Клинико-иммунологические закономерности адаптации больных шизофренией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.06, доктор медицинских наук Лобачева, Ольга Анатольевна

• Лобачева, Ольга Анатольевна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Лобачева, Ольга Анатольевна

Список используемых сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. КЛИНИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ, КЛИНИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ АДАПТАЦИОГЕНЕЗА ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Проблема адаптациогенеза при шизофрении.

1.2. Иммунологические аспекты патогенеза эндогенных расстройств.

1.3. Реабилитационные аспекты шизофрении.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинического материала.

2.2. Лабораторные методы исследования.

2.3. Методы статистической обработки данных.

Глава 3. ПСИХОНЕЙРОИММУНОМОДУЛЯЦИЯ ИКЛИНИКО

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АДАПТАЦИЯ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ.

3.1. Иммунобиологическая.характеристика разных форм шизофрении.

3.2. Клинико-динамические аспекты иммунной реактивности при шизофрении'.

3.3. Вклад иммунных механизмов в формирование резистентности больных к психофармакотерапии.

Глава 4. УЧАСТИЕ АТИПИЧНЫХ НЕЙРОЛЕПТИКОВ В

МЕХАНИЗМАХ ПСИХОНЕЙРОИММУНОМОДУЛЯЦИИ

ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

4-1- Клинико-иммунологические эффекты атипичных антипсихотиков.

4 2 Фармакологическая модуляция экспрессии поверхностных рецепторов лимфоцитов периферической крови больных шизофренией под влиянием нейролептиков и иммуномодуляторов.

Глава 5. ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ

ФОРМИРОВАНИЯ ВАРИАНТОВ.КЛИНИКО-СОЦИАЛЬНОЙ АДАПТАЦИИ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

5.1. Анализ соотношений индивидуально-типологических особенностей иммунной реактивности с вариантами клинико-социальной адаптации больных шизофренией.

5.2. Взаимосвязь параметров системы иммунитета и вариантов социальной адаптации больных шизофренией.

Глава 6. ПРОГНОЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ

ШИЗОФРЕНИЕЙ НА ОСНОВЕ АНАЛИЗА ОСОБЕННОСТЕЙ ПСИХОНЕЙРОИММУНОМОДУЛЯЦИИ.

6.1. Оценка эффективности терапии больных шизофренией с использованием клинических и иммунобиологических параметров.

6.2. Прогноз эффективности психофармакотерапии больных шизофренией

Глава 7. ПОВЫШЕНИЕ АДАПТАЦИОННЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ

БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ МЕТОДОВ ИММУНОКОРРЕКЦИИ.

7.1 Методы иммунокоррекции в комплексе лечения терапевтически резистентных больных шизофренией.

7.2. Экстраиммунотерапия при шизофрении.

7.3. Применение сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам в терапии больных шизофренией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические закономерности адаптации больных шизофренией»

Актуальность исследования. Шизофрения является тяжелым психическим заболеванием неясной этиологии, отличается полиморфизмом клинических и биологических проявлений, в большей части случаев хроническим, или с частыми обострениями, течением, высоким уровнем инвалидизации. Больные шизофренией нуждаются в многолетнем лечении, постоянной психиатрической помощи с применением комплекса психотерапевтических и психосоциальных воздействий, способствующих улучшению их психосоциального функционирования и качества жизни (Авруцкий Г. Я. и др., 1988; Гурович И. Я. и, др., 2000; 2004; Чуркин А. А., Анашкина Л. М., 2000; Рахмазова J1. Д., 2000, 2004; Кабанов М. М., 2001; Смулевич А. Б., 2002; Мосолов С. Н., 2004; Семке В. Я., 2004; Гильбурд О. А., 2007; Дресвянников В. Л., и др., 2007; Краснов В. Н. и др., 2007; Жариков Н.М., Тюльпин Ю.Г., 2009; Данилов Д. С., 2010; Minkof L. R., 1978; Davies L. М., Drummond N. F., 1994; Ritsner M., 2003; Carpenter W. Т., 2007).

Изучение приспособляемости больных шизофренией к хроническому патологическому процессу, к условиям жизни в семье и обществе является одной из актуальных проблем психиатрии. Компенсаторно-приспособительные возможности больных шизофренией зависят от клинических форм заболевания, преобладания негативной или позитивной симптоматики, оптимального соотношение фармакотерапии, психотерапии, активной психосоциальной реабилитации (Красильни-ков Г. Т., 2000; Семке В. Я., 2000; Кабанов М. М., 2001; Сумароков А. А., 2002; Гурович И. Я. и др., 2004; 2007; Цыганков Б. Д., Вильянов В. Б., 2005; Baronet А. М., Gerber G. J., 1998; Pilling S. et al., 2002; Lenroot R. et al., 2003; Picardi A. et al., 2009).

В результате многолетних исследований клинических и психосоциальных аспектов шизофрении (Красик Е. Д. , Логвинович Г. В

1983, 1991; Логвинович Г. В. и др., 1992, 1997; Семке А. В., 1995, 2003) авторами обосновано понятие адаптациогенеза, как динамической характеристики, отражающей изменение приспособительных возможностей пациентов в процессе развития заболевания и применения дифференцированных реабилитационных программ. Установлены взаимообусловленность и сочетание внутренних (патодинамических) и внешних (социально-средовых) влияний на формирование различных вариантов адаптации. На базе этой методологии изучались особенности адаптации при различных клинических формах заболевания, динамика преморбидной адаптации И' типология компенсаторно-приспособительного поведения больных^ с различными негативными расстройствами в ремиссиях, у больных в семьях с наследственной отягощенностью, с сопутствующими соматическими заболеваниями и алкоголизмом (Елисеев А. В., 1989; Белокрылова М: Ф., 1990; Пере-везнюк А. Г., 1993; Кулешова Н. А., 2002; Мальцева Ю. П., 2003; Юровская Е. М., 2004; Семке А. В., Мальцева Ю. Л., 2008, 2009).

Известно, что общие приспособительные реакции организма включают в себя- все системы и уровни, и закономерности развития патологических состояний во многом определяются реактивностью организма (Давыдовский И. В., 1969; Гаркави Л. X. и др., 1979; Череш-нев В. А. и др., 2002). Вместе с тем, клинико-биологические, в частности клинико-иммунологические аспекты адаптации при шизофрении требуют дальнейшего изучения и обобщения.

При проведении наших исследований в рамках концепции адаптациогенеза при шизофрении мы рассматривали клинико-социальную адаптацию, как процесс приспособления пациентов к болезни, понимая под этим реакцию функциональны* систем организма на проводимый комплекс терапевтических мероприятий, что сопровождается смягчением психотической симптоматики, упорядочиванием поведения больного, достижением определенного уровня ремиссии и психосоциального функционирования. Этот процесс можно также определить как компенсаторно-приспособительные возможности пациентов.

Важнейшая роль в поддержании гомеостаза в норме и при психической патологии принадлежит нейроэндокринной и иммунной системам (Васильева О. А., Семке В. Я., 1994; Крыжановский Г. Н. и др., 2003, 2010; Абрамов В. В. и др., 2004; Александровский Ю. А., Чехонин В. П., 2005; Альперина Е. П., Геворгян М. М., 2007; Давыдова Т. В. и др., 2009; Девойно Л. В. и др., 2009; Г. Н. Крыжановский и др., 2010; Cazzullo С. L. et al., 2003; Miller А. Н., Raison С. L., 2008). Связь системы иммунитета с шизофренией, особенностями клинической симптоматики, терапевтической динамикой шизофренического процесса отражена в многочисленных исследованиях (Ветлугина Т. П. 1993, 2000; Невидимова Т. И., 1997; Коляскина Г. И.1 и др., 2003, 2008; Семке В. Я. и др., 2003; Ветлугина Т. П. и др., 2004; 2009; Щербакова И. В., 2006; Бутома Б. Г., 2008; КлюшникТ. П. и др., 2008, 2009; Kaminska.T. et al., 2001; Strous R.D. et al., 2006; Maino K.R. et al., 2007; Muller N. et al., 2007a; 2009).

К настоящему времени накоплены данные об участии психоней-роиммуных нарушений в патогенезе шизофренического процесса. Эти нарушения могут быть связаны как с изменением регулирующего влияния ЦНС на систему иммунитета (Крыжановский Г. Н. и др., 2003; Девойно Л. В. и др., 2005; 2009; 2010; Tanaka К. F. et al., 2000; Muller N. et al. 2000, 2006; Theodoropoulou S. et al., 2001), так и с дисфункцией иммунокомпетентных клеток, нарушением ими продукции цитокинов, выполняющих ключевую роль в передаче сигнала между нервной1 и иммунной системами.(Найденова Н. Н. и др., 2001; Андросова Л. В. и др., 2004; Мельников А. П., 2008; Чехонин В.П. и др., 2010; Maes М. et al., 1995; Cazzullo С. L. et al., 1999; Schwartz M., Silver H., 2000; Arolt V. et а!., 2000; Kronfol Z., Remick D. G., 2000; Muller N. et al., 2000, 2004; Urakubo А . et al., 2001; Yang J. et al., 2003; Kim Y. K. et al., 2004; Na K. S., Kim Y. K., 2007; Kawashiae S. et al., 2009). Особенности ней-роиммунного взаимодействия при шизофрении не являются стабильными, они изменчивы на протяжении болезни и определяют приспособительные возможности пациента. Дальнейшее изучение модуляции иммунных реакций в зависимости от клинических проявлений заболевания внесет вклад в разработку психонейроиммунной' модели шизофрении и проблему адаптациогенеза.

Одним из показателей, характеризующих компенсаторно-приспособительные возможности больных шизофренией, является их откликаемость на психотропные препараты. Нарастающая социальная дезадаптация больных шизофренией является следствием прогреди-ентного течения психического расстройства; лечение которого требует длительной психофармакотерапии (Музыченко А. П. и др., 2002; Хорват Н. В., 2006). Нейролептики, оказывают дезадаптирующее влияние на организм, которое связано с их токсичностью и сопровождается экстрапирамидными расстройствами, соматовегетативными, токсическими, токсико-аллергическими и другими побочными эффектами и явлениями, формированием терапевтической резистентности (Авруц-кий Г. Я., Недува А. А., 1988; Малин Д.И., 2000; 2003; Смулевич А. Б., 2002; Говорин Н. В. и др., 2005а, 2007; Цыганков Б. Д., Агасарян Э. Г., 2006; Узбеков М1. Г., 2008; Иванов М. В. и др., 2009; Узбеков М. Г. и др., 2009; King D. J., 1990; Lader М. et al., 1993; Zhang X. Y. et al., 2005; Amsterdam J. D., 2007; Correll C. U., Schenk E. M., 2008; Levy D. L. et al., 2010; Aia P. G. et al., 2011). Формирование резистентности к нейролептикам обусловлено различными биологическими факторами, важную роль в этих процессах играют изменения активности нейромедиатор-ных систем мозга, гормональные и иммунные механизмы (Говорин Н. В., 1990; 1992, 2005; Невидимова Т. И., 1997; Недува А. А., 1999; Кутько И. И. и др., 2008; Zhang X. Y. et al., 2005; Capuron L. et al., 2007). Изучение устойчивости к лекарственной терапии является особенно актуальным как в плане разработки общей концепции адаптации к патологическому процессу, так и необходимости выявления комплекса клинико-биологических критериев прогноза формирования резистентности к психофармакотерапии с целью повышения качества оказания психиатрической помощи.

В последние годы в психиатрической практике все более широкое применение находят атипичные нейролептики. Несмотря на клинические преимущества атипичных антипсихотиков перед классическими (типичными) в лечении широкого спектра психопатологической симптоматики, лучшую переносимость, уменьшение числа повторных рецидивов, длительный их прием может привести к различным метаболическим нарушениям (Мосолов С. Н. и др., 2004; 2008; Цыганков Б. Д., Агасарян Э. Г., 2006, 2010; Горобец Л. Н., 2007, 2008, 2010; Горобец Л. Н., Узбеков М. Г., 2008; Капилетти С. Г. и др., 2008; Незна-нов Н. Г., 2008; Барденштейн Л. М. и др., 2010; Heiskanen Т., 2003; De Hert М., 2006, 2008; Staller J., 2006). Влияние этих препаратов на иммунитет изучено недостаточно, и данные литературы весьма противоречивы. Кроме того, эффективность лечения тем или иным антипсихо-тиком оценивается по динамике клинического состояния через 4-6 недель после начала терапии (Краснов В. Н. и др., 2007; Beaumont G., 2000). Широкое применение атипичных антипсихотиков требует изучения их клинико-биологических эффектов с выявлением комплекса критериев для уточнения назначения конкретного препарата в более ранние сроки пребывания пациента в стационаре.

Явление резистентности, побочные эффекты и осложнения в результате длительного приема антипсихотиков, изменяющие картину основного психопатологического синдрома, требующие смены терапии и назначения дополнительного лечения, ставят задачу разработки эффективных комплексных программ лечения больных шизофренией, направленных на оптимизацию нарушенного нейроиммунного взаимодействия, повышение чувствительности к психофармакологическим препаратам, и способствующих повышению компенсаторно-приспособительных возможностей пациентов, их психосоциального функционирования.

Изучение общих закономерностей формирования клинико-социальной адаптации больных шизофренией должно основываться на комплексном, клинико-динамическом^ подходе, включающем иммунобиологические исследования. В целом изучение особенностей пси-хонейроиммуномодуляции в зависимости от клинических проявлений заболевания и проводимой терапии, представляются важными в понимании роли системы иммунитета в формировании адаптации, больных шизофренией.

Диссертационная работа проводилась в рамках выполнения комплексных научно-исследовательских тем НИИПЗ СО РАМН «Кли-нико-биологические и социально-психологические основы адаптацио-генеза больных шизофренией» (номер государственной регистрации темы ГР 01.2.00 3 05246 УДК 616.895.8:616-071:616.-092:616-056) и «Биопсихосоциальные основы и адаптационно-компенсаторные механизмы шизофрении в регионе Сибири» (номер государственной регистрации темы ГР 0120.0 604313 УДК 616.895.8:616-071:616.-092:616-056).

Цель исследования: изучить клинико-иммунологические закономерности формирования вариантов адаптации больных шизофренией с разработкой комплексных терапевтических программ, включающих методы иммунокоррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности психонейроиммуномодуляции при шизофрении в зависимости от клинических характеристик заболевания (форма, темп прогредиентности, длительность течения, ведущая психопатологичекая симптоматика).

2. Выявить роль иммунорегуляторных систем организма в механизмах формирования резистентности больных шизофренией к психофармакологическим препаратам.

3. Изучить особенности психонейроиммуномодулирующего действия: атипичных нейролептиков.

4. Оценить вклад совокупности клинико-иммунобиологических параметров в формирование вариантов клинико-социальной адаптации больных шизофренией.

5. Разработать прогностическую модель оценки эффективности терапии больных шизофренией на основе интегральных характеристик клеточного и гуморального иммунитета, системы цитокинов, показателей гормонального обмена и клинико-динамических особенностей заболевания.

6. Разработать комплексные терапевтические программы с включением методов иммунокоррекции, направленные на повышение адаптационных возможностей больных шизофренией и эффективности терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Основные закономерности психонейроиммуномодуляции при шизофрении проявляются дисбалансом иммунной и гормональной систем организма и сопряжены с клиническим полиморфизмом, кли-нико-динамическими характеристиками заболевания и компенсаторно-приспособительными возможностями пациентов.

2. Иммунобиологические факторы вносят существенный вклад в механизмы формирования неблагоприятного варианта клинической адаптации больных шизофренией, обусловленного резистентностью к психофармакотерапии:

3. Иммунотропные эффекты атипичных нейролептиков реализуется как через центральные механизмы регуляции, так и в результате непосредственного действия на иммунокомпетентные клетки.

4. Установленная сопряженность параметров иммунитета с вариантами кпинико-социальной адаптации* больных шизофренией позволяет заключить, что иммунная реактивность является важным фактором, оказывающем, влияние на приспособительные возможности? пациентов и-уровень их социального функционирования.

5. Иммуноактивные препараты, включенные в терапевтические программы труднокурабельных больных шизофренией, через интра-иммунные/экстраиммунные механизмы регуляции способствуют оптимизации нейроиммунного взаимодействия, благоприятной динамике психопатологических симптомов, повышают эффективность терапии и адаптационные возможности пациентов.

Научная новизна исследования

Проведено комплексное исследование интегральных характеристик клеточного, гуморального иммунитета, цитокиновой сети, уровня кортизола с учетом клинико-динамических особенностей шизофрении и проводимой терапии; получены новые данные, которые вносят вклад в изучение психонейроиммунного взаимодействия при шизофрении.

Впервые на основе анализа взаимосвязей параметров гомеоста-тических систем организма с вариантами социально-клинических приспособительных возможностей пациентов получены новые фундаментальные данные по проблеме адаптации человека к хроническому патологическому процессу, установлен вклад системы иммунитета в механизмы формирования кпинико-социальной адаптации при шизофрении.

Впервые дана сравнительная характеристика влияния ряда атипичных нейролептиков на показатели крови и иммунитет; выявлены особенности, и сопряженность их иммуномодулирующего и терапевтического эффекта и участия в механизмах психонейроиммуномодуля-ции.

На основе комплекса иммунобиологических и клинических показателей разработана модель, позволяющая прогнозировать эффективность терапии больных шизофренией и применять обоснованную индивидуальную терапевтическую тактику.

Выявленные клинико-иммунологические закономерности позволили предложить технологию иммунокоррекции при шизофрении, разработать патогенетически обоснованные комплексные терапевтические программы, направленные на оптимизацию нарушенного нейро-иммунного взаимодействия и повышение адаптационных возможностей пациентов.

Практическая значимость. Полученные новые данные о клини-ко-патогенетических и клинико-динамических особенностях шизофрении могут быть использованы в практическом здравоохранении для повышения эффективности терапии больных шизофренией.

Выявлен комплекс иммунологических, гормональных параметров в качестве дополнительных параклинических методов обследования, который может быть использован для прогноза эффективности терапии при поступления больного в стационар, что позволяет с первых дней целенаправленно проводить дифференцированные реабилитационные фармакологические мероприятия (изменять нейролептическую терапию, использовать комплексные терапевтические программы с включением методов иммунокоррекции).

Разработаны комплексные терапевтические программы с включением методов иммунотерапии и экстраиммунотерапии, которые позволяют повысить чувствительность к психотропным препаратам, снизить побочные нейролептические осложнения, повысить эффективность лечения.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования представлены в методических рекомендациях («Характеристика популяций' иммунокомпетентных клеток, выявляемых с помощью монокло-нальных антител, у здоровых людей Западной Сибири», Томск, 2000; «Применение энтеросорбента СУМС-1 в лечении больных шизофренией», Томск-Новосибирск, 2001), пособии для врачей «Иммунотерапия и экстраиммунотерапия при шизофрении» (Томск, 2008).

Получены патенты РФ на изобретение «Способ лечения больных шизофренией» (патент (ги) № 2164799 С1. Опубл. 10.04.2001. Бюл. № 10), «Способ лечения терапевтически резистентных больных шизофренией» (патент (ги) № 2177326 С2. Опубл. 27.12.2001. Бюл. № 36), «Способ прогнозирования эффективности лечения больных шизофренией, атипичным нейролептиком кветиапином (сероквелем)» (патент (ги) № 2 289 137 С1. Опубл. 10.12.2006. Бюл. № 10), «Способ лечения больных шизофренией» (патент (ги) № 2 415 666 С1. Опубл. 10.04.2011. Бюл. № 10).

Основные положения диссертационного исследования используются в научных работах сотрудников, в программе обучения врачей-интернов и1 ординаторов по специальности «психиатрия» НИИ психического здоровья СО РАМН, включены в учебный процесс на кафедpax психиатрии ГОУ ВПО Сибирского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития РФ, ГОУ ВПО Кемеровской Государственной медицинской академии Минздравсоцразвития РФ, ГОУ ВПО Читинской Государственной медицинской академии Минздравсоцразвития РФ.

Результаты работы внедрены в клиническую практику и используются в клиниках НИИПЗ СО РАМН, ОГУЗ Томской клинической психиатрической больнице, ГУЗ Кемеровской областной'клинической психиатрической больнице, ГУЗ Читинской краевой психиатрической больнице №2.

Апробация работы. Материалы диссертации были, представлены на 4-м съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002), M/UI-Beepoc-сийских конференциях с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и. наркологии» (Томск; 2003, 2008), Всероссийской, научно-практической конференции-с международным участием «Метаболические механизмы иммунореактивности» (Красноярск, 2004), научно-практической конференции «Эфферентная медицина на современном этапе: достижения, проблемы, перспективы решения» (Новосибирск, 2004), межрегиональной конференции «Клиника, адаптация и реабилитация больных шизофренией» (Томск, 2004), XIII Всемирном конгрессе по психиатрии (Egypt, Cairo, 2005), Всероссийском4 научном симпозиуме с международным участием «Ци-токины. Стволовая клетка. Иммунитет» (Новосибирск, 2005), семинаре «Технология психиатрического сервиса в Западной Сибири» в рамках XVI Международной специализированной выставки. «МЕДСИБ» (Новосибирск, 2005 г.), 8-м региональном совещании European College of Neuropsychopharmacology (Россия, Москва, 2005), IV Российской конференции «Нейроиммунопатология» (Москва, 2006), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), 3-й Всероссийской научно-практической -конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007), XIV конгрессе

Всемирной психиатрической ассоциации WPA (Czech republic, Prague, 2008), 21-м, 22-м конгрессах Европейской коллегии по нейропсихо-фармакологии ECNP (European College of Neuropsychopharmacology) (Spain, Barcelona, 2008; Turkey, Istanbul, 2009), 9-м Всемирном конгрессе по биологической психиатрии, (France, Paris, 2009), 6-й российской конференции «Нейроиммунопатология» (Москва, 1-2 июня 2010).

Исследования поддержаны Государственными контрактами на выполнение научно-исследовательских работ № 06/957 (2007), № 06/363 (2008), № К-16-НИР/145 (2009), № К-16-НИР/46-8 (2010) в рамках подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007—2011 гг.)».

Основные материалы и положения диссертации изложены в 59 научных работах, в том числе 4 патентах РФ на изобретения и 23 статьях в реферируемых; изданиях, рекомендованных ВАК РФ* для публикации материалов диссертационных исследований- на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, пяти глав результатов собственных исследований; заключения, выводов, списка использованной литературы, приложений. Основной текст изложен на 375 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 84 таблицами и 45 рисунками. Библиографический указатель включает 305 отечественных и 190 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Лобачева, Ольга Анатольевна

326 ВЫВОДЫ

1. Комплексное клинико-иммунологическое исследование 592 больных шизофренией выявило нарушения функционирования системы иммунитета, характеризующиеся дисбалансом иммунорегулятор-ных Th1/Th2 цитокинов с усилением ТЬ2-иммунного ответа, сопряженность иммунной реактивности с клиническими формами, длительностью заболевания, психофармакотерапией. Регистрируемые изменения параметров иммунитета у больных в зависимости от клинических особенностей патологического процесса отражают модуляцию психонейроиммунного взаимодействия и общие приспособительные реакции организма при эндогенных, психозах.

1.1. Основной психонейроиммунный паттерн при всех формах шизофрении характеризуется количественным1 дефицитом^ Т-лимфоцитов CD2+, зрелых Т-лимфоцитов CD3+, хелперов/индукторов CD4+, цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, натуральных киллеров CD16+, снижением митогениндуцированной продукции мононуклеара-ми IFN-y и IL-2; повышением количества лимфоцитов с маркерами поздней активации HLADR, лимфоцитов, экспрессирующих Fas-рецепторы готовности к апоптозу CD95, уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), концентрации IgM и IgA, уровня митогениндуцированной продукции мононуклеарами IL-4, TNF-a, концентрации кортизола, аспартатной и аланиновой аминотрансфераз. Преобладание в клинической картине негативной симптоматики сопровождается более выраженной супрессией параметров Т-клеточного иммунитета. Для больных простой и резидуальной формами шизофрении, шизоти-пическим и шизоаффективным расстройствами с преобладанием депрессивной'симптоматики характерна инертность иммунных реакций; иммунологические нарушения максимально выражены у пациентов с гебефренической и кататонической шизофренией и умеренно выражены при параноидной шизофрении.

1.2. При сохранении основного психонейроиммунного паттерна шизофрении на разных этапах динамики шизофренического процесса (до 1 года,1 -5, 6-10, 11-15, 16-20 и более 20 лет) выявлены особенности и закономерности изменений исследуемых параметров: наиболее выраженные иммунные нарушения отмечаются на начальных этапах патологического процесса (до 1 года и 1 - 5 лет), через 6 -10 и 11-15 лет значения ряда показателей клеточного иммунитета (лимфоциты, CD3+-, С04+-лимфоциты) имеют тенденцию к уровню нормы при активации факторов гуморального иммунного ответа (ЦИК, IgM); дальнейшее течение заболевания (16-20 и более лет) сопровождается выраженным Т-клеточным иммунодефицитом, снижением митогениндуцированной продукции IFN-y и фагоцитарной активности нейтрофилов.

2. Установлена роль иммунобиологических факторов в механизмах формирования неблагоприятного варианта клинической адаптации больных шизофренией, обусловленного резистентностью к психофармакотерапии.

2.1. Труднокурабельные больные по сравнению с группой* чувствительных к терапии пациентов характеризуются достоверно высокими значениями лимфоцитов CD2+, CD3+, С095+-фенотипов, IgG, ЦИК, факторов неспецифической резистентности, уровня аминотрансфераз (ACT, АПТ) и митогениндуцированной продукции мононуклеарами TNF-a, а также достоверно низкими значениями количества лимфоцитов CD4+, CD8+, HLADR+ и митогениндуцированной продукции IL-4. При терапевтической резистентности усиливается напряженность функциональных систем организма, что проявляется многочисленными взаимосвязями как между компонентами системы иммунитета, так и межсистемными ассоциациями.

2.2. С использованием дискриминантного анализа клинических, иммунобиологических данных определен комплекс переменных (длительность заболевания, частота поступлений в стационар, преобладание негативной или позитивной симптоматики, тип течения заболевания, вид базовой терапии, сопутствующая соматическая патология в анамнезе; общее количество лимфоцитов, CD8+. HLADR+, CD16+-лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+, фагоцитарная активность нейтрофилов, митогениндуцированная продукция IL-4 и TNF-a, концентрация IgMi ACT, АПТ), позволяющий с высокой точностью (87,16 %) и с высокой степенью достоверности (р<0,001) прогнозировать вероятность формирования резистентности к психофармоко-логическим препаратам у пациента при его поступлении в стационар.

3. Выявлены особенности психонейроиммуномодулирующего действия атипичных антипсихотиков (АА) кветиапина (сероквеля), амисульприда (солиана), оланзапина (зипрексы), рисперидона (риспо-лепта) в динамике шестинедельной терапии на фоне сохранения Т-клеточного иммунодефицита.

3.1. Кветиапин при наименее выраженном влиянии на психопатологическую симптоматику по всем подшкалам PANSS по сравнению с другими АА, оказывал позитивное влияние на фагоцитарную активность нейтрофилов, при этом достоверно по отношению к контролю повышалась концентрация IgM. В процессе терапии амисульприд оказывал выраженное влияние на позитивную и общепсихопатологическую симптоматику и менее выраженное - на негативную симптоматику и общий балл. При этом амисульприд нормализовал количество натуральных киллеров (CD16+) и HLADR+- лимфоцитов. Параллельно с этим, терапия амисульпридом сопровождалась еще большим снижением Т-лимфоцитов (CD2+) и В-лимфоцитов (CD20+) и значительным повышением АЛТ. При лечения оланзапином на фоне выраженной клинической эффективности в отношении позитивной, общепсихопатологической и суммарной оценки психопатологической симптоматики выявлена нормализация митогениндуцированной продукции TNF-a и значения иммунорегуляторного индекса CD4/CD8. Рисперидон на фоне наибольшей клинической эффективности по шкале PANSS в отношении позитивной и в меньшей степени негативной симптоматики проявлял нормализующее действие на фагоцитарную активность ней-трофилов, на фоне тенденции к уровню контроля митогениндуцированной продукции IFN-y, концентрации сывороточного IL-4. В целом, все АА оказывали позитивное влияние на цитокиновый статус больных, концентрацию IgG и кортизола. В процессе терапии рисполептом необходим мониторинг уровня лейкоцитов, амисульпридом - ами-нотрансфераз.

3.2. На основе анализа клинических и иммунологических данных установлены наиболее значимые критерии, которые могут быть использованы в качестве дополнительных к клиническим- показаниям для уточнения назначения атипичных антипсихотиков.

3.3. Изучение фармакологической модуляции экспрессии- поверхностных рецепторов иммунокомпетентных клеток в нагрузочных тестах in vitro показало, что психонейроиммуномодулирующий эффект антипсихотиков реализуется как через центральные механизмы регуляции, так и в результате действия на иммунокомпетентные клетки.

4. Показано, что иммунная реактивность оказывает существенное влияние на приспособительные возможности пациентов и уровень их социального функционирования.

4.1. Выявлены достоверные иммунологические различия между группами с интегративным, интравертным, экстравертным и деструктивным вариантами клинико-социальной адаптации. Показано, что относительно компенсированными как в клиническом, так и в иммунологическом отношении являются интегративный и интравертный варианты адаптации, при1 которых на фоне компенсированного (благоприятного) варианта клинической адаптации отмечается наибольшая позитивная динамика параметров иммунитета в процессе терапии; деструктивный вариант с декомпенсированными уровнями клинической и социальной адаптации характеризуется клинико-иммунологической устойчивостью к терапии с углублением Т-клеточного иммунодефицита.

4.2. Установлена взаимосвязь иммунологической реактивности с вариантами социальной; адаптации- больных шизофренией; определяемых с использованием «Шкалы социальной адаптации». Улучшение показателей социальной адаптации- в процессе; терапии сопровождалось позитивной: динамикой? параметров клеточного иммунитета и фагоцитарной активности лейкоцитов; Группа больных с низкимлуров-нем социальной адаптации характеризовалась инертностью иммунного реагирования на проводимую терапию.

5. На основе анализа; особенностей; психонейроиммуномодуля-ции в группах пациентов с различной эффективностью лечения, определяемой по шкале СОРг разработаны клинико-иммунобиологические критерии индивидуального прогноза эффективности психофармакотерапии при поступлении пациента в стационар.

5.1. Группы обследованных со значительным» и существенным улучшением1 психопатологической симптоматики в процессе лечения по сравнению с группой с отсутствием эффекта до начала терапии характеризовались достоверно высокими значениями Т-хелперов-индукторов (С04+), цитотоксических Т-лимфоцитов (С08+), митогенин-дуцированной продукции 1РЫ-у и достоверно низкими значениями ми-тогениндуцированной продукции ТЫР-а.

512: Разработана!модель прогноза эффективности лечения больных шизофренией, включающая сведения о наличии сопутствующей соматической^ патологии в анамнезе и терапевтической резистентности в предшествующие госпитализации, количество лимфоцитов

HLADR+, С095+-фенотипов, концентрацию IgA и кортизола. Применение модели позволяет с первых дней поступления больного в стационар с высокой степенью достоверности прогнозировать эффективность терапии; общая точность модели составила 73,1 %.

6. На основе проведенного клинико-иммунологического и клини-ко-патодинамического исследования разработаны комплексные патогенетически обоснованные терапевтические программы с включением методов иммунокоррекции, направленные на оптимизацию психоней-роиммунного взаимодействия, повышение адаптационных возможностей больных шизофренией и эффективности лечения. При включении в комплекс терапии больных шизофренией иммуномодулятора тимогена по различным схемам достигнуто преодоление терапевтической резистентности:у, 61 -73 % труднокурабельных больных (в группах,сравнения и плацебо без включения тимогена -32-40 %); исчезновение или значительное уменьшение побочных проявлений нейролептической терапии отмечено у 80 % пациентов, получавших в комплексе психофармакотерапии энтеросорбент СУМС-1 (в группе сравнения - у 33,3 %). Подключение к стандартной терапии больных шизофренией анаферона в 1,3 раза повышало количество пациентов со значительным и существенным улучшением по шкале общего клинического впечатления CGI по сравнению с группой «плацебо» (85,0 % и 63,0 % соответственно).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема адаптации больных шизофренией к хроническому патологическому процессу, к условиям жизни в семье и обществе является одной из актуальных проблем психиатрии.

Компенсаторно-приспособительные возможности больных шизофренией зависят от клинических форм заболевания, преобладания негативной или позитивной симптоматики, оптимального соотношения фармакотерапии, психотерапии, активной психосоциальной реабилитации (Семке В. Я., 2000; Гурович И. Я., 2004; 2007; Кабанов М. М., 2001; Сумароков А. А., 2002; Цыганков Б. Д., Вильянов В. Б. 2005; Baronet А. М., Gerber G. J., 1998; Pilling S. et al., 2002; Lenroot R. et al., 2003; Picardi A. et al., 2009). Обосновано понятие адаптациогенеза, как динамической характеристики, отражающей изменение приспособительных возможностей пациентов в процессе развития заболевания и применения дифференцированных реабилитационных программ (Красик Е. Д., Логвинович Г. В., 1991; Логвинович Г. В;, Семке А. В., 1995; Семке А. В. 1995, 2003).

Настоящее исследование посвящено клинико-иммунологическим закономерностям адаптации больных шизофренией, изучению особенностей психонейроиммуномодуляции при шизофрении в зависимости от клинических характеристик заболевания (форма, длительность течения, ведущая психопатологическая симптоматика) и проводимой терапии, определению роли иммунорегуляторных систем организма в механизмах формирования резистентности больных шизофренией к психофармакологическим препаратам, выявлению клинико-иммунологических закономерностей формирования вариантов адаптации больных шизофренией с разработкой комплексных терапевтических программ, включающих методы иммунокоррекции.

В соответствии с поставленными задачами в группу обследования были включены 592 больных шизофренией, проживающих в регионе Западной Сибири. Из исследования исключались лица с выраженными коморбидными неврологическими и соматическими заболеваниями, затрудняющими объективную оценку клинического состояния; с заболеваниями, передающимися половым путем (ВИЧ-инфекции, сифилис); пациенты, отказавшиеся от участия в исследовании.

Диагностическая оценка и клиническая квалификация шизофрении проводилась в соответствии с критериями МКБ-10, предусматривающих наличие и процессуальное развитие характерных нарушений в сфере мышления, воли, эмоций и была верифицирована в ходе настоящей, а в большинстве случаев - неоднократных предшествовавших госпитализаций. Больные параноидной шизофренией* с непрерывным типом течения, с эпизодическим типом с нарастающим, дефектом и с эпизодическим типом со стабильным дефектом составили 61,66 % обследованных (365 человек).

Контрольную группу при лабораторных« исследованиях составили 200 практически здоровых лиц, проживающих в регионе Западной Сибири, соответствующих по полу и возрасту обследуемым больным, не имеющих хронических заболеваний и не состоящих на диспансерном учете, без признаков перенесенных острых инфекционных заболеваний на момент обследования.

При исследовании общей группы пациентов выявлены значимые иммунологические нарушения. Основной психонейроиммунный паттерн при всех формах шизофрении по отношению к контролю характеризовался количественным дефицитом Т-лимфоцитов Сй2+, зрелых Т-лимфоцитов СОЗ+, хелперов/индукторов С04+, цитотоксических Т-лимфоцитов Сй8+, натуральных киллеров С016+, снижением митоге-ниндуцированной продукции* мононуклеарами 1РЫ-у и 1!-2; повышением лимфоцитов с маркерами поздней активации HLADR, лимфоцитов, экспрессирующих Fas-рецепторы готовности к апоптозу CD95, концентрации IgM и IgA, уровней ЦИК и митогениндуцированной продукции мононуклеарами IL-4, TNF-a, концентрации кортизола, аспартатной и аланиновой аминотрансфераз; активацией фагоцитарной и кислород-зависимой бактерицидной активности нейтрофилов.

Снижение продукции IFN-y, повышение продукции IL-4, снижение популяции. Т-клеток в общем пуле циркулирующих лимфоцитов, активация факторов гуморального иммунитета свидетельствуют о нарушении Th1/Th2 иммунного ответа с усилением Th2.

Угнетение иммунного ответа при шизофрении может быть обусловлено вовлечением гипоталамуса в патологический процесс, снижением, активности дофаминергической системы мозга, сопровождающаяся блокадой дофаминовых рецепторов в результате применения антипсихотической терапии (Крыжановский.Г.Н., 2003). При многих, патологических состояниях, происходит усиление активности гипота-ламо-гипофизарно-адреналовой оси с повышенным выделением глю-кокортикоидов, которые являются физиологическими индукторами апоптоза (Laakmann G. et al., 2003; Elenkov I. J., 2008; Tausk F., Elenkov I. J., 2008), чем может объясняться и повышение клеток с Fas-рецепторами готовности к апоптозу CD95+, выявленное у обследованных пациентов. Повышение концентрации кортизола также является одним из механизмов иммуносупрессии при шизофрении.

Результаты анализа вариабельности иммунобиологичеких параметров в зависимости от формы шизофрении.дают основания сделать вывод о том, что при разных формах эндогенных расстройств отмечаются как сходные нарушения, определяющие основной психоней-роиммунный паттерн при шизофрении, так и существенные отличия в нейроиммунных взаимодействиях, характерные для отдельных форм заболевания; которые отражают особенности патологического процесса и уровень биологической адаптации больных. Гиперреактивность иммунных реакций, в основном, характерна тяжелого течения процесса - кататонической и гебефренической форм-шизофрении, когда в картине заболевания превалируют предельно острые психотические расстройства. Гипореактивность отмечается при менее острых психопатологических расстройствах с тенденцией к хронизации течения заболевания (параноидная шизофрения). Для больных шизотипи-ческим и шизоаффективным расстройствами с преобладанием депрессивной симптоматики, а также для простой'и резидуальной форм шизофрении с преобладанием негативных симптомов, характерна инертность иммунных реакций. Негативные расстройства1 составляют значительный удельный вес среди клинических предпосылок социальной адаптации* (Логвинович Г. В., Семке А. В., 1995), нарастание негативной симптоматики^ в процессе заболевания формирует новый-уровень адаптации, сниженный по сравнению с исходным (Голова-ха Н. Е., 2004) и характеризующийся иммунной ареактивностью.

При сохранении основного психонейроиммунного паттерна шизофрении на разных этапах динамики шизофренического процесса (до 1 года, 1-5 лет, 6-10, 11-15, 16-20 и более 20 лет) выявлены особенности и закономерности изменений исследуемых параметров: наиболее выраженные иммунные нарушения отмечаются на начальных этапах патологического процесса (1-5 лет), затем при стабилизации процесса клеточный иммунитет имеет тенденцию к уровню нормы на фоне активации факторов гуморального иммунного ответа (6- 15); отдаленные стадии заболевания (более 15 лет) сопровождаются наиболее выраженным Т-клеточным иммунодефицитом, снижением митогенинду-цированной1 продукции 1РЫ-у и фагоцитарной активности нейтрофилов. Установленный- факт угнетения функциональной активности^ иммуно-компетентных клеток и продукцииими'1РЫ-у на фоне высокого уровня 11.-4, факторов гуморального иммунитета отражает нарастание дисбаланса Th1/Th2 иммунного ответа в сторону Th2 с увеличением давности заболевания.

Повышение активности фагоцитирующих клеток на ранних этапах до 10 лет и ее снижение в период стабилизации процесса и перехода в хроническое течение на фоне практически не изменой их поглощающей способности, повышенной активности внутриклеточных антибактериальных систем фагоцитов (повышение антигенной раздраженности не активированных in vitro гранулоцитов крови, спонтанный вариант НСТ-теста) и высоких концентраций аспартатной и аланиновой аминотрансфераз в сыворотке крови во все временные периоды заболевания может косвенно свидетельствовать об интоксикации организма при длительном применении психотропных средств, нарастании в организме биологически активных факторов (патологически измененных белковых, фракций, аутоантигенов, аутоантител, продуктов ПОЛ, противолекарственных антител) (Карась И. Ю., 1988; Говорин Н. В., и др., 2005; Узбеков М. Г., 2008; Узбеков М. Г. и др., 2009). Снижение функционального резерва кислородозависимого механизма бактерицидное™ фагоцитов (стимулированный вариант НСТ-теста) практически во все временные этапы заболевания ниже 40% свидетельствует о недостаточности механизмов фагоцитоза (Белевитин А. Б., Щербак С. Г., 2006).

У больных, шизофренией с длительным сроком-заболевания, как одного из факторов клинической адаптации, отмечается так,же снижение приспособительных возможностей (Логвинович Г. В., Семке А. В., 1995; Корнилов А. А., 1998; Семке А. В., 2003; Турьянов Т. А., 2005).

Снижение чувствительности к проводимой биологической терапии; формирующаяся в процессе терапии резистентность к психофармакологическим препаратам является важнейшей предпосылкой формирования' неблагоприятных вариантов клинико-социальной адаптации больных шизофренией (Семке А. В., 1995, 2009). Формирование резистентности к нейролептикам обусловлено сложными клинико-биологическими механизмами, важную роль в этих процессах играют изменения активности нейромедиаторных систем мозга, гормональные и иммунные механизмы (Говорин Н. В., 1992; Невидимова Т. И., 1997; Недува А. А., 1999; Ветлугина Т. П. и др., 2001; Семке В.Я. и др., 2003).

Труднокурабельные больные (424 человека) по сравнению с группой чувствительных к терапии пациентов (129 пациентов), характеризовались достоверно высокими значениями лимфоцитов, палоч-коядерных нейтрофилов, лимфоцитов с Рав-рецептороми готовности к апоптозу С095, 1дО, ЦИК, кислородзависимой< бактерицидной активности нейтрофилов, митогениндуцированной продукции мононуклеа-рами провоспалительного цитокина ТМР-а, аспартатной и аланиновой, аминотрансфераз; общего билирубина, а также достоверно низкими значениями сегментоядерных нейтрофилов, хелперов/индукторов Сй4+, цитотоксических Т-лимфоцитов С08+, лимфоцитов с маркерами поздней активации Н1АРР и митогениндуцированной продукции моно-нуклеарами 11.-4.

В целом, при терапевтической резистентности нарастают признаки истощения защитных иммунных механизмов, усиливается напряженность функциональных систем организма, что проявляется появлением многочисленных корреляционных взаимосвязей как между компонентами системы иммунитета, так и межсистемными ассоциациями.

С использованием дискриминантного анализа клинических, иммунобиологических данных определен комплекс переменных (длительность заболевания, частота поступлений* в стационар, преобладание негативной или позитивной симптоматики, тип течения заболевания, вид базовой терапии, сопутствующая соматическая патология в анамнезе; общее количество лимфоцитов, Сй8+. Н1АОР+, С016+лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+, фагоцитарная активность нейтрофилов, митогениндуцированная продукция IL-4 и TNF-a, концентрация IgM, ACT, АПТ), позволяющий с высокой точностью (87,16 %) и с высокой степенью достоверности (р<0,001) прогнозировать вероятность формирования резистентности к психофармакологическим препаратам у пациента при его поступлении в стационар и своевременно вносить коррективы в терапевтическую тактику. Высокая точность разделения резистентных и чувствительных к терапии пациентов на основе комплекса клинических и иммунологических параметров показывает, что в основе формирования резистентности лежит определенный-тип иммунного реагирования в сложном комплексе психонейроиммунных взаимодействий.

В целом, комплексное клинико-иммунологическое исследование больных шизофренией выявило нарушения функционирования системы иммунитета, характеризующиеся дисбалансом» иммунорегулятор-ных Th1/Th2 цитокинов с усилением ТЬ2-иммунного ответа, сопряженность иммунной реактивности с клиническими формами, длительностью заболевания, психофармакотерапией. Установлено, что иммунобиологические факторы вносят существенный вклад в механизмы формирования неблагоприятного варианта клинической адаптации больных шизофренией, обусловленного резистентностью к психофармакотерапии. Регистрируемые изменения параметров иммунитета, у больных в зависимости от клинических особенностей^ патологического процесса отражают модуляцию психонейроиммунного взаимодействия и общие приспособительные реакции организма при эндогенных психозах.

Для лечения шизофрении все более широкое применение находят атипичные антипсихотические препараты, которые имеют низкий риск возникновения побочных неврологических эффектов, лучше, по сравнению с типичными нейролептиками, переносятся больными, способны редуцировать как позитивную, так и негативную симптоматику, при длительном их приеме снижается риск обострения заболевания, повышаются адаптационные возможности пациентов (Мосолов С. Н. и др., 2002; 2008; Kerwin R., 1993; Kinon В. J., Lieberman J. А., 1996; Schwarz М. J. et al., 2001; Leucht S. et al., 2003). Вместе с тем, атипичные антипсихотики (АА) могут вызывать различные метаболические осложнения (Мосолов С.Н. и др., 2004; 2008; Незнанов Н. Г., 2008; Барденштейн Л. М. и др., 2010; Горобец Л. Н. и др., 2010; Цыганков Б. Д., Агасарян Э. Г., 2010; De Hert М., 2006, 2008; Staller J., 2006) и широкое применение атипичных нейролептиков требует изучения их клинико-биологических эффектов с выявлением комплекса критериев для уточнения назначения конкретного препарата в более ранние сроки пребывания пациента в стационаре.

Атипичные антипсихотики имеют фармакологические отличия от традиционных, которые выражаются в их пониженном сродстве к дофаминовым 02-рецепторам и повышенном - к другим нейрорецепто-рам, включая серотониновые и норадреналиновые (он и а2) рецепторы. Низкий аффинитет этих препаратов к 02-рецепторам, достаточный для проявления антипсихотического действия, но недостаточен для развития экстрапирамидных побочных эффектов (Мосолов С. Н., 2000).

В наших исследованиях изучен психонейроиммуномодулирую-щий эффект атипичных антипсихотиков кветиапина (сероквеля, 27 больных), амисульприда (солиана, 14 лиц), оланзапина (зипрексы, 21 пациент), рисперидона (рисполепта, 21 человек) в течение шестинедельной монотерапии.

Анализ динамики психопатологической симптоматики по шкале PANSS показал наибольшую клиническую эффективность рисполепта (рисперидона) в отношении позитивной и негативной симптоматики, оланзапина - в отношении позитивной, общепсихопатологической симптоматики и суммарной оценки общего балла; кветиапин оказывал наименее выраженное влияние на психопатологическую симптоматику по всем подшкалам PANSS по сравнению с рисполептом, оланзапи-ном и амисульпридом. В процессе терапии амисульприд оказывал наибольшее влияние на позитивную и общепсихопатологическую симптоматику, сравнимую с рисперидоном и оланзапином и менее выраженное действие на негативную симптоматику и общий балл, сравнимое с кветиапином.

Патологические непреднамеренные движения при шизофрении в виде хореоатетоидного гиперкинеза лица, конечностей и туловища являются составной частью экстрапирамидных расстройств, возникающих у больных шизофренией на фоне нейролептической терапии. Анализ патологических непреднамеренных движений, регистрируемых в процессе лечения по'шкале AIMS показал, что в динамике монотерапии атипичными антипсихотиками кветиапином и оланзапином снижалось количество больных с данными характеристиками клинической симптоматики и увеличивалось число пациентов, у которых патологические непреднамеренные движения по шкале AIMS не регистрировались. В динамике лечения рисперидоном и амисульпридом признаки дискинезии усугублялись - отмечено увеличение числа пациентов с суммарным значением симптомов патологических непреднамеренных движений более 3 баллов по шкале AIMS в процессе терапии рисперидоном и увеличение максимальных значений баллов по шкале AIMS в динамике терапии амисульпридом.

Клинико-иммунологический анализ показал, что в динамике лечения сохранялся общий иммунопатологический паттерн шизофрении и дефицит практически'всех популяций Т-лимфоцитов с характерными особенностями для каждого антипсихотика.

Кветиапин при наименее выраженном влиянии на психопатологическую симптоматику по всем подшкалам PANSS по сравнению с другими АА, оказывал позитивное влияние на концентрацию кортизо-ла в сыворотке крови, снижая его уровень достоверно по отношению к 1-й точке, а также на сниженную до начала лечения фагоцитарную активность нейтрофилов, не достигая уровня достоверности; при этом достоверно по отношению к контролю, повышалась концентрация 1дМ.

В процессе терапии амисульприд оказывал выраженное влияние на позитивную и общепсихопатологическую симптоматику, сравнимую с рисперидоном и оланзапином, и менее выраженное влияние на негативную симптоматику и общий балл, сравнимое с кветиапином. При этом амисульприд нормализовал субпопуляцию натуральных киллеров СР16+ и концентрацию 1дО, снижал число лимфоцитов Н1АОК+ и1 уровень кортизола практически до контрольных значений достоверно по отношению к 1-й точке. Вместе с этим, терапия амисульпридом сопровождалась негативным действием на- Т-лимфоциты С02+ и В-лимфоциты С020\ снижая их значения достоверно по отношению к 1-й точке и к уровню контроля, и значительно повышал изначально высокую концентрацию АПТ.

В динамике.лечения оланзапином на фоне выраженной клинической эффективности в отношении позитивной, общепсихопатологической симптоматики и суммарной оценки общего балла отмечалась позитивная динамика сниженного до лечения уровня ТЫР-а и повышение иммунорегуляторного индекса СЭ4/С08 по отношению к контролю.

Рисперидон на фоне наибольшей клинической эффективности по шкале РАМЭЭ в отношении позитивной и в меньшей степени негативной симптоматики оказывал нормализующее действие на концентрацию 1дС, кортизола и фагоцитарную активность нейтрофилов на фоне повышения исходно высоких значений лейкоцитов, митогениндуциро-ванной продукции 11.-4, снижения концентрации сывороточного И-4 и тенденции: к повышению митогениндуцированной продукции 1РЫ-у.

Атипичные антипсихотики оказывали позитивное влияние на ци-токиновый статус больных: снижение сывороточного 11-4 и митогенин-дуцированной продукции ТЫР-а, особенно в процессе терапии кветиа-пином и рисперидоном, а также нормализовали уровень 1дО, снижая высокие концентрации и повышая низкие. Во всех обследованных группах в динамике терапии отмечалось снижение повышенной в 1 точке концентрации кортизола, которое достигало статистической значимости при лечении кветиапином, амисульпридом и рисперидоном. При этом необходимо с осторожностью назначать амисульприд и рис-перидон больным с признаками дискинезии и проводить мониторинг уровня лейкоцитов в процессе лечения рисперидоном^ и уровня ами-нотрансфераз в течение терапии амисульпридом. В целом, сопоставление клинических и иммунологических эффектов атипичных антипси-хотиков выявило более выраженный' психонейроиммуномодулирую-щий эффект оланзапина и рисполепта.

Важное значение в настоящее время приобретает уточнение и индивидуализация показаний к применению существующих антипси-хотиков, разработка критериев5прогноза их применения (Гурович И. Я., 2007; Попов М. Ю., 2003). На основе анализа клинических и иммунологических данных установлены наиболее значимые критерии, которые могут быть использованы в качестве дополнительных к клиническим показаниям для уточнения к назначению атипичных антипсихоти-ков: для кветиапина - общий балл по шкале РАИБЭ менее, 70, сумма баллов по подшкале позитивных расстройств менее 12, сумма баллов по подшкале общепсихопатологической симптоматики менее 36, количество С016+-лимфоцитов менее 0,12х109/Л, концентрация 1дА более 2,3 г/л; для- амисульприда - сумма баллов по подшкале негативных расстройств более 31, общий балл по шкале РАЫЗЭ менее 70, количество Н1АОР+-лимфоцитов ниже 0,34x109/Л, С016+-лимфоцитов более 0,18x109/Л; для оланзапина - общий балл по шкале РАМЭБ более

110, количество HLADR+- лимфоцитов ниже 0,34х109/Л, концентрация IgA ниже 1,52 г/л, фагоцитарная активность нейтрофилов выше 70%; для рисполепта - сумма баллов по подшкале позитивных расстройств более 24, количество лимфоцитов CD95+менее 0,21х109/Л, ЦИК менее 80 ус ед.

Проведена серия опытов по изучению дозозависимых эффектов атипичного нейролептика кветиапина и типичного нейролептика гало-перидола на иммунокомпетентные клетки (ИКК) периферической крови больных шизофренией в нагрузочных тестах in vitro, которые позволяют приблизиться к более глубокому пониманию механизмов пси-хонейроиммуномодуляции» при- эндогенных, расстройствах. Установлено однонаправленное действие кветиапина и галоперидола: иммуностимулирующий эффект - на экспрессию рецепторов CD3 и CD16 и иммуносупрессирующий - на экспрессию HLADR-рецепторов. Изучение in vitro эффектов препаратов на модели нейтрофилов показало зависимость их действия от используемых концентраций: установлен угнетающий эффект галоперидола на фагоцитарную активность нейтрофилов больных шизофренией, который нарастал с повышением концентрации и был наиболее выражен при концентрации препарата 500 мкг/мл. В последнем случае число фагоцитирующих клеток снижалось в 1,5 раза по сравнению с соответствующим контролем.

Таким образом, в результате проведенного исследования показано влияние атипичных антипсихотиков на систему иммунитета и установлены особенности их психонейроиммуномодулирующего действия. Сравнительный анализ иммуномодулирующих эффектов нейролептиков in vivo и in vitro выявил их неоднозначность, одна из причин которой, вероятно, обусловлена тем, что в условиях in vivo иммунокомпетентные клетки находятся в состоянии определенной'«сенсибилизации» к психотропным препаратам, что отражается в разной отве-чаемости клеток на вещества в условиях эксперимента in vitro. Тем не менее, проведенный эксперимент установил влияние психотропных препаратов на рецепторный репертуар лимфоцитов больных шизофренией. Эти данные свидетельствует о том, что иммуномодулирую-щий эффект атипичных антипсихотиков in vivo реализуется как через центральные механизмы регуляции, так и в результате непосредственного действия на иммунокомпетентные клетки.

На следующем» этапе исследованы особенности психонейроим-муномодуляции при разных вариантах компенсаторно-приспособительных возможностей 108 пациентов. Адаптационные возможности больных шизофренией оценивались на основании» разработанных в НИИПЗ СО РАМН методик (Логвинович Г.В., 1987, 1997; Красик Е.Д., Логвинович Г.В., 1991; Логвинович Г.В. и др., 1992; Логвинович Г.В., Семке A.B., 1995). Обследованные по типам, клинико-социальной адаптации были распределены на четыре группы: инте-гративный тип адаптации, сочетающий высокие клинические и социальные показатели - 43 больных (39,8 %), интравертный, при котором отмечалось снижение социального функционирования при высоких клинических показателях - 42 пациента (38,9%), экстравертный, для которого было характерно сохранение высокого уровня социального функционирования, несмотря на низкие клинические показатели - 12 лиц (11,1%) и деструктивный, сочетающий низкие клинические и социальные показатели - 11 больных (10,2%).

Анализ распределения типов адаптации у пациентов с разными формами шизофрении показал, что для 49,0% пациентов с параноидной шизофренией был характерен интегративный тип адаптации, у 36,6% больных простой шизофренией регистрировался деструктивный тип адаптации; пациенты с резидуальной шизофренией преобладали в группе лиц с интравертным типом адаптации. Для обследованных с шизоаффективным и шизотипическим расстройством установлен преимущественно интегративный тип адаптации (100% и>88,9%).

Статистически значимые благоприятные изменения в выраженности суммарной оценки психопатологической симптоматики, позитивной, негативной и общепсихопатологической симптоматики отмечались к 6-й неделе терапии у всех обследованных. Пациенты с эк-травертным и деструктивным типами адаптации характеризовались более высокими баллами по шкале РАЫЭЗ как в первой, так и во второй точках обследования.

На фоне сохранения общего профиля иммунопатологии при шизофрении, глубина иммунных нарушений нарастала по мере снижения компенсаторно-приспособительных возможностей пациентов. При этом выявлены»достоверные различия между группами: для интегра-тивного варианта адаптации характерно повышение концентрации 1дА и снижение 1дО; для интравертного - повышение общего количества лимфоцитов, концентрации 1дМ- снижение концентрации иг фагоцитарной активности-нейтрофилов; экстравертный вариант отличался повышением общего количества лимфоцитов, снижением Т-хелперов/индукторов (Сй4+), повышением концентрации 1дМ, снижением 1дб; 1дА и фагоцитарной активности нейтрофилов; деструктивный тип адаптации характеризовался самыми низкими значениями параметров клеточного иммунитета, повышением концентрации 1дМ, снижением концентрации 1дА, фагоцитарной активности нейтрофилов, в этой группе отмечался и самый высокий уровень кортизола. В процессе биологической терапии наибольшая позитивная динамика параметров иммунитета отмечалась при интегративном и интравертном типах адаптации, при декструктивном - Т-иммунодефицит еще более усугублялся. В результате проведенного исследования показано, что разные варианты клинико-социальной адаптации имеют свои особенности иммунного ответа на терапию.

Следующий этап работы был посвящен изучению особенностей иммунологической реактивности в динамике терапии больных, шизофренией с разными уровнями социальной адаптации, определяемыми по «Шкале социальной адаптации» (Bosc М. et al., 1997), которая позволяет оценить степень снижения и особенности субъективной оценки качества жизни. Социальная адаптация больных оценивалась как очень высокая при наборе свыше 55 баллов, нормальная - 35-55 баллов, затрудненная 23-34, дезадаптация - (социальное разочарование) - до 22 баллов. В группе пациентов с улучшением показателей социальной адаптации в процессе терапии наблюдалась позитивная динамика к уровню контроля ряда параметров клеточного иммунитета (общей популяции Т-лимфоцитов CD2+, цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, натуральных киллеров CD16+, лимфоцитов с* маркерами поздней активации HLADR+, В-лимфоцитов CD20+) и* фагоцитарной активности лейкоцитов. Группа больных, у которых^ уровень социальной адаптации оставался; низким (затрудненная социальная адаптация и дезадаптация) характеризовалась инертностью иммунного реагирования на проводимую терапию, отмечена лишь незначительная тенденция к уровню контроля лимфоцитов CD16+- и CD20+-фенотипа.

Таким образом, получены новые данные по вкладу иммунных механизмов в систему адаптациогенеза при шизофрении; выявлена взаимосвязь иммунологической реактивности с особенностями клинических проявлений заболевания и их динамикой в процессе терапии: относительно компенсированными как в клиническом, так и в иммунологическом отношении являются интегративный и интравертный варианты, при которых на фоне благоприятного (компенсированного) варианта клинической адаптации и с улучшением показателей социального функционирования (при интегративном типе адаптации) отмечалась наибольшая позитивная динамика параметров иммунитета в процессе терапии. Пациенты с деструктивным вариантом (с деком-пенсированными уровнями клинической и социальной адаптации) и с низким уровнем социальной адаптации (затрудненная социальная адаптация и дезадаптация) характеризовались клинико-иммунологической устойчивостью к терапии с углублением Т-клеточного иммунодефицита. Выявленные особенности и закономерности психонейроиммуномодуляции при разных вариантах компенсаторно-приспособительных возможностей пациентов позволяют заключить, что иммунная реактивность в значительной мере определяет формирование вариантов клинической и социальной адаптации при шизофрении.

Разработка методов оценки прогноза эффективности терапии, уточнение и индивидуализация показаний к применению существующих антипсихотиков, разработка критериев прогноза эффективности их применения при данной патологии является приоритетным направлением в психиатрии (Гурович И. Я., Лобов Е. Б., 2003; Попов Mi Ю., 2003). Учитывая полученные данные по вкладу иммунных механизмов в патогенез шизофрении, в формирование резистентности к психотропным препаратам, представленные выше, нами предприняты исследования, направленные на разработку критериев прогноза эффективности терапии при поступлении больного в стационар.

Динамику психопатологической симптоматики у 388 больных шизофренией регистрировали с использованием «Шкалы общего клинического впечатления» CGI в двух точках - до начала лечения и через 4-6 недель адекватного психическому состоянию лечения. По результатам клинической динамики пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа (54 пациента, 13,9%) - со значительным улучшением психического состояния; 2-я группа (143 пациента, 36,9 %) - с существенным улучшением; 3-я группа (191 человек, 49,2 %) - с относительно неблагоприятной динамикой психического состояния; в эту группу вошли пациенты с незначительным улучшением психического состояния, без перемен и с незначительным ухудшением психического состояния. Пациенты со значительным и существенным улучшением составили половину обследованных (50,8 %).

Основу 1-й группы составили пациенты со слабо и умеренно выраженными психическими нарушениями (по 44,4%; р=0,0001), 2-й группы - с умеренно и значительно выраженными психическими нарушениями (по 37,8 %, р=0,0001). В 3-й группе обследованных с относительно неблагоприятной динамикой психического состояния оказалось примерно одинаковое количество пациентов с умеренно выраженными психическими'нарушениями, значительно выраженными и с тяжелым психическим состоянием (30,9 %, 25,6 % и 30,9 % соответственно). В группах со значительным: имущественным улучшением психического состояния не выявлено достоверных различий по формам заболевания. В группе пациентов с относительно неблагоприятной динамикой психического состояния преобладали- лица с параноидной формой и непрерывным течением (р=0,0001), а так же с простой, формой шизофрении (р=0,0001).

Анализ ассоциативных связей между эффективностью лечения и клиническими показателями;больных эндогенными психическими расстройствами с использованием рангового критерия Спирмена выявил слабые, но высоко значимые корреляционные взаимосвязи: между эффективностью терапии и полом (г5=-0,102, р=0,00023), означающая, что более высокая эффективность терапии характерна для женщин, а более низкая - для мужчин; наличие обратной корреляционной связи между уровнем эффективности терапии и резистентностью (г5=-0,156, р=0,006) подтверждает более низкую эффективность лечения трудно-курабельных пациентов; высоко значимая обратная связь средней силы между эффективностью терапии и процентом изменения общего балла РАИБЭ (г3=-0,64338, р=0,000001) представляется вполне закономерной. - чем больше процент снижения общего балла по шкале РАЫЭб, тем выше эффективность терапии.

Для всех трех групп с разной эффективностью лечения характерна сильная обратная корреляционная связь между преобладанием позитивной/негативной симптоматики и формой заболевания (г5=-0,413, г5=-0,464, г5=0,603, р=0,0001), подтверждающая наличие, ведущей позитивной симптоматики у больных параноидной шизофренией и негативной симптоматики - у пациентов с простой и резидуальной шизофренией. В группе больных шизофренией со значительным улучшением психического состояния отмечена вполне закономерная значимая корреляционная взаимосвязь между» преобладанием позитивной симптоматики; и, выраженностью психопатологической симптоматики по подшкале позитивных расстройств,.шкалы. РАЫЗЭ (г3=0,295, р=0,014). В группе пациентов с существенным улучшением психического состояния выявлена прямая взаимосвязь между, преобладанием позитивной/негативной- симптоматики и. общим баллом по шкале РАЫЗБ (г3=0,316; р=0,005), указывающая на то, что? пациенты с, ведущей позитивной симптоматикой имеют более высокий общий балл по шкале РАМЭБ; характерно наличие ассоциации между, преобладанием позитивной симптоматики^ и резистентностью к психофармакотерапии (г3=0,278, р=0,010). Группа с относительно неблагоприятной динамикой психического состояния характеризовалась наличием очень слабых ассоциаций между преобладанием позитивной/негативной симптоматики и полом (г5=-0,139, р=0,030), длительностью (г3=0,128, р=0,044), наличием резистентности (г3=0,205, р=0,012).

В целом, анализ корреляций между клиническими характеристиками в. группах, больных шизофренией с разной эффективностью лечения выявил наименьшее число функциональных ассоциативных связей в группе пациентов с наиболее благоприятной динамикой психического состояния - со значительным улучшением. В клиническом плане у этих больных отмечалась выраженная редукция основных психопатологических проявлений до, становления ремиссии, они более охотно вступали в контакт, активнее включались в трудовые процессы, не нуждались в постоянном наблюдении и в большинстве случаев пользовались домашним отпуском, то есть можно говорить о значительном повышении их клинико-социальной адаптации.

Изучение психонейроиммуномодуляции в группах больных с различной эффективностью лечения до начала терапии выявило в первых двух группах обследованных по сравнению с 3-й группой достоверно более высокие значения Т-хелперов-индукторов С04+, цито-токсических Т-лимфоцитов СР8+, митогениндуцированной продукции 1РЫ-у и достоверно низкие значения митогениндуцированной продукции ТЫР-а.

В динамике терапии в первых двух группах высокая клиническая эффективность сопровождалась нормализацией или тенденцией' к нормализации большинства параметров гомеостаза (Т-лимфоцитов СРЗ+ и их хелперной' субпопуляции (С04+), лимфоцитов с рецепторами готовности к апоптозу (С095+), уровня ЦИК, кортизола, ами-нотрансфераз, митогениндуцированной продукции 1РЫ-у и ТЫР-а). В группе с отсутствием эффекта на терапию, позитивная динамика' иммунобиологических показателей не выявлена, за исключением концентрации 1дМ и кортизола.

Разработана математическая модель прогноза эффективности лечения больных шизофренией с применением метода пошаговой логистической* регрессии, в которую из 50 проанализированных до начала лечения клинических и иммунобиологических параметров вошли наиболее значимые критерии: сведения о терапевтической резистентности в предшествующие госпитализации и наличии сопутствующей соматической,патологии в анамнезе; количество лимфоцитов Н1А01Ч+-фенотипа, лимфоцитов с РаБ-рецепторами готовности к апоптозу С095+-фенотипа, концентрация 1д А и кортизола. Общая точность модели составила'73,1 %, что свидетельствует о высокой прогтностической значимости (средняя чувствительность метода (Эе) составила 89,47%, средняя специфичность (Эр) - 89,81% по данным экзаменационной выборки) и высокой степени адекватности созданной модели реальным клиническим данным.

Предложенная математическая модель позволяет на основании небольшого перечня клинических и иммунобиологических показателей повысить точность прогнозирования эффективности^ стандартной психофармакотерапии для конкретного больного шизофренией при его поступлении в стационар, выбрать дифференцированную терапевтическую тактику и назначить дополнительные схемы лечения, позволяющие избежать возможные побочные явления*терапии. Это, в свою очередь, будет способствовать снижению сроков пребывания пациента в стационаре, повышению его адаптационных возможностей и психосоциального функционирования, в целом, повышению качества оказания медицинской помощи.

Полученные данные по вкладу нарушения психонейроиммунного взаимодействий в патогенез шизофрении, в формирование неблагоприятных вариантов адаптации, в том числе, связанных с побочными эффектами и явлениями психотропных препаратов и формированием резистентности к ним явились основанием для разработки технологии иммунокоррекции при шизофрении. При использовании разработанных реабилитационных программ оценивали динамику психопатологической симптоматики и параметров иммунитета.

Для преодоления терапевтической резистентности разработаны реабилитационные программы с включением в комплекс лечения больных шизофренией иммуномодулирующего препарата тимогена по различным схемам. Показано, что применение тимогена в комплексе лечения труднокурабельных больных шизофренией позволяет повысить чувствительность к психофармакологическим препаратам, оптимизировать нейроиммунное взаимодействие, ускорить купирование обострений заболевания и снять резистентность к психофармакотерапии, повысить адаптационные возможности пациентов. Комплексные программы реабилитации больных шизофренией с резистентностью к психофармакотерапии, включающие иммунокоррекцию, позволили значительно повысить эффективность лечения за счет увеличения числа пациентов с положительным клиническим эффектом в 1,5 -2 раза по отношению к группам сравнения. Улучшение психического состояния обследованных проявлялось в дезактуализации, частичной или полной редукции бредово-галллюцинаторной симптоматики, смягчении измененного аффекта , уменьшении напряженности, подозрительности, страхов, фиксации на состоянии здоровья, общей активизации, улучшения настроения, упорядочении поведения и мышления. Оптимизация нейроиммунного взаимодействия при применении тимо-гена связана, по-видимому, как с модуляцией нейроаутоиммунных процессов и иммунологических механизмов терапевтической' резистентности, так и с собственно психотропной активностью препаратов тимуса (психостимулирующего, антидепрессивного, ноотропного круга) (Вальдман А. В. и др.,1985; Чипенс Г. И. и др. 1987; Невидимова Т. И. 1995; 1еп1агй М. ^ а1., 1988).

Предложенные способы преодоления терапевтической резистентности позволяют избежать побочных явлений и осложнений, связанных с применением ранее известных шоковых методов лечения шизофрении. Это создает более благоприятные первичные (клинические) предпосылки адаптации, что предупреждает или смягчает развитие ее вторичных нарушений.

Поскольку в патогенезе шизофрении важную роль играет фактор острой и хронической интоксикации, связанный с длительным приемом, нейролептиков, патогенетически обоснованным является включение метода энтеросорбции в комплекс лечения^ больных шизофренией, направленного на выведение из организма токсических факторов.

Для лечения больных шизофренией с побочными эффектами и осложнениями нейролептической терапии (соматоневрологическими, экстрапирамидными, токсико-аллергическими) разработан способ с включением в комплекс базовой терапии энтеросорбента СУМС-1. При назначении СУМС-1 отмечалось улучшение психического состояния и переносимости психофармакотерапии, что проявлялось в исчезновении или значительном уменьшении побочных проявлений нейролептической терапии - значительно уменьшались экстрапирамидные расстройства, соматовегетативные, токсико-аллергические побочные проявления, исчезали у 80% обследованных (в группе сравнения - у 33,3 %). Исчезновение побочных явлений^у всех обследованных пациентов наблюдалось без подключения симптоматического лечения соматических проявлений и увеличения дозы корректоров побочных действий нейролептиков. Кроме того, устранение побочных осложнений' с помощью СУМС-1 позволяло дифференцировать экстрапират мидные психотические обострения с обострением, психоза, связанным с прогредиентным- течением болезни. Это свойство энтеросорбента СУМС-1 является очень важным-в психиатрической практике, т.к. обострение психоза требует усиления психофармакологического воздействия, которое в случае экстрапирамидных психотических обострений может способствовать их усугублению.

В целом включение в комплекс лечения больных шизофренией методов иммунокоррекции (иммунотерапии с применением тимогена и экстраиммунотерапии с использованием энтеросорбента СУМС-1) сопровождалось позитивной динамикой показателей иммунитета, концентрации аминотрансфераз ACT и АПТ, кортизола, повышением эффективности терапии и адаптационных возможностей пациентов. В группах, сравнения в динамике терапии (плацебо, традиционная терапия, одномоментная- отмена психотропных средств) отмечалась незначительная дезактуализация продуктивной симптоматики либо психическое состояние не изменялось, а также не выявлялись значимые изменения иммунологических параметров в процессе лечения, сохранялась супрессия клеточного и активация гуморального звеньев иммунитета.

В связи с тем, что при шизофрении нарушена продукция цитоки-нов иммунокомпетентыми клетками, в частности 1РЫ-у, для лечения пациентов определенный интерес представляют препараты интерферона. Применение известных коммерческих препаратов интерферона может привести к различным нежелательным'эффектам, в частности, неконтролируемому процессу продукции цитокинов, требует осторожности1 и постоянного контроля за'соматическим и психическим состоянием больного. В этой ситуации перспективным и безопасным может быть использование препаратов нового поколения, содержащих, сверхмалые дозы антител к эндогенным регуляторам, обладающих способностью не подавлять активность молекул, к которым они созданы, а модулировать их функцию (Эпштейн О. И:, 2002, 2005, 2008; Сергеева С. А. и др., 2004; Шерстобоев Е. Ю. и др., 2003; Качано-ва М. В., Шерстобоев Е. Ю. и др., 2008).

Нами в комплексе лечения больных шизофренией впервые применен препарат анаферон, содержащий сверхмалые доза антител к 1Р1М-у человека (патент (ги) № 2415666 С1). Проведено двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизированное параллельное клиническое исследование 40 больных шизофренией в динамике лечения (20 человек принимали анаферон и 20 человек - плацебо в комплексе адекватной психофармакотерапии).

В ходе терапии не выявлено негативного влияния на основные клинико-биологические и клинические характеристики больных шизофренией при* включении анаферона в комплекс адекватной психофармакотерапии. В группе анаферона наблюдалась позитивная динамика-параметров, иммунитета (повышение количества натуральных киллеров CD16+, B-лимфоцитов CD20+- фенотипа, концентрации IgG). В этой группе установлены корреляционные взаимосвязи между уровнем продукции IFN-y (спонтанной и митогениндуцированной) и эффективностью психофармакотерапии. Комплексная психофармакотерапия больных шизофренией с включением исследуемых препаратов приводила к существенному улучшению клинических показателей (позитивных, негативных, общих симптомов) по шкале PANSS. В группе пациентов, получающих анаферон, выявлен более выраженный терапевтический эффект: отмечена' более благоприятная динамика показателей по шкале AIMS как. маркера экстрапирамидных нарушений, отражающего патологические непреднамеренные' движения, значительное и существенное улучшение психического состояния по шкале CGI отмечалось в 1,3 раза чаще, чем в группе больных, принимавших плацебо (у 85,0 % и 63,0 % пациентов'соответственно).

Таким- образом, включение в комплексные программы реабилитации больных шизофренией технологии иммунокоррекции патогенетически обосновано. Иммуноактивные препараты через интраиммун-ные/экстраиммунные механизмы регуляции способствуют оптимизации нейроиммунного взаимодействия, что позволяет улучшить переносимость психофармакотерапии, ускорить редукцию психопатологической симптоматики, снизить побочные проявления нейролептической терапии, в целом существенно повысить эффективность лечения и адаптационные возможности пациентов.

Основные положения исследования по клинико-иммунологическим закономерностям адаптации больных шизофренией-схематично отражены на гипотетической схеме (рис. 45).

ПОВЫШЕНИЕ АДАПТАЦИОННЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ БОЛЬНЫХ

Рис. 45. Гипотетическая схема кпинико-иммунологических закономерностей адаптации больных шизофренией

При обострении шизофрении происходит дисбаланс всех ней-ротрансмиттерных систем, а также активация дофаминовых рецепторов. Это является характерной клинической картиной шизофрении (Аскел1пеП М., 1998). Типичные нейролептики (галоперидол) по конкурентному принципу блокируют только рецепторы дофамина, преимущественно 02-рецепторы. Атипичные нейролептики, проявляют высокое сродство к серотониновым 5-НТ2-рецепторам; дофаминовым 01-и 02- рецепторам, также действует на ГАМК-ергическую и норадре-нергическую системы в головном мозге. В результате чего активируется серотониновая система, что опосредовано приводит к подавлению активности дофаминовой системы и редукции или смягчению психопатологической симптоматики. При этом антипсихотики через центральные механизмы нейроиммунной регуляции и непосредственное влияние на иммунокомпентентные клетки оказывают различные иммуномодулирующие эффекты. В свою очередь, иммуноктивные препараты, включенные в стандартную психофармакотерапию, через интраиммунные/экстраиммунные механизмы оптимизируют нарушенное нейроиммунное взаимодействие, способствуют повышению эффективности лечения и в целом повышению адаптационных возможностей больных шизофренией.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Лобачева, Ольга Анатольевна, 2011 год

1. Абрамов, В. В. Интеграция иммунной и нервной систем / В. В. Абрамов. Новосибирск : Наука, 1996. - 97 с.

2. Авруцкий, Г. Я. Лечение психически больных / Г. Я. Авруцкий, А. А. Недува. М. : Медицина, 1988. - 528 с.

3. Апликметс, Л. X. Влияние галоперидола на иммунную систему больных шизофренией / Л. X. Апликметс, О. X. Тоомла, Л. Ю. То-маспоэг // Новое в иммунологии и терапии психических заболеваний. М., 1988.-С. 103—106.

4. Акмаев, И. Г. // В книге (под редакцией Г.Н. Крыжановского) Диз-регуляционная патология. М: Медицина. 2002. С.79-96.

5. Акмаев, И. Г. Взаимодействие нервных, эндокринных и иммунных механизмов мозга / И. Г. Акмаев //Журнал неврологии и психиатрии. 1998. - № 3. - С.54—56.

6. Акмаев, И. Г. Нейроиммуноэндокринология: истоки и перспективы развития / И. Г. Акмаев // Успехи-физиологических- наук. 2003. -Т. 34, №4.-С. 4—15.

7. Акмаев, И. Г. От нейроэндокринологии к нейроиммуноноэндокри-нологии / И. Г. Акмаев, В. В. Гриневич // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2001. Т. 131, № 1. - С. 22—32.

8. Активация врожденного иммунитета при шизофрении / И. В. Щербакова, Т. М. Серяченко, Н. А. Магаева и др. // Журн. неврологии и психиатрии -2006. Т. 106. - № 10. -С.61—65.

9. Активность моноаминоксидазы и показатели эндогенной интоксикации у больных с первым эпизодом шизофрении / М. Г. Узбеков, Э. Ю. Мисионжник, А. Б. Шмукпер и др. //Журн. неврологии и психиатрии. 2009. - Т. 109, № 5. - С. 48—52.

10. Александровский, Ю. А. Клиническая иммунология пограничных психических расстройств / Ю. А. Александровский, В. П. Чехонин. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 250 с.

11. Альтман, А. Л. Проблема выздоровления и компенсации при шизофрении/А. Л. Альтман М., 1971 - 127 с.

12. Антиагрессивная активность пропротена / С. А. Сергеева, Ю. Л. Дугина, Т. А. Воронина, О. И. Эпштейн // Тез. докл. XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 2004. - С. 832—833.

13. Аффективные нарушения в ремиссии при шизофрении (клиника, патогенез, терапия) / В. Л. Дресвянников, Д. А. Старичков, А. А. Овчинников и др. // Психиатрия и психофармакотерапия : научно-практический журнал. 2007. - Т. 9, № 5. - С. 8—11.

14. Ашмарин, И:. П. Пути< пролонгации? действия^ нейропептидов / И: П. Ашмарин И Вестник РАМН. 1992. - Вып. 8: - С. 7—10.

15. Базовые механизмы; терапии психических расстройств сверхмалыми дозами к мозгоспецифическому белку Э-100 (препарат про-протен-100) / М. Б. Штарк, Н. А. Береговой, М. В. Старостина и др. // Материалы XIII съезда психиатров России. М., 2000. -С. 374.

16. Балашов, П. П. Профилактика регоспитализации больных шизофренией с затяжным течением на этапе индустриальной реабилитации: Автореф. дис. . канд. мед .наук / П. П. Балашов. -Томск, 1981. 17 с. |

17. Барденштейн, Л. М. Метаболические осложнения антипсихотиче-ско терапии: клинико-динамические и терапевтические аспекты / Л. М: Барденштейн, А. М. Мкртумян, Г. А. Алешкина // Российский, психиатрический журнал. 2010. - № 3. - С. 37—43.

18. Бархатова; В. П. Нейротрансмиттетры в механизмах связи между нервной и иммунной системами при рассеяном склерозе / В: П. Бархатова, И. А. Завалишин, Б. Т. Хайдаров // Журн. неврологии и психиатрии. 1998. - Вып. 11. - С. 52—55.

19. Бедняков, А. Н., Особенности иммунного статуса больных раком предстательной железы / А. Н. Бедняков, А. Т. Токтомушев, 3. П. Камарли // ВестникКРСУ. 2003. - № 7. - С. 24—27.

20. Белокрылова, М. Ф. Шизофрения с началом в юношеском возрасте (клинико-эпидемиологические и реабилитационные аспекты):

21. Автореф. дис. . канд. мед. наук / М. Ф. Белокрылова.- Томск, 1990.-23 с.

22. Биологическая терапия в психиатрии и наркологии / Е. Д. Красик, В. И. Запускалов, К. И. Кошкарева и др.- Томск: Изд-во «Красное Знамя», 1986. -382 с.

23. Биохимические механизмы нарушения нейроиммунного взаимодействия при рассеянном склерозе / В. П. Бархатова, И. А. Зава-лишин, Б. Т. Хайдаров и др. // Журн. неврологии и психиатрии2000.-№ 11.-С. 40—44.

24. Бонарцев, П. Д. Электронно-микроскопическое исследование-типичных лимфоцитов и атипичных клеток периферической крови больных шизофренией / П. Д. Бонарцев // Журн. неврологии и психиатрии. 2008: - Т. 108, № 9. - С. 62—68.

25. Боровиков, В. П. 81айзйса: искусство анализа данных, на компьютере / В. П. Боровиков. С-Пб. : Питер, 2001. - 656 с.

26. Бутома, Б. Г. Расстройства психонейроиммунного взаимодействия у больных эндогенными психическими заболеваниями: Автореф. дисс. . докт. мед. наук / Б: Г. Бутома: С'-Пб, 2008: - 44 с:

27. Бутома, Б. Г., Интерфероновый профиль больных,шизофренией, резистентных к психофармакотерапии, и их родственников / Б. Г. Бутома, О. А. Васильева, М. Ю. Ариненко // Тез. докл. Юбилейной X конференции «Нейроиммунология» Санкт-Петербург,2001.-С. 49.

28. Вальдман, А. В. Нейрохимический и поведенческий анализ эффекта пептидов в регуляции адаптивных процессов / А. В. Вальдман, М. М. Козловская, В. А. Арефолов // Нейропептиды : их-роль в физиологии и патологии. Томск, 1985. - С. 36—37.

29. Варламов, С. А., Лечение больных инвазивным раком мочевого пузыря / С. А. Варламов, А. Ф. Лазарев, А. И. Неймарк и др. // Урология. 2002. - № 6. - С. 30—34.

30. Вартанян, М. Е. Генетические исследования психических заболеваний. В кн.: Руководство по психиатрии в двух томах. М. : Медицина, 1983.-Т. 1.-С. 115—133.

31. Васильева, Е. Ф. Изменение функции лимфоцитов натуральных киллеров при шизофрении / Е. Ф. Васильева, С. Г. Кушнер, Л. И. Абрамова и др. // Журн. неврологии и психиатрии. 2002. -№ 8. - С. 30—36.

32. Васильева, О. А. Интеграция нервной и иммунной систем, при основных, нервно-психических заболеваниях / О. А. Васильева, В. Я. Семке // Бюл. Сиб. отд-ния РАМН. 1994. - Вып. 4'. - С. 26—30.

33. Верещагина, А. С. Иммунодепрессаны в терапии шизофрении: Автореф. дис. канд. мед. наук / А. С. Верещагина. Воронеж, 1980.-25 с.

34. Ветлугина, Т. П. Вторичная иммунная недостаточность при психических расстройствах / Т. П. Ветлугина // Сибирский Вестник психиатрии и наркологии. 2004. - № 2. - С. 12—15.

35. Ветлугина, Т. П. Иммунная система при шизофрении / Т. П. Ветлугина. Томск.: МГП «РАСКО», 2000. - 112 с.

36. Ветлугина, Т. П. Клиническая психонейроиммунология: итоги* и перспективы / Т. П. Ветлугина // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2008. - № 1 (84). - С. 12—17.

37. Ветлугина, Т. П. Состояние системы иммунитета и роль иммунных механизмов в< полиморфизме клинических проявлений» шизофрении: Автореф. дисс. . докт. биол. наук/ Т. П. Ветлугинаг-Томск, 1993.-42 с.

38. Ветлугина, Т. П. Клиническая иммунология в психиатрии^наркологии / Т. П. Ветлугина, С. А. Иванова, Т. И. Невидимова. Томск: «РАСКО», 2001.-92 с.

39. Ветлугина, Т. П. Клиническая психонейроиммунология на современном этапе / Т. П. Ветлугина, В. Я. Семке // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2001. - № 3. - С. 34—36.

40. Взаимодействие иммунной и центральной нервной систем: изыскание носителей афферентных сигналов / Г. И. Чипенс, Е. А. Корнева, С. Н. Склярова. Рига, 1987. - 55 с.

41. Влияние агониста серотониновых рецепторов 1 А типа 8 - ОН-ДПАТ на иммунный ответ / Г. В. Идова, М. А. Чейдо, Е. Н. Жукова, Е. Л. Альперина и др. // Бюл. эксперим. биол. мед. - 2001. -Т. 132, №10.-С.432—434.

42. Влияние аминазина на рецепторы лимфоцитов к эритроцитам барана, мыши и человека / В. И. Должиков и др. // Новое в иммунологии и терапии психических заболеваний : сб. науч. тр. / ред. Г. И. Коляскина. М., 1988. - С. 124—128.

43. Влияние атипичных нейролептиков на иммунную систему больных'шизофренией / Г. И. Коляскина, Т. П. Секирина, Л. В. Андросова и^ др. // Вестн. Российской Академии мед. наук. 2007. -№ 3.-С. 14—19.

44. Возможности современных технологий в психоиммунокоррекции невротических расстройств / В. А. Труфакин, Л. И. Афтанас, Н. Б. Морозова и др. // Нейроиммунология. 2003. - № 2. -\ С. 148.

45. J 48. Воловик, В. М. Психофармакология и психотерапия / В. М. Воло1.вик, В. Д. Вид // Фармакотерапевтические основы реабилитациипсихически больных.- М.: Медицина, 1989.- С. 98—117.

46. Воробьев, В. Ю. Шизофренический дефект (на модели шизофрении, протекающей с преобладанием негативных расстройств):i Автореф. дис. д.м.н. / В. Ю. Воробьев М., 1988 - 44 с.

47. Вуколов, Э. А. Основы статистического анализа.Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использовани-• ем пакетов STATISTICA и EXCEL: учебное пособие,- 2-е изд.,s испр. и доп. / Э. А: Вуколов М:: ФОРУМ. - Москва. - 2008. i 464 с.t

48. Гильбурд, О. А. Социобиология недифференцированной шизофрении / О. А. Гильбурд, П. П. Балашов // Клиника, адаптация и1.реабилитация больных шизофренией: Материалы межрег. конф'.- Томск, 20041 С. 37—40.

49. Говорин, Н. В. Клинические закономерности и иммунобиологиче-; ские механизмы формирования терапевтически' резистентных со-\ стояний при непрерывнотекущей параноидной шизофрении: Ав-\ тореф. дисс. . докт. мед. наук / Н. В. Говорин. М., 1992. - 38 с.

50. S 55. Говорин, Н. В. Сравнительная оценка влияния оланзапинаг \л галоперидола на когнитивный дефицит у больных с первым психоf тическим эпизодом шизофрении- / Н. В. Говорин, А. Н. Панина //

51. Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2007. - № 1.1. J С. 81—84.

52. Говорин, Н. В. Применение пептида вилочковой железы тималина в комплексной терапии больных шизофренией с терапевтической | резистентностью / Н. В. Говорин, О. П. Ступина // Журн. невропатологии психиатрии. 1990. - Т. 90. - № 3. - С. 100—103.

53. Голикова, Е. В. Возможности реабилитации детей с бронхиальнойастмой в условиях специализированного детского учреждения: \ Автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. В. Голикова. Томск, 2007. i 22 с.

54. Голимбет, В. Е. Генетика шизофрении / В. Е. Голимбет // Журн.неврол. и психиат. 2003. - №3. - С.58—67.

55. Голимбет, В. Е. Молекулярно-генетические исследования- эндо1.генных психозов / В. Е. Голимбет // Сибирский вестник психиатриии наркологии. 2008. - № 1. - С. 37—41.

56. Горобец, Л. Н. Особенности влияния терапии атипичными анти-t психотиками на функциональное состояние гипоталамогипофизарно-тиреоидной оси / Л. Н. Горобец // Российский психи-5 атрический журнал. 2006. - № 6 . - С. 68—74.

57. Горобец, Л. Н. Репродуктивные дисфункции у женщин при терапии атипичными антипсихотиками / Л. Н. Горобец, Л. Г. Ермолаева, А. В. Литвинов // Журн. неврологии и психиатрии. 2006. -Т. 106, №8.-С. 35—41.i

58. Российский медико-биологический вестн. им. акад. И. П. Павло-% ва. 2008. - № 3 . - С. 71—78.

59. Горобец, Л. Н. Динамика клинико-эндокринных, гормональных,биохимических, антропометрических и физикальных показателей j у больных шизофренией и расстройствами шизофреническогоспектра в процессе терапии сертиндолом / Л. Н. Горобец,

60. М. И. Матросова, А. Б. Шмуклер // Социальная и клиническая психиатрия. 2010. - Т. 20. - № 3. - С. 59—67.г

61. Гуткевич, Е. В. Манифестация шизофрении в молодом и зреломj возрасте (генетико-эпидемиологическое исследование): Автореф.канд. мед. наук / Е. В. Гуткевич. Томск, 1988. С. 5—20.

62. Гурович, И. Я. Сберегающе-превентивная'психосоциальная реа-¡ билитация / И. Я. Гурович II Социальная и клиническая психиат-* рия. -2007. — Т. 17, № 1.-С. 1—10.

63. Гурович, И. Я. Динамика- показателей деятельности психиатрической службы в России (1994-1999 гг.) / И. Я. Гурович, В. Б. Гол! ланд, Н. М. Зайченко.- М., 2000 508 с.

64. Гурович, И. Я. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика впсихиатрии / И. Я. Гурович, Е. Б. Лобов М.: МЕДПРАКТИКА-М,2003.- 246 с.

65. Гурович, И. Я. Рисперидон (рисполепт) в повседневной практикелечения шизофрении: фармакоэпидемиологическое и фармако-экономическое исследование / И. Я. Гурович, Е. Б. Лобов // Социальная и клиническая психиатрия. 2004. - № 3. -¡ С. 44—53.

66. Гурович, И. Я. Психосоциальная терапия и психосоциальная реабилитация в психиатрии / И.Я. Гурович, А.Б. Шмукпер, Я. А. Сто/ рожакова. М: Медпрактика-М, 2004. - 491 с.

67. Гурович, И. Я. Социальное функционирование и качество жизнипсихически больных / И. Я. Гурович, А. Б. Шмуклер, Н. Г. Шашкова

68. Социальная и клиническая психиатрия. 1998.- № 2.1. С. 35—40.

69. Давыдовский, И. В. Общая патология человека / И. В. Давыдовский. 2-е изд., доп. - М.: Медицина, 1969. - 612 с.

70. Данилов, Д. С. Дифференцированное применение современных1.антипсихотических средств при лечении шизофрении / Д. С. Даsí