Рациональная биотерапия больных распространенными нейроэндокринными секретирующими опухолями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Емельянова, Галина Сергеевна

• Емельянова, Галина Сергеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Емельянова, Галина Сергеевна

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. История изучения НЭО

1.2. Классификация

1.3. Эпидемиология

1.4. Функционирующие НЭО и другие синдромы

1.5. Биохимические маркеры НЭО

1.6. Карциноидная болезнь сердца

1.7. Аналоги соматостатина

1.8. Интерферон альфа

1.9. Химиотерапия

1.10. Новые препараты в лечении НЭО

1.11. Таргетная радионуклидная терапия

1.12. Современные рекомендации (стандарты) к лечению НЭО

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая часть

2.2. Общая характеристика больных

2.3. Биохимическое определение хромогранина а и серотонина в крови

и 5-ГИУК в моче

2.4. Иммуногистохимическое исследование

2.5. Статистическая обработка

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Результаты лечения в подгруппе больных, получавших АС + ИФН-а

3.1.1. Характеристика больных, получавших АС + ИФН-а

3.1.2. Эффективность лечения в подгруппе больных, получающих

АС + ИФН-а

3.2. Результаты лечения в подгруппе больных, получавших АС

в монорежиме

3.2.1. Характеристика больных, получавших АС в монорежиме

3.2.2. Эффективность лечения в подгруппе больных, получающих АС

в монорежиме

3.3. Сравнение результатов в группах больных, получающих АС+ ИФН-а

и АС в монорежиме

3.3.1. Сравнительные демографические и клинические характеристики больных, получающих АС+ ИФН-а и АС в монорежиме

3.3.2. Сравнение эффективности лечения в группах больных, получающих АС+ ИФН-а и АС в монорежиме

3.4. Результаты лечения больных в общей группе

3.4.1. Объективный эффект

3.4.2. Биохимический эффект

3.4.2.2 Динамика серотонина А

3.4.2.3. Динамика 5-ГИУК

3.4.3. Симптоматический эффект

3.4.4. Отдаленные результаты

3.5. Факторы прогноза эффективности АС при секретирующих НЭО

3.5.1. Эффективность лечения в зависимости от наличия у больных клинического карциноидного синдрома

3.5.2. Эффективность лечения в зависимости от степени дифференцировки НЭО

3.5.3. Клинические результаты БТ в зависимости от дозы АС

(20 мг и 30-40 мг) в 1 линии лечения

3.5.4. Зависимости МВДП от локализации первичного очага

3.5.5. Зависимость МВДП от исходного уровня хромогранина А

3.5.6. Зависимость МВДП от динамики биохимических маркеров

3.6. Эффективность лечения больных в зависимости от аналога соматостатина

3.6.1. Клинические результаты в группе больных, получавших Сандостатин Лар ™

3.6.2. Клинические результаты в группе больных, получавших Сандостатин Лар ™ + Октреотид-Депо™

3.6.3. Клинические результаты в группе больных, получавших Октреотид-Депо™

3.6.4. Клинические результаты в группе больных, получавших

Октреотид Лонг™

3.6.5. Сравнение отдаленных результатов лечения в зависимости от АС

3.7. Нежелательные явления (НЯ)

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

Выводы

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рациональная биотерапия больных распространенными нейроэндокринными секретирующими опухолями»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Нейроэндокринные опухоли представляют собой редко встречающиеся новообразования, интерес к которым не ослабевает с 1907 года, когда они были выделены в отдельную группу немецким патологоанатомом Оберндорфером.

Понятие «нейроэндокринные неоплазии» постоянно подвергалось переоценке и до последнего времени в литературе существовало множество терминов, обозначающих новообразования из одноименных клеток, чаще всего упоминались карциноиды и АПУДомы.

На сегодняшний день, при большом многообразии неоплазий различных локализаций, выделены специфические морфологические особенности, объединившие их в одну группу, получившую название «нейроэндокринные опухоли» (НЭО). Данный термин основывается на сходстве иммунофенотипа клеток эндокринной и нервной тканей и экспрессии в них общих нейроэндокринных маркеров: хромогранина А, синаптофизина, серотонина, CD56, CD99, рецепторов к прогестерону, NSE и другие.

В настоящее время интерес к изучению НЭО возрастает по мере роста заболеваемости и разработки новых специфических методов диагностики новообразований. Данные базы SEER (база эпидемического надзора и целевых результатов Национального института рака США - Surveillance, Epidemiology, and End Results) свидетельствуют о значительном ежегодном увеличении количества зарегистрированных случаев нейроэндокринных опухолей в США в различных возрастных группах с 1973 (1,09 на 100000 населения) по 2004 г. (5,25 случая на 100000 населения). Причины данного феномена пока не ясны, авторы исследования связывают рост заболеваемости, прежде всего с совершенствованием диагностики и классификации данного вида опухолей, но не исключают влияние таких факторов как изменение условий окружающей среды, типа питания, и использование современных лекарственных препаратов [102]. Также по данным базы SEER известно, что около двух третей НЭО локализуются в ЖКТ, а одна треть - в бронхо-легочной системе. Регрессионный анализ

статистических данных прогнозирует дальнейшее увеличение распространенности GEP NET, которые в ближайшие 2-3 года составят 8 случаев на 100000 опухолей. В настоящее время НЭО относят к наиболее часто встречающимся типам злокачественного поражения ЖКТ после рака ободочной кишки.

Лечение больных НЭО должно быть направлено как на саму опухоль, так и на контроль над проявлениями карциноидного и других эндокринных синдромов, что требует мультидисциплинарного подхода с участием эндокринологов, гастроэнтерологов и других специалистов.

Существует ряд прогностических факторов, влияющих на эффективность лечения и прогноз течения болезни: размеры опухоли, индекс пролиферации (Ki-67), инвазия сосудов, степень дифференцировки (G), наличие отдаленного метастазирования (особенно в печень и кости), а также секреция пептидов.

Высокодифференцированные НЭО существенно отличаются по клиническому течению болезни от низкодифференцированных опухолей и даже при наличии метастазов прогрессируют очень медленно, часто в течение нескольких десятилетий, в отличие от опухолей с высоким злокачественным потенциалом и более быстрой диссеминацией. Поэтому для определения тактики лечения очень важным является знание биологического потенциала опухоли.

Стандартная терапия аналогами соматостатина позволяет стабилизировать рост опухоли у 50% больных высокодифференцированными функционирующими НЭО, а в 10% случаев - добиться частичной или полной регрессии. У 30-70% возможно достижение нормализации уровня гормонов в периферической крови и устранения симптомов заболевания [74].

Однако, было показано, что у 20-40% пациентов, получающих пролонгированный аналог соматостатина в стандартной дозировке 20 мг каждые 28 дней, для адекватного купирования имеющихся симптомов доза препарата должна превышать 20 и даже 30 мг в месяц, а полное связывание SST2 рецептора у некоторых пациентов достигается только при введении 60 мг препарата в месяц [96].

В целом, проблема лечения больных высокодифференцированными секретирующими НЭО недостаточно разработана. Отсутствуют общепризнанные критерии выбора режима лечения в зависимости от характеристик опухоли. Основными проблемами являются отсутствие алгоритмов и стандартов обследования и лечения больных НЭО. Нет эпидемиологических исследований и регистра НЭО. Практически отсутствуют специализированные биохимические лаборатории. Помимо этого, до настоящего времени не установлены прогностические критерии эффективности биотерапии.

С целью улучшения результатов лечения больных высокодифференцированными секретирующими НЭО актуальным является изучение новых режимов биотерапии, а также разработка последовательности лечения.

Цель исследования:

Улучшение результатов лечения больных распространенными секретирующими НЭО за счет выявления группы с наилучшим ответом на биотерапию.

Задачи исследования:

1. Выявить группу больных распространенными секретирующими нейроэнокринными опухолями с наилучшим ответом на биотерапию.

2. Изучить эффективность биотерапии при диссеминированных НЭО пролонгированными аналогами соматостатина в монорежиме и в сочетании с интерферонами.

3. Изучить эффективность пролонгированных аналогов соматостатина в дозах 20 мг и 30-40 мг.

4. Изучить переносимость биотерапии при диссеминированных НЭО пролонгированными аналогами соматостатина в монорежиме и в сочетании с интерферонами.

5. Изучить эффективность биотерапии НЭО в группах пациентов с клиническим и биохимическим карциноидным синдромом.

6. Определить значение исходного уровня хромогранина А для выявления группы больных с ранним прогрессированием.

7. Определить значение индекса пролиферации Кл-67 для выработки тактики лечения больных распространенными секретирующими НЭО.

8. Изучить зависимость медианы ВДП от динамики биохимических маркеров на фоне лечения.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые в России на достаточном по объему материале дан анализ эффективности биотерапии с использованием различных аналогов соматостатина, в том числе отечественного производства, в зависимости от морфофункционального статуса опухоли, ее распространенности и характеристик больных. Использованы различные дозы аналогов соматостатина.

На основании полученных данных установлено, что включение в режим интерферонов не приводит к достоверному улучшению лечебных результатов. Изученные аналоги соматостатина продленного действия имели различные результаты по эффективности.

Эффективность лечения не зависела от доз АС.

Установлена зависимость эффективности лечения от исходного уровня хромогранина А и сроков снижения маркеров в динамике лечения.

Впервые был проведен анализ зависимости медианы ВДП от начального уровня хромогранина А, выявлен наименьший уровень маркера, коррелирующий с прогрессированием в первый год лечения.

Впервые был проведен анализ зависимости медианы ВДП от динамики биохимических маркеров (хромогранина А, серотонина, 5-ГИУК) в динамике лечения, выявлена статистически значимая зависимость.

Объем и структура диссертации.

Диссертация представлена на 118 страницах, разделена на список сокращений, введение, 4 главы (обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение результатов), выводы и список литературы. Работа дополнена 51 таблицей и проиллюстрирована 18 рисунками. Перечень использованной литературы включает 103 источника на русском и английском языках.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ НЭО

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой разнородную группу новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток, которые могут находиться в любой части тела.

Нейроэндокринные клетки разбросаны по всему организму и являются важнейшим компонентом поддержания гомеостаза. Нейроэндокринной обычно считается клетка, обладающая следующими характеристиками:

1) продукция нейротрансмиттеров, нейромодуляторов или нейропептидных гормонов;

2) наличие специфических секреторных гранул, которые высвобождают биологически активные вещества в ответ на действия каких-либо сигналов;

3) отсутствие аксонов и синапсов [3].

Эти опухоли характеризуются способностью продуцировать пептиды, которые вызывают типичные гормональные синдромы. Большинство нейроэндокринных опухолей растет медленнее, чем другие эпителиальные злокачественные новообразования, однако и они могут быть агрессивными и резистентными к лечению [102].

В литературе и клинической практике для обозначения НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) до сих пор используют несколько синонимов. Оберндорфер предложил термин «карциноид» для обозначения интестинальных опухолей с менее агрессивным, чем у аденокарцином, клиническим течением [62]. Эндокринная природа этих опухолей была доказана Мерлингом в 1938 году. В конце 70-х годов Пирс выдвинул концепцию специализированной высокоорганизованной клеточной системы, которую он назвал APUD-системой (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) [70].

Термин «карциноид» в 2000 г. заменен определением «эндокринная опухоль» согласно классификации НЭО ЖКТ ВОЗ. В настоящее время термин

«карциноид» применяют только для нейроэндокринных новообразований легких. Термином «островково-клеточные опухоли» обозначают нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (ПЖ), хотя он не подходит для опухолей, секретирующих гормоны, в норме не вырабатываемые клетками эндокринных островков (например, гастрин, АКТГ, ВИП и некоторые другие).

Наиболее распространенные в современной литературе термины «нейроэндокринная опухоль» и «нейроэндокринная карцинома» базируются на наличии у всех нейроэндокринных клеток общих иммунофенотипических особенностей. К нейроэндокринным опухолям относят совершенно разные группы новообразований. При наиболее узкой трактовке этого термина в основном упоминаются нейроэндокринные опухоли ЖКТ. Эта же категория неоплазий может включать новообразования эндокринных клеток желёз внутренней секреции, в частности медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому, опухоли гипофиза. К нейроэндокринным опухолям также относят так называемую карциному Меркеля, происходящую из тех клеток кожи, которые обеспечивают тактильную чувствительность.

1.2. КЛАССИФИКАЦИЯ

Изучение особенностей терминологии, стадирования и степени злокачественности, предложенных ВОЗ, ЕКЕТЗ, А1СС и другими организациями, показало, что ни одна из систем классификации не может считаться универсальной (табл. 1).

С учетом особенностей течения нейроэндокринных опухолей различных локализаций в последние десятилетия произошел пересмотр традиционной классификации [18, 43].

В 2000 году ВОЗ была разработана новая классификация НЭО ЖКТ и поджелудочной железы, которая делит их в соответствии с локализацией, клиническими проявлениями, степенью дифференцировки и биологическим потенциалом опухолевых клеток.

Таблица 1 - Классификации нсйроэндокринных новообразований ЖКТ в

последние десятилетия [14]

ВОЗ 1980 ВОЗ 2000 ВОЗ 2010

1. Карциноид 1. Высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль 2. Высокодифференцированная нейроэндокринная карцинома 3. Низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома (мелко/крупноклеточные карциномы) 1.НЭО Grade 1 2. НЭО Grade 2 3. НЭО Grade 3 (крупноклеточная и мелкоклеточная карцинома)

2. Мукокарциноид 3. Смешанные формы (карциноид + аденокарцинома) 4. Смешанные экзо-эндокринные карциномы 4. Смешанные аденонейроэндокринн ые карциномы.

4. Псевдотуморозные очаги 5. Опухолеподобные очаги Гиперпластические и пренеопластические очаги

С 2000 года всемирная организация здравоохранения предпринимала попытки классифицировать НЭО различных локализаций, выделив основные характеристики, которые могут объединить эти опухоли и определяют прогноз течения болезни. За десятилетний период последовательно были предложены 3 классификации, последняя из которых, в частности для опухолей ЖКТ была утверждена в 2010 году и ориентирована на степень злокачественности опухоли.

Существует классификация, основанная на секреции нейроэндокринной опухолью основного гормона и обусловленной этим клинической картиной.

Кроме того, ВОЗ разработаны классификации, специфичные для конкретных анатомических локализаций, основанные на комплексе наиболее значимых прогностических факторов, к которым относятся глубина инвазии, наличие метастазов, размер первичной опухоли, инвазия кровеносных и лимфатических сосудов, нейроинвазия и митотическая активность, индекс пролиферации опухолевых клеток Кь67.

Таблица 2 - Классификация и основные симптомы нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта

[87]

Опухоль Основные симптомы Основной гормон Другие маркеры и гормоны Степень злокачественности (%) Локализация Экстрапанкреатическая локализация

Инсулинома Гипогликемия Инсулин Глюкагон, ПП 5-10 ПЖ Очень редко

Гастринома (синдром Золлингера-Эллиссона) Пептические язвы, диарея, рефлюксная болезнь Гастрин Инсулин, ПП, глюкагон, АКТГ, соматостатин >90 в ПЖ ПЖ 12-пк, желудок, редко — брыжейка, кишечник, легкие, щитовидная железа, яичник и др.

Випома (синдром Вернера-Моррисона) -панкреатическая холера Стойкая диарея, гипокалиемия ВИП, PHI ПП, глюкагон, соматостатин, хромогранин А 75-100 ПЖ Редко

Глюкагонома Некролитическая мигрирующая эритема, диабет Глюкагон ПП, инсулин, соматостатин, хромогранин А 50 ПЖ Редко

Соматостатинома Диабет, стеаторрея, жёлчекаменная болезнь Соматостатин ПП, инсулин, Кальцитонин 50 ПЖ 12-пк

СШШ-ма Акромегалия GHRH Соматостатин, гастрин, инсулин 100 ПЖ Легкие

СИН-ома, АКТГ-ома Синдром Кушинга CRH, АКТГ Гастрин, ПП, хромогранин А >90 ПЖ Легкие, тимус, ЖКТ

НЭО любой локализации Карциноидный синдром -приливы, диарея, бронхиальная обструкция Серотонин Тахикинин, простагландин, хромогранин А 100 Кишечник Легкие, редко - ПЖ, аппендикс, другие органы

Примечание: АКТГ - адренокортикотропный гормон; CGH - кортикотропин-рилизинг гормон; GHRH - гормон роста-рилизинг гормон; PHI - пептид гистидин изолейцин; ПП - панкреатический полипептид; ВИП - вазоактивный интестинальный пептид.

Параметры Высоко-дифференцированная нейроэндокринная опухоль Высоко-дифференцированная нейроэндокринная карцинома Низко-дифференцированная нейроэндокринная карцинома

Биологическо е течение Доброкачественное или неопределенной степени злокачественности Низкая степень злокачественности Высокая степень злокачественности

Метастазы + +

Кь67 (%) <2 >2 >30

Инфильтрация, сосудистая инвазия, некрозы — + +

Размер опухоли (см) <2 >2 Любой размер

В настоящее время ведущими Европейскими патологами, в соответствии с консенсусом, достигнутым на ЕМЕТБ в 2010 г. была предложено делить НЭО ЖКТ на 3 группы в соответствии с потенциалом их злокачественности, который зависит от митотической и пролиферативной активности опухолевых клеток (табл. 4).

Таблица 4 - Классификация НЭО по степени пролиферативной активности

Сгас1е Митотический индекс11 (на 40 РПЗ) * Индекс Кл-67 (%)*

<2 <2

02 2-20 3-20

вз 20 20

* Подсчет митотического индекса производится в препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином не менее чем в 40 РПЗ (репрезентативных полях зрения), если это возможно; для определения индекса Кл-67 следует использовать клон МЗВ1 и, если это возможно, как среднее при подсчете в 2000 опухолевых в участках с наиболее высокой ядерной экспрессией [14].

В соответствии с этим в группы 01-02 входят высокодифференцированные НЭО ЖКТ с интенсивной экспрессией хромогранина А и синаптофизина. К группе вЗ относят низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы на основании совокупности признаков: наличие множественных и отдаленных метастазов, инвазия сосудов и нервов, обширная инвазия, обычно слабо выраженная экспрессия хромогранина А, но интенсивная — синаптофизина, высокий митотический индекс и индекс Кл-67, крупные размеры, наличие некрозов, выраженный ядерный полиморфизм и др., которые приведены в классификации НЭО ЖКТ ВОЗ (2000 г.)

Следует отметить, что в соответствии с предложенным в последнее время делением опухолей на 3 группы (01-03) во вторую группу попадают опухоли с очень широким диапазоном индекса Кь67 - от 2 до 20%.

Смешанные экзо-эндокринные карциномы — опухоли, в которых и в первичной опухоли и в метастазах два компонента — протоковый и эндокринный — интимно связаны, причем эндокринный компонент составляет не менее трети всей ткани опухоли. Прогноз для таких карцином значительно хуже, чем для большинства НЭО и определяется ее экзокринным компонентом.

В соответствии с классификацией ВОЗ НЭО легких к категории «карциноидов» относятся типичный карциноид (ТК) и атипичный карциноид (АК) - НЭО низкой и промежуточной степени злокачественности. Остальные два типа опухолей: крупноклеточный нейроэндокринный рак (КНЭР) и мелкоклеточный нейроэндокринный рак (МНЭР) относятся к категории низкодифференцированного рака высокой степени злокачественности, при этом КНЭК рассматривается как подгруппа крупноклеточных карцином, а мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) является независимой нозологической единицей.

Имеется более старая классификация по эмбриогенезу Е.В.ЛУНПатБ и М.8апс1ег5, которая используется до настоящего времени. Согласно этой классификации, нейроэндокринные опухоли различаются по отделу первичной кишки, из которой возникла неоплазия.

К переднекишечному типу (Foregut) относятся нейроэндокринные опухоли тимуса, легкого, бронхов, пищевода, желудка, поджелудочной железы, проксимальный отдел 12-перстной кишки. Особенностью этого типа опухолей является отсутствие или низкая секреторная активность, не сопровождающаяся развернутой картиной карциноидного синдрома.

К среднекишечному типу (Midgut) относятся опухоли дистальной части 12-перстной кишки, тонкой и проксимальных отделов толстой кишки, включая аппендикс. Часто сопровождаются клиникой карциноидного синдрома.

Заднекишечный тип (Hindgut) характеризуется локализацией опухоли в дистальных отделах сигмовидной кишки и в прямой кишке. В пределах подгрупп опухоли характеризуются достаточно различным течением, что связано с их гистогенезом.

Иногда НЭО поджелудочной железы являются проявлением синдрома множественной неоплазии (МЭН).

Крайне важным представляется вопрос - является ли опухоль частью синдрома МЭН или самостоятельным заболеванием. От решения этого вопроса зависит не только лечебная тактика, но и прогноз болезни. Под синдромом МЭН1 (синдром Вермера) подразумевается семейно-детерминированное заболевание (с частотой наследственной передачи 50%), при котором имеется генетический дефект, расположенный в области длинного плеча хромосомы ll(llql3). Мутация в области гена на llql3 приводит к нерегулируемой пролиферации нейроэндокринных клеток с поражением обязательной триады органов: это синхронное или асинхронное развитие гиперплазий и/или опухолей нескольких или всех 4 паращитовидных желез, эндокринных опухолей ПЖ и передней доли гипофиза. Реже одновременно возникают НЭО 12-ти перстной кишки, желудка, еще реже - тимуса, легких, щитовидной железы, надпочечников. Клинические проявления синдрома МЭН-1 очень вариабельны, но к 40 годам практически у всех пациентов обязательно развиваются симптомы гиперпаратиреоза и клиническая манифестация заболевания приходится обычно на 3-4 декаду [52, 54, 67].

Синдром МЭН 2 (синдром Сиппла) - аутосомно-доминантно-наследуемое сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы, и опухолей паращитовидных желез. В 1974 году Сайзмор и соавторы показали, что МЭН 2 объединяет две группы пациентов с феохромоцитомой и медуллярным раком щитовидной железы: МЭН 2а - с аденомой паращитовидных желез, МЭН 2Ь — без поражения паращитовидных желез, но с наличием нейрином слизистых оболочек и мезодермальными аномалиями [19]. Генетической основой МЭН 2 является точечная мутация в RET-протоонкогене. У 95% больных обнаруживают точечную мутацию протоонкогена c-ret (lOqll), кодирующего рецептор нейротропного фактора, регулирующего пролиферацию и дифференцировку клеток, производных нервного гребня [2].

1.3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

На сегодняшний день в России нет статистических данных по заболеваемости нейроэндокринными опухолями. Поэтому анализ результатов лечения этих больных и выработка диагностического алгоритма вызывает определенные трудности [1].

По данным реестра SEER в США заболеваемость НЭО на 1 января 2004 г. составила 5,25 случаев на 100 ООО населения. Отмечается значительное увеличение заболеваемости НЭО всех локализаций за последние 30 лет [102] (рис. 1).

Наиболее частая локализация (66%) - желудочно-кишечный тракт, преобладающее место расположения слепая кишка (17,1%), прямая кишка (16,3%). Около 30% НЭО встречаются в бронхопульмональной системе (рис. 2).

НЭО часто диагностируются на распространенной стадии. Так, по данным SEER, 50% больных на момент установления диагноза уже имеют локорегиональные или отдаленные метастазы [102].

Рост заболеваемости НЭО характерен не только для США: анализ крупнейшей европейской базы данных по нейроэндокринным опухолям —

Норвежского реестра рака (NRC) -этих новообразований [38].

свидетельствуют об увеличивающейся частоте

—» Заболеваемость всеми злокачественными новообразованиями "■» Заболеваемость нейроэндокринными опухолями

Рисунок 1 - Увеличение заболеваемости нейроэндокринными опухолями

с 1973 по 2004 гг. База данных SEER

Год

Рисунок 2 - Анализ заболеваемости нейроэндокринными опухолями по периодам в зависимости от локализации первичной опухоли

1.4. ФУНКЦИОНИРУЮЩИЕ НЭО И ДРУГИЕ СИНДРОМЫ

Специфическим клиническим проявлением НЭО является карциноидный синдром. Типичными симптомами карциноидного синдрома являются приливы (покраснение лица, тахикардия, ощущение жара) и диарея.

В разных пропорциях НЭО секретируют биоактивные амины и пептиды, включая серотонин, хромогранин А, нейронспецифическую енолазу, 5-гидрокситриптофан, синаптофизин, инсулин, панкреатический полипептид, гормон роста, нейротензин, АКТГ, меланоцитстимулирующий гормон, кальцитонин, различные тахикинины, рилизинг-гормон, фактор роста тромбоцитарного происхождения, гормон роста, бомбезин, трансформирующий фактор роста Р [88].

При гастроэнтеропанкреатических (ГЭП) опухолях перечень таких маркеров достаточно широк и включает гастрин, глюкагон, инсулин, проинсулин, С-пептид, панкреатический полипептид (1111), вазоактивный интестинальный пептид (ВИЛ), соматостатин, гистамин и некоторые другие гормоны. Спектр биохимических маркеров расширяется при НЭО легких и средостения определением кальцитонина, гистамина, НСЕ, паратиреоидного гормона (ПТГ) и АКТГ; при феохромоцитоме — основных катехоламинов (адреналина и норадреналина в крови или моче) и их метаболитов (экскреция с мочой нор- и метанефринов). Биохимические маркеры нашли применение при опухолях гипофиза - определение пролактина, лютеинезирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона, тестостерона (у мужчин), эстрадиола (у женщин), при НЭО щитовидной железы - определение кальцитонина, ТТГ, ТЗ и Т4; при АКТГ-эктопированном синдроме - определение АКТГ и кортизола. При некоторых локализациях НЭО требуется также определение других гормонов и нейропептидов. Секреция того или иного гормона не является стабильным параметром опухоли: многие из них могут секретировать несколько биологически активных веществ, причём, по мере прогрессирования опухоли спектр продуцируемых веществ зачастую подвергается изменениям. У части больных имеется только повышение биохимических маркеров, без каких либо проявлений

клинических симптомов болезни, с последующим развитием осложнений. Нефункционирующие неоплазмы могут обнаруживаться на более поздних стадиях, чем функционирующие и характеризуются относительно агрессивным течением [11, 41, 47, 78].

Наиболее тяжелым осложнением является карциноидный криз. Он может возникнуть спонтанно или провоцироваться такими факторами, как стресс, анестезия, биопсия опухоли. Все симптомы в этот период обостряются в связи с выбросом в кровь больших количеств биологически активных веществ. Карциноидный криз является неотложным жизнеугрожающим состоянием.

1.5. БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ НЭО

Предварительный диагноз НЭО может быть поставлен на основании клинической картины и обычного гистологического исследования, а окончательная верификация проводится с помощью ИГХ исследования.

Диагностика и последующий мониторинг эффективности лечения НЭО может быть эффективно проведен определением циркулирующих маркеров при биохимических исследованиях крови и мочи.

Секреторные свойства НЭО были подтверждены еще в 1950-х годах при исследованиях сыворотки крови и мочи больных с проявлениями карциноидного синдрома. Выделение серотонина (промежуточного метаболита триптофана) из опухоли привело к пониманию того, что этот биогенный амин и конечный продукт его метаболизма - экскретируемая с мочой 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК), связаны с проявлением карциноидной симптоматики.

Поэтому серотонин и 5-ГИУК нашли применение в качестве основных маркеров НЭО. Дальнейшее изучение пептидных гормонов и биогенных аминов, секретируемых нейроэндокринными клетками, способствовало совершенствованию методов лабораторного анализа, появлению многочисленных панелей антител для иммунохимической диагностики НЭО. Современный перечень биохимических маркеров НЭО включает более 30 различных

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Емельянова, Галина Сергеевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Горбунова, В.А. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта. Принципы диагностики и лечения / В. А. Горбунова, А.В. Егоров, А. В.Кочатков. - М.: Б.И. 2009. - Р. 196.

2. Дедов, И.И. Эндокринология / И.И.Дедов. - М.: Рус.врач, 1998. - Р.95.

3. Имянитов, Е.Н. Эпидемиология и биология нейроэндокринных опухолей / Е.Н.Имянитов. // Практическая онкология. - 2005. - 6(4). -Р. 202-205.

4. Любимова, Н.В. Биохимические маркеры нейроэндокринных опухолей: методические и клинические аспекты / Н.В. Любимова, О.И. Костылева, А.А. Маркович // Вестник. - 2010. - 10.

5. Aparicio-Pages, M.N. Natural killer cell activity in patients with neuroendocrine tumours of the gastrointestinal tract; relation with circulating gastrointestinal hormones / M.N. Aparicio-Pages, H.W. Verspaget, A.S. Pena, J.B. Jansen, C.B. Lamers // Neuropeptides. - 1991. - Sep;20(l). - P. 1-7.

6. Arnold, R. Somatostatin analogue octreotide and inhibition of tumour growth in metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. / R.Arnold, M.E. Trautmann, W.Creutzfeldt et al. // Gut. - 1996. - Vol. 38. -P. 430-438.

7. Arnold, R. Octreotide versus octreotide plus interferon-alpha in endocrine gastroenteropancreatic tumors: A randomized trial / R. Arnold, A. Rinke, K. Klose et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - 3. - P. 761-771.

8. Bajetta, B. 5-fluorouracil, dacarbazine, and epirubicin in the treatment of patients with neuroendocrine tumors. / B. Bajetta, L. Rimassa, C. Carnaghi et al. // Cancer. - 1998. - 83. - P. 372-378.

9. Bajetta, E. Are capecitabine and oxaliplatin (XELOX) suitable treatments for progressing low-grade and high-grade neuroendocrine tumours? /

E. Bajetta, L. Catena , G. Procopio et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. -2007.-59.-P. 637-642.

10. Bajetta, E. The role of somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic endocrine tumors. / E. Bajetta, C. Carnagi, L. Ferrari et al. // Digest. - 1996. - Vol. 57 (Suppl. 1). - P. 72-77.

11. Barakat, M.T. Neuroendocrine tumors. / M.T. Barakat, K.Meeran, S.R. Bloom. // Endocrin. Relat. Cancer. - 2004. - 11. - P. 1-18.

12. Battershill, P.E. Octreotide: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in conditions associated with excessive peptide secretion. / P.E. Battershill, S.P. Clissold. //Drugs. - 1989. - Vol. 38. - P. 658-702.

13. Blaker, M. Octreotide versus octreotide plus interferon-alpha in endocrine gastroenteropancreatic tumors. / M. Blaker, A. de Weerth // Z Gastroenterol. -2006.-44(9).-P. 1003-1004.

14. Bosman, FT. WHO Classification of Tumours of the Digestive System //

F.T. Bosman et al. - Lyon, France: IARC Press, 2010.

15. Bruns, C. SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release ingibitingfactor (SRIF) receptorbinding and a unique antisecretory profile. / C. Bruns, I. Lewis, U. Briner, et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2002. - 146. - P. 583-596.

16. Bukowski, RM. A phase II trial of combination chemotherapy in patients with metastatic carcinoid tumors. A Southwest Oncology Group Study. / R.M. Bukowski, K.G. Johnson, R.F. Peterson et al. // Cancer. - 1987. - 60. -P. 2891-2895.

17. Bukowski, RM. Phase II trial of chlorozotocin and fluorouracil in islet cell carcinoma: a Southwest Oncology Group study. / R.M. Bukowski, C. Tangen, R. Lee et al. //J. Clin. Oncol. - 1992. - 10. - P. 1914-1918.

18. Capella, C. Revised classification of neuroendocrine tumours of the lung, pancreas and gut. / C.Capella, P.Heitz, H.Hofler et al. // Virchows Arch. -1995.-Vol. 425.-P. 547.

19. Carney, JA. Familial multiple endocrine neoplasia: the first 100 years./ J.A. Carney // Amer.J.Surg.Pathol. - 2005. - Vol. 29(2). - P. 254-274.

20. Cassier, PA. Gemcitabine and oxaliplatin combination chemotherapy for metastatic well-differentiated neuroendocrine carcinomas: a single-center experience / PA. Cassier, T. Walter, B. Eymard et al. // Cancer. - 2009. -115.-P. 3392-3399.

21. Cheng, P.N. Failure to confirm major objective antitumor activity for streptozocin and doxorubicin in the treatment of patients with advanced islet cell carcinoma / P.N. Cheng, L.B. Saltz // Cancer. - 1999. - 86. -p. 944-948.

22. Delaunoit, T. The doxorubicin-streptozotocin combination for the treatment of advanced well-differentiated pancreatic endocrine carcinoma; a judicious option. / T. Delaunoit, M. Ducreux, V. Boige et al. // Eur. J. Cancer. - 2004. -40.-P. 515-520.

23. Di Bartolomeo, M. Clinical efficacy of octreotide in the treatment of metastatic neuroendocrine tumors // M. Di Bartolomeo, E. Bajetta, R. Buzzoni et al // Cancer. - 1996. - Vol. 77. - P. 402-408.

24. Duran, I. A phase II clinical and pharmacodynamic study of temsirolimus in advanced neuroendocrine carcinomas. / I. Duran, J. Kortmansky, D. Singh et al. // Br. J. Cancer.-2006.-95.-P. 1148-1154.

25. Ekeblad, S. Temozolomide as monotherapy is effective in treatment of advanced malignant neuroendocrine tumors. / S. Ekeblad, A. Sundin, E.T. Janson et al. // Clin. Cancer. Res. - 2007. - 13. - P. 2986-2991.

26. Elangbam, CS. Evaluation of glycosaminoglycanc content and 5-hydroxytryptamine 2B receptor in the heart valves of Sprague-Dawley rats with spontaneous mitralvalvulopathy — a possible exacerbation by dl-amphetamine sulfate in Fischer 344 rats. / C.S. Elangbam, J.G. Wehe, J.C. Barton et al.// Exp Toxicol Pathol. - 2006. - 58. - P. 89-99.

27. Engstrom, PF. Streptozocin plus fluorouracil versus doxorubicin therapy for metastatic carcinoid tumor / P.F. Engstrom, P.T. Lavin, C.G. Moertel et al. // J Clin. Oncol. - 1984. - 2. - P. 1255-1259.

28. Erikkson, B. High-dose treatment with lanreotide of patients with advanced neuroendocrine gastrointestinal tumors: Clinical and biological effects / B. Erikkson, J. Renstrup, H.Iman et al. //Ann. Oncol. - 1997. - Vol. 8. -P. 1041-1044.

29. Eriksson, B. Medical treatment and long-term survival in a prospective study of 84 patients with endocrine pancreatic tumors. / B. Eriksson, B. Skogseid, G. Lundqvis et al. // Cancer. - 1990. - 65. - P. 1883-1890.

30. Eriksson, B. Interferon therapy of malignant endocrine pancreatic tumors. / B.Eriksson, K. Oberg. // Endocrine tumors of the pancreas: Recent Advanced in Research and Management, 1995. - P. 451-460.

31. Faiss, S. Ultra high dose lanreotide treatment in patients with metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours. / S. Faiss, U. Rath, U. Mansmann et al. // Digest. - 1999. - Vol. 60. - P. 469-476.

32. Faiss, S. Prospective, randomized, multicenter trial on the antiproliferative effect of lanreotide, interferon alfa, and their combination for therapy of metastatic neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors — The International Lanreotide and Interferon Alfa Study Group / S. Faiss, U.F. Pape,

M. Bohmig,; Y. Dorffel, U. Mansmann, W. Golder, E.O. Riecken, B. Wiedenmann // J. Clin. Oncol. - 2003. - 21- P. 2689-2696.

33. Fjallskog, M.L. Treatment with combined streptozotocin and liposomal doxorubicin in metastatic endocrine pancreatic tumors. / M.L. Fjallskog, E.T. Janson, U.G. Falkmer et al. // Neuroendocrinology. -2008.-88.-P. 53-58.

34. Florio, T. Molecular mechanisms of the antiproliferative activity of somatostatin receptors (SSTRs) in neuroendocrine tumors / T. Florio //Front. Biosci. - 2008. - 13. - P.822-840.

35. Florio, T. Efficacy of a dopamine-somatostatin chimeric molecule, BIM23A760, in control of cell growth from primary cultures of human non-functioning pituitary adenomas: multi-center study. / T. Florio,

F. Barbieri, R. Spaziante et al. // Endocr. Relat. Cancer. - 2008. - 15. -P. 583-596.

36. Funa, K. Evaluation of the natural killer cell-interferon system in patients with mid-gut carcinoid tumours treated with leucocyte interferon / K. Funa,

G.V. Aim, L. Ronnblom, K. Oberg . //Clin. Exp. Immunol. - 1983 - 53(3). -P. 716-724.

37. Grozinsky-Glasberg, S. Somatostatin analogues in the control of neuroendocrine tumours: efficacy and mechanisms / S. Grozinsky-Glasberg, I. Shimon, M. Korbonits, A.B. Grossman // Endocr. Relat. Cancer. - 2008. -15.-P. 701-720.

38. Hauso, O. Neuroendocrine tumor epidemiology: contrasting Norway and North America / O. Hauso, B.I. Gustafsson, M. Kidd et al. // Cancer. - 2008. -113(10)-P. 2655-64.

39. Hobday, TJ. MC044h, a phase II trial of sorafenib in patients (pts) with metastatic neuroendocrine tumors (NET): A Phase II Consortium (P2C) study / T.J. Hobday, J. Rubin, K. Holen et al. // J Clin Oncol. - 2007. - 25 (18S). - P. 4504.

40. Ito, T. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumours: a subgroup analysis evaluating Japanese patients in the RADIANT-3 trial / T. Ito, T. Okusaka, M. Ikeda et al // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2012. - 42(10). -P. 903-11.

41. Jensen, R.T. Carcinoid Tumors and the Carcinoid Syndrome / R.T. Jensen, J.M. Doherty // Cancer: Principles and Practice of Oncology. - 2000. -Ch. 38.6.

42. Kaltsas, G. The Diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors / G. Kaltsas, G. Besser, A. Grossman. // Endocrine reviews. - 25 (3). - 2004. - P. 458-511.

43. Kloppel, G. Classification of normal and neoplastic neuroendocrine cells / G. Kloppel, P. Heitz. // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1994. - Vol. 733. - P. 18.

44. Kolby, L. Randomized clinical trial of the effect of interferon alpha on survival in patients with disseminated midgut carcinoid tumours / L. Kolby, G. Persson, S. Franzén, B. Ahrén. // Br. J. Surg. - 2003. - 90(6). -P. 687-93.

45. Kolby, L. Chromogranin A as a determinant of midgut carcinoid tumour volume / L. Kolby, P. Bernhardt, C. Sward et al. // Regul. Pept. - 2004. -Vol. 120 (1-3).-P. 269-273.

46. Kouvaraki, M.A. Fluorouracil, Doxorubicin, and Streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas / M.A. Kouvaraki, J.A. Ajani, P. Hoff et al. // J. Clin. Oncol. - 2004. - 22. - P. 4762-4771.

47. Kulke, M.H. Neuroendocrine tumours: clinical presentation and management of localized disease / M.H. Kulke. // Cancer Treat. Rev. — 2003.-Vol. 29.-P. 363-370.

48. Kulke, M.H. Activity of Sunitinib in Patients With Advanced Neuroendocrine Tumors / M.H. Kulke, H.J. Lenz, N.J. Meropol et al. // J. Clin. Oncol. -2008. -26. - P. 3403-3410.

49. Kulke, M.H. Phase II Study of Temozolomide and Thalidomide in patients with metastatic neuroendocrine tumors / M.H. Kulke, K. Stuart, P.C. Enzinger et al. // Neuroendocrinology. - 2006. - 90. - P. 67-72.

50. Kwekkeboom, D.J. Overview of results of peptide receptor radionuclide therapy with 3 radiolabeled somatostatin analogs. / D.J. Kwekkeboom, J. Mueller-Brand, G. Paganelli et al. // J Nucl Med. - 2005. - 46(1). -P. 62-66.

51. Kwekkeboom, DJ. Treatment of patients with gastroenteropancreatic (GEP) tumors with the novel radiolabeled somatostatin analogue [177 Lu-DOTA(0),Tyr3octreotate / D.J. Kwekkeboom, W.H. Bakker, B.L. Kam, et al. // Eur J Nucl Med Mol Imaging. - 2003. - 30. - P. 417-422.

52. Lairmore, T.C. Clinical genetic testing and early surgical intervention in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) / T.C. Lairmore, L.D. Piersall, M.K. DeBenedetti et al. // Ann. Surg. - 2004. - Vol. 239 (5). -P. 637-647.

53. Lamberts, S.W. New somatostatin analogs: will they fulfil old promises?/ S.W. Lamberts, A.J. van der Lety, L.J. Hofland. // Eur. J. Endocrinol. -2002.- 146.-P. 701-705.

54. Leotlela, P. Genetics of neuroendocrine and carcinoid tumours / P.D. Leotlela, A. Jauch, G-H. Holtgreve, R.V. Thakker // Endocrin.Relat. Cancer. -2003. - 10. - P. 437-450.

55. McCollum, A.D. Lack of efficacy of Streptozocin and Doxorubicin in patients with advanced pancreatic endocrine tumors. / A.D. McCollum, M.H. Kulke, D.P. Ryan, et al. // Am. J. Clin. Oncol. - 2004. - 27. -P. 485-488.

56. Mitry, E. Treatment of poorly differentiated neuroendocrine tumors with etoposide and cisplatin. / E. Mitry, E. Baudin, M. Ducreux et al. // Br. J. Cancer. 1999.-81.-P. 1351-1355.

57. Modlin, I-M. A Century of Advances in Neuroendocrine Tumor Biology and Treatment //1. Modlin, K. Oberg. - 2007. - P. 294.

58. Moertel, C.G. Combination chemotherapy trials in metastatic carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome / C.G. Moertel, J.A. Hanley. // Cancer. - 1979. - 2. - P. 327-334.

59. Moertel, C.G. Streptozocin alone compared with streptozocin plus fluorouracil in the treatment of advanced islet-cell carcinoma / C.G. Moertel, J.A. Hanley, L.A. Johnson. //N. Engl. J Med. - 1980. - 303. -P. 1189-94.

60. Moertel, C.G. Streptozocin-Doxorubicin, Streptozocin-Fluorouracil, or Chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma / C.G. Moertel, M. Lefkopoulo, S.Lipsitz et al. // N. Engl. J. Med. - 1992. -326.-P. 519-523.

61. Moertel, C.G. Treatment of neuroendocrine carcinomas with combination etoposide and cisplatin / C.G. Moertel, L.K. Kvols, M.J. O Konnell et al. // Cancer. - 1991. - 68. - P. 227-232.

62. Obendorfer, S. Karzinoide tumoren des dunndarms. / S. Obendorfer // Frankf Z Pathol. - 1907. - 1. - P. 425-429.

63. Oberg, K. Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumours / K. Oberg. // Ann. Oncol. - 2001. - Vol. 12.

64. Oberg, K. Cytotoxic treatment in patients with malignant carcinoid tumors. Response to streptozotocin—alone or in combination with 5-FU. / K. Oberg, I. Norheim, G. Lundqvist et al. // Acta. Oncol. - 1987. - 26. - P. 429-432.

65. Oberg, K. Interferon in the management of neuroendocrine GEP_tumors / K. Oberg. // Digest. - 2000. - Vol. 62 (Suppl. 1). - P. 92-97.

66. Oberg, K. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up /K. Oberg, U. Knigge, D. Kwekkeboom, A. Perren. // Ann. Oncol. - 2012. - 23(7). -P. 124-130.

67. Padberg, B. Multiple endocrine neoplasia type-1 (MEN-1) revisited / B. Padberg, S. Schroder, C. Capella et al. //Virch. Arch. - 1995. - 426. -P. 541-48.

68. Pavel, M.E. Efficacy and tolerability of pegylated IFN-alpha in patients with neuroendocrine gastroenteropancreatic carcinomas / M.E. Pavel, U. Baum, E.G. Hahn, D. Schuppan, T. Lohmann // J. Interferon Cytokine Res. - 2006. -26.-P. 8-13.

69. Pavel, M.E. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study / M.E. Pavel, J.D. Hainsworth, E. Baudin, M. Peeters, D. Hörsch, R.E. Winkler, J. Klimovsky, D. Lebwohl, V. Jehl, E.M. Wolin, K. Oberg, E. van Cutsem, J.C. Yao // Lancet. - 2011. - 10. - 378(9808):2005-12.

70. Pearse, A.G. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone producing cells of the APUD series and the embryologic, physiologic and pathologic implications of the concept / A.G. Pearse // J. Histochem. Cytochem. - 1969. - Vol. 17. - P. 303-313.

71. Phan, A.T. A prospective, multi-institutional phase II study of GW786034 (pazopanib) and depot octreotide (sandostatin LAR) in advanced low-grade neuroendocrine carcinoma (LGNEC) / A.T. Phan, J.C. Yao, D.R. Fogelman, et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. -28 (15S).-P. 4001.

72. Platanias, L.C. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling. / L.C. Platanias //Nat Rev Immunol. - 2005. - May;5(5). -P. 375-86.

73. Rajamannan, N.M. Cell proliferation in carcinoid valve disease: a mechanism for serotonin effects / N.M. Rajamannan, N. Caplice,

F. Anthikad at al II Heart Valve Dis 2001. - 10. - P.827-831.

74. Ramage, J.K. UKNETwork for Neuroendocrine Tumours. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (Including carcinoid) tumours / J.K. Ramage, AH. Davies, J. Ardill, N. Bax, M. Caplin, A. Grossman, R. Havkins, A.M. McNicol, N. Reed, R. Sutton, R. Thakker, S. Aylwin, D. Breen, K. Britton, K Buchalan, P Corrie, A Gillams, V. Lewington, D. McCance, K. Meeran, A. Watkinson. // Cut. - 2005. -54 (4).-P. 1-16.

75. Ramanathan, R.K. Phase II trial of dacarbazine (DTIC) in advanced pancreatic islet cell carcinoma / R.K. Ramanathan, A. Cnaan, R.G. Hahn et al. // Ann. Oncol. - 2001. - 12. - P. 1139-1143.

76. Raymond, E. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors / E. Raymond, L. Dahan, JL. Raoul et al. // N. Engl. J. Med. -2011. -364(6). - P. 501-513.

77. Reisine, T. Molecular biology of somatostatin receptors. / T. Reisine,

G. Bell. // Endocr Rev. - 1995. - 16. - P. 427-442.

78. Rindi, G. Highlights of the biology of endocrine tumours of the gut and pancreas / G. Rindi, C. Bordi. // Endocrin. Relat. Cancer. - 2003. - Vol. 10. -P. 427-436.

79. Rindi, G. TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal includinga grading system / G. Rindi, G. Kloppel, H. Alhman et al. // Virch Arch. - 2006. - 449. - P. 395-401.

80. Rinke, A. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group / A. Rinke, H. Muller, C. Schade-Brittinger et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - 27. - P. 4656-63.

81. Rivera, E. Doxorubicin, streptozotozin and 5-fluorouracil chemotherapy for pathients with metastatic islet-cell carcinoma / E. Rivera, JA. Ajani //Am. J. Clin. Oncol. - 1998. - 21. - P. 36-38.

82. Rorstad, O. Prognostic indicators for carcinoid neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract / O. Rorstad // J Surg Oncol. - 2005. - 89. -P. 151-160.

83. Rosewicz, S. Interferon-alpha: regulatory effects on cell cycle and angiogenesis / S. Rosewicz, K. Detjen, A. Scholz, Z. von Marschall // Neuroendocrinology. - 2004. - 80(1). - P. 85-93.

84. Saltz, L. Octreotide as an antineoplastic agent in the treatment of functional and nonfunctional neuroendocrine tumors. / L. Saltz, B. Trochanowski, M. Buckley et al. // Cancer. - 1993. - Vol. 72. - P. 244-248.

85. Seitz, J. Cancers neuroendocrines anaplsiques avances interet association VP16-CDDH. / J. Seitz, H. Perrier, M. Giovannini et al. // Bull. Cancer. -1995.-82.-P. 433-434.

86. Shimon I. Somatostatin receptors in pituitary and development of somatostatin receptor subtype-selective analogs / I. Shimon // Endocrine. -2003.-20.-P. 265-269.

87. Solcia, E. World Health Organization: International Histological Classification of Tumors: Histological Typing of Endocrine Tumors / E. Solcia, G. Kloppel, L.Sobin. - Berlin: Springer, 2000.

88. Stridsberg, M. Measurements of chromogranin A, chromogranin B (secretogranin I), chromogranin C (secretogranin II) and pancreostatin in plasma and urina from patients with carcinoid tumours. / M. Stridsberg, K. Oberg, U. Engstrom, G. Lundquist. // J. Endocrinol. - 1995. - Vol. 144. -P. 49-59.

89. Strosberg, J.R. First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas /

J.R. Strosberg, R.L. Fine, J. Choi et al. I I Cancer. - 2011. - 117. -P. 268-75.

90. Strosberg, J.R. A review of the current clinical trials for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors / J.R. Strosberg, L.K. Kvols. // Expert. Opin. Investig. Drugs. - 2008. - 16. - P. 219-224.

91. Sun, W. Phase II/III Study of Doxorubicin With Fluorouracil Compared With Streptozocin With Fluorouracil or Dacarbazine in the Treatment of Advanced Carcinoid Tumors: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1281 / W. Sun, S. Lipsitz, P. Catalano, et al. // J. Clin. Oncol. - 2005. - 23. - P. 4897-4904.

92. Susini, C. Rationale for the use of somatostatin analogs as antitumor agents. / C. Susini, L. Buscail. // Ann Oncol. - 2006. - 17(12) . - P. 1733-1742.

93. Theodoropoulou, M. Octreotide, a somatostatin analogue, mediates its antiproliferative action in pituitary tumor cells by altering phosphatidylinositol 3-kinase signaling and inducing Zacl expression / M. Theodoropoulou, J. Zhang, S. Laupheimer et al. // Cancer Res. - 2006. -66.-P. 1576-1582.

94. Turner, N.C. Chemotherapy with 5-fluorouracil, cisplatin and streptozocin for neuroendocrine tumours / N.C. Turner, S.J. Strauss, D. Sarker et al. // Br. J. Cancer. - 2010. - 102. - P. 1106-1112.

95. Weckbecker, G. SOM230: a new somatostatin peptidomimetic with potent inhibitory effects on the growth hormone/insulin-like growth factor-I axis in rats, primates, and dogs / G. Weckbecker, U. Briner, I. Lewis, C. Bruns. // Endocrinol. - 2002. - 143. - P. 4123-4130.

96. Woltering, EA. Effect of octreotide LAR dose and weight on octreotide blood levels in patients with neuroendocrine tumours of pancreas / E.A. Woltering, P.M. Mamikunian, S. Zietz, S.R. Krutzik, V.L. Go, A.I.Vinik, E. Vinic, T.M. Odorisio, G. Mamikunian // 2005. - 31(4). -P. 392-400.

. © ^

97. Yao, J.C. Chromogranin Alalia Neuron-specific Enolase as prognostic markers in patients with advanced pNET treated with Everolimus / J.C. Yao, M.Pavel, A.T. Phan, MH. Kulke et al. // J Clin. Endocrinology and Metabolism. - Dec. 2011. - Vol. 96, N 12. - P. 3741-3749.

98. Yao, J.C. Targeting vascular endothelial growth factor in advanced carcinoid tumor: a random assignment phase II study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interferon alpha-2b / J.C. Yao, A. Phan, P.M. Hoff et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - 26. - P. 1316-1323.

99. Yao, J.C. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II tria. / J.C. Yao, C. Lombard-Bohas, E. Baudin et al. // 2010. - 28. -P. 69-76.

100. Yao, J.C. Efficacy of RAD001 (Everolimus) and Octreotide LAR in advanced low- to intermediate-grade neuroendocrine tumors: results of a phase II study / J.C. Yao, A.T. Phan, D.Z. Hang et al. // J. Clin. Oncol. -2010.-26.-P. 4311-4318.

101. Yao, J.C. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors / J.C. Yao, M.H. Shan, T. Ito et al. // N. Engl. J. Med. - 2011. - 364(6). -P. 514-523.

102. Yao, J-C. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States / J-C. Yao, M. Hassan, A.Phan. et al. // J Clin Oncol 2008. - 26. -P. 3063-3072.

103. Zuetenhorst, J.M. Carcinoid heart disease: the role of urinary 5-hydroxyindoleacetic acid excretion and plasma levels of atrial natriuretic peptide, yransforming growth factor-beta and fibroblast growth factor / J.M. Zuetenhorst, J.M. Bonfrer, C.M. Korse, R. Bakker, H. van Tinteren, B.G. Taal // Cancer. - 2003. - 97. - P. 1609-1615.