НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ (КАРЦИНОИДЫ) И ТИМУСА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Чекини, Антонио Константинович

• Чекини, Антонио Константинович
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чекини, Антонио Константинович

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Карциноидные опухоли легкого.

1.1.1. История изучения карциноидных опухолей легкого.

1.1.2. Эпидемиология карциноидных опухолей легкого.

1.1.3. Диагностика карциноидных опухолей легкого.

1.1.4. Клиническое течение карциноидных опухолей легких.

1.1.5. Клиническая картина карциноидных опухолей легкого с АКТГ-ЭС.

1.1.6. Дифференциальная диагностика АКТГ-эктопированного синдрома.

1.1.7. Хирургическое лечение карциноидных опухолей легкого

1.1.8. Консервативная терапия НЭО легких.

1.1.9. Консервативная терапия у пациентов с АКТГ-ЭС.

1.1.10. Прогноз при карциноидных опухолях легкого.

1.2. Нейроэндокринные опухоли тимуса.

1.2.1. история изучения НЭО тимуса.

1.2.2. Эпидемиология.

1.2.3. Клиническое течение.

1.2.4. Диагностика нейроэндокринных опухолей тимуса.

1.2.5. Лечение нейроэндокринных опухолей тимуса.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Карциноидные опухоли легкого.

2.1.1. Общая характеристика клинических наблюдений пациентов с карциноидными опухолями легкого.

2.1.2. Методы исследования.

2.2. Карциноидные опухоли легкого с АКТГ-эктопированным синдромом.

2.2.1. Общая характеристика наблюдений.

2.2.2. Методы исследования.

2.3. НЭО тимуса.

2.3.1. Общая характеристика клинических наблюдений пациентов с нейроэндокринными опухолями тимуса.

2.3.3. Методы исследования.

2.4. НЭО тимуса с АКТГ-эктопированным синдромом.

2.4.1. Общая характеристика клинических наблюдений пациентов с НЭО тимуса и АКТГ-эктопированным синдромом.

2.4.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Клиническая картина и диагностика карциноидных опухолей легкого.

3.1.1. Клиническая картина и диагностика карциноидных опухолей легкого с АКТГ эктопированным синдромом.

3.1.2. Диагностика карциноидных опухолей легкого с АКТГ-эктопированным синдромом.

3.2. Хирургическое лечение карциноидных опухолей легкого.

3.2.1. Распределение пациентов на группы в зависимости от характера выполненной операции с последующим послеоперационным стадированием.

3.2.2. Отдаленные результаты хирургического лечения.

3.3. Клиническая симптоматика нейроэндокринных опухолей тимуса

3.3.1. Диагностика нейроэндокринных опухолей тимуса.

3.4. Клиническая картина нейроэндокриных опухолей тимуса с АКТГ-эктопированным синдромом.

3.3.2. Диагностика НЭО тимуса с АКТГ-эктопированным синдромом.

3.5. Хирургическое лечение нейроэндокринных опухолей тимуса.

3.6. Отдаленные результаты после хирургического лечения.

ГЛАВА IV. Тактика ведения пациентов с АКТГ ЭС в послеоперационном периоде.

ГЛАВА V. Морфологические, электронно-микроскопические, гистохимические и иммуногистохимические особенности нейроэндокринных опухолей легкого и тимуса.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ (КАРЦИНОИДЫ) И ТИМУСА»

Актуальность темы

Карциноидные опухоли легкого

Карциноид легкого составляет 25% всех НЭО человека, однако в последнее время отмечен рост заболеваемости [115]. Выделяют «функционирующие» опухоли, продуцирующие один или несколько гормонов, определяющих соответствующую клиническую картину и «нефункционирующие», продуцирующие функционально инертный гормон, либо вырабатывающие его в недостаточных для клинической манифестации количествах. Наиболее частым и ярким примером гормональной активности, является АКТГ — эктопированный синдром, встречающийся приблизительно в 2% наблюдений [69].

Пациенты с этим синдромом составляют отдельную, малоизученную группу, практически не описанную в литературе. Так же остаются недостаточно освещенными вопросы дифференциальной диагностики, подходов к лечению, особенности подготовки пациентов к операции и ведения в послеоперационном периоде.

Оценка степени злокачественности НЭО легкого и тимуса представляет значительные трудности для патологов, т.к. для них не всегда пригодны обычно применяемые в онкоморфологии критерии: митотический индекс, ядерный и клеточный полиморфизм, увеличение размеров ядрышек, инфильтративный рост и инвазия сосудов. Одним из ключевых диагностических критериев, определяющих выбор тактики лечения и прогноз заболевания, считается индекс Кл-67. Однако не редки случаи, когда при низком или нулевом показателе этого индекса опухоль отличается высокозлокачественным потенциалом, что приводит к быстрой манифестации заболевания [74].

В последние годы неоднократно пересматривались критерии морфологической диагностики НЭО, менялась терминология, появлялись новые факторы прогноза. Однако, несмотря на активное изучение карциноидов легкого, ни одна из классификаций на сегодняшний день не может считаться универсальной. В связи с этим становится актуальной разработка новых прогностических факторов течения и исхода заболевания, а так же новых подходов к диагностике и лечению пациентов с НЭО легкого, в том числе сопровождающихся АКТГ-эктопированным синдромом.

Есть основания полагать, что невыясненные вопросы, касающиеся диагностики и прогнозирования НЭО легкого, могут быть решены при использовании новых морфологических критериев, что определяет важность и актуальность данной темы для онкологии в целом.

Нейроэндокринные опухоли тимуса

Наибольшее количество НЭО средостения развивается из тимуса. Проблема их лечения является одной из сложных и малоизученных. Вместе с тем частота этой патологии составляет 2-5 человек на 100 тыс., причем более чем в 90% наблюдений заболевание встречается у молодых мужчин [36,50,47,57,71]. У 25-30 % больных наблюдаются АКТГ-эктопированный синдром [26,37,105]. В литературе имеются лишь отдельные публикации, посвященные вопросам клинической симптоматологии, хирургического лечения и изучения отдаленных результатов НЭО тимуса, основанные на небольшом количестве клинических наблюдений, в связи с чем ряд важных аспектов этой проблемы не получил должного освещения.

В их решении важную роль играет улучшение диагностики, так как в этом разделе остается много неясного и противоречивого. Большое количество опухолей данной локализации имеют различный гистогенез и степень дифференцировки, а их трактовка, классификация и разработка критериев прогнозирования течения и исхода заболевания чрезвычайно актуальны.

Точная диагностика нейроэндокринных опухолей тимуса и определение степени их злокачественности возможны с помощью методов электронной микроскопии и иммуногистохимии. Есть основание предполагать, что уровень дифференцировки опухолевых клеток, их функциональная активность влияют на скорость и характер роста опухоли, определяют способность к метастазированию и рецидивированию. Недостаточно изучены вопросы тактики хирургического лечения больных с НЭО тимуса, прежде всего, это касается объема операции и лимфодиссекции, прогнозирования непосредственных и отдаленных результатов.

В связи с частым развитием (25-30%) АКТГ-эктопированного синдрома при НЭО тимуса вопросы дифференциальной диагностики, лечения, особенностей подготовки пациентов к операции и ведения в послеоперационном периоде приобретают большую значимость и актуальность.

Таким образом, улучшение диагностики, прогноза выживаемости, разработка подходов к лечению у пациентов с НЭО тимуса, в том числе сопровождающихся АКТГ-эктопированным синдромом, определяют актуальность исследования, его цели и задачи.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Оптимизация диагностики, лечебной тактики и прогнозирования результатов хирургического лечения пациентов с НЭО легких и тимуса.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности клинического течения карциноида легкого и НЭО тимуса.

2. Определить оптимальный хирургический доступ и объем операции при НЭО тимуса.

3. Определить наиболее актуальные проблемы диагностики, разработать подходы к лечению и прогнозированию выживаемости пациентов с АКТГ-эктопированным синдромом.

4. Оценить пролиферативную активность опухоли (скорость роста) и прогноз заболевания на основании изучения экспрессии ядрышковых и мембранно-ассоциированых белков - нуклеолина и нуклеофазмина в карциноидных опухолях легкого и НЭО тимуса.

5. Провести анализ отдаленных результатов хирургического лечения пациентов с НЭО легкого и тимуса. Выделить наиболее значимые морфологические, ультраструктурные, гистохимические и иммуногистохимические факторы, влияющие на прогноз заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые комплексно изучены клинические, морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза при хирургическом лечении карциноидных опухолей легкого и НЭО тимуса на основании оценки важных прогностических маркеров пролиферативной активности — количества пролиферирующих клеток и скорости клеточной пролиферации (продолжительность митотического цикла).

Оптимизирован хирургический доступ и объем хирургического вмешательства при НЭО тимуса.

Разработана диагностическая и лечебная тактика у пациентов с карциноидными опухолями легкого и НЭО тимуса, протекающих с АКТГ-эктопированным синдромом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Проведенное исследование представляет интерес для практической онкологии, так как в работе предложены рекомендации по значимости инструментальных и лабораторных методов диагностики.

Впервые в России на основании проведенного морфологического исследования разработан дифференциально-диагностический алгоритм определения потенциала злокачественности карциноидных опухолей легкого и НЭО тимуса с учетом гистологических, ультраструктурных, иммуногистохимических и гистохимических методов исследования.

Изучены биологические особенности опухолевых клеток, обозначены достоверно значимые морфологические факторы прогноза, позволяющие выделить группу больных с высокой степенью риска прогрессирования болезни после радикального хирургического лечения.

Результаты исследования позволят выбрать оптимальную тактику лечения и динамического наблюдения пациентов, с целью улучшения отдаленных результатов в каждом конкретном наблюдении карциноидных опухолей легкого и НЭО тимуса.

Выделены наиболее значимые клинические проявления и лабораторные показатели у пациентов с АКТГ-эктопированным синдромом, разработана тактика их лечения.

Предложены оптимальный оперативный доступ и объем операции при НЭО тимуса.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Чекини, Антонио Константинович

Выводы

1. При НЭО легкого операции должны выполняться с систематической медиастинальной лимфодиссекцией, так как даже при типичном карциноиде встречаются метастазы в лимфоузлах средостения (N1-12,3%,N2-5,3%). Кроме того, без медиастинальной лимфодиссекции невозможно адекватно установить стадию заболевания, что имеет большое значение в выборе последующей тактики лечения и наблюдения.

2. Нейроэндокринные опухоли тимуса обладают высоким злокачественным потенциалом (инфильтративный рост опухоли, раннее метастазирование), по сравнению с карциноидом легкого, и имеют значительно худший прогноз (5-ти летняя выживаемость 61,1%).

3. Оптимальным хирургическим доступом при операциях по поводу НЭО тимуса является полная продольная стернотомия, так как только этот доступ позволяет выполнить радикальный объем операции. Шейно-надключичная лимфодиссекция, является обязательным элементом операции, в связи с частым метастазированием в лимфоузлы этой анатомической зоны.

4. Пациентам с АКТГ — эктопированным синдромом на предоперационном этапе должна проводиться терапия, направленная на снижение уровня кортизола и коррекция сопутствующей патологии, вызванной гиперкортицизмом. Начиная с периоперационного периода пациентам должна проводиться адекватная заместительная гормонотерапия.

5. Наиболее эффективным препаратом, предупреждающим развитие вторичной надпочечниковой недостаточности, в послеоперационном периоде у пациентов с АКТГ экопированным синдромом является гидрокортизон в виде гидрокортизона сукцината натрия (Солу Кортеф).

6. Одним из ранних клинических признаков развивающейся надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде, у пациентов с НЭО легкого и тимуса сопровождающихся АКТГ эктопированным синдромом, является генерализованная миопатия (58,3%), приводящая к развитию дыхательной недостаточности.

7. Установлено, что при электронно-микроскопическом исследовании в основе дифференциальной диагностики карциноидных опухолей с новообразованиями другого генеза лежит обнаружение в цитоплазме опухолевых клеток специфических нейроэндокринных гранул и при иммуногистохимическом исследовании экспрессия хромогранина А и синаптофизина.

8. Наиболее информативными ультраструктурными признаками НЭО легкого и тимуса, указывающих на степень злокачественности, является характер ядерной мембраны, состояние ядрышка, насыщенность цитоплазмы органеллами и соотношение дифференцированных и недифференцированных клеток.

9. Для полноценного определения пролиферативной активности опухолевых клеток необходимо одновременное исследование не только количества пролиферирующих клеток (индекс Кл — 67), но и скорости прохождения клетками митотического цикла (экспрессия Ag- ОЯОР-белков/нуклеофозмина и нуклеолина).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чекини, Антонио Константинович, 2012 год

1. Дедов, И.И., Первый опыт селективного забора крови из нижних каменистых синусов /Дедов И. И., Ж.Е. Белая, И. И. Ситкин. // Проблемы эндокринологии 2009. - Т. 55, N 6 . - С. 35-40.

2. Имянитов, E.H. Эпидемиология и биология нейроэндокринных опухолей / E.H. Имянитов // Практическая онкология 2005. - Т.6, №4.-С. 202-205.

3. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / под ред. Н.И.Переводчиковой. М: Практ. Медицина. - 2005. - 697с.

4. Райхлин, Н.Т. Аргирофильные белки областей ядрышковых организаторов маркеры скорости клеточной пролиферации / Н.Т. Райхлин, H.A. Букаева, H.A. Пробатова и др. //Архив патологии. -2006. -Т.68, №3. -С.47-51.

5. Райхлин, Н.Т. Эндокриноклеточные опухоли легкого: ультраструктурные особенности и клиническое течение / Н.Т. Райхлин, Е.А. Смирнова, Б.Х. Бебезов // Вестник РОНЦ РАМН. 2000.- № 2. С. 13-22.

6. Райхлин, Н.Т. Ядрышковый организатор как маркер степени злокачественности и прогноза неходжкинских злокачественных лимфом / Н.Т. Райхлин, И.А. Букаева, H.A. Пробатова и др. // Архив патологии. -1996. Т.58, № 4. - С.22-28.

7. Abdi, Е.А. Peripheral carcinoid tumors of the lung: a clinicopathological study / E.A. Abdi, R. Goel, S. Bishop et al. // J. Surg. Oncol. 1988. -Vol.39, N3,-P. 190-196.

8. Adams, S. Limited value of fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography for the imaging of neuroendocrine tumors / S. Adams, R. Baum, T. Rink // Eur. J Nucl. Med. 1998. - Vol.25. - P.79-83.

9. Adolph J.M. Carcinoid tumors: CT and 1-131 meta-iodo-benzylguanidine scintigraphy / J.M. Adolph, B.N. Kimmig, P. Georgi et at. // Radiology. -1987.-Vol. 164.-P. 199-201.

10. Asamura, H. Neuroendocrine neoplasms of the lung: a prognostic spectrum / H. Asamura, T. Kameya, Y. Matsuno et al. // J. Clin. Oncol. 2006. - Vol. 24.-P.70-73.

11. Asbun, H.J. Thymic carcinoid / H.J. Asbun, R.P. Calabria, S. Calmes et al. //Am. Surg.-1991.-Vol. 57. P.442-445.

12. Asian, D.L. Carcinoids of lung / D.L. Asian, H.E. Gulbahce, S.E. Pambuccian et al. // Fv. J. Surg. Pathol. 2005. - Vol.123, N 6. - P.874-878.

13. Athanassiadi, K. Acromegaly caused by ectopic growth hormone-releasing hormone secretion by a carcinoid bronchial tumor: a rare entity / K. Athanassiadi, D. Exarchos, S. Tsagarakis et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -2004. Vol. 128. - P.631-633.

14. Bajetta, E. The role of somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic endocrine tumors / E. Bajetta, C. Carnagi, L. Ferrari // Digest. 1996. - Vol. 57, Suppl. 1. - P.72-77.

15. Barakat, M.T. Neuroendocrine tumors / M.T. Barakat, K. Meeran, S.R. Bloom //Endocr. Relat. Cancer. 2004. - Vol. 11, N 1. - P. 1-18.

16. Bertoletti, L. Bronchoscopic cryotherapy treatment of isolated endoluminal typical carcinoid tumor / L. Bertoletti, R. Elleuch, D. Kaczmarek et al. // Chest.-2006. -Vol. 130:1405.

17. Bhansali, A. Acromegaly: a rare manifestation of bronchial carcinoid / A. Bhansali, S.S. Rana, S. Bhattacharya et al. //Asian.Cardiovasc. Thorac. Ann. -2002. Vol.10. - P.273.

18. Binderup, T. 18F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts survival of patients with neuroendocrine tumors / T. Binderup, U. Knigge, A. Loft et al. // Clin. Cancer. Res. 2007. - Vol. 13, N 30. -P.978-985.

19. Bloom, S.R. Markers of NETs / S.R. Bloom, K. Meeran // Expert. Rev. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol.6, N 1. - P.49-62.

20. Boix, E. Ectopic growth hormone-releasing hormone secretion by thymic carcinoid tumour / E. Boix, A. Pico, R. Pinedo et al. // Clin. Endocrinol. -2002.-Vol. 57.-P.131.

21. Burgess, J.R. Malignant thymic carcinoid is not prevented by transcervical thymectomy in multiple endocrine neoplasia type 1 / J.R. Burgess, N. Giles, J.J. Shepherd //Clin. Endocrinol. 2001. - Vol. 55. - P.689-692.

22. Campana, D. Chromogranin A: is it a useful marker of neuroendocrine tumors? / D. Campana, F. Nori, L. Piscitelli et al. // J. Clin. Oncol. 2007. -Vol. 25.-P.1967.

23. Cardillo, G. Bronchial carcinoid tumors: nodal status and long-term survival after resection / G. Cardillo, F. Sera, M. Di Martino et al. //Ann. Thorac. Surg. 2004. - Vol. 77. - P. 1781-1783.

24. Carretta, A. Diagnostic and therapeutic management of neuroendocrine lung tumors: a clinical study of 44 cases / A. Carretta, G.L. Ceresoli, G. Arrigoni et al. // Lung Cancer. 2000. - Vol. 29. - P.21 7-218.

25. Chaer R. Primary neuroendocrine tumors of the thymus / Chaer R., Massad M.G., Evans A. et al. /Ann. Thorac. Surg. 2002. - Vol. 74. - P. 1733-1735.

26. Chiara Zatelli, M. Chromogranin A as a marker of neuroendocrine neoplasia: an Italian Multicenter Study / M. Chiara Zatelli, M. Torta, A. Lean // Endocrine-Related Cancer. 2007. - Vol. 14 - P.473-482.

27. Chong, S. integrated PET/CT of pulmonary neuroendocrine tumors: diagnostic and prognostic implications / S. Chong, K.S. Lee, B.T. Kim et al. //Am. J. Roentgenol.-2007.-Vol. 188.-P. 1223.

28. Chughtai, T.S. Bronchial carcinoid twenty years' experience defines a selective surgical approach / T.S. Chughtai, J.E. Morin, N.M. Sheiner et al. // Surgery. - 1997. - Vol. 122. - P. 801-808.

29. Cooper, W.A. The surgical spectrum of pulmonary neuroendocrine neoplasms / W.A. Cooper, V.H. Thourani, A.A. Gal et al. // Chest. 2001. -Vol. 119.- P. 14-17.

30. De Montpréville, V.T. Thymic neuroendocrine carcinoma (carcinoid): a clinicopathologic study of fourteen cases / V.T. Montpréville, P. Macchiarini, E. Dulmet // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1996. - P. 111134.

31. De Perrot, M. Neuroendocrine carcinoma (carcinoid) of the thymus associated with Cushing's syndrome / M. Perrot, A. Spiliopoulos, S. Fischer et al. //Ann. Thorac. Surg. 2002. - Vol. 73. - P.675-677.

32. De Stephano, D.B. Cushing's syndrome produced by a bronchial carcinoid tumor / D.B. De Stephano, R.V. Lloyd, D.E. Schteingart // Hum. Pathol. -1984.-Vol. 15. P.890-893.

33. Deb, S.J. Pulmonary carcinoid tumors with Cushing's syndrome: an aggressive variant or not? / S.J. Deb, F.C. Nichols, M.S. Allen et al. //Ann. Thorac. Surg.-2005,-Vol. 79.-P. 1132-1 136.

34. Dham, A. Thymic carcinoid responds to neoadjuvant therapy with sunitinib and octreotide: a case report / A. Dham, A.M. Truskinovsky, A.Z. Dudek // J. Thorac. Oncol. -2008. Vol. 3. - P.94-96.

35. Díaz-Jiménez, J.P. Nd:YAG laser photoresection of low-grade malignant tumors of the tracheobronchial tree / J.P. Díaz-Jiménez, M. Canela-Cardona, J. Maestre-Alcacer // Chest. 1990. - Vol. 97. - P.920-924.

36. Duh, Q.Y. Carcinoids associated with multiple endocrine neoplasia syndromes / Q.Y. Duh, C.P. Hybarger, R. Geist et al. // Am. J. Surg. 1987. -Vol. 154. -P. 142-147.

37. Economopoulos, G.C. Carcinoid tumors of the thymus / G.C. Economopoulos, J.W. Lewis, M.W. Lee //Ann. Thorac. Surg. 1990. - Vol. 50. - P.58-61.

38. Ekeblad, S. Temozolomide as monotherapy is effective in treatment of advanced malignant neuroendocrine tumors / S. Ekeblad, A. Sundin, E.T. Janson et al. // Clin Cancer Res. 2007. - Vol. 13. - P.2986-2989.

39. Engels, E.A. Epidemiology of thymoma and associated malignancies / E.A. Engels // J. Thorac. Oncol. 2010. - Vol. 5. -P.260-266.

40. Erikkson, B. High dose treatment with lanreotide of patients with advanced neuroendocrine gastrointestinal tumors: Clinical and biological effects / B. Erikkson, J. Renstrup, H. Iman //Ann. Oncol. 1997. -Vol. 8. - P. 10411044.

41. Faiss, S. Ultra high dose lanreotide treatment in patients with metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours / S. Faiss, U. Rath, U. Mansmann //Digest. -1999. -Vol. 60. P.469-476.

42. Ferolla, P. Prevalence of the neuroendocrine phenotype in thymus neoplasms / P. Ferolla, M. Urbani, S. Ascani et al. // Chir. Ital. 2002. -Vol. 54. - P.351-355.

43. Ferolla, P. Thymic neuroendocrine carcinoma (carcinoid) in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome: the Italian seri / P. Ferolla, A. Falchetti, P. Filosso, et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol. 90. -P.2603-2607.

44. Ferrozzi, F. Thymic carcinoid: CT and MR findings / F. Ferrozzi, A. Ganzetti, E. Mugnoli et al. // Radiol. Med. 1997. - Vol. 94. - P.652-657.

45. Fujishita, T. Detection of primary and metastatic lesions by 18F. fluoro-2-deoxy-D-glucose PET in a patient with thymic carcinoid / T. Fujishita, M. Kishida, H. Taki et al. // Respirology. 2007. - Vol. 12. - P.928-932.

46. Fukai, I. Thymic neuroendocrine tumor (thymic carcinoid): a clinicopathologic study in 15 patients / I. Fukai, A. Masaoka, Y. Fujii et al. //Ann. Thorac. Surg. 1999. - Vol. 67. - P.208-211.

47. Gal, A.A. Neuroendocrine tumors of the thymus: a clinicopathological and prognostic study / A.A. Gal, M.J. Kornstein, C. Cohen et al. // Ann. Thorac. Surg. -2001. Vol.72. - P. 1179-1184.

48. Gaur, P. Thymic neuroendocrine tumors: a SEER database analysis of 160 patients / P. Gaur, C. Leary, J.C. Yao // Ann. Surg. 2010. - Vol. 251. -P.l 117-1 121.

49. Gaurav, Agg Arwal Carcinoid tumors: What shouldincrease our suspicion? / Gaurav Agg Arwal, Kamil Obideen, Mohammad Wehbi // Clevlend clinical J. of medicine. -2008,- Vol. 75, N 12. P.849-855.

50. Gibril, F. Prospective study of thymic carcinoids in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 / F.Gibril, Y.J. Chen, D.S. Schrump et al. // J.Clin. Endocrinol. Metab.- 2003,-Vol. 88. P. 1066-1068.

51. Goto, K. Clinicopathologic and DNA cytometric analysis of carcinoid tumors of the thymus / K. Goto, T. Kodama, Y. Matsuno et al. // Mod. Pathol. 2001. - Vol. 14. - P.985-988.

52. Granberg, D. Octreoscan in patients with bronchial carcinoid tumours / D. Granberg, A. Sundin, E.T. Janson et al. //Clin. Endocrinol. 2003. - Vol. 59.-P.793-797.

53. Groves, A.M. Positron emission tomography with FDG to show thymic carcinoid / A.M. Groves, H.K. Mohan, E.A. Wegner et al. // Am. J. Roentgenol. -2004,-Vol. 182.-P.51 1-516.

54. Guidoccio, F. Current role of 1 1 1 In-DTPA-octreotide scintigraphy in diagnosis of thymic masses / F. Guidoccio, M. Grosso, M. Maccauro et al. // Tumori. 2011. - Vol. 97. - P. 191-194.

55. Gustafsson B.I. Bronchopulmonary neuroendocrine tumors B.I. Gustafsson, M. Kidd, A. Chan et al. // Cancer. 2008. - Vol. 113. - P.5- 12.

56. Harpole, D.H. Bronchial carcinoid tumors: a retrospective analysis of 126 patients / D.H. Harpole, J.M. Feldman, S. Buchanan //Ann. Thorac. Surg.1992-Vol. 54.-P. 50-55.

57. Hayashi, R. Efficacy of steroid therapy on liver metastasis of thymic carcinoid / R. Hayashi, N. Hanyu, S. Moriyama // Intern. Med. 1994. -Vol.33.-P.45-51.

58. Jones, J.E. Cushing's syndrome induced by the ectopic production of ACTH by a bronchial carcinoid / J.E. Jones, S.R. Shane, E. Gilbert // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1969.-Vol. 29.-P. 1-12.

59. Koji, Tsuta Histologic features of low- and intermediate-grade neuroendocrine carcinoma (typical and atypical carcinoid tumors) of the lung Lung Cancer / ICoji Tsuta, Maria G. Raso, Neda Kalhor // Elsevier Jan. -2011.-Vol.71.-P 34-43.

60. Kolby, L. Immunotherapy of NETs / L. Kolby // Cancer Treat. Rev. -2003. -Vol.29, N 6. P.565-569.

61. Kumar, J.18 Flurodeoxyglucose positron emission tomography in the localiz ation of ectopic ACTH-secreting neuroendocrine tumours / J.Kumar, M.Spring, P.V Carrol.et al. //Clinical Endocrinology. 2006. -Vol. 64. - P.371-374.

62. Lamberts, S.W. Neuroendocrine tumor markers / S.W. Lamberts, L.J. Hofland, F.R. Nobels // Front Neuroendocrinol. 2001. - Vol. 22, N 4. -P.309-339.

63. Lastoria, S. In vivo detection of malignant thymic masses by indium-111-DTPA-D-Phel -octreotide scintigraphy / S. Lastoria, E. Vergara, G. Palmieri et al. // J. Nucl. Med. 1998. - Vol. 39. - P.634-638.

64. Limper, A.H. The Cushing syndrome induced by bronchial carcinoid tumors / A.H. Limper, P.C. Carpenter, B. Scheithauer //Ann. Intern. Med. 1992. -Vol. 117.-P. 209-214.

65. Lin, F.C. Atypical thymic carcinoid and malignant somatostatinoma in type I multiple endocrine neoplasia syndrome: case report / F.C. Lin, C.M. Lin, C.C. Hsieh et al. //Am. J. Clin. Oncol. -2003. Vol. 26. - P.270.

66. Lowenthal, R.M. Carcinoid tumor of the thymus with systemic manifestations: a radiological and pathological study / R.M. Lowenthal, J.M. Gumpel, L. Kreel. et al. // Thorax. 1974. - Vol. 29. - P.553-557.

67. Machuca, T.N. Surgical treatment of bronchial carcinoid tumors: a singlecenter experience / T.N. Machuca, P.F. Cardoso, S.M. Camargo et al. //Lung Cancer. 2010. - Vol.70 - P. 158-162.

68. Magid, D. Pulmonary carcinoid tumors: CT assessment / D. Magid, S.S.

69. Siegelman, J.C. Eggleston et al. // J. Comput. Assist. Tomogr. 1989. -Vol. 13. - P.244-249.

70. Malchoff, C.D. Ectopic ACTH syndrome caused by a bronchial carcinoid tumor responsive to dexamethasone, metyrapone, and corticotropin-releasing factor / C.D. Malchoff, D.N. Orth, C. Abboud et al. //Am. J. Med. 1988. - Vol. 84. - P.760-762.

71. Marchevsky, A.M. Morphology / Marchevsky A.M., Gal A.A., Shah S. et al. //Am.J.Surg.Pathol. 2001. - Vol. 1 16. -P.466-472.

72. Martini, N. Treatment and prognosis in bronchial carcinoids involving regional lymph nodes / N. Martini, M.B. Zaman, M.S. Bains et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1994.-Vol. 107.-P. 1-7.

73. Marty Ane, C.H. Carcinoid tumors of the lung: do atypical features require aggressive management? / C.H. Marty Ane, V. Costes, J.L. Pujol et al. // Ann. Thorac. Surg. 1995. - Vol. 59. - P. 78-83.

74. Marx, A. Thymic neuroendocrine tumours / A. Marx, Y. Shimosato, T.T. Kuo et al. // Pathology genetics. 2007. - Vol.26. -P.34-39.

75. Masi, G. Refractory neuroendocrine tumor-response to liposomal doxorubicin and capecitabine / G. Masi, L. Fornaro, S. Cupini et al. // Nat. Rev. Clin. Oncol. 2009. - Vol. 6. - P.670-679.

76. Modlin, I.M. Chromogranin A-biological function and clinical utility in neuroendocrine tumor disease / I.M. Modlin, B.I. Gustafsson, S.F. Moss et al. //Ann. Surg. Oncol. 2010. - Vol. 17. - P.2427-2449.

77. Modlin, I.M. Current status of gastrointestinal carcinoids / I.M. Modlin, M. Kidd, I. Latich // Gastroenterology. 2005. - Vol. 128. - P. 1 717-1751.

78. Modlin, I.M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors / I.M. Modlin, K.D. Lye, M. Kidd // Cancer. 2003. - Vol. 97. - P.934-939.

79. Moran, C.A. Neuroendocrine carcinomas (carcinoid tumor) of the thymus. A clinicopathologic analysis of 80 cases / Moran C.A., Suster S. //Am.J. Clin. Pathol. -2000. Vol. 114. - P. 100-110.

80. Moran, C.A. Spindle-cell neuroendocrine carcinomas of the thymus (spindle-cell thymic carcinoid): a clinicopathologic and immunohistochemical study of seven cases / C.A. Moran, S. Suster // Mod. Pathol. -1999. -Vol. 12. P.587-589.

81. Nakagawa, K. Carcinoid tumors of the thymus / K. Nakagawa, T. Yasumitsu, Y. Kotake et al. // J. Jap. Assoc. Thorac. Surg. -1992. Vol. 40, N 10. - P.135-141.

82. Newell-Price, J.D.C. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing's syndrome and pseudo-Cushing's states / J.D.C. Newell-Price, P.J Trainer, G.M. Besser // Endocrine Reviews. 1998. - N.2. - P.647-672.

83. O'Toole, D. Treatment of carcinoid syndrome: a pro-spective crossover evaluation of lanreotide versus octreotide in terms of efficacy, patient acceptability, and tolerance / D. O'Toole, M. Ducreux, G.Bommelaer //Cancer. 2000. -Vol. 88, N 4. P.770-776.

84. Oberg, K. ESMO Guidelines Working Group. Neuroendocrine bronchial and thymic tumors: ESMO clinical recommendation for diagnosis, treatment and follow-up / K. Oberg, S. Jelic //Ann. Oncol. 2008. - Vol. 19, Suppl. 2.-P. 102-106.

85. Oberndorfer, S. Karzinoide Tumoren des Darms / Oberndorfer S. // Frankf. Z. Pathol.-1907.-N 2.-P. 11-125.

86. Okada, S. The Cushing syndrome induced by atrial natriuretic peptide-producing thymic carcinoid / S. Okada, K. Ohshima, M. Mori //Ann. Intern. Med. 1994,-Vol. 121. - P.75-78.

87. Orino, K. Bronchoscope treatment with argon plasma coagulation for recurrent typical carcinoids: report of a case / K. Orino, H. Kawai, J. Ogawa // Anticancer. Res. 2004. - Vol. 24. - P.4073-4079.

88. Osella, G. Acromegaly due to ectopic secretion of GHRH by bronchial carcinoid in a patient with empty sella / G. Osella, F. Orlandi, P. Caraci et al. / J. Endocrinol. Invest 2003. - Vol. 26. - P. 163-167.

89. Pacak, K. Functional imaging of endocrine tumors: role of positron emission tomography / K. Pacak, G. Eisenhofer, D.S. Goldstein // Endocrine Reviews. 2004. - Vol. 25. - P.568-580.

90. Pass, H.I. Management of the ectopic ACTH syndrome due to thoracic carcinoids / H.I. Pass, J.L. Doppman, L. Nieman et al. /Ann. Thorac. Surg. -1990.-Vol. 50.-P.52- 57.

91. Pirronti, T. Thymic lesions and myasthenia gravis / T. Pirronti, P. Rinaldi // Acta. Radiol. -2002. -Vol. 43, N 4. P.380-384.

92. Plockinger, U. Guidelines for the diagnosis and treatment of European neuroendocrine tumor society (ENETS) / U. Plockinger, G. Rindi, R. Amald et al. // Neuroendocrinology. 2004. - Vol.80 - P. 394-424.

93. Powell, A.C. The utility of routine transcervical t hymectomy for multiple endocrine neoplasia 1-related hyperparathyroidism / A.C. Powell, H.R. Alexander, J.F. Pingpank et al. // Surgery. 2008. - Vol. 144. - P.878 -881.

94. Quaedvlieg, P.F. Epidemiology and survival in patients with carcinoid disease in The Netherlands. An epidemiological study with 2391 patients / P.F. Quaedvlieg, O. Visser, C.B. Lamers et al. //Ann. Oncol. 2001. - Vol. 12. - P.1295-1298.

95. Rea, F. Outcome and surgical strategy in bronchial carcinoid tumors: single institution experience with 252 patients / F. Rea, G. Rizzardi, A. Zuin et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2007. - Vol. 31. - P. 186.

96. Rekhman, N. Neuroendocrine tumors of the lung / N. Rekhman //Arch. Pathol. Lab. Med. 2010. - Vol. 134. - P. 1628-1638.

97. Rockall, A.G. Imaging of neuroendocrine tumours (CT/MR/US). Best Pract. Res. / A.G. Rockall, R.H. Reznek // Clin. Endocrinol. Metab. 2007. -Vol.21, N 1. - P.43-68.

98. Rosai, J. Mediastinal endocrine neoplasm, of probable thymic origin, related to carcinoid tumor; Clinicopathologic study of 8 cases / J. Rosai, E. Higa//Cancer. 1972,-Vol. 29. - P. 1061-1065.

99. Saltz, L. Octreotide as an antineoplastic agent in the treatment of functional and nonfunctional neuroendocrine tumors / L. Saltz, B. Trochanowski, M. Buckley // Cancer 1993. Vol. 72. - P.244-248.

100. Scanagatta, P. Cushing's syndrome induced by bronchopulmonary carcinoid tumours: a review of 98 cases and our experience of two cases / P. Scanagatta, E. Montresor, S. Pergher et al. // Chir. Ital. 2004. - Vol. 56. -P.63-67.

101. Schmidt, R. Surgical therapy of malignant thymoma / R. Schmidt, S.P. Monig, M. Selzner et al. // J. Cardiovasc. Surg. 1997. -Vol. 38, N 3. -P.317-322.

102. Schreurs, A.J. A twenty-five-year follow-up of ninety-three resected typical carcinoid tumors of the lung / A.J. Schreurs, C.J. Westermann, J.M. Bosch et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1992. - Vol. 104. - P. 14701479.

103. Shabb, N.S. Fine-needle aspiration of the mediastinum: a clinical, radiologic, cytologic, and histologic study of 42 cases / N.S. Shabb, M. Fahl, B. Shabb et al.//Diagn. Cytopathol.- 1998,-Vol. 19. P.428-436.

104. Shrager, J.B. Bronchopulmonary carcinoid tumors associated with Cushing's syndrome: a more aggressive variant of typical carcinoid / J.B. Shrager, C.D. Wright, J.C. Wain et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1997.-Vol.114.-P. 367-369.

105. Silva, F. Recurrent ectopic adrenocorticotropic hormone producing thymic carcinoid detected with octreotide imaging / F. Silva, J. Vazquez-Selles, F. Aguilo et al. //Clin. Nucl. Med. -1999. Vol. 24. - P. 109-112.

106. Soga, J. Bronchopulmonary carcinoids: An analysis of 1,875 reported cases with special reference to a comparison between typical carcinoids and atypical varieties / J. Soga, Y. Yakuwa //Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1999.-Vol. 5. P.211-214.

107. Soga, J. Evaluation of 342 cases of thymic carcinoids collected from literature: a comparative study between typical carcinoids and atypical varieties / J. Soga, Y. Yakuwa, M. Osaka //Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1999.-Vol.5.-P.285-289.

108. Souma, Takahiro Nihon Kyobu Gelca Gakkai / Souma Takahiro, Kasuya Shigetaka, Irisawa Takao et al. // J. Jap. Assoc. Thorac. Surg. -1992. -Vol. 40, N 10. P. 1 18-120.

109. Spaggiari, L. Double transmanubrial approach and sternotomy for resection of a giant thymic carcinoid tumor / L. Spaggiari, U. Pastorino //Ann. Thorac. Surg. 2001. - Vol. 72. - P.629-632.

110. Strollo, D.C. Primary mediastinal tumors. Part 1: tumors of the anterior mediastinum / D.C. Strollo, M.L. Rosado de Christenson, J.R. Jett //Chest. 1997,-Vol. 112. - P.51 1-517.

111. Strollo, D.C. Tumors of the thymus // D.C. Strollo, M.L. Rosado-de-Christenson //J. Thorac. Imaging. 1999. - Vol. 14. - P. 152-156.

112. Sugiura, H. Thymic neuroendocrine carcinoma: a clinicopathologic study in four patients / H. Sugiura, T. Morikawa, K. Itoh et al. // Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2000. - Vol. 6. - P.304.

113. Tanaka, Hirokazu. Case report of locally advanced thymic carcinoid: radical resection after chemio and radiotherapy / Tanaka Hirokazu, Wakayama Toshiaki, Nakade Masaharuet // Haigan Lung Cancer. 2003. -Vol. 43, N 4. - P.335-340.

114. The, B.T. Clinicopathologic studies of thymic carcinoids in multiple endocrine neoplasia type 1 / B.T. Teh, J. Mc. Ardle, S.P. Chan et al // Medicine Baltimore. 1997. - Vol. 76. - P.21-24.

115. Thomas, C.F. Typical and atypical pulmonary carcinoids :outcome in patients presenting with regional lymph node involvement / C.F. Thomas, H.D. Tazelaar, J.R. Jett // Chest. 2001. - Vol. 119. - P. 1143- 1151.

116. Tiffet, O. A clinicopathologic study of 12 neuroendocrine tumors arising in the thymus / O. Tiffet, A.G. Nicholson, G. Ladas et al. // Chest. -2003.-Vol. 124.-P.141- 146.

117. Travis, W. D. Lung tumors with neuroendocrine differentiation / W.D. Travis//European J. of Cancer. 2009. - Vol.45, Suppl l.-P. 251-266.

118. Travis, W.D. Update on small cell carcinoma and its differentiation from squamous cell carcinoma and other non-small cell carcinomas / W.D. Travis // Modern Patology. 2012. - Vol.25. - P. 18-30.

119. Travis, W.D. Tumours of the lung, pleura, thymus and heart / W.D. Travis, E. Brambilla, H.K. Muller-Hermelink et al. // Lyon: IARC Press, 2004.

120. Tsuchida M. Recurrent thymic carcinoid tumor in the pleural cavity. 2 cases of long-term survivors / M. Tsuchida, Y.Yamato, T. Hashimoto et al. // Jpn. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001. - Vol. 49. - P.666-669.

121. Tsuta K. AG NOR proteins and mitosis / Tsuta K., Raso M.G., Kalhor N. et al. // Lang Cancer. 2011. -Vol.71. - P.34-41.

122. Tu, Lai-Hui. Combinated chemiotherapy in Gravis myasthenia thymic carcinoid / Tu Lai-Hui, Wu Tao, Jiang Jian-Ming et al. //Acad. J. Second Mil. Med. Univ. 2003. -Vol. 24, N 1 1. - P. 1 1 70-1 1 72.

123. Van den Bruel A., Lung tumors with neuroendocrine differentiation / Van den Bruel A., Maes A. // Clin. Endocrinol. Metab. 2002 - Vol. 87. -P.1517 - 1520.

124. Vidal, A. Atypical thymic carcinoid in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome / A. Vidal, M.J. Lorenzo, M.L. Isidro et al. // J. Endocrinol Invest. 2007. - Vol. 30. - P.601-602.

125. Vincent, J.M. The radiological investigation of occult ectopic ACTH-dependent Cushing's syndrome / J.M. Vincent, P.J. Trainer, R.H. Reznek et al. // Clin. Radiol. 1993. - Vol. 48. -P.l 1-13.

126. Wang, D.Y. Carcinoid tumors of the thymus / D.Y. Wang, D.B. Chang, S.H. Kuo et al. // Thorax. 1994. - Vol. 49. - P.357-359.

127. Weiss, M. Localization of adrenocorticotropic hormone-secreting bronchial carcinoid tumor by somatostatin-receptor scintigraphy / M. Weiss, A. Yellin, M. Husza'r et al. //Ann. Intern. Med. 1994. - Vol. 121. - P. 198-199.

128. Whitaker, D. PET scanning in thymic neuroendocrine tumors / D. Whitaker, J. Dussek // Chest. 2004. - Vol. 125. - P.2368-2374.

129. Wick, M.R. Primary mediastinal carcinoid tumors / M.R Wick., J.A. Carney, P.E. Bernatz et al. // Am. J. Surg. Pathol. 1982. - Vol. 6. - P.l95-197.

130. Wick, M.R. Neuroendocrine neoplasms of the thymus / Wick M.R., Rosai J. //Pathol. Res. Pract. 1988,- Vol. 183. - P. 188-1 73.

131. Wick, M.R. Thymic carcinoid A histologic, immunohistochemical, and ultrastructural study of 12 cases / M.R. Wick, B.W. Scheithauer //Cancer. 1984. - Vol. 53. - P.475-479.

132. Wick, M.R. Carcinoid tumor of the thymus: a clinicopathologic report of seven cases with a review of the literature / M.R. Wick, R.E. Scott, C.Y. Li et al. // Mayo Clin. Proc. 1980. - Vol. 55. - P.246-250.

133. Wirth, L.J. Outcome of patients with pulmonary carcinoid tumors receiving chemotherapy or chemoradiotherapy / L.J. Wirth, M.R. Carter, P.A. Janne et al. // Lung Cancer. 2004. - Vol.44. - P.213-215.

134. Yano, Tokujiro Treatment ancfprognosis of primary thymic carcinoma / Yano Tokujiro, Hara Nobuyuki, Ichinose Yukito et al. // J. Surg. Oncol. -1993. Vol. 52, N 4. - P.255-258.

135. Yao, J.C. One hundred years after "carcinoid":Epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States / J.C. Yao, M. Hassan, A. Phan // J. of Clin. Oncology. 2008. - Vol. 26. - P.3063-3072.

136. Yellin, A. Experience with somatostatin receptor scintigraphy in the management of pulmonary carcinoid tumors / A.Yellin, S.T. Zwas, J. Rozenman et al. // Isr. Med. Assoc. J. 2005. - Vol. 7. -P.712-715.

137. Zakowski, M.F. The role of fine needle aspiration cytology in the diagnosis and management of thymic neoplasia / M.F. Zakowski, J. Huang, M.P. Bramlage // J. Thorac. Oncol. 2010. - Vol. 5. - P.281-285.

138. Zatelli, M.C. Somatostatin analogs in vitro effects in a growth hormone-releasing hormone-secreting bronchial carcinoid / M.C. Zatelli, P. Maffei, D.Piccin et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol.90. -P.2104-2107.

139. Zewell-Price, J.D. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing's syndrome and pseudo-Cushing's states / J.D. Zewell-Price, P.J. Trainer, G.M. Besser // Endocrine Reviews. 2007. - Vol. 67. - P.210-215.