Биохимические и морфоструктурные маркеры биологических жидкостей в диагностике заболеваний придатков матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Оводенко, Дмитрий Леонидович

• Оводенко, Дмитрий Леонидович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Оводенко, Дмитрий Леонидович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1.Статистические данные о заболеваемости новообразованиями придатков матки.

1.2. Современные сведения об этиологии и патогенезе новообразований придатков матки.

1.3. Значение процессов перекисного окисления макромолекул в патогенезе опухолей яичников.

1.4. Основные методы диагностики новообразований придатков матки.

1.5. Сведения о кристаллографии биологических жидкостей.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинических наблюдений и материала исследования.

2.2. Способ определения карбонильных групп белков.

2.3. Метод клиновидной дегидратации биологических жидкостей.

2.4. Статистический анализ полученных данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ.

3.1. Клинические особенности исследуемых больных.

3.2.Содержание карбонильных групп белков в сыворотке крови, эндометриальных смывах и менструальных выделениях исследуемых больных.

3.3. Структурные характеристики сыворотки крови, эндометриальных смывов и менструальных выделений исследуемых больных.

3.4. Структурные особенности содержимого полостей опухолей яичников.

3.5. Оценка эффективности диагностики новообразований придатков матки с использованием биохимических и морфоструктурных маркёров биологических жидкостей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биохимические и морфоструктурные маркеры биологических жидкостей в диагностике заболеваний придатков матки»

Ранняя диагностика опухолей яичников (ОЯ) — новообразований внутренней локализации, остаётся одной из наиболее сложных проблем гинекологии и онкогинекологии. Как известно, на начальных этапах заболевание отличается скудностью клинических проявлений, чем во многом объясняется сложность его ранней диагностики и не всегда удовлетворительные результаты лечения [46, 76, 147, 149, 105].

Установлено, что в 75 - 87% ОЯ бывают доброкачественными, в 5 - 15% - пограничными, а в остальных случаях - злокачественными. С учётом этого, именно доброкачественные ОЯ (ДОЯ), по мнению ряда авторов, следует расценивать как промежуточный этап в ряду патологических изменений, приводящих, при определённых условиях, к их малигнизации [147, 150, 186]. Поэтому «активный поиск» пациенток с доклиническими формами развития опухолевого процесса (т.е. выявление больных ОЯ в «группах риска») на сегодняшний день рассматривается как один из наиболее эффективных способов вторичной профилактики злокачественных новообразований этой локализации.

Следует отметить, что профилактические мероприятия могут быть успешными, если они начинаются своевременно, с использованием патогенетически обоснованных методик [17]. До настоящего времени многие стороны пато-и гистогенеза ОЯ являются недостаточно изученными, неясными остаются причины прогрессии доброкачественной опухоли в пограничную, а той, в свою очередь, в инвазивную карциному. Всё это даёт основание оценивать существующие подходы к ранней диагностике ОЯ как не всегда эффективные, а полученные результаты - как не вполне удовлетворительные [52].

По мнению экспертов ВОЗ, до сих пор отсутствуют надёжные программы скрининга предопухолевой и опухолевой патологии тела матки и яичников, с помощью которых удалось бы доказать возможность снижения заболеваемости и смертности от новообразований этой локализации.

Среди современных направлений изучения патогенеза опухолевого роста заметное место занимает концепция, основанная на представлениях о важной роли процессов перекисного окисления макромолекул в развитии неоплазий [87, 103, 136, 142, 174, 177]. При этом развивается состояние, получившее название «оксидативного стресса» (ОС), результатом которого является накопление высокотоксичных соединений, приводящих к морфо-функциональным нарушениям клеток и тканей [71, 84, 161, 157].

Несмотря на наличие определённого прогресса в изучении данной проблемы, существует много вопросов о значении механизмов перекисного окисления макромолекул в патогенезе ОЯ. Естественно предположить, что при развитии новообразований гонад создаётся достаточно предпосылок для нарушений в системе про- и антиоксидантов, ведущих к развитию ОС. Маркёры последнего, среди которых наиболее ранними являются карбонильные группы белков (КГБ), могут быть выявлены в биологических жидкостях (БЖ) пациенток задолго до появления манифестных признаков заболевания [39, 104, 129].

Одним из свойств БЖ организма человека и животных является их способность к кристаллизации - сложному физико-химическому процессу, основанному на дегидратации биоматериала с образованием различных по химическому составу и свойствам кристаллогидратов. В связи с этим особый интерес представляет развитие нового направления лабораторной диагностики - клинической спектрокристаллографии, заключающейся в изучении структурообразо-вания БЖ [111, 114, 116].

В качестве изучаемого объекта нами были выбраны сыворотка крови (СК), эндометриальные смывы (ЭС) и менструальные выделения (MB) больных ОЯ, т.к. известно, что структурные изменения эндометрия, как гормонозависи-мой ткани, во многом зависят от функционального состояния яичников. Именно ткань эндометрия наиболее чутко реагирует на изменения гомеостаза органов репродуктивной системы, в том числе и на функциональные нарушения при формирующихся опухолях гонад. В этой связи следует указать на способность ряда ферментов и их изоформ накапливаться при гиперпластических процессах и раке эндометрия (РЭ) в апикальных отделах железистых клеток, а затем выделяться в ЭС [27, 117]. Именно в ЭС и MB показатели чувствительности и специфичности применяемых нами диагностических методов оказались наиболее высокими.

Исследованию подвергали и содержимое полостей ОЯ. При выборе данного биологического субстрата мы исходили из предположения, что метаболиты и продукты деградации .клеток новообразования могут значительно влиять на состав секретируемой опухолью жидкости и это должно отражаться на её биохимических параметрах и морфологической структуре.

Можно предположить, что выявление у женщин из «групп риска» по возникновению ОЯ продуктов окислительной модификации белков (ОМБ) в ЭС, MB и содержимом опухолевых полостей с одновременной оценкой их структурных особенностей позволит повысить эффективность ранней диагностики данной патологии.

Цель исследования

Усовершенствовать раннюю диагностику эпителиальных опухолей яичников путем определения морфоструктурных особенностей эндометриального секрета, менструальных выделений и содержания в них продуктов оксидатив-ного стресса.

Задачи исследования

1. Определить содержание продуктов перекисного окисления белков (карбонильных групп) в сыворотке крови, эндометриальных смывах и менструальных выделениях больных хроническим аднекситом, опухолевидными образованиями и опухолями яичников. Сопоставить полученные данные с клинико-патогистологическими особенностями заболевания.

2. С использованием метода клиновидной дегидратации изучить мор-фоструктурные особенности сыворотки крови, эндометриальных смывов, менструальных выделений обследуемых больных.

3. Оценить возможность повышения точности дифференциальной диагностики формирующихся новообразований придатков матки с применением метода клиновидной дегидратации и определением уровня белка при исследовании содержимого кистозных полостей.

4. Дать клиническую оценку эффективности диагностики новообразований яичников с учётом выявления структурных маркеров в эндометриальных смывах и менструальных выделениях, а также содержания в них карбонильных групп белков.

Научная новизна

Расширены представления о патогенезе воспалительных заболеваний придатков матки, опухолевидных образований и опухолей яичников.

Показана возможность идентификации в эндометриальных смывах и менструальных выделениях продуктов окислительной модификации белков как ранних клинических маркёров формирования опухолевидных образований и опухолей яичников (патент РФ на изобретение №2334986 дата выдачи 28.09.09 г.: «Способ ранней диагностики опухолей яичников»).

В качестве дополнительного теста, подтверждающего наличие воспалительных заболеваний, кист и опухолей яичников, предлагается оценка результатов структурного анализа эндометриальных смывов и менструальных выделений. Показано, что патогномоничным признаком формирующихся новообразований яичников является нарастание площади трёхлучевых при одновременном уменьшении площади радиальных трещин на поверхности фаций указанных биологических жидкостей. Появление на поверхности фаций языковых структур свидетельствует об обострении хронического аднексита

Для дифференциальной диагностики опухолевых процессов придатков матки впервые предложен тест, основанный на морфоструктурном анализе фаций содержимого полостей опухолевоизменённых яичников (патент РФ на изобретение № 2313794, дата выдачи 27.12. 2007г.: «Способ дифференциальной диагностики опухолевых процессов яичников»).

Практическая значимость работы

Результаты работы являются обоснованием для клинического применения методов клиновидной дегидратации биологических жидкостей и определения содержания в них карбонильных групп белков. Это повышает эффективность ранней диагностики воспалительных, опухолевидных образований и опухолей яичников.

Показана высокая диагностическая информативность биохимического и морфологического исследования эндометриальных смывов и менструальных выделений - биологических жидкостей, полученных из матки, находящейся в анатомо-функциональной близости с патологически изменёнными гонадами.

Предлагаемая методика позволяет проводить одновременно биохимическое, цитологическое и кристаллографическое исследование указанных биологических жидкостей. Преимуществом предлагаемого комбинированного способа диагностики является неинвазивность и атравматичность забора материала, возможность многократного повторения исследований в условиях женских консультаций, выполнение анализов силами лабораторий лечебно-профилактических учреждений.

Описан ряд объективных критериев, позволяющих уточнить клинико-лабораторные признаки развития рассматриваемых заболеваний.

Представлены результаты оценки морфоструктурных особенностей фаций полостей новообразований яичников, указывающих на характер патологического процесса. Это имеет значение при планировании органосохранных операций у женщин репродуктивного возраста.

Апробация работы и реализация полученных результатов

Материалы, вошедшие в диссертационную работу, её основные положения были представлены и обсуждены на Поволжской конференции (г. Астрахань, сентябрь 2007г.), научно-практической конференции «Пути сохранения репродуктивного здоровья женщин» (г. Волгоград, июнь 2008 г.), на заседаниях Астраханского областного общества акушеров-гинекологов (2007, 2008). Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием кафедр Астраханской государственной медицинской академии и врачей Александро-Мариинской областной клинической больницы г. Астрахани, КБ № 2 «ЮОМЦ», ООД.

По теме диссертационного исследования опубликовано 10 печатных работ, выполненных совместно с сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии ФПО АГМА. Получено 2 патента на изобретения (патент РФ на изобретение № 2313794, дата выдачи 27.12. 2007г.: «Способ дифференциальной диагностики опухолевых процессов яичников», патент РФ на изобретение №2334986 дата выдачи 28.09.09 г.: «Способ ранней диагностики опухолей яичников»).

Результаты работы внедрены в практику гинекологического отделения КБ №2 ФГУ «ЮОМЦ» РОСЗДРАВА, гинекологического отделения МУЗ ГКБ № 5, гинекологического отделения ГУЗ Александро-Мариинской областной клинической больницы, гинекологического отделения ООД г. Астрахани. Основные положения работы используются в научной, педагогической и лечебной деятельности кафедр акушерства и гинекологии Астраханской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту

1. Содержание продуктов оксидативного стресса (карбонильных групп белков) в сыворотке крови, эндометриальных смывах и менструальных выделениях коррелирует с клинико-патогистологическими особенностями заболеваний придатков матки (хронического аднексита, опухолевидных образований и опухолей яичников).

2. Морфоструктурные особенности эндометриальных смывов, менструальных выделений и содержимого полостей новообразований яичников являются дополнительными дифференциально-диагностическими критериями при рассматриваемых заболеваниях.

3. Комбинированное морфо-биохимическое исследование эндометриальных смывов и менструальных выделений позволяет повысить результаты ранней диагностики опухолевидных образований и опухолей яичников у пациенток из «групп риска».

Объём и структура работы

Диссертация состоит из четырех глав, введения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Содержит 24 таблицы, 40 рисунков. Общий объём 124 страницы. Список литературы включает 119 отечественных и 87 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Оводенко, Дмитрий Леонидович

ВЫВОДЫ

1. Нарастание содержания карбонильных групп белков в сыворотке крови, эндометриальных смывах и менструальных выделениях является ранним признаком формирования воспалительных заболеваний, доброкачественных и злокачественных опухолей яичников. Идентификация карбонильных групп белков в эндометриальных смывах и менструальных выделениях является более информативным, чем в сыворотке крови обследуемых пациенток.

2. Уровень карбонильных групп белков в эндометриальных смывах и менструальных выделениях, превышающий 1,2 нмоль/мг, свидетельствует о наличии у пациентки воспаления придатков матки, более 2,0 нмоль/мг — доброкачественной опухоли, свыше 4,0 нмоль/мг - о риске развития рака яичников.

3. Выявление при микроскопии на поверхности фаций эндометриальных смывов, менструальных выделений трёхлучевых трещин и увеличение их площади указывает на вероятность формирования у обследуемой опухолей яичников; появление языковых структур свидетельствует об обострении хронического аднексита.

4. Нарастание количества белка и выявление в содержимом полостей новообразований яичников «кристаллического» морфотипа фаций — характерно для кист и доброкачественных опухолей яичников, «промежуточного» - для пограничных новообразований и «радиального» - для рака данной локализации.

5. Комбинированное исследование эндометриальных смывов и менструальных выделений повышает точность ранней диагностики доброкачественных опухолей яичников и характеризуется: чувствительностью — 82,5%, специфичностью - 70,5%, прогностической ценностью положительного результата теста - 83,4 %, отрицательного — 44,8 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности выявления опухолевидных образований и опухолей яичников традиционные диагностические методы следует дополнять определением содержания карбонильных групп белков в эндометриальных смывах и/или менструальных выделениях пациенток.

2. Содержание карбонильных групп белков в эндометриальных смывах в пределах 1,1 - 1,9 нмоль/мг у женщин репродуктивного возраста характерно для хронического воспалительного процесса придатков матки. Повышение уровня маркёра до 2,0 - 3,5 нмоль/мг указывает на возможность формирования доброкачественной опухоли яичников, 3,6 - 4,9 нмоль/мг - на риск развития рака яичников.

3. С целью повышения эффективности выявления новообразований яичников у женщин «групп риска» рекомендуется проводить структурный анализ эндометриальных смывов или менструальных выделений. При появлении на поверхности фаций трёхлучевых трещин и величине их площади до 0,5 — 1,1 мм2 следует думать о формировании доброкачественной опухоли яичников, увеличение площади более 1,2 мм2 связано с риском развития рака яичников.

4. Для уточнения диагноза при выполнении органосохранных операций у пациенток с опухолевидными образованиями и опухолями яичников во время чревосечения, лапароскопии (или, по показаниям, до операции под контролем УЗ - сканера) рекомендуется производить пункцию кисты с последующим цитологическим и кристаллографическим исследованием полученной жидкости.

5. Для повышения точности диагностики следует учитывать количество общего белка и морфотип фации содержимого полости опухоли яичника. Так, при «кристаллических» типах фаций предполагается наличие доброкачественной опухоли, при «промежуточном» типе требуется максимальная онкологическая настороженность. «Радиальный» тип фации с высокой степенью вероятности свидетельствует о наличии у обследуемой рака яичников.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Оводенко, Дмитрий Леонидович, 2009 год

1. Адамян Л.В., Макаренко В.Н., Козлов В.В. и др. Компьютерная томография в диагностике патологии матки и придатков. // Матер. Межд. конгресса по эндометриозу с курсом эндоскопии. 1996. - С. 191 - 192.

2. Адамян Л.В. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. М 2007; 634

3. Алиханова 3. М. Эпидемиология доброкачественных эпителиальных опухолей яичников у женщин переходного возраста // Опухоли яичников: Сб. науч. тр. Иркутск, 1990. - с. 8-12

4. Арутюнян А. В., Дубинина Е. Е., Зыбина Н. Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма: методические рекомендации. Спб: ИКФ «Фолиант», 2000. - 104 с.

5. Арчаков А.И. Оксигеназы биологических мембран.- М. 1983.-235 с.

6. Арчаков А.И., Згода В.Г., Карузина И.И. Окислительная модификация цито-хрома Р450 и других макромолекул в процессе их обновления // Вопр.мед.химии.-1998.-№1.-С.З-27.

7. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Антонов И.Б. с соавт. Возможности профилактики и ранней диагностики рака тела матки. // Материалы пятой ежегодной российской онкологической конференции. — М., 2000. С. 80-81.

8. Аюпова А. К., Воспроизведение экспериментальной лепрозной инфекции у мышей с предварительно моделированной недостаточностью системы моно-нуклеарных фагоцитов 1988 Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1988 Т.151. №11. С. 574-578

9. Ю.Бащинский С.Е. Некоторые вопросы журнальной этики. Кардиология 1995;6:89-92

10. Берштейн JI.M. Гормональный канцерогенез. // Гедеон Рихтер в СНГ. -2001. №4.- С. 17-19.

11. Берштейн Л.М. Возраст, факторы внешней среды и гормональный канцерогенез. //Вопросы онкологии. СПб. -2001. т.47, №2.-С. 148-155.

12. Берштейн Л.М., Ларионов А.А., Цырлина Е.В. с соавт. Экстрагонадные эстрогены, возраст и гормональный канцерогенез. //Тезисы 1 съезда онкологов стран СНГ. -М, 1996. -С.80.

13. Берштейн Л.М. Возраст, курение и гормональный канцерогенез. // Тезисы докладов Международной конференции «Гормональный канцерогенез: механизмы и предупреждение» (в память и к 75- летию со дня рождения проф. В.М. Дильмана). СПб., 2000. - С.29-31.

14. Берштейн Л.М. Гормонозависимые опухоли и другие основные неинфекционные заболевания: Единство противоположностей или различие последствий? // Материалы IX Всероссийской конференции онкологов. — СПб., 2002. -С.31 -35.

15. Бондарь И.А. Окислительная модификация белков при диабетических мик-роангиопатиях. —Автореф. дис.докт. наук. —Новосибирская государственная медицинская академия, 2002.

16. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии, СПб.: Фолиант, 2002. 542 с.

17. Бохман Я. В., Вихляева Е. М., Лившиц М. А. Вопросы патогенеза и факторы риска опухолей яичников // Опухоли яичников: Сб. науч. тр. — Иркутск, 1990. -с. 16-26.

18. Бубон Н.Т., Пузыревский К.Я. Микрокристаллографическая реакция обнаружения папаверина// Аптечное дело.-№2.-1965.-с.50.

19. Бурдай В.Г., Сосновская Т.Е., Снесарь Н.Д., Корнейчук В.В. Кристаллографический метод в дифференциальной диагностике артритов у детей // Педиатрия, акушерство и гинекология.-№4.-1989.-е.5.

20. Винокуров В.Л. Рак яичников: закономерности метастазирования и выбор адекватного лечения больных. — СПб., 2004. — 336 с.

21. Вишневский А.С., Скрябин О.Н. Опухоли яичников. Ст-Петербург 2000, 242 с.

22. Вихляева Е.М., Железное Б.И., Запорожан В.Н. и др. Руководство по эндокринной гинекологии. Под ред. Е.М. Вихляевой. М: МИА 2000; 776

23. Владимиров Ю.А., Проскурина Е.В. Лекции по медицинской биофизике; Издательство МГУ им.М.В.Ломоносова; 2007 г.; 432 стр

24. Владимиров Ю. А., Азизова О. А., Деев А. И. и др. Свободные радикалы в живых системах. Итоги науки и техники. Серия биофизика. М., 1991 .-29. -251 с.

25. Владимиров Ю. А. Свободные радикалы и антиоксиданты //Вестник Рос. АМН. 1998. - № 7. - с.43-51.

26. Володин М.А. Иммунохимическое изучение антигенного спектра при раке эндометрия // Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. — 1983. 32с.

27. Волчегорский И. А., Львовская Е.И„ Глузмин М.Н. и др. Изменение антиок-сидантной активности крови при воспалительной патологии // Вопр. мед. химии." 1997.-Т.43.-С.233-238.

28. Галил-Оглы Г.А., Яровая Н.Ю., Мельникова Н.В. Дооперационная цитологическая диагностика опухолей яичника. // Вестник Российского научного центра радиологии Минздрава России № 3, 2003, с. 28

29. Гатаулина Р.Г. Состояние репродуктивной системы у женщин с доброкачественными опухолями и опухолевидными образованиями яичников: Авто-реф. дис.д-ра мед. наук. М 2003; 51

30. Грязнова И.М., Головистиков И.Н., Макаров О.В. и др. Количественные и функциональные показатели Т- и В-клеточных компонентов иммунной системы у больных раком яичников. Акушерство и гинекология 1983; 4: 19-21.

31. Губина О.В., Казаченко В.П., Карселадзе А.И. и др. Морфоультразвуковые сопоставления в диагностике пограничных опухолей яичников. // Ультразвуковая диагностика. 1996. - № 2. - С. 22 - 27.

32. Деев JT.A., Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Структурные особенности твёрдой фазы внутриглазной жидкости у лиц пожилого возраста с различными стадиями глаукомы // Актуальные проблемы геронтологии.- М., 1999,- С. 181-183.

33. Демидов В.Н., Гатаулина Р.Г., Гус А.И. и др. Информативность эхографии в диагностике опухолей и опухолевидных образований яичников: Материалы 3-го Рос. форума "Мать и дитя". М 2001; 337-338

34. Дильман В.М. Четыре модели медицины. Л.: «Медицина».-1983-287с.

35. Добренькая Г.С., Ашрафян Л.А., Ивашина С.В. Антиоксидантная система у больных с воспалительными заболеваниями придатков матки АГ-Инфо; 2007-1, с. 33-34

36. Дубинина Е.Е., Гавровская Е.В., Кузьмич С.В. и др. Окислительная модификация белков: окисление триптофана и образование битирозина в очищенных белках с использованием системы Фентона // Биохимия. —2002. —Т. 67, вып. 3.—С. 413—421.

37. Дубинина Е.Е., Морозова М.Г., Леонова Н.В., Гампер Н.Л., и соавт. окислительная модификация белков плазмы крови больных психическими расстройствами (депрессия, деперсонализация). 398 с.

38. Дудниченко А. С., Павлова Т. Д., Карташов С. М., Князева М. В. Гормональные нарушения и патогенез рака яичников // Онкология, Т. 3. № 1. — 2001.

39. Егорова Е. В., Рентгеновская компьютерная томография в планировании и контроле лучевой терапии рака матки и яичников, автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук, код спец. 14.00.19 2004

40. Жижина Г.П., Блюхерова Н. В. Изменение уровня эндогенного окисления ДНК с помощью ионов металлов и ксенобиотиков // Биохимия.-1997.-Т.62.-№1.-с. 103-110.

41. Жордания К.И. Злокачественные эпителиальные опухоли яичников // Современная онкология. 2003. - Т.2, № 2. - с. 51-55.

42. Жордания К. И., Африкян М. Н., Махова Е. Е., Новиков А. М., Никогосян С. О. Роль СА-125 и сиаловых кислот при мониторинге рака яичников // VIII респ.науч.конф.онкологов Молдавии. Тез.докл.-Кишенев: Штиница, 1989. -С. 50-51

43. Злокачественные новообразования в России в 2000 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. Акад. Чиссова В.И., проф. Старинского В.В. М. 2001 -191 с.

44. Зубов П.И., Сухарева J1.A. Структура и свойства полимерных покрытий.-М.:Химия, 1982.-256 е.; Карякина М.И. Физико-химические основы процессов формирования и старения покрытий.-М.:Химия, 1980.-216 с.

45. Имятинов Е. Н. Молекулярная генетика рака яичников / Имятинов Е. Н. // Практическая онкология 2000. — № 4. - с. 3 - 7.

46. Каликштейн Д.Б., Мороз J1.A., Черняков В.Л. Значение тезиграфического метода исследования мочи // Лаб.делою-1981.-№2.-с.79-81.

47. Камакин Н.Ф., Мартусевич А.К. Характеристика тезиокристаллоскопиче-ского портрета биологических жидкостей организма человека в норме и патологии: Автореф. дис. . д-ра мед. наук.- М., 2000.

48. Каранашева Е.Н. Репродуктивное здоровье пациенток после резекции яичника и односторонней аднексэктомии: Автореф. дис.канд. мед. наук. М2003;19

49. Кассиль Г.Н. Внутренняя среда организма.-М.: Наука, 1983; с. 25.

50. Краснопольский В.И., Серова О.Ф., Туманова В.А. и др. Влияние инфекций на репродуктивную систему женщин. Рос вестн акуш-гин 2004; 4: 5: 26—29.

51. Крукиер И.И. // Продукция NO и окислительная деструкция белков в плаценте при физиологической беременности и плацентарной недостаточности/ Бюл. эксперим. биологии и медицины. —2003. —Т. 133, №3. —С. 418—421.

52. Кузнецов, В.Д. Кристаллы и кристализация Издательство: М.:Технико-теоретической литературы /412 страниц; 1954 г.

53. Кулаков В.И., Богданова Е.А., Волков Н.И. и др. Значение лапароскопии в диагностике и лечении объемных опухолей у девочек и девушек. // А и Г ин-форм. 1998.-№ 1.-С. 21 -23.

54. Кулаков В.И., Демидов В.Н., Гатаулина Р.Г. и др. Значение применения эхографии перед проведением оперативной лапароскопии. // Акушерство и гинекология. 1996. - № 5. - С. 15 - 20.

55. Кулинич С.И., Черняк Е.В., Лохов М.Т. Критерии иммунологического дисбаланса при опухолях яичников. Акушерство и гинекология 1990; 10: 61-3

56. Кулинич С. И. Факторы риска возникновения опухолей яичников и возможности их ранней диагностики: автореф. дис. . д-ра мед. наук. — Спб., 1993. -45 с.

57. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Кардиология 2000;7:48-61.

58. Левицкий Е.Л., Губский Ю.И. Свободнорадикальные повреждения ядерного генетического аппарата клетки // Укр. биохим. журнал.-1994.-Т.66.-№4.-с. 1830;

59. Леонов В.П., Ижевский П.В. Об использовании прикладной статистики при подготовке диссертационных работ по медицинским и биологическим специальностям. Бюлл ВАК РФ 1997;5:56-61.

60. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Борисенко С.А. и др. Иммунологические аспекты опухолей яичников. Акушерство и гинекология 1988; 11: 3-6.

61. Макаров О.В. Патогенетические аспекты развития опухолей яичников // Росс.мед.журн. 1996.-№6.- С.26-27

62. Матынов В. В., Дифференциальная диагностика новообразований яичников для хирургического лечения лапароскопическим доступом доброкачественных опухолей и опухолевидных процессов, дис. канд. мед. наук: 14.00.01 -1999

63. Меньшикова E. Б., Зенков Н. К. Окислительный стресс при воспалении // Успехи современной биологии. 1993.- Т. 117, №2.-с. 155 - 171;

64. Мироник О-В. // Буковинський мед. вюник. -2001. —№2. —С. 118—120.

65. Наби-Заде К.Т. Комплексная противовирусная и иммунозаместительная терапия сочетанной герпетической инфекции. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2002.

66. Неретин В.Я., Кирьяков В.А. Кристаллографический метод исследования спинномозговой жидкости при заболеваниях центральной нервной системы // Советская медицина.- 1977.-№7.-с.96

67. Нечаева И. Д. Опухоли яичников. JL: Медицина, 1987 с 115- 136

68. Новикова Е.Г., Ронина Е.А. Особенности эпидемиологии и современные методы диагностики злокачественных опухолей яичников: Метод, реком. М 1999; 12.26.

69. И.Н.Пасечник Окислительный стресс и критические состояния у хирургических больных Вестник Интенсивной Терапии, 2004 № 3, с 27 31

70. Пескин А. В. Взаимодействие активного кислорода с ДНК // Биохимия. -1997.-Т.62.-№12.-с. 1571-1578;

71. Петерсон Б.Е., Чиссов В.И. Кузьмин И.В. Группы повышенного онкологического риска // Ранняя онкологическая патология. М., - 1985. - С. 5126.;

72. Плаксина Г.В., Масликова Г.В., Кулеш Е.М. и др. Метод кристаллографии в детской гастроэнтерологии // Патология системы пищеварения у детей.-М.-1988.-c.ll

73. Позднякова В.Т. Микрокристаллографический анализ фармацевтических препаратов и ядов.-М.:Медицина, 1968.-228 с.

74. Прайер У. (Pryor W.A.) Свободные радикалы в биологии / в 2х томах.-М.:Мир, 1997.-Т.1.-318 е., Т.2.- 328 е.;

75. Прима А.В. Значение кристаллографии для диагностики заболеваний жел-чевыводящих путей // Врачебное дело.- 1992.-№6.-с. 106-109

76. Рябов Г.А., Азизов Ю.М., Дорохов С.И. и др. Окислительная модификация белков плазмы крови у больных в критических состояниях // Анестезиология и реаниматология.-2000.-№2.-с.72-75

77. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы. СПб., 1992. - 240 е.; Di Saia P.J., Creasman W.T. Clinical Gynecologic Oncology. - St. Louis M.O.: Mosby C.V., 1992.

78. Серов B.H., Кудрявцева Л.И. Доброкачественные опухоли и опухолевидные образования яичников. М.: Триада-Х. - 1999. - 149 е.;

79. Сергеева Н.С., Ермошина Н.В., Мишунина Н.П. // Использование опухоль -ассоциированных маркеров для диагностики и контроля за эффективностью терапии у больных распространенным раком яичников. Пособие для врачей. М,-2002.-С. 10- 14

80. Сидорова И.С., Гуриев Т.Д, Саранцев А.Н. и др. Мед визуал 2001; 2: 94-100

81. Синицкая Н.С., Хавинсон В.Х. Роль пептидов в свободнорадикальном окислении и старении организма. Успехи соврем биол 2002;6:557—568.

82. Смольянников А.В. Опухолевый рост // Общая патология человека: руководство для врачей / Под ред. А.И. Струкова, В.В.Серова, Д.С.Саркисова: в 2т. Т.2.-АМН СССР.-М. Медицина, 1990.-С.323-400.

83. Смулевич В.Б., Ременник Л.И. Демографические аспекты эпидемиологии злокачественных новообразований. Научный обзор. М., 1983.- 81 е.;

84. Сови А. Общая теория населения. М., 1977.- С. 103-139.;

85. Сологуб Т.В., Романцов М.Г., Кремень И.В. и соавт. Свободнорадикальные процессы и воспаление (патогенетические, клинические и терапевтические аспекты): Учебное пособие /. М.: Академия естествознания, 2008. — 95 с.

86. Степанов К.И. Определение параметров кровотока в диагностике яичниковых образований: Автореф. дис.канд. мед. наук. М 2002

87. Стручкова Н.Ю., Медведев М.В., Зыкин Б.И. Ультразвук диагн 1998; 3: 5-16.

88. Ткаченко Л.В. Современный подход к реабилитации репродуктивной функции женщин. // Материалы VI Поволжской научно практической конференции «Современные вопросы сохранения репродуктивного здоровья женщин». - В.,2000.-С. 197-203.

89. Трапезников Н. Н., Аксель Е.М. статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемости и смертность). — М., 2001. — С. 58-61.

90. Тугов И.И., Кострыкина Г.И. Физика и химия полимеров.-М.: Химия, 1989.-432 с.

91. Франциянц ЕМ., Сидоренко Ю.С., Розенко Я.Я. Перекисное окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни. Ростов н/Д: Изд-во Ростов, ун-та, 1995. 176 с.

92. Фролова М. Ю. Возможности метода определения карбонильных групп белков сыворотки крови для оценки состояния «окислительного стресса» в клинической практике. Дис. На соискание ученой степени кандидата биологических наук, 2003 г.

93. Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф. Диагностика и лечение рака яичников. -2001. Санкт-Петербург, Н.Л. - 48с.

94. Хайт О.В., Краснова Ж.А. Состояние иммунной системы у больных доброкачественными опухолями яичников после хирургического лечения. Акушерство и гинекология 1990; 11: 60-3

95. Хашукоева А.З., Грязнова И.М., Головистиков И.Н. Влияние гистотипа опухолей яичников на иммунный гомеостаз. Регуляция иммунного гомеоста-за. Л., 1982; 243-4.;

96. Цырлина Е.В., Мерабишвили В.М., Берштейн Л.М. Представление о гор-монозависимых опухолях. // Материалы IX Всероссийской конференции онкологов. СПб., 2002. -С.21-26.

97. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 1999 году (заболеваемость и смертность). М., 2000. - 181 с.

98. Чиссов В.И., Старинский В.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2000 году. М., 2001. - С. 6-7.

99. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Структурная форма информации в биологических жидкостях // Актуальные проблемы геронтологии.- М., 1999.- С. 139-143.

100. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н., Морозова Н.Г. Волновые структуры твёрдой фазы биологических жидкостей и их значение в лабораторной диагностике // Клинич.лаб.диагностика.-1997.-№6.-с.69-70

101. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н., Захарова Н.О., Брошевская Е.Б., Малов В.М., Девяткин А.А. Морфология биологических жидкостей человека и её место в клинической офтальмологии // Тезисы всероссийской конференции

102. Геронтологические аспекты офтальмологии», посвящённой 100-летию Т.И. Ерошевского.-Самара.-2002.-с.553.;

103. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Морфология биологических жидкостей человека. -М.: Хризостом, 2001.-304 с.

104. Шарапова Е.И. Репродуктивное здоровье женщин России: состояние, тенденции и система мер по его улучшению. // Автореф. дисс. на соискание ученой степени к.м.н.- М., 1998.- С.4-5.

105. Шатохина С.Н. Диагностическое значение кристаллических структур биологических жидкостей в клинике внутренних болезней. Дисс.д.м.н.-М.-1995;

106. Шварёв Е.Г. Опухолевые маркеры в диагностике и оценке эффективности гормонотерапии рака эндометрия // Автореферат на соискание ученой степени доктора мед. наук. 1993. - 34с.

107. Эмануэль Н.М., Липчина Л.П. Лейкоз у мышей и особенности его развития при воздействии ингибиторов цепных окислительных процессов. //Докл. АН СССР. 1958.-Т. 121.-С. 141-144.

108. Яльченко Н. А., Левик Н. Н., Мусин И. И. Значение опухолеассоцииро-ванного антигена СА 125 в диагностике и мониторинге рака яичников // Акуш.и гин. -1991.-№9.-с.61-62

109. Argento М, Hoffman Р, Gauchez AS Ovarian cancer detection and treatment: current situation and future prospects. Obstet Gynecol. 2009 Apr;l 13(4):775-82.

110. Amonkar SD, Bertenshaw GP, Chen TH, Bergstrom KJ, Zhao J, Seshaiah P, Yip P, Mansfield ВС. Development and preliminary evaluation of a multivariate index assay for ovarian cancer. PLoS ONE. 2009;4(2):e4599.

111. Bhujwalla Z.M., Constantinidis I., Chatam J.C. et al. Energy metabolism, pH changes and lactate production in RIF-1 tumors following intratumoral injection of glucose // Int. J. Radiat. OncoI.Biol.Phys.- 1992.- Vol.22.- P.95-101.;

112. Blakaer J. The pituitary-gonadal function in postmenopausal women with epithelial ovarian tumors // Acta pathol., microbiol. et immunoi. Scand. 1997. Vol. 105, suppl. P. 5-27

113. Bongarzone E.R., Pasquini J.M., Soto E.F. // J. Neurosci Res. —1995. —V. 41. —P. 213—221.;

114. Bourne Т.Н., Tailor A., Hacket E. et al. Ultrasound Obstet Gynec 1999

115. Burk D., Woods M., Hunter J. On the significance of glycolysis for cancer growth, with special reference to Morris rat hepatomas // J.Nat.Cancer Inst.- 1967.38, N 6.- P.839-863.

116. Cancer statistics // Cancer J. Clinicians. 1995. - Vol. 45. - P. 8 - 30.;

117. Ciolino H.P. and Levine R.L. // Free Rad. Biol. —1997. —V. 22. —P. 1277— 1282.;

118. Chevion M., Berenshtein E., Stadtman ER. Human studies related to protein oxidation: protein carbonyl content as a marker of damage // Free rad. res.-2000.-Vol.33.-p.99-108;

119. Coffelt SB, Marini FC, Watson К et al. The pro-inflammatory peptide LL-37 promotes ovarian tumor progression through recruitment of multipotent mesenchymal stromal cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2009 Mar 10;106(10):3806-11

120. Conrad CC, Marshall PL, Talent JM, Malakowsky С A, Choi J, Gracy RW. Oxidized proteins in Alzheimer's plasma. Biochem Biophys Res Commun. 2000 Aug 28;275(2):678-81

121. Crawdord DR., Schools GP., Davies KJ. Oxidant-inducible adapt 15 RNA is associated with growth arrest- and DNA damage-inducible gaddl53 and gadd45// Arh. Biochem. Biophys.-1996.- Vol.329. №2.-P. 137-144;

122. Crune Т., Michel P., Sitte N. et al. // Free Radic. Biol. Med. —1997. —V. 23. —P. 357—360.;

123. Dean R.T., Hunt J.V., Grant A.J. et al. // Free Rad. Biol. Med. —1991. —V. 11, №12.—P. 161—165.

124. Daems W.F. Tesigrarie // Chem. courant- 1964.-V.63.-p.15

125. Droge W.Free radicals in the physiological control of cell function. Physiol Rev 2002; 82: 47-95

126. Emoto M., Iwasaki H., Mimura K. et. al. Cancer 1997; 80: 5: 899-907

127. Faggiano P, D'Aloia A, Brentana L, Bignotti T, Fiorina C, Vizzardi E, Dei Cas L. Serum levels of different tumour markers in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2005 Jan;7(l):57-61.

128. Farghaly S.A. et al. Screening for ovarian cancer 1995. Where do we stand? // 9th international meeting of gynecological oncology. Abstract book. Knokke, 1995; 155

129. Fiegler P, Kazmierczak W, Fiegler-Mecik H, Wegrzyn P. Why do we observe a high concentration of CA125 in mother's serum during pregnancy? Ginekol Pol. 2005 Mar;76(3):209-13. Polish.

130. Fridovich I. Superoxide radical and superoxide dismutases. Annu Rev Bio-chem 1995; 64: 97-112.

131. Gallion H.H., Park R. Developing Intervention/ prevention strategies for individuals at high risk of developing hereditary ovarian cancer. // Journal of the National Cancer Institute Monographs, 1995; 17: 103-6

132. Gara S, Boussen H, Ghanem A, Guemira F. Use of common seric tumor markers in patients with solid cancers. Tunis Med. 2008 Jun;86(6):579-83. Review.

133. Garzetti G.G., Ciavattini A., Tiriduzzi M. Gynec Obstet Invest 1998; 45: 4: 266-268

134. Giordano G, D'Adda T, Gnetti L, Froio E, Merisio C, Melpignano M. Role of human papillomavirus in the development of epithelial ovarian neoplasms in Italian women J Obstet Gynaecol Res. 2008 Apr;34(2):210-7

135. Goff В. A., Mandel L., Muntz H. G., Melancon С. H. 2000. Ovarian carcinoma diagnosis. Cancer. 98: 2068-75.

136. Gramellini D., Rutolo S., Verrotti C. et. al. Minerva Ginec 2001; 53: 1:2-11

137. Greenlee R. Т., Murray Т., Bolden S., Wingo P. A. 2000. Cancer statistics. CA Cancer J Cllin. 50: 7-33.

138. Hankinson SE, Colditz GA, Hunter DJ, et al. A quantitative assessment of oral contraceptive use and risk of ovarian cancer. Obstetrics and Gynecology 80: 708714, 1992.

139. Helzlsouer KJ, Alberg AJ, Gordon GB, Longcope C, Bush TL, Hoffman SC and Comstock GW (1995) Serum gonadotropins and steroid hormones and the development of ovarian cancer. JAMA 274,1926-1930;

140. Henderson В. E., Bernstein L., Ross R. K. Etiology of cancer: hormonal factors // Cancer: Principles and practice of oncology. 5th ed. / Ed. by V. T. De Vita, Jr. etc. Philadelphia: Lippincott-Raven Publ., 1997. P. 219-229.

141. Herberman R.B., Timonen Т., Ortaldo J.R., et al. Immunology 80. IV International Congress of Immunology. London, 1980; 691-709.

142. Himmelfarb J, McMonagle E, McMenamin E. Plasma protein thiol oxidation and carbonyl formation in chronic renal failure. Kidney Int. 2000 Dec;58(6):2571-8.

143. Hoidal J.R. Reactive oxygen species and cell signaling. Am J Respir Cell Mol Biol 2001; 25: 661-663.

144. Jakobs I., Bast R.C.Jr. The Ca 125 tumour-associated antigen: a rewiew of literature // Hum. Reprod. 1989.- Vol 4.- №1.- p. 1-12

145. Jha R., Karki S. Histological pattern of ovarian tumors and their age distribution Nepal Med Coll J 2008; 10(2): 81-85

146. Karasahin E, Ulubay M, Alanbay IThree-dimensional transvaginal and four-dimensional transabdominal ultrasound to diagnose primary ovarian twin pregnancy. Int J Gynaecol Obstet. 2009 May 7.

147. Kaufman R.N., Bornstein., Gordon A. N. Detection of human papilloma virus DNA in advanced epithelial ovarian carcinoma// Gynecol. Oncol.-1987, 27 P.

148. Kim КВ., Lee BM. Oxidative stress to DNA, protein, and antioxidant enzymes (superoxide dismutase and catalase) in rats treated with benzo(a)pyrene // Cancer Letters.-1997.-Vol. 113 .-№ 1 -2.-P.205-212

149. Kleber U. Steinike-Hartung Formation of complexes with dehydrate of chloride of cuprum and crystallization of solutions. Clin. Chemistry, Warszawa 1985, 12p.

150. La Vecchia C., Franceschi S., Gallus G., Decarli A., Liberati A., Tognoni G. Incessant ovulation and ovarian cancer: a critical approach // Int. J. Epidemiol. — 1983.-Vol.12. -№2.-P.161-164.

151. Leal J., Finlayson B. Adsorbtion of naturally occurring polymers on calcium oxalate surface // Anvest.urol., 1977 V. 18.-P. 119

152. Leung T.N., Yuen P.M., Yang W.T. Laparoscopic ultrasound evalution of ovarian lesions: is it better. // 6 th Ann. Congress of the int. Society Gyn. Endoscopy. Singapore. - 1997. - P. 23.;

153. Levine Rodney L., Barlett Barbara S., Moskovitz Jakob, Mosoni Laurenti // Mech. Ageing and Develop. —1999. —V. 107, №3. —P. 323—332.;

154. Levine RL., Garland D., Oliver CN., et al. Determination of carbonyl content in oxidativety modified proteins // Methods Enzimology.-1990.-Voll 86.-p.464-478

155. Lin CK, Chao TK, Yu CP, Yu MH, Jin JS. The expression of six biomarkers in the four most common ovarian cancers: correlation with clinicopathological parameters. APMIS. 2009 Mar; 117(3): 162-75.

156. Mann W. J., Patsner В., Cohen H., et al. Preoperative serum Ca-125 levels in patients with surgical stade I invasive ovarian adenocarcinoma // J. Natl. Cancar Inst. 1988.- Vol.80. N3. - p. 208-209

157. Maragou M. Vaicousis E., Niter A. et al. Tear and saliva ferning tests in Sjogrens syndrome // Clin. Rheumatol.-1996.-Vol.l5.-№2.-P. 125-132

158. Marret H., Tranquart F., Sauget S. et. al. J Radiol 2003; 84: 11: 1: 1725-1731

159. Mates J.M., Perez-Gomez C., Nunez de Castro I. Antioxidant enzymes and human diseases. Clin Biochem 1999; 32: 595-603.

160. McCord J.M. Superoxide radical: controversies, contradictions, and paradoxes // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1995. V. 209. №2. P. 112-117.

161. Medeiros LR, Rosa DD, da Rosa MI, Bozzetti MC. Accuracy of ultrasonography with color Doppler in ovarian tumor: a systematic quantitative review. Int J Gynecol Cancer. 2009 Mar-Apr;19(2):230-6

162. Merritt MA, Green AC, Nagle CM, Webb PM Talcum powder, chronic pelvic inflammation and NSAIDs in relation to risk of epithelial ovarian cancer. Int J Cancer. 2008 Jan 1; 122(1): 170-6.

163. Ness R. В., Cottreau C. Possible role of ovarian epithelial inflammation in ovarian cancer // J. Nat. Cancer Inst. 1999. Vol. 91. P. 1459-1467.

164. Nosov V, Su F, Amneus M, Birrer M, Robins T, Kotlerman J, Reddy S, Farias-Eisner R. Validation of serum biomarkers for detection of early-stage ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol. 2009 Mar 12.

165. Offner FA, Obrist P, Stadlmann S et al. IL-6 secretion by human peritoneal mesothelial and ovarian cancer cells Cytokine Volume 7, Issue 6, August 1995, Pages 542-547

166. Paavonen J., Miettinen A., Heinonen P. K. et al. Serum CA 125 in acute pelvic inflammatory disease // Br. J. Obstet. Gynaecol.-1989.- Vol. 96.- N5. -p. 574-579

167. Packer L., Prilipko L., Christen Y. Free Radicals in the Brain. Aging // Neurological and Mental Disorders. —Berlin; New York: Springer-Verlag, 1992. —P. 21—41.;

168. Parslov M., Lidergaard O., Klintorp S., Pedersen В., Jonssou L., Eriksses P.S., Ottessen B. Risk factors among young women with entometiral cancer: a Danish case control study. // Am. J. Obstet.- Gynaecol. Obstet., 2000.- № 1.- P. 23-29.

169. Patel M.D., Feldstein V.A., Chen D.C. et. al. Radiology 1999; 210: 3: 739-745

170. Pigeolit E., Corbiser P., Houbion A. et al. // Mech. Ageing and Develop. — 1990. —V. 51. —P. 283—287.;

171. Powel D.E. Current concept in epithelial ovarian tumors: does benign to malignant transformation occur? / Powel D.E., Puis L., Ragel I. // Human Pathol., 1992.-Vol. 23. P.846 - 847.

172. Rao BR, Slotman BJ. Endocrine factors common for epithelial ovarian cancer. Endocr Кум 1991; 12: 175-85

173. Rotman G., Shilov Y. The ATM gene and protein: possible roles in genome surveillance, checkpoint controls and cellular defense against oxidative stress. Review.//Cancer Surveys.-1997.-Vol.29.-P.285-304;

174. Ruhlmann C., Vetrano R., Gonzales D., Basso F., Rolla E. Comparion of laparoscopic versus convertional treatment of ovarian endometrioma. // J. AAGL. -1996.-Vol. 3.-№4.-P. 44