Некоторые аспекты опухолевой трансформации яичников, сохраненных после удаления матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Олейникова, Татьяна Юрьевна

• Олейникова, Татьяна Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Олейникова, Татьяна Юрьевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Характеристика клинического материала и методов исследования.

Глава 3. Особенности выявления и развития опухолевой трансформации яичников, сохраненных после удаления матки

3.1. Анализ существующих форм диспансеризации женщин, перенесших удаление матки с сохранением яичников.

3.2 Выявление факторов риска развития первичного рака яичников и опухолевого перерождения гонад, сохраненных после удаления матки.

Глава 4. Морфологическое исследование опухолей яичников.

4.1. Морфологическое исследование ткани яичников больных контрольной группы.

4.2. Морфологическое исследование ткани яичников больных, перенесших удаление матки по поводу миомы матки и эндометриоза

4.3. Морфологическое исследование ткани яичников больных, перенесших удаление матки по поводу осложнений при беременности и в родах.

Глава 5. Показатели нейрогуморальной системы у больных раком яичников, сохраненных после удаления матки

5.1. Содержание биогенных аминов в ткани и крови больных опухолями, возникшими в яичниках, сохраненных после удаления матки

5.2. Содержание гонадотропинов, эстрадиола и кортизола в крови больных с опухолями яичников.

5.3. Показатели активности щитовидной железы в крови больных с

Глава 6. Состояние свободнорадикальных процессов в ткани опухоли яичников и инфильтрирующих ее лейкоцитах

6.1. Состояние свободнорадикальных процессов в ткани яичников в норме и при опухолевой трансформации.

6.2. Состояние свободнорадикальных процессов в лимфоцитах и нейтрофилах. инфильтрирующих ткань яичников в норме и при опухолевой трансформации.

Глава 7. Некоторые показатели гидролитических процессов в ткани опухолей яичников.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые аспекты опухолевой трансформации яичников, сохраненных после удаления матки»

Актуальность темы исследования. В последние годы не только в общелечебной сети, но и в онкогинекологии широко дискутируется вопрос об органосохраняющих операциях. В многочисленных публикациях, посвященных данной проблеме только у гинекологов общелечебной сети не возникает сомнений в целесообразности сохранения яичников после удаления матки у пациенток любого возраста.

В оперативной клинической гинекологии удаление матки почти в 90% случаев выполняется по поводу доброкачественных заболеваний матки у больных репродуктивного возраста (Макаров О.В. и соавт., 2000; Варламова Е.Г., Мазуров О.И., 2005). Причем, частота одновременного удаления матки с придатками находится в пределах 20-60% (Подзолкова Н.М., 2005). В последние годы отмечается «омоложение» контингента оперируемых женщин (Кулаков В.И., 2003).

Методом выбора оперативного лечения пациенток этой группы, при невозможности сохранить менструальную и генеративную функции, с целью предотвращения посткастрационного синдрома и продолжения гормональной активности женского организма становится гистерэктомия или надвлагалищная ампутация матки с сохранением яичников. Это хирургическое вмешательство сочетает в себе как принцип радикализма при минимальных раках тела матки и миомах матки, так и сберегающий характер по отношению к гормональной функции женского организма. Сохранение гонад позволяет не ухудшить качество жизни молодых пациенток, перенесших хирургическое удаление матки (Рубченко Т.Н., Лукашенко С.Ю., 2002; Кулаков В.И., Кира Е.Ф., 2006).

Однако, в онкологическом плане, вопрос возможности возникновения опухолей в оставленных яичниках представляется не менее существенным. Так, 1Р. вшюмуц^ и соавт. (1997) было замечено, что у 3,95% женщин репродуктивного возраста после гистерэктомии в оставленных яичниках развиваются доброкачественные опухоли, требующие повторного хирургического лечения, причем чаще в ближайшие 3 года после операции.

Еще раньше И.Д. Нечаевой (1987) опубликованы данные о том, что до 8% больных раком яичников в прошлом перенесли гистерэктомию с сохранением придатков. В исследованиях М.И. Пиддубного и савт. (2001) и W.P. MacGuire и соавт. (1996) имеются указания на то, что в изучаемых ими группах больных рак в яичниках, оставленных после хирургического удаления матки, наблюдался в 3-18% случаев. И.Б. Манухиным и М.М. Высоцким (2000) отмечено, что среди 50 женщин, которым в 1998-1999 гг. производилась эндоскопическая операция по поводу опухолевидных образований придатков, 20 (40%) пациенткам ранее были выполнена гистерэктомия без яичников, причем возраст больных колебался от 37 до 55 лет. На момент поступления в клинику после первой лапаротомной операции прошло от 1 до 5 лет.

Считается, что в опухолевой трансформации яичников, оставленных после хирургического удаления матки, играют немаловажную роль, наряду с прочими факторами, нарушение иннервации гонад с формированием патологической афферентной импульсации в центральной нервной системе, и значительные местные гемодинамические расстройства, как результат разрыва анастомозов с маточной артерией (Леонтюк Л.А., 1979; Яценко Н.В., 2006).

Другая группа ученых отмечает высокие значения риска возникновения опухолей в оставленных яичниках у пациенток старше 45 лет, особо выделяя роль факта сохранения только одного яичника (Нечаева И.Д., 1987; Дуда И.В., Дуда Вл.И., Дуда В.И., 1999; Савицкий Г.А., 2003; Kaplan B.U., Caputo Т.А., 1998). По мнению И.В. Дуда и соавт. (1999), Т.А. Сметник, С.В. Тумилович (2003) при сохранении гонад целесообразно оставлять оба яичника, даже если необходимо их резецировать. Сохранение только одного яичника имеет больше риска его опухолевых превращений, чем при сохранении обоих. Однако последнее утверждение до сих пор не имеет клинических объяснений.

Поэтому представляется необходимым выделение комплекса причин патологического функционирования яичников, сохраненных после удаления матки, способствующего их опухолевому перерождению, который до настоящего времени так и не установлен.

Цель исследования. Изучить некоторые патогенетические факторы опухолевой трансформации яичников в отдаленные сроки после удаления матки у пациенток репродуктивного и менопаузапьного возраста.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Изучить в сравнительном аспекте комплекс факторов риска развития первичного рака яичников и злокачественной трансформации яичников, сохраненных после удаления матки.

2. Провести сравнительное изучение морфологических типов злокачественных опухолей у больных с сохраненными после удаления матки яичниками и при первичном раке яичников.

3. Изучить некоторые показатели нейрогормонального гомеостаза женщин с опухолевой трансформацией яичников, сохраненных после удаления матки.

4. Изучить некоторые показатели моноаминэргической, свободнорадикальной и гидролитической систем в ткани злокачественных и доброкачественных опухолей яичников, сохраненных после удаления матки.

Научная новизна исследования. В диссертационной работе впервые:

• определен ряд прогностических факторы опухолевой трансформации яичников после удаления матки;

• в ткани интактных и трансформированных яичников исследованы показатели содержания биогенных аминов (серотонин, мелатонин, гистамин) и ферменты их дезаминирования (моноаминооксидаза, диаминооксидаза), а также метаболит 5-оксииндол-З-уксусная кислота, характеризующие активность моноаминэргической системы;

• в ткани интактных и трансформированных яичников изучены особенности протекания свободнорадикальных и гидролитических процессов;

• в сравнительном аспекте показаны особенности нейрогуморального гомеостаза у больных первичным раком яичников, доброкачественными и злокачественными опухолями яичников, оставленных после удаления матки.

Практическая значимость работы.

• Полученные результаты позволили установить определяющие факторы и степень риска опухолевой трансформации яичников после удаления матки, а также разработать рекомендации относительно выбора оптимальной хирургической стратегии в плане онкологической безопасности функционирования оставленных яичников.

• Результаты исследования могут стать основой для разработки программы диспансеризации женщин, перенесших удаление матки с сохранением яичников.

• Полученные результаты изучения некоторых патогенетических особенностей развития злокачественных новообразований в яичниках, сохраненных после удаления матки, значительно дополнили и конкретизировали существующие знания о природе их опухолевой трансформации и могут быть использованы при создании учебно-методической литературы.

Основное положение, выносимое на защиту.

Сохранение яичников при удалении матки по поводу доброкачественных заболеваний у пациенток старше 40 лет нецелесообразно ввиду возрастания риска развития опухолевой трансформации гонад (особенно в случае сохранения одного яичника).

Апробация диссертации. Апробация диссертации состоялась 13 апреля 2006 г. на заседании Ученого совета при ФГУ «РНИОИ» Росздрава.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ; материалы диссертации доложены на V Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» (Ростов-на-Дону, 2005); IV съезде онкологов и радиологов СНГ (Баку, 2006).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 181 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 5 глав результатов

Заключение диссертации по теме «Онкология», Олейникова, Татьяна Юрьевна

158 ВЫВОДЫ Факторами риска развития рока в сохраненных после удалении матки яичниках для жен ищи, оперированных по поводу миомы иди адеиомноза. являются: позднее наступление менаряе (ОР-3.53 при P=Q.00l)t возраст паянягток на момент удаления мотки старше 40 дет (ОР™2,05 при РНЭ.05); сохранение одного яичника (ОР-2,33 при Р"0,007)( воздействие неблагоприятных факторов (экологических ОР^З,44 при р=0,03 и профессиональных ОР-2.13 при Р=0.03). наличие обмечиоопдокринноЛ патологии и заболеваний печени (ОР-2,54 при Р"0.004 и 0р*2,02 при Р^0,05 соответственно).

2. Да» женшии. у которых удаление матки было обусловлен осложнениями, возникшими во время прерывания берсмснностн или патологией родов, факторами риска развития рака в сохраненных яичниках, являются: позднее менархе (ОР=2ДЗ при Р=0.01), сохранение одного яичника (ОР=2,32 при р=0.003); воздействие неблагоприятных факторов (экологических ОР-3,44 при Р-0.03 и профессиональных ОР-2,13 при Р=0,03)

3 В случае возникновения злокачественной опухоли в сохраненных после удаления матки яичниках, основную патогенетическую роль играют не снижение гипоталамнческон чувствительности и нарушение обратных связей, a различные «экзогенные» (профессия, проживание в крупных индустриальных центр.«), и «эндогенные» (первичные нарушения эндокрннной системы) факторы риска, т.е. рок, возникший в оставленных яичниках, не связан со стимуляцией гонадотропнымн гормонами и является больше «приобретенными, чем «■эндогенным».

4. Медиана времени до возникновения злокачественных новообразований у женшии. оптированных по пояоду м«юмы матки или олсиочиозл в 37,5% случаев составила - 6.5 лет, в 62,5% - свыше 10 лет. тогда Кох у пациенток, у которых удаление матки было связано с осложнениями, возникшими во время прерывания беременности, и пйтологнел родов - 32,4 года (Р<0,001). Структура гистологически* вариантов опухолей при первичном раке яичников и злокачественном процессе в сохраненных после удаления матки яичниках - не отличалась.

5. В крови больных со злокачественными опухолями в сохраненных после удаления матки яичниках отмечаю снижение уровня тиреонлных гормонов (Т| - с 116,4*3,17 до 100,5±4,1 нМ'л; FT, - с 3.9*0,29 до 2,3±0,42 рМ/л), свободного серотонниа (с 0,11 ±0,00? до 0,05*0,006 мкМ/л), гонадотропинов (ФСГ - с 12.7±1,04 до 5,58±1,4 МЕ/л; ЛГ - с 11,92*0,97 до 4.9&±i,5 МЕ/л) при увел несении уровня кортиюла (с 342Д±17,3 до 540t 10 иМ/л) н содержании эстрпдтюлп иТП' - в пределах нормы (PiO. 001),

6. В условиях поражения одного из сохраненных яичников злокачественной опухолью и наличия интактиой ткани или ткани гистологически подтвержденной кисты во втором яичнике - показатели свободнорвднхвльных процессов и ноноаминэргнческнх систем в них были идентичны

7. Коэффициент соотношения катспсина Д и кисдотоетабильных ингибиторов в первичных злокачественных опухолях яичников повышался по сравнению с интактиой тканью с 48,6*2,2 до 200.1 ±11,4, а в злокачественных опухолях яичников, сохраненных после удаления матки до 455,5*52,3, что укатывает ко более выраженный пролифератнвный потенциал последних (P5Ü.Ö0I), Показатели активности гидролитической системы в ткани доброкачественных опухолей, развившихся а сохраненных после удаления матки яичниках. достоверно не отличались от значении в интактиой ткани (Р>0.05}.

11РЛКТИЧ ЕСКНЕ РЕКОМ ЕНДЛЦИ И

1 Возраст женщины должен был» определяющим критерием 1гри выборе объема оперативного вмешательства по поводу доброкачественных заболеваний матки. Сохранение яичников оправдано в возрасте до 40 лет.

2 При удалении матки целесообразно сохранять оба янчииха, т.к. это реже приводит к их оэлокачсстнлснню. Гистерэктомия иди надвлагалищная ампутация мазки с сохранением одного яичника является наименее обоснованным видом оперативного лечения этих пациенток

3, Женщины с сохраненными после удаления матки гонадами должны находиться под пожизненным диспансерным наблюдением.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак яичников и на сегодняшний день остается самым попарным заболеванием женской половой сферы ввиду отсутствия специфической снмптоматихи Опухоли яичников шмнш второе место среди всех опухолей женских половы* ОрППЮ (Урмвичмвв АФ, 2004). Среди оикогинекологической патологии смертность женщин от рака яичников занимает первое место и составляет 48% (Бохмаи Я.В. 1989; Козаченко В П., 2000. XapifTOHOBa Т В., 2003; Ozols R.F., 2005).

Однако профилактическая и днагностическая работа врачей-гинекологов и онкогниекологов tío выявлению опухолей яичников н, особенно» ража яичников, до снх пор остаются не на должном уровне (Andereen MR, 2002) Ha стационарное лечение в 60-85% случаев поступают больные с запущенными формами рака яичников, 'tro, естественно, отражается на отдаленных результатах лечения. Это объясняется отсутствием единой обоснованной концепции этногсатогенсза заболевания (Жордания К.И., 2002).

К 1974 Г. в России сформировалась система активной ранней диагностики рака яичников, основанная на выделении групп повышенного риска, к которым в то время не относили женщин с сохраненными после удаления матки яичниками. Однако, позже в ряде работ исследователей Санкт-Петербургской (тогда Ленинградской) школы онкогииекодогов указывалось на необходимость включения в перечень женшии, ранее оперированных в пре- и постменоиаузе по поводу доброкачественных опухолей внутренних половых органов с сохранением или резекцией одного или обоих яичников (Винокуров ВJ1 и еоавт. 2001). Однако широкого распространения тги рекомендации не получили и до настоящего времени не определены организационные формы к сроки диспансеризации женшии, перенесших удаление матки. Однозначно не установлены и факторы рнска развития рака в яичниках, сохраненных после удаления матки.

Все вышеизложенное побудило нас к проведению настоящего исследования, целью которого явилось изучение ряда патогенетических фигторов опухолевой трансформации яичников в отдаленные сроки после перенесенною удаления матки у пациенток репродуктивного и меиопауюльиюго возраста

В соответствии с поставленными задачами ОСНОМШм объектом нашего исследования явились 90 женщин со злокачественными и доброкачественными опухолями яичивков сохраненных после удаления матки. Контрольную группу составили 70 больных первичным раком яичников, находившихся на лечении в Ростовском (саучно-исследовательском онкологическом институте (РНИОН) в тс же сроки, что и больные основной фуппм. Для текущего и ретроспеггнвного анализа использовали статистические данные организационно-методического отдела РНИОИ, амбулаторные карты бальных.

Средний возраст больных раком яичников составил 56,2±8,7 лет. Boipacr больных доброкачественными образованиями придатков матки был несколько меньше - 47.HI ОЛ лет.

У больных контрольной и части основной групп была диагностирована III-IVr стадия рака яичников Окончательно стадия процесса уточнялась после оперативного вмешательства.

Эпидемиологический анализ показывает, что запущенность при раке яичников связана i« только с бессимптомным течением заболевания на ранних стадиях, быстрым процессом диссеминашси и несвоевременным обращением за помощью, но и с отсутствием онкологической настороженности врачей общелечебной сети

Существовавшие в прежние гады профилактические осмотры в настоящее время утратили свои позиции и ис в состоянии справиться с решением проблемы значимого выявления онко л отческой патологии в целом и рака яичников в частности.

Совсем сложная ситуация складывается с женщинами, у которых рак возник в яичниках, сохраненных после удаления мотки. В статистических сводках нет подразделения на «первичный» процесс и рак, возникший в яичниках после удаления матки вследствие различных ситуаций Ках оказалось,

ММ № врем и профилактических осмотров, ни в смотровых кабинетах подобные пациентки медицинского интереса для гинекологов общелечебной сети не вызывали,

Чтобы иметь представление о судьбе женщин, перенесших удаление матки с сохранением яичников, мы проанализировали работу городского гинекологического стационара и женской консультации Пролетарского района г. Ростова-иа-Дону та 2004-2005 гг. За это время в стационаре было прооперировано 3-Й2 женщины но поводу миомы матки. Обо яичника сохранены у 10,1% пациенток, один » у 89,9% Большинство бальных с сохраненными яичннками было в возрасте старше 40 лет, причем 1/1 из них находились а менопаузе Подобный подход прочно укоренился л гинекологических иеоихологнчсски* стационарах и не пересматривался много лет.

После выписки из стационара прооперированные женщины направляются в женские консультации для дальнейшего наблюдения Все пациентки после выполнения оперативного лечения в стационарах города подвергались диспансерному наблюдению в женской консультации в течение одного года, а затем подлежали снятию с учета как «оздоровленные в группе миом матки»

Таким образом, женщины, перенесшие удаление матки, по истечению одного года практически выпадают на неопределенный срок из-под наблюдения специалистов В связи с перенесенной операцией у женщины прекращаются проблемы, связанные с фертнльностью (те. роды, контрацепция, аборты и их последствия), которые систематически в прошлом приводили ее к гинекологу в женскую консультацию.

Снижение когнитивных процессов в период менопаузы приводит к переключению внимания женщины с собственной персоны на домочадцев, либо «уход» в депрессию, что является «маркером» менопаузы и обусловлено эмоциональной нестабильностью. Изменение гормонального фона и период менопаузы влияет на возникновение или обострение целого ряда соматических заболеваний, на которые переключается внимание женщин Очевидно, что исчезает объективный повод для регулярного посещения гинеколога. Это усугубляется и материальной несостоятельностью большинства женщин пенсионного возраста. В этих условиях существенно возрастает роль таких организационных форм скрининга, которые позволили бы охватить вниманием всех женщин, независимо от возраста, социального н материального положения,

В начале 80-х rr. XX века в РНИОН внедрена экономичная и эффективная форма активного своевременного выявления опухолевых и нредопуходеяых заболеваний - «Открытый прием» (Сидоренко 10,С„ 1987), Оригинальность данного организационного метода базируется ire концепции формирования самоорганизующихся групп риска по психологическому принципу.

Следует отметить, что для женщин, которым после удаления матки были оставлены яичники, «Открытый прием.» оказался единственной возможностью обратиться к специалистам оикологлм-гннекодогвм по истечении одного года после операции и, главное, длительно оставаться под нх наблюдением.

Из посетительниц «Открытого приемов нами были отобраны 84, у которых была диагностирована опухолевая трансформация яичников, сохраненных после удаления .матки. Эти пациентки в дальнейшем составили большую часть нашей основной группы Меньшую часть основной группы (б человек) составили больные, направленные из центральных районных больниц области с диагнозом опухоли сохраненных яичников.

Мы подразделили основную группу на две подгруппы: 1а - женщины с сохраненными яичниками, которым удаление матки производилось по поводу миомы и аденомиоза (п*62), н 16 - пациентки с сохраненными яичниками, у которых удаление матки было обусловлена осложнениями, возникшими во время прерывания беременности и патологией родов (п-22), а также полным выпадением матки (п-6)

Такое деление было обусловлено наличием или отсутствием в матке доброкачественного опухолевого образования и сопутствующего изменения гормонального фона. У 26 (28,9%) женщин основной группы после операции были диагностированы злокачественные опухоли яичников, у 64 (71.1%) * доброкачественные При этом 75% н 80% пациенток соответственно In и 16 подгрупп оказались в 1II-IV стадиях злокачественного процесса.

Причины запущенности процесса у больных основной группы были в целом такими же. как и при первичном раке яичников. Однако можно полагать, что более длительное, а возможно и пожизненное наблюдение за пациентками. nepeueciiiHMH удаление матки с сохранением яичников, позволило бы выявлять их опухолевую трансформацию в более ранние сроки

С другой стороны, отсутствие достоверных знаний об зтаопатогенезе рака яичников затрудняет первичную профилактику, которая должна быть направлена на устранение причин возникновения злокачественных новообразований, И, прежде всего, как считают ведущие онкогинеколош, нуждаются в дальнейшем углубленном исследовании факторы риска развития рака яичников (Бохман Я.В. 2002). Тем более, что сведения о факторах риска развития злокачественных опухолей в сохраненных после удаления матки яичниках а литературе отсутствуют.

Следует уточнить, что у всех больных основной группы предшествующая операция - гистерэктомия или над влагалищная ампутация матки без придатков - выполнялось а гинекологических стационарах обшелечебиой сети, т.е. без применения разработанной в РНИОИ академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко оригинальной методике фиксации яичников (Сидоренко Ю.С, Федотова Т.Д . 2002),

Поскольку паши интересы были сосредоточены на пациентках основной группы, прежде всего целесообразным представлялось изучить нх возраст на момент удаления матки, а также последовавшие за этим метаболические перестройки. Было установлено, что медиана возраста женщин в la подгруппе основной группы составило 43 года, при этом только 25% женщин были моложе 40 лет. Медиана возраста женщин 1а подгруппы, у которых впоследствии развился рак в сохраненных яичниках на момент операции составила 48 лет.

Оба яичника в 1а подгруппе сохранили 54,8% женщинам. один янчикк -45,2%. 22 (78,64) женщинам 16 подгруппы основной группы удаление матки было выполнено по поводу осложнений, возникших во время родов или выполнения медицинского аборта. На момент удаления матки медиана возраста лги женщин составила 30 лет, а медиана возраста женщин, у которых Впоследствии в сохраненных яичниках развились злокачественные опухоли, была несколько выше н составила 37,5 года- Оба яичника этих женщин были сохранены у 12 (54,5%), один - у 10 (45,5%)

Менструальная функция на момент операции в la подгруппе была сохранена у 48 (77,4%) пациенток: у 38 (61,3%) месячные были регулярными и у 10 (16,1%) отмечено нарушение менструального цикла В менопаузе находились 14 (22,6%) пациенток. Медиана возраста выключения менструальной функции в зтоА подгруппе равнялась 44 годам (q 1=37.^2^47; min~2S. тох^52).

Естественно, что на момент удаления маткн женщинам 16 подгруппы у всех была сохранена менструальная функция. У 5 (22,7%) из 22 женщнн репродуктивного возраста вне зависимости от объема оставленной яичниковой ткани в первые 6 месяцев отмечет появление ощущений, которые расценили как приливы 11 (50%) женшнн - в первые 2 года, остальные 6 человек (27,3%) -через несколько лет. Остальные 6 женщин «ой подгруппы мы не оценивали в связи с постмснопаузальиым возрастом на момент операции

Далее представляло интерес изучить возраст женщин на момент постановки диагноза опухоли яичников, В контрольной группе болытых первичным раком яичников средний возраст составил 55*7,2 лет. В 1а подгруппе основной труппы средний возраст жеишин на момент установления диагноза злокачественной опухоли в сохраненных яичниках был 62,7*4,9 года, женщин с доброкачественными опухолями - 47,9*4.4 года. Средний возраст жеишин 16 подгруппы основной группы со злокачественными опухолями сохраненных яичников составил 58*5,2 года, а с доброкачественными образованиями 36,5±6,3 года.

В 16 подгруппу были включены 6 женщин, хоторым была выполнена траисвагинальная гистерэктомия по поводу полною выпадения матки Мы включили эти* нацисток в 16 подгруппу по критерию отсутствия доброкачественных образований в матке, а. следовательно, сопровождающих иному эндокринных » метаболических нарушений. Особый интерес представляло то, что все эти пациентки находились в VI-VH дсКОЛЯХ жизни ив момент удаления моткн У всех женщин были сохранены оба яичника На момент удаления матки средний возраст 4 больных, у которых впоследствии развились злокачественные опухоли в сохраненных яичниках, составил 67i-1 ,5 лет. Две пациезтсн, у которых впоследствии были доброкачественные опухоли сохраненных яичников, на момент удаления матки были в возрасте 54 и 55 лет, При постановс диагноза рак яичников средний возраст женщин был 76,5*2,1 лет, Доброкачественная трансформация яичников у двух пациенток отмечена в возрасте 70 лет.

При расчете показателя относительного риска развития рака яичников <ОР) после удаления матки и сохранения гонад максимальный риск определялся в la подгруппе в возрасте 51-55 лет (OP^.OS при Р=0,05) и 56-60 лет (СМ>,И2,2Э при Р™0,05). В 16 подгруппе для нацисток, у которых удаление мотки было сопряжено с беременностью, максимальный риск развития рака янчинков определялся в этих же пределах - 56-60 лет {ОР-2,ОЭ при Р=0,04), а для пациенток, перенесших трансвагннальную гистерэктомию в возрасте более 60 лет (0р^2.07 при Р**0.05),

Временной интервал между удалением маткн и выявлением трансформированных яичников вне зависимости от морфологической принадлежности опухоли имел, как правило, два пнка. Для пациенток la подгруппы иго срок от 2 до 7 дет, к срок от 16 и более лет. Для 22 жен ищи 16 подгруппы - 6-15 лет и более 20 лет. Т.е^ момент появления опухолевой трансформации в 16 подгруп1*ебыд отодвинут во времени

Не найдено достоверных отличий в соотношении злокачественных и доброкачественных образования яичников между подгруппами основной гру ппы: злокачественных опухолей в 1а подгруппе было 16 нз 62, т.е. 25,8%, тогда как в 16 подгруппе 6 нз 22 (27,3%), Не достоверны были н показатели медианы временного интервала возникновения доброкачественных образованно после удаленна матки: в 1а подгруппе - 6,8 года, в 16 подгруппе -6,5 годя,

Вместе с тем значительные различия наблюдались во времен ном интервале между удалением матки и возникновением злокачественных опухолей яичников. В 1а подгруппе у 37,5% больных рак возникал в срок S-10 лет. у 62,5% - свыше 10 лет В 16 подгруппе этот интервал составил 32.4 года, без учета пациенток, перенесших траисвалшальную гистерэктомию, У последних данный показатель составил 9 лет. Интересно отметить, что временной интервал возникновения злокачественных новообразований яичников у 4 женшин 1а подгруппы, которым удаление маткн с сохранением яичников было выполнено в возрасте 55-60 лет, составил 5J года (4-6 лет) и достоверно отличался от средних показателей по подгруппам (р<0.001).

Полученные резул ьтаты указывают на то, что возраст женшин, в котором нм было выполнено удаление маткн с сохранением гонад, является важным фактрором развития рака яичников

Изучение зависимости развития злокачественного процесса от количества сохраненных яичников показало, что в 1а подгруппе, где удаление маткн выполнялось по поводу мноматозных узлов н аденомноза, здокачествеиные опухоли возникали достоверно на 35.8% чаше при одном сохранен ном яичнике, чем при двух (ОР»2,33 при Р-0,007), Такая же закономерность отмечена в 16 подгруппе: и в этом случае достоверно чаще злокачественные опухоли возникали при одном оставленном яичнике (ОР-2.32 при Р-0,003).

Далее было установлено, что для опухолевой трансформации оставленных после удаления маткн (вне зависимости от причины) яичников, генетический фактор не являлся ведущим фактором риска. Отягощенную наследственность имели всего 4,4% женшин основной группы, в отличие от пациенток контрольной группы (]8,6%). причем принципиальных различий и этом показателе у Сольных 1а и 16 подгрупп не отмечено.

Сущестненним фактором опухолевой трансформации вне зависимости от гистологической природы опухоли для пациенток основной группы явилось место жительства. Почте 81% пашкнток. имеющих злокачественные опухоли яичников, сохраненных после удаления мотки, проживало в городе, тогда как в селе - только пятая их часть. ОР у женщин, проживающих в городе составил 3.44 (Р*0.03), тогда как для жительниц сельской местности 0,79 (Р^О37),

Для пациенток 1а подгруппы, т е, тех женщин, соматический статус которых был изначально скомпрометирован я силу, как более старшего возраста, так н гормонального фона, выявлена тесная связь наличия профессиональной вредности с развитием злокачественных опухолей в сохраненных после удаления матки яичниках (ОРа2,13; РН5.03) Доя больных первичным раком яичников наличие профессиональной вредности не являлось фактором риска и по результатам нашего исследования, и по данным литературы

При изучении основных критериев репродуктивной функпин пациенток основной группы не обнаружено четкой зависимости опухолевого перерождения оставленных яичников от количества беременностей, родов и бесплодия Вместе с тем, у 81,2% {13 из 16) пациенток 1в подгруппы и у 7 из 10 (70%) пациенток 16 подгруппы, имеющих рак в сохраненных яичниках, менструальная функция наступала в возрасте 15 лет н старше. ОР у этих пациенток составил соответственно 4,23 (Р-0.003) и 3,53 (РЧМХ)!}

Наши результаты согласуются с данными Н.В, Яшнко (2006) о позднем наступлении менархе как факторе риска рака сохраненных после гистерэктомии яичников.

В 1а подгруппе практически 1/3 всех пациенток до удаления мотки применяли различные варттянты контрацепции, в том числе 19.4% пациенток пользовались пиутриматочными спиралями, причем длительно стоящими, что, по-видимому, способствовало возникновению и поддержанию в активной фазе хронического воспаления гениталий (ОР-1,61 при Р»0,003), Мы считаем, что зтот показатель можно расценивать, как относительный фактор риска развития рака яичников, сохраненных после удаления матки по поводу миомы и цдеиомиоза.

Среди экстра геннтальной патологии следует выделить обмен но-знлокрииные заболевания и патологию печени, которые встречались в 51.7% и 27,4% соответственно у пациенток 1а подгруппы основной группы {ОР-2^54 при р=0,004 н ОР=2,С12 при р"0«05 соответственно) В контрольной группе и ¡6 подгруппе основной группе эти заболевания не и плелись факторами риска развития рака яичинкои

Анализируя результаты изучен)« факторов риска развития злокачественных новообразовании в яичниках, сохраненных после удаления маткн, следует выделить:

• возраст пациенток свыше 40 лет на момпгт удаления матки,

• сохранение только одного яичш1ка;

• позднее наступление менархе;

• воздействие неблагоприятных факторов (экологических и профессиональных);

• обмеино-знлокрннввя патология и заболевания печени.

Очевидно, что большинство значимых факторов риска развития злокачественных опухолей яичников касается женщин из 1а подгруппы. И, прежде всего, необходимо вернуться к временному интервалу между моментом удаления маткн н развитием злокачественных новообразований в сохраненных яичниках, величина которого наглядно показывает значение выявленных факторов риска развития рака. В 1а подгруппе этот показатель был в 3,6 раза короче, чем у пациенток 16 подгруппы. Возможно, это связано с состоянием длительной галерэттрогенизацни ортютю женщин, сопровождающим развитие миомы мазки и аденом ноза

Считается, что одной из причин образования опухолей может быть падение уровня эстрогенов, вслед за которым происходит компенсаторное нарастание гоиадотропиков - ФСГ и ЛГ. В условиях длительной стимуляции в яичниках развивается очагомш гииерплатя и пролиферация его клеточных элементов, заканчивающаяся образованием опухоли В наших исследованиях »та теория подтверждается при тучении гормонального статуса больных, имевших первичный pax яичников Было установлено достоверное снижение эстрад]юла и повышение ФСГ и ЛГ в крови у этих пациенток. Хотя, безусловно, могут существовать и другие причины для роста опухоли (например, генетическая предрасположенности), у зтнх паткиток не подлежит сом)«нию участие гормонального звена в патогенезе первичного рака яюгииков.

При изучении показателей гонадотролных гормонов н зстрадиола в крови у женщин со злокачественными опухолями в яичниках, оставленных после удаления матки отмечена mm* ситуацию, На фойе нормальных значений зстрадиола концентрация гонадотропннов (как ФСГ, так и ЛГ) в крови оказалась сниженной более чем в 2,J раза, т.е. в «ой группе больных нет оснований говорить о стимуляции яичников ганодотропниоми.

В результате наших доследований показано, что наличие первичного рака яичников сопровождалось нормальным содержанием кортнэола в крови у 71% женщин, н только у 29% этот показатель был повышен в 23 раза При возникновении злокачественной опухоли в сохраненных после удаления матки яичниках отмечалось повышение уровня этого гормона у всех пациенток в 1,6 раза,

Мы отметили различия между группой шшиеиток с первичным раком яичников, н злокачественными Опухолями в оставленных яичниках и по содержанию серотоннна в крови Так, при первичном раке янчннков имело место повышение количества общего и свободного серотоннна в крови не только по сравнению с группой женщин, имеющих злокачественную опухоль в оставленных после удаления мотан яичниках, но н по сравнению с условно здоровыми донорами. Повышенное в 2 раза содержание свободного серотоннна в крови влияет ив синтез эстроднала в янчннках, приводя к снижению его уровня, кроне того, известно, что серотонин обладает антнпролнферативиым действием.

1} хрови пациенток со злокачественными опухолями в оставленных после удаления матки яичниках ситуация была совершенно иная. Мы отмстили существенное в 2.2 раза снижение содержания активного свободною серотоннна по сравнению с нормативными показателями и в 4,4 раза по сравнению с показателями при первичной злокачественной опухоли яичников Такое угнетение одного in звеньев стресс лимитирующей системы на фоне повышенного содержания кортизона в кропи может отрицательно действовать ил противоопухолевую защиту организма.

Показатели функциональной активности щитовидной железы так же имели отличия в этих двух группах больных. При первичном раке яичников мы отметили повышение Т< общего и Т4 свободного в крови в 3,5 раза по отношению к норме При зтом общий Т) снизился в 1,3 раза, а его свободная форма в 1,7 раза, что согласуется с данными, имеющимися в литературе (Козлова МБ, Моисеев ко Т.И. 1996). При злокачественных опухолях оставленных яичников в крови больных количество общего тироксина было незначительно снижено в 1,2 раза, при этом свободная его форма, напротив, оказалась повышена в 1,9 раза, что может пронеходтгть из-за недостаточно го количества связывающего белка или каких-либо других изменении в свойствах крови. При зтом общий Ti Не отличался от нормальных значений, а его свободная форма в 1.7 раза оказалась ниже нормы Гипофнзариня регул яни* тиреогропином у пациенток со злокачественными опухолями яичников обеих групп осталась без изменений.

Отметив различия в показателях крови у пациенток со злокачественными опухолями обеих исследуемых групп, представляло большой интерес исследовать содержание биогенных аминов и ферментов их дезами инруюшнх в самой злокачественной опухоли. В опухолевой ткани не было найдено явных РАЗЛИЧИЙ между исследуемым» группами В обоих случаях произошло снижение тканевого серотоннна; при первичном процессе в 1.5 раза по сравнению с тинью интактных яичников, а в ткани оставленных после удаления матки яичников - в 3,5 раю Содержание метаболита ссротоннна - 5-ОИУК в опухолевой ткани у большинства женщин в тгНХ группах оказалось ниже нормальных величин, несмотра на повышенную активность N1AO-A у пациенток с первичным опухолевым процессом.

Димы ситуация может быть обменена не только сниженным количеством самого субстрата, но н возможным изменением субстратной специфичности фермента, что мюпне оозможтю, учитывая выраженную гипоксию в опухолевой ткани,

Содержание гистамина в обеих изучаемых группах оказалось сниженным, хотя активность ДАО в ткани первичного рака была повышена в 3,i paia, а в ткани злокачественной опухоли сохраненного яичннка, напротив, снижена в 2,1 раза, по сравнению с шпаклюй тканью.

Таким образом, несмотря на явные различия в централнюй регуляции у женщин со злокачественными опухолями в сохраненных после удаления матки яичниках и первичным опухолевым процессом, ткань опухолей обладает сходными чертами, как по гистологии, так и по ряду метаболических признаков,

Учзпывая полученные отклонения я гормональном статусе у женщин с первичным раком и со злокачественным процессом в оставленных после удаления матки яичниках, представляет особый интерес возникновение и развитие доброкачественного процесса в зависимости от наличия или отсутствия матки

В крови у женщин, имеющих кисту яичников при сохраненной матке, было отмечено снижение гоиодотропных гормонов; ФСГ а 3,8 раза и более чем в 16 раз ЛГ по сравнению с нормальными значениями, при этом у половины жен шин эстрадная в крови оказался сниженным в 1,7 раза, a у других повышен в 6 раз Изменений в концентрации ссротоннна в крови у этих пациенток мы не обнаружили. У больных с кистознымн образованиями в оставленных после удаления матки яичниках концентрация гонадотролинов в крови, напротив. была повышена: ФСГ в 1.8 раза, а ЛГ а 2.1 роза Эстрадно.! в крови у 50% женщин оказался снижен а 1.6 раза, а у 50% - повышен в 5,8 раза По показателям уровня серотонниа в крови тгв пациентки были также разделены на две почти равные подгруппы, У часта женщин содержание серотонниа, как общего, так и свободного, оказалось повышенным в 1,3 раза но 1.8 раза соответственно [аналогично группе болыгыХ с первичным роком яичников), а у других - снижено в 1.6 раза.

Показатели биогенных аминов и метаболизирующнх их ферментов в тканн истинной кнеты значительно отличались от таковых в ткани злокачественной опухоли Твк, не найдено изменении в количестве серотонниа. его метаболита -5-ОИУК и мелатоннна, по сравнению с нормальными яичниками. Однако резко увеличилось количество гистамнио (более чем в 4 раза) и повысилась активность МАО-А, при неизмененной активности ДАО. Необходимо отметить, что активность тканевой МАО-А повышалась в яичниках с любыми новообразованиями (как доброкачественными, так и злокп^геепкниымн) Акти вность ДАО при этом оставалась без изменения,

Неоднозначной по показателям серотонннзргическо« системы оказалась ткань кисты, разлившейся в сохраненных после удаления мотки янчниках. Около 50% образцов по «пученным показателям обладали признаками, характерными для тканн «окачественны* опухолей яичников. Вероятно, такие кксты могут быть «небезопасными* в своих последующи* перерождениях и у части этих бальных впоследствии доброкачественный процесс под влиянием каких-либо эндо- или экзогенных факторов может трансформироваться а злокачественный.

Напрашивается предположение, что механизм возникновения продифератнвного роста в сохраненных после удаления матки яичниках, был мной, нежели при первичном раке яичников или кисте, возникших в присутствии органа-мишени Изученные показатели указывают на различную этиологию возникновения первичного рака н неоплазмы, возникшей спустя 10 и более лег после удаления матки.

Рок, возникший в оставленных яичниках, по нашим данным не связан со стимуляцией гонадогрол ными гормонами и является больше «приобретенным», чем «эндогенным». Можно предполагать, что эффект отсутствия органа* мишени в оставленных после удаления матки яичниках «совместился» с рядом неблагоприятных эхзо- и эндогенных факторов, что и вызвало нсопласгнческий процесс.

Таким образом, л случае возникновения злокачественной опухоли в сохраненных после удаления матки яичниках основную патогенетическую роль играют не снижение гиноталямической '«увствителыкэстн. н нарушение обратных связей, а различные «экзогенные» (профессия, проживание в крупных индустриальных центрах) и «эндогенные» (первичные нарушения эндокринной системы) факторы риска.

Установленный нами факт, что подавляющее большинство как доброкачественных, так и злокачественных опухолей сохраненных после удаления матки яичников имело кистоэную природу, объясняется тем, что серозные новообразования составляют основную группу всех первичных опухолей яичников и включают подавляющее большинство злокачественных новообразований данного органа.

Известно, что в случае удаления одного из парных органов во втором развиваются викарные процессы - гипертрофия и гиперплазия У женщин 1а подгруппы основной группы уже заранее предполагались гормональные нарушения яичников, так как известно, что а основе появления миомы матки и эидометриоэа лежит пгпсрэстрогеннзм Для некоторых женщин этой подгруппы были характерны первичные гнперплосгкческис процессы яичников, что н определяло удаление во время операции одного из них, Пациентки же 16 подгруппы в момент удаления матки имели фактически здоровые яичники, поэтому, когда при удалении одного из них, во втором неизбежно развивались викарные процессы, то эта ншрузка ложилась иа относительно полноценный орган, в то время как в 1а подгруппе на заведомо больной, что приводило к достоверно бал« раннему и частому возникновению как доброкачественных, так и злокачественных опухолей в этой подгруппе

В этой связи интересным представлялось изучение процесс««, лежащих в основе трансформации таикй, Полученные результаты в целом указывали на то, что активность свободнорадикальиых процессов в ткани злокачественной опухоли, возникшей л яичниках, оставленных после удаления матки, и ткани первичных злокачественных опухолей яичннкоо, не имеет принципиальных ОТЛИЧИЙ. Это свидетельствовало об общности свободиораднкальных механизмов возникновения неоплазмы в этих органах вне зависимости от того. бьита ли удалена матка или нет

Однако изучение активности гидролитической системы показало, что злокачественные опухоли, развивающиеся из яичников, оставленных после удаления матки по поводу миомы или аденомиоза. носят более агрессивный инвазивный характер, обладают повышенным энергетическим Потенциалом Вероятно, это является одним кэ факторов, приводящих к сокращению временного интервала развития злокачественных опухолей в t а подгруппе.

Интересные результаты получены при изучении активности ПОЛ в ткани кнет, возникших в яичниках, оставленных после удаления матки. Так, по ряду параметров, а именно уровню содержания витамннов-антнокенлантоа, активности Cu-Zn-СОД, каталаш и коэффициента Cu-ZD-COjVmTMti«, кнетозно-перерождеииоя ткань яичников имела сходство со злокачественными опухолями в оставленных после удаления матки яичниках. Вместе с тем, по уровню коэффициентов СОД^каталоэд, Mn-СОД/квталазв, Б'А она была ближе к интакгной ткани яичников, а по уровню содержания продуктов ПОЛ занимала промежуточное положение между этими двумя образцами. Это свидетельствует о том, что при опухолевой трансформации оставленных яичников морфологически доброкачественные образования имеют некоторые черты, присущие метаболизму злокачественных опухолей.

Особенно важно, на наш взгляд, отметить, что и условиях организма, пораженного злокачественной опухолью одного яичника, ткань гистологически подтвержденной кисты или штигсная ткань контрллтерального яични Ka ti чел и метаболические признаки злокачественности, заключающиеся в дисбалансе ангнокнелнтельиых факторов и продуктов ПОЛ В нашем исследовании встретились 6 таких случаев,

Таким образом, проведенное нами исследование показало, что оставленные бет органа-мишеин яичники подвергаются опухолевой трй»кформапии в случае сочстанного воздействия выявленных факторов риска, Факторы озлокачествлеиия сохраненных без матки гонад для пациенток, которым удаление ывтки было выполнено гю гинекологическим и акушерским причинам, имеют определенные различия, однако общими для инх являются выраженные гормональные и метаболические изменения, усугубляющие гипоксию в №ши яичников. В случае принятия хирургом решения о сохранении яичников предпочтение следует отдавать сохранению обеих гонад, Пограничным возрастом при этом шляется 40-летний рубеж,

Относительно продолжительный период злокачественной трансформации сохраненных яичников требует для пациенток, перенесших удаление матки, длительного диспансерного наблюдения и переводит их в группу повышенного риска по развитию рака яичников

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Олейникова, Татьяна Юрьевна, 2006 год

1. Адамяи Л.В. Кулаков ВН. Киселе» С И, и др. N Мег. Международною конгресса «Лапароскопия к гистероскопия ■ дйпгностике и лечении гинекологически* мвояемииЙж- М-,- 1Ш.-С. 438-440.

2. Адамяи Л.В., Кулаков ВН., Киселев СЯ-, Сашин Б.Е. ti Мат. международного конгресса «Лапароскопия и гистероскопия в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». М, 199» - С. 438-440,

3. Ажнпя я. И- Нерки желе« внутренней секреции и медиаторы в регуляции эндокринных функций М.; Наука, 1981. - 503 с.

4. Акбашева О Е, Вельский Ю.П. Бельехая H B , Паном Т И Активность протеолнтических ферментов в их ингибиторов в процессе пролиферации клеток мастоцитомы р-815 in vitro 8 Вопросы онкологии 2001. - т. 47, .№ 45. - С. 619621,

5. Ахкер Л В. Гальченко А И. // Климактерий. 2001. - № 3. - С. 66.

6. Аксель Е. М. Давыдов М И., Ушакова Т. И. Статистика рака легкого, желудка н пищевода: состояние «геологической помощи, заболеваемость и смертность И Вестник Российской Академии медицинских наук. 2001. - ЛЬ 9. -С. 60-65.

7. Акуленко Л-В., Жорданна К.И, Квэачеико В,П. и др. Клинические особеизгостн семейного рака органов женской репродуктивной системы Н Мат V Всероссийского съезда онкологов #Выеою« технологии ti ОНКОЛОГИИ». -Казань. 2000, С. 5-7,

8. Алнхаиом З.М. Эпидемиология доброкачественных эпителиальных опухолей яичников у женщин переходного возраста /У Опухоли яичников.1. Иркутск, 1996 -С-12.

9. Аломюииа Л.А. Гипоксия как фактор адаптации при свободиородиквльиых процессах. // Тез. докл. Межд. конференции «Свободнорадикольные процессы: экологические, фармакологические и клинические аспекты», СПб, 8-30 сентября 1999.-С. 765-766.

10. Артемьева НС. Pea кип* яичника нп повреждение // Акуш и ШНемоЛ- -1973. № 8. - С. 54-38.

11. Ашрофяи Л А , Новикова Е.Г, Гинекологические аспекты в тенденциях ыболеваемоеп! н смергностн от рака органов репродуктивной системы Н Ж. акушерства и женских болезней. СПб, 2001.-Т. XLX, № 1. - С.27-33.

12. Ашрафяи Л.В., Новикова ЕГ Гинекологические аспекты ■ тенденциях заболеваемости и смертности от pewa органов репродуктивной системы И Журнал аку шерства и женских болешей СПб. - 2001, Т. XLX. - С, 27-23.

13. Барабой В.А , Бездробная Л.К. Изменение псроксилазно-антиоксидантиого гомеоспш у крыс при введении 7,12^!шыетнл-1,2*бсзаитр<1«сна // Эксперимент онкология 1992 -Т, 14, A 1 - С 40-43.

14. Барроу Дж. Н Щитовидная железа и репродукция // Репродуктивная эндокринология, М: Медицина. - 1998. -Т. 1. - С. 590-611

15. Белоусо« А К, Биохимические подходы к химиотерапии опухолей Л. 1965

16. Бенедиктов Д.И. Салнр М.В. Последствия односторонней оварнзктомин у жен шин репродуктивного возраста Н Акуш и гннекол 1991. № 4. - С. 57-59

17. БеригтеЛн Л М. Гормональный канцерогенез, СПб, 2000. - С. 97,

18. БерштсПн Л.М Мультнкочпонентная модель эстрогенобразовшптя в ткани опухолей мо,точной железы ¡S Вопросы онкологии 1998. Т. 44, № 1. С, 711,

19. БерштеЛи Л-М. Оикоэидокринология. СПб: Наука, 2004.340 с.

20. Бохман ЯЗ. Руководство по оикогинехологни. М. 1989

21. Бохман Я.В. Руководство по онкогннскологнн. СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2002. - 540 с.

22. Бохман Я.В, Вишневский A.C . Бощдте ЕВ и др. // Акуш. и гннскол. -J990.-Í6 2.-C.3&-412.4 Бохман ЯВ, Ливший М.А Новые подходы к лечению гинекологического рока. СПб: Гиппократ. 1993 . - 224 е.

23. Ваддниа Е.А. Заболевания щитовидной железы. Руководство: 3-е изд. -СПб; Питер, 2006 368с.

24. Варламова ЕХ Мазуров ОН. Дифференциальный подход к заместительной гормональной терапии после шшисА и субтоталыюй гистерэктомии И Вестник ОКЕ-1. 2005- - № 2. - С I -4.

25. Варламова Т.М., Соколова М.Ю- Репродуктивное здоровье женщины н недостаточность функции щитовидной железы // Гинекология —Т. 6, № 1. 2004. -С 29-31,

26. Версмеенко К.Н. Протеолитические ферменты в процессе оико1енеа И Врач. дело. 1994. - }Ь\, - С. в-13.

27. Винокуров В. Л. 11 др. //Акуш. и гинекол- 1991.- 4. - С- 78-79.

28. Внхляева F М- // Эндокринологическая гинекология, М,, 2001 - С, 33*35,

29. Гайцхокн B.C. Мандельштам Ю.С. Н Вопросы онкологии 1999 - № 5. -С 290-299.

30. Галкина СИ- Влияние различных форм витамина Л и его сочетания с витамином Е на перекненое окисление липидов // Вопр, мед химии. 1984 - Т 30, Л&4.-С.91-94

31. Геоклин СЛ., Вовчук СВ., Близнюк 6.Ф., Вярбанен В.Ф Протеолнтическне ферменты и их инпгбиторы в клинической и энпкрниетвдыюй онкологии //Бояр. онкологии f£SJ - Т. 30. M Ю.-С 9~t8,

32. ГОЯОПСП Л.Ю, Современные подходи к дня гностике и совершенствованию методов лечензтя рака яичников Автореф . .докт мед. наук. -Ростов-иа-Доиу, 2002. 53 с.

33. Голубев AM. Абросимов С.Ю., Дороссвнч А.Е. // Тез. докл. I съезда иммунологов России Новосибирск, 1902. - С. 112.

34. Горбунова ВА, Химиотерапия рака яичников Н Русский медицинский журнал. 2000. -Т, 9, № 22- - С. 974-977.

35. Горошииская И. А. Роль изменения каталитических свойств моноамниоксидазы мои? в отлепюй реакции организма на экстремальные воздействия. // Вопросы медицинской химии 1989. - Т. 35, Jfe 2- — С. 2-10.

36. Давыдов C H. И Атлас гинекологических операций. M,, 1982. - С 8890

37. Данилова H.H. tí Психофизиология. M. 1998,, - С. 286-289.

38. Двойрин ВВ, Аксель ЕМ, Трапезников НН. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1995. » Москва. 1996, -173 с,

39. Дейчман Г И. Естественный отбор н ранние изменения опухолевых кпеток in vino: приобретение новых ыехашпм» зяшнгы tí Биохимия. 2000 - Т. 65,№ I.-C 92-1 It.

40. Демина Т.Н. менструальная и детородная функция у женщин до и после односторонней овариотомии но поводу доброкачественных опухолей и кист яичников И Акуш, к гинекол. 1958. - Jfe 6. - С. 80-83.

41. Диюш Г.Б. И Мит 2-ГО сыллв Рос. ассоциации врачей акушероя-гинекологов. М.,1997 - С, 291-292,

42. Дильмян В.М. Эндокринологическая онкология. Л., 1983.- С, 112-114.

43. Дишм В.Н. Эндокринологическая онкология: 2-е над. Л.» 1983,

44. Доброхотова ЮЭ Гистерэктомия в репродуктивном возрасте (системные изменения и организме женщины н методы их коррекции) Автореф лис . докт. мед наук. Москва, 2000 - 36 с.

45. Доброхотова ЮЭ, Гистерэктомия в репродуктивном возрасте (системные изменения в организме жппшпты н методы их коррекции Автореф докт. мед. наук. М, 2000. - 36 с.

46. Дудя ИЛ,, Дудя Вл.И. Дула В.И. Клиническая гинекология. Минск, 1999.-С 221-223.

47. Железное Б И, Серое В.Н, Мамаева Г.Н. Н Акуш. и гинекоя. 1994. - № 2. - С. 35-40,

48. Живиы Я . Кничек Я., Вкнгмром X, // Остеонораз и остеопатии. 19991.-С.40-42

49. Жнлны Я., Кничек Я, Вннгирова X. // Остсопсроз и остеопатии. 1999. Г.-1.-С 40-42

50. Жордвниа К.И. Некоторые аспекты лиалгостикн и лечения рака яичников Н Русский медицинский журнал. 2002. - № 24. - С. 1095-1102.

51. Захарова Н Б, Хвостова НВ., Шведова РФ. Значение повреждения белкового и лнпндното состава зритроиитарных мембран в разв1шгн снижения текучих свойств крови при экстремальных состояниях // Вопр. мед. химии. 1991. -Т.Э7,№1.-С. 53-56,

52. Зуева НЛ., Дален ПГ„ Лазарева ДЛ. Свойства, получение н практнчссхое применение щелочной фосфотлзы Ч Биохимия 1993 - Т. 58, Выл, 7.-С. 1009-1023.

53. Иванова ЮН, Погорслюк О.Н Статистическая обработка результатов челико-биолотчесхих исследований |ра микрокалькуляторах по программам -М-: Медицина, 1990. С, 224.

54. Каменешяи ГЛ. Краснов BJL Юрснева С В. H Климактерий. 2001 -№З.С10,

55. Клрселалэе Л,И , Некоторые проблемы клинической морфологии эпителиальных опухолей ясчников (I Практическая онкология. М., 1975. - С. 560,

56. Коб ля ков В.Л, Биохимия опухолевой клетки, Í9B9 - Ht 5. — 63 с

57. Коган Б. М., Нечаев Н. В. Чувствительный и быстрый метод одновременною определения дофамина, норадреналина, серотонина и 5-оксинндолуксушОй кислоты в одной пробе Н Лабораторное дело. 1979. - St 5.езоьзоз.

58. Козаченко в П Гормоны в онкогннекологин // Практическая гинекология 2000, Т, 1. №1. - С 8-12,

59. Козаченко В.П., Жоргашня К И. Н Материалы I съезда онкологов стран СНГ,-Мт 1996.-С. 456-160

60. Козлова М.Б. Моисееико Т.Н. Днилмика гормо)сального статуса больных раком яичников в процессе химногормонотерзпин H Росс, окквд журнал. 1996 2. - С. -47-49.

61. Козлова М.Б , Моиссенко Т.Н. К вопросу об эндокриногатин при залущеных формах рока яичников у мснопаузальных женщин // Сб. РНИОМ «Нервшиомвк методы в онкологии». -1991 - С 11 б-121,

62. Комнсоренко В.И. Гормоны а онкогинекологии // Практическая гинекология. 1982- - № I,-С- 81-82.

63. Королю« МА-, Иванова Л И-. .Майорова ИГ,, Токаре» ВЕ Метой определения активности катализы /I Лабораторное дело. 1988. I, - С. 16-18

64. КООПМИ Л.Х- Качество жизни больных миомой матки и знлометриозом после гистерэктомии с односторонней алнексэктомией в позднем репродуктивном и прсмеиопаузадыюм возрасте: Автореф днее. канд. мед. наук. М-, 2000.26 с.

65. Котомин Б В Каллнкрснн, щелочная и кислая фосфатазы слюны в норме н патологии: Дис. канд. мед. Наук. М., 1970. - 157 с.

66. Кудрявцева Л И. Значение тцдсыиологкческих и клинических исследований для ранней диагностики, лечения и профилактики доброкачественных опухолей яичников Автореф локт, мел наук. М , 2006. - 36 с

67. Кулаков В.И . Кнра ЁФ // Акушерство и гинекология- 2006. - 5. -С 3-480, Куликов В.И., Тохиян А А. Проблемы злокачественных новообразований репродуктивной системы в практике гинеколога И Ж. акушерства и женских болезней СПб. 1003. - Т. ХЬХ, №1,-9-11.

68. Кулнкнч С И , Шнпхова Л.Ш , Черных Е В. и др. Опухоли яичников. Тпидемнололы. диагностика, лечение И гинекология 1999, - № 3. - С. 68-71,

69. Куетаров В Л. Светозарова ИВ. Психосексуальное и соматическое состояние жеишнн после шалдзцих н радикальных операций на яичниках Ч Казанский медицинский журнал. 1998. - № 2, - С, 132-134,

70. Лабадя E.6., Макаров Ю.Я Определение ссротоннна н 5-ОИУК в ликворе и кровн феюорвмлрнчесхнм методов с ортофтолиевым альдегидом И Лабораторное дело, 1974, - Ht 4, -С- 219-221,

71. Левин И M, Кветной ИМ Мелатокни н опухолевый рост ft Экспериментальная онкология, 1986. - № 8. - С, 11- 1585 Леонтюк Л.А. Н Биологическая роль овариопексий, - Минск. 1 979, - С.19.22,

72. Лившиц M A,, Цнрлииа ЕВ- Гормонотерапия злокачественных опухолей яичников U Современные подходы к диагностике н лечению опухолей яичников. Л, 1981 С 76-85.

73. Линеен О,И. «Плюем н минусы» эндоскопической гинекологии H Эндохнрургия для России Региональный илучно-практ. мед журнал дайджест -1993.-Ä 2.-е. 26-27.

74. Лоышна Л.А. Протсолшнческис ферметпы в процессах мютеме» it BoitpL мед, химии. -1991 т. 37, №6 -С-15-21.

75. Локшииа Л.А. Протеолитнческие ферменты в регуляции биологических процессов //Биоорган химия 1994.-Т, 20,Л"2.-С. 134-142.

76. Лю Б H Старение, возрастные патололш и канцерогенез (кислородно-»крекисивя концетирм^ Алматы: КаэНТУ, 2003 - 808 с.

77. Макаров О,В. Доброхотова Ю.Э., Любчеико 1-LB. Некоторые аспекты отдаленных результатов гистержпкмни у женииш репродуктивного возраста Ахутп. н гннекод 2000. -Äs З.-С, 12*17,

78. Мануйлова И-А Клиника, патогенез и лечение постхлстроцномного синдрома, M, 1980

79. Манухни IIb., Высоцкий ММ. Лапароскопия у больных с придвзкоаыми образованиями, перенесших лаларотомную гистерэктомию Ч Эндоскопическая хирургия -2000 -Лт I,-С. 40^1.

80. Маркин И.О., Кулешов В M фуикцноиальный подход к оперативному лечению болышх с кистами и доброкачественными опухолями яичников ti Вест Росс. accocL акуш-гииек. -1999, Ä 3. - С. 23-25,

81. Меджидова КК. Этих лечение женщин с опухеитевндными процессами яичников Автореф., , канд мед. неук Роспинй-Дону, 1005. - 21 с.

82. Милку Шт.- М-, Дзншгэ-Мустср А. I/ Гинекологическая э»1до*рииолопм, -Румыния, 1973, -С,42

83. Митрохина Н В Ведение бальных с придатковыми образованиями /I Росс мед, журнал -1988. Nt 1- - С. 40-41

84. Моисеенко Г.И, Козлова М,К, Гормомвльный сппус больных роком яичника: связь с эффективностью хнмногормонстграпин // Рос. он кол. Журнал. -1996.-№2.-С. 47-49.

85. Мошков Б.Н. Клиническая анатомия сосудов матки. Киев: Госмелизаат. УССР, 1964. - 134 е.

86. НоуменкоЁ В., 1 toiwea Н. К. Серотонии и мслотонии в регуляции ■»илонриниой системы. Новосибирск: Наука, 1975. -218 с.

87. Нестерова ИВ,. Колесникова И В Современные представления о роли системы нейтрофилъных гранулошлое. U Тез. Докл. 2-й съезде иммунологов России г Сочи 6-1D сентября, 1999. - С. 22-29.

88. Нечаева ЦД, Опухоли яичников. Л. Медицина, 1997.- С- 216.

89. Новикова Е Г. Диагностика предраковых заболеваний и начальных форм рака шейки матки Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (клнинчссхие лекции). М„ 1999.-С. 153-159.

90. Новикова Е.Г. и др. Органосохраняющее лечение в онкогинеколопш.1. М., 2000, 112 с.

91. Онопчеико Н.В, и др. it Архив патологии 1072 Ht 8, С, 21-25.

92. Орсхович В Н., Локшино JI.A., Елисеева Ю.Е, Павлихнна Л.В. Роль ррлшпшгнсж фермектм в регу ящин физиологических процессов fi Вестник АМН СССР. —1984- С. 3-. 0.

93. ПО. Остроумова М- К- Нарушения в нейроэидокриином звене адаптационного гомеостлта при раке: Автореф. лисе . докт. биол. наук, Л. 1989.-31 с.

94. Паяьмшщ ЯП. /I Юбилейная конференция, посвященная 85-летию академика H M Эмануэля «Свободные радикалы н витиокеиданты о химии и биологии», 29 сент., 2-4 окт. Москва. -ООО. - С. 127-130.

95. Пароним AB., Попов H.H., Шляхова H B. Состояние аитноксидантиого гомеостаза иммуннокомпетентных клеток у детей И Свободнораднкальные процессы: Эттдемиологнческне, фармакологические н клинические аспекты // Цитология. 999. - Т. 41, А 9, - С, 775-776,

96. Паркер Чарльз В. Медиаторы: высвобождение н функции /I Иммунология. и''р Пота У. M Мир, 1989.-Т.З, -С. 170-24?.

97. Пнляева ИГ, ; Дисс, МЩД- мед. |»ук. Москва, 2001. - 28 с,

98. Подзолкова ИМ и др, STEAR-терапня как метод коррекции метаболических нарушений после гистерэктомии it Проблемы »продукции -2005.-А 2.-С, 81-86,

99. Подколзнн A.A. Донцов В И Факторы малой шгтснсннности в биоакгивацни и иммунокоррехцнн. -М , 1995.

100. Покровский A.A. Биохимические методы исследования в клинике. М., 1969.-С- 349-351.18, Полякова В,А Онкология - Руководство для врачей - М„ 2004, - С- 1371. МО.

101. Полякова В А. Современная гинекология. Тюмень, 2004. - С. 232-233.120,1 1ортнова НИ, Одинцов С В Диспансеризация и рок яичников Н Мат. IV ежегодной российской онкалошческой конференции <21-23 ноября, 2000 г,). М.,2000-С. 29.

102. Провоторов ВМ, Грекова Т.Н., Будиеаский А,В, Н Российский мед Журнал. 2002. - № 5, - С. 30-33.

103. Пугачев В.С. Теория вероятностей и математическая статистки М.: Нука. 1989. - 496 с.

104. РаЙхлин Н. Т. Квстиой II М., Осадчух М А. АРШ снстемо (обше-гштологнчеекие и онкатоппсскнс аспекты). - Обнинск. 993. Т. Г - 126 с.

105. Рамой Р Механистические исследования по ммюамниоясцше: значение для МАО-А и МАО-В в £п 511(1- // Вопросы медицинской химии. 1997, -Т, 43. № 6. - С- 457-467,

106. Раху М А. И Социальная медицин*. 1981- - С, 34-3«,

107. Рнбар Р.У. Практическая опенка состояния эндокринной системы I1,1' Репродуктивная эндокринология. М Медицина, 1998 - Т.2- - С. 316-333.

108. Ровеиский Ю.А Клеточные н молекулярные механизмы опухолевой инвазии Н Биохиши. 1998. - Т. 63, № 9. С. 1204-1221.

109. Рубчеихо Т.И Кдиипко-метаболическнс последствия гистсржгомии и их гормональная коррекция. Авгореф, дне. -Докг мед. наук Москва. 2000. - 45 с.

110. Рубченко Т.Н., Лукашенко СЮ. Функция яичников 1юсле гистерэктомии В Проблемы репродукции. Моек», 2002.-Ят 1.- С. 6-11.

111. Рыбалка А Н Профилактика, ранняя диагностика и особенное™ лечения опухолей яичников: Дне. докт. мед наук Симферополь. 1985.

112. Савельева Г.М. Н Мат Международного конгресса «Лапароскопия н (нетеросконня в диагностике н лечении гинекологических заболеваний» М, 1998, -С 17-26,

113. Савицкий Г А .Хнрурпгнск ос лсченне синдрома тазовых болей. СПб., 2003. - 144 с.

114. Саприи АН, Калинина ЕВ, Окислительный стресс и его роль и мехдннзлтах алоптоза и развития патологичссхих процессов // Успехи биологической химии 1999. - Т. 39. - С- 289-326.

115. Семене* И,II Функциональное ШМСИН щитовидной железы И Успехи физиологических наук 2004, - Т. 32, № 2, - С. 41 -56

116. Сидоренко ЮС, Некоторые аспекты диагностики, .течения и диспансеризации онкологических больных: Авторсф, дне, . до кг. мед. иаук. М, 1987.

117. Сидоренко ЮС, Федотова ТА. Способ хирургической фиксации яичников Патент S? 2192186, бюл. № 26 от 20,09.2002

118. Сидорова НС., Гуриев Т.Д Я Вест. росс, ассоциации акушеров-гииекологов. -199« -Jft 1,-С- 92-96.

119. Слепушкин В. Д., Паши некий В Г Эпифиз и адаптация организма -Томск. Изд. Томского университета. 1982. С. 53-70.

120. Сметиик В.П., Кулаков ВН. Руководство по клнмакгераро М Мелншшсхое информационное агентство. - 2001 - 685 е.

121. Сушенич Л.В., Краснова ИЛ., Лактионова O.E. н лр. И Вестник онкологии, 2000, - St 2. - С- 55-60.

122. Толокши Б.О Трофобластическая болезнь И Современная онкология. -2000. - Т, 2, Jft t, - С. 15-20,

123. Тюлянднн CA. Лечение больных распространенным раком яичников I/ Мат. V Ежегодной Российской онкологической конференции 27-29 ноября. М., 2000.-С 18-20.

124. Тюлянднн С.А- Рак яичинков. М., 1996. - С- б

125. Уколова MA. Борлюшков Ю Н Роль нейрождокришшх нарушений а патогенезе опухолей яичников (экспериментальные исследования^ М, 1962 -24? с.

126. Урманчеева А Ф, Мешкова И.1л Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников// Практическая онкология: избранные лекции ftp Тюляндина С.А. МоокееикоВ.М. СПб: Центр ТОММ, 2001. - С. 318-328.

127. Хаитов С М , Пинетки Б.В. Оценка основных этапов фагоцитарною процесса; современные подходы и перспективы развития исследований К Патологич. физиол. и эксперим терапия. 1995. - № 3. -С. 3-10.

128. Харитонова ТВ. Опухоли женских половых органов. Справочник по ОНКОЛОГИИ- М. 1996. - С- 367-3S9.

129. Харитонова Т.В. Современные стандарты лечения рака яичников ff Материалы научно-практической конференции M., 2003. - С. 50-56.

130. Хмельницкий О,К Патоморфологическвя диагнозтика гинекологических заболеваний. СПб, 1994. - 480 с.

131. Чернышева МЛ Гормоны животных. Введение в физиологическую эндокринологию СПб, 1995. - 290 с.

132. Черняускеие Р.Ч, Варшкявичене 3 3 , Грибаускос ПС. Одновременное флуоримегрическое определение концентрат« витаминов К и А я сыворотке крови И Лабораторное дело, 1984 -Ля 6.-С 362-365,

133. Чип У.У,, Йен ПМ. Молекулярные механизмы внутриядерного действия тиреондиых гормонов Н Болезни щитовидной железы, iv'p Брыерманм Л.И, M ; Мели кино- - 2000. - 417 С

134. Чиссов В Н. Трахтеиберг А, X., Мамонтов A.C. Торакальная онкология. -М-. 1994.

135. Шалот B.C. Шелепов В,П. О ванмосвязи и пусковых механизмах расстройств госчесстазо в Опухолевом организме // Арх, патологии 1983 -Т, 45, А&-СЗ-12.

136. Шевченко B E. Лшюксигеназный метаболизм арахндоиовой кислоты в иейтрофнлах у онкологических больных: Автореф. дне. . докт. биол. наук. М,1998.-«с.

137. ШиммоккиА HJ1, Рожииская Л Я I/ Те». 3-го Российского симпозиума по остеопороэу. Спб, 2000. - С 124-126.

138. Юреиеаа C.B. И Matera Medica. 1999. - T. 2, fit 21 - С, I-10.

139. Юреиеаа C.B., Краснов 8.H Функциональное состояние яичников и метаболические изменения у женщин репродуктивного возраста после гистерэктомии//Рое. мед. журнал. -2001 -№6 -С. 26-29.

140. Яиенко HB. Прогностические факторы в развитии рвдп яичников и способы обеспеченна их физиологической полноценности после гистерэктомии при доброкачественных даболеваниях матки: Автореф. каид мед. наук, -PocTOtma-Дону, 2006, - 20 с.

141. Andersen MR, Peacock S, Nelson Í, Wilson S, Mcintosh M, Drescher С, and Urban N Worry about ovarian cancer risk and use of ovarian cancer screening by women at risk for ovarian cancer// Gynecol. Oncol. April I. 2002. Vol, 85, № 1 P 3-8.

142. Argiles JM, AzcofbBieto J. The metabolic environment of cancer // Mol. Cell. Bioehcm. 1988. - Vol. 81 № 1 - P. 3-17

143. Ashish G, Shy am C.S. Rjie of p releases in tumor invasion and metastasis // Indian J, Exp. Biol. 1997. - Vol. 35. Jft 6, - C. 533-564,

144. Hg. Bearct CM, I tar?mann t.C, Alkiiuo« EJ. ct nl. The epidemiology of ovarian cancer a population based study in Qliruaed Country, Minnesota, 1935-1991/,' Ann. Epidemiol - 2000, - Vol, 10,» l.-P, 14-23,

145. Bcauchamp C,( Fridovich I, Superoxide dismulasc: Improved assays and assay applicable to acryl amide gels tí Anal. Btochem. . 971. - Vol. 44. - P. 276-281.

146. Bhanacharia S. // Br. J. Obslet Oynecol. 1996. - Vol, 103 - P 898-903.

147. Bhanachaiya P.C. Vitamin A analogues and cancer // Сигт. Sei. 1996. -Vol. 71, №7.-P. 501-502.

148. Bionchi M.S. Bianehi N.Q., Bolzan A-D- Superoxide dismuiuse (divily and superoxide dismutase I gene metylntion in norma! and tumoral human breast tissues. //Cancer Genet- and Cyiogenet - 1992. - 59. Jfe 1 - - C. 26-29.

149. В rah wile* If, Losdter K.P .'/Oebomhitíe-Fraueníieílkd. 1991, - Vol. Si. P. 351-356.

150. Bukovsky I. « al. И Surg. Gynecol. Obstrt 1998. - Vol. 167. - P. 132-134.

151. Cams M. Surgical management of adnexal tumors // Ann. Chir. 1998, - Vol. 52, M 3 - P. 234-248

152. Chrèt J£< Lotee EC //Otwttt Gynecol, -1975. Vol. 46, - P. 55L-5S6.

153. Orna Ch. Ch., Hamdy R.C., Chtia B H.L. It Fice Radie. Biot. Med. 1998. -25, №8.-P. 891^97.

154. CianoS.//Anticancer Res -1991- Vol. 14, J* 6.-P. 2621-94.

155. Clemenli E. el al.//Proc. Nat. Acad. Sei, USA. 1998 -Vol.95.-Jft 13 - P 7631.

156. Cramer D.W., Xu H. Determinants of ovanan cancer rid if У Nat. Cancer IraJ-- 1995- Vol. 71. № 4. - P. 711-716.

157. Davics E., Allen R., RossilerS. et al. Serotonincrgtc control of adrenal zona glomerulosa growth. //Journal Endocrinology. 1989. - Jit 121.- P. 163.

158. Gerutti PA Genoioxk oxidant tumor promotefSJ1/ «Nongenotoxic- Mech, Carcinogenesis» Cold Spring Harbor. 1987, - № 4 - P. 325-334.

159. Gerutii PA,. Trump ВТ. Inflammation and oxidative stress in carcinogens U Cancer Cells -1991. VoL 3, Hi I - - P. 1-7.

160. Gey K,F. Projpeeti for the prevention of free radical disease, regarding cancer and cardiovascular disease U Brit. Med- Boll 1993, - Vol. 49, Si 3, - P, 679 - 699.

161. Gout P. W„ Noble R. L. Beer C.I. Cultured NB rat lymphoma cell in endocrine ami cancer research WBiochem. Cell Biology 1986 - St 64, -P. 659-666.

162. Gui-qing L, Huang Hong-riiang. Анализ фенотипа инфильтрирующих опухоли лимфоцитов при плоеижлеточном раке полости рта Н ЯкяиЬдп у ike dasue xucbao Acad. J, Sun Ym-Sen Univ. MedSa. - 2000 - Vol, 21. Si 4 P, 253255.

163. Наал J. В. dc Critiano F., lancllo R. С-» Kola I. CWZn superoxide dismutase and glutathione peroxidase during aging, // Biochem And MoL. Biol Int 1995. - Vol. 35, St 6. P. 1281-1297.

164. Hayasaki Y. // Yap. J. Vet, Res. 1996. - Vol. 44. № I - P. 62.

165. Htshii M., Kumick J.T., Ramirez-Montagut T , Randolfi F. Studies of the mechanism ofeytolysis by tumour-infiltrating lymphocytes,.'/ Clin, and Exp Immunol. -1999. 116, Si 3. - P. 388-394,

166. Holmes W. F. Dawson Mi., Soprano DR., Soprano К J. Induction of apoptosis in ovarian carcinoma cells by AHPNCD,V is mediated by rettnoic acid receptors//J, Cell. Physiol. -2000.-185,№ I.-P. 61-67.

167. Joimsen M. Lund L.R, Romer J., Almholt K., Dano K. Cancer invasion and tissue remodeling Common themes rn proteolytic matrix degradation // Cutt Opinion Cell Biol 1998 - Vol 10. -№ 5. - P. 667-671

168. Kaplan B.Y., Caputo T.A., Shcn P.U. et al. II Familial papillary serous can; ■ no ma of die cervix. peritoneum and ovary. a report of the first ease U Gynecol. Oncol. ¡998, - Vol 70. № 2. - P. 289-294.

169. Kaspr/ak lt Foulkes W.D., Shelling A.N. Hereditary ovarian carcinoma II Clinical review, tJMJ 1999. - № 318. - p. 786-789.

170. Kazuc S., Yoshiteru L, Mahina H., Hidetoshi A.» Masako M, Mariko I Shiio K. Hi at. Induktion of apoplosis by cooperative action of vitamins C and E It Anticancer Re*. 1998 - Vol. 18. J* 6(l-P. 4371-4376.

171. Kltwdt M. // Respect- Sex and Reprod. Health. 2003 - № 178. - P. 56,

172. Kodama S . Tanaka K Multivariate analysis of prognostic factor in patients with ovarian cancer stage 1 and II If InL J. Gynaecol. Ofastct 1997. - Vol. 56. №2 . -P. 147-153.

173. KorfH. W„ SchomerusC, SlehteJ, H. The pineal organ, its hormone melatonin, and the photoneuroendocrine system, fl Advances in Anatomy, Embryology and Cell Biology. 1998. - /ft 146. - P. I-100.

174. Mademlw M, et al- If C R- Fians. Gyn -! 953, Vol. 7, - P 201 -206,

175. Madsen EM U Udeskr-Lacger 1992. - Vol. 154. - P. 3221-3225

176. Oxcnfcnig G- F„ Rc*tuintina P. J. The effect of MAO-A inhibition and cold-immobilization stress on N-acctyl-serotonin and melatonin in SHR and WKY rats // Journal of Neural. Transmission. Supplem 1998 - № 52, - P. 333-336.

177. Ozols RF Treatment goals in ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer, May I. -2005. Sup. 13.M I.-P.3-11.

178. Parker RT. et al, // Otrat, Gyn. 1993. - Vol 82, - P I 87-190,

179. Pdosi M. //J. Am. Assoc. Gynecol Laparoscop. 1994. - Vol I,-P. 405409,

180. Peoples G,E, Blouifck S. Takahariii K. ct al. It hoc Nat, Acad Sri. USA. -1995. Vol. 92, № 14, - P 6547

181. Phelan C M. Lancaster J.M, Tonin P. et al. Mutation analysis of die BRCA2 geae in 49 she-spccific breastcancer//NatureGenet- 1996 -J® 13. P. 120-122

182. Piver MS,, Goldberg J.M. Twkada Y- el «1. Characteristics of lamiltal ovarian cancer o report of ihe 1.000 lamtlies in the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry it Eur. 1 Gynecol Oncol 1996. - Vol, 17, A 3, - P 169-17«,

183. Flocking« B. et aL fi J. Am. Coll. Surg. . 994. - Vol. 178, - P 581 -585.

184. Purdie D.w. Oestrogen deficiency. Publ. Group. 1996; 8; 101-107.

185. Quirk J.T, Natarujatt N. Ovarian cancer incidence in the United SLatci. 1992-1999 // Gynecol. Oncol. May I. 2005. - Vol. 97. № 2. - P. 519-523.

186. Rabinowich H„ Reichen T.E-, kashii Y. et al. Lymphocyte opopiosis induced by Fas ¡gaud-expressing ovarian carcinoma cells implications for altered phocytcs tt J. Clin, Invest - 1998 - Vol. 101. - P-2579-2588.

187. Reichert T.E, Rabinowich li, Johnson J.T,, Whiteside T.L Mechnmism responsible for signaling and functional defects li J. Immunothcr 1998. - Vol, 21,- P. 295-306.

188. Siddall-Atlum J. tiBf. J.ObsJet Gynec. 1994 - Vol. 101 .-P. 979-985.

189. Smith A,. RutCedge S. HI. Clin, invest. 2002. -AI--P- 25-28.

190. Slritewing J.P., Watwn Р-, Ем(оп D.F, el ni. Effectiveness of prophylactic oophorectomy in inherited breast ovarian cancer families H Am. J, Null. Human Genet -1997.-Vol. 55,-P, 384

191. Takizawa S. И J. Jap. Soc. Cancer Ther. 1989. - Vol, 30, № 2 - P. 372.245, Vuorefflo T„ Macnpaa J. H Clin. Endocrm. (Oxf.). 1992, - Vol, 36, № S - P505.510.

192. W« nie граи E. Hormonal risk faciora of cancer in human; point of view of cancer epidemiologist U mem Conference hotmonal carcinogenesis; mechanisms and prevention. Boot of Abstracts, St Petersburg. May 15-16. - 2000. P. 22-25.

193. Welandcr P U Cancer J. -1987. Vol 8, № 6- - P I88-290,

194. Wîiittcmore A S,, Haras R Characteristic relating to ovarian cancer risk. Collaborative analysis of 12 US case-control sud íes 11 invasive epithelial ovarian cancer in wfcite womcnA1 Am. i. Epidemiol. 1992. - Vol 136. - P-1184-1203.

195. Williams E.A. The role of cyloreduclive surgery in epithelial ovarian malignancies H Oncology < Huntington NY). 1990. - Vol. 6, № 8. - P. 25-32,

196. Wydxa D. et al. H Ginekol, Pol, 2003. - Vol. 74. № 7 - P. 505-507.

197. Yoshitaka N. Кагиуа S. Kcnichi S, et al, CDB+ T cells infiltrated within cancer celt nests as a prognostic factor in human colorectal cancer ti Cancer Res. 1998. - 58, №16.- P. 3491-3494.