Клиническая и морфо-функциональная характеристика опухолей, продуцирующих адренокортикотропный гормон тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Лапшина, Анастасия Михайловна

• Лапшина, Анастасия Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лапшина, Анастасия Михайловна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I Клинические, патогенетические и морфо-функциональные особенности опухолей, продуцирующих адренокортикотропный гормон. обзор литературы).

1.1. Патогенез кортикотропином.

1.2. Патогенез АКТГ - эктопических опухолей.

1.3. Клиническая картина АКТГ - секретирующих опухолей различной локализации.

1.4. Классификация и морфо-функциональная характеристика кортикотропином.

1.5. Классификация и морфо-функциональная характеристика АКТГ - эктопических опухолей.

ГЛАВА П'Материал и методы.

ГЛАВА III Клиническая и морфо-функциональная характеристика АКТГ-продуцирующих опухолей гипофиза у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга.

3.1. Клиническая картина, результаты лабораторных и инструментальных методов обследования у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга до нейрохирургического лечения.

3.2. Динамика симптоматики, лабораторных и инструментальных данных у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга после нейрохирургического лечения.483.3. Гистологическая характеристика АКТГ - продуцирующих опухолей гипофиза кортикотропином).

3.4. Иммуногистохимическая характеристика АКТГ - продуцирующих опухолей гипофиза.

3.4.1. Иммуноэкспрессия тропных гормонов гипофиза в кортикотропиномах. 603.4.2. Иммуноэкспрессия маркера пролиферативной активности (Ki-67), факторов клеточной адгезии (галектин-3) и ангиогенеза (CD31 и VEGF) в кортикотропиномах.

3.4.3. Иммуноэкспрессия рецепторов соматостатина 1-5 подтипов и рецепторов дофамина подтипа в кортикотропиномах.

ГЛАВА IV Клиническая и морфо-функциональная характеристика эктопических АКТГ - продуцирующих опухолей негипофизарной локализации у пациентов с АКТГ -эктопическим синдромом.

4.1. Клиническая картина, данные лабораторных и инструментальных методов обследованияу пациентов с АКТГ - эктопическим синдромом.

4.2. Гистологическая характеристика эктопических

АКТГ - продуцирующих опухолей.

4.3. Иммуногистохимическая характеристика эктопических АКТГ - продуцирующих опухолей.

4.3.1. Иммуноэкспрессия тропных гормонов гипофиза в эктопических АКТГ -продуцирующих опухолях.

4.3.2. Иммуноэкспрессия маркера пролиферативной активности (Ki-67), факторов клеточной адгезии (галектин-3) и ангиогенеза (CD31 и VEGF) в эктопических АКТГ - продуцирующих опухолях.

4.3.3 Иммуноэкспрессия рецепторов соматостатина 1-5 подтипов и рецепторов дофамина 2 подтипа в эктопических АКТГ - продуцирующих опухолях.

ГЛАВА V Обсуждение результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая и морфо-функциональная характеристика опухолей, продуцирующих адренокортикотропный гормон»

Актуальность проблемы

В структуре эндокринных заболеваний, характеризующихся избыточной продукцией адренокортикотропного гормона (АКТГ), главной составляющей является болезнь Иценко-Кушинга (БИК), которая встречается в 85% случаев. АКТГ-эктопический синдром (АКТГ-ЭС) диагностируют реже — до 15% случаев [Марова Е.И., 1999; Дедов И.И., 2000]. Причиной БИК являются АКТГ-секретирующие опухоли гипофиза (кортикотропиномы). АКТГ-ЭС обусловлен возникновением различных по локализации и потенциалу злокачественности новообразований (карциноиды легких, тимуса и органов желудочно-кишечного тракта, мелкоклеточный рак легкого, медуллярный рак щитовидной железы и другие), которые также могут продуцировать АКТГ в избыточном количестве [Wajchenberg B.L., 1994].

Клинические проявления столь разнообразных по характеру и локализации опухолей, уровни АКТГ в периферической крови, кортизола в крови и в моче мало отличаются. Особенно сложно установить причину АКТГ-зависимого гиперкортицизма, если не удается выявить источник избыточной секреции- АКТГ. Поэтому вопросы дифференциальной, диагностики БИК и АКТГ-ЭС являются актуальными [Salgado L.R., 2006].

АКТГ-секретирующие опухоли разнообразны по локализации, морфологическому строению и степени злокачественности [Пальцев М.А. и соавт., 2002; Гуревич JI.E., 2005]. Однако, учитывая общее происхождение указанных новообразований (из клеток диффузной нейроэндокринной системы), отечественные и зарубежные авторы [Мацко Д.Е., 1998; Cortegano L., 1998; Turner Н.Е., 2003] указывают на сходные гистологические и иммуногистохимические черты кортикотропином и эктопических АКТГ-секретирующих новообразований. В связи с этим необходимо проведение сравнительного анализа гистологических и иммуногистохимических особенностей опухолей для уточнения их функциональной активности, прогнозирования рецидива или продолженного опухолевого роста после хирургического лечения.

Изучению рецепторов, соматостатина 1-5 подтипов (РС 1-5), рецепторов дофамина 2 подтипа (РД2) в АКТГ-продуцирующих опухолях гипофиза и негипофизарной локализации в доступной- литературе уделено недостаточно внимания, однако имеющиеся данные свидетельствуют, что выявление данных типов рецепторов может влиять на коррекцию лечебной- тактики (целесообразность назначения аналогов соматостатина и агонистов дофамина пациентам с БИК и АКТГ-ЭС, у которых не достигнута ремиссия заболевания после удаления вышеуказанных новообразований) [Райхлин Н.Т., 2007; РттеПо Я, 2005, 2007].

Таким образом, исследование клинических, гормональных и морфофункциональных особенностей опухолей, продуцирующих АКТГ, является актуальной проблемой, решение которой способствует улучшению клинической диагностики, прогнозированию результатов хирургического вмешательства и оптимизации медикаментозного лечения. Цель работы

Оценить клинические, гормональные и морфо-функциональные особенности опухолей гипофизарной и негипофизарной локализации у пациентов с БИК и АКТГ-ЭС для разработки, критериев клинико-лабораторной и морфологической диагностики, прогнозирования результатов хирургического лечения и теоретического обоснования показаний к, назначению аналогов соматостатина и агонистов дофамина.

В соответствии с целью работы поставлены следующие задачи: 1. Показать особенности клинической картины, уточнить критерии дифференциальной диагностики и проанализировать результаты хирургического лечения-пациентов с БИК и АКТГ-ЭС. 2'. Представить, морфологическую характеристику АКТГ-секретирующих опухолей гипофизарной и негипофизарной локализаций (размер, клеточный состав, митотическая активность, инвазивные и метастатические свойства новообразований) и провести их сравнительный анализ.

3. Сравнить кортикотропиномы и эктопические АКТГ-секретирующие опухоли по функциональной активности на основании результатов иммуногистохимических реакций опухолевых клеток с антителами к АКТГ, кортикотропин-ри лизинг-гормону (КРГ), пролактину (ПРЛ), соматотропному гормону (СТГ), лютеинизирующему гормону (ЛГ), фолликулостимулирующему гормону (ФСГ).

4. Провести сравнительный анализ экспрессии маркера пролиферативной активности- (Кь67), факторов клеточной адгезии (галектин-3) и ангиогенеза (сосудистого эндотелиального ростового фактора - УЕОБ и С031) в кортикотропиномах у пациентов с ремиссией и без ремиссии заболевания и эктопических АКТГ-секретирующих опухолях.

5. Изучить иммуноэкспрессию рецепторов соматостатина 1-5 подтипов и дофамина 2 подтипа в клетках АКТГ-продуцирующих опухолей гипофиза и негипофизарной локализации.

Научная новизна

Представленная работа является, первым в Российской Федерации исследованием, в ходе которого проведено сравнительное изучение кортикотропином и АКТГ-эктопических опухолей во взаимосвязи' с их гормональной активностью, экспрессией маркера пролиферации клеток (К1-67), факторов ангиогенеза (СЭ31 и УЕОР) и клеточной адгезии (галектин-3), а также рецепторов соматостатина 1-5 подтипов и дофамина 2 подтипа с использованием иммуногистохимического исследования (ИГХИ) и в сопоставлении с клинической- симптоматикой различных форм АКТГ-зависимого гиперкортицизма и гистологическими > особенностями новообразований.

Практическая значимость

Уточнены дифференциально-диагностические признаки различных форм АКТГ-зависимого гиперкортицизма по результатам пробы с десмопрессином.

Установлено прогностическое значение маркера пролиферации клеток Кл-67 для послеоперационного течения болезни Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопического синдрома.

Обоснована целесообразность определения иммуноэкспрессии рецепторов соматостатина 1-5 подтипов и дофамина 2 подтипа в опухолях у больных с БИК и АКТГ-эктопическим синдромом для определения показаний к назначению аналогов соматостатина и агонистов дофамина при развитии рецидива заболевания или неполном хирургическом удалении опухолей.

На защиту выносятся следующие положения диссертации

1. АКТГ-секретирующие опухоли - это гетерогенная группа новообразований, которые в большинстве случаев (71,9%) были представлены аденомами гипофиза (кортикотропиномами), а так же эктопическими АКТГ-продуцирующими опухолями (28,1%).

2. АКТГ-продуцирующие опухоли имеют сходную клиническую картину, способны экспрессировать один или несколько тропных гормонов гипофиза, маркеры клеточной адгезии и ангиогенеза, рецепторы соматостатина и дофамина, несмотря на различную локализацию, морфологическое строение и степень злокачественности указанных новообразований.

3. Выявленные различия АКТГ-секретирующих опухолей позволяют дифференцировать формы АКТГ-зависимого гиперкортицизма (особенности секреции АКТГ и кортизола в крови на фоне периферического теста с десмопрессином), а так определить возможность рецидива новообразований на основании индекса метки Кь67.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на межотделенческой научной конференции в ФГУ Эндокринологический научный центр 21 апреля 2009 года.

Результаты исследования были представлены в виде устных докладов на Европейской нейроэндокринологической ассоциации (Афины, 21-24 октября 2006 г.), Балтийском форуме современной эндокринологии (Санкт-Петербург, 1-2 июня 2008 г.) и в виде стендовых докладов на Европейском Конгрессе по эндокринологии (Будапешт, 28 апреля — 2 мая 2007 г.) и Европейской нейроэндокринологической ассоциации (Анталия, 17-20 октября 2008 г.). По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 2 в рецензируемых отечественных научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации- материалов диссертаций.

Личное участие автора в получении научных результатов

Диссертантка лично систематизировала данные историй болезни, провела периферический тест с десмопрессином у пациентов-с БИК и АКТГ-ЭС, а так же исследовала микропрепараты с последующим анализом гистологического материала, поступившего в отделение патоморфологии ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий за период» с 2000 по. 20095 гг. Автор самостоятельно» выполнила иммуногистохимическое исследование с антителами к тропным гормонам гипофиза, маркерам пролиферативной активности, ангиогенеза, клеточной адгезии, рецепторам соматостатина и дофамина в кортикотропиномах и эктопических АКТГ-секретирующих опухолях. Автором проведена статистическая обработка результатов исследования и сравнительный анализ изучаемых признаков в кортикотропиномах и эктопических АКТТ-секретирующих опухолях.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Лапшина, Анастасия Михайловна

ВЫВОДЫ

1. В момент манифестации заболеваний основная симптоматика у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопическим синдромом сходная, заключающаяся в клинических проявлениях гиперкортицизма. Содержание АКТГ и кортизола в крови, свободного кортизола в моче было достоверно выше у больных с АКТГ-ЭС.

2. Высоко специфичным (93%) признаком дифференциальной диагностики форм АКТГ-зависимого гиперкортицизма является периферический тест с десмопрессином: положительный свидетельствует о болезни Иценко-Кушинга, отрицательный - об АКТГ-эктопическом синдроме.

3. После аденомэктомии гипофиза и удаления АКТГ-эктопических опухолей наступление ремиссии отмечено у всех больных с АКТГ-эктопическим синдромом и у 67,4% пациентов с болезнью Иценко-Кушинга. Радикальное удаление АКТГ-секретирующих опухолей сопровождалось вторичной хронической надпочечниковой недостаточностью, требующей заместительной гормональной терапии.

4. Все кортикотропиномы были представлены доброкачественными новообразованиями, большинство из которых (52,2%) имели базофильно-клеточный состав. Среди эктопических АКТГ-секретирующих опухолей преобладали атипичные карциноиды (52,9%), обладающие инвазивными (100,0%) и метастатическими (22,2%) свойствами.

5. Все новообразования были иммунопозитивны к АКТГ (кортикотропиномы и АКТГ-эктопические опухоли) и/или КРГ (АКТГ-эктопические опухоли). Экспрессия и коэкспрессия других тропных гормонов гипофиза (СТГ, ПРЛ, ЛГ и ФСГ) отмечена в 52,2% гипофизарных и 63,6% негипофизарных АКТГ-секретирующих опухолях.

6. Одним из иммуногистохимических показателей неблагоприятного прогноза кортикотропином, сопровождавшихся рецидивом или продолженным ростом, и АКТГ-эктопических опухолей является повышенный уровень клеточной пролиферации. Экспрессия маркеров СЭЗ1, УЕОБ и галектин-3 не является прогностически значимым фактором.

7. Все кортикотропиномы и 88,9% АКТГ-эктопических опухолей обладали наличием рецепторов соматостатина 1-5 подтипов с преобладанием по частоте экспрессии 1 подтипа (57,0%) в аденомах гипофиза и 3 подтипа (68,8%) в новообразованиях, ассоциированных с АКТГ-эктопическим синдромом. Коэкспрессия двух и более подтипов рецепторов соматостатина установлена в 81,0% кортикотропином и в 50,0% АКТГ-эктопических опухолей.

8. Рецепторы дофамина 2 типа экспрессировали 28,6% аденом гипофиза и 33,3% АКТГ-эктопических опухолей, которые так же были иммунопозитивны к различным подтипам рецепторов соматостатина. Эти данные могут быть использованы при рецидиве у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопическим синдромом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с эндогенным гиперкортицизмом, у которых не удалось визуализировать опухоли гипофиза при помощи МРТ, необходимо проводить дифференциальную диагностику между болезнью Иценко-Купшнга и АКТГ-эктопическим синдромом на основании большой пробы с дексаметазоном и периферического теста с десмопрессином.

2. У больных с болезнью Иценко-Кушинга индекс метки Ki-67 выше 0,16% и с АКТГ- эктопическим синдромом и индексом метки Ki-67 более 0,6% в опухолевых клетках свидетельствуют о возможности рецидива заболеваний после хирургического лечения.

3. У пациентов с болезнью Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопическим синдромом и отсутствием полной ремиссии заболеваний после хирургического лечения только наличие иммуноэкспрессии рецепторов соматостатина 1-5 подтипов и рецепторов дофамина 2 типа в клетках АКТГ-секретирующих опухолях гипофиза и негипофизарной локализации предусматривает назначение аналогов соматостатина и агонистов дофамина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лапшина, Анастасия Михайловна, 2009 год

1. Автандилов Г.Г.: «Медицинская морфометрия»/руководство. — М.: «Медицина», 1990. 384 С.

2. Арапова С.Д. Глава 5 "Синдром эктопической продукции АКТГ": Нейроэндокринология. Клинические очерки/ под ред. проф. Маровой Е.И. — Ярославль.: "ДИА-пресс",1999. 184 - 185 С.

3. Астафьева Л.И. Глава 1.3 "Патогенез аденом гипофиза": руководство "Аденомы гипофиза"/ под ред. проф. Кадашева Б.А. М.: ООО "Издательство "Триада", 2007. - 31 - 44 С.

4. Бабичев В.Н. Рецепторы стероидных гормонов и их роль в развитии гипофизарных опухолей // Проблемы эндокринологии. 2004. - Т. 50, № 5. — С. 49 - 54.

5. Блюминг А. глава 44 "АПУДомы". Эндокринология. Лавин А. пер. с англ.-М: Практика, 1999. С. 877 - 890.

6. Бычков М.Б., Дгебуадзе Э.Н., Большакова С.А. Мелкоклеточный рак легкого // Практическая онкология. 2005. - Т. 6, № 4. - С. 213 - 217.

7. Вакс В.В., Марова Е.И. Глава I "Современные аспекты патогенеза опухолей гипофиза": Нейроэндокринология. Клинические очерки / под ред. проф. Маровой Е.И. Ярославль.: "ДИА-пресс", 1999. - 7 - 40 С.

8. Ветшев П.С., Мельниченко Г.А., Павлова М.Г. и соавт. Клиническое наблюдение АКТГ-эктопированного синдрома // Хирургия. Журнал им. Пирогова Н.И. 2006. - № 9. - С. 63 - 65.

9. Воронцов A.B. Глава 2 "Топическая диагностика опухолей гипофиза": Нейроэндокринология. Клинические очерки/ под ред. проф. Маровой Е.И. — Ярославль.: "ДИА-пресс", 1999. -44 С.

10. Григорьев А.Ю., Иващенко О.В., Мельниченко Г.А. и, соавт. Хирургическое лечение больных с болезнью Иценко-Кушинга // Эндокринная хирургия. — 2007.-№ 1-С. 24-27.

11. Гуревич Л.Е. Диагностика нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта // Практическая онкология. — 2005. — Т.6, №4. — С. 193, 194.

12. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев^ В®!- Глава 7 "Заболевания надпочечников": "Эндокринология". М.: "Медицина", 2000. - 7 G.

13. Имянитов Е.Н; Эпидемиология и; биология« нейроэндокринных опухолей: // Практическая онкология. 2005. -Т. 6, № 4. - С. 202 - 204.

14. Марова Е.И. Главам III "Достижения? в- диагностике и лечении болезни^ Иценко-Кушинга": Нейроэндокринология. Клинические очерки; / под ред; проф1,Маровой;Е.И; — Ярославль.: "ДИА-пресс", 1999; 132- 138 С.

15. Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. Глава «Опухоли гипофиза»: Атлас опухолей центральной нервной системы. — СПб;: Изд. РНХИ им. проф. А.Л. Поленова, 1998.- НО С.

16. Пальцев! М.А., Демура С.А., Коган Е.А. и соавт. Мелкоклеточный рак и карциноиды легких: морфология апоптоза и экспрессия биомолекулярных маркеров опухолевого роста // Архив патологии. 2000. Т. 62, № 5. - С. 7 -11.

17. Пальцев М.А., Пауков B.C., Улумбекова Э:Г. Глава 15 "Болезни эндокринной системы": "Патология^- Mi: Шдательскишдом "ГЭОТАР-МЕД^; 2002: 432 -439 С.

18. Полоцкий Б.Е., Тер-Ованесов М.Д. Рак легкого — некоторые аспекты клиники, диагностики и лечения // Русский медицинский журнал. — 2005. — Т. 13, №26:-С. 1521-1529.

19. Пронин В.С, Гитель Е.П., Колода Д.Е. Диагностические возможности пробы с октреотидом у больных с акромегалией // Материальтнаучной конференции "Балтийский форум современной эндокринологии". Санкт-Петербург, 2008 г. -С. 97-98,

20. Райхлин Н.Т. Глава 5 "Опухоли трахеи, бронхов, легких и плевры": руководство "Ультраструктура.опухолей человека". М.: Медицина, 1981. -104, 105 С.

21. Райхлин Н.Т. Глава 20 "АПУД-опухоли (апудомы)": руководство* "Ультраструктура опухолей человека". — М;: Медицина, 1981. 353 С.

22. Райхлин Н.Т., Смирнова Е.А., Полоцкий Б.Е. и соавт. Исследование карциноидов легких при помощи электронной1 микроскопии // Архив патологии. 1999. - Т. 61, № 5. с. 69 - 79.

23. Albiger N., Almoto В et al. Assessment of the value of desmopressin test in the postoperative follow up of Gushing" s disease // Program and abstracts of 12th International Congress of Endocrinology. — Lisbon, August 31-4 September, 2004.-P. 45.

24. Arnaldi G., Angeli A., Atkinson A.B. et al. Diagnosis and complications of Cushing's Syndrome: a consensus statement // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2003. - Vol. 88. - № 12. - P. 5593 - 5602.

25. Asthagiri A., Lopes M. Neuropathological considerations of pituitary adenomas // Pituitary surgery a modern approach/ Editors Laws E.R. Sheehan J.P. — Basel.: Karger, 2006. - P. 206 - 227.

26. Asthagiri A.R., Laws E.R., Jane J.A. Image guidance in pituitary surgery // Pituitary surgery a modern approach / Editors Laws E.R. Sheehan J.P. - Basel.: Karger, 2006.-P.46-63.

27. Atkinson A.B. Long-term remission rates after pituitary surgery for Cushing's disease: the need for long-term surveillance. Clinical Endocrinology. 2005. -Vol. 63.-№5.-P. 549-59.

28. Batista D.L., Zhang X. The effects of SOM230 on cell proliferation and adrenocorticotropin secretion in human corticotroph pituitary adenomas // Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2006. - Vol. 91. — № 11. - P. 4482 -4488.

29. Beauregard C., Dickstein G, Lacroix A. Classic and recent etiologies of Cushing's syndrome: diagnosis and therapy // Treatments in endocrinology. 2002. — Vol. 1. - № 2. - P. 79-94.

30. Biller B.M., Alexander J.M., Zervas N.T. et al. Clonal origins of adrenocorticotropin-secreting pituitary tissue in Cushing's disease // Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1992. - Vol. 75. - № 4. - P. 1303-1309.

31. Bochichio D., Losa M., Buchfelder M. Factors influencing the immediate and late outcome of Cushing's disease treated by transshpenoidal surgery // Journal of clinical endocrinology and metabolism. — 1995. Vol. 80. — № 11. — P. 3114— 3119.

32. Boscaro M., Rampazzo A., Paoletta A. et al. Patterns of ACTH response to CRH in Cushing"s disease: correlation with histological/immunocytochemical findings // Neuroendocrinology. 1994. - Vol. 60. - P. 237-242.

33. Boscaro M, Barzon L, Sonino N. The diagnosis of Cushing's syndrome: atypical presentations and laboratory shortcomings // Archives of internal medicine. — 2000. Vol. 160. - № 20. - P. 3045-3053.

34. Breirer G., Albreht G., Sterrer U. et al. Expression of vascular endothelian growth factor during embryonic angiogenesis and endothelian cell differentiation // Development. 1992. - Vol. 114. - № 3. - P. 521-523.

35. Bronstain M.D., Melmed Sh. Pituitary tumorogenesis // Arquivos Brasileiros de Endocrinologia and Metabologia. 2005. - Vol. 49. - №5. - P. 12-14.

36. Bucciarelli L.G., Giraldi P.F., Cavagnini F. No mutations in TPIT, a corticotroph-specific gene, in human tumoral pituitary ACTH-secreting cells // Journal of endocrinological investigation 2005. - Vol. 28. - № 11. - P. 1015-8.

37. Canalis E., Giustina A. Glucocorticoid-induced osteoporosis: summary of a workshop // Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2001. - Vol. 86. -№ 11.-P. 5681-5685.

38. Chrisoulidou A., Pazaitou-Panayiotou K., Georgiou E. et al. Ectopic Cushing's syndrome due to CRH secreting liver metastasis in a patient with medullary thyroid carcinoma // Hormones. 2008. - Vol. 7. - № 3. - P. 259-262.

39. De Bruin C., Feelders R.A., Lamberts S.W. Hofland L.J. Somatostatin and dopamine receptors as targets for medical treatment of Cushing's Syndrome // Reviews in endocrine and metabolic disorders. 2008. — Vol. 9. — № 3. — p. 181.

40. DeLillis R.A., Lloyd R.V., Heitz R.U., Eng Ch. Tumours of endocrine organs. Pathology and genetics // World health organisation-classification, of tumours. — IARCPress, Lion, 2004. P. 10;

41. Gewirtz G., Yalow R.S. Ectopic ACTH Production inr Carcinoma of the Lung// The Journal of clinical investigation. 1974. - Vol. 53. - P. 1022-1032.

42. Giatromanolaki A., Koukourakis M. Prognostic value of angiogenesis in operable non-small cell'lung cancer // Journal of pathology. 1996. — Vol.179. — №8. — P.' 8-80:

43. Girard N., Mugnier M., Dufour H. et al. Magnetic resonance imaging findings in Cushing's disease // International journal of neuroradiology. 1997. - Vol. 3. — № 4.-P. 319-326.

44. Gregory A.K., Besser G.M., Grossman A.B. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors // Endocrine reviews. — 2004. — Vol. 25. -№ 3. -P.458-511.

45. Hage R, Brutel A., Seldenrijk C.A. et al. Update in pulmonary carcinoid tumors: a review article // Annals of surgical oncology. 2003. - Vol; 10. - № 6. - P: 697704.

46. Herman V., Fagin G. Clonal origin' of pituitary adenomas // Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1990. - Vol. 71. - № 3. - P. 1427-1433.

47. Hinnie J., Gray C.E., McNicol A.Mf et all Gushing's-syndrome in a 16 year old girl due to ectopic ACTH precursor, production1 from.a pancreatic tumour // Journal of clinical endocrinology. 2003. - Vol; 53. - № 4. - P. 539-540.

48. Hofmann B.M, Fahlbusch R. Treatment of Cushing's disease: a retrospective clinical study of the latest 100 cases // Pituitary surgery a modern approach/ Editors Laws E.R. Sheehan J.P. - Basel.: Karger, 2006. - P. 158-185.

49. Illouz F., Dubois-Ginouves S., Laboureau S., Rohmer V., Rodien P. Use of cabergoline in persisting Cushing's disease // Annals of endocrinology. — 2006. — Vol. 67.-№ 4.-P. 353-6.

50. Jin L., Riss D., Ruebel K., Kajita S. et ah Galectin-3 Expression in functioning and silent ACTH-producing adenomas // Endocrine pathology. 2005. — Vol. 16.- № 2.-P. 107-14.

51. Kontogeorgos: G. New classification of pituitary adenomas // Hormones. — 2006. — Vol. 5.-№ 1.-P.28.

52. Kovacs K. Classification of pituitary adenomas // Journal of neurooncology. -2001.-Vol. 54. № 2. - P. 121-127.

53. Ksela U., Zemlijic E., Cokolic M: Carcinoid tumour and ectopic Cushing's syndrome // Abstract 12lh International; congress: of endocrinology.: Lisbon. -2004;-P. 170.

54. Kulig E., Jin E., Qian X. etal. Apoptosis in nontumorous and neoplastic human pituitaries: expression of the Bcl-2 family of proteins // American journal of pathology. 1999. - Vol. 154. - № 3. - P. 767-774.

55. Linsday J.R, Nieman E.K. Differential diagnosis and imaging in Cushing's syndrome // Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2005. — Vol. 34. — № 2.-P: 403^121.

56. EiVolsi V.A., Asa S:E. Endocrine Pathology, Churchill íEiviñgstone^ 2002; - P 46—48:

57. Loli P., Vignati F., Grossrubatscher E. et ah Management of accult ACTH secreting bronchial carcinoids: limits of endocrine testings and imaging techniques

58. Malerbi D.A., Mendonca B.B., LibermanB.B: etc al; The desmopressin stimulation test in the differential diagnosis of Cushing's syndrome II Journal of clinical endocrinology. 1993;-VolB 81-№5;-Pi 463-472:

59. Manelli E., Giustina A. Glucocorticoid-induced osteoporosis // Trends in-endocrinology and metabolism. 2000. - Vol. 11. - № 3. - P. 79-85.

60. McKeever P.E., Koppelman M.C., Metcalf D. et al. Histopathology of the pituitary // Journal of clinical endocrinology and metabolism. 1985. — Vol. 14. - № 4:.— P: 765-89.

61. Mubarak Al-G., Horvath E., Kalman K. Pituitary Hyperplasia. // Hormones. — 2003.-Vol. 2. -№ 3. P. 149-158.

62. Newell-Price J.D: The1 desmopressin test and Cushing-s syndrome: current«state of the problem // Clinical Endocrinology. 1997. - Vol. 47. - № 2. - P. 173-174.

63. Nicholson S.A., McDermott M.B-, Swanson P.E. et al. CD 31 immunoreactivity in small1 round, cell- tumors // Applied immunohistochemistry andt molecular morphology. 2000: - Vol.8. - № 10. - P. 19-24.

64. Nieman L.K. Medical* therapy of Cushing's disease // Pituitary. 2002.- Vol. 5: -№'2: - P: 77-82:

65. Oliveira J.'H:, Vieira J.G., Abucham J., Lengyel A.M. GHRP-6 is able*to,stimulate Cortisol and1 ACTH release in patients with* Cushing's disease:, comparison with DDAVP // Journal of endocrinology investigation. 2003. - Vol. 26. - № 3. - P. 230-5.

66. Pivonello R. Dopamine receptor expression and function1 in corticotroph pituitary tumors // Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2004. - Vol. 5. — № 89. - P. 2452-62.

67. Pivonello R. Cabergoline plus lanreotide for ectopic Cushing's syndrome // New England journal of medicine. 2005. - Vol. 23. - № 352. - P. 2457-8.

68. Pivonello R., Ferone D. Dopamin receptor expression and functiom in ACTH-secreting- carcinoid, tumors: comparison with the effectiveness of cabergolin treatment in the ectopic ACTH treatment // Hormones. 2006. - Vol. 5. —№ 1. — P. 41.

69. Pivonello R., Ferone D., de Herder W.W. et al. Dopamine receptor expression and function in corticotroph ectopic tumors // Journal of clinical endocrinology and metabolism.- 2007. Vol. 1. - № 92. - P. 65-69.

70. Pivonello R., Ferone D., Lombardi G. et al. Novel insights in dopamine receptor physiology // European journal of endocrinology. — 2007. Vol. 156. — P. 13—21.

71. Ray D.W. Human small cell lung cancer cell lines expressing the proopiomelanocortin gene have aberrant glucocorticoid receptor function // Journal of clinical investigation. 1994. - Vol. 93. - № 4 - P. 1625-30.

72. Rocheville M. Receptors for dopamine and somatostatin: formation of hetero-oligomers with enhanced functional activity // Science. 2000. - Vol: 5463. — № 288.-P. 154-7.

73. Salgado L.R., Fragoso M.K., Knoepfelmacher M. et al. Ectopic ACTH syndrome: our experience with 25 cases // European journal of endocrinology. — 2006. Vol. 155.-P. 725-733.

74. Sambaziotis D., Kapranos N., Kontogeorgos G. Correlation of Bcl-2 and bax with apoptosis in human pituitary adenomas // Pituitary. 2003. — Vol. 6. - №3. - P. 127-133.

75. Singer W., Kovacs K., Ryan N., Horvath E. Ectopic ACTH syndrome: clinicopathological correlations // Journal of clinical pathology. 1978. — Vol. 31. -P. 591-598.

76. Slodkowska J., Sikora J., Androsiuk W., Rudzinski P., Radomyski A. Lung carcinoids. Tumor angiogenesis in relation to clinicopathologic characteristics // Analytical and quantitive cytology and histology. 1999. - Vol.21. - P. 267-272.

77. Spada A., Vallar L. G protein oncogenes in pituitary tumors // Journal of clinical endocrinology and metabolism. — 1992. — Vol. 71. № 3. — P. 355-360.

78. Sparagana M. Episodic ectopic ACTH syndrome associated with pulmonary infarctions // Chest. 1988. - Vol. 93. - P. 1110-1113.

79. Tfelt-Hansen J., Kanuparthi D., Chattopadhyay N. The emerging role of pituitary tumor transforming gene in tumorigenesis // Journal of clinical and medical research. 2006. - Vol. 4. - № 2. - P. 130-137.

80. Thodou E., Argyrakos Th., Kontogeorgos G. Galectin-3 as a marker distinguishing functioning from silent corticotroph adenomas // Hormones. 2007. - Vol. 6. - № 3.-P. 227-232.

81. Tischler A., Mitchel E., Hartman R. et al. The human gene for vascular endothelian growth factor. Multiple protein forms are encoded through alternative exon splicing // Journal of biochemistry. — 1991. Vol. 226. - № 6. - P. 11947— 11954.

82. Turner H.E., Nagy Z.S., Gatter K.C. et al. Angiogenesis in pituitary adenomas — relationship to endocrine function, treatment and outcome // Journal of Endocrinology. 2000. - Vol. 165. - P. 475-481.

83. Turner H.E., Harris A.L., Melmed Sh. et al. Angiogenesis in endocrine tumors // Endocrine Reviews. 2003. - Vol. 24. - № 5. - P. 600-632.

84. Wajchenberg B.L., Mendonca B.B., Liberman B. et al. Ectopic adrenocorticotropic hormon syndrome // Endocrine reviews. — 1994. Vol. 15. - № 6. - P. 754-780.

85. Weidner N. Intratumoral vessel density as a prognostic factor in cancer // American journal of pathology. 1995. - Vol. 147. - № 1. - P. 9-15.