Нейроэндокринные побочные эффекты длительной терапии рисперидоном больных с шизоаффективным расстройством и параноидной шизофренией (прогноз, коррекция) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.18, кандидат медицинских наук Буланов, Вадим Сергеевич

• Буланов, Вадим Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Буланов, Вадим Сергеевич

Страницы

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Характеристика материалов и методов исследования

Глава 3. Нейроэндокринные побочные эффекты длительной нейролептической терапии а) Характеристики нейроэндокринных нарушений у женщинб) Характеристики нейроэндокринных нарушений у мужчин

Глава 4. Динамика эндокринных нарушений у женщин на фоне корректирующей терапии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейроэндокринные побочные эффекты длительной терапии рисперидоном больных с шизоаффективным расстройством и параноидной шизофренией (прогноз, коррекция)»

Актуальность исследования

С появлением новых антипсихотических препаратов в клинической практике значительно расширились возможности терапии эндогенных психозов. Современные атипичные нейролептики (рисперидон, оланзапин, кветиапин и др.), занимают всё более приоритетные позиции при купировании острых состояний и проведении противорецидивной терапии. Однако, одним из препятствий для эффективного и длительного применения нейролептиков является развитие побочных симптомов, которые ухудшают качество жизни больных и в большом проценте случаев приводят к нарушению режима терапии (С.Н. Мосолов 1998).

Рассматривая рисперидон как представителя атипичных нейролептиков, можно отметить, достаточно хорошую переносимость препарата, минимизированное количество экстрапирамидной симптоматики, активность в отношении дефицитарных расстройств, высокую физиологическую и психологическую толерантность. Вместе с тем, как и в случае применения традиционных нейролептиков, полностью избежать возникновения побочных эффектов при использовании, в частности рисперидона, не представляется возможным. И если экстрапирамидные проявления при приёме рисперидона встречаются редко, то на первый план нередко выступают именно эндокринные нарушения (De Coster R., Bowden С. 1999; Knegtering H., Lambers P.A. 2000; Messotten F., Suy E. 1989).

Следует отметить, что уже начальный опыт использования психотропных препаратов в психиатрической практике указал на вызываемые ими расстройства эндокринной системы (А.И. Белкин, В. Н. Лаку ста. 1983; И .Я. Гурович 1971; Е.Д. Свет - Молдавская 1958).

Среди наиболее частых эндокринных осложнений при применении традиционных нейролептиков описывались ожирение, галакторея, нарушения менструального цикла (олигоменорея, гипоменорея, аменорея и дисменорея), половые расстройства (задержка эякуляции, болезненность и отсутствие оргазма, снижение либидо и ослабление эрекции, подавление сперматогенеза), патология функции щитовидной железы.

Проведенный нами анализ литературных данных по различным аспектам эндокринных расстройств, возникающих в процессе терапии психотропными средствами, указывает на ряд противоречий, которые очевидно связанны с рядом причин, а именно: малыми выборками исследуемого материала, различными временными рамками терапии, отсутствием учета смены препарата, выборочных исследуемых данных, разнородностью клинических групп и др. Это касается как клинических, так и лабораторных исследований. В то же время, большинство авторов (Г. Лакман, 3. Эренраут 1988; Allison D.B. 1999; Meltzer H.Y.1985; Kleinberg D.L. 1999) сходятся во мнении о значительном влиянии нейролептических препаратов на функцию передней доли гипофиза, следствием которого, в частности, является повышение уровня пролактина крови.

В связи с этим нейроэндокринные исследования являются оправданными и актуальными, поскольку это позволяет выявить особенности гормонального статуса и эндокринные дисфункции при применении атипичных нейролептиков и способствовать их коррекции.

Цель исследования

Определение особенностей нейроэндокринных эффектов длительной терапии рисперидоном у больных с шизоаффективным расстройством и параноидной шизофренией, а также разработка способа их коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-эндокринные нарушения у больных с шизоаффективным расстройством и параноидной шизофренией в процессе длительной терапии рисперидоном;

2. Определить влияние морфоконституции на динамику нейроэндокринных показателей в процессе терапии рисперидоном у больных с шизоаффективным расстройством и параноидной шизофренией;

3. Исследовать динамику гормональных показателей на фоне терапии рисперидоном;

4. Определить особенности корректирующей терапии бромокриптином нейролептической гиперпролактинемии.

Научная новизна и теоретическая значимость

Научная новизна и теоретическая значимость исследования заключается в том, что впервые была дана комплексная оценка развития клинических и гормональных аспектов нейроэндокринных побочных эффектов на фоне длительной терапии рисперидоном, в сравнении с типичным нейролептиком галоперидолом. Были рассмотрены структурно - динамические характеристики эндокринных дисфункций и показатели уровней гормонов в зависимости от половой принадлежности, длительности терапии, вида нейролептического препарата и типа морфоконституции. Выявлена роль морфоконституциональной предиспозиции в формировании и развитии эндокринных дисфункций. Разработана методика коррекции нейролептической гиперпролактинемии с использованием дофаминомиметика бромокриптина.

Практическая значимость исследования

Выявленные особенности развития нейроэндокринных дисфункций на фоне терапии рисперидоном позволят своевременно прогнозировать и проводить профилактику развития эндокринных нарушений. Разработанная терапевтическая методика с применением бромокриптина в целях коррекции синдрома нейролептической гиперпролактинемии, позволит улучшить соблюдение режима приёма препарата у больных, нуждающихся в длительной противорецидивной терапии.

Внедрение в практику

Основные результаты исследования внедрены в работу амбулаторного и стационарного звеньев МНИИП, клинической психиатрической больницы № 4 им. Ганнушкина. 7

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Буланов, Вадим Сергеевич

ВЫВОДЫ

1. Противорецидивная терапия нейролептиками, как типичными (галоперидол), так и атипичными (рисперидон) больных с шизоаффективным расстройством и параноидной шизофренией сопровождается развитием определённого спектра нейроэндокринных побочных эффектов, включающих расстройства половой функции, галакторею, повышение массы тела и усиление аппетита.

2. Структурно-динамические характеристики нейроэндокринных дисфункций имеют специфические особенности в зависимости от половой принадлежности, длительности терапии, вида нейролептического препарата, а также морфоконституциональной предиспозиции.

3. У всех обследованных пациенток женского пола структура эндокринных побочных эффектов характеризовалась сочетанием нарушений менструального цикла, галактореи, повышения массы тела и усиления аппетита. У пациентов мужского пола в 52% случаев встречалось сочетание снижения либидо, снижения потенции и нарушения эякуляции с повышением массы тела и усилением аппетита и в 48% случаев эндокринные дисфункции были представлены только повышением массы тела и усилением аппетита.

4. При принципиальном сходстве структуры нейроэндокринных побочных эффектов, развившихся в процессе терапии рисперидоном и галоперидолом, проведенное исследование позволило выделить различие, как в частоте встречаемости, так и в характере динамики клинических проявлений.

4.1. Частота встречаемости повышения массы тела, усиления аппетита и галактореи на всех этапах терапии рисперидоном была значимо выше, чем на терапии галоперидолом.

4.2. Частота встречаемости эндокринных дисфункций при терапии рисперидоном имела тенденцию к уменьшению при длительной терапии более 9-12 мес., тогда как при терапии галоперидолом частота побочных эффектов оставалась стабильной.

5. Средний уровень пролактина в подгруппах на терапии рисперидоном был достоверно выше, чем в соответствующих подгруппах сравнения на протяжении всех этапов исследования, однако он имел тенденцию к снижению к 9-12 мес. терапии, тогда как средние уровни пролактина в подгруппах на терапии галоперидолом на разных этапах исследования значительно не различались друг от друга. Уровни тереоидных гормонов и тестостерона, как у женщин, так и у мужчин были в пределах допустимой нормы.

6. Эндокринная морфоконституция является своеобразной предиспозицией в развитии доминирующих эндокринных расстройств в процессе нейролептической терапии. Установлено, что у пациенток с маскулинным морфотипом чаще развивается галакторея; с инфантильно - маскулинным и инфантильным - нарушения менструального цикла; у пациенток с бисексуальной морфоконституцией - повышение массы тела с абдоминальным отложением подкожножировой клетчатки; а у пациенток с условнопропорциональным морфотипом эндокринные дисфункции возникают реже и имеют меньшую степень выраженности. В структуре эндокринных нарушений пациентов мужского пола с евнухоидным, фемининным и инфантильным морфотипом доминирующее положение занимают сексуальные дисфункции.

7. Применение дофаминомиметика бромокриптина является эффективным методом коррекции нейролептической гиперпролактинемии, которое способствует нормализации содержания уровня пролактина в крови и редукции клинических проявлений гиперпролактинемии.

8. При курсовом применении бромокриптина прогностически благоприятными факторами оказались: гармоничная редукция побочных эффектов в середине курса лечения, сочетающаяся с нормализацией уровней пролактина.

Курс лечения оказался неэффективным у больных с наличием прогностически неблагоприятных факторов, таких как значительная выраженность в структуре побочных эффектов повышения массы тела в сочетании с нарушениями менструального цикла, на фоне тенденции к повышению содержания уровня пролактина в крови.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для изучения особенностей нейроэндокринных нарушений, возникающих на фоне длительной противорецидивной нейролептической терапии, в частности, при приёме рисперидона, а также с целью прогнозирования развития эндокринных дисфункций и разработки методов их коррекции, был обследован 251 больной (226 женщин и 25 мужчин) с диагнозами шизоаффективное расстройство и параноидная шизофрения. Средний возраст пациентов составил 32,1±0,8 лет. Основную группу на терапии рисперидоном составили 155 пациентов (130 женщин и 25 мужчин), средняя суточная доза рисперидона составляла 2,5±0,25 мг/сут. В качестве группы сравнения изучались больные женского пола (96 чел.) находящиеся на длительной монотерапии галоперндолом, средняя суточная доза которого составляла 15±0,9 мг. Все пациенты находились на амбулаторном противорецидивном лечении и обследовались на момент обращения.

Основными критериями отбора больных являлись: возраст от 18 до 45 лет; верифицированные диагнозы по МКБ-10 параноидной шизофрении (F-20) и шизоаффективного расстройства (F-25); монотерапия рисперидоном и галоперндолом, отсутствие органических заболеваний ЦНС, эндокринных заболеваний, беременности и лактации.

Основными методами исследования были клинико-психопатологический, клинико-эндокринологический, биохимический и антропометрический. Обработка статистических данных и оценка результатов проводилась при помощи компьютерных программ Statistica 6.

С целью изучения особенностей динамики клинико-эндокринных и гормональных показателей на определённых этапах длительной противорецидивной терапии основная группа пациентов женского пола распределялась на ряд подгрупп в зависимости от длительности приёма нейролептика. В группу сравнения были включены наблюдения, сопоставимые по психопатологической структуре, полу, возрасту и длительности основного заболевания с основной группой женщин. Сопоставление изучаемых данных проводилось между подгруппами основной группы женщин и их подгрупп сравнения.

При анализе эндокринных побочных эффектов у пациентов мужского пола учитывалось наличие или отсутствие клиники сексуальных нарушений, что привело к формированию двух групп с различным спектром клинико-эндокринных расстройств.

Эндокринные дисфункции на момент исследования выявлялись у всех пациентов. Данные нарушения у больных носили сочетанный характер и были представлены такими проявлениями, как повышение массы тела, усиление аппетита, снижение либидо, а также галактореей, задержкой менструации, олигоменорей у женщин и нарушением эякуляции у мужчин. С помощью лабораторного исследования у всех пациентов была выявлена гиперпролактинемия, показатели уровней тиреоидных гормонов были в пределах нормы, тогда как уровни тестостерона у пациентов мужского пола, в отличии от пациенток женского пола, в ряде случаев были снижены. Психическое состояние пациенток в период противорецидивной терапии характеризовалось достаточно стойкой ремиссией.

В результате проведенного исследования была выявлена общая тенденция, которая отмечалась в подгруппах пациенток на терапии рисперидоном. Было отмечено, что частота встречаемости повышения массы тела, усиления аппетита и галактореи постепенно уменьшается с увеличением длительности приёма препарата. Нарушения менструального цикла, которые протекали в виде задержки менструации и олигоменореи, а также снижение либидо, в меньшей степени зависели от длительности приёма препарата и их частота на разных этапах терапии периодически варьировала.

Средний уровень пролактина в основных подгруппах последовательно снижался: наиболее высокий уровень пролактина отмечался в первые 3 мес., а минимальный средний уровень пролактина приходился на период свыше 1 года приёма рисперидона.

Структура клинико-эндокринных нарушений в подгруппах сравнения несколько отличалась от таковой на терапии рисперидоном. Прежде всего, обращает на себя внимание тот факт, что частота встречаемости задержки менструации и снижения либидо как на начальных, так и на последующих этапах оставалась высокой у большинства пациенток. Олигоменорея так же несколько чаще отмечалась в этих подгруппах, тогда как частота случаев повышения массы тела, усиления аппетита и галактореи на терапии галоперидолом отмечались значительно реже, особенно на первых трех этапах исследования. Уровни пролактина в подгруппах сравнения были ниже, чем в основных подгруппах, однако не имели тенденции к снижению при увеличении длительности терапии.

Статистические различия, которые были выявлены между основными подгруппами и подгруппами сравнения, заключались в следующем: повышение массы тела и усиление аппетита в первые два этапа, а также галакторея на протяжении первых трёх этапов отмечались достоверно чаще в подгруппах на терапии рисперидоном. Встречаемость задержки менструации в течение первых 3 мес. и количество случаев снижения либидо на протяжении первого и второго этапа была значимо выше у больных, принимающих галоперидол. Кроме того, частота олигоменореи в периоде с 9 мес. до 1 года у пациентов в группе сравнения так же была достоверно выше, чем в соответствующей основной подгруппе.

Что же касается средних уровней пролактина - то они на протяжении всего исследования были достоверно выше в подгруппах на терапии рисперидоном.

После того, как были выявлены особенности структуры и частоты встречаемости клинико-эндокринной симптоматики, а также гормональные показатели уровней пролактина в основных подгруппах и подгруппах сравнения в зависимости от длительности приёма нейролептика, был проанализирован спектр эндокринных расстройств, присущих определенному типу морфоконституции, а также динамика этих дисфункций на протяжении всех пяти этапов исследования.

У пациенток с маскулинным типом МК на терапии рисперидоном из всех эндокринных нарушений наиболее часто встречались галакторея и повышение массы тела. При этом выраженность галактореи на первом этапе достигала значительной величины, а интенсивность увеличения массы тела на протяжении всего исследования в редких случаях превышала 1 кг. в мес. Локализация жировых отложений происходила преимущественно в области верхнего плечевого пояса и груди, что являлось характерным признаком для данного типа МК. Остальные эндокринные нарушения так же присутствовали у этих пациенток, но их количественные и качественные характеристики не отличались от других типов МК. Начальные значения уровня пролактина превышали нормальные показатели, однако относительно других типов МК были минимальными. Затем на этапе с 3 до 6 мес. отмечался значительный подъём уровня пролактина, после которого отмечалась тенденция к снижению и на этапе свыше 1 года средний уровень не отличался от начальных значений.

В подгруппах сравнения у пациенток с маскулинным типом МК среди всех дисфункций наиболее часто за весь период исследования встречалась задержка менструации, степень выраженности, которой имела тенденцию к возрастанию параллельно увеличению длительности приёма галоперидола. К другому довольно часто возникающему проявлению гиперпролактинемии у пациентов с маскулинным типом МК можно отнести галакторею. Выраженность галактореи постепенно увеличивалась, начиная с первых 3 мес. и заканчивая периодом с 6 мес. до 1 года, когда отмечалось определённое плато, после которого происходило снижение интенсивности галактореи. Остальные проявления эндокринных дисфункций встречались реже. Уровень пролактина был достаточно стабильным, его максимальный подъём соответствовал 1223 мМЕ/л., а минимальный - 997 мМЕ/л.

При сравнении клинико-эндокринных и гормональных показателей пациенток с маскулинным типом МК на терапии рисперидоном и галоперидолом были выявлены статистически значимые различия по следующим показателям. Повышение массы тела более часто отмечалось у больных, принимающих рисперидон до 6 мес. Частота усиления аппетита в первые 3 мес. и степень выраженности аппетита с 3 до 6 мес., были значимо выше в подгруппе рисперидона. Олигоменорея встречалась чаще на этапе с 6 до 9 мес. в подгруппе больных, принимающих рисперидон; однако выраженность этого симптома была значительно больше у больных, принимающих галоперидол на этапе с 3 до 6 мес. Встречаемость галактореи до 3 мес. и с 6 до 9 мес., а также её выраженность в первые 3 мес. была значимо выше при приёме рисперидона. Уровни пролактина у больных с данным типом МК были значимо выше при приёме рисперидона, за исключением первых 3 мес. приёма нейролептиков, где средний уровень пролактина в обеих группах значимо не различался.

У женщин с инфантильно-маскулинным типом МК наиболее типичным клинико-эндокринным расстройством являлась задержка менструации, которая отмечалась на всём протяжении терапии рисперидоном. Степень выраженности этой дисфункции изначально была выше, чем у пациенток с другими типами МК. Кроме того, для пациенток с инфантильно-маскулинным типом МК, так же, как и для пациенток с маскулинным типом МК, довольно типичным проявлением эндокринной дисфункции являлась галакторея. Наиболее интенсивно галакторея протекала на начальном этапе до 3 мес., при этом у большинства пациенток уровень галактореи достигал спонтанного выделения из молочных желёз. Прибавка в весе у пациенток с данным типом МК, в большинстве случаев, сопровождалась усилением аппетита и наблюдалась до бмес., при этом степень выраженности в первые 3 мес. была достаточно высокой и масса пациенток в среднем за последний месяц увеличивалась в диапазоне от 1 до 2 кг. На этапе от 3 до 6 мес. интенсивность прироста массы снижалась. Также надо отметить, что перераспределение подкожножировой клетчатки в данном случае было диспропорциональным. В частности, за счёт увеличения бигуморального размера у этих пациенток усиливались черты их маскулинизации, тем самым, приближая их к маскулинному типу МК. Динамика уровня пролактина на протяжении всего исследования была следующей: максимальный уровень пролактина приходился на первые 3 мес. терапии рисперидоном 2859 мМЕ/л, затем, с возрастанием длительности терапии отмечалась тенденция к его планомерному снижению до 1367мМЕ/л.

В подгруппах сравнения у женщин с инфантильно-маскулинным типом, ^ так же основное место в структуре эндокринных нарушений занимает задержка менструации, которая отмечалась у большинства больных на протяжении всех этапов исследования, причём выраженность задержки менструации на протяжении всех этапов была максимальной. Второй по встречаемости эндокринной дисфункцией являлось снижение либидо, частота которого в первых 6 мес. достигала 100%. В дальнейшем это нарушение имело тенденцию к снижению. Галакторея, по сравнению с перечисленными дисфункциями, у пациенток встречалась реже, в 37% случаев. Остальные эндокринные нарушения, хотя и присутствовали в структуре эндокринных дисфункций, но не являлись доминирующими в данном типе МК на терапии галоперндолом. Пиковое значение уровня пролактина отмечалось на этапе с 3 до 6 мес. (1899±112 мМЕ/л), а минимальное значение уровня пролактина на этапе с 9 мес. до 1 года (1123±263 мМЕ/л).

Статистически значимые различия у пациенток с инфантильно-маскулинным типом МК из основных подгрупп и подгрупп сравнения заключались в следующем: повышение массы тела и усиление аппетита на терапии рисперидоном происходило чаще в течение первых 6 мес. Галакторея более часто встречалась у больных на фоне терапии рисперидоном в первые 3 мес. приёма препарата. Противоположная тенденция отмечалась в отношении сексуальных нарушений, представленных снижением либидо. Данное нарушение встречалось чаще на терапии галоперидолом на этапе с 3 до 6 мес. Средние уровни пролактина на терапии рисперидоном были достоверно выше на этапах в первые 3 мес. и с 9 мес. до 1 года.

На протяжении всех этапов терапии рисперидоном в структуре клинико-эндокринных дисфункций пациенток с инфантильным типом МК преобладала задержка менструации, которая отмечалась у 93,4% пациенток. Степень выраженность этой дисфункции от этапа к этапу постепенно возрастала, за исключением больных, принимающих рисперидон более 1 года, где отмечалось некоторое снижение этого показателя. Случаи повышения массы тела, усиленного аппетита и олигоменореи не являлись характерными для данного типа МК. При этом всё же стоит отметить, что при повышении массы тела распределение подкожножировой клетчатки у пациенток с инфантильным типом МК было равномерным. Остальные дисфункции также отмечались у данных пациенток, однако ведущим эндокринным нарушением всё же оставалась задержка менструации. Максимальный подъём среднего уровня пролактина был зафиксирован в первые 3 мес. приёма рисперидона 2949 мМЕ/л., а минимальный - после 1 года - 1160МмЕ/л.

Схожая картина наблюдалась и у пациенток с инфантильным типом МК из подгрупп сравнения, где так же в структуре эндокринных нарушений доминировала задержка менструации. Однако, в отличии от основных подгрупп, повышение массы тела и усиление аппетита отсутствовали. Максимальный подъём уровня пролактина так же отмечался на начальном этапе до 3 мес. 1175±425 мМЕ/л., а минимальный приходился на этап с 3 до 6 мес. 743±265 мМЕ/л.

Статистически значимые различия у пациенток с данным типом МК на терапии рисперидоном и галоперидолом были выявлены по встречаемости повышения массы тела и выраженности галактореи, которая у больных в подгруппе рисперидона была достоверно выше в первые 3 мес., терапии. Уровни пролактина на протяжении всех периодов исследования были значимо выше у пациенток, принимающих рисперидон.

Рассматривая клинико-эндокринологическую картину пациенток с бисексуальным типом МК, можно отметить, что наиболее характерным в данном случае проявлением эндокринного дисбаланса было повышение массы тела. Встречаемость этого проявления составляла 100% в течение первых 6 мес., а затем снижалась. Выраженность повышения массы тела была более высокой в первые 3 мес., а на последующих этапах постепенно снижалась. Также надо отметить специфику в отложении жировых масс с преимущественной локализацией в области бёдер, поясницы и живота. Во многих случаях прибавка массы тела была ассоциирована с повышенным аппетитом. Другим типичным для данного типа МК признаком было снижение либидо, которое отмечалось на протяжении всей терапии рисперидоном. Степень выраженности снижения либидо у больных с бисексуальным типом МК была значительно выше, чем в других типах МК. Олигоменорея так же довольно часто встречалась у этих пациенток, при этом её выраженность постепенно увеличивалась по мере длительности терапии. Остальные дисфункции хотя и отмечались у пациенток с этим типом МК, но не являлись ведущими.

В первые 3 мес. значения пролактина были максимальными, даже по сравнению с другими типами МК (2960±320 мМЕ/л), затем в период с 3 до 6 мес. отмечалось его резкое снижение до 1028±338 мМЕ/л; на последующих этапах уровни пролактина периодически колебались.

В группе сравнения у женщин с бисексуальным типом МК первое место в структуре эндокринных нарушений занимала олигоменорея, встречаемость и выраженность которой была выше, чем в остальных типах МК, причём выраженность олигоменореи увеличивалась параллельно длительности терапии. Другой типичной дисфункцией для данного типа МК являлось снижение либидо, по частоте развития уступая лишь инфантильно-маскулинному типу, а по степени выраженности являясь самой высокой. Так же в ряд ведущих эндокринных нарушений можно отнести повышение массы тела и усиление аппетита, частота и выраженности которых была выше соответствующих показателей в других типах МК. Галакторея отмечалась у этих пациенток в 33,2% случаев, однако выраженность данного проявления, особенно с 6 мес. и включая пациентов с терапией более 1 года, держалась на стабильно умеренном уровне и соответствовала струйным выделениям. Такое нарушение, как задержка менструации не входила в число ведущей симптоматики, характерной для данного типа МК.

Уровень пролактина достигал своего максимального значения 1879±230 мМЕ/л на этапе с 3 до 6 мес., после чего постепенно снижался и достигал своего минимального значения на этапе с 9 мес. до 1 года - 1111±32 мМЕ/л.

Различия в клинико-эндокринной и гормональной картине у пациенток с бисексуальным типом МК в основных подгруппах и подгруппах сравнения достигали уровня статистической значимости по следующим показателям. Повышение массы тела чаще отмечалось у больных на терапии рисперидоном в первые 3 мес. Встречаемость и выраженность усиления аппетита была выше в подгруппах рисперидона на этапе с 3 до 6 мес. На начальном этапе в первые 3 мес. олигоменорея достоверно чаще отмечалась у пациентов в подгруппе галоперидола, кроме того и выраженность этого нарушения в это время была значимо выше. Выраженность галактореи была достоверно выше у больных, принимающих рисперидон в первые 3 мес.

Уровни пролактина у больных, принимающих рисперидон, были значительно выше в первые 3 мес. и после 1 года, тогда как у больных, принимающих галоперидол, уровень пролактина был достоверно выше с 3 до 6 мес. На остальных этапах значимые различия в уровнях пролактина отсутствовали.

Частота встречаемости и степень выраженности эндокринных дисфункций у пациенток с условнопропорциональным типом МК на терапии рисперидоном носила умеренный характер на всём протяжении исследования. В структуре эндокринных нарушений превалировала галакторея, встречаемость и выраженность которой была наиболее высокой в первые 3 мес; на последующих этапах эти показатели снижались. Повышение массы тела у пациенток отмечалось до 9 мес. терапии, при этом от этапа к этапу встречаемость данного нарушения становилась меньше. Наиболее выраженное повышение массы тела происходило в первые 3 мес. Распределение подкожножировой клетчатки у больных с данным типом МК происходило равномерно. Случаи повышения аппетита отмечались у пациенток до 6 мес. терапии, при этом выраженность усиления аппетита была низкой. Задержка менструации у больных отмечалась на протяжении всего исследования. Её встречаемость была незначительно выше, чем у пациенток с бисексуальным типом МК, а выраженность минимальная, по сравнению с другими типами МК. Олигоменорея встречалась ещё реже, чем задержка менструации, а выраженность данного нарушения была так же наименьшей относительно других типов МК. В первые полгода снижение сексуального влечения было характерно для половины всех пациенток. Затем к 1 году количество случаев данного расстройства снижалось. Степень выраженности снижения либидо по сравнению с другими типами МК была наименьшей.

Уровень пролактина на протяжении 1 года приёма рисперидона находился на стабильно высоком уровне, при этом наибольший подъём был отмечен на этапе с 9 мес. до 1 года, он составлял 219±251 мМЕ/л. После 1 года средний уровень пролактина значительно снижался и достигал своего минимального значения 1543±157 мМЕ/л.

У пациенток с условнопропорциональным типом МК в группе сравнения так же, как и у пациенток из основной группы, встречаемость и выраженность эндокринных дисфункций была относительно невысокой. При этом олигоменорея и снижение либидо, занимали основное место в структуре эндокринных нарушений. Частота олигоменореи периодически колебалась, а выраженность постепенно возрастала. Снижение либидо до 3 мес. встречалось у половины женщин, затем количество этого нарушения снижалось и к 9 мес. возвращалось к исходному уровню. Степень выраженности снижения либидо достигала умеренных показателей практически на всех этапах за исключением с 3 до 6 мес., когда либидо было снижено максимально у всех пациенток. Остальные эндокринные нарушения встречались реже, а их выраженность значимо не выделялась по сравнению с другими типами МК.

Уровень пролактина периодически колебался: от своего минимального значения 1122±96 мМЕ/л в период с 6 до 9 мес. и до максимального значения 1534±96 мМЕ/л в период с 9 мес. до 1 года.

Статистически значимые различия у пациенток с условнопропорциональным типом МК из основных подгрупп и подгрупп сравнения были выявлены только по уровням пролактина, которые были значимо выше у больных на терапии рисперидоном на этапах с 3 до 6 мес., с 6 до 9 мес. и с 9 мес., до 1 года.

Как было ранее упомянуто, группа мужчин в соответствии с клинико-эндокринной симптоматикой была разделана на две группы: с сексуальными расстройствами (1) и без сексуальных расстройств (2).

В первую группу вошло 13 мужчин. Клинико-эндокринные дисфункции в этой группе были представлены: снижением либидо 69%, снижением потенции 54% и нарушением эякуляции 62%. Помимо сексуальных расстройств у части пациентов также отмечалось повышение массы тела в 23% и усиление аппетита - 38% случаев.

Во вторую группу вошло 12 мужчин. Клинико-эндокринные нарушения были представлены повышением массы тела, которое отмечалось у 67% пациентов и усилением аппетита в 50% случаев.

С целью выяснения возможных причин, которые могли привести к развитию сексуальных нарушений, мы сравнили различные характеристики пациентов в этих двух группах. В результате было выявлено, что в первой группе длительность основного заболевания и продолжительность приёма рисперидона была достоверно меньше, а суточная доза была достоверно выше. Средний уровень пролактина был достоверно выше, а средний уровень тестостерона ниже в первой группе, по сравнению со второй группой. Распределение по типам МК указывало на значимое преобладание типа А (евнухоидный, инфантильный и фемининный тип) в группе больных с сексуальными дисфункциями.

Таким образом, на основании проведённого исследования допустимо предположить, что основные клинические проявления эндокринных дисфункций в процессе терапии нейролептиками являются следствием гиперпролактинемии. В связи с этим, представляется оправданным применение препаратов из группы дофаминомиметиков с целью коррекции вышеуказанных расстройств.

С целью изучения особенностей корректирующей терапии 52 пациенткам была проведена терапия бромокриптином, который назначался в стандартной дозировке 5 мг в сутки в течение одного месяца.

В результате применения бромокриптина в качестве корректора эндокринных побочных эффектов рисперидона положительная динамика отмечалась в 84,6% случаев (44 чел.). Из них в группу респондеров (I) вошло 32,7% случаев (17 больных), а в группу частичных респондеров (П) вошло 51,9% (27 больных).

Положительная динамика, отмеченная в группе (I), характеризовалась следующими особенностями: на 1 - 2-й неделе лечения отмечалась нормализация аппетита и, как следствие этого, спустя 3 недели стабилизировалась масса тела. Интенсивность выделений при галакторее снижалась в течение 2 недель и концу 1 мес. у большинства больных галакторея полностью исчезала. К моменту окончания терапии у женщин полностью восстанавливалась регулярность менструального цикла. Однако стоит отметить, что у 2 пациенток при возобновлении регулярности цикла менструации оставались достаточно скудными, что позволяет говорить о симптомах олигоменореи. Нормализация либидо у пациенток отмечалось на 3 - 4 неделе приёма бромокриптина, а в тех случаях, где эта дисфункция ещё сохранялась, её интенсивность была ниже фоновой.

До коррекции средний уровень пролактина в этой группе превышал допустимую норму и соответствовал 1381±103 мМЕ/л., через 1 мес. средний уровень пролактина снизился до 540±45 мМЕ/л, и соответствовал нормативным показателям.

В группе частичных респондеров (П) также отмечалась положительная динамика клинических проявлений эндокринных нарушений, однако в отличие от группы респондеров, редукция симптоматики происходила не столь гармонично и с меньшим темпом. Только в конце 3 недели отмечалось снижение интенсивности выделений при галакторее, а её полная редукция к концу коррекции была отмечена у 26% пациенток. Нормализация либидо происходила у больных только на 4 неделе терапии и к окончанию 1 мес. выраженность данной симптоматики у больных снизилась, а полное восстановление либидо было отмечено только у 1 пациентки. Динамика редукции усиленного аппетита соответствовала общим тенденциям, которые были отмечены в группе респондеров, однако стабилизация массы тела в группе частичных респондеров происходила несколько позже, на 4 неделе терапии. Восстановление регулярности менструального цикла после коррекции было отмечено у 22% пациенток. Менее значимая динамика наблюдалась в отношении олигоменореи, которая полностью редуцировалась только у 2 пациенток.

Средний уровень пролактина после коррекции - 1675±89 мМЕ/л. превышал допустимую норму, но был значимо ниже фонового - 2454±122 мМЕ/л.

В группу нонреспондеров (III) вошло 8 больных 15,4%. Эффективность коррекции эндокринных дисфункций была низкой или отсутствовала. Положительная динамика, которая отмечалась в этой группе, заключалась в достоверном снижение количества случаев повышения массы тела и олигоменореи, при этом нормализация аппетита и стабилизация массы тела, в отличии от групп с положительным ответом, отмечалась только на 4 неделе приёма бромокриптина. Редукция остальной симптоматики была незначительной или отсутствовала.

Неэффективность проводимой коррекции, также отражалась и на гормональных показателях: средний уровень пролактина после коррекции -2137±294 мМЕ/л., даже превышал фоновые показатели (2066±345 мМЕ/л).

При сравнении всех трёх групп между собой с целью определения предпосылок эффективности терапии было выявлено, что в структуре клинико-эндокринных дисфункций группы нонреспондеров преобладало повышение массы тела, которое встречалось намного чаще (75%) и происходило более интенсивно, чем в группах с положительным ответом на корректирующую терапию, причем эта разница с группой респондеров, где частота повышения массы тела соответствовала 29%, достигает статистической значимости. Нарушения менструального цикла, связанные с задержкой менструации и олигоменореей, также встречались чаще и протекали более выражено в группе нонреспондеров. Статистический анализ показал, что, встречаемость этих двух дисфункций (50% и 38%) была достоверно выше в III группе, чем в группе II (29% и 18%). Темп редукции повышения массы тела, усиления аппетита и галактореи в группе нонреспондеров был ниже, чем в группах с положительным терапевтическим ответом, а уровень пролактина после коррекции в группе нонреспондеров имел тенденцию к увеличению.

Таким образом, факторами, снижающими эффективность корректирующей терапии бромокриптином могут служить: значительная выраженность в структуре побочных эффектов повышения массы тела в сочетании с нарушениями менструального цикла, на фоне тенденции к повышению содержания уровня пролактина в крови.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Буланов, Вадим Сергеевич, 2005 год

1. Авруцкий Г.Я. О некоторых клинических особенностях действия психотропных средств. В кн.: Психофармакология и лечение нервных и психических заболеваний. JL, 1964, 27-28.

2. Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., Громова В.В. Фармакотерапия психических заболеваний. — М.: Медицина, 1974. 471 с.

3. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психических больных. М. -Медицина-1988.- 528 с.

4. Амбрумова А.Г. Течение шизофрении по данным отдаленного катамнеза. М. - 1962.

5. Андросов А.Г. О роли церебрально-эндокринных нарушений в клинической картине и течении шизофрении: Дис. . канд. мед. наук. -М., 1971.-252 с.

6. Архипова Н.А. Состояние желез у больных шизофренией, длительно лечившихся психофармакологическими средствами /клинико-морфологическое исследование/: Дис. . канд. мед .наук. М., 1981. -160 с.

7. Балинский И.М, Лекции по психиатрии. Л., 1958. - 215 с.

8. Белкин А.И. Клинические особенности шизофрении у больных с измененной функцией щитовидной железы: Дисс. . канд. мед .наук. -М., 1960.-313 с.

9. Белкин А.И. О лечении больных шизофренией с явлениями тиреотоксикоза. // Проблемы шизофрении. М., 1962. - Т. 2. - с. 20-25.

10. Ю.Белкин А.И. Особенности клиники и лечения шизофрении у больных с недоразвитием половых желез. // Вопросы социальной и клинической психоневрологии. — М., 1965. — с. 434-439.

11. П.Белкин А.И. Патология диэнцефально-пгаофизарной области и эндокринный психосиндром. // Глубокие структуры головного мозга и проблемы психиатрии. М., 1966. - с. 49-53.

12. Белкин А.И. Нервно-психические нарушения при заболеваниях щитовидной железы. — М.: Медицина, 1973. — 230 с.

13. Белкин А.И., Лакуста В.Н. Биологическая терапия психических заболеваний. Кишинев. - 1983. — 216 с.

14. Белкин А.И., Лахонина М.В. О влиянии терапевтических доз аминазина на действие гонадотропных гормонов // Вопросы клиники, патогенеза и лечения шизофрении. М., 1964. - с. 16-18.

15. Белкин А.И., Липина Н.В. Психотропный эффект нейропептидов. В кн.:Тезисы докл., посвященных 60-летию Моск. НИИ психиатрии МЗ РСФСР. М., 1981. с.26-28.

16. Белкин. А.И. Психиатрическая эндокринология // Актуальные вопросы психиатрической эндокринологии. М., 1978 . - с. 5 - 35.

17. Бехтерев В.М. Соматофрения. // «Обозрение психиатрии, неврологии и рефлексологии». №1. - 1928.

18. Бирюкович П.В. Эндокринные нарушения при эндогенных психозах. Киев, Здоровя, 1971.

19. Брейтман М.Я. К вопросу об эндокринном исследовании душевнобольных // Труды Ленинградской психиатрической больницы №1.-Л., 1934.-С. 82-91.

20. Гасанов Б.А. Особенности клиники и течения алкоголизма у больных с различными типами эндокринной морфоконституции: Дисс. . канд. мед. наук. Баку, 1982. - 156 с.

21. Гиляровский В.А. Введение в анатомическое изучение психозов. — М.-Л., 1925.-288 с.

22. Горобец Л.Н., Буланов B.C., Комиссаров П.С., Ермолаева Л.Г. Проблема гиперпролактинемии при терапии антипсихотическими препаратами. // Социальная и клиническая психиатрия. 2003. — Т. 13, Вып. 1. — С. 164169.

23. Гращенков Н.И. К вопросу о нейроэндокринном единстве на основе клинико-физиологического анализа некоторых форм диэнцефальной патологии. // Гормональные нарушения при некоторых нервно-психических заболеваниях. М., 1957. - С. 28-79.

24. Гуревич М.О. Психиатрия. М.: Медгиз, 1949. - 502 с.

25. Гурович И.Я. Побочные эффекты и осложнения при нейролептической терапии больных шизофренией // Диссертация доктора медицинских наук. -М.- 1971.-443 с.

26. Дишлиев Д. Клиническая антропометрия // Эндокринно-обменная диагностика. София, 1961. - С. 98-126.

27. Жислин С.Г. Роль возрастного и соматогенного фактора в возникновении и течении некоторых форм психозов. М., 1956.

28. Жислин С.Г. К вопросу о роли эндокринного фактора в клинике шизофрении и психозов позднего возраста. // Проблемы психиатрии. -М., 1962.-Т. 2.-с. 3-19.

29. Кахана М.С. Гипоталамические синдромы. — Кишинев, 1965. — 216 с.

30. Кахана М.С., Кахана Т.Б. К вопросу о механизмах галактогенного действия аминазина у психически больных. // Журн. невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1960. - Т. 60, вып. 8. - С. 1019-1023.

31. Ковалевский П.И. Менструальное состояние и менструальные психозы. Архив психиатрии, 1894, 23 № 1, С. 73-131.

32. Корнетов Н.А. Клиника и течение параноидной шизофрении в зависимости от конституционально-морфологических факторов: Дис. . канд. мед. наук. — Кишинев, 1979. — 232 с.

33. Корсаков С.С. Курс психиатрии. М., 1901.

34. Корсаков С.С. Курс психиатрии. М., 1913.

35. Косиченко С.Г., ПугачеваТ.Н., и др. Возможности медикаментозного регулирования нарушений гипоталамо-гипофизарной системы.// М., 1983.

36. Коханенко Э.М. Опыт применения методики эндокринологической антропометрии в клиники больных алкоголизмом и некоторыми формами половых расстройств // В сб. «Актуальные вопросы психиатрической эндокринологии». М. — 1978. - С. 85-95.

37. Краснушкин Е.К. Ближайшие перспективы исследования душевнобольных в связи с учением о железах внутренней секреции // Клинич. Медицина. 1920. - Вып. 1. - С. 34-38.

38. Краснушкин Е.К. Некоторые корреляции между эндокринными и психическими расстройствами. // Проблемы эндокринологии. 1940. -№ 3, Т. 5.-с. 72-84.

39. Крепелин Э. Психиатрия. СпБ., 1889.

40. Кречмер Э. Строение тела и характер. Пер. со 2-го нем. Изд. — M.-JL, 1930.-283 с.

41. Лавин Л. Эндокринология. М. - 1999. - с. 1128.

42. Лебедев А.А., Замовайко А.А. Антропометрические исследования при патологии гипоталамо-гипофизарной области // Вопросы невропатологии, психиатрии и нейрохирургии. Ярославль, 1974. - С. 125-134.

43. Люстрицкий В.В. Современные положения вопроса об изменениях желез внутренней секреции при душевных и нервных заболеваниях. // Обозрение психиатрии, неврологии и экспериментальной психологии. -1910.-№7.-с. 405-428.

44. Невзорова Т.А. Аминазин в клинической и амбулаторной практике. М. 1961.

45. Материалы «Всероссийской научно-практической конференции память профессора А. И. Белкина» Москва, 24-25 мая 2004 с. 3.

46. Молохов А.Н. Очерки гинекологической психиатрии. Кишинев, 1962. - 137 с.

47. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М. - 1996. - 283 с.

48. Мосолов С.Н., Кабанов С.О. Метаболические нарушения при антипсихотической терапии. // Социальная и клиническая психиатрия. -2003. Т. 13, Вып. 2. - С. 162-172.

49. Наджаров Р.А. Клиника неблагоприятно протекающей /«ядерной»/ юношеской шизофрении: Дис. . док. Мед. наук. М., 1964. - 535 с.

50. Орловская Д.Д. К вопросу о надпочечниковом и конституциональном гирсутизме у больных шизофренией. // Вопорсы психиатрии. — М., 1957. -С. 85-87.

51. Орловская Д.Д. Клинические особенности эндокринных нарушений, развивающихся в точение шизофрении // Журн. Невропатологии и психиатрии им. Корсакова. 1968. - Т. 68, вып. 5. - С. 735-742.

52. Орловская Д.Д. Роль эндокринных факторов в патогенезе пшзофрении//Актуальные проблемы невропатологии и психиатрии. -М. Медицина. - 1974. - с. 212-222.бО.Осипов В.П. Кататония Kalbaum'a. Казань, 1907.

53. Попов Е.А. Современное состояние вопроса о роли внутренней секреции при психических расстройствах. В кн.: Ученые записки Украинского института Экспериментальной Эндокринологии. — 1949. -Т. 14.-с. 21-30.

54. Протопопов В.П. Менструальные расстройства при маниакально-депрессивном психозе. // Научная медицина. 1919. - № 4-5. — с. 465480.

55. Протопопов В.П. Патофизиологические основы рациональной терапии шизофрении. Киев. - 1946.

56. Протопопов В.П. Обмен веществ при маниакально-депрессивном психозе, терапия и профилактика этого психоза. Сб. трудов ин-та физиологии АН УССР. В кн.: Высшая нервная деятельность и кортико-висцеральные взаимоотношения. 1955.

57. Равкин И.Г. Опасные для жизни осложнения, наблюдающиеся у больных шизофренией при лечении нейролептическим препаратами. В кн.: Вопросы психофармакологии. М., 1967, 47-59.

58. Ратнер Я.А. «Диэнцефалическая недостаточность» и эндокринные железы. // Медико-биологический журнал. 1925. - № 1-2. - с. 47-58.

59. Руденко Г.М. Клиические особенности шизофрении с присоединившимися эндокринными расстройствами /ожирение, гирсутизм/: Дис. . канд. мед наук. М., 1969. — 288 с.

60. Свет-Молдавская Е.Д. Изучение эндокринных нарушений у психически больных женщин. // Гормональные нарушения при некоторых нервно-психических заболеваниях. М., 1957. - с. 92-119.

61. Свет-Молдавская Е.Д. Некоторые вопросы патогенеза менструальных расстройств у женщин, страдающих психическими заболеваниями. -Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 1957. -Приложение. с. 75.

62. Свет-Молдавская Е.Д. Гинекологические заболевания у психически больных женщин. -М., 1958. — 87 с.

63. Сергиевский С.С. О лечении шизофрении трансплантацией тестикулярных желез барана. // Клинич. Медицина. — 1932. — Вып. 11-12.-С. 322-339.

64. Семеновская Э.И. Нервно-психические осложнения и побочные явления, возникающие при лечении нейролептическими препаратами детей и подростков, страдающих шизофренией. Дисс. канд. М., 1968.

65. Сербский В.П. Психиатрия. Руководство к изучению душевных болезней. М., 1912. - 654 с.

66. Серейский М.Я, К вопросу о лечении шизофрении гравиданом. -Невропатология и психиатрия. 1937. - Т. 6, вып. 2. - С. 209-211.

67. Смулевич А.Б. К вопросу о депрессивных состояниях, возникающих в период лечения нейролептическими средствами. Ж. невр. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1961; 2: 236-247.

68. Сухарева Г.Е. Вопросы детской психиатрии. М. - 1940. - С. 39-76.

69. Сыроватко Ф.А. Применение гравидана при аномалиях овариально-менструального цикла шизофреничек. // Проблемы клиники и терапии психических заболеваний. М., 1936.-С. 121-136.

70. Таллер М.Б. Психофармакотерапия и морфоконституциональная предиспозиция в геиезе эндокринных расстройств больных шизофренией: Дисс. . канд. мед. наук. -М. 1986. - 168 с.

71. Темков И., Киров К. Клиническая психофармакология. М.: Медицина, 1971.-356 с.

72. Тонков А.А. Значение антропометрии в диагностике некоторых форм аномалий полового развития у женщин // Актуальные вопросы клинической медицины. — Горький, 1976. С. 148-150.

73. Трофимова Э.А., Лукашева И.Д. Клинико-антропометрическое изучение больных шизофренией. // Журн. невр. и психиатрии им. С.С, Корсакова. 1975. - Т. 75, вып. 1. - С. 73-78.

74. Хвиливицкий Т.Я. Некоторые вопросы теории и практики лечебного применения нейропсихотропных средств. 1970 В кн.: Современные нейропсихотропные средства в клин. псих, и нерв. Забол., Л., 1970, 5-61.

75. Цукарзи Э.Э. Клиника и терапия затяжных депрессивно-бредовых состояний у больных шизоаффективным психозом (рекурентеой шизофренией). // Диссс. Канд. Мед. Наук. . М. - 1995. - 165 с.

76. Чиж В.Ф. Кататония. Киев, 1897.

77. Чиж В.Ф. Учебник психиатрии. Петербург - Киев, 1911. - 345 с.

78. Эпштейн А.Л. К патофизиологии и клинике надпочечной хронической интоксикации в психиатрии. // Современная неврология, психиатрия и психогигиена. 1933. - № 3. - с. 82-96.

79. Эпштейн А.Л., Финкелыптейн Э.Р. О признаках интерсексуализма у душевнобольных женщин // Сборник трудов Ленинградской психиатрической больницы №1. Л., 1934.

80. Юдин Т.И. Частичная тиреоидэктомия при dementia ргаесох // Современная психиатрия. 1910. -№ 1. - С. 149-196.

81. Ющенко А.И. Кататоническо-подобные симптомы у собак, лишенных щитовидной железы. // Обозрение психиатрии, неврологии и экспериментальной психологии. — 1910. — №2. — с. 75-82.

82. Ющенко А.И. Сущность душевных болезней и биолого-химическое исследование их. СПб, 1912.

83. Allison D.B., Mentor J.M., Нео М., Chandler L., Cappeler L., Cappeler J.C., Infant M., Weiden P. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. // Am. J. Psychiatry. 1999. - 156 (11). - pp. 1686-96.

84. Amdisen A. Drug-produced Obesity. Experiences with Chlorpromazine and Perphenazine and clopentixol. // Dan. Med. Bull. 1964. - Vol. 11, № 6. - P. 182-189.

85. Aono t., Shioji Т., Kinyasa T. et al. Clinical and Endocrinological Analyses of Patients with Galactorrhea and Menstrual disorders due to Sulpiride or Metoclopramide. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1978. - Vol. 47, №3.- P. 675-680.

86. Arvanitis L.A., Miller B.G. Multiple fixed doses of "Seroquel" (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. The Seroquel Trial 13 Study Group, Biol. Psychiatry 42 (1997), pp. 233-246.

87. Ataya K., Mercado A., Kartaginer J., Abbasi A., Moghissi K.S. Bone density and reproductive hormones in patients with neuroleptic-induced hyperprolactinemia. Fertil. Steril. 50 (1988), pp. 876-881.

88. Ayd F. Is Psychiatry in a Crisis because of the Complications of the Psychopharmaceuticals? Dis. Nerv. Syst., 1968; 29 (3): 58-62.

89. Bai Y., Lin C., Ch en J. et al. Weight gain among patients on clozapine // Psychiatr. Serv. 1999. - Vol. 50. - P. 704 -705.

90. Beumont P.J., Harris G.W., Carr P.J., Friesen H.G., Kolakowska Т., MacKinnon P.C., Mandelbrote B.M., Wiles D. Some endocrine effects of phenothiazines: a preliminary report. // J Psychosom Res. 1972 Aug; 16 (4) : 297-304.

91. Beumont P.J., Bergen J. Neuroendocrine effects of Neuroleptics. // Handbook of Psychiatry and Endocrinology. Amsterdam-New York-Oxford, 1982.-P. 157-182.

92. Bleuler M. Unterschungen aus des Grenzgbiet Zwischen Psychopathologie und Endokrinologie // Arch. Psychiat. Und Zschr. Neurol. — 1948. — B. 180.-S. 161-174.

93. Bleuler M. Endokrinologische Psychiatric. Stuttgart, 1954.

94. Bowden C.R., Voina S.J., Woestenborghs R., De Coster R., Heycants J. Stimulation by risperidone of rat prolactin secretion in vivo and cultured pituitary cells in vitro. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 262. -1992 - P. 699.

95. Brambiilla F., Cazzullo C. L., et al. Endocrinology in chronic schizophrenia // Disease of the nervous system. 1967. — Vol. 28, № 11. — p.745 — 748.

96. Brambilla F., Guastalla A., Guerrini A., Riggi F., Rovere C., Zanoboni A., Zanoboni-Muciaccia W. Glucose-insulin metabolism in chronic schizophrenia. Prog Brain Res. 1975;42:373-4.

97. Brambilla F., Guerrini A., Rovere C., Guastalla A., Riggi F., Recchia M. Growth hormone secretion in chronic schizophrenia. Neuropsychobiology. 1975; 1 (5):267-76.

98. Brambilla F., Guerrini A., Guastalla A., Rovere C., Riggi F. Neuroendocrine effects of haloperidol therapy in chronic schizophrenia. Psychopharmacologia. 1975 Oct 14; 44 (1) : 17-22.

99. Brambilla F., Guastalla A., Guerrini A., Rovere C., Legnani G., Sarno M., Riggi F. Prolactin secretion in chronic schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1976 Oct; 54 (4) : 275-86.

100. Bujanow W. Hormones in the treatment of psychoses. Br Med J. 1972 Nov 4; 4 (835) : 298.

101. Buvat J. Influence de l'hyperprolactinemie primaire sure le comportement sexuel human. // Nouv. press, med. 1982 . — Vol. 11, « 48. -P. 3561-3563.

102. Caffey E.M. Experiences with large scale interhospital cooperative research in hemotherapy. // Am. J. Psychiatry. 1969. - Vol. 117, № 8., - P. 713-719.

103. Cavallaro R., Cocchi F., S. M. Angelone, et al. Cabergoline treatment of risperidone induced hyperprolactinemia: a pilot study // J Clin Psychiatry.- 2004.- Feb; 65 (2) : 187-90.

104. Chand N., Gupta M.L., Gupta Т.К., Bhargava K.P. A study of anti-ovulatory activity of haloperidol in rabbits. Jpn J Pharmacol. 1973 Dec; 23 (6) : 827-9.

105. Clemens J.A., Sawyer B.D. Evidence that methadone stimulates prolactin release by dopamine receptor blockade. Endocr Res Commun. 1974; 1 (4): 373-8.

106. Clemens J.A., Smalsting E.B., Sawyer B.D. Antipsychotic drugs stimulate prolactin release. Psychopharmacologia. 1974;40 (2) : 123-7.

107. Davis J.M. Overview: maintenance therapy in psychiatry 1. Schizophrenia. Am J Psychiatry 1975; 132 : 1237-45.

108. Davis K.L., Kahn R.S., Ко G. and Davidson M. Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization. Am. J. Psychiatry 148 (1991), pp. 1474-1486.

109. Dawn Al, ТА Roper, JA Riley Diabetic ketoacidosis and clozapine. // Am. J. Psychiatry. 1997: 10 : 493-495.

110. De Coster R., Bowden C., Coussement W., Meibach A.W., Heylen S. Endocrine effects of the new antipsychotic risperidone. Presented at the 9 International Congress of Endocrinology. Nice ,France,1992, P. 267.

111. De Rivera J.L., S. Lai, P. Ettegi et al. Effects of acute and chronic neuroleptic therapy in serum prolactin level in men and women of different age groups. // Clin. Endocrinol. 1976. - Vol. 5, №3. - P. 273-282.

112. Decourt J., Doumic J.M. Les variayions morphologiques de Thomme normal // Sem. Hop. Paris. 1950. - Vol. 26, № 51. - P. 2462-2465.

113. Delay J, Deniker P. Le traitement des psychoses par une methode neurolytique derivee de l'hibernotherapie. In: Congres des Medecins Alienistes et Neurologistes de France. Luxembourg; 1952. p. 497-502.

114. Delay J, Denicker P. Methodes chimiotherapeutiques en psychiatrie. Paris: Masson; 1961. p 496.

115. Dichter K. Psychopharmakotherapie in der inneren Medizin. Indicationen und Nebenmirkungen. Bonn. 1965.

116. Dikcson R.A., Dalby J.T., Williams R. Risperidone-induced prolactin elevations in premenopausal women with schizophrenia. // Am.J.Psychiatry. 152 (7) - 1995 - P. 1102-1103.

117. Dickson R.A., Glazer W.M. Neuroleptic-induced hyperprolactinemia. Schizophr. Res. 35 Suppl. (1999), pp. S75-S86.

118. Dixon L., Postrado L., Delahanty J. et al. Prevalence and correlates of diabetes in national schizophrenia samples. // Schizophr. Bull. 2000. - Vol. 26.-P. 903-912.

119. Drago F., Continella G., Scapagnini U. Behavioral and Neurochemical Changes in Long-Term Hyperprolactinemia. // Chronic Treatments in Neuropsychiatry. New York, 1985. - P. 47-58.

120. Fujii Т., Kato J. Proceedings: Effects of L-DOPA, disulfiram and haloperidol on reappearance of cyclicity in androgen-sterilized rats (ASR). // Jpn J Pharmacol. 1974; 24 (0) : s : 127.

121. Ghadirian A.M., Chouinard G., Amiable L. . Sexual dysfunction and plasma prolactin levels in neuroleptic-treated schizophrenic outpatients. J. Nerv. Ment. Dis. 170 (1982), pp. 463-467.

122. Giovanni С. Prolactin levels in premenopausal women treated with risperidone compared with those of women treated with typical neuroleptics. // J. Clin Psychopharmacol. Vol. 19 / No2, April 1999.

123. Glassner L., Pharm D.C., Biederman J. Treatment of risperidone-induced hyperprolactinemia with a dopamine agonists in children // J. of Child and Adolescent Psychopharm. 2004. - Vol: 11. Number: 4 - P. 316 -321.

124. Gobes W. Beitrag zum terminalen extrapyramidalen Insuffiziens-u. Defektsyndrom nach chronischer Anwendung von Neuroleptica. Frankfurt a. M. 1965.

125. Goldstein J. Seroquel (quetiapine fumerate): a new atypical antipsychotic. Drugs Today 35 (1999), pp. 193-210.

126. Goodwin F.K., Post R.M. et al. Clinical evidence for neurochemical adaptation to psychotropic drugs. // Neurobiological mechanisms of adaptation and behavior. // Mandel A.J. (E d). Raven Press, N.Y. - 1975. P. 33-44.

127. Gupta S., Droney Т., et al. Olanzapine weight gain and therapeutic efficacy // J. Clin. Psychopharmacol. 1999. - Vol. 19. - P. 273 - 274.

128. Grunder G., Wetzel H., Schlosser R. Neuroendocrine response to antipsychotics: effects of drug type and gender. // Biol. Psychiatry. — 45(1) -1999-P. 89-97.

129. Hagg S., Joelsson L., Mjorndal T. et al. Prevalence of diabetes and impaired glucose tolerance in patients treated with clozapine compared withconventional depot neuroleptic medications. // J. Clin. Psychiatry . — 1998. -Vol.61.- P. 294-299.

130. Halbreich U., Sachar E.J., Asnis G.M., Nathan R.S., Halpern F.S. The prolactin response to intravenous dextroamphetamine in normal young men and postmenopausal women. Life Sci. 28 (1981), pp. 2337-2342.

131. Halbreich U., Kinon В J., Gilmore J.A., Kahn L.S. Elevated prolactin levels in patients with schizophrenia: mechanisms and related adverse effects. // Psychoneuroendocrinology. 2003. - Vol. 28, Suppl. 1. - P. 53-67.

132. Hollister L.E. Cliical Pharmacology of Psychotherapeutic Drugs: Second Edition. New York-Edinburgh-London-Melbourne, 1983. - 214 p.

133. Horrobin D.F. Prolactin and mental illness. Br. J. Psychiatry. 1974 May; 124 (0) : 456-7.

134. Hoskins R.G. the biology of schizophrenia. N-Y., 1946.

135. Hoskins R.G., Pincus G. Sex-hormones relativships in schizophrenic meh. // Psychosomat. Med. 1949. -XI, 2. P. 102-109.

136. Kalinovsky L., Hoch P. Somatic Treatments in Psychiatry. Pharmacotherapy. New York and London, 1961.

137. Kane J.M. Schizophrenia//N. Engl. J. Med. 1996.- Vol. 334. - P. 3441.

138. Kapur S., Remington G. Atypical antipsychotics: new directions and new challenges in the treatment of schizophrenia. // Annu. Rev. Med. 52 — 2001-P. 503-517.

139. Keepers GA, Clappison VJ, Casey DE. Initial anticholinergic prophylaxis for neuroleptic-induced extrapyramidal syndromes. Arch Gen Psychiatry 1983; 40 : 1113 -7.

140. Keks N.A., Copolov D.L., Singh B.S. Abnormal prolactin response to haloperidol challenge in men with schizophrenia. Am. J. Psychiatry 144 (1987), pp. 1335-1337.

141. Kim Y.K., Kim L., Lee M.S. Risperidone and associated amenorrhea: a report of 5 cases. // J Clin Psychiatry. 60(5) - 1999 - P. 315-7.

142. Kleinberg DL., Davis JM., De Coster R. Prolactin levels and adverse events in patients treated with risperidone. // Clin.Psychopharmacology. — 19 -1999-P. 57-61

143. Klibanski A., Neer R.M., Beitins I.Z., Ridgway E.C., Zervas N.T., McArthur J.W. Decreased bone density in hyperprolactinemic women. N. Engl. J. Med. 303 (1980), pp. 1511-1514.

144. Kline N.S., Oppenheim A.N. Constitutional factors in the prognosis of schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 1952 .- Vol. 108, № 12. - P. 909-911.

145. Kline N.S., Tenney A.M. Constitutional factors in the prognosis of schizophrenia // Am. J. Psychiatry. 1950 .- Vol. 107, № 6. - P. 434-441.

146. Kline N.S., Angst J. Side effects of antipsychotic drugs. // Psychiatric Annals. 1975. - Vol. 5, № 11. - P. 8-39.

147. Knegtering H., Lambers P.A., Prakken G., Ten Brink C. Serum prolactin levels and sexual dysfunctions in antipsychotic medication, such as risperidone: a review. Acta Neuropsychiatr. 12 (2000), pp. 19-26.

148. Lai S., Nair N.P.V. Growth Hormone and Prolactin Responses in Neuropsychiatric Research. // Neuroendocrine Correlates in Neurology and Psychiatry. Amsterdam, 1979. - P. 359-418.

149. Lassenius A.B., Osterman B. Komplitioner vid langvarig clorpromazin-behandling. // Nord. Med. 1956. - Vol. 7, № 6. - P. 798-801.

150. Leysen JE., Gommeren W., Eens A., et al.// Pharmacol.Exper.therapeutics. 1988.-Vol-247 N2-p 601-670.

151. Lindenmayer J.P., Nathan A.M., Smith R. Hyperglycemia associated with the use of atypical antypsychotics. // J. Clin. Psychoatry. 1200. - Vol. 62, Suppl. 23.-P. 30-38.

152. Mackay, A.V.P.: Positive and negative schizophrenic symptoms and the role of dopamine. // Br. J. Psychiatry 137, 379 (1980).

153. Mail G. Unterwunschte Nebernworkungen der Psychopharmaka auf das Endokrinium. // Symposium veranstaltet von der Univ. Nervenklinik Mainz. - Stuttgart, 1964.-p. 191-196.

154. Marder S.R. and Meibach R.C. Risperidone in the treatment of schizophrenia. Am. J. Psychiatry 151 (1994), pp. 825-835

155. Markianos M., Hatzimanolis J., Lykouras L. Switch from neuroleptics to clozapine does not influence pituitary-gonadal axis hormone levels in male schizophrenic patients. // Eur. Neuropsychopharmacol. 1999 Dec; 9 (6) : 5336.

156. Mauz F. Die prognostik der endogenen Psychosen. — Leipzig, 1930. — 214 S.

157. Mayer W. Zeitschr. f. d. ges. Neurol, u. Psychiatr. 1914. 22.

158. Mc Ewen B.S., Alves S.E., Bulloch K. and Weiland N.G. Ovarian steroids and the brain: implications for cognition and aging. Neurology 48 5 Suppl. 7 (1997), pp. S8-S15

159. Melkerson K.I., Hulting A.L., Brismar K.E. Elevated levels of insulin, leptin, and blood lipids in olanzapine-treated patients with schizophrenia or related psychosis. // J. Clin. Psychiatry. 2000. - Vol. 61. - P. 742-749.

160. Melmed S. The Pituitary. Blackwell Science, Cambridge, Massachusetts (1995)

161. Melmed S. The Pituitary. (Second ed.) Blackwell Science, Cambridge, Massachusetts (2000)

162. Meltzer H.Y., Sachar E.J., Frantz A.G. Proceedings: Serum prolactin levels in newly admitted psychiatric patients. Psychopharmacol Bull. 1974 Jul; 10 (3): 14-5.

163. Meltzer H.Y., Sachar E.J., Frantz A.G. Serum prolactin levels in unmedicated schizophrenic patients. Arch Gen Psychiatry. 1974 Oct; 31 (4) : 564-9.

164. Meltzer H.Y., Daniels S, Fang VS. Clozapine increases rat serum prolactin levels. Life Sci. 1975 Aug 1; 17 (3) : 339-42.

165. Meltzer H.Y., Goode D. J., Fang V.S. The effect of Psychotropic Drugs on Endocrine Function. // Psychopharmacology: A Generation of Progress. — New York, 1978. P. 284-297.

166. Meltzer H.Y. Effect of Psychotropic Drugs on Neuroendocrine Function. // Psychiatr. Clin. North Am. 1980. - Vol. 131, № 2. - pp. 277298.

167. Meltzer H.Y., Clinical studies on the mechanisms of action of clozapine: The dopamine serotonin hypothesis of schizophrenia. // Psychopharmac. 99, S 18 (1989).

168. Meltzer H.Y. Long-Term Effects of neuroleptic Drugs on the Neuroendocrine System. // New York, 1985. P. 59-68.

169. Meltzer H.Y.Role of serotonin in the action of atypical antipsychotic drugs. ClinNeurosci. 1995; 3 (2) : 64-75.

170. Meltzer H. Adverse effects of the atypical antipsychotics // J. Clin. Psychiatry. 1998. - Vol. 59. - P. 17-22.

171. Messotten F., Suy E. Therapeutic effect and safety on increasing doses of risperidone in psychotic patients. // Psychopharmacology. 99. — 1989. -P. 445-449

172. Mueller GP, Simpkins J, Meites J, Moore KE. Differential effects of dopamine agonists and haloperidol on release of prolactin, thyroid stimulating hormone, growth hormone and luteinizing hormone in rats. Neuroendocrinology. 1976; 20 (2) : 121-35.

173. Nathan R.S., Asnis G.M., Dyrenfurth I., Halpern F.S., Halbreich, Ostrow L.C. and Sachar EJ. Plasma prolactin and testosterone during penfluridol treatment (letter). Lancet 2 (1980), p. 94

174. Nestoros J.N., Lehman H.E., Ban T.A. Neuroleptic Drugs and Sexual Function in Schizophrenia // Mod. Probl. Pharmacopsychiatry. — Basel-Munchen-Paris-London-New York-Sydney, 1980.-Vol. 15.-P. 111-130.

175. Nestoros J.N., Lehman H.E., Ban T.A. Neuroleptic Drugs and Sexual Function in Schizophrenia // Mod. Probl. Pharmacopsychiatry. Basel-Munchen-Paris-London-New York-Sydney, 1980.-Vol. 15.-P. 111-130.

176. Peacock L., Solgard Т., Lublin H., Gerlach J. Clozapine versus typical antipsychotics: effects and side effects. Neuropsychopharmacology 10 (1994), pp. 223-354.

177. Petty R.G. Prolactin and antipsychotic medications: mechanism of action. Schizophr. Res. 35 Suppl. (1999), pp. S67-S73.

178. Peuskens J. Risperidone in the treatment of patient with chronic schizophrenia: a multinational, multicentered, double-blind, parallel-groupstudy versus haloperidol // Br. J. Psychiatry. 1995. - Vol. 166. — P. 712733.

179. Podlaska Z., Zobinkievicz L. Morfogramy jako metoda oceny Rozwoja fizycznecio mlodziezy wokresie dojrzemamia // Endocrin. Polska. -1961.-№ 12.-P. 349-356.

180. Pomme В., Girard J., Debost M. Troubles de la sexualite de Medications psychotropes. // Am. Med. Psychol. 1965. - Vol. 123, № 4. — P. 551-562.

181. Prange A.J. Psychotropic Drugs and the Thyroid Axis: A Review of Interactions. // Chronic Treatments in Neuropsychiatry. New York, 1985. — P. 164-169.

182. Rasmussen E.B., Jonsen S.G. The effect of psychotropic drugs on gonadotropin secretion in man. // Dan. Mad. Bui. 12(5) - 1965 - P. 132-7.

183. Ravizza L. La syndrome amenorrea-galactorea de sulpiride contubutio clinico. // Minerva Psichiatr. 1980. - Vol. 21, № 3. - P. 205-213.

184. Reiser L.W., Reiser M.F. Endocrine disorders. // Comprehensive Textbook of Psychiatry. New York. - 1984. - p. 1024-1035.

185. Reiss M. Neuroendocrinology and Psychiatry (A Critical Assessment of Present Status). // International Journal of Neuropsychiatry. 1967. -Vol.3, №6.-pp. 441-465.

186. Reiss M. Endokrinologische Untersychungen bei Schizophrenie. // Hoimona und Psyche. Die Endokrinologie des Alterunden Menschen. -Berlin, 1958.

187. Robinson B. Brest changes in the Male and Female with Chlorpromazine or Reserpine Therapy. // Med. J. Aust. 1957. - Vol. 44. -P. 239-241.

188. Rogol A.D., Ben-David M., Sheats R., Rodbard D. and Chrambach A., Charge properties of human pituitary and amniotic fluid prolactins. Endocr. Res. Commun. 2 (1975), pp. 379-402.

189. Ruth A., Dicson MD., F.R.C.P.C., William M., Glazer MD. Hyperprolactinemia and male sexual disfunction //. J. Clin. Psychiatry 60:2, Febr. 1999.

190. Sachar E. J. Neuroendocrine Responses ti Psychotropic drugs. // Psychopharmacology: A Generation of Progress. New York, 1978. - P. 499-507.

191. Sachar E. J. Endocrine abnormalities in Depression. // Handbook of Affective Disorders.-New York-London, 1982.-pp. 191-202.

192. Salvatierra V., Malde J.L. Aplication de la Morfotipologia Sexual de Decourt у Doumic a la Mujer Espanola // Medica Espanola. 1957. - Vol. 38, № 223. - P. 306-313.

193. Sands D.E. Endocrine Changes in Schizophrenia // Schizophrenica Somatic Aspects. London-New York- Paris, 1957. - p. 77-91.

194. Santoni J.P., Saubadu S. Adverse events associated with neuroleptic drugs: focus on neuroendocrine reactions. Acta Ther. 21 (1995), pp. 193-204.

195. Schotte A., Janssen.P.M.F., Megens A.A.H.P., Leysen JE, ( Occupancy of central neurotransmitter receptors by risperidone, clozapine and haloperidol, measured ex vivo bu quantitative autoradiography) // Brain. Res. 631,191 (1993).

196. Sedvall G. Neuroendocrine Correlates in Schizophrenia. // Neuroendocrine Correlates in Neurology and Psychiatry. New York, 1979. -P. 195-209.

197. Selye H., Szabo S. Protection against haloperidol by catatoxic steroids. Psychopharmacologia. 1972; 24 (3) : 430-4.

198. Shani J., Morag M., Goldhaber G., Yagil R., Sulman F.G. Effect of haloperidol on serum prolactin and milk yield in the dairy ewe. J Endocrinol. 1973 Nov; 59 (2) : 363-4.

199. Sinha Y.N. Structural variants of prolactin: occurrence and physiological significance. Endocr. Rev. 16 (1995), pp. 354-369

200. Small J.G., Hirsch S.R., Arvanitis L.A., Miller B.G., Link C.G. Quetiapine in patients with schizophrenia. A high- and low-dose double-blind comparison with placebo. Seroquel Study Group. Arch. Gen. Psychiatry 54 (1997), pp. 549-557.

201. Shiwach R.S., Carmody T.J. Prolactogenic effect of risperidone in male patients: a preliminary study. // Acta. Psychiatrica. Scandinavica. — 98 — 1998-P. 81-83.

202. Song F. Risperidone in the treatment of schizophrenia: a meta-analysis of randomized controlled trials // J. Clin. Psychopharmacol. -1997. Vol. 11. -P.65 — 71.

203. Stanniland C., Taylor D. Tolerability of atypical antipsychotics. // Drug. Saf. 22(3) - 2000 - P. 195-214

204. Tamminga С A. The promise of new drugs for schizophrenia treatment. Can J Psychiatry 1997; 42: 265-273.

205. Thonnard-Neumann E. Phenothiazines and diabetes in hospitalized women. // Am. J. of Psychiatry. 1968. - Vol. 124. - P. 978-982.

206. Thorner M., Vance M., Laws E., Horvath E. and Kovacs K. The anterior pituitary. In: Williams, Editor, Textbook of Endocrinology (Ninth ed.), WB Saunders, Philadelphia (1998), pp. 249-340.

207. Tollin S.R. Use of the dopamine agonists bromocriptine and cabergoline in the management of risperidone-induced hyperprolactinemia inpatients with psychotic disorders // J. Endocrinol. Invest. 2000. Dec; 23(11): 765-70.

208. Tran P.V. et al. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. // J. Clin. Psychopharmacol. 17(5) - 1997 -P.407- 418.

209. Wernicke G. Grundriss der Psychiatrie. Leipzig, Verl.v.G.Thieme. — 1900.

210. Wesselmann U. and Windgassen K. Galactorrhea: subjective response by schizophrenic patients. Acta Psychiatr. Scand. 91 (1995), pp. 152-155.

211. Wetterling Т., Mubigbrodt H. Weight gain: side effect of atypical neuroleptics // J. Clin. Psychopharmacol. -1999. Vol. 19. - P. 316 - 321.

212. Winnik H.Z., Tennenbaum L. Appearance of galactorhea during largactil therapy // Presse Med. 1955. - Vol. 63. - P. 1092.

213. Wirshing D., Wirshing W., Kysar L. et al. Novel antipsychotics: weight gain liabilities // J. Clin. Psychiatry. 1999. - Vol. 60. - P. 358-363.

214. Wolanski N. Wlasne modyfikada metody diagnostyeznej, zwany morfogfamami decourta-doumica dlz dzicei I wladziezy ad 3 do 20 lot. // Endocrin. Polska. 1962. - № 12. - S. 241-252.

215. Yen S., Jaffe R. Reproductive Endocrinology. (Third ed.), WB Saunders, Philadelphia (1991).

216. Zarifan E. L Dopa et les agonistes dopaminergiques dans le depression. // L " Encephale - 1979. - Vol. 5. - p. 665 - 670.