы 1-й Всесоюз. конф. по фармакокинетике. Тбилиси, 1982. - С. 91-93.

37. Кучеренко Е.М. Клиническое значение функциональной пробы с салициловым натрием.// Врач. дело. 1961. - N 2.1. С.43-48.

38. Кучеренко Е.М., Кадощук Т.А. Комплексный одномоментный метод исследования обезвоживающей функции печени при помощи пробы с сантонином, салициловым натрием и Квика-Пытель.// Терапевт, арх. 1962. - N 11. - С. 80-82.

39. Лакин К.М., Крылов Ю. Ф. Биотрансформация лекарственных вещества. М.: Медицина, 1981. - 344 с.

40. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Современные взгляды на комбинированное применение лекарственных препаратов в терапевтической практике.// Терапевт.арх. 1984. - N 9. - С.3-8.

41. Лемешко В.В. Система микросомального окисления при развитии и старении организма.// Биохимия. 1980. - Т.45, вып. И. - С. 1964-1968.

42. Лильин Е.Т., Трубников В.И., Ванюков М.М. Ввведение в современную фармакогенетику. М.: Медицина, 1984. - 160 с.

43. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б. Генетика для врачей. -Л.: Медицина, 1990. 254 с.

44. Липиды и липопротеиды крови в разных возрастных группахздоровых людей Новосибирска. /Ю.П.Никитин, Г. Н. Верещагина, 3. Г. Андрасова //Терапевт.арх. 1982. - Т.54., N. 2. -С.137-140.

45. Липиды и липопротеиды сыворотки крови больных гипертонической болезнью и хроническим гломерулонефритом./0.Я.Ковш, Т.Ф.Пирогова, Б.Л.Дундуре и др.// Врачеб.дело. N 2. -С.61-65.

46. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. М., Медицина, - 1991. -704 с.

47. Лукьянова Л.Д., Дудченко A.M. Системы биотрансформации в печени лекарств и ее энергозависимость.// Эксперим. и кли-нич. фармакокинетика. АМН СССР. НИИФ. М., 1988. -С.73-85.

48. Мазур Н.А. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии. М.: Медицина, 1988.- 302 с.

49. Макаров В.А., Кудрин А.Н. Механизм всасывания и ацетилиро-вания сульфаниламидных веществ в организме.// Фармация. -1983. N 3. - С.24-27.

50. Макаров В.А., Кудрин А.Н. Метаболизм сульфаниламидных препаратов в организме.// Фармация. 1988. - N 5. - С. 69-71.

51. Махарадзе Р.В. Клиническая фармация и биодоступность антиаритмических препаратов.// Фармация. 1984. - N 2. -С. 76- 84.

52. Менабде Н.Т. Исследование индивидуальных особенностей метаболизма антиатеросклеротического препарата пармидина. Автореф.дис. канд.биолог, наук. М., 1987. - 28 с.

53. Менабде Н.Т. Исследование фармакокинетики пармидина для оценки детоксикационной функции печени.// Матер.конф.молодых ученых НИИ терапии МЗ СССР. М., 1987. - С. 179-183.

54. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. М.: Медицина, 1987,- 368 с.

55. Методы оценки активности ферментов метаболизма лекарственных соединений. / А.В.Семенюк, Л.И.Колесникова, В.Ю.Куликова, и др.// Лаб. дело. 1982. - N 10. - С. 31-33.

56. Методические указания по применению унифицированных клинических лабораторных методов исследований./ Под ред. В.В. Меньшикова М., - 1977. - 42 с.

57. Микроопределение пармидина (пиридинолкарбамата) в сыворотке крови и моче методом денситометрии хроматограмм в тонком слое. /Л. Е. Холодов, И.Ф.Тищенкова, Л.В.Шустова, Т.Ю.Винокурова // Хим.-фармац.журн. 1980. - Т.14, N 8. -С.104-107.

58. Неделькина С.В., Дианова И.И., Субботина Р.С. Непрямой метод определения активности ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, и его применение в клинике.// Вопр. мед. химии. 1977. - N 6. - С.844-847.

59. Несвитская С. С. О состоянии печени при гипертонической болезни.// Врачеб. дело. 1952. - N 6. - С.495-498.

60. Оганов Р.Г., Метелица В.И. Актуальные проблемы профилактической фармакологии.// Кардиология.- 1982.- N 8. С. 5-14.

61. Ольбинская Л.И., Стяжкин В.Ю., Ямщиков С.Н. Новые подходы в подборе терапии больным гипертонической болезнью.// Терапевт. арх. 1989.- N 9.- С. 24-29.

62. Парамонова Г.И. Влияние адренергических блокаторов на содержание цитохрома Р-450 и охрана окружающей среды. // Всесоюз.конф. (27-31 июля, 1987, г.Новосибирск). Тез.докл.- Новосибирск, 1987. С.132.

63. Пармидиновый тест на активность неспецифических моноокси-геназ печени. Метод, рекомендации. Тбилиси, 1986.- 8 с.

64. Петков В. Лекарство, организм, фармакологический эффект. -Перцет. изд. София: Медицина и физкультура, 1974. - 350 с.

65. Пиотровский В.К., Эльман А.Р., Румянцев О.Д. Применение ионнообменных колонок при определении лекарственных препаратов и их метаболитов в биологических жидкостях методом ВЭЖХ. //Хроматография в биологии и медицине. М., 1983. -С. 208.

66. Плохинский Н.А. Биометрия. М.: МГУ, 1970,- 235 с. 71.

67. Поветкин С.В. Сравнительная эффективность ацебутолола и пенбутолола в лечении больных гипертонической болезнью: Автореф.дис. канд. мед. наук. Курск, 1990. - 28 с.

68. Подымов В.К. Красная волчанка. Ереван: Айастан, 1981. -168 с.

69. Подымов В.К., Виноградова О.М., Ковалева В.П. Фенотип ацетилирования у больных периодической болезнью.// Терапевт, арх. 1988. - Т.58, N 6. - С.95-98.

70. Подымова Р.Д. Болезни печени. М.: Медицина, - 1993. - 544 с.

71. Популяционный фармакогенетический анализ скорости метаболизма пиридинолкарбамата./Л. Е. Холодов, И.Ф.Тищенко, М.Г.Глезер, Л.В. Шустова// Актуальные проблемы оценки фармакологической активности химических соединений. М., 1981. - Ч.3. - С.88-89.

72. Профилактическая фармакология в кардиологии./ Под ред. В.И.Метелицы, Р.Г.Оганова.- М.: Медицина, 1988. 384 с.

73. Радиоизотопные исследования функций печени у больных гипертонической болезнью. /И. П. Фесенко, А.Д.Махно, Т.В.Арте-менко и др.// Врачеб. дело. 1987. - N 8. - С. 23-25.

74. Распределение ацетиляторных фенотипов в московской популяции. Е.Т.Лильин, М.П.Корсунская, В.А.Мексин. и др. // Генетика 1983. - Т. 19. - N.8. - С. 1378-1380.

75. Родионов В.В. и др. Калькулезный холецестит./В. В.Родионов,

76. М.И.Филимонов, В.М.Могучев. М.: Медицина, 1991. - 319 с.

77. Рыбак А.Т., Викторов А.П. Использование антипиринового теста при изучении микросомального окисления лекарственных вещества.// Фармакология и токсикология. 1990. - И. -С.74-78. е

78. Селезнев Н.Г. Влияние пола на ацетилирование сульфадимезина. // Фармация. 1984. - Т.33, N 1. - С.45-47.

79. Сергеев П. В. Шимановский H.J1. Рецепторы. М.: Медицина, 1987. - 400 с.

80. Скакун Н.П. Клиническая фармакокинетика. Киев: Здоров'я. - 1981. - 200 С.

81. Смирнова И.П. Артериальное давление и липиды плазмы крови у мужчин 40-59 лет.// Врачеб. дело. 1984. - N 1. - С.62 -66.

82. Соловьев В.Н. и др. Фармакокинетика. / В.Н.Соловьев, А.А.Фирсов, В.А.Филов М.: Медицина, 1980. - 424с.

83. Способ определения пармидина и его метаболитов в биологических жидкостях. А. С. 1236366 СССР. МКИ 601 N 30100. 35/15. /А.В.Соколов, Н.П.Данилова, Л.Е.Холодов, А.А.Драгунов, Р. В. Махарадзе/ / Бюл. изобрет. 1986. -N.21. -С. 120.

84. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. / Под ред. И. С.Чекмана, А. П. Пелещука, 0. А. Пятака. Киев: Здоров'я, 1-987. - 733 с.- 100

85. Стыскин Е.А. и др. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. /Е. А. Стыскин, Л. Б.Ициксон, Е.В.Брауде-М. : Химия, 1986. 288 с.

86. Субботина Р. С. Активность микррсомальных гидроксилаз в возрастном аспекте у практически здоровых людей.// Вопр.мед химии. 1982. - N 4. - С.94-95.

87. Тенников М.Б., Рязанов Е.М. Количественный анализ антипирина и его метаболитов в биологических жидкостях человека методом ВЭЖХ.// Хим.-фармац. журн. М., 1990. - N 6. -14с. - Деп. в ВИНИТИ 18.01.90. N 377- В 90.

88. Тенцова А.И., Подымов В.К., Андерсон А.А. Фенотип ацетили-рования как фактор, определяющий терапевтическую эффективность ряда лекарственных средств.// Фармация.- 1981.- N 1.- С. 15-20.

89. Титов В.Н. Биохимические методы диагностики патологии печени. //Терапевт, арх. 1993. - N.2. - С. 85-89.

90. Фармакокинетические исследования при создании и применении лекарственных средств./Н.Т.Менабде, Л.А.Холодов, Б.И.Чум-буридзе и др.// Вторая всесоюз. конф. по фармакокинетике (3-4 сент. 1987 г., г.Каунас). Ч. I. - Каунас, 1987. - С. 122-126.

91. Фесенко И.П. Некоторые показатели функционального состояния печени при гипертонической болезни.// Врачеб. дело. -1972. N.2. - С. 89-90.- 101

92. Фенотип ацетилирования у больных периодической болезнью. /В.К.Подымов, О.М.Виноградова, В.JI.Ковалева и др. // Терапевт, арх. 1988. - N. 6. - С.95-98.

93. Холоденко Б.Н., Холодов JI.E. Индивидуализация и оптимизация дозирования фармакологических препаратов. Принцип максимума в анализе фармакологического ответа. // Хим. фар-мац, журнал. 1980. - N.5. - С. 18-22.

94. Холодов J1.E., Яковлев В. П. Клиническая фармакокинетика. -М.: Медицина, 1985. 464с.

95. Холодов JI.E. Проблемы индивидуальных различий фармакоки-нетики у людей.//Методы индивидуализации и оптимизации применения лекарств на основе изучения их фармакокинети-ки: Тез. докл. М., 1982. - С. 11-12.

96. Холодов J1.E., Лильин Е.Т. Проблемы клинической фармакоки-нетики.//Очерки близнецовых исследований. М.: Медицина, 1980. - С.40-81.

97. Холодов Л.Е., Тищенкова И. Ф., Глезер М.Г. Клиническая фармакокинетика и биофармацевтическое исследование пармидина. //Новые фармакологические препараты. М., 1992. -Вып.9. - С.37-47.

98. Л.Е.Холодов, М.Г.Глезер, Р.В.Махарадзе. Фармакокинетика, фармакодинамика и биотрансформация антиаритмических препаратов. Тбилиси: Ганатлеба, 1988. - 607 с.

99. Эльман А.Р., Пиотровский В.К., Вейко Н.Н. Метод количественного определения антипирина в сыворотке и слюне с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.// Хим.фармац.журн. 1984. - Т.18, N 7. - С.888-890.

100. Эрина Е.В., Басишвили Н.3. Применение бета-адреноблокато-ров в лечении артериальной гипертонии.// Кардиология.- 102 -1978. N.3. - С. 28-35.

101. A family and population study of the genetic polymorphi-nism of debrisoquine oxidation In a while British population./ Evans D.A.P. Mahgoub A., Sloan T. P., Jdle J.R. et al. //J. Med. Jenet. -1980. -Vol.17. -P.102-105.

102. Aarons R.D., Hies A.S., Gal J. et al. Elevation of bet-ta-adrenergic receptor density in human lumphocytes after propranolol administration. J. clin. Invest., 1980. -Vol. 65. - P. 949 - 957.

103. Acebytolol in hypertension: Relationships between drug concentration and effects. / Martin M.A., Phillips F.C., Tucker G.Т., Smith A.J. // Europ. J. Clin. Pharmacol. -1978. -Vol. 14, N 6.-P.383-390.

104. Acebutolol: Ten years of experience./ De Bonno G., Kage С. M., Коland E. et ol. // Amer. Heart. J.-1986. Vol. 80. - P. 1211-1223.

105. Adamska-Dyniewska H., Dziekanski S., Pruszozynski J. The effect of six beta-adrenolytics and labetalol on hepatic biotransformation studied by antipyrine test, in man. // Int. J. Slin Pharmacol., Ther. and Toxicol. 1986. -Vol. 24, N 6. - P. 303-307.

106. Adedoyin A., L.A.Arons and J.L.Houston. High-performance liquid chromatographic metod for the simultaneous determination of cimetidine and antipyrine in plasma. // J. of Chromatography. -1985. -Vol.345. -P.192-196.

107. Antipyrine Absorption and Disposition in the Elderly./ Greenblatt David. I., Divoll Marcia K., Harmatz Jerold S., Shader Richard I. // Pharmacology. 1988. - Vol. 125, N 2. -P. 125 - 133.- 103

108. Atlas S.A., Vesell E.S., Nebert D.N. Genetic control of Interindividual variations in the inducibility of aryl-hydrocarbon hydroxylase in cultured human lymphocytes. // Cancer Res. -1976. N.97, -P. 4619-4630.

109. Baker P.G., Goulton J. A multicentre study of oncedaily dosage of acebutolol in the treatment of hypertension in a general practice.// J. Int. Med. Res. -1979. -N 7. -P.201-208.

110. Benitez J. Polimorfismo genetico en el metabolismo oxida-tivo de farmacos. // Rev. farmacol. Slin. у exp. -1989. -Vol. 6, N 6. -P. 165-167.

111. Bernard N., Brazier J.L., Sassard J. Comparasion de 1'effect biologique de deux formes de medicaments du pyridi-nolcarbomat. // J.Chromatogr. -1978. Vol.152. - N. 1 -P.260-263.

112. Biochemical changes in hypertensives treated with shlort-halidone or propranolol./ Rumboldt Lvonko, Bagatin Jugoslav, Poline Stofan, Rakic Drago Naranca Mario. // Asta biol. Jugosl. C. -1989. -Vol. 25, Suppl. N 7. -P. 127-128.

113. Bnes-Sollette L., Berthou F., Riche C. Human genetic polymorphism of hydroxylation and acetylation of drugs. // Fundam. and Slin. Pharmacol. -1990. -Vol. 4, N 4. P. 468.

114. Bratton A., Marshall E. A new coupling component for sulfanilamide determination.// J. Biol. Chem.- 1939. -Vol. 128. -P.537-540.

115. Breimer D.D. Interindividual variations and methods of investigation.// Clinical Pharmacorneties. -1983. -Vol.8.-P.371-377.

116. Brosen К. Sparteine oxidation polymorhpism in Jreenlandes living in Denmark.// Br.Y.Clin. Pharmacol. -1986. -Vol. 22. -P.415-419.

117. Brosen K., S.V.Otton and L.F.Gram. Imipramine demethyla-tion and hydroxylation: Impaet of the sparteine oxidati ot phenotype. // Clin. Pharmacol. Ther. -1986. -Vol.40(5). -P.543-549.

118. Brosen Kim. Recent developments in hepatic drug oxidation implications for clinical pharmacokinetics. // Clin. Pharmacokinet. -1990. -Vol. 18, N 3. -P. 220-239.

119. Changes in blood chemistry in hypertensive patients during propranolol therapy./ Andreasen F., Jakobsen P., Kornerup H. I., Pedersen E.B. et al. // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1984. -Vol. 17. -Suppl. N 3. -P. 265-271.

120. Chobanian A.V. Overview and metabolic issues and concerns. //J. Cardiovasc. Pharmacol. -1984. -Vol.6, Suppl 3. P.483-486.

121. Clinical experience with oxprenolol, penbutolol and me-pindolol in hypertension. / Pessina A.C., Casiglia E., Ulede M., Morandin F. // Riv. Cur. Sei. Med. e Formacol. 1983. - Vol. 5, N 1. - P.69-72.

122. Comparative pharmacogenetics of sparteine and debrisoquine. / Jnaba Т., Vlnrs A., Otton S.V. and Kallow W. // Clinical Pharmacology and Therapeutics. -1987. Vol.93. - P.394-399.

123. Comparison of acebutolol and propranolol in essential hypertension. / Wahl J., Turlapaty P., Singh B.N., Phil D. // Amer. Heart J. -1985. Vol.109, N.5. -P. 313-321.

124. Cortelli P., Wilseti D. Propranolol plasma levels and relief of migraine. Relationship between plasma propranolol and 4-hydroxypropranolol concentrations and clinical effects. // Arch. Neurol. 1985. - Vol.42, N. 1. - P.46-48.

125. Cubik M.M. Acebutolol: efficacy and acceptability in the treatment of essential hypertension over 22 months.// J. Int. Med. Res. 1983. - Vol.11, N. 3. - P. 194-196.

126. Danhof M., Jdle J.R., Tennissen M.W.C. Influence of the genetically controllea deficiency in debrisoquine hydoxi-lation on antipyrine metabolite formation. // Pharmacology. -1981. -Vol.22. -P.340-358.

127. Davies D.S. Drug metabolism in man. Drug Microbe man. // Proc. Int. Symp. Univ. Surroy, 1976. London, 1977. -P. 357-368.

128. Defective N-oxidation of spartein in man: a new pharmaco-genetic defect. / Eichenlbaum M., Spannbrucker N. Steicke B. et al. //Eur. J. Clin. Pharmacol. -1979. -Vol.16, -P.183.187.

129. Debrlsoqulne oxidative phenotyping and psychiatric drug treatment. /F.Derenne, C.Joarne, S.Vandel, R.Volmat et al. // Clin. Pharmacol. -1989. Vol.36. - P.53-58.

130. Del Nero J.E., Lima E.V., Savioli R.M. Tratamento da hi-pertensao arterial primaria leve e moderada com acebuto-lol.// A. Folha Medica.-1983.-Vol.86, N.4.- P. 257-264.

131. Die Elimination vom Koffein und Antipyrin unter Einflib vom b-rezeptorenblokern. / Rechenbach Claudia, Horvath T., Never J., Javor Т., et al. // Wiss Z.E.M. Arndt -Univ. Greif Wald. Med. R. - 1988. - Ban. 37, N 2-3. - S. 103-104.

132. Differential effects of enzyme induction on antipyrini metabolite formation./ Danhof M., Verbeck R.M.A., Van Boxtel C.J., Boijinga J.K. et al. // Br. J. Clin Pharmacol. -1982. -Vol.13. -P.379-386.

133. Dose dependent elimination of propranolol and it's major metabolites in humans./ Sieber Bernie M., Holford Nicholas H.G., Riegelman Sidney. // J. Pharm. Sci. 1983. -Vol. 72, N 7. -P. 725-732.

134. Dose dependeut acebutolol disposition following oral administration. / Meffin P.J., Winkle R.A., Peters F.A., Harrison *D.C. // Clin. Pharmacol. Ther. -1978.-Vol. 24.-P.542-549.- 107

135. Double-blind cross-over clinical trial of acebutolol and propranolol In mild to moderate essential hypertension. / Pandhi P., Sethi V., Sharma B.K. et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol.-1985. Vol.23, N 11.-P. 606-608.

136. Drug treatment in hypertension metabolic side effect of drugs./ Little P., Trafford A., Girling G., Hasler A., Craven A. // Eur. J. Clin. Pharmacol. -1990. -Vol. 38, N 4. -P.497-508.

137. Drug concentration in saliva./ Muclow J.C., Bending M.R., Kahn G.C., Dollery C.T. // Clin. Pharmacol. Ther. -1978. Vol.24. -P. 563-570.

138. Dvorchic B.H., Vessel E.S. Pharmacokinetic interpritation of data gathered during therapeutic drug monitiring.// Clin. Chem. -1976, -Vol.22. -P.868-878.

139. Effect of beta-blockers on plasma lipids./ Pasotti C., Loppi A., Capra A., Rebagliati M., Fogari R. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. and Toxicol. 1986. - Vol. 24, N 8. -P. 448-452.

140. Effect of prazosin and propranolol on blood lipids and lipoproteins in hypertensive patients./ Velasco Manuel., Hurt Eva, Silva Honorio Urbina Quintana Adalberto, et al. // Amer. J. Med. - 1986. -Vol. 80, N.2A, -P. 109113.

141. Effect of propranolol on metabolic activity of the liver in patients with alcoholic cirrosic / J.P.Vinel, J.P.Cau-canas, P.Cales et al. // J. Of Hapatology. -1988. Vol.7. -P.186-196.

142. Effects of calcium channel blockers on the pharmacoloki-netics of propranolol stereoisomers.//Hunt Bernalds,- 108

143. Bottrff Mickael, Herring Vaness, Self Timothy, Zabondle Richrd.// Clin. Pharmacol, and Ther. -1990. Vol.5. P.584-591.

144. Eichelbaum M., Bertilsson L. and Sawe J. Antipirine metabolism in relation to polymorphic oxidations of sparteine and debrisoquine./Л British Journal of Clinical Pharmacology. -1983. -Vol.15. P. 317-321.

145. Evans G.H., Shand D.G. Disposition of propranolol, drug accummulation and steady-state concentration during chronic oral administration.// Clin. Pharmacol. Ther. -1973.-Vol.14. -P. 487-493.

146. Evans D.A.R., Manlay K.E., Kusick V.A. Genetic control of izoniazid metabolism in men. // Brit. Med. -1960. -Vol.1, N. 2. -P.485.

147. Evans D.A.P., White T.A. Human acetilation polymorphism. // J. Lab. Clin. Med. 1964. -Vol.63. -P. 394-403.

148. Evans D.A.P., Davidson K., The influence of acetilator phenotype on the effects of triating depressiong with phenezine. // Clin. Pharmacol. Ther. -1965. -Vol.6. -P.430-435.

149. Evans D.A.P., Genetic variations in the acetilation of izoniazid in other drugs. //Ann.N.Y.Acad.SCI. -1968. -Vol.6. -P. 405.

150. Evans D.A.P. An improved and simplified method of detecting the acetylator phenotype.// J. Med. Genet.- 1969. -Vol.6. -N.4. -P. 405-407.

151. Furtner observation on relationship between antipyrine half-life , clearance and volume of distribution: an appraisal of alternativ kinetic parameters used to assess- 109 the elimination of antipyrine. // Clin. Pharmacorinet. -1980. N. 5. -P. 263-273.

152. Gang F., Kimbel K., Verbleib U. Ausscheidung von depot sulfanamides //Forch. -1961. -B.8, J.11. -S.701-707.

153. Gillette J.R. Biotransformation of drug during agind. // Fer. Drd. 1979. -Vol. 38, N. 5, -P. 1900-1909.

154. Goto Yuichiro. Effects of alpha- and beta-blocker antihypertensive therapy on blood lipids: a multicenter trial. // Amer. J. Med. -1984. -Vol. 76, N 2A, -P. 727.

155. Harris H.W., Knight R.A., Selin M.J. Comparison of isoni-azid concentrations in the blood of people of Japanese and European descent therapeutic and genetic implications.// - Amer. Rev. Tubers. -1958. -Vol.78. -P. 944-949.

156. Hartlef M., Kacperek T. Fest antypirynary 35-Lethie historia i perspektyury. //Wiad.Ler. -1987, N.XL. -P.21.

157. Hashem N. Khalifa S., Nour A. The Frequency of isoniasid asetylase enzyme deficiency amount Egyptians. // Amer. J. Phus. Antropol. -1969. -Vol. 31. -P. 97-102.

158. Heller F.R., Leclerg V., Harvengt C. Influence desfoncti-ons hepatiques sur la pharmacocinetique des medicaments. // Acta gastro-ent belg. -1988. -Vol.51. -P.91-101.

159. Idle I.R., Smith R.L., Polymorphisms of oxidation at carbon centers of drugs and their clinical significance. // Drug Metab. Rev. -1979. -Vol. 9. -P. 301-317.- 110

160. Idle J.R., Smith R.L. Hypotensive response to debrisoqui-ne and hydroxylation phenotype. // Life Sci. -1978. -Vol.22. -P. 979-984.

161. Influence of debrisoquln phenotype on the inducibility of propranolol metabolism./ Shaheen Omar, Biolazz Cerome Koshakji Richard P., Wilkinson Grant R. et al. // Clin. Pharmacol, and Ther. 1989. - Vol. 45, N 5. -P. 685-693.

162. Inhibition of lecithin: cholesterol acul transfer by propranolol treatment in man./ Schauer H. I.W., Schaur I., Hummel S. Thielmann K. // Biomed. biochim acta. 1985. -Vol. 44, N 5. -P. 685-693.

163. Jack D.B., Kendall M.J. Beta-blocker and debrisoquine me-taboliser status. // Lancet. -1982. -Vol. 1, -P. 741.

164. Julich H., Behn P. Zur Optimierung der medikamentozon Therapie der essentiellen Hypertonie.//- Z. ges. inn. Med., -Bd 34, -S. 519-522.

165. Kalow W., Ethnic differences in drug metabolism // Clin.- Ill

166. Pharmakokin. -1982. -Vol.7. -P. 183-187.

167. KeHermann G., Kellerman M. L., Horning M.C. Elimihation of antipiryne and benzoa.pyrine metabolism in cultered human lymphocytes. // Clin. Pharmacol. -1976. N. 20. -P. 72-80.

168. Koup G.R., Sack C.M., Smith A. L., Gibaldi M. Hypothesis for individualisation of drug dosage.// Clin. Pharmacoki-net. -1979 Vol.4. -P.460-469.

169. Lack of correlation between acetylator status and the production of the acetyl metabolite of acebutolol in man. / Gulaid A., James I.M., Kaye C.M. et al. // Brit. J. Pharmacol. Ther. -1978. Vol. 5. -P.261- 264.

170. Lennard M.S. Oxidation phenotype and the metabolism and action of beta-bl-ockers. // Klinische Wochenschrif t. -1985. -Vol. 63. -P. 285.

171. Liedholm H., Wahlin-Boll E., Melander A. Mechanisme and variations in the food effect on propranolol bioavailability. //Eur. J. Clin. Pharmacol. -1990. -Vol.38, N5, -P. 469-475.

172. Meffin P.J., Harapat S.R., Harrison D.C. Quantitation in plasma and urine of acebutolol and a major metabolite with preliminary observation on their disposition. // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol.- 1976.-N 15.-P.31-39.- 112

173. Model L., Frommel H. Propranolol (Obsidan) pharmacoki-netlk und analytik als basis fur therapeutisches handeln. // Medicamentum.-1987.-Vol. 80.-P.7-9.

174. Molecular mechanisms: Genetic polymorphisms of drugs metabolizing ensymes./ Kaplan J.C., Aurias A., Julier C. et al.// Abstr. 4 World Conf. Clin. Pharmacol. 1989. -Vol. 36, Suppl.N 2. -P. 5.

175. Moncriefe J. Simultaneous assay of antipyrine and its major metabolites in urine using high-pertormance liquid chromatography and on-line solid phase sample clean-up. // J. of Chromatography. -1986. -Vol.383. -P. 425-431.

176. Nonlinear pharmacokinetics of unboung propranolol after oral administration. / Straka R.J., Lalonde R. L., Pieper J. A. et al. // J. Pharm. Sci.-1987.- Vol. 76, N 7.-P.521-524.

177. Ochs H.R., Hajd P., Grecnblatt D.J. Pharmacokinetic and dynamic of penbutolol in humans: Evidence for pathwaq -spesific Sterioselective clearance. // Klin. Woshnschr. -1986. -Vol. 64. -P. 636-641.

178. Otton S.V., Jnaba Т., Kalow. W. Competitive inhibition of sparteine oxidation in human liver by beta-adrenoreceptor antagonists and other cardiovascular drug. // Life Sciences. -1984. -Vol. 34. -P. 73-80.

179. Oxidation phenotype and beta-blocker./ Lennard M.S., Ramsay L.E., Freestone S., et al. // New Engl. J. Med. -1983. -Vol. 308. -P. 965.

180. Parke V. The biochemistry of foreign compounds. //Perga-mon Press. -1967. -286 p.

181. Paxton J.W. Therapeutic drug monitoring and clinical- 113 pharmacokinetics. // Aust. N.Z.J. Med. -1981. -Vol.11. -P. 558-561.

182. Pharmacogenetic covariation of defective N-oxidation of spartein and 4-hydroxylation of debrisoquine./ Bertilson L., Dengler L., Eichelwaim M. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. -1980. -Vol. 17. -P. 153-155.

183. Penno M.B., Drorchik B.H., Vessel E.S. Genetic variations in antipyrine matabolite formation //J. Clin. Jnvest. -1983. -Vol. 71. -P.1698-1709.

184. Polymorphic ability to metabolize propranolol alters4.hydroxypropranolol levels, but. not beta blocade./ Ragihuram Т.е., Koshakji R.R., Wilkinson G.R. et al. // Clin. Pharmacol, and Ther. -1984. -Vol. 36. -P. 51-56.

185. Polymorphic oxidation of sparteine and debrisoquine./ Eichelbaum M., Bertillsson L., Sawe I. et al. // Clin. Pharmacol, and Ther. -1982. -Vol. 31. -P. 184-186.

186. Polymorphic hydroxilation of debrisoquine in man./ Mahgo-ub A., Dring L.G., Idle J.R. et al. // Lancet. -1977. -Vol. 2, -P. 584-586.

187. Poulsen H.E., Lofs S. Antipyrine as a model drug to study hepatic drug metabolizing capacity. // J. Hepatology. -1988. -Vol. 6, -P. 374-382.

188. Predicting of the optimal lithium dosage. A prospective study. / Chang S.S., Pandey G.N., Dysren M. et al.// Clin. Pharmacol. Ther. -1979. -Vol.25. -P. 217-219.

189. Prichard J.F., Schnec D.W., Hayes A.H. Determination of propranolol and six metabolites in human urina by high-pressure liquid chromatography. // J. Chromatogr. -1979. -Vol.162, -P. 51-56.- 114

190. Riethlin А.К., Teichmann G. Zlele ' klinisch-pharmakolo-gischer Untersuchungen zur Optimsierung der medikamento-sen Hypertonietherapie.// Ann. Acad. med. Stetin. -1979. -Suppl.16. -S.13-19.

191. Ryan J.R. Clinical pharmacology of acebutolol. // Amer. Heart J. -1985. -Vol.109. N.5, -P. 1131-1136.

192. Sako S., Sotaniemi E.A., Anttila M. Liver drug metabolism and blood pressure response to a lipophilic and hydrophi-lic beta-blocker. // Eur. J. Drug. Metab. and Pharmacoki-net. -1986. -Vol. 11, N. 2. -P. 81-86.

193. Shand D.G. Pharmacokinetics of propranolol: a review. // Postgrad. Med. J. -1976. -Vol. 52, N 4, -P. 22-25.

194. Smith R.L. Genetic polymorphisms drug oxidation in man. // Microsomes and Drug oxidations Proc. 6th Int. Symp. Brighton, 5-10 Aug. London: Philadelphia Pa., -1985. -P. 349-360.

195. Спракова В. Систолна функция на лявата камера при хипер-тонична болеет в хода на лечение с ацебутолол (сектрал). // Съвремена медицина. -1986. -Vol.37, N 3. -Р.14-17.

196. Stumpe К.0. Wann welcher Beta-Blocker? // Munch. Med. Wschr. 1983. -B.125, N. 45, - S. 1029-1032.

197. Systemic bioavailability of acebutolol in man. / Roux A., Flouvat B., Fonache Y., Bourdarias J.P. // Biopharm. Drug. Dispos. 1983. - Vol. 4, -N 3. -P. 293-297.

198. The influence of enzyme induction on polymorphic sparteine oxidation. / Eichelbaum M., Mineshita S., Ornaus E.E., Zekorh C. // British Journal of Clinical Pharmacology. -1986. Vol.22. - P. 49-53.

199. The genetic polymorphism of sparteine metabolism./ Eichelbaum M.; Reetz К.P., Sehmidt E.K., and Zekorh C. // Xenobiotica. 1987. - Vol.16. - P.465-481.

200. The relationship between debrisoquine oxidation phenotype and the pharmacokinetics and pharmacodynamics of propranolol. / Lennard M.S., Jacson P.R., Freestone S. et al. // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1984. -Vol. 17. -P. 679 -685.

201. Teunissen M. Factors and condition affecting antipyrine clearance and metabolite formation.// Ph.D. thesis.University of Leiden. Holland. - P.215.

202. Use of saliva in therapeutic drug monitoring./ Horning M.G., Brown L., Nowlin J., Lertratangkoon K. et al. // Clin. Chem. -1977. -Vol.23. -P. 157-164.

203. Vessell E.S., Penno M.B. Assessement of methods toidenti-fy sources of interidividual pharmacokinetic variations.// Clin.Pharmacokinet. T1983. -N.16. -P. 378-409.

204. Vessell E.S. Genetic and environmental influences on drugmetabolism. // Acta Pharmacol, et toxicol. -1986. Vol. 59, Suppl., N 5/2, -P. 14.

205. Walle Т., Walle U.K., Wilson M.J. Stereoselective ring oxidation of propranolol in man. // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1984. -Vol.18. -P.741-747.

206. Weber W. W. Acetylation of drug. // Metabolic conjugation and metabolic hydrolysis. New-York, 1973. -Vol. 3, -P. 249-269.

207. Wong L., Lasek R. Plasma concentrations of propranolol and 4-hydroxypropranolol during chronic oral propranolol therapy. // Brit. J. Clin. Pharmacol.- 1979. -Vol. -P.163-167.- 116

208. Wright J.Т. Risk factors in the management of the urique hypertensive patient. // J. nat. med. Ass. -1987. -Vol. 179, N March. Suppl. -P. 17-22.

209. Zacharias F.J. Patients acceptability of propranolol and occurence of side effects. // Postgrad Med. J. -1976. -Vol. 52. -P.87-89.