Нейроэндокринные опухоли негипофизарной локализации, продуцирующие АКТГ: клинические, морфологические, иммуногистохимические характеристики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Воронкова, Ия Александровна

• Воронкова, Ия Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Воронкова, Ия Александровна

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ....................................................45

Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТОВ С АКТГ-ЭКТОПИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ.....................50

3.1. Клинико-лабораторные характеристики пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом

3.1.1. Клинико-лабораторные особенности пациентов с АКТГ-эктопическим синдромом

3.1.2. Варианты течения гиперкортицизма у пациентов с АКТГ-ЭС

3.1.3. Сравнение клинических проявлений АКТГ-ЭС в зависимости от пола пациентов

3.1.4. Выводы

3.2. Сравнение клиническо-лабораторных характеристик пациентов в зависимости от течения заболевания

3.2.1. Характеристика групп по полу и возрасту

3.2.2. Распределение клинических симптомов в группах

3.2.3. Выводы

Глава 4. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА АКТГ-ЭС..........................68

4.1. Характеристика гормонального профиля у пациентов с АКТГ-ЭС

4.2. Сравнение уровней гормонов пациентов в зависимости от течения заболевания

4.3. Диагностические фармакологические пробы у пациентов с АКТГ-ЭС

4.4. Выводы

Глава 5. ТОПИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ПЕРВИЧНОГО ОЧАГА АКТГ-ЭС И ОЧАГОВ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ................76

5.1. Локализация первичного очага АКТГ-ЭС

5.2. Течение заболевания в зависимости от локализации НЭО

5.3. Методы визуализации первичного очага

5.4. Локализация очагов метастатического поражения

5.5. Выводы

Глава 6. МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ АКТГ-ЭС...........................................

6.1. Хирургическое лечение. Удаление первичного очага

6.2. Дополнительные методы лечения до удаления первичного очага

6.3. Дополнительные методы лечения после удаления первичного очага

6.4. Выводы

Глава 7. ТЕЧЕНИЕ ГИПЕРКОРТИЦИЗМА ПОСЛЕ УДАЛЕНИЯ ПЕРВИЧНОГО ОЧАГА....................................................................

7.1. Метастатическая болезнь

7.2. Летальные исходы

7.3. Выводы

Глава 8. МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АКТГ-СЕКРЕТИРУЮЩИХ НЭО..................................................................94

8.1. Гистологическая характеристика НЭО

8.2. Иммуногистохимичекое исследование НЭО, продуцирующих АКТГ

8.2.1. Оценка особенностей экспрессии общих нейроэндокринных маркеров

8.2.2. Ко-экспрессия в НЭО с АКТГ-ЭС тропных гормонов гипофиза и других биологически активных пептидов

8.2.3. Значение величины индекса маркера пролиферации Кг-67 и экспрессии ЦК-19 в клетках НЭО с АКТГ-ЭС

8.2.4. Экспрессия рецепторов соматостатина и дофамина в НЭО с АКТГ-ЭС

8.3. Выводы

8.4. Зависимость течения заболевания от морфологических характеристик НЭО

8.4.1. Течение АКТГ-ЭС после удаления первичного очага в зависимости от морфологического диагноза

86

8.4.2. Взаимосвязь клинического течения заболевания со способностью АКТГ- продуцирующих НЭО экспрессировать различные гормоны

8.4.3. Взаимосвязь индекса метки пролиферации К1-67 и интенсивности экспрессии ЦК-19 с течением заболевания

8.4.4. Экспрессия рецепторов к соматостатину в НЭО с различным клиническим течением заболевания

8.5. Выводы

Глава 9. ЗАКЛЮЧЕНИЕ..................................................................128

Глава 10. ВЫВОДЫ...........................................................................134

ПРАКТИЧЕСКИЕРЕКОМЕНДАЦИИ..................................................136

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.................................................................137

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................139

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейроэндокринные опухоли негипофизарной локализации, продуцирующие АКТГ: клинические, морфологические, иммуногистохимические характеристики»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Термин «Нейроэндокринные опухоли» (НЭО) объединяет гетерогенную группу новообразований из клеток нейроэндокринной системы.

Нейроэндокринные опухоли являются редкими заболеваниями, однако в последнее время во всем мире отмечено значительное увеличение количества пациентов с этой патологией (в 1973 г. - 1,09 случая на 100000 населения, а в 2004 г. уже 5, 25 на 100000) [131]. Особое место в этой группе новообразований занимают «функционирующие» НЭО, проявляющиеся яркой клинической симптоматикой, которая обусловлена повышенной продукцией того или иного гормона.

Данная работа посвящена проблеме НЭО, сопровождающихся клиникой гиперкортицизма, связанной с избыточной секрецией клетками опухоли адренокортикотропного гормона (АКТГ), про-АКТГ или кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ). Данная патология очень редка - всего 4-12 случаев на 10 млн. населения [1, 12, 73]. Тяжесть состояния пациентов, обусловленная широким спектром действия на различные органы и системы избытка кортизола, вырабатываемого под действием усиленной стимуляции коркового слоя надпочечника пептидами, секретируемыми клетками НЭО, зачастую вводит в заблуждение специалистов. Средний срок от первого обращения до верификации АКТГ-эктопического синдрома (АКТГ-ЭС) составляет 5-7 лет. Но и после постановки диагноза и установления первичного очага локализации НЭО, продуцирующей АКТГ, возникает множество вопросов по ведению данных пациентов.

В настоящее время в диагностике и лечении пациентов с АКТГ-секретирующими НЭО участвуют врачи многих специальностей, что диктует необходимость мультидисциплинарного подхода к изучению этой проблемы.

Учитывая все сказанное, изучение всех клинических и морфологических аспектов данной патологии является необходимым условием для выработки

алгоритма своевременной диагностики и успешного ведения пациентов с НЭО внегипофизарной локализации, продуцирующих АКТГ.

Степень разработанности темы

Проблема диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей, продуцирующих АКТГ, интересовала врачей различных специальностей начиная с XIX века. Большой вклад в понимание происхождения НЭО и их свойств внесли Кульчицкий Н.К., Brown W.H., Oberndorfer S. и Pearse Е. Этиологией и патогенезом АКТГ-эктопического синдрома занимались Лапшина A.M., Марова Е.И., Hozier J.С., Sriuranpong V. Эпидемиологии данного заболевания посвящены работы Aniszewski J.P, Ioannis Ilias, Isidori Andrea M., Sadeka S., Salgado L., James C.Yao. Клинические проявления и диагностику АКТГ-ЭС изучали Арапова С.Д., Марова Е.И., Рожинская Л.Я., Aniszewski J.P., Ioannis Ilias, Isidori Andrea M., Liddle G.W., Lynnette K., Meinardi J.R, Stewart P.M. Морфологические характеристики НЭО, секретирующих АКТГ, рассмотрены Гуревич Л.Е., Arbiser Z., Bosman F., Deniz L., Grimald G., Klimstra David S., Laitinen К., Modlin Irvin R., Tang L.,Travis W.D. Разработкой различных методов лечения пациентов с АКТГ-ЭС занимались Трахтенберг А.Х., Bruno O.D., Boudreaux J., Cooper W.A., Fazio N., Li S.C., Petrossians P., Pivonello R. и многие другие.

Особый интерес в настоящее время представляют работы на стыке специальностей, дающие информацию о механизмах развития АКТГ-ЭС, факторах прогноза данного заболевания, новых путях лечения, что делает данную работу особенно актуальной.

Цель исследования

Изучить клинические, морфологические, иммунофенотипические особенности АКТГ-продуцирующих нейроэндокринных опухолей, что позволит определить критерии оценки злокачественного потенциала данных опухолей и разработать тактику послеоперационного ведения пациентов.

Задачи исследования

1. Изучить клинические и лабораторные характеристики больных с АКТГ-эктопированным синдромом.

2. Проанализировать морфологические особенности НЭО с АКТГ-эктопированным синдромом.

3. С помощью иммуногистохимического метода исследовать экспрессию общих нейроэндокринных маркеров: хромогранина А (ХрА) (маркер специфических эндокринных гранул), синаптофизина (маркер мелких везикул с нейротрансмиттерами), СО 56 (мембранный гликопротеид нейроадгезии).

4. Установить характер гормональной активности АКТГ-продуцирующих НЭО с помощью антител к следующим гормонам: адренокортикотропному (АКТГ), кортикотропин-релизинг-гормону (КРГ), пролактину (ПРЛ), соматотропному (СТГ), лютеинизирующему (ЛГ) и фолликулстимулирующему (ФСГ), паратиреоидному гормону (ПТГ) и кальцитонину.

5. Изучить особенности иммунофенотипа НЭО с АКТГ-ЭС, которые характеризуют злокачественный потенциал этих опухолей (пролиферативную активность опухолевых клеток - индекс метки Ю-67, экспрессию цитокератина 19 - белка входящего в состав промежуточных микрофиламентов цитоскелета) и выработать на этом основании критерии прогноза клинического течения АКТГ-ЭС.

6. Изучить особенности экспрессии рецепторов к соматостатину_(РССТ 1-5) и дофамину 2 типа (РД2) в АКТГ-продуцирующих НЭО.

Научная новизна

Впервые выполнена комплексная клиническо-морфологическия и иммуногистохимическая характеристика нейроэндокринных опухолей, продуцирующих АКТГ. Получены данные о наиболее информативных маркерах для прогнозирования клинического течения АКТГ-секретирующих нейроэндокринных опухолей.

Практическая значимость

В работе показаны наиболее чувствительные фармакологические тесты для диагностики АКТГ-ЭС. Выявлено, что часть НЭО с АКТГ-ЭС являются мультигормональными и способны продуцировать сразу несколько гормонов. Исследован статус экспрессии рецепторов к соматостатину 1-5 подтипа в НЭО, продуцирующих АКТГ, что дает возможность рассмотрения вопроса о применении биотерапии для лечения данной группы пациентов. Определены морфологические критерии оценки экспрессии рецепторов соматостатина при проведении иммуногистохимического исследования НЭО, секретирующих АКТГ.

Методология и методы исследования

Данное исследование является описанием серии случаев (47 пациентов), включенных в работу ретро- и проспективно. В данном исследовании произведен анализ 47 историй болезни и морфологическое исследование 40 удаленных НЭО, секретировавших АКТГ. Статистическая обработка материала выполнена с применением статистических методов для малых выборок.

Основные положения, выносимые на защиту

1. АКТГ-ЭС - заболевание, возникающее у лиц наиболее трудоспособного возраста, протекающее как с нарастанием симптомов гиперкортицизма, так и в ряде случаев циклически, а в некоторых случаях сочетающееся с клиникой карциноидного синдрома.

2. НЭО с эктопической секрецией АКТГ и/или КРГ вариабельны по локализации, морфологическим особенностям, характеристикам их иммунофенотипа и гормональной продукции, а часть из них обладает способностью к мультигормональной активности.

3. НЭО с АКТГ-ЭС в трети случаев дают метастазы как региональные, так и отдаленные.

4. Факторами неблагоприятного прогноза АКТГ-ЭС являются высокий индекс пролиферации Кь67 и локализация первичного очага в тимусе.

5. Наличие рецепторов к соматостатину в НЭО, секретирующих АКТГ, дает возможность рассмотрения вопроса о применении биотерапии для лечения данной группы пациентов.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов основана на репрезентативной выборке 47 пациентов с применением адекватных статистических методов для малых выборок.

Апробация диссертации состоялась на межотделенческой научной конференции в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ 21 ноября 2013 года (протокол №10).

Результаты исследования доложены на Конгрессе Европейской Нейроэндокринологической Ассоциации (2010 г., Германия, Берлин), на 9 ежегодной Европейской конференции посвященной НЭО (Дания, Копенгаген, 2012), на 25 Европейском Конгрессе патологов (Португалия, Лиссабон, 2013).

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 в журналах, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций и 1 в зарубежном научном издании. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения нейроэндокринологии и остеопатий и отделения патоморфологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. История изучения НЭО

Несмотря на то, что НЭО встречаются редко и часто не распознаются клиницистами, интерес к ним возник еще в XIX веке.

Впервые R. Laennec в 1831 г. [30,92], а затем и Т. Langhans в 1867 г. [92], О. Lubarsch в 1888 г. [92] и W. Ransom в 1890 г. [92,110] описали необычные опухоли в тонкой кишке, но не смогли должным образом изучить их и выявить их происхождение.

Лишь в конце XIX в. (1897 г.) в Харькове профессор Н. Кульчицкий открыл и описал энтерохромаффинные клетки при исследовании эпителия слизистой оболочки тонкой кишки и тем самым положил начало изучению нейроэндокринной системы [18].

Но наиболее подробное сообщение о НЭО было сделано в сентябре 1907 г. на конференции Немецкого общества патологов, где S. Oberndorfer представил результаты своих наблюдений карциноидных опухолей [92].

В 1964 г. Everson Pearse ввел для НЭО термин АПУД-ома на основании гипотезы об общем нейроэктодермальном происхождении эндокринных клеток, общим свойством которых, как он полагал, является способность утилизировать и декарбоксилировать предшественники аминов. В настоящее время концепция APUD-системы представляет лишь исторический интерес, поскольку свойствами, описанными Pearse, как стало известно позднее, обладают не только эндокринные клетки, но и многие энтодермальные и мезенхимальные клетки [18,103].

В настоящее время все чаще стал использоваться термин «нейроэндокринная опухоль» (НЭО), который уже принят ВОЗ для классификации НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). НЭО -новообразования с преобладанием нейроэндокринной дифференцировки, возникающие в большинстве органов. Некоторые клинические и морфологические признаки этих новообразований характерны для органов, из

которых они исходят, но и общие свойства присущи НЭО независимо от их анатомического происхождения.

Что же касается НЭО с эктопической продукцией АКТГ, то первое упоминание относится к 1928 г., когда Brown W.H. в журнале «Ланцет» опубликовал клиническое наблюдение пациентки с овсяноклеточным раком легкого [34]. Но природа данного заболевания была раскрыта лишь в 60-х годах [81,82]. В дальнейшем последовал ряд работ посвященных описанию как отдельных клинических случаев АКТГ-эктопического синдрома (АКТГ-ЭС), так и изучению эпидемиологии и патогенеза данного заболевания.

1.2. Этиология АКТГ-продуцирующих НЭО

В основе АКТГ-ЭС лежит автономная (независимая от состояния гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы) секреция клетками опухоли АКТГ и/или его предшественников (проопиомеланокортин (ПОМК), про-АКТГ), значительно реже - кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ), или сочетанная секреция АКТГ и КРГ {Рис. 1.2 «1»).

ЯШЙ1

Большой у-МСГ

ß-липотропин

у-пипотропин ß-эндорфин

Маленький у- МСГ у-МСГ

а-МСГ

ß-МСГ

а

НЭО - нейроэндокринная опухоль; ПОМК — проопиомеланокортин (278 аминокислот); ПРО-АКТГ про- адренокортикотропный гормон; АКТГ - адренокортикотропный гормон (39 аминокислот); КРГ кортикотропин-рилизинг-гормон; МСГ - меланоцитстимулирующий гормон.

Рисунок 1.2 «1» Продукция НЭО различных биологически активных веществ, приводящих к развитию гиперкортицизма

В случае изолированного АКТГ-ЭС избыточная продукция АКТГ опухолью приводит к повышению функциональной активности и гиперплазии коры надпочечников (преимущественно клеток пучковой зоны), а гиперкортизолемия по механизму отрицательной обратной связи подавляет функцию кортикотрофов аденогипофиза и нейронов гипоталамических центров, секретирующих КРГ. При эктопической продукции КРГ в первую очередь развивается гиперфункция и гиперплазия кортикотрофов аденогипофиза, а избыточная секреция АКТГ этими клетками ведет к повышению функциональной активности и гиперплазии коры надпочечников. Опухоли, продуцирующие КРГ и

АКТГ одновременно, стимулируют и гипоталамо-гипофизарный нейросекреторный аппарат, и кору надпочечников [7].

По результатам работы, выполненной в 2008 г. в ФГУ ЭНЦ, из 18 пациентов с АКТГ-ЭС: у 6 наблюдалась моногомональная экспрессиия АКТГ, в 4 случаях клетки опухоли экспрессировали только КРГ, у 8 пациентов были выявлены АКТГ/КРГ секретирующие НЭО [10].

Развитие клинической картины гипрекортицизма при АКТГ-ЭС является сложным процессом, связанным с гиперэкспрессией различных биологически активных веществ (АКТГ, про-АКТГ, ПОМК, КРГ), что в конечном итоге приводит к повышенной стимуляции коры надпочечников и избыточной секреции кортикостероидов.

1.3. Патогенез АКТГ-эктопического синдрома

Патогенез НЭО с эктопической продукцией АКТГ связан с возникновением соматических мутаций в онкогенах и антионкогенах. Характерными являются делеции участков хромосом, метилирование регуляторных областей генома, аномалии экспрессии генов. Так для НЭО легких показаны многочисленные молекулярные нарушения, такие как делеции, вовлекающие хромосомные участки: 1р, Ц23, Зр, 4q, 5q2\, 6% 9р, Юр, Юц, 1Ц13, 13я13, 16ц, 17я13, 22я и амплификация районов: Зq, 5р, 7, 8ц, 9q, 15ц, 16q, \lq, 19я, 20q и 22^ Наиболее характерными изменениями для НЭО легких являются нарушения в хромосомном регионе Зр, обнаруженные с различной частотой в типичных карциноидах (ТК), атипичных карциноидах (АТ), крупноклеточной нейроэндокринной карциноме (НЭК), раке и мелкоклеточном раке легкого (МКРЛ), которые чаще всего встречаются в двух последних вариантах [19].

В доступной литературе мы не нашли данных, о наличии специфических геномных дефектов, играющих роль в развитии АКТГ-эктопического синдрома. Однако интерес представляет тот факт, что ген ПОМК во 2-й хромосоме находится в тесной близость к 1\Г-концу онкогена, таким образом, возможно, что

повышение синтеза ПОМК при НЭО возникает вследствие нарушений регуляции ДНК не только злокачественных клеток, но и тесно связанного гена ПОМК [65].

Также в развитии НЭО играет важную роль гиперэкспрессия ростовых факторов: эндотелиального, нервного и сосудистого, которые способствуют пролиферации эндокринных и эпителиальных клеток.

В АКТГ-продуцирующих карциноидах описана активация онкогена BCL-2, что приводит к угнетению апоптоза в клетках опухоли.

Для онкогенеза MKPJ1 характерной особенностью является мутация в генах семейства RAS, что ведет к разрушению механизма негативной ауторегуляции клеточного роста. В большинстве случаев в MKPJ1 нарушается работа сигнальных путей, ассоциированных с белками RB1 и р53, что приводит к потере контроля над клеточным циклом и нерегулируемому делению клетки. В MKPJI часто наблюдается также активация и BCL-2.

В последнее время особое место в развитии НЭО уделяется нарушению в работе сигнального пути Notch. Группы исследователей во главе с Virote Sriuranpong У.и Zhang Х.М., отметили повышенную активность Notch в линии клеток MKPJI [116,135]. Notch действует опосредованно через группу 4 трансмембранных рецепторов (Notch 1-4), регулируя эмбриональное развитие, внутриклеточную коммуникацию и клеточную дифференцировку. В норме в дифференцированных эндокринных клетках Notch инактивирован, за счет чего ослабляется репрессия гена, который индуцирует их секреторную и нейроэндокринную дифференцировку. В свою очередь, нейроэндокринные клетки активируют передачу сигналов Notch в соседние клетки, тем самым препятствуя эндокринной дифференцировке клеток окружающих тканей [116,135].

Таким образом, механизм образования НЭО, в том числе и АКТГ-секретирующих, является сложным многоступенчатым процессом, связанным с наличием генетических мутаций, активацией протоонкогенов и местных факторов роста.

1.4. Эпидемиология НЭО, продуцирующих АКТГ

НЭО - редкая патология. Несмотря на многочисленные описания случаев НЭО, частота их распространенности и локализация первичной опухоли остаются неизвестными. Огромный вклад в изучение эпидемиологии и прогностических факторов НЭО внес James C.Yao и соавторы в статье «Карциноид 100 лет спустя: эпидемиология и прогностические факторы нейроэндокринных опухолей у 35 825 больных в США», опубликованной в 2008 г., где для анализа зарегистрированных случаев НЭО был изучен реестр программы Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) с 1973 no 2004 гг.

В данной работе отмечено значительное ежегодное увеличение количества зарегистрированных случаев НЭО в различных возрастных группах с 1973 (1,09:100000 населения) по 2004 гг. (5,25: 100000 населения). По данным реестра SEER 9, расчетная 29-летняя ограниченная во времени заболеваемость в США на 1 января 2004 г. составила 103 312 случаев (35 заболевших на 100000) [132]. В нашей стране пока не существует регистра заболеваемости НЭО, что затрудняет учет числа этих опухолей и проведение достоверного анализа по их эпидемиологии.

НЭО, сопровождающиеся клиникой гиперкортицизма, - разнородная группа опухолей по локализации первичного очага, злокачественному потенциалу, этиологии, возрасту и полу пациентов. В связи с редкостью заболевания и трудностью диагностики данной патологии эпидемиологические данные варьируют в широком диапазоне.

Так распространенность эндогенного гиперкортицизма составляет от 2 до 10 новых случаев на миллион населения в год, на долю же НЭО с АКТГ-ЭС приходится лишь 10-20% [1,4,6,8,13,66,67,81].

АКТГ-ЭС встречается несколько чаще у женщин. Однако мелкоклеточный рак легкого (MKPJI) наблюдается преимущественно у мужчин [10].

Средний возраст манифестации заболевания приходится на начало второй половины жизни {табл. 1.4 «1»).

Локализация первичной опухоли, продуцирующей АКТГ разнообразна. Чаще всего встречаются бронхолегочные карциноиды (25%-48% всех случаев). При этом НЭО возникают чаще в правом легком [41]. Второе место по данным различных авторов принадлежит НЭО поджелудочной железы, МКРЛ, карциноидам тимуса. Также излюбленной локализацией НЭО с АКТГ-ЭС является щитовидная железа (медуллярный рак), надпочечники (феохромоцитома) и аппендикс {табл. 1.4 «1») [21, 66, 68, 88, 114,120]. Однако описаны редкие случаи гиперпродукции АКТГ клетками мелкоклеточного рака влагалища [408,129], нейроэпителиомы обонятельного нерва [66], мезотелиомы [68], карциномой молочной железы [105], а также предстательной железы, толстой кишки, желудка, пищевода и др. [2]. Несмотря на современные методы диагностики около 22 % случаев остаются без выявленной топики [21, 66, 68, 88, 114]. Что же касается опухолей с изолированной продукцией КРГ, то их топика схожа с НЭО, экспрессирующими АКТГ. Так в обзоре 21 случая НЭО с эктопической продукцией КРГ БЬаЬаш и соавт.[113] показали, что в 33% случаев причиной был медуллярный рак щитовидной железы, в 19% феохромоцитома, в 19% рак простаты, в 9,5% мелкоклеточный рак легкого, в 5% карциноид легкого, в 9,5% первичный очаг выявить не удалось (диагноз был установлен на основании биопсии метастазов), менее 10% приходится на редкие локализации (селлярная хористома и ганглиоцитома).

Таким образом, мы имеем дело с тяжелой патологией, поскольку страдают пациенты наиболее трудоспособного возраста, а частота встречаемости данного заболевания достоверно неизвестна, что в определенной степени обусловлено большим разнообразием возможных локализаций первичного очага.

Таблица 1.4 «1» Эпидемиологические данные, характеризующие НЭО с АКТГ-ЭС по данным различных авторов

Автор Число пациентов, включенных в исследование Возраст Соотношение мужчин и женщин М/Ж Локализация и частота встречаемости [% (п)]

средний разброс

Aniszewski J.P. и ДР- PI] 106 45/61 • бронхолегочный карциноид 25%; • НЭО поджелудочной железы 16%; • мелкоклеточный рак легкого 11%; • медуллярный рак щитовидной железы 8%; • карциноид тимуса 5%; • феохромоцитома 3%; • локализация первичного очага не установлена 32% (из них диссеминированные НЭО без установленного первичного очага 7%; диссеминированные гастроинтестинальные опухоли 1%)

Ioannis Ilias и др. [66] 90 37,6±14,8 8-72 лет 42/48 • бронхолегочный карциноид (из них 1 случай микроопухолей легких (Pulmonary tumorlets)) 40% (36); • НЭО поджелудочной железы (из них 6 - гастрономы) 7,8%) (7); • феохромоцитома 5,5% (5); • карциноид тимуса 5,5% (5); • мелкоклеточный рак легкого 3,3% (3); • медуллярный рак щитовидной железы 2,2% (2); • нейроэпителиома обонятельного нерва 1% (1); • НЭО аппендикса 1% (1); • локализация первичного очага не установлена 33,6% (30)

Zemskova и ДР-[88] 41 49,5±14 23-82лет 21/20 • бронхолегочный карциноид 48,8% (20); • карциноид тимуса 9,75% (4); • мелкоклеточный рак легких 2.44% (1); • феохромоцитома 2.44% (1); • НЭО поджелудочной железы 2.44% (1); • НЭО подвздошной кишки 2.44% (1); • НЭО шеи 2.44% (1); • нейробластома передней черепной ямки 2.44% (1); • локализация первичной опухоли не установлена 26,8% (11).

Andrea M. Isidori и др. [68] 40 45,9±15,3 15-80 лет 19/21 • бронхолегочный карциноид 30% (12); • мелкоклеточный рак легкого 17,5% (7); • НЭО поджелудочной железы 7,5% (3); • медуллярный рак щитовидной железы 7,5% (3); • карциноид тимуса 5% (2); • мелкоклеточный колоректальный рак 5% (2); • феохромоцитома 2,5% (1); • мезотелиома 2,5% (1); • локализация первичной опухоли не установлена 7,5% (из них диссеминированные НЭО без установленного первичного очага 5% (2)).

Luiz Roberto Salgado и др. [114] 25 18-72лет 12/13 • бронхолегочный карциноид 40% (10); • феохромоцитома 20% (5); • карциноид тимуса 16% (4); • НЭО поджелудочной железы 12% (3); • параганглиома 4% (1); • локализация первичной опухоли не установлена 8%(2).

1.5. Морфологическая характеристика и прогностические факторы НЭО, продуцирующих АКТГ

НЭО - новообразования с нейроэндокринной дифференцировкой, возникающие в большинстве органов [72]. Некоторые клинические и морфологические признаки этих новообразований характерны для органов, из которых они исходят, но и общие свойства присущи НЭО, независимо от анатомического происхождения.

НЭО возникают в различных органах и имеют много общих особенностей. Однако разнообразие локализаций, различия в существующих классификациях и терминологии НЭО приводят к путанице.

1.5.1. Номенклатура НЭО

Исследования НЭО были сосредоточены на изучении опухолей отдельных анатомических областей и органов: легких, поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта и т.д. По этой причине появились различные классификации, терминологии и критерии.

Большинство предлагаемых систем стратификации оказались полезны. Тем не менее, различия в критериях и терминологии создало проблемы во взаимопонимании между специалистами различных областей. В связи с этим в 2009 г. была собрана мультидисциплинарная группа врачей, которые занимаются диагностикой и лечением НЭО [73]. В ходе совещания участники группы пришли к заключению, что, несмотря на то, что было бы весьма полезно для предсказания прогноза и подбора терапии создание единой классификация НЭО всех анатомических областей, убедительных данных в пользе одной системы над другой нет и отказ от существующих систем в пользу единой не практичен. Однако была унифицирована классификация НЭО ЖКТ, где чаще всего встречаются эти опухоли.

В основе прежних классификаций НЭО ЖКТ и ПЖ лежали локализация и клинические проявления, что не отражало всего полиморфизма этих опухолей. Классификация ВОЗ 2010 {табл. 1.5.1 «1») делит НЭО в соответствии с

локализацией, клиническими проявлениями, степенью дифференцировки, биологическим потенциалом опухолевых клеток и прогнозом [32].

Таблица 1.5.1 «1» Сравнение классификаций НЭО ЖКТ

ВОЗ, 1980 ВОЗ, 2000 ВОЗ, 2010

I. Карциноид 1. Высокодифференцированная эндокринная опухоль (ВДЭО)а 2. Высокодифференцированная эндокринная карцинома (ВДЭК)а 3. Низкодифференцированная эндокринная карцинома/мелкоклеточная карцинома (НЭК) 1. Нейроэндокринная опухоль (НЭО) (карциноид)6 2. Нейроэндокринная опухоль (НЭО) в2 6 3. Нейроэндокринная карцинома (НЭК) ОЗ (крупноклеточный или мелкоклеточный тип)6'в

И. Мукокарциноид III. Смешанные типы карциноид-аденокарцинома 4. Смешанная экзокринно-эндокринная карцинома (СЭЭК) 4. Смешанная аденонейроэндокринная карцинома (САНЭК)

IV. Псевдоопухолевые поражения 5. Опухолеподобные поражения (ОПП) 5. Гиперпластические и пренеопластические поражения

а-различия между высокодифференцированнъши нейроэндокринными опухолями и низкодифференцированными нейроэндокринными карциномами определялись в соответствии с классификацией ВОЗ, 2000 г. б - используется в Международной классификации онкологических заболеваний (1Сй-О) в — пет категории НЭО 03, поскольку нейроэндокринные опухоли -высокодифференцированные новообразования.

В новой классификации суммированы успехи последних лет, достигнутые в изучении НЭО, и учтены предложения признанных мировых экспертов-патологов и клиницистов.

В последней классификации НЭО ЖКТ в группы С1-С2 входят высокодифференцированные НЭО ЖКТ, но отсутствует категория «опухоли неопределенной степени злокачественности», которая применялась в прежней классификации (ВОЗ, 2000 г.) и всегда вызывала недоумение у клиницистов, поскольку не позволяла определиться с тактикой ведения подобных пациентов.

Кроме того, в новой классификации больше не применяется термин «нейроэндокринная карцинома низкой степени злокачественности», а вместо него используется термин «нейроэндокринная опухоль Grade 2 - НЭО, G2». В соответствии с этим вторая группа НЭО (G2) включает очень широкий спектр опухолей с индексом Ki-67 от 3 до 20%, которые существенно отличаются другу от друга по темпам роста, метастатическому потенциалу и прогнозу. К нейроэндокринным карциномам (НЭК, G3) теперь относят только низкодифференцированные мелко- и крупноклеточные опухоли с высоким митотическим индексом и индексом Ki-67 и с наличием целого комплекса неблагоприятных факторов прогноза, включающих отдаленные метастазы, инвазию сосудов и нервов, обширную инвазию окружающих органов и тканей, крупные размеры опухоли, некрозы, выраженный клеточный и ядерный полиморфизм. Обычно в таких опухолях наблюдается диффузная экспрессия синаптофизина, а экспрессия хромогранина А часто слабая, очаговая или вообще отсутствует. Большинство НЭК не дают эндокринных синдромов, иногда их рост сопровождается неспецифическими симптомами, обусловленными продукцией различных эктопических гормональных продуктов [3].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Воронкова, Ия Александровна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бритвин Т.А., Калинин А.П. АКТГ-эктопированный синдром // Клин мед.-2003- 9. С. 8-13.

2. Ветшев П.С. , Мельниченко Г.А. , Павлова М.Г., Рыбин В.К., Полунин Г.В., Гуревич Л.Е. Клиническое наблюдение АКТГ-эктопированного синдрома // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова.-2006 - 9. С.63-65.

3. Гуревич Л.Е. Диагностика нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта // Практическая онкология - 2005. - 6 (4). - С. 193-201.

4. Дедов И.И. Эндокринология / под редакцией Дедова И.И., Мельниченко Г.А., Фадеева В.В. // Москва. - 2007. С. 186-196.

5. Дедов И.И. Клиника и диагностика эндокринных нарушений / под редакцией Дедова И.И., Мельниченко Г.А. // Москва. - 2005- С. 128-144.

6. Дедов И.И. Диагностика и лечение нейроэндокринных заболеваний./ под редакцией Дедова И.И.. / Москва. Адамант.- 2003. С. 56.

7. Калинин А.П., Бритвин Т.А. АКТГ-эктопированный синдром // Клиническая медицина- 2003.-9. С.8-13.

8. Калинин А.П., H.A. Майстренко, П.С. Ветшева. Хирургическая эндокринология // Ст-Петербург. Питер.- 2004. С. 960.

9. Казанцева И.А., Гуревич Л.Е. Роль полипотентных клеток в развитии опухолей поджелудочной железы // Архив патологии. - 2006 - 2.-С.51-56.

10. Лапшина A.M. Клиническая и морфо-функциональная характеристика опухолей, продуцирующих адренокортикотропный гормон: автореф. дис. кандид. мед.наук // Москва.-2009.- С. 27-28.

11. Любимова Н.В., Костылева О.И., Маркович A.A. Биохимические маркеры нейроэндокринных опухолей: методические и клинические аспекты // Вестник Московского онкологического общества.-2010.- 10. С.6-8.

12. Марова Е.И., глава III. Достижения в диагностике и лечении болезни Иценко-Кушинга / под ред. проф. Маровой Е.И. Нейроэндокринология. Клинические очерки. - Ярославль.: «ДИА-пресс». -1999. С. 132-138.

13. Марова Е.И. Синдром эктопической продукции АКТГ / глава 7. Руководство «Клиническая эндокринология» // СПб. Питер, 2002. С.391

14. Марова Е.И., Гончаров Н.П., Колесникова Г.С., Арапова С.Д. Влияние введения десмопрессина на продукцию кортикостероидов у больных различными формами гиперкортицизма // Проблемы эндокринологии. - 2006. -Т.58 -1. С.10-14.

15. Марова Е.И., Воронкова И.А. Циклический синдром Кушинга // Проблемы эндокринологии. - 2010.- 4. С.- 44-51.

16. Рожинская Л.Я., Арапова С.Д., Суханова Г.А., Ходакова Ю.В., Чиркова Л.Д. Нарушения в системе гемостаза при эндогенном гиперкортицизме и метаболическом синдроме // Проблемы эндокринологии.- 2010.- 4. С.34-38.

17. Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е., Ситкин И.И., Дзеранова Л.К., Арапова С.Д., Марова Е.И., Григорьев А.Ю., Колесникова Г.С., Мельниченко Г.а., Дедов И.И. Селективный забор крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции десмопрессином в дифференциальной диагностике АКТГ-зависимого гиперкортицизма. Возможности оценки градиента пролактина и АКТГ/пролактин нормализованного соотношения для повышения чувствительности метода // Сборник тезисов VI всероссийского конгресс эндокринологов. -2011.- С.453.

18. Симоненко В.Б, Дулин П.А, Маканин М.А.. Нейроэндокринные опухоли // Москва.- 2010- С. 10-16, 228-233.

19. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И., Франк Г.А. Нэйроэндокринные опухоли легких. // Практическая медицина. Москва. -2012 - С.32-36, 116-133, 164169.

20. Янкин А.В. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта // Практическая онкология - 2005- 6(4). С.227-233.

21. Aniszewski JP, Young WF Jr, Thompson GB, Grant CS, van Heerden JA. Cushing syndrome due to ectopic adrenocorticotropic hormone secretion // World J Surg. -2001- 25(7). P. 934-40.

22. Arbiser Z. K., Arbiser J. L., Cohen C., Gal, A. A. Neuroendocrine lung tumors: grade correlates with proliferation but not angiogenesis // Mod. Pathol. -2001 -14. P.l 195-1199.

23. Arwal Gaurav Agg, Obideen Kamil, Wehbi Mohammad. Carcinoid tumors: What should increase our suspicion? // Clevlend clinical J. of medicine. -2008. -75 (12) P.849-855.

24. Asian Deniz L., Gulbahce H. Evin, Pambuccian Stefan E., Manivel J. Carlos, Jessurun Jose. Ki-67 Immunoreactivity in the Differential Diagnosis of Pulmonary Neuroendocrine Neoplasms in Specimens With Extensive Crush Artifact // Am J Clin Pathol. -2005.- 123. P.874-878

25. Assie G, Bahurel H, Coste J, Silvera S, Kujas M, Dugue MA, Karray F, Dousset B, Bertherat J, Legmann P, Bertagna X. Corticotroph tumor progression after adrenalectomy in Cushing's Disease: A reappraisal of Nelson's Syndrome // J Clin Endocrinol Metab. - 2007- 92. P. 172-179.

26. Bajetta E, Ferrari L, Martinetti A, Celio L, Procopio G, Artale S, Zilembo N, Di Bartolomeo M, Seregni E, Bombardieri E. Chromogranin A, neuron specific enolase, carcinoembryonic antigen, and hydroxyindole acetic acid evaluation in patients with neuroendocrine tumors // Cancer. -1999- 1;86(5). P.858-65.

27. Becherer A, Szabo M, Karanikas G Wunderbaldinger P, Angelberger P, RadererM, Kurtaran A, Dudczak R, Kletter K. Imaging of advanced neuroendocrine tumors with 18F-FDOPA -PET // Journal of Nuclear Medicine.- 2004.- 45. P. 11611167.

28. Biesma B., Willemse P.H.B., Mulder N.H. Recombinant interferon alfa 2b in patients with metastatic apudomas; effect on tumors and tumor markers // Br J Cancer.-1992.- 66.P.880-5.

29. Binderup Tina, Knigge Ulrich, Loft Annika, Mortensen Jann, Pfeifer Andreas, Federspiel Birgitte, Hansen Carsten Palnaes, Hojgaard Liselotte, and Kjaer Andreas. Functional Imaging of Neuroendocrine Tumors: A Head-to-Head Comparison of Somatostatin Receptor Scintigraphy,123I-MIBG Scintigraphy, and ,8F-FDG PET // J. Nucl Med.- 2010.-51. P. 704-712.

30. Bjorn I. Gustafsson Mark Kidd, Chan Anthony, Max V. Malfertheiner, Irvin M. Modlin. Bronchopulmonary Neuroendocrine Tumors // Cancer -2008 -113 (1). P. 5-21.

31. Bjorn I. Gustafsson, Mark Kidd, Anthony Chan, Max V. Malfertheiner, Irvin M. Modlin. Bronchopulmonary Neuroendocrine Tumors // Cancer. - 2008. -113(1). P. 5-21.

32. Bosman F, Carneiro F, Hruban R, Theise N. WHO Classification of Tumours of the Digestive System // Lyon, France: IARC Press.- 2010.

33. Boudreaux J. Philip, Klimstra David S., Hassan Manal M., Woltering Eugene A., Jensen Robert T., Goldsmith Stanley J., Nutting Charles, Bushnell David L., L.Caplin, and Yao James C.. The NANETS Consensus Guideline for the Diagnosis and Management of Neuroendocrine Tumors Well-Differentiated Neuroendocrine Tumors of the Jejunum, Ileum,Appendix, and Cecum // Pancreas - 2010- 39 (6). P.673-566.

34. Brown W.H. A case of pluriglandular syndrome. "Diabetes of bearded women" // Lancet. - 1928- 2. P. 1022-3.

35. Bruno O.D., Danilowicz K., Manavela M., Mana D., Rossi M.A. Long-term management with octreotide or cabergoline in ectopic corticotropin hypersecretion: case report and literature review.// Endocr Pract. -2010.-16(5). P.829-34.

36. Carroll T, Raff H, Findling JW Late-night salivary Cortisol for the diagnosis of Cushing syndrome: a meta-analysis.// Endocr Pract2009- 15- P. 335-342.

37. Chou S.C., Lin J.D. Long-term effects of ketoconazole in the treatment of residual or recurrent Cushing's disease // Endocr J.-2000- 47. P.401-406.

38. Coe S.G., Tan W.W., Fox T.P. Cushing's syndrome due to ectopic adrenocorticotropic hormone production secondary to hepatic carcinoid: diagnosis, treatment, and improved quality of life // J Gen Intern Med. - 2008.- 23(6). P.875-8.

39. Colao A, Pivonello R, Spiezia S, Faggiano A, Ferone D, Filippella M, Marzullo P, Cerbone G, Siciliani M, Lombardi G. Persistence of increased

cardiovascular risk in patients with Cushing's disease after five years of successful cure // J Clin Endocrinol Metab.- 1999- 84. P.2664-2672.

40. Colleran KM, Burge MR, Crooks LA, Dorin RI. Small cell carcinoma of the vagina causing Cushing's syndrome by ectopic production and secretion of ACTH: a case report // Gynecol Oncol.- 1997.- 65(3). P. 526-9.

41. Cooper WA, Thourani VH, Gal AA, Lee RB, Mansour KA, Miller JI. The surgical spectrum of pulmonary neuroendocrine neoplasms // Chest.- 2001.-119(1). P.14-18.

42. de Bruin C., Feelders R.A., Waaijers A.M., van Koetsveld P.M., Sprij-Mooij D.M., Lamberts S.W.J, and Hofland L.J. Differential regulation of human dopamine D2 and somatostatin receptor subtype expression by glucocorticoids in vitro // Journal of Molecular Endocrinology .-2009- 42. P.47-56.

43. de Herder W.W., Hofland L.J., van der Lely A.J., Lamberts S.W. Somatostatin receptors in gastroentero-pancreatic neuroendocrine tumours // Endocr Relat Cancer.- 2003.-10(4). P.451-458.

44. Deshpande V, Fernandezdel Castillo C, Muzikansky A, Deshpande A, Zukerberg L, Warshaw AL, Lauwers GY. Cytokeratin 19 is a powerful predictor of survival in pancreatic endocrine tumors// Am J Surg Pathol.- 2004.- 28(9). P. 1145-53.

45. Dimopoulos MA, Fernandez JF, Samaan NA, Holoye PY, Vassilopoulou-Sellin R. Paraneoplastic Cushing's syndrome as an adverse prognostic factor in patients who die early with small cell lung cancer//Cancer-1992- 69. P. 66-71.

46. Dirix L.Y., Vermeulen P.B., Fierens H. Long-term results of continuous treatment with recombinant interferon-a in patients with metastatic tumors. An antiangiogenic effect? //Anticancer Drugs . -1996. - 7. P. 175-81.

47. Dobnig H, Stepan V, Leb G, Wolf G, Buchfelder M, Krejs GJ. Recovery from severe osteoporosis following cure from ectopic ACTH syndrome caused by anappendix carcinoid.//J Intern Med. - 1996.- 239(4). P. 365-9.

48. Duh QY, Hybarger CP, Geist R. Carcinoids associated with multiple endocrine neoplasia syndromes // Am J Surg.- 1987.-154. P.142-148.

49. Edge SE, Byrd DR, Carducci MA. AJCC Cancer Staging Manual.7th ed // New York, NY- 2010.

50. Eriksson B, Bergström M, Orlefors H, Sundin A, Oberg K, Längström B. Use of PET in neuroendocrine tumors. In vivo applications and in vitro studies // Q J Nucl Med. - 2000.-44(1). P. 68-76.

51. Eriksson B., Oberg K. Interferon therapy of malignant endocrine pancreatic tumors. Endocrine tumors of the pancreas Recent Advanced in Research and Management.//Basel: S. Karger. -1995. - P. 451-460.

52. Eugenia I. Marova, Nikolay P. Goncharov, Galina S. Kolesnikova, Svetlana D. Arapova, Anastasiya M. Lapshina. The response of corticotropin and adrenal steroids to desmopressin stimulation in patients with various forms of hypercortisolism // Hormones - 2008.- 7(3).P. 243-250.

53. Falconi M, Bettini R, Scarpa A, Capelli P, Pederzoli P. Surgical strategy in the treatment of gastrointestinal neuroendocrine tumours// Ann Oncol.-2001.- 12(2). P.101-3.

54. Fazio N., de Braud F., Delle Fave G., Oberg K. Interferon-a and somatostatin analog in patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinoma: single agent or combination? // Annals of Oncology - 2007- 18. P. 13-19.

55. Florio T. Molecular mechanisms of the antiproliferative activity of somatostatin receptors (SSTRs) in neuroendocrine tumors // Front Biosci.- 2008.-1(13). P.822-40.

56. Gaujoux S, Sauvanet A, Belghiti J. Place of surgical resection in the treatment strategy of gastrointestinal neuroendocrine tumors // Target Oncol.-2012.-7(3). P.153-159.

57. Granberg D, Sundin A, Janson ET, Oberg K, Skogseid B, Westlin JE. Octreoscan in patients with bronchial carcinoid tumours // Clin Endocrinol. - 2003.-59(6). P. 793-799.

58. Grimaldi Franco, Muser Daniele, Beltrami Carlo Alberto, Piernicola Machin, Angelo Morelli, Stefano Pizzolitto, Giovanni Talmassons, Francesca Marciello, Annamaria Anita Livia Colao, Roberto Monaco, Guglielmo Monaco,

Antongiulio Faggiano. Partitioning of bronchopulmonary carcinoids in two different prognostic categories by Ki-67 score // Cancer Endocrinology.- 2011- 2(20;2). P. 1-6.

59. Grozinsky-Glasberg S., Franchi G., Teng M. Octreotide and the mTOR inhibitor RAD001 (everolimus) block proliferation and interact with the Akt-mTOR-p70S6K pathway in a neuro-endocrine tumour cell Line // Neuroendocrinology. -2008,- 87(3). P.168-81.

60. Gurevich Larissa, Kazantseva Irina, Isakov Vassili A, Korsakova Nina, Egorov Alexey, Kubishkin Valeriy, Bulgakov Gennadiy. The analysis of immunophenotype of gastrin-producing tumors of the pancreas and gastrointestinal tract // Cancer.- 2003,- 1;98 (9). P. 1967-76.

61. H. Orlefors, A. Sundin, U. Garske, C. Juhlin, K. Oberg, B. Skogseid, B. Langstrom, M. Bergstrom, B. Eriksson // Whole-Body C-5-Hydroxytryptophan Positron Emission Tomography as a Universal Imaging Technique for Neuroendocrine Tumors: Comparison with Somatostatin Receptor Scintigraphy and Computed Tomography // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 90(6):3392-3400.

62. Hoegerle S, Altehoefer C, Ghanem N, Koehler G, Waller CF, Scheruebl H, Moser E, Nitzsche E. Whole-body 18F-dopa-PET for detection of gastrointestinal carcinoid tumors. Radiology.- 2001.- 220. P. 373-380.

63. Hofland L.J., Lamberts S.W. Somatostatin receptor subtype expression in human tumors //Ann Oncol. -2001.-12(2). P.31-36.

64. Hofmann M, Maecke H, Borner R, Weckesser E, Schoffski P, Oei L, Schumacher J, Henze M, Heppeler A, Meyer J, Knapp H. Biokinetics and imaging with the somatostatin receptor PET radioligand (68)Ga-DOTATOC: preliminary dat // Eur J Nucl Med.- 2001.-28(12). P.1751-7.

65. Hozier JC, Mass MJ, Siegfried JM. Genes for tumor markers are clustered with cellular proto-oncogenes on human chromosomes // Cancer Lett. - 1987- 36(3). P. 235-45.

66. Ilias Ioannis, Torpy David J., Pacak Karel, Mullen Nancy, Wesley Robert A. and Nieman Lynnette K. Cushing's Syndrome Due to Ectopic Corticotropin

Secretion: Twenty Years' Experience at the National Institutes of Health.// J Clin Endocrinol Metab.- 2005.- 90(8). P. 4955-4962.

67. Isdori Andrea M., Lenzi Andrea. Ectopic ACTH Syndrome // Arq Bras Endocrinol Metab.- 2007.-51.8. P. 1217-1225.

68. Isidori Andrea M., Kaltsas Gregory A., Pozza Carlotta, Frajese Vanni, Newell-Price John, Reznek Rodney H., Jenkins Paul J., Monson John P., Grossman Ashley B., and Besser G. Michael. The Ectopic Adrenocorticotropin Syndrome: Clinical Features, Diagnosis, Management, and Long-Term Follow-Up//J Clin Endocrinol Metab.- 2006.- 91(2). P. 371-377.

69. Jensen RT, Doherty GM. Carcinoid tumors and the carcinoid syndrome // Cancer: Principles & Practice of Oncology. -2001 - P. 1559-1574.

70. Kazanjian Avedis, Wallis Deeann, Au Nicholas. DifferentiationGrowth Factor Independence-1 Is Expressed in Primary Human Neuroendocrine Lung Carcinomas and Mediates the Differentiation of Murine Pulmonary Neuroendocrine Cells // Cancer Res.- 2004.- 64. P. 6874-6882.

71. Khasraw M., Gill A., Harrington T., Pavlakis N., Modlin I. Management of advanced neuroendocrine tumors with hepatic metastasis // J Clin Gastroenterol. -2009,- 43(9). P.838-47.

72. Klimstra David S., Modlin Irvin R., Coppola Domenico, Lloyd Ricardo V., and Suster Saul. The Pathologic Classification of Neuroendocrine Tumors. A Review of Nomenclature, Grading, and Staging Systems // Pancreas - 2010.- 39. 6. P.707-12.

73. Klimstra, David S. Modlin, Irvin R., Adsay, N. Volkan; Chetty Runjan, Deshpande Vikram, Gönen Mithat, Jensen Robert T., Kidd Mark, Kulke Matthew H., Lloyd Ricardo V., Moran Cesar, Moss Steven F., Oberg Kjell, O'Toole Dermot, Rindi Guido, Robert Marie E., Suster Saul, Tang Laura H., Tzen Chin-Yuan, Washington Mary Kay, Wiedenmann Betram, Yao James. Pathology Reporting of Neuroendocrine Tumors: Application of the Delphic Consensus Process to the Development of a Minimum Pathology Data Set // American Journal of Surgical Pathology.- 2010 - 34. 3. P. 300-313.

74. Kola Blerina; Grossman Ashley B. Dynamic testing in Cushing's syndrome // Pituitary. -2008.- 11.P. 155-162.

75. Koopmans KP, de Vries EG, Kema IP, Elsinga PH, Neels OC, Sluiter

1 ft

WJ, van der Horst-Schrivers AN, Jager PL. Staging of carcinoid tumours with F-DOPA PET: a prospective,diagnostic accuracy study // The Lancet Oncology.- 2006.-7.P. 728-734.

76. Kulke M.H., Stuart K., Enzinger P.C. Phase II study of temozolomide and thalidomide in patients with metastatic neuroendocrine tumors // J Clin Oncol.- 2006. -20;24(3). P. 401-406.

77. Kumar J., Spring M., Carrol P.V, Barrington S.F. & Powrie J.K. 18 Flurodeoxyglucose positron emission tomography in the localization of ectopic ACTH-secreting neuroendocrine tumours // Clinical Endocrinology.- 2006. - 64. - P. 371-374;

78. Kwekkeboom D.J., Teunissen J.J., Bakker W.H. Radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTAO,Tyr3]octreotate in patients with endocrine gastroenteropancreatic tumors // J Clin Oncol. - 2005.- 23(12). P. 2754-62.

79. Laitinen K.L., Soini Y., Mattila J., Paákko P. Atypical bronchopulmonary carcinoids show a tendency toward increased apoptotic and proliferative activity // Cancer. -2000.- 88. P. 1590-1598.

80. Li S.C., Martijn C., Cui T., Essaghir A., Luque R.M., Demoulin J.B., Castaño J.P., Oberg K., Giandomenico V. The somatostatin analogue octreotide inhibits growth of small intestine neuroendoc rine tumour cells // PLoS One. -2012.-7(10). P.48411.

81. Liddle G.W., Island D.P., Ney R.L., Nicholson W.E. Nonpituitary neoplasms and Cushing's syndrome. Ectopic "adrenocorticotropin" produced by nonpituitary neoplasms as a cause of Cushing's syndrome // Arch Intern Med. - 1963, 111 - P. 471-475.

82. Liddle G.W., Nicholson W.E., Island D.P., Orth D.N., Abe K., Lowder S.C. Clinical and laboratory studies of ectopic humoral syndromes // Recent Prog Horm Res- 1969- 25.- P. 283-314.

83. Lin C.L., Wu T.J., Machacek D.A., Jiang N.S., Kao P.C. Urinary free Cortisol and cortisone determined by high performance liquid chromatography in the diagnosis of Cushing's syndrome // J Clin Endocrinol Metab -1997- 82. P.151-155.

84. Lindsay J.R., Nieman L.K. Differential diagnosis and imaging in Cushing's syndrome // Endocrinol Metab Clin North Am. - 2005. - 34(2). P.403-21.

85. Lindsay JR, Nansel T, Baid S, Gumowski J, Nieman LK. Long-term impaired quality of life in Cushing's syndrome despite initial improvement after surgical remission // J Clin Endocrinol Metab.- 2006- 91. P.447-453.

86. Lynnette K. Nieman, Beverly M. K. Biller, James W. Findling, John Newell-Price, Martin O. Savage, Paul M. Stewart, and Victor M. Montori. The Diagnosis of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J Clin Endocrinol Metab - 2008- 93. P. 1526-1540.

87. Mäher VM, Trainer PJ, Scoppola A, Anderson JV, Thompson GR, Besser GM. Possible mechanism and treatment of o,p'DDD-induced hypercholesterolaemia // Q J Med. -1994.- 84. P.671-679.

88. Marina S. Zemskova, Bhaskar Gundabolu, Ninet Sinaii, Clara C. Chen, Jorge A. Carrasquillo, Millie Whatley, Iffat Chowdhury, Ahmed M. Gharib, and Lynnette K. Nieman. Utility of Various Functional and Anatomic Imaging Modalities for Detection of Ectopic Adrenocorticotropin-Secreting Tumors //J Clin Endocrinol Metab.-2010.- 95(3). P.- 1207-1219.

89. Meinardi J.R., Wolffenbutte B. H. R. and Dullaart R. P. F. Cyclic Cushing's syndrome: a clinical challenge // European Journal of Endocrinology.- 2007. - 157(3). P. 245-254.

90. Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Shapiro MD. Current status of gastrointestinal carcinoids // Gastroenterology.- 2005-128 . P. 717-751.

91. Modlin IM, Latich I, Zikusoka M, Kidd M, Eick G, Chan AK. Gastrointestinal carcinoids: the evolution of diagnostic strategies // J. Clin Gastroenterol. - 2006- 40(7). P. 572-82.

92. Modlin IM, Shapiro MD, Kidd M.Siegfried Oberndorfer: origins and perspectives of carcinoid tumors // Hum Pathol. - 2004.-35(12). P. 1440-51.

93. Moertel C.G., Rubin J., Kvols L.K. Therapy of metastatic carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome with recombinant leukocyte A interferon // J. Clin Oncol. - 1989. - 7. P.865-8.

94. Montravers F, Grahek D, Kerrou K, Ruszniewski P, de Beco V, Aide N, Gutman F, Grange JD, Lotz JP, Talbot JN. Can fluorodihydroxyphenylalanine PET replace somatostatin receptor scintigraphy in patients with digestive endocrine tumors? // Journal of Nuclear Medicine.- 2006.- 47. P. 1455-1462.

95. Moran Cesar A., Suster Saul, Coppola Domenico, and Wick Mark R.. Neuroendocrine Carcinomas of the Lung. A Critical Analysis // Am J Clin Pathol.-2009.-131. P. 206-221.

96. Nieman LK, Oldfield EH, Wesley R, Chrousos GP, Loriaux DL, Cutler GB Jr. A simplified morning ovine corticotropin-releasing hormone stimulation test for the differential diagnosis of adrenocorticotropin-dependent Cushing's syndrome // J Clin Endocrinol Metab. -1993-77(5). P. 1308-12.

97. Oberg K., Hellman P., Kwekkeboom D., Jelic S.. Neuroendocrine bronchial and thymic tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Annals of 0ncology.-2010- 21(5). P.220-222.

98. Oberg K., Norheim I., Lind E. Treatment of malignant carcinoid tumors with human leukocyte interferon. Long-term results // Cancer Treat Rep.- 1986.- 70. P. 1297-304.

99. Owen LJ, Halsall DJ, Keevil BG. Cortisol measurement in patients receiving metyrapone therapy. //Ann Clin Biochem. - 2010 - 47. P.573-575.

100. Pacak K., Eisenhofer G. & Goldstein D.S. Functional imaging of endocrine tumors: role of positron emission tomography.// Endocrine Reviews. - 2004. -25. P. 568-580.

101. Paulson A.S., Bergsland E.K. Systemic therapy for advanced carcinoid tumors: where do we go from here? // J Natl Compr Cane Netw. - 2012.- 1;10(6). P.785-93.

102. Pavel M., Hainsworth J., Baudin E. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trial of everolimus + octreotide LAR vs placebo +

octreotide LAR in patients with advanced neuroendocrine tumors (NET) (RADIANT-2).// J Clin Oncol. -2011.- 29. suppl 4; abstr 159.

103. Pearse AG. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone-producing cells of the APUD series, and the embryologic, physiologic and pathologic implications of the concept.// Journal of Histochemistry and Cytochemistry. -1969- 17. P. 303-313.

104. Pecori GF, Moro M, Cavagnini F. Gender-related differences in the presentation and course of Cushing's disease.// J Clin Endocrinol Metab.- 2003 - 88. P. 1554-1558.

105. Pelte MF, Schwaller J, Cerrato C, Meier CA. Pro-opiomelanocortin expression in a metastatic breast carcinoma with ectopic ACTH secretion.// Breast J. -2004.-10(4). P. 350-4.

106. Perakakis N, Laubner K, Keck T, Steffi D, Lausch M, Meyer PT, Burger D, Csanadi A, Seufert J. Ectopic ACTH-syndrome due to a euroendocrine tumour of the appendix.// Clin Endocrinol Diabetes. - 2011-119(9). P. 525-9.

107. Petrossians P., Thonnard A.S., Beckers A. Medical treatment in Cushing's syndrome: dopamine agonists and cabergoline // Neuroendocrinology. -2010- 92(1). P.116-119.

108. Pivonello R., Ferone D., de Herder W.W., Faggiano A., Bodei L., de Krijger R.R., Lombardi G., Colao A., Lamberts S.W., Hofland L.J. Dopamine receptor expression and function in corticotroph ectopic tumors // J Clin Endocrinol Metab. -2007.-92(1). P.65-69.

109. Pozza Carlotta, Graziadio Chiara, Giannetta Elisa, Lenzi Andrea, and Andrea M. Isidori. Management Strategies for Aggressive Cushing's Syndrome: From Macroadenomas to Ectopic // J. Oncol.- 2012- P. 1-10.

110. Ransom WB. A case of primary carcinoma of the ilium // Lancet -1890-P. 1020-1023.

111. Rodrigues P., Castedo J.L., Damasceno M., Carvalho D. Ectopic Cushing's syndrome caused by a pulmonary ACTH-secreting tumor in a patient treated with octreotide // Arq Bras Endocrinol Metabol.- 2012.- 56(7). P.461-4.

112. Romani AA, Borghetti AF, Del Rio P, Sianesi M, Soliani P..The risk of developing metastatic disease in colorectal cancer is related to CD 105-positive vessel count // J. Surg. Oncol. - 2006.- 93. P. 446-455.

113. Sadeka Shahani, Rodolfo J Nudelman, Ramaswami Nalini, Han-Seob Kim and Susan L Samson. Ectopic corticotropin-releasing hormone (CRH) syndrome from metastatic small cell carcinoma: a case report and review of the literature // Diagnostic Pathology-2010.- 5.56.10.1186/1746-1596-5-56.

114. Salgado Luiz Roberto, Fragoso Maria Candida B Villares, Knoepfelmacher Mirta, Machado Marcio Carlos, Domenice Sorahia, Pereira Maria Adelaide Albergaria and Berenice Bilharinho de Mendonca. Ectopic ACTH syndrome: our experience with 25 cases // European Journal of Endocrinology - 2006.- 155.P. 725-733.

115. Smitha M.C., Maggi M., Orlando C. Somatostatin receptors in non-endocrine tumours // Dig Liver Dis. - 2004.-36(1). P.78-85.

116. Sriuranpong Virote, Borges Michael W., Ravi Rajani K. Notch Signaling Induces Cell Cycle Arrest in Small Cell Lung // Cancer Res.- 2001-61. P.3200-3205.

117. Stewart PM, Gibson S, Crosby SR, Penn R, Holder R, Ferry D, Thatcher N, Phillips P, London DR, White A. ACTH precursors characterize the ectopic ACTH syndrome // Clin Endocrinol (Oxf). - 1994.-40(2). P. 199-204.

118. Sugiyama Miho, Sugiyama Toru, Yamaguchi Mina, Izumiyama Hajime, Yoshimoto Takanobu, Kishino Mitsuhiro, Akashi Takumi and Hirata Yukio. Successful localization of ectopic ACTH-secreting bronchial carcinoid by selective pulmonary arterial sampling // Endocrine Journal.- 2010- 57 (11). P. 959-964.

119. Sundin Anders, Garske Ulrike, Orlefors Hakan. Nuclear imaging of neuroendocrine tumours // Clinical Endocrinology & Metabolism. -2007 -21(1). P. 6985.

120. Szijj Ilona, Csapo Zsolt, Laszlo Ferenc A., Kovacs Kalman. Medullary cancer of the thyroid gland associated with hypercorticism // Cancer. - 1969 - 24. P. 167-173.

121. Tang L, Shia J, Vakiani E.. High grade transformation of ifferentiated neuroendocrine neoplasms (NENs) of the enteropancreatic system-a unique entity

distinct from de novo high grade neuroendocrine carcinoma (HGNECa) in pathogenesis and clinical behavior // Mod Pathol.- 2008.- P.21-37.

122. Terzolo M., Reimondo G., Ali A., Bovio S., Daffara F., Paccotti P. & Angeli A. Ectopic ACTH syndrome: Molecular bases and clinical heterogeneity // Annals of Oncology.-2001- 12 (2). P.83-87.

123. Toh Y, Kuwano H, Mori M. Overexpression of metastasis-associated MTA1 mRNA in invasive oesophageal carcinomas // Br J Cancer.- 1999- 79. P. 17231726.

124. Travis W. D.. Advances in neuroendocrine lung tumors // Annals of Oncology. - 2010.-21 (7). P.65-71.

125. Travis W.D., Brambilla E., Muller-Hermelink H.K., Harris C.C. Pathology and Genetics of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart // Lyon, France: IARC Press.- 2004. P. 19-20.

126. Tsuta Koji, Raso Maria G., Kalhor Neda, Liu Diane D., Wistuba Ignacio I., Moran Cesar A. Histologic features of low- and intermediate-grade neuroendocrine carcinoma (typical and atypical carcinoid tumors) of the lung // Lung Cancer. -2001 .-71. P.34-41.

127. Volante Marco, Brizzi Maria Pia, Faggiano Antongiulio, La Rosa Stefano, Rapa Ida, Ferrero Anna, Mansueto Gelsomina, Righi Luisella, Garancini Silvana, Capella Carlo, De Rosa Gaetano, Dogliotti Luigi, Colao Annamaria and Papotti Mauro. Somatostatin receptor type 2A immunohistochemistry in neuroendocrine tumors: a proposal of scoring system correlated with somatostatin receptor scintigraphy // Modern Pathology - 2007- 20. P. 1172-1182.

128. Weber MM., Lang J., Abedinpour F., Zeilberger K., Adelmann B., Engelhardt D.. Different inhibitory effect of etomidate and ketoconazole on the human adrenal steroid biosynthesis // Clin Investig. -1993 - 71. P.933-938.

129. Weberpals J, Djordjevic B, Khalifa M, Oza A. A rare case of ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome in small cell carcinoma of the vagina: a case report // J Low Genit Tract Dis.- 2008.-12(2). P.140-5.

130. Wick MR, Rosai J. Neuroendocrine neoplasms of the thymus // Pathol Res Pract. - 1988- 183. P.188-199.

131. Williams E.D., Sandler M. The classification of carcinoid tumours // Lancet.-1963.-1. P.238-239.

132. Yao James C., Manal Hassan, Alexandria Phatt, Cecile Dagohoy, Colleen Leary, feannette E. Mares, Eddie K. Abdalla, Jason B. Fleming, Jean-Nicolas Vauthey, AsifRashid, and Douglas B. Evans. One Hundred Years after "Carcinoid": Epidemiology of and Prognostic Factors for Neuroendocrine Tumors in 35,825 Cases in the United States // J Clin 0ncol.-2008.- 26. P. 3063-3072.

133. Yao J, Shah M, Ito T et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter phase III trial of everolimus in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors (pNET) (RADIANT-3) // J Clin Oncol. -2011- 29. suppl 4; abstr 158.

134. Yoshitomi H, Kobayashi S, Ohtsuka M, Kimura F, Shimizu H, Yoshidome H, Miyazaki M. Specific expression of endoglin (CD105) in endothelial cells of intratumoral blood and lymphatic vessels in pancreatic cancer // Pancreas.- 2008.-37. P. 275-281.

135. Zhang XM, Wang JX, Lei XG, Cheng H, Wang LL, Yao GY. Regulation and mechanism of Notch signaling pathway in small cell lung cancer // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi.- 2010.-39(2). P. 95-9.

136. Zhao B., Yang P., Yang J., Cai D. A randomized trial of somatostatin to regulate the VEGFs/VEGFRs in patients with gastric cancer // Hepatogastroenterology - 2011.- 58(109). P. 1425-30.