Лучевая диагностика нейроэндокринных опухолей легких и средостения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Волова, Наталья Львовна

• Волова, Наталья Львовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Волова, Наталья Львовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЛЕГКИХ И СРЕДОСТЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. КЛИНИКО-ЛУЧЕВЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ

ЛЕГКИХ И СРЕДОСТЕНИЯ

3.1. Карциноиды легких

3.1.1. Клинико-лучевые проявления центральных

карциноидов легких

3.1.1.1. Клинические проявления центральных

карциноидов легких

3.1.1.2. Лучевые признаки центральных карциноидов легких

3.1.1.3. Морфологические особенности карциноидов легких

3.1.1.4. Рентгено-морфологические сопоставления центральных карциноидов легких

3.1.2. Клинико-лучевые проявления периферических

карциноидов легких

3.1.2.1. Клинические проявления периферических карциноидов легких

3.1.2.2. Лучевые признаки периферических карциноидов легких

3.1.2.3. Рентгено-морфологические сопоставления периферических карциноидов легких

3.2. Нейроэндокринные опухоли средостения

3.2.1. Клинико-лучевые проявления нейроэндокринных опухолей

средостения

3.2.1.1. Клинические проявления нейроэндокринных опухолей средостения

3.2.1.2. Лучевые признаки нейроэндокринных опухолей средостения

3.2.1.3. Морфологические особенности и рентгено-морфологические сопоставления нейроэндокринных опухолей средостения

3.3. Крупноклеточный нейроэндокринный рак лёгких

3.3.1. Клинико-лучевые проявления крупноклеточного

нейроэндокринного рака легких

3.3.1.1. Клинические проявления крупноклеточного нейроэндокринного рака легких

3.3.1.2. Лучевые признаки крупноклеточного нейроэндокринного рака легких

3.3.1.3. Морфологические особенности крупноклеточного нейроэндокринного рака легких

3.4. Мелкоклеточный рак легкого

3.4.1. Клинико-лучевые проявления мелкоклеточного рака легких

3.4.1.1. Клинические проявления мелкоклеточного рака легких

3.4.1.2. Лучевые признаки мелкоклеточного рака легких

3.4.1.3. Морфологические особенности мелкоклеточного

рака легких

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лучевая диагностика нейроэндокринных опухолей легких и средостения»

ВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В настоящее время отмечается тенденция к улучшению прогноза при лечении больных с нейроэндокринными опухолями (НЭО), что связано с расширением возможностей хирургического и лекарственного лечения, а также обусловлено совершенствованием методов диагностики. Трудности диагностики и лечения пациентов с НЭО связаны как с объективными причинами (недостаточным развитием лабораторно-диагностической и инструментальной баз), так и с субъективными факторами (низкой осведомленностью врачей о симптоматике этих заболеваний и принципах проведения диагностического поиска). Своевременное распознавание НЭО легких и средостения приобретает в настоящее время особо важное практическое значение в онкологии.

Проблемам клиники, лечения и морфологической диагностики НЭО различных локализаций посвящено большое количество работ [14,16, 35]. В литературе достаточно хорошо освещен вопрос морфологического строения нейроэндокринных опухолей. Гистологическая диагностика карциноида легких основывается на определении степени атипии клеток, полиморфизма ядер, дискомплексации структур опухоли, митотической активности, наличия некрозов и инфильтративного роста [13]. Развитие новых лабораторных технологий, внедрение в клиническую практику иммуно-гистохимических исследований значительно расширило идентификацию нейроэндокринных опухолей. Установлено, что наиболее характерными маркерами нейроэндокринных опухолей является хромогранин А, синаптофизин, а маркер пролиферативной активности Кл 67 дает возможность определить степень злокачественности.

На основании ультраструктурного сходства (наличие нейроэндокринных гранул) карциноидов и мелкоклеточного рака легкого исследователи пришли к выводу об общности гистогенеза этих новообразований. Дальнейшие

исследования позволили установить, что эндокринные клетки диффузной нейроэндокринной системы, а, следовательно, и опухоли, развивающиеся из них, имеют энтодермальное происхождение, то есть возникают из недифференцированных плюрипотентных камбиальных клеток эпителия бронхов. Долгое время МРЛ относили к анапластическим, недифференцированным опухолям. Однако клинические наблюдения показали, что в ряде случаев МРЛ сопровождается паранеопластическим синдромом. Гормональная активность при МРЛ иногда с развитием карциноидного синдрома идентична той, которая развивается при некоторых карциноидах бронха. При изучении ультраструктурных особенностей карциноида и МРЛ было установлено наличие нейроэндокринных гранул в цитоплазме опухолевых клеток.

Частота карциноидов составляет 1-6 случаев на 100 000 человек. Первичный, карциноид легкого составляет приблизительно порядка 1-11% от всех первичных новообразований легкого [16, 36]. Клетки «диффузной нейроэндокринной системы» способны поглощать предшественников биогенных аминов, подвергать их декарбоксилированию с последующим образованием биогенных аминов и нейрон — специфических полипептидных гормонов. Установлено, что нейроэндокринные клетки высвобождают вещества, которые регулируют слаженность метаболических процессов на тканевом и клеточном уровнях. Диффузная нейроэндокринная система бронхолегочного аппарата представлена как одиночными нейроэндокринными клетками, так и их скоплениями - нейроэиителиальными тельцами [23].

Клинические проявления нейроэндокринных опухолей менее чем в 5% случаев могут сопровождаться развитием какого - либо нейроэндокринного синдрома (карциноидного, Иценко - Кушинга, акромегалии) обусловленного высвобождением из ткани опухоли одного или нескольких биологически активных веществ [6, 34, 37].

К настоящему времени описано множество АКТГ-секретирующих новообразований, локализованных практически во всех органах и тканях, которые имеют нейроэндокринное происхождение [16, 37, 70]. Небольшие по размеру опухоли могут сопровождаться яркой клинической картиной гиперкортицизма, что обуславливает необходимость совместной работы эндокринолога, лучевого диагноста и онколога [5, 31].

В современной литературе встречается немного работ, посвященных диагностике нейроэндокринных опухолей легких, основанной на комплексном использовании рентгенологического и радиоизотопного методов с учетом иммуноморфологических данных [2, 16, 35].

Одной из важнейших задач современной медицины остаётся совершенствование ранней диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения. Для уточненной диагностики нейроэндокринных опухолей в настоящее время применяются различные лучевые методы исследования, включающие рентгенографию, компьютерную томографию с внутривенным контрастированием и радионуклидное исследование.

В литературе практически отсутствуют сообщения о разработке четких дифференциально-диагностических критериев злокачественных новообразований органов грудной полости, на основании которых можно предположить нейроэндокринную природу опухоли легких или средостения. Мало оценены возможности различных лучевых методов в диагностике данного типа опухолей [1,27, 86].

Несмотря на то, что впервые НЭО бронхо-легочной системы была описана в 1831 г. Ьаппес до настоящего времени продолжается поиск четких дифференциально - диагностических критериев.

Все вышеизложенное свидетельствует о том, что современный уровень знаний и возможности лечения НЭО вызывают необходимость более детального изучения рентгенологических проявлений НЭО легких и средостения. Разработка

и внедрение в клиническую практику новых подходов к распознаванию НЭО в органах грудной полости, уточнение их взаимосвязи с морфологическим строением и клиническими факторами позволят повысить качество диагностики этого вида опухолей.

Цель работы - повышение эффективности диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения с использованием лучевых методов исследования.

Задачи исследования

1. Создать информационную компьютерную базу клинических, лучевых признаков нейроэндокринных опухолей легких и средостения для разработки дифференциально-диагностических критериев.

2. Определить и изучить характерные клинические и лучевые признаки нейроэндокринных опухолей грудной полости.

3. Провести сравнительный анализ лучевых признаков с результатами различных морфологических методов диагностики (электронно-микроскопические и иммуногистохимические исследования) нейроэндокринных опухолей органов грудной полости.

4. Разработать алгоритм обследования больных с нейроэндокринными опухолями легких и средостения.

Научная новизна и практическая значимость

На большом количестве клинических наблюдений (238 больных) создана компьютерная база клинических и рентгенологических данных НЭО легких и средостения.

Установлены диагностически значимые рентгенологические признаки различных гистологических форм карциноидов легких и средостения, мелкоклеточного и крупноклеточного нейроэндокринного рака легких.

На основании комплекса клинических проявлений и лучевых симптомов разработаны дифференциально-диагностические критерии НЭО легких и средостения.

Выявленные на основании клинических, лучевых методов исследования значимые признаки с учетом морфологических и специфических ультраструктурных критериев способствуют улучшению ранней диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения.

По результатам комплексного использования лучевых методов в диагностике нейроэндокринных опухолей легтагх и средостения разработан рациональный алгоритм обследования больных, позволяющий своевременно уточнить характер опухолевого процесса.

Установленные диагностические рентгенологические признаки и симптомокомплексы поражения легких и средостения при НЭО позволяют не только своевременно распознать опухоль, но и определить дальнейшую тактику лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На основании проведенного анализа данных, полученных при применении различных методов визуализации, определены возможности лучевых (РИ и МСКТ) методов исследования, установлены диагностически значимые лучевые признаки различных гистологических форм карциноидов легких и средостения, мелкоклеточного и крупноклеточного нейроэндокринного рака легких.

2. Разработанные на основании комплексного использования лучевых методов исследования дифференциально-диагностические критерии НЭО легких и средостения позволяют своевременно уточнить характер опухолевого процесса.

3. На основании анализа данных комплекса клинических проявлений и лучевых методов исследования разработан рациональный алгоритм обследования больных с подозрением на НЭО. В алгоритме обследования больных для повышения эффективности диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения наивысшей информативностью обладает МСКТ с внутривенным контрастированием.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 176 листах машинописного текста. Состоит из 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 38 отечественных и 73 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 47 таблицами, 5 диаграммами и 38 рисунками.

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ из них, 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ и глава в книге:

1. Белая, Ж.Е. Клинический случай АКТГ - эктопированного синдрома / Ж Е. Белая, Л.Я. Рожинская, И.И. Ситкин, А.И. Карселадзе, Ю.А. Аблицов, А.Ю. Аблицов, Ю.В. Лобода, О.В. Ремизов, Т.Р. Алексеева, В.А. Горбунова, Н.Л. Волова // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2010. - № 4. - С. 46-50.

2. Алексеева, Т.Р. Лучевая диагностика нейроэндокринных опухолей легкого / Т.Р. Алексеева, Е.А. Смирнова, О.В. Чистякова, Н.Т. Райхлин, Н.Л. Волова // Фарматека. - 2011. - № 16. - С. 104-111.

3. Волова Н.Л. Возможности лучевой диагностики нейроэндокринных опухолей легкого. / Волова Н.Л., Алексеева Т.Р., Смирнова Е.А. // Диагностическая интервенционная радиология. Междисциплинарный научно-практический журнал.-2011.-Т. 5, №2.-С. 110.

4. Мелкоклеточный рак легкого / Е.М. Аксель, М.Б. Бычков,

В.В. Делекторская, Т.Р Алексеева, H.JI. Волова [и др.]; под ред.

М.Б. Бычкова. - Москва: Фармарус Принт Медиа, - 2013. - С. 45-64.

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены

Невский радиологический форум (Санкт-Петербург, 2-5 апреля, 2011г.); Российская научно-практическая конференция с международным участием "Инновации в онкологической практике" (Барнаул, 14-15 июня 201 Ir); VII Всероссийский национальный конгресс лучевых диагностов и терапевтов "Радиология-2013" (Москва, 29-31 мая2013г).

Практическая реализация

Разработанные принципы лучевой диагностики нейроэндокринных опухолей внедрены и используются в клинической практике отдела лучевой диагностики и интервенционной радиологии ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН и на кафедре лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики РМАПО.

Апробация работы

состоялась 11 февраля 2014 года, на совместной научной конференции с участием отдела лучевой диагностики и интервенционной радиологии, лаборатории радиоизотопной диагностики, отделения хирургического торакального, отделения химиотерапии, отдела патологической анатомии опухолей человека ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН.

Место выполнения работы

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российском онкологическом научном центре имени H.H. Блохина» Российской академии медицинских наук (директор - академик РАН, профессор Давыдов М.И.)

Глава 1

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЛЕГКИХ И СРЕДОСТЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Проблема лучевой диагностики нейроэндокринных опухолей (НЭО) грудной полости является одной из малоизученных в современной онкопульмонолопш. Распространенность НЭО в настоящее время составляет 1 -6 человек на 100 тыс. населения. В России трудности диагностики и лечения пациентов с НЭО связаны как с объективными причинами (недостаточным развитием лабораторно-диагностической и инструментальной баз), так и с субъективными факторами (низкой осведомленностью врачей о симптоматике этих заболеваний и принципах проведения диагностического поиска). С целью улучшения диагностики и лечения НЭО в России образовано Медицинское общество по лечению нейроэндокринных опухолей (МОЛНЭО) и создается единый регистр больных с этим заболеванием. Анализ данных Регистра, созданного МОЛНЭО, за 3 года показал, что продолжительность жизни больных напрямую зависит от информированности и опыта врача, а также его фармакотерапевтических возможностей [19].

НЭО представляют собой небольшую часть всех злокачественных новообразований (на них приходится 2,2% от общего числа опухолей), и их можно отнести к редким опухолям. Проведенные исследования свидетельствуют о наличии расовых различий в заболеваемости/локализации НЭО. Для жителей азиатских стран характерна прямокишечная локализация НЭО, для европеоидной расы - это ткань легкого [19]. По данным различных авторов на долю нейроэндокринных опухолей легких приходится порядка 1-11% от всех новообразований легкого [16, 35, 110].

НЭО - это гетерогенная в морфологическом и биологическом отношении группа совершенно разных новообразований, развивающихся из клеток диффузной нейроэндокринной системы [28]. В 1938 г. австрийский патолог Ф. Фейертер обосновал концепцию диффузной нейроэндокринной системы. Он предположил, что рассеянные эндокринные клетки, встречаются во всем организме либо самостоятельно, либо группами. В 1968 г. А.Г. Пирс создал биохимическую систему классификаций, которая объединила диффузно рассеянные нейроэндокршшые клетки, и ввел понятие АПУД - системы. APUD -это аббревиатура, состоящая из начальных букв слов, обозначающих самые важные свойства этих клеток Amine Precursor Uptake and Decarboxylation, т. е. поглощение предшественников аминов с последующим их декарбоксилированием с образованием биогенных аминов и пептидных гормонов [16, 51]. Описано более 50 типов клеток нейроэндокринной системы, которые продуцируют свыше 60 регуляторных пептидов и биогенных аминов. Поскольку в последние десятилетия идентичные амины и пептидные гормоны были обнаружены, как в нейронах, так и в клетках APUD системы, эти клетки стали рассматривать, как единую регуляторную систему, и было принято решение о замене термина «APUD система» на «диффузную нейроэндокринную систему» [14, 23]. По данным мировой литературы первое наблюдение нейроэндокринной опухоли легочной локализации сделано в 1831 г. Laennec, который при исследовании эндобронхиальной массы описал опухоль, выглядевшую как карциноид [79]. Разработанный Киллианом в 1897 г. метод бронхоскопии внес значительное облегчение в диагностике и лечении заболеваний органов дыхания. Благодаря чему в 30х-40х годах 19 века бронхоскопические исследования Kramer (1930) [77] и Hamperl (1937) [65] делают эти опухоли общеизвестными. Бронхиальные опухоли, изученные в 1877 г. Helch, долгое время считались доброкачественными и классифицировались как бронхиальные аденомы. Лишь в 1937 г. Hamperl предположил наличие у таких опухолей свойств эндокринного характера, указал на их сходство с аналогами в желудочно-кишечном тракте (описанными в 1907 г. Oberndofer) и дал первое определение бронхиальных карциноидных опухолей

[65]. В 1938 г. Реуг1ег Р. высказывает предположение о том, что в эпителиальной выстилке дыхательных путей имеются клетки с эндокринной функцией, а так же то, что из них возникают карциноидные опухоли [57]. Впоследствии было установлено присутствие нейроэндокринных клеток в легочной ткани, изучены их функции, гистогенез, значение в развитии патологических процессов в легких, в том числе опухолей.

В настоящее время термин «карциноид» заменен определением «нейроэндокринная опухоль» и «эндокринная карцинома» (только для НЭО легких и бронхов, как исключение, термин «карциноид» сохранен).

Диффузная нейроэндокринная система бронхолегочного аппарата представлена как одиночными нейроэндокринными клетками, так и их скоплениями - нейроэпителиальными тельцами, которые обладают разной морфологией и функцией: ССК — клетки секретируют холецистокинин; ЕС -клетки - серотонин, мелатонин, гастринрилизинг фактор; РР - клетки - бомбезин, дофамин; - клетки - ВИГГ, лейэнкефалин; С - клетки - кальцитонин; О -клетки - соматостатин [20, 23].

Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в 2004 г. была разработана и принята классификация легочных нейроэндокринных опухолей, включающая 4 подтипа: 1) Типичный карциноид, для которого является характерным присутствие < 2 митозов в 10 полях зрения при увеличении микроскопа х400, отсутствие некрозов. 2) Атипичный карциноид, для которого характерным является от 2 до 10 митозов в 10 полях зрения при большом (х400) увеличении микроскопа и/или наличие некрозов. 3) Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома, которую бывает сложно отличить от атипичного карциноида; характеризуется большим митотическим индексом (>10/10 НРР) и более распространенными некрозами. 4) Мелкоклеточный рак легких - самая низкодифференцированная нейроэндокринная опухоль легких, называемая также

классической «овсяноклеточиой карциномой». Митотический индекс очень высокий (больше 80/10 HPF) с обширными зонами некроза [22].

В основе современной классификации нейроэндокринных опухолей легких лежит их разделение по степени дифференцировки. Выделяют две категории: 1) Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли, к которым относятся типичный и атипичный карциноиды; 2) Низкодифференцированные нейроэндокринные раки, которые в зависимости от морфологии опухолевых клеток делят на крупноклеточный нейроэндокрннный рак (ККНЭР) и мелкоклеточный нейроэндокрннный рак (МНЭРЛ) [103].

По степени злокачественности спектр НЭО легких делят на три категории: 1) нейроэндокринная опухоль легкого низкой степени злокачественности: типичный карциноид; 2) нейроэндокринная опухоль легкого промежуточной степени злокачественности: атипичный карциноид; 3) нейроэндокринные раки легкого высокой степени злокачественности: крупноклеточного и мелкоклеточного типов. По степени злокачественности классификация ВОЗ (2004г) и классификация Европейского общества но борьбе против рака (NETS) соответствуют трем градациям (Grade) - Gb G2, G3 [76]. Деление базируется на определении в опухоли индексов митотической и пролиферативной активности, которые непосредственно отражают степень злокачественности опухоли.

Работами различных авторов показано, что помимо индексов митотической и пролиферативной активности, доброкачественные или низкого риска злокачественности эндокринные опухоли отличаются от опухолей с более высоким риском злокачественности на основании сочетания таких признаков как: размер и локализация опухоли, местное распространение, инвазия сосудов, клеточная атипия, тканево-специфическая (эутопическая) или неспецифическая (эктопическая) выработка гормонов в сочетании с эндокринными синдромами и наличием метастазов и/или выявлением местной инвазии [41,49, 52, 53, 59, 81, 95, 97, 100].

В.В. Делекторская отмечает, что типичные карциноиды в 5-10% случаев сопровождаются возникновением метастазов в регионарных лимфатических узлах, реже - отдаленными метастазами. Поэтому на основании находок метастазов нельзя судить о наличии атипичной формы опухоли. Даже пациенты с отдаленными метастазами выживают, длительный период времени. По сравнению с такой формой атипичный карциноид характеризуется большим объемом, высокой частотой метастазирования и гораздо меньшей выживаемостью больных [13].

Установление точного морфологического варианта и злокачественного потенциала нейроэндокринных опухолей имеет клиническую и прогностическую значимость.

Клинические проявления эндокринно-клеточных опухолей легких и

средостения

Карциноиды легких, как известно, возникают несколько чаще у женщин, чем у мужчин [88]. Однако некоторые исследователи карциноидные опухоли среди мужчин и женщин выявляли с одинаковой частотой (51,1% и 49,9% соответственно). Пациенты с карциноидами моложе, чем с первичным раком легкого, до 50 лет карциноиды установлены в 58,3% случаев. Из них 14,4% наблюдений составила группа больных до 30 лет [2].

Преобладали больные с центральной формой роста опухоли (60%-70%). Больные с центральными карциноидами были достоверно моложе, чем с периферическими (р=0,005) [2, 67, 91, 93].

Карциноиды легких и средостения чаще спорадические, реже могут являться составной частью сложного синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1 МЭН-2, МЭН-3) [11]. Опухоли, ассоциированные с наследственными синдромами, возникают в молодом возрасте [31]. Менее 5% НЭО легких сопутствуют гормональные синдромы — продукция серотонина,

адренокортикотропного гормона, гормонов роста, гормонов коры надпочечников. По клиническому течению карциноидных опухолей тимуса ряд авторов выделяют следующие типы: с повышением уровня адренокортикотропного гормона и развитием синдрома Кушинга; с проявлениями синдрома МЭН 1-го типа -синдрома Вермера, сочетающегося с гиперпаратиреоидизмом и опухолью поджелудочной железы, и асимптоматическое течение или карциноидного синдрома: приступы удушья с выраженным цианозом, поносы [6, 26, 34, 108]. Авторы отметили преимущественное возникновение опухолей у молодых мужчин. Период от момента выявления опухоли до начала лечения иногда достигал 9 лет, выявлялись они случайно при рентгенологическом исследовании грудной клетки.

НЭО могут сопровождаться различными клиническими проявлениями с развитием, какого-либо нейроэндокринного синдрома: карциноидного синдрома, синдрома Иценко-Кушинга или акромегалии [37]. Наиболее общими клиническими симптомами являются: боль в животе (64%), тошнота и рвота (48%). Большинство эндокринно-клеточных опухолей продуцируют и секретируют множество пептидных гормонов и аминов [45]. Многие пациенты со злокачественными метастазирующими НЭО имеют симптомы, обусловленные гиперпродукцией гормонов. Они включают так называемый карциноидный синдром, вызванный главным образом серотонин- и тахикинин-продуцирующими карциноидами средней кишки.

Heitz P.U с соавторами отмечает, что функциональная активность НЭО определяется на основании клинических симптомов и данных серологического исследования, а не по экспрессии иммуногистохимических маркеров [68].

На основании исследований, проведенных Hochwald SN с соавторами установлено, что не существует характерных гистологических признаков функционально активных и неактивных НЭО, а также нет разницы между функционирующими и нефункционирующими опухолями в зависимости от размера, стадии или степени их злокачественности [69].

Впервые связь злокачественного новообразования и клинической картины гиперкортицизма была описана в 1928 году у пациента с овсяноклеточной карциномой лёгких [47]. В 1960 году Лиддл с соавторами объяснили причину подобной ассоциации - способностью опухоли секретировать АКТГ.

К настоящему дню описано множество АКТГ-секретирующих новообразований, локализованных практически во всех органах и тканях [70].

АКТГ-эктопированные опухоли по клинической картине трудно отличить от типичного течения болезни Иценко-Кушинга [5]. На основании клинических наблюдений отмечено, если АКТГ-эктопированный синдром обусловлен злокачественной опухолью, то часто наблюдается стремительное развитие симптомов гиперкортицизма, клиническая картина атипична («серость» кожных покровов вместо яркого румянца, истощённость вместо прибавки массы тела), характерны выраженные метаболические нарушения за короткий период болезни, уровни АКТГ и кортизола очень высокие [74, 90].

Карциноидный синдром развивается менее чем у 10% пациентов. В основе карциноидного синдрома лежит высвобождение пептидов и аминов, главным образом гистамина, простагландинов, кининов и других метаболитов 5-гидрокситриптофана, вырабатываемых и накапливаемых клетками карциноида, непосредственно в кровоток, минуя печень. Большинство проявлений обусловлено избыточной выработкой триптофана и, следовательно, его производных (главным образом, серотонина) и сниженным выведением продуктов распада. Особенно это очевидно при избыточной продукции серотонина на фоне метастазов карциноида в печени. Подтверждением этому может служить высокая частота карциноидного синдрома при метастазах в печени, и наоборот низкая - при ограниченных или местных формах. Редко встречающийся карциноид яичников часто проявляется карциноидным синдромом, так как вещества, вырабатываемые клетками, попадают сразу в системный кровоток.

Следует отметить различие основных проявлений карциноидного синдрома, при котором возникают расстройства нервно-психического статуса больного. Выделяют кризовое и фоновое течение нервно-психических расстройств при карциноидном синдроме. Приступы сопровождаются головными болями, тошнотой, рвотой, глубокой депрессией и обильными проявлениями вегетативной дисфункции (выраженная потливость, озноб, гипертермия, гиперемия лица). Иногда возникает икота, чувство голода, гипогликемия. После приступа больные ослаблены, депрессивны, сонливы. Так, изменения сосудистого тонуса (приливы), абдоминальные явления, астматические приступы носят пароксизмальный характер. По-видимому, они возникают в момент резкого повышения содержания серотонина в крови в результате выброса его из опухоли. Помимо этого, у многих больных обнаруживают более длительно, перманентно проявляющиеся симптомы (цианоз, телеангиэктазии, дерматоз, напоминающий пеллагру, олигурию, поражение сердца), которые определяют состояние больных в межприступный период. Эти патологические изменения являются результатом длительно существующего избытка серотонина в организме и вызываемых этим обстоятельством изменений в тканевом метаболизме. При фоновом течении карциноидного синдрома у больных выявляют признаки астенодепрессивного синдрома.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Волова, Наталья Львовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева, Т.Р. Лучевая диагностика опухолей легких // Лучевая диагностика органой грудной клетки. Национальные руководства по лучевой диагностике и лучевой терапии. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -С. 244-253.

2. Алексеева, Т.Р. Дифференциальная диагностика опухолей и диссеминированных процессов легких: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.14 / Алексеева Тамара Рубеновна. - М., 2006. -239 с.

3. Бебезов, Б.Х. Карциноидные опухоли легкого (Клиника, диагностика, хирургическое лечение и прогноз): дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / Бебезов Бахадыр Хакимович. - М., 1998. - 98 с.

4. Блинова, С.А. Нейроэндокринная система органов дыхания // Клеточная биология легких в норме и при патологии / под ред. В.В.Ерохина, Л.К. Романовой. -М.: Медицина, 2000. - С. 221-234.

5. Белая, Ж.Е. Клинический случай АКТГ-эктопированного синдрома / Ж.Е. Белая, Л.Я. Рожинская, И.И. Ситкин и др. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2010. - Т. 21, № 4. - С. 46-51.

6. Бирюков, Ю.В. Бронхолегочные карциноиды / Ю.В. Бирюков // Клиника, диагностика, хирургия. - М., 2000. - С. 27-89.

7. Вагнер, Р.И. Место хирургического вмешательства в лечении мелкоклеточного рака легкого / Р.И. Вагнер, A.C. Барчук // Вопр. онкол. - 1985. - Т. 31, № 10. - С. 47-50.

8. Власов, П.В. Рентгенодиагностика рака легкого / П.В. Власов // Мед. визуализация. - 2005. - № 2. - С. 49-60.

9. Воронин, М.И. Операционно-диагностические параллели лучевой диагностики периферического рака легких / М.И. Воронин, A.B. Важенин, С.Б. Степанов и др. // Материалы 5-го Всерос. съезда онкологов. Высокие технологии в онкологии. (Казань. 4-7 окт. 2000). - Ростов н/Д, 2000. - С. 87-91.

10. Галански, М. Лучевая диагностика. Грудная клетка: пер. с англ. / М. Галански, 3. Деттмер, М. Кеберле и др. - М.: МЕДпресс-информ, 2013.-384 с.

11. Голуб, Г.Д. Лучевая диагностика периферического рака легкого / Г.Д. Голуб, Т.Н. Серова // Новости лучевой диагностики. — 2001. - № 1-2.-С. 1-9.

12. Густова, O.E. Современные возможности дифференциальной лучевой диагностики одиночных округлых образований в легких. Материалы 4-го Российского научного форума М., ЦДХ. 15-18. 04. 2003 / O.E. Густова, В.А. Давыденко // Радиология. - 2003. - С. 126127.

13. Делекторская, В.В. Морфологические аспекты диагностики нейроэндокринных опухолей легких / В.В. Делекторская // Современная онкология. Экстравыпуск. - MediaMedica, 2012. — С. 25-26.

14. Егоров, A.B. Диагностика и лечение нейроэндокринных опухолей органов брюшной полости и забрюшинного пространства / A.B. Егоров, И. А. Васильев // Фарматека. - 2009. - № 2. - С. 1-5.

15. Иванченко, Т.Е. Особенности дифференциальной диагностики периферических образований легких при компьютерной томографии: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14, 14.00.19 / Иванченко Татьяна Евгеньевна. - Томск, 2000. - 24 с.

16. Caplin М. Нейроэндокринные опухоли: руководство для врачей / М. Caplin, L. Kvols. - М.: Практическая медицина, 2010. - 49 с.

17. Кармазановский, Г.Г. Лучевая дифференциальная диагностика хирургических заболеваний легких; диагностические ошибки и их причины / Г.Г. Кармазановский, Г.С. Толкачева // Вестн. рентген, и радиол. - 1997. - № 2. - С. 16-20.

18. Козлов, В.В. Эффективность лучевых методов диагностики злокачественных опухолей легких и средостения / В.В. Козлов, Т.В. Михайлина // Росс, онкологический журнал. - 2002. - № 1. — С. 5155.

19. Кочатков, A.B. Эпидемиология нейроэндокринных опухолей / A.B. Кочатков // Современная онкология. Экстравыпуск. - MediaMedica, 2012.-С. 3-5.

20. Любимова, Н.В. Биохимические маркеры нейроэндокринных опухолей: методические и клинические аспекты определения / Н.В. Любимова, A.A. Маркович // Современная онкология. Экстравыпуск. - MediaMedica, 2012. - С. 5-6.

21. Михина, З.П. Лучевая терапия при раке легкого / З.П Михина; под ред.

Н.И. Переводчиковой // Новое в терапии рака легкого. (Терапия рака легкого начала XXI века). -М., 2003. - С. 144-157.

22. Oberg, К. Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению при нейроэндокринных опухолях легких и тимуса. Минимальные клинические рекомендации европейского общества медицинской онкологии (ESMO) / К. Oberg, S. Jelic. - М., 2009. - 272 с.

23. Пальцев, М.А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии / М.А. Пальцев, И.М. Кветной. - М.: Медицина, 2008. - 512 с.

24. Переводчикова, Н.И. Современная терапевтическая тактика при мелкоклеточном раке легкого (MPJT) / Н.И. Переводчикова, М.Б. Бычков; под ред. Н.И. Переводчиковой // Новое в терапии рака легкого. (Терапия рака легкого начала XXI века). - М., 2003. - С. 6-7, С. 54-62.

25. Петров, С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / С.В. Петров, Н.Т. Райхлин. - Казань: Титул, 2004. -624 с.

26. Полоцкий, Б.Е. Тактика хирурга при нейроэндокринных опухолях легких и тимуса / Б.Е. Полоцкий // Современная онкология. Экстравыпуск. -MediaMedica, 2012. - С. 22-23.

27. Прокоп, М. Спиральная и многослойная компьютерная томография / М. Прокоп, М. Галански. - М.: МЕДпресс-информ, 2011. - 2т. - 414 с.

28. Райхлин, Н.Т. APUD - система (общепатологические и онкологические аспекты) / Н.Т. Райхлин, И.М. Кветной, М.А. Осадчук. - Обнинск: Мед. радиол, науч. центр РАМН, 1993. - 108 с.

29. Райхлин, Н.Т. Аргирофильные белки областей ядрышковых организаторов - маркеры скорости клеточной пролиферации / Н.Т. Райхлин, H.A. Букаева, H.A. Пробатова и др. // Архив патологии. - 2006. -Т. 68, №3,-С. 47-51.

30. Райхлин, Н.Т. Значение экспрессии ядрышковых аргирофильных белков и антигена Ki-67 в определении пролиферативной активности клеток и прогноза «малого» (Т1) рака легкого / Н.Т. Райхлин, И.А. Букаева, Е.А. Смирнова и др. // Архив патологии. - 2008. - Т. 70, № 3. - С. 1518.

31. Рожинская, Л.Я. Множественная эндокринная неоплазия 1-го типа / Л.Я. Рожинская // Современная онкология. Экстравыпуск. -MediaMedica, 2012. - С. 7-8.

32. Рыбакова, Н.И. Рентгенодиагностика карциноидов легких / Н.И. Рыбакова, В.М. Богуславский, А.Х. Трахтенберг // Вестн. рентген, и радиол. - 1987. - № 2. - С 35-42.

33. Самсонов, В.А. Карциноидные опухоли легкого: клинико-морфологическая характеристика, диагностика / В.А. Самсонов // Архив патологии. - 1995. - № 4. - С. 20-24.

34. Тер-Ованесов, М.Д. Карциноидные опухоли торакальной локализации - современное состояние проблемы / М.Д. Тер-Ованесов, Б.Е. Полоцкий // Практ. онколог. - 2005. - Т. 6, № 4. - С. 220-226.

35. Трахтенберг, А.Х. Нейроэндокринные опухоли легких / А.Х. Трахтенберг, В.И. Чиссов, Г.А. Франк. - М.: Практическая медицина, 2012.-200 с.

36. Тюрин, И.Е. Компьютерная томография органов грудной полости / И.Е. Тюрин. - СПб., 2003. - С. 251-255.

37. Чикини, А.К. Нейроэндокринные опухоли легких (карциноиды) и тимуса: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / Чикини Антонио Константинович. - М., 2012. - 126 с.

38. Ширяев, С.В. Возможности ядерной медицины в диагностике и терапии нейроэндокринных опухолей / С.В. Ширяев // Современная онкология. Экстравыпуск. - MediaMedica, 2012. - С. 9-10.

39. Arrigoni, M.G. Atypical carcinoid tumors of the lung / M.G. Arrigoni, L.B. Woolner, P.E. Bernatz // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1972. - Vol. 64, N3.-P. 413-421.

40. Aronchick, J.M Computed tomography of bronchial carcinoid / J.M. Aronchick, J.A. Wexler, B. Christen et al. // J. Comput. Assist. Tomogr. -1986. - Vol. 10, N 1. - P. 71-74.

41. Asamura, H. Neuroendocrine neoplasms of the lung: a prognostic spectrum / H. Asamura, T. Kameya, Y. Matsuno et al. // J. Clin. Oncol. -2006. -Vol. 24, N 1. - P.70-76.

42. Asian, D.L. Ki-67 immunoreactivity in the differential diagnosis of pulmonary neuroendocrine neoplasms in specimens with extensive crush artifact / D.L. Asian, H.E. Gulbahce, S.E. Pambuccian et al. // Am. J. Clin. Pathol. - 2005. - Vol. 123, N 6. - P. 874-878.

43. Auerbach, O. Histologic type of lung cancer in relation to smoking habits, year of diagnosis and sites os metastases / O. Auerbach, L. Garfinkel, V.R. Parks // Chest. - 1975. - Vol. 67, N 4. - P. 382-387.

44. Barakat, M.T. Neuroendocrine tumors / M.T. Barakat, K. Meeran, S.R. Bloom//Endocr. Relat. Cancer. - 2004. - Vol. 11, N 1. - P. 1-18.

45. Bhansali, A. Acromegaly: a rare manifestation of bronchial carcinoid / A. Bhansali, S.S. Rana, S. Bhattacharya et al. // Asian. Cardiovasc. Thorac. Ann. -2002. - Vol. 10, N 3. - P. 273-274.

46. Bosman, F.T. Amine and peptide hormone production by lung carcinoid: a clinicopathological and immunocytochemical study / F.T. Bosman, A.B. de la Riviere, R.W. Giard et al. // J. Clin. Pathol. - 1984. - Vol. 37, N 8. -P. 931-936.

47. Bosman, F. APUDcells in teratomas / F. Bosman, J.W.K. Louwerens // Amer. J. Pathol. - 1981. - Vol. 104, N 2. - P. 174-180.

48. Campana, D. Chromogranin A: is it a useful marker of neuroendokrine tumors? / D. Campana, F. Nori, L. Piscitelli et al. // J. Clin. Oncol. — 2007. -Vol. 25, N 15.-P. 1967-1973.

49. Cardillo, G. Bronchial carcinoid tumors: nodal status and long-term survival after resection / G. Cardillo, F. Sera, M. Di Martino et al. // Ann. Thorac. Surg. - 2004. - Vol. 77, N 5. - P. 1781-1785.

50. Chiara Zatelli, M. Chromogranin A as a marker of neuroendocrine neoplasia: an Italian Multicenter Study / M. Chiara Zatelli, M. Torta, A. Lean // Endocr. Relat. Cancer. - 2007. - Vol. 14, N 2. - P. 473-482.

51. Chughtai, T.S. Bronchial carcinoid - twenty years experience defines a selective surgical approach / T.S. Chughtai, J.E. Morin, N.M. Sheiner et al. // Surgery. - 1997. - Vol. 122, N 4. - P. 801-808.

52. Cooper, W.A. The surgical spectrum of pulmonary neuroendocrine neoplasms / W.A. Cooper, V.H. Thourani, A.A. Gal et al. // Chest. -2001. - Vol. 119, N 1. - P.14-18.

53. Diaz-Jimenez, J.P. Nd: YAG laser photoresection of low-grade malignant tumors of the tracheobronchial tree / J.P. Diaz-Jimenez, M. Canela-Cardona, J. Maestre-Alcacer // Chest. - 1990. - Vol. 97, N 4. - P. 920922.

54. Divisi, D. Carcinoid tumors of the lung and multimodal therapy / D. Divisi, R. Crisci // Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2005. - Vol. 53, N 3. -P. 168-172.

55. Dresler, C.M. Clinical-pathologic analysis of 40 patients with large cell neuroendocrine carcinoma of the lung / C.M. Dresler, J.H. Ritter, G.A. Patterson // Ann. Thorac. Surg. - 1997. - Vol. 63, N 1. - P. 180-185.

56. Ducrocq, X. Operative risk and prognostic factors of typical bronchial carcinoid tumors / X. Ducrocq, P. Thomas, G. Massard et al. // Ann. Thorac. Surg. - 1998. - Vol. 65, N 5. - P. 1410-1414.

57. Feyrter, F. Uber die penpheren endokrinen (parakrinen) Drusen des Menschen / F. Feyrter. - Wien Dusseldorf: W. Maudrich, 1953. - 231 P-

58. Godwin, J.D. Carcinoid tumors: an analysis of 2,837 cases / J.D. Godwin // Cancer. - 1975. - Vol. 36, N 2. - P. 560-569.

59. Granberg, D. Octreoscan in patients with bronchial tumors / D. Granberg, A. Sundin, E.T. Janson et al. // Clin. Endocrinol. - 2003. - Vol. 59, N 6. -P.793-799.

60. Grote, T.H. Atypical carcinoid of the lung: a distinct clinicopathologic entity / T.H. Grote, W.R. Macon, B. Davis // Chest. - 1988. - Vol. 93, N 2.-P. 370-375.

61. Groves, A.M. Positron emission tomography with FDG to show thymic carcinoid / A.M. Groves, H.K. Mohan, E.A. Wegner et al. // Am. J. Roentgenol.-2004. - Vol. 182, N 2. - P. 511-513.

62. Greco, F.A. Small cell lung cancer / F.A. Greco, R.K. Oldham // Hum. Pathol. - 1978. - Vol. 9, N 4. - P. 377-384.

63. Hammar, S.P. Immunohistology of lung and pleural neoplasms / S.P. Hammar, S. Dacic; ed. D.J. Dabbs. - 3th ed // Diagnostic Immunogistochemistiy. -Livingstone: Churchill, 2010. - P. 369-464.

64. Hammond, M.E. Large cell neuroendocrine tumors of the lung: clinical significance and histopathologic definition / M.E. Hammond, W.T. Sause // Cancer. - 1985. - Vol. 56, N 7. - P. 1624-1629.

65. Hamperl, H. Uber gutartige Bronchialtumoren (Cylindrome und Carcinoide) / H. Hamperl // Virchows Arch. Pathol. Anat. Physiol. Klin. Med. - 1937. - Vol. 300. - P. 46-88.

66. Harpole, D.H. Jr. Bronchial carcinoid tumors: a retrospective analysis of 126 patients / D.H. Jr. Harpole, J.M. Feldman, S. Bucbanan et al. // Ann. Thorac. Surg. - 1992. - Vol. 54, N 1. - P. 54-55.

67. Hayashi, R. Efficacy of steroid therapy on liver metastasis of thymic carcinoid / R. Hayashi, N. Hanyu, S. Moriyama // Intern. Med. — 1994. -Vol. 33, N 1.-P. 45-47.

68. Heitz, P.U. Pancreatic endocrine tumours: introduction / P.U. Heitz, P. Komminoth, A.. Perren et al.; eds R.A. DeLellis, R.V. Lloyd, P.U. Heitz // Pathol. Genetics Tumours Endocrine Organs. - Lyon: IARC Press, 2004. -P. 177-182.

69. Hochwald, S.N. Prognostic factors in pancreatic endocrine neoplasms: an analysis of 136 cases with a proposal for low-grade and intermediate-grade groups / S.N. Hochwald, S. Zee, K.C. Conlon et al. // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20, N 11. - P. 2633-2642.

70. Isidori, A.M. Ectopic ACTH syndrome / A.M. Isidori, A. Lenzi // Arq. Bras. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 51, N 8. - P. 1217-1225.

71. Jiang, S.X. Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: a histologic and immunohistochemical study of 22 cases / S.X. Jiang, T. Kameya, M. Shoji // Am. J. Surg. Pathol. - 1998. - Vol. 22, N 5. - P. 526-537.

72. Jeung, M.Y. Bronchial carcinoid tumors of the thorax: spectrum of radiologic findings / M.Y. Jeung, B. Gasser, A. Gangi et al. // Radiographics. - 2002. - Vol. 22, N 2. - P. 351-365.

73. Jung, K.J. Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: clinical, CT, and pathologic findings in 11 patients / K.J. Jung, K.S. Lee, J. Han et al. // J. Thorac. Imaging.-2001.-Vol. 16, N3,-P. 156-162.

74. Kaltsas, G.A. A critical analysis of the value of simultaneous inferior petrosal sinus sampling in Cushing's disease and the occult ectopic adrenocorticotropin syndrome / G.A. Kaltsas, M.G. Giannulis, J.D. Newell-Price et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 84, N 2. -P. 487-492.

75. Kirejczyk, W.M. Bronchial carcinoid: imaging features / W.M. Kirejczyk, M.L. Rosado de Christenson, W.D. Travis et al. // Am. J. Radiol. - 1997. -Vol. 168, Suppl. 3.-P. 109-115.

76. Kolby, L. Immunotherapy of NETs / L. Kolby // Cancer Treat. Rev. -2003. - Vol. 29, N 6. - P. 565-569.

77. Kramer, R. Adenoma of bronchus / R. Kramer // Ann. OtolRhinolLaryngol. - 1930. - Vol. 39. - P. 689.

78. Kurihara, Y. The prevalence and pattern of calcification in primary lung carcinoma as demonstrated by computed tomography / Y. Kurihara, Y. Nakajima, T. Ishikawa // HaiGan. - 1993. - Vol. 33. - P. 1037-1044.

79. Laennec, R. Traite de FAuscultationet des Maladues des Poumonset du Coeur / Paris: Chaude, 1831. - 472 p.

80. Lassen, U. Long-term survival in small-cell lung cancer: posttreatment characteristics in patients surviving 5 to 18 years—an analysis of 1,714 consecutive patients / U. Lassen, K. Osterlind, M. Hansen // J. Clin. Oncol. - 1995.-Vol. 13, N5.-P. 1215-1220.

81. Marx, A. Thymic neuroendocrine tumors / A. Marx, Y. Shimosato, T.T. Kuo et al. // Phatology genetics. - 2007. - Vol. 26. - P. 34-39.

82. Micke, P. Staging small cell lung cancer: Veterans Administration Lung Study Group versus International Association for the Study of Lung Cancer-what limits limited disease? / P. Micke, A. Faldum, T. Metz et al. // Lung Cancer. - 2002. - Vol. 37, N 3. - P. 271-276.

83. Modlin, I.M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors / I.M. Modlin, K.D. Lye, M. Kidd // Cancer. - 2003. - Vol. 97, N 4. - P. 934959.

84. Muller, N.L. Neuroendocrine carcinomas of the lung / N.L. Muller, R.R. Miller// Semin Roentgenol. - 1990. - Vol. 25, N 1. - P. 96-104.

85. Naidich, D.P. Focal lung disease / D.P. Naidich, E.A. Zerhouni, S.S. Siegelman. - 2th ed. // Computed tomography and magnetic resonance of the thorax. - New York: Raven, 1991. - P. 303-340.

86. Oshiro, Y. CT findings of surgically resected large cell neuroendocrine carcinoma of the lung in 38 patients / Y. Oshiro, M. Kusumoto, Y. Matsuno et al. // Am. J. Roentgenol. - 2004. - Vol. 182, N 1. - P. 87-91.

87. Paci, M. Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: a 10-year

clinicopathologic retrospective study / M. Paci, A. Cavazza, V. Annessi et al. // Ann. Thorac. Surg. - 2004. - Vol. 77, N 4 - P. 1163-1167.

88. Paladugu, R.R. Bronchopulmonary Kulchitzky cell carcinomas: a new classification scheme for typical and atypical carcinoids / R.R. Paladugu, J.R. Benfield, H.Y. Pak//Cancer. - 1985.-Vol. 55, N6.-P. 1303-1311.

89. Pearlberg, J.L. Small-cellbronchogeniccarcinoma: CT evaluation / J.L. Pearlberg, M.A. Sandler, J.W. Jr. Lewis et al. // Am. J. Roentgenol. -1988. - Vol. 150, N 2. - P. 265-268.

90. Raff, H. A physiologic approach to diagnosis of the Cushing syndrome / H. Raff, J.W. Findling // Ann. Int. Medicine. - 2003. - Vol. 138, N 12. -P. 980-991.

91. Rea, F. Outcome and surgical strategy in bronchial carcinoid tumors: single institution experience with 252 patients / F. Rea, G. Rizzardi, A. Zuinet. al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2007. - Vol. 31, N 2. - P. 186191.

92. Rockall, A.G. Imaging of neuroendocrine tumors (CT/MR/US) / A.G. Rockall, R.H. Reznek // Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. -Vol.21, N 1.-P. 43-68.

93. Rosado de Christenson, M.L. Thoracic carcinoids: radiologie-pathologie correlation / M.L. Rosado de Christenson, G.F. Abbott, W.M. Kirejczyk et al. // RadioGraphics. - 1999. - Vol. 19, N 3. - P. 707-736.

94. Rosado de Christenson, M.L. Bronchogenic carcinoma: radiologiepathologie correlation / M.L. Rosado de Christenson, P.A. Templeton, C.A. Moran // RadioGraphics. - 1994. - Vol. 14, N 2. - P. 429-446.

95. Schmidt, R. Surgical therapy of malignant thymoma / R. Scmidt, S.P. Monig, M. Selzner et al. // J. Cardiovasc. Surg. - 1997. - Vol. 38, N 3. -P. 317-322.

96. Schreurs, A.J. A twenty-five-year follow-up of ninety-three resected typical carcinoid tumors of the lung / A.J. Schreurs, C.J. Westermann, J.M. van den Bosch // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1992. - Vol. 104, N 5.-P. 1470-1475.

97. Soga, J. Evaluation of 342 cases of thymic carcinoids collected from literature: a comparative study between typical carcinoids and atypical varieties / J. Soga, Y. Yakuwa, M. Osaka // Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1999. - Vol.5, N 5. - P. 285-292.

98. Takamochi, K. Calcification in large cell neuroendocrine carcinoma of the lung / K. Takamochi, T. Yokose, J. Yoshida et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. -2003.-Vol. 33, N 1. - P. 10-13.

99. Takei, H. Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: a clinicopathologic study of eighty-seven cases / H. Takei, H. Asamura, A. Maeshima et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2002. - Vol. 124, N 2. -P. 285-292.

100. Tiffet, O. A clinicopathologic study of 12 neuroendocrine tumors arising in the thymus / O. Tiffet, A.G. Nicholson, G. Ladas et al. // Chest. - 2003. -Vol. 124, N 1.-P. 141-146.

101. Travis, W.D. Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid / W.D. Travis, W. Rush, D.B. Flieder et al. // Am. J. Surg. Pathol. - 1998. - Vol. 22, N 8. - P. 934-944.

102. Travis, W.D. Advances in neuroendocrine lung tumors / W.D. Travis // Ann. Oncology. - 2010. - Vol. 21, Suppl. 7. - P. 65-71.

103. Tsuta, K. Histologic features of low- and intermediate-grade neuroendocrine carcinoma (typical and atypical carcinoid tumors) of the lung Lung Cancer / K. Tsuta, M.G. Raso, N. Kalhor // Elsevier Jan. -2011.-Vol. 71.-P. 34-43.

104. Valli, M. Atypical carcinoid tumour of the lung: a study of 33 cases with prognostic features / M. Valli, G.A. Fabris, A. Dewar et al. // Histopathology. - 1994. - Vol. 24, N 4. - P. 363-369.

105. Warren, W.H. Neuroendocrine tumors of the bronchopulmonary tract: a reappraisal of their classification after 20 years / W.H. Warren, V.E. Gould // Surg. Clin. North. Am. - 2002. - Vol. 82, N 3. - P. 525-540.

106. Webb, W.R. High- resolution CT of the lung / W.R. Webb, N.L. Muller, D.P. Naidich. - Philadelphia: Lippincott Williams & Wilking, 2001. - P. 259-355.

107. Whitaker, D. PET scanning in thymic neuroendocrine tumors / D. Whitaker, J. Dussek // Chest. - 2004. - Vol. 125, N 6. - P. 2368-2369.

108. Wick, M.R. Carcinoid tumor of the thymus: a clinicopathologic report of seven cases with a review of the literature / M.R. Wick, R.E. Scott, C.Y. li et al. // Mayo Clin. Proc. - 1980. - Vol. 55, N 4. - P. 246-250.

109. Yabuuchi, H. Resected peripheral small cell carcinoma of the lung: computed tomographic-histologic correlation / H. Yabuuchi, S. Murayama, S. Sakai et al. // J. Thorac. Imaging. - 1999. - Vol. 14, N 2. -P. 105-108.

110. Yesner, R. Small cell tumors of the lung / R. Yesner // Am. J. Surg. Pathol. - 1983. - Vol. 7, N 8. - P. 775-785.

111. Zwiebel, B.R. Bronchial carcinoid tumors: assessment with CT of location and intratumoral calcification in 31 patients / B.R. Zwiebel, J.H. Austin, M.M. Grimes // Radiology. - 1991. - Vol. 179, N 2. - P. 483-486.