Нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, доктор медицинских наук Кочатков, Александр Владимирович

• Кочатков, Александр Владимирович
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Кочатков, Александр Владимирович

Список сокращений.

Введение.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна работы.

Практическая значимость работы.

Положения, выносимые на защиту.

Реализация результатов работы.

Публикации.

Объем и структура работы.

Глава 1. Нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы: нерешенные вопросы (обзор литературы).

Определение.

Развитие знаний о нейроэндокринных неоплазиях.

Эпидемиология заболевания.

Молекулярно-биологические нарушения в нейроэндокринных неоплазиях поджелудочной железы.

Наследственные синдромы и нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы.

Клинические проявления нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы.

Инструментальная диагностика нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы.

Лабораторная диагностика: биохимические маркеры нейроэндокринных неоплазий.

Классификации нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы.

Лечение больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы.

Отдельные аспекты гистологического строения нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы.

Отдаленные результаты лечения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы»

Опухоли поджелудочной железы остаются малоизученными заболеваниями. Это наглядно продемонстрировано в работе Т. Kaido. К 2004 году было возможно обобщить результаты только 175 рандомизированных клинических исследований, выполненных по различным заболеваниям железы. Для сравнения, к тому же году было проведено 2543 рандомизированных исследования по изучению заболеваний молочной железы. Важно упомянуть и о трудностях анализа результатов хирургического лечения онкологических заболеваний поджелудочной железы. Основными из них являются вариабельность оперативных вмешательств, значимые различия в технике оперирования при выполнении «стандартных» операций и невозможность набрать репрезентативные группы больных в обозримый период времени [Kaido, 2004]. Научные работы, посвященные изучению нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы, и на сегодняшний день редки.

ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ - ТЯЖЕЛЫЕ И СОЦИАЛЬНО ЗНАЧИМЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

В странах Европейского Союза и в Соединенных Штатах Америки опухоли поджелудочной железы находятся на четвертом месте в структуре онкологической смертности, хотя составляют всего 2% от вновь выявленных злокачественных новообразований. Ежегодное количество вновь выявленных и умерших больных от рака поджелудочной железы практически совпадают [Kollarova и др., 2007; Robles-Diaz, Fastag, 2007; Beger и др., 2008]. В России за 2007 год выявлено 14037 больных раком поджелудочной железы. При этом отмечается увеличение абсолютного числа вновь выявленных больных как мужского (на 4,2%), так и женского (на 12,1%) пола по сравнению с 2002 годом. Средний возраст больных составлял 64 года у мужчин и 71 год у женщин. В структуре онкологической заболеваемости доля рака поджелудочной железы колебалась от 2,4% до 3,7% в зависимости от региона. Доля рака поджелудочной железы в структуре смертности от злокачественных новообразований органов пищеварения в России составила 11%, что соответствует 4-му ранговому месту после рака желудка, ободочной и прямой кишки [Давыдов, Аксель, 2009]. Такое несоответствие частоты развития и значимости в структуре смертности опухолей поджелудочной железы определяется агрессивностью течения заболевания, поздней диагностикой и, как следствие, их низкой резектабельностью, зачастую развивающимися осложнениями (механическая желтуха и/или дуоденальная непроходимость и др.), обширностью и травматичностью радикального оперативного лечения даже при его выполнении [Speer и др., 2012].

Ранняя диагностика рака поджелудочной железы объективно трудна. У 64,8% больных размер опухоли на момент постановки диагноза превышает 4 см [Sener и др., 1999]. Частота выявления опухоли до 2 см составляет лишь 56% наблюдений [Pantalone, Ragionieri, Nesi, 2001]. По разным оценкам резектабельными являются только 10%-36% опухолей головки поджелудочной железы [Yamamoto, 1999; Henne-Bruns и др., 2000]. Характерные симптомы заболевания, такие как механическая желтуха, боли в эпигастральной области и в спине, потеря более 10% массы тела, наличие пальпируемой опухоли в зоне железы, характерны для поздних стадий заболевания [Данилов, Федоров, 1995; Güilo и др., 2001]. Средняя продолжительность послеоперационной жизни составляет 11,54±9,27 мес.; для больных после панкреатодуоденальных резекций и паллиативных вмешательств - 14,8±10,7 и 5,5±2,8 мес., соответственно [Кочатков, 2005]. По данным Национальной базы данных больных раком поджелудочной железы США (от англ. - National patterns of care for pancreatic cancer) пятилетняя послеоперационная выживаемость больных протоковой аденокарциномой поджелудочной железы не превышает 4% [Janes Jr. и др., 1996]. Причиной смерти 97% этих пациентов является рецидив основного заболевания [Sperti и др., 1997; Konstantinidis и др., 2010]. Другими словами, из пятисот вновь выявленных больных раком поджелудочной железы, выполнение радикального лечения возможно у ста; из них пятилетний рубеж, в лучшем случае, переживут только несколько человек.

РАДИКАЛЬНОЕ ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛЕЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ - ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЕ, ДОРОГОСТОЯЩЕЕ И ТРАВМАТИЧНОЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВО, СВЯЗАННОЕ СО ЗНАЧИТЕЛЬНЫМИ РИСКАМИ

Оперативное лечение рассматривается как основной метод лечения больных опухолями поджелудочной железы [Sarmiento и др., 2003; Lo и др., 2004; Jablonska и др., 2011]. Приказом № 220 от 29 марта 2006 года Министерства здравоохранения РФ радикальное хирургическое лечение при опухолевом поражении поджелудочной железы (панкреатодуоденальная ! резекция (пункт 1.5), дистальная резекция поджелудочной железы (пункт 1.3)), а также паллиативные хирургические вмешательства (стентирование желчных протоков (пункт 1,8 приложения № 1 к приказу)) внесены в список высокотехнологичных оперативных вмешательств. Приводимая в большинстве публикаций послеоперационная летальность при панкреатодуоденальных резекциях, до недавнего времени, достигала 20-30% [Данилов и др., 1990; Данилов, Федоров, 1995; Кубышкин и др., 2003; Lygidakis, Brummelkamp, 1985; Trede, Schwall, Saeger, 1990; Yeo и др., 1993; Beger и др., 2008]. Только в последние 10 - 15 лет удалось снизить послеоперационную летальность до 0%-5% в больших сериях [Cameron и др., 1993; Aranha и др., 2003; Winter и др., 2006], хотя частота t послеоперационных осложнений остается край высокой и достигает 75,6% [Вуколов, 2000; Cameron и др., 1993; Norton и др., 2003].

ОПУХОЛИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: НЕОБХОДИМОСТЬ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ПОДХОДА В ОПРЕДЕЛЕНИИ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ

Группа пациентов с опухолевым поражением поджелудочной железы является гетерогенной. Так, в работе М. Connolly с соавт., показано, что при пересмотре морфологических препаратов пациентов, переживших 3-х летний рубеж после радикальной операции, диагноз протоковой аденокарциномы поджелудочной железы подтвердился только у 11 из 23 больных [Connolly и др., 1987]. У остальных верифицированы другие морфологические варианты опухолевого поражения. Подобные результаты получил и М. Trede и соавт., опубликовавшие пятилетнюю выживаемость больных раком поджелудочной железы на уровне 6% после пересмотра гистологических препаратов [Trede, Schwall, Saeger, 1990]. В 1995 году S.S. Nitecki и соавт., опубликовали данные по выживаемости больных раком поджелудочной железы, находившихся на лечении в «Mayo Clinic» с 1981 по 1991 год [Nitecki и др., 1995]. В результате повторного анализа пятилетняя выживаемость радикально-оперированных больных составила 6,8%, против 15% до пересмотра. Основой такого «ухудшения» отдалённых результатов лечения явилось изменение окончательного диагноза у ряда пациентов, проживших несколько лет после операции. Диагноз был изменен практически у 7% пациентов, у большинства которых оказались нейроэндокринные новообразования [Nitecki и др., 1995; Tsiotos, Farnell, Sarr, 1999]. По данным D. Henne-Bruns с соавт., пятилетняя выживаемость пациентов с раком поджелудочной железы без метастазов в лимфатические узлы составила 46,9%. При этом из 106 радикально оперированных больных, включенных в исследование, 36 имели и нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы [Henne-Bruns и др., 2000].

На протяжении многих лет злокачественные опухоли поджелудочной железы остаются значимой социальной проблемой. Тяжесть заболевания и объективные трудности лечения этих пациентов заставляют вновь и вновь возвращаться к попыткам улучшить прогноз течения заболевания. При этом совершенно очевидно, что в группе пациентов с солидными новообразованиями железы следует выделять отдельную подгруппу больных новообразованиями нейроэндокринной природы. Как показывает международный опыт, большинству из таких пациентов не удается во время установить правильный диагноз, а ошибочное определение тактики лечения на основании стандартов лечения больных протоковой аденокарциномой поджелудочной железы приводит или к необоснованному отказу от радикального лечения, или, наоборот, к неадекватному завышению объема медицинской помощи.

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ НЕОПЛАЗИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Нейроэндокринные неоплазии - это группа новообразований, происходящих из клеток диффузной нейроэндокринной системы, которые могут возникать в легких, органах желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железе и др., но все они имеют общие черты: характер роста, экспрессию панмаркёров нейроэндокринных неоплазий (хромогранин А и синаптофизин), наличие клеток, содержащих секреторные гранулы с гормонами и нейромедиаторами [Modlin, Lye, Kidd, 2003; Yao и др., 2008а; Klimstra и др., 2010; Oberg, 2010]. Нейроэндокринные неоплазии считаются довольно редкими опухолями, однако проведенные международные эпидемиологические исследования свидетельствует о том, что распространённость этих новообразований значительно больше, чем предполагалось ранее [Yao и др., 2008а]. Как показывает накопленный опыт, у большинства таких пациентов не удается вовремя установить правильный диагноз, а ошибочное определение тактики лечения на основании стандартов лечения больных протоковой аденокарциномой поджелудочной железы приводит или к необоснованному отказу от радикального лечения, или, наоборот, к неоправданному завышению объема хирургического вмешательства [Yao и др., 2008а; Klimstra и др., 2010; Oberg, 2010]. В зависимости от клинических проявлений, нейроэндокринные неоплазии принято разделять на функционирующие и нефункционирующие. Отличительной особенностью функционирующих неоплазий являются специфические синдромы гормональной гиперпродукции. Ведущей клинической проблемой в выборе тактики лечения таких неоплазий является визуализация новообразования [Modlin, Lye, Kidd, 2003].

Для нефункционирующих нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы основным вопросом является дифференциальная диагностика выявляемого новообразования с другими морфологическими вариантами опухолевого поражения поджелудочной железы. Специфических клинических проявлений, позволяющих дифференцировать нефункционирующие нейроэндокринные неоплазии от опухолей железы, нет [Ramage и др., 2005; Yao и др., 2008; Ramage и др., 2012]. Также нет и алгоритма инструментального и лабораторного обследования больных подозрением на нейроэндокринный характер опухолевого поражения железы, не охарактеризованы различия визуализации при лучевых методах диагностики морфологических вариантов новообразований поджелудочной железы [Cwikla и др., 2004; Kulke и др., 2011].

Оперативное лечение рассматривается большинством авторов как основной метод лечения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы [Sarmiento и др., 2003; Lo и др., 2004; Jablonska и др., 2011]. Имеется большое количество нерешенных вопросов, связанных с выбором объема оперативного лечения: обоснованность миниинвазивных технологий оперирования и органосохраняющих вмешательств при локализованных неоплазиях, допустимость динамического наблюдения при «малых» и множественных неоплазиях железы в рамках синдрома Вермера, безопасность и эффективность расширенных, комбинированных и этапных операций в лечении местнораспространенных неоплазий и нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы с отдаленными метастазами, а также многие, многие другие вопросы [Thompson, 1998; Norton и др., 2004; Norton, 2005; Truty, Thompson, 2005; Kouvaraki и др., 2005; Schreinemakers и др., 2011]. Медикаментозная терапия нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы состоит из био-, таргетной- и химиотерапии [Kaltsas, Besser, Grossman, 2004; Auernhammer, Goke, 2011; Falconi и др., 2012; Oberg, Castellano, 2011]. Контроль над симптомами гормональной гиперпродукции обеспечивает биотерапия пролонгированными аналогами соматостатина и интерфероном-a. В проспективных рандомизированных исследованиях доказан противоопухолевый «цитостатический» эффект пролонгированных аналогов соматостатина. Сандостатин J1AP показал увеличение безрецидивной выживаемости как для функционирующих, так и для нефункционирующих нейроэндокринных неоплазий [Yao и др., 2008а; Oberg, 2010]. Остается дискутабельным вопрос проведения профилактической биотерапии больным нейроэндокринными опухолями (по классификации ВОЗ, 2010 г.) после радикального оперативного лечения. Нерешенным остается и вопрос целесообразности хирургического лечения прогрессирующих нейроэндокринных карцином с выявленными отдаленными метастазами [Akerstrom и др., 2009; Jensen и др., 2012].

Таким образом, необходимость и актуальность проведения исследования, направленного изучение нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы, а также на разработку соответствующих стандартов диагностики, лечения и наблюдения за этими больными очевидны. В настоящее время имеется ограниченное число научно-исследовательских работ, посвященных комплексному изучению нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы, а также направленных на разработку критериев инструментальной и лабораторной дифференциальной диагностики с другими гистологическими вариантами новообразований поджелудочной железы и выработку индивидуализированной тактики хирургического лечения пациентов с этими новообразованиями. Имеющиеся литературные данные по данным вопросам немногочисленны и противоречивы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов лечения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы путем разработки критериев диагностики и дифференциальной диагностики, а также оптимизации тактики лечения больных в зависимости от биологических и клинических особенностей заболевания.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Охарактеризовать особенности клинических проявлений нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы, выявить различия течения с другими злокачественными новообразованиями железы.

2. Выявить инструментальные признаки, позволяющие заподозрить нейроэндокринное происхождение неоплазии поджелудочной железы, разработать критерии дифференциальной диагностики опухолей поджелудочной железы, имеющих солидное строение.

3. Оценить информативность определения хромогранина А, канцер-эмбрионального и карбогидратного антигенов в крови в диагностике и дифференциальной диагностике новообразований поджелудочной железы.

4. Выявить факторы, имеющие наибольшее значение в определении лечебной тактики больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы.

5. Определить рациональный объем хирургической помощи больным с нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы.

6. Изучить ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения больных.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые в отечественной литературе проанализирован крупнейший опыт лечения больных различными гистологическими вариантами злокачественных новообразований поджелудочной железы, включающий нейроэндокринные неоплазии, протоковые аденокарциномы, солидно-псевдопапиллярные опухоли, а также метастатические опухоли поджелудочной железы.

Впервые установлены особенности инструментальной семиотики нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы, определяемые при комплексном ультразвуковом исследовании, мультидетекторной спиральной компьютерной томографии, магнитной резонансной томографии и эндоскопическом ультразвуковом исследовании, в зависимости от структуры новообразования (солидной, кистозно-солидной и кистозной) и наследственной предрасположенности (спорадические нейроэндокринные неоплазии и в рамках наследственных синдромов).

Определена чувствительность методов инструментальной визуализации новообразований в группе больных новообразованиями поджелудочной железы нейроэндокринной природы. Впервые охарактеризована ультразвуковая семиотика изменений артериальной и венозной сосудистой стенки магистральных сосудов при сдавлении и инвазии опухолью поджелудочной железы нейроэндокринной природы во время внутрисосудистого ультразвукового исследования.

Впервые обобщены особенности накопления контрастного препарата нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы в фазы компьютерно-томографического исследования, а также выявлены различия динамики накопления контрастного препарата в фазы исследования различными гистологическими вариантами опухолей поджелудочной железы.

Выработаны критерии выбора объема оперативного лечения при нейроэндокринных неоплазиях поджелудочной железы. Показана возможность выполнения миниинвазивных вмешательств на поджелудочной железе при нейроэндокринных неоплазиях, а также впервые в РФ выполнена робот-ассистированная дистальная резекция поджелудочной железы при инсулиноме поджелудочной железы. Обоснованы показания к расширенным хирургическим вмешательствам при нейроэндокринных неоплазиях поджелудочной железы.

Определено значение различных клинических, морфологических, иммуногистохимических факторов в прогнозировании течения нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Полученные результаты исследования расширяют практические возможности работы широкого круга специалистов, занимающихся вопросами инструментальной и лабораторной диагностики опухолевых заболеваний органов билиопанкреатодуоденальной зоны, а также практикующих врачей целого ряда специализаций: онкологи, гастроэнтерологи, хирурги, эндокринологи и др.

Охарактеризованы особенности клинического течения нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы и выявлены различия течения заболевания при других вариантах первичных и метастатических новообразованиях поджелудочной железы.

Определены критерии диагностики и дифференциальной диагностики первичных и метастатических опухолей поджелудочной железы на основе инструментальных методов визуализации и лабораторной оценки уровня опухолевых маркеров.

Внедрены в клиническую практику миниинвазивные вмешательства на поджелудочной железе при нейроэндокринных неоплазиях.

Проведен анализ отдаленных результатов хирургического лечения, на основании которого и выработаны критерии выбора рационального объема медицинской помощи больным нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы.

Разработаны критерии, позволяющие стратифицировать больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы по пяти группам в соответствии с наиболее рациональной тактикой лечения. Определена прогностическая ценность различных клинических и морфологических факторов в прогнозировании течения нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы -чрезвычайно гетерогенная группа новообразований по своим клиническим проявлениям, инструментальной семиотике, биохимическим проявлениям, прогнозу течения заболевания и, как следствие, по подходам в лечении больных.

2. Клинические проявления нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы в первую очередь зависят от преимущественно продуцируемого гормона (в случае функционирующих неоплазий), локализации новообразования в поджелудочной железе, стадии заболевания и осложнений, развившихся из-за вовлечения в опухолевый процесс окружающих органов и тканей. Большинство нефункционирующих нейроэндокринных неоплазий протекают асимптомно и выявляются при профилактическом обследовании.

3. Среди нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы преобладают спорадические нефункционирующие, четверть больных имеют наследственную предрасположенность. Наибольшей клинической значимостью в определении злокачественного потенциала этих новообразований поджелудочной . железы обладает классификация Всемирной организации здравоохранения 2010 года, разделяющая нейроэндокринные неоплазии в соответствии с критерием злокачественности «Grade» на три группы (Gj, G2 и G3).

4. Основой диагностики и проведения дифференциального диагноза являются инструментальные методы обследования. Характерными признаками нейроэндокринных опухолей, в отличие от нейроэндокринных карцином (по классификации ВОЗ, 2010) и протоковой аденокарциномы поджелудочной железы являются относительная ровность, четкость контуров новообразования, однородность и выраженность солидного компонента, а при компьютерной томографии образования преимущественно накапливают контрастное вещество в артериальную фазу исследования. Провести дифференциальный диагноз между морфологическими вариантами опухолевого поражения поджелудочной железы на основании безконтрастного компьютерно-томографического исследования, а также по «усредненной фазе», когда контрастное вещество внутривенно вводится «от руки» невозможно.

5. Для пациентов с нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы, в отличие от больных протоковыми аденокарциномами, характерно значимое повышение концентрации хромогранина А крови при нормальных показателях концентрации других опухолевых маркеров (СБА и СА 19-9).

6. Объем хирургического лечения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы определяется стадией заболевания, особенностями анатомических взаимоотношений с главным протоком поджелудочной железы, магистральными сосудами брюшной полости, наследственным или спорадическим вариантом неоплазии, гиперфункциональным синдромом.

7. Операции на поджелудочной железе сопровождаются высокой вероятностью послеоперационных осложнений, среди которых наибольшей клинической значимостью обладает послеоперационный панкреатит.

8. Отдаленные результаты хирургического лечения больных нейроэндокринными опухолями оказываются благоприятнее результатов лечения больных нейроэндокринными карциномами (по классификации ВОЗ, 2010 г.) и достоверно лучше результатов лечения пациентов с протоковыми аденокарциномами поджелудочной железы. Это определяет значимость выделения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы в отдельную независимую группу и лечение этих пациентов по собственным стандартам.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Разработанные усовершенствования диагностики и лечения применяются при лечении больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы в отделе абдоминальной хирургии ФГБУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского» Минздравсоцразвития РФ.

ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения диссертации отражены в 30 печатных работах и представленные на следующих конференциях:

• Международный съезд хирургов гепатологов СНГ, Ташкент,

2005;

• Научная конференция молодых ученых, посвященная 60-летию Института хирургии им. A.B. Вишневского РАМН "Современные методы диагностики и лечения заболеваний в клинике и в эксперименте", Москва, 2005;

• Научная конференция "Новые технологии в диагностике, интервенционной радиологии и хирургии печени и поджелудочной железы", Санкт-Петербург, 2005;

• VII Всероссийский научный форум «Радиология 2006», Москва,

2006;

• IV конференция «Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике», посвящённой 50-летию кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии Сибирского Государственного Медицинского Университета, Томск, 2006;

• Вторая научно-практическая конференция «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения в абдоминальной хирургии», Москва, 2007;

• 8th World Congress of the International Hepato Pancreato Billiary Association, India, Mumbei, 2008;

• V съезд онкологов и радиологов, Ташкент, 2008;

• Международный конгресс по онкохирургии, Москва, 2008;

• Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы интервенционной радиологии (рентгенохирургии)», Владикавказ, 2008;

• XV Конгресс хирургов-гепатологов, Казань, 2008;

• Конференция «Новые технологии, применение в клинической практике», Новороссийск, 2008;

• Научно-практическая конференция НИМСИ «От науки — к практике. Новые технологии в медицине». Москва, 2008;

• XVI Конгресс хирургов-гепатологов, Екатеринбург, 2009;

• VII съезд онкологов России, 2009;

• Научно-практическая конференция с международным участием «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии. Национальная онкологическая программа», 2009;

• XIV Съезд Общества Эндохирургов, 2011;

• 8th Annual ENETS Conference for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Tumor Diseases, 9-11 march 2011;

• IV Конгресс Московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь, 2011.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Работа изложена на 278 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает 19 отечественных и 344 иностранных источников.

Представленный материал иллюстрирован 36 таблицами и 40 рисунками (из них 11 графиков).

СЧИТАЮ СВОИМ СВЯТЫМ ДОЛГОМ ВЫРАЗИТЬ ИСКРЕННЮЮ И ГЛУБОЧАЙШУЮ БЛАГОДАРНОСТЬ

Учителю и научному Наставнику, Лауреату Государственной премии РФ, директору ФГБУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского» МЗ и СР РФ, академику РАМН, профессору Валерию Алексеевичу Кубышкину за оказанное доверие, неоценимую помощь в практической и научной работе, систематическое и эффективное создание мотивации в оформлении настоящего исследования в законченный труд;

Администрации Института хирургии им. A.B. Вишневского за предоставленную возможность проведения настоящего исследования;

Руководителю, заведующему отделением абдоминальной хирургии №1, проф., д.м.н. Андрею Германовичу Кригеру за помощь в формировании дизайна исследования, в теоретической и практической реализации работы, а также за доброе отношение в каждодневных рабочих ситуациях, без чего не возможно проведение научной работы;

Заведующему отделением хирургии печени и поджелудочной железы, проф., д.м.н. Владимиру Александровичу Вишневскому, проф., д.м.н. Григорию Григорьевичу Кармазановкому, проф., д.м.н. Валентине Семеновне Демидовой, проф., д.м.н. Оксане Владимировне Паклиной, проф., д.б.н. Ларисе Евсеевне Гуревич, проф., д.м.н. Александру Ивановичу Щеголеву, кандидатам медицинских наук Татьяне Витальевне Журенковой, Наталье Александровне Карельской, Наталье Николаевне Ветшевой, а также Наталье Юрьевне Макеевой-Малиновской, каждому сотруднику отдела абдоминальной хирургии Института, всем сотрудникам, аспирантам и ординатором, с кем пришлось работать все это время.

Отдельную благодарность хотел бы выразить академику РАМН, профессору [Владимиру Дмитриевичу Федорову!, за оказанное доверие и предоставленную возможность заниматься практической и научной работой в стенах столь высококвалифицированного учреждения.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Кочатков, Александр Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы -гетерогенная группа заболеваний. Большинство из них относится к нефункционирующим высокодифференцированным неоплазиям. Четверть пациентов имеют наследственную предрасположенность к развитию таких неоплазий, у пятой части пациентов наблюдаются низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы с высокой степенью злокачественности. Клинические проявления функционирующих нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы определяются секретируемым гормоном. Большинство нефункционирующих нейроэндокринных неоплазий являются инциденталомами, клинические проявления которых определяются местным распространением опухоли.

2. Основой постановки диагноза и проведения дифференциальной диагностики являются лучевые методы обследования. Характерными ультразвуковыми, компьютерно-томографическими и магнитно-резонансными признаками нейроэндокринных опухолей (по классификации ВОЗ, 2010 г.) являются ровность и четкость контуров новообразования, а также выраженность солидного компонента. При проведении компьютерного томографического исследования нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы гиперденсны по отношению к паренхиме железы преимущественно в артериальную фазу исследования. Протоковые аденокарциномы поджелудочной железы гиподенсны по отношению к паренхиме железы во все фазы исследования.

3. Для больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы, в отличие от больных протоковыми аденокарциномами, характерно значимое повышение концентрации хромогранина А крови при нормальных показателях концентрации опухолевых маркеров (канцер-эмбрионального антигена и карбогидратного антигена 19-9).

4. Тактика лечения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы определяется стадией заболевания, анатомическими взаимоотношениями неоплазии с главным протоком поджелудочной железы, магистральными сосудами брюшной полости, наследственным или спорадическим вариантом неоплазии, гиперфункциональным синдромом, а также биологическими особенностями опухоли. Большое клиническое значение в определении злокачественного потенциала неоплазии имеют митотический индекс и уровень экспрессии Ki-67.

5. При лечении больных локализованными (функционирующими Т1 и нефункционирующими Т2) нейроэндокринными неоплазиями без признаков метастазирования, в отличие от других опухолевых поражений поджелудочной железы, целесообразны миниинвазивные и органосберегающие операции. Оправдано выполнение циторедуктивных, комбинированных и двухэтапных хирургических вмешательств при местнораспространенных нейроэндокринных опухолях, а также при выявлении резектабельных отдаленных метастазов. Онкологическая целесообразность хирургического лечения нейроэндокринных карцином при наличии отдаленных метастазов сомнительна. Больным множественными нефункционирующими T1N0M0 нейроэндокринными опухолями в рамках синдрома Вермера возможно проведение только динамического наблюдения.

6. Послеоперационный панкреатит является самым тяжелым и трудно прогнозируемым осложнением хирургического лечения нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы. Панкреонекроз, развившийся после вмешательства на поджелудочной железе, неизбежно приводит к осложнениям, которые часто требуют хирургического лечения. Улучшение ближайших результатов хирургического лечения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы основывается на профилактике и лечении послеоперационного панкреатита.

7. Отдаленные результаты хирургического лечения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы достоверно лучше результатов лечения пациентов с протоковой аденокарциномой. Это различие определяет необходимость выделения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы в отдельную, независимую клиническую группу.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Среди нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы преобладают нефункционирующие, которые по своим клиническим проявлениям и инструментальным характеристикам могут соответствовать протоковой аденокарциноме. Принципиальным является проведение дифференциального диагноза между этими заболеваниями.

2. Функционирующие нейроэндокринные неоплазии поджелудочной железы подразделяют в соответствии с гиперфункциональным синдромом, наиболее часто встречаются инсулиномы и гастриномы.

3. Важное практическое значение имеет проведение скрининга на выявление наследственного характера заболевания. У каждого пациента с выявленной нейроэндокринной неоплазией поджелудочной железы целесообразно собирать семейный анамнез, а также проводить МРТ или КТ исследование гипофиза, УЗИ паращитовидных желез, щитовидной железы, определять уровень общего и ионизированного кальция в крови.

4. Основой верификации нейроэндокринной неоплазии поджелудочной железы являются инструментальные методы обследования, а также лабораторная диагностика (определение уровня хромогранина А).

5. Характерными признаками нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы являются ровность, четкость контуров новообразования, однородность и выраженность солидного компонента. При компьютерной томографии с болюсным контрастным усилением образования накапливают контрастное вещество, преимущественно в артериальную фазу исследования. Проведение КТ с оценкой четырех фаз исследования обладает достаточной информативностью для дифференциального диагноза между различными вариантами первичных и метастатических новообразований поджелудочной железы. Высокой чувствительностью в визуализации нейроэндокринных неоплазий поджелудочной железы обладают МРТ и ЭНДО-УЗИ.

6. Объем хирургического лечения больных нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы определяется в первую очередь стадией заболевания, особенностями анатомических взаимоотношений с главным протоком поджелудочной железы и магистральными сосудами брюшной полости, а также наследственным или спорадическим вариантом неоплазии, гиперфункциональным синдромом, злокачественным потенциалом новообразования.

7. При спорадических, не распространяющихся за капсулу железы нейроэндокринных неоплазиях следует рассматривать вопрос выполнения органосохраняющих вмешательств, а при местнораспространенных опухолях или при наличии отдаленных метастазов целесообразно проведение комбинированных, расширенных и даже циторедуктивных вмешательств.

8. Отдаленные результаты хирургического лечения больных нейроэндокринными опухолями (по классификации ВОЗ 2010) благоприятны.

9. Больные нейроэндокринными неоплазиями поджелудочной железы должны наблюдаться мультидисциплинарной командой врачей с привлечением хирурга, онколога-химиотерапевта, эндокринолога, специалистов инструментальной диагностики и патолога.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Кочатков, Александр Владимирович, 2012 год

1. Абдулкеримов З.А. "Нефункционирующие" нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы: Дис. канд. мед наук. М 2001.

2. Гуревич J1.E. Диагностика нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта // Практическая онкология. 2005. Т.6. № 4. С. 193-201.

3. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. 2009. Т. 20. № 3. С. 4 158.

4. Данилов М.В., Федоров В.Д. Хирургия поджелудочной железы. // М.-Медицина. 1995. 512с.

5. Егоров A.B., Кузин Н.М. Вопросы диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы // Практическая онкология. 2005. Т.6. № 4. С. 206-212.

6. Егоров A.B., Кузин Н.М., Ветшев П.С. и др. Спорные и нерешенные вопросы диагностики и лечения гормонопродуцирующих нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы // Хирургия. 2005. № 9. С. 19-24.

7. Имянитов E.H. Эпидемиология и биология нейроэндокринных опухолей // Практическая онкология. 2005. Т. 6. № 4. С. 202-205.

8. Кармазановский Г.Г., Федоров В.Д. Компьютерная томография поджелудочной железы и органов забрюшинного пространства. // М.: Русский Дом. 2002. С. 86-98.

9. Кондрашин С.А., Егоров A.B., Пашкова И.Л., Майорова Е.М. Ангиография и артериально-стимулированный забор крови в топическойдиагностике органического // Радиология — диагностика и интервенция. 2008. Т. 2. № 1.С. 38-45.

10. Кочатков А.В. Предоперационное стадирование и факторы прогноза при раке поджелудочной железы // Дисс. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. Москва. 2005. С. 185.

11. Кубышкин В.А., Вишневскй В.А. Рак поджелудочной железы // М.: Медпрактика. 2003. 375 с.

12. Кузин Н.М., Егоров А.В. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. // М.-Медицина. 2001. С. 49-60.

13. Кунцевич Г.И. Ультразвуковая диагностика в абдоминальной и сосудистой хирургии // Минск. "Кавалер Паблишере". 1999. 252 с.

14. Мадан А. Ангиография и артериальностимулированный забор крови в топической диагностике органического гиперинсулинизма: Автореф.дисс.канд. мед. наук. М., 1999. 23 с.

15. Привезенцева Т.В., Марков И.Н. Ангиография при инсулиномах поджелудочной железы // Вестн. рентгенологии. 1979. № 5. С. 57-62.

16. Прокоп М., Галански М. Спиральная и многослойная компьютерная томография. Учебное пособие в 2-х томах под ред. Зубарева А.В., Шотемора Ш.Ш. т. 2, //М,: «МЕДпресс-информ». 2007. С. 307-324.

17. Сорокина O.JL в кн.: Политические деятели России 1917. биографический словарь // Москва. 1993.

18. Щеголев А.И., Паклина О.В., Галил-Оглы Г.А. Опухоли поджелудочной железы // Архив патологии.-2006. Приложение. С. 1-48.

19. Akazawa С. и др. A mammalian helix-loop-helix factor structurally related to the product of Drosophila proneural gene atonal is a positive transcriptional regulator expressed in the developing nervous system. // J Biol Chem. 1995. № 270. C. 8730-8738.

20. Akerstrom G. h flp. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: pre- and perioperative therapy in patients with neuroendocrine tumors. // Neuroendocrinology. 2009. № 90. C. 203-208.

21. Akerstrom G. h flp. Pancreatic tumours as part of the MEN-1 syndrome. // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005. № 19. C. 819-830.

22. Akerstrom G., Hellman P. Surgery on neuroendocrine tumours. // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007. № 21. C. 87-109.

23. Akerstrom G., Hessman O., Skogseid B. Timing and extent of surgery in symptomatic and asymptomatic neuroendocrine tumors of the pancreas in MEN 1. // Langenbecks Arch Surg. 2002. № 386. C. 558-569.

24. Alexander H.R. h ^p. Prospective study of somatostatin receptor scintigraphy and its effect on operative outcome in patients with Zollinger-Ellison syndrome. //Ann Surg. 1998. № 228. C. 228-238.

25. Angeli E. h ap. Value of abdominal sonography and MR imaging at 0.5 T in preoperative detection of pancreatic insulinoma: a comparison with dynamic CT and angiography. // Abdom Imaging. 1997. № 22. C. 295-303.

26. Anlauf M. h ,np. Hereditary neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. //Virchows Arch. 2007. № 451 Suppl. C. S29-38.

27. Anlauf M. h flp. Microadenomatosis of the endocrine pancreas in patients with and without the multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome. // Am J Surg Pathol. 2006. № 30. C. 560-574.

28. Aranha G.V. h /jp. Zero mortality after 152 consecutive pancreaticoduodenectomies with pancreaticogastrostomy. // J Am Coll Surg. 2003. № 197. C. 222-223.

29. Ardengh J.C., de Paulo G.A., Ferrari A.P. EUS-guided FNA in the diagnosis of pancreatic neuroendocrine tumors before surgery. // Gastrointest Endosc. 2004. № 60. C. 378-384.

30. Ariyama J. h flp. Endoscopic ultrasound and intraductal ultrasound in the diagnosis of small pancreatic tumors. // Abdom Imaging. 1998. № 23. C. 380-386.

31. Arnold R. Endocrine tumours of the gastrointestinal tract. Introduction: definition, historical aspects, classification, staging, prognosis and therapeutic options. // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005. № 19. C. 491-505.

32. Arnold R. h ap. Endocrine tumours of the gastrointestinal tract: Chemotherapy. // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005. № 19. C. 649-656.

33. Assalia A., Gagner M. Laparoscopic pancreatic surgery for islet cell tumors of the pancreas. // World J Surg. 2004. № 28. C. 1239-1247.

34. Auernhammer C.J., Goke B. Therapeutic strategies for advanced neuroendocrine carcinomas of jejunum/ileum and pancreatic origin. // Gut. 2011. №60. C. 1009-1021.

35. Balci N.C., Semelka R.C. Radiologic features of cystic, endocrine and other pancreatic neoplasms. // Eur J Radiol. 2001. № 38. C. 113-119.

36. Bartsch D.K. h ,qp. Outcome of duodenopancreatic resections in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. // Ann Surg. 2005. № 242. C. 757-64, discussion 764-766.

37. Bartsch D.K. h r p. Pancreaticoduodenal endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1: surgery or surveillance? // Surgery. 2000. № 128. C. 958-966.

38. Beger H.G. h flp. Diseases of the pancreas current surgical therapy. // 2008. C. xi, 949 p.

39. Ben-Arie N. h ap. Evolutionary conservation of sequence and expression of the bHLH protein Atonal suggests a conserved role in neurogenesis. // Hum Mol Genet. 1996. № 5. C. 1207-1216.

40. Bettini R. h flp. Primary tumour resection in metastatic nonfunctioning pancreatic endocrine carcinomas. // Dig Liver Dis. 2009. № 41. C. 49-55.

41. Binkovitz L.A., Johnson C.D., Stephens D.H. Islet cell tumors in von Hippel-Lindau disease: increased prevalence and relationship to the multiple endocrine neoplasias. // AJR Am J Roentgenol. 1990. № 155. C. 501-505.

42. Bishop A.E. h flp. Neuron specific enolase: a common marker for the endocrine cells and innervation of the gut and pancreas. // Gastroenterology. 1982. № 83. C. 902-915.

43. Borglum Jensen T.D., Hoist J.J., Fahrenkrug J. Characterization of immunoreactive pancreastatin in porcine tissues. // Scand J Clin Lab Invest. 1991. № 51. C. 681-691.

44. Bosman F.T., World Health Organization., International Agency for Research on Cancer. WHO classification of tumours of the digestive system. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2010. Bun. 4th.

45. Broder L.E., Carter S.K. Pancreatic islet cell carcinoma. II. Results of therapy with streptozotocin in 52 patients. // Ann Intern Med. 1973. № 79. C. 108— 118.

46. Broughan T.A. h ap. Pancreatic islet cell tumors. // Surgery. 1986. № 99. C. 671-678.

47. Buetow P.C. h ap. Islet cell tumors of the pancreas: clinical, radiologic, and pathologic correlation in diagnosis and localization. // Radiographics. 1997. № 17. C. 453-72; quiz 472A-472B.

48. Cadiot G. h pp. Preoperative detection of duodenal gastrinomas and peripancreatic lymph nodes by somatostatin receptor scintigraphy. Groupe D'etude Du Syndrome De Zollinger-Ellison. // Gastroenterology. 1996. № 111. C. 845854.

49. Cameron J.L. h £p. One hundred and forty-five consecutive pancreaticoduodenectomies without mortality. // Ann Surg. 1993. № 217. C. 430438.

50. Caplin M., Kvols L. Handbook of Neuroendocrine Tumors: Their Current and Future Management. BioScientifica, 2007.

51. Capurso G. h ap. Role of resection of the primary pancreatic neuroendocrine tumour only in patients with unresectable metastatic liver disease: a systematic review. // Neuroendocrinology. 2011. № 93. C. 223-229.

52. Carlson B. h ap. MRI of pancreatic islet cell carcinoma. // J Comput Assist Tomogr. 1993. № 17. C. 735-740.

53. Carty S.E., Jensen R.T., Norton J.A. Prospective study of aggressive resection of metastatic pancreatic endocrine tumors. // Surgery. 1992. № 112. C. 1022-1024.

54. Casadei R. h flp. Value of both WHO and TNM classification systems for patients with pancreatic endocrine tumors: results of a single-center series. // World J Surg. 2009. № 33. C. 2458-2463.

55. Casanovas O. h Ap. Drug resistance by evasion of antiangiogenic targeting of VEGF signaling in late-stage pancreatic islet tumors. // Cancer Cell. 2005. № 8. C. 299-309.

56. Chamberlain R.S. h ap. Hepatic neuroendocrine metastases: does intervention alter outcomes? // J Am Coll Surg. 2000. № 190. C. 432^145.

57. Chandrasekharappa S.C. h ap. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1. // Science. 1997. № 276. C. 404-407.

58. Chen H. h flp. Isolated liver metastases from neuroendocrine tumors: does resection prolong survival? // J Am Coll Surg. 1998. № 187. C. 83-88.

59. Cheslyn-Curtis S., Sitaram V., Williamson R.C. Management of nonfunctioning neuroendocrine tumours of the pancreas. // Br J Surg. 1993. № 80. C. 625-627.

60. Chiti A. h ap. Comparison of somatostatin receptor imaging, computed tomography and ultrasound in the clinical management of neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumours. //Eur J Nucl Med. 1998. № 25. C. 1396-1403.

61. Chou Y.H. h £p. Solitary metastasis from renal cell carcinoma presenting as diffuse pancreatic enlargement. // J Clin Ultrasound. 2002. № 30. C. 499-502.

62. Chu Q.D. h ¿ip. Predictive factors associated with long-term survival in patients with neuroendocrine tumors of the pancreas. // Ann Surg Oncol. 2002. № 9. C. 855-862.

63. Chung J.C. h AP- Localization and surgical treatment of the pancreatic insulinomas. // ANZ J Surg. 2006. № 76. C. 1051-1055.

64. Codd E.F. A relational model of data for large shared data banks. 1970. // MD Comput. 1998. № 15. C. 162-166.

65. Collen M.J. h flp. Comparison of ranitidine and cimetidine in the treatment of gastric hypersecretion. // Ann Intern Med. 1984. № 100. C. 52-58.

66. Connolly M.M. h flp. Survival in 1001 patients with carcinoma of the pancreas. // Ann Surg. 1987. № 206. C. 366-373.

67. Corleto V.D. h flp. Does the widespread use of proton pump inhibitors mask, complicate and/or delay the diagnosis of Zollinger-Ellison syndrome? // Aliment Pharmacol Ther. 2001. № 15. C. 1555-1561.

68. Cougard P. h flp. Insulinomas in multiple endocrine neoplasia type 1. Report of a series of 44 cases by the multiple endocrine neoplasia study group. // Ann Chir. 2000. № 125. C. 118-123.

69. Couvelard A. h ^p. Microvascular density and hypoxia-inducible factor pathway in pancreatic endocrine tumours: negative correlation of microvascular density and VEGF expression with tumour progression. // Br J Cancer. 2005. № 92. C. 94-101.

70. Creutzfeldt W. Carcinoid tumors: development of our knowledge. // World J Surg. 1996. № 20. C. 126-131.

71. Curley S.A. h jxp. Surgical decision-making affected by clinical and genetic screening of a novel kindred with von Hippel-Lindau disease and pancreatic islet cell tumors. // Ann Surg. 1998. № 227. C. 229-235.

72. Curry W.J. h ,ap. Distribution and partial characterisation of immunoreactivity to the putative C-terminus of rat pancreastatin. // Regul Pept. 1990. № 30. C. 207-219.

73. Cwikla J.B. h flp. Diagnostic imaging of carcinoid metastases to the abdomen and pelvis. // Med Sci Monit. 2004. № 10 Suppl 3. C. 9-16.

74. David A.W. h ,ap. Pancreatic metastasis from renal cell carcinoma 16 years after nephrectomy: a case report and review of the literature. // Trop Gastroenterol. 2006. №27. C. 175-176.

75. De Angelis C. h ap. Endosonography in decision making and management of gastrointestinal endocrine tumors. // Eur J Ultrasound. 1999. № 10. C. 139-150.

76. Debelenko L.V. h pp. Allelic deletions on chromosome llql3 in multiple endocrine neoplasia type 1-associated and sporadic gastrinomas and pancreatic endocrine tumors. // Cancer Res. 1997. № 57. C. 2238-2243.

77. DeLellis R.A. h ^p. World Health Organization classification of tumours, pathology and genetics of tumours of endocrine organs. Lyon: IARC, 2004.

78. Delle Fave G. h ^p. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with gastroduodenal neoplasms. // Neuroendocrinology. 2012. № 95. C. 74-87.

79. Demeure M.J. h ,ztp. Insulinomas associated with multiple endocrine neoplasia type I: the need for a different surgical approach. // Surgery. 1991. № 110. C. 995-998.

80. DeOliveira M.L. h ap. Assessment of complications after pancreatic surgery: A novel grading system applied to 633 patients undergoing pancreaticoduodenectomy. // Ann Surg. 2006. № 244. C. 931-939.

81. Diakatou E. h flp. Somatostatin and dopamine receptor profile of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: an immunohistochemical study. // Endocr Pathol. 2011. № 22. C. 24-30.

82. Dial P.F. h #p. Management of nonfunctioning islet cell tumors of the pancreas. // Surg Clin North Am. 1985. № 65. C. 291-299.

83. Diaz Perez J.A. Neuroendocrine system of the pancreas and gastrointestinal tract: origin and development. // Endocrinol Nutr. 2009. № 56 Suppl 2. C. 2-9.

84. Dindo D., Demartines N., Clavien P.A. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. // Ann Surg. 2004. № 240. C. 205-213.

85. Donow C. h flp. Surgical pathology of gastrinoma. Site, size, multicentricity, association with multiple endocrine neoplasia type 1, and malignancy. // Cancer. 1991. №68. C. 1329-1334.

86. Dralle H. h ¿tp. Surgery of resectable nonfunctioning neuroendocrine pancreatic tumors. // World J Surg. 2004. № 28. C. 1248-1260.

87. Duerr E.M. h ^p. Defining molecular classifications and targets in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors through DNA microarray analysis. // Endocr Relat Cancer. 2008. № 15. C. 243-256.

88. Duerr E.M., Chung D.C. Molecular genetics of neuroendocrine tumors. // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007. № 21. C. 1-14.

89. Edge S.B., Compton C.C. The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM. // Ann Surg Oncol. 2010. № 17. C. 1471-1474.

90. Eriksson B. h ^p. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: chemotherapy in patients with neuroendocrine tumors. // Neuroendocrinology. 2009. № 90. C. 214-219.

91. Eriksson B. h rp. Neuroendocrine pancreatic tumours: clinical presentation, biochemical and histopathological findings in 84 patients. // J Intern Med. 1990. № 228. C. 103-113.

92. Evans D.B. h ^p. Nonfunctioning islet cell carcinoma of the pancreas. // Surgery. 1993. № 114. C. 1172-1175.

93. Falconi M. h ,ap. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms of the digestive system: well-differentiated pancreatic non-functioning tumors. // Neuroendocrinology. 2012. № 95. C. 120-134.

94. Falconi M. h ^p. Well-differentiated pancreatic nonfunctioning tumors/carcinoma. // Neuroendocrinology. 2006. № 84. C. 196-211.

95. Faure J.P. h zip. Pancreatic metastasis of renal cell carcinoma: presentation, treatment and survival. //J Urol. 2001. № 165. C. 20-22.

96. Fernandez-Cruz L. h pp. Outcome of laparoscopic pancreatic surgery: endocrine and nonendocrine tumors. // World J Surg. 2002. № 26. C. 1057-1065.

97. Fidler J.L. h ap. Preoperative detection of pancreatic insulinomas on multiphasic helical CT. // AJR Am J Roentgenol. 2003. № 181. C. 775-780.

98. Fidler J.L., Johnson C.D. Imaging of neuroendocrine tumors of the pancreas. // Int J Gastrointest Cancer. 2001. № 30. C. 73-85.

99. Finlayson E., Clark O.H. Surgical treatment of insulinomas. // Surg Clin North Am. 2004. № 84. C. 775-785.

100. Fishbeyn V.A. h Assessment and prediction of long-term cure in patients with the Zollinger-Ellison syndrome: the best approach. // Ann Intern Med. 1993. №119. C. 199-206.

101. Galiber A.K. h #p. Localization of pancreatic insulinoma: comparison of pre- and intraoperative US with CT and angiography. // Radiology. 1988. № 166. C. 405^108.

102. Gauger P.G. h ^p. Role of endoscopic ultrasonography in screening and treatment of pancreatic endocrine tumours in asymptomatic patients with multiple endocrine neoplasia type 1. // Br J Surg. 2003. № 90. C. 748-754.

103. Gibril F. h ap. Multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome: a prospective study of 107 cases and comparison with 1009 cases from the literature. // Medicine (Baltimore). 2004. № 83. C. 43-83.

104. Gibril F. h flp. Somatostatin receptor scintigraphy: its sensitivity compared with that of other imaging methods in detecting primary and metastatic gastrinomas. A prospective study. // Ann Intern Med. 1996. № 125. C. 26-34.

105. Gibril F., Jensen R.T. Advances in evaluation and management of gastrinoma in patients with Zollinger-Ellison syndrome. // Curr Gastroenterol Rep. 2005. №7. C. 114-121.

106. Gibril F., Jensen R.T. Diagnostic uses of radiolabeled somatostatin receptor analogues in gastroenteropancreatic endocrine tumours. // Dig Liver Dis. 2004a. № 36 Suppl l.C. SI06-20.

107. Gibril F., Jensen R.T. Zollinger-Ellison syndrome revisited: diagnosis, biologic markers, associated inherited disorders, and acid hypersecretion. // Curr Gastroenterol Rep. 2004b. № 6. C. 454-463.

108. Gilbert C.M. h flp. Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration of metastases to the pancreas: A study of 25 cases. // Cytojournal. 2011. № 8. C. 7.

109. Giovannini M. The place of endoscopic ultrasound in bilio-pancreatic pathology. // Gastroenterol Clin Biol. 2010. № 34. C. 436-445.

110. Givi B. h flp. Operative resection of primary carcinoid neoplasms in patients with liver metastases yields significantly better survival. // Surgery. 2006. № 140. C. 891-898.

111. Godwin 2nd J.D. Carcinoid tumors. An analysis of 2,837 cases. // Cancer. 1975. №36. C. 560-569.

112. Gouya H. h ,ap. CT, endoscopic sonography, and a combined protocol for preoperative evaluation of pancreatic insulinomas. // AJR Am J Roentgenol. 2003. № 181. C. 987-992.

113. Gradwohl G. h ^p. neurogenic is required for the development of the four endocrine cell lineages of the pancreas. // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. № 97. C. 1607-1611.

114. Grama D. h flp. Clinical characteristics, treatment and survival in patients with pancreatic tumors causing hormonal syndromes. // World J Surg. 1992. № 16. C. 632-639.

115. Granberg D. h zip. Treatment of liver metastases in patients with neuroendocrine tumors. // Int J Hepatol. 2012. № 2012. C. 790635.

116. Grant C.S. Gastrointestinal endocrine tumours. Insulinoma. // Baillieres Clin Gastroenterol. 1996. № 10. C. 645-671.

117. Graves T.D. h ^p. Misdiagnosis of seizures: insulinoma presenting as adult-onset seizure disorder. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2004. № 75. C. 1091— 1092.

118. Guba M. h flp. Rapamycin inhibits primary and metastatic tumor growth by antiangiogenesis: involvement of vascular endothelial growth factor. // Nat Med. 2002. № 8. C. 128-135.

119. Gullo L. h flp. Do early symptoms of pancreatic cancer exist that can allow an earlier diagnosis? // Pancreas. 2001. № 22. C. 210-213.

120. Halfdanarson T.R. h ^p. Pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs): incidence, prognosis and recent trend toward improved survival. // Ann Oncol. 2008. № 19. C. 1727-1733.

121. Harring T.R. h flp. Treatment of liver metastases in patients with neuroendocrine tumors: a comprehensive review. // Int J Hepatol. 2011. № 2011. C. 154541.

122. Hellman P. h ^p. Effect of surgery on the outcome of midgut carcinoid disease with lymph node and liver metastases. // World J Surg. 2002. № 26. C. 991-997.

123. Hellman P. h flp. Endoscopic ultrasonography for evaluation of pancreatic tumours in multiple endocrine neoplasia type 1. // Br J Surg. 2005. № 92. C. 1508— 1512.

124. Hellman P. h flp. Surgical strategy for large or malignant endocrine pancreatic tumors. // World J Surg. 2000. № 24. C. 1353-1360.

125. Henne-Bruns D. h ap. Surgery for ductal adenocarcinoma of the pancreatic head: staging, complications, and survival after regional versus extended lymphadenectomy. // World J Surg. 2000. № 24. C. 592-595.

126. Hercot O. h AP- Diagnosis of glucagonoma. Value of scanning, echography and arteriography. Apropos of 2 cases and a review of the literature. // J Radiol. 1989. №70. C. 309-316.

127. Hill M.E., Asa S.L., Drucker D.J. Essential requirement for Pax6 in control of enteroendocrine proglucagon gene transcription. // Mol Endocrinol. 1999. № 13. C.1474-1486.

128. Hochwald S.N. h flp. Prognostic factors in pancreatic endocrine neoplasms: an analysis of 136 cases with a proposal for low-grade and intermediate-grade groups. // J Clin Oncol. 2002. № 20. C. 2633-2642.

129. Hoffmann K.M., Furukawa M., Jensen R.T. Duodenal neuroendocrine tumors: Classification, functional syndromes, diagnosis and medical treatment. // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005. № 19. C. 675-697.

130. House M.G. h ap. Differences in survival for patients with resectable versus unresectable metastases from pancreatic islet cell cancer. // J Gastrointest Surg. 2006. № 10. C. 138-145.

131. Hubalewska-Dydejczyk A. h flp. 99mTc-EDDA/HYNIC-octreotate scintigraphy, an efficient method for the detection and staging of carcinoid tumours: results of 3 years' experience. // Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006. № 33. C. 1123-1133.

132. Jablonska B. h pp. Surgical treatment of pancreatic neuroendocrine tumours clinical experience. // Pol Przegl Chir. 2011. № 83. C. 216-222.

133. Janes Jr. R.H. h ,np. National patterns of care for pancreatic cancer. Results of a survey by the Commission on Cancer. // Ann Surg. 1996. № 223. C. 261—272.

134. Jaroszewski D.E. h ap. Laparoscopic localization and resection of insulinomas. // Arch Surg. 2004. № 139. c. 270-274.

135. Jensen R.T. Management of the Zollinger-Ellison syndrome in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. // J Intern Med. 1998. № 243. C. 477-488.

136. Jensen R.T. h ,ap. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: functional pancreatic endocrine tumor syndromes. // Neuroendocrinology. 2012. № 95. C. 98-119.

137. Jensen R.T. h £p. Inherited pancreatic endocrine tumor syndromes: advances in molecular pathogenesis, diagnosis, management, and controversies. // Cancer. 2008. № 113. C. 1807-1843.

138. Jensen R.T., Delle Fave G. Promising advances in the treatment of malignant pancreatic endocrine tumors. // N Engl J Med. 2011. № 364. C. 564565.

139. Kaido T. Randomized controlled trials on hepato-biliary-pancreatic surgery. // J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2004. № 11. C. 381-389.

140. Kalra M.K. h ^p. State-of-the-art imaging of pancreatic neoplasms. // Br J Radiol. 2003. № 76. C. 857-865.

141. Kaltsas G.A., Besser G.M., Grossman A.B. The diagnosis and medical management of advanced neuroendocrine tumors. // Endocr Rev. 2004. № 25. C. 458-511.

142. Kamisawa T. h Ductal and acinar differentiation in pancreatic endocrine ? tumors. // Dig Dis Sci. 2002. № 47. C. 2254-2261.

143. Kann P.H. h ,ap. Natural course of small, asymptomatic neuroendocrine pancreatic tumours in multiple endocrine neoplasia type 1: an endoscopic ultrasound imaging study. // Endocr Relat Cancer. 2006a. № 13. C. 1195-1202.

144. Karnik S.K. h ap. Menin controls growth of pancreatic beta-cells in pregnant mice and promotes gestational diabetes mellitus. // Science. 2007. № 318. C. 806809.

145. Kawamoto S. h flp. Small serotonin-producing neuroendocrine tumor of the pancreas associated with pancreatic duct obstruction. // AJR Am J Roentgenol. 2011.№ 197. C. W482-8.

146. Kim D.H. h £p. mTOR interacts with raptor to form a nutrient-sensitive complex that signals to the cell growth machinery. // Cell. 2002. № 110. C. 163175.

147. Kimura W., Kuroda A., Morioka Y. Clinical pathology of endocrine tumors of the pancreas. Analysis of autopsy cases. // Dig Dis Sci. 1991. № 36. C. 933942.

148. King A.D. h flp. Dual phase spiral CT in the detection of small insulinomas of the pancreas. // Br J Radiol. 1998. № 71. C. 20-23.

149. Klimstra D.S. h flp. The pathologic classification of neuroendocrine tumors: a review of nomenclature, grading, and staging systems. // Pancreas. 2010. № 39. C. 707-712.

150. Kloppel G. h ,np. Pancreatic lesions and hormonal profile of pancreatic tumors in multiple endocrine neoplasia type I. An immunocytochemical study of nine patients. // Cancer. 1986. № 57. C. 1824-1832.

151. Kloppel G., Anlauf M. Epidemiology, tumour biology and histopathological classification of neuroendocrine tumours of the gastrointestinal tract. // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005. № 19. C. 507-517.

152. Kloppel G., Heitz P.U. Pancreatic endocrine tumors. // Pathol Res Pract. 1988. № 183. C. 155-168.

153. Kollarova H. h ^p. Pancreas cancer epidemiology. // Epidemiol Mikrobiol Imunol. 2007. № 56. C. 38-43.

154. Konstantinidis I.T. h /ip. Metastatic tumors in the pancreas in the modern era. // J Am Coll Surg. 2010. № 211. C. 749-753.

155. Konukiewitz B., Enosawa T., Kloppel G. Glucagon expression in cystic pancreatic neuroendocrine neoplasms: an immunohistochemical analysis. // Virchows Arch. 2011. № 458. C. 47-53.

156. Kouvaraki M.A. h ^p. Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas. // J Clin Oncol. 2004. № 22. C. 4762-4771.

157. Kouvaraki M.A. h £p. Management of pancreatic endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1. // World J Surg. 2006. № 30. C. 643-653.

158. Kouvaraki M.A. h ,ztp. Surgical treatment of non-functioning pancreatic islet cell tumors. // J Surg Oncol. 2005. № 89. C. 170-185.

159. Krejs G.J. h flp. Somatostatinoma syndrome. Biochemical, morphologic and clinical features. // N Engl J Med. 1979. № 301. C. 285-292.

160. Krenning E.P. h flp. Somatostatin receptor scintigraphy with indium-111-DTPA-D-Phe-1 -octreotide in man: metabolism, dosimetry and comparison with iodine-123-Tyr-3-octreotide. // J Nucl Med. 1992. № 33. C. 652-658.

161. Kulke M.H. h flp. Evolving diagnostic and treatment strategies for pancreatic neuroendocrine tumors. // J Hematol Oncol. 2011. № 4. C. 29.

162. Kumbasar B. h ,ztp. Imaging of neuroendocrine tumors: accuracy of helical CT versus SRS. // Abdom Imaging. 2004. № 29. C. 696-702.

163. Rosa S. h Ap. Prognostic criteria in nonfunctioning pancreatic endocrine tumours. // Virchows Arch. 1996. № 429. C. 323-333.

164. MacFarlane M.P. h ^p. Prospective study of surgical resection of duodenal and pancreatic gastrinomas in multiple endocrine neoplasia type 1. // Surgery. 1995. № 118. C. 973-980.

165. Machado N.O., Chopra P. Pancreatic metastasis from renal carcinoma managed by Whipple resection. A case report and literature review of metastatic pattern, surgical management and outcome. // JOP. 2009. № 10. C. 413-418.

166. Madura J.A. h ap. Nonfunctioning islet cell tumors of the pancreas: a difficult diagnosis but one worth the effort. // Am Surg. 1997. № 63. C. 573-578.

167. Marion-Audibert A.M. h ^p. Low microvessel density is an unfavorable histoprognostic factor in pancreatic endocrine tumors. // Gastroenterology. 2003. № 125. C. 1094-1104.

168. Marx S. h .zjp. Multiple endocrine neoplasia type 1: clinical and genetic topics. // Ann Intern Med. 1998. № 129. C. 484-494.

169. Matsuno S. h ^p. Pancreatic cancer: current status of treatment and survival of 16 071 patients diagnosed from 1981-1996, using the Japanese National Pancreatic Cancer Database. // International Journal of Clinical Oncology. 2000. № 5. C. 153-157.

170. Matthews B.D. h ap. Surgical experience with nonfunctioning neuroendocrine tumors of the pancreas. // Am Surg. 2000. № 66. C. 1113-1116.

171. McArthur K.E. h ,ap. Laparotomy and proximal gastric vagotomy in Zollinger-Ellison syndrome: results of a 16-year prospective study. // Am J Gastroenterol. 1996. №91. C. 1104-1 111.

172. McCallum R.W., Parameswaran V., Burgess J.R. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) is associated with an increased prevalence of diabetes mellitus and impaired fasting glucose. // Clin Endocrinol (Oxf). 2006. № 65. C. 163-168.

173. McLean A.M., Fairclough P.D. Endoscopic ultrasound in the localisation of pancreatic islet cell tumours. // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2005. № 19. C. 177-193.

174. Mecho S. h flp. Pancreatic metastasis of renal cell carcinoma: multidetector CT findings. // Abdom Imaging. 2009. № 34. C. 385-389.

175. Migliori M. h ap. A meal stimulation test in the diagnosis of pancreatic endocrine tumors in multiple endocrine neoplasia type 1. // Endocrine. 2002. № 17. C. 229-232.

176. Mignon M. Natural history of neuroendocrine enteropancreatic tumors. // Digestion. 2000. № 62 Suppl 1. C. 51-58.

177. Modlin I.M. h ap. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. // Lancet Oncol. 2008. № 9. C. 61-72.

178. Modlin I.M., Lye K.D., Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. // Cancer. 2003. № 97. C. 934-59.

179. Naalsund A. h ap. Carcinoid lung tumors—incidence, treatment and outcomes: a population-based study. // Eur J Cardiothorac Surg. 2011. № 39. C. 565-569.

180. Naya F.J., Stellrecht C.M., Tsai M.J. Tissue-specific regulation of the insulin gene by a novel basic helix-loop-helix transcription factor. // Genes Dev. 1995. № 9. C. 1009-1019.

181. Newton J.N. h ^p. The epidemiology of carcinoid tumours in England and Scotland. // Br J Cancer. 1994. № 70. C. 939-942.

182. Nilsson O. h flp. Poorly differentiated carcinomas of the foregut (gastric, duodenal and pancreatic). //Neuroendocrinology. 2006. № 84. C. 212-215.

183. Nitecki S.S. h ^p. Long-term survival after resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas. Is it really improving? // Ann Surg. 1995. № 221. C. 59-66.

184. Noone T.C. h flp. Imaging and localization of islet-cell tumours of the pancreas on CT and MRI. // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2005. № 19. C. 195-211.

185. Norton J.A. Endocrine tumours of the gastrointestinal tract. Surgical treatment of neuroendocrine metastases. // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005. № 19. C. 577-583.

186. Norton J.A. h ap. Aggressive resection of metastatic disease in selected patients with malignant gastrinoma. // Ann Surg. 1986. № 203. C. 352-359.

187. Norton J.A. h flp. Comparison of surgical results in patients with advanced and limited disease with multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome. // Ann Surg. 2001. № 234. C. 495-496.

188. Norton J.A. h ,zjp. Gastric carcinoid tumors in multiple endocrine neoplasia-1 patients with Zollinger-Ellison syndrome can be symptomatic, demonstrate aggressive growth, and require surgical treatment. // Surgery. 2004. № 136. C. 1267-1274.

189. Norton J.A. h flp. Morbidity and mortality of aggressive resection in patients with advanced neuroendocrine tumors. // Arch Surg. 2003. № 138. C. 859-866.

190. Norton J.A. h ap. Surgery increases survival in patients with gastrinoma. // Ann Surg. 2006. № 244. C. 410^119.

191. Norton J.A. h flp. Surgery to cure the Zollinger-Ellison syndrome. // N Engl J Med. 1999. № 341. C. 635-644.

192. Norton J.A., Jensen R.T. Resolved and unresolved controversies in the surgical management of patients with Zollinger-Ellison syndrome. // Ann Surg. 2004. № 240. C. 757-773.

193. O'Riordain D.S. h flp. Surgical management of insulinoma associated with multiple endocrine neoplasia type I. // World J Surg. 1994. № 18. C. 484^188.

194. O'Toole D. h ap. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biochemical markers. // Neuroendocrinology. 2009. № 90. C. 194-202.

195. O'Toole D. h flp. Rare functioning pancreatic endocrine tumors. // Neuroendocrinology. 2006. № 84. C. 189-195.

196. Oberg K. Genetics and molecular pathology of neuroendocrine gastrointestinal and pancreatic tumors (gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors). // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009. № 16. C. 72-78.

197. Oberg K. Neuroendocrine tumors of the digestive tract: impact of new classifications and new agents on therapeutic approaches. // Curr Opin Oncol. 2012. №24. C. 433-440.

198. Oberg K. h jvp. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biotherapy. // Neuroendocrinology. 2009. № 90. C. 209213.

199. Oberg K., Castellano D. Current knowledge on diagnosis and staging of neuroendocrine tumors. // Cancer Metastasis Rev. 2011. № 30 Suppl 1. C. 3-7.

200. Oberg K., Skogseid B. The ultimate biochemical diagnosis of endocrine pancreatic tumours in MEN-1. // J Intern Med. 1998. № 243. C. 471-476.

201. Oberg K.E. Gastrointestinal neuroendocrine tumors. // Ann Oncol. 2010. № 21 Suppl 7. C. vii72-80.

202. Oberstein P.E. h ^p. Pancreatic neuroendocrine tumors: entering a new era. //JOP. 2012. № 13. C. 169-173.

203. Oberstein P.E., Saif M.W. Safety and efficacy of everolimus in adult patients with neuroendocrine tumors. // Clin Med Insights Oncol. 2012. № 6. C. 41-51.

204. Owen N.J. h flp. MRI of pancreatic neuroendocrine tumours. // Br J Radiol. 2001. №74. C. 968-973.

205. Palmowski M. n ap. Metastasis to the pancreas: characterization by morphology and contrast enhancement features on CT and MRI. // Pancreatology. 2008. № 8. C. 199-203.

206. Pantalone D., Ragionieri I., Nesi G. Improved survival in small pancreatic cancer. // Dig Surg. 2001. № 18. C. 41-46.

207. Panzuto F. h flp. Long-term clinical outcome of somatostatin analogues for treatment of progressive, metastatic, well-differentiated entero-pancreatic endocrine carcinoma. // Ann Oncol. 2006. № 17. C. 461—466.

208. Pape U.F. h ^p. Survival and clinical outcome of patients with neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic tract in a german referral center. // Ann N Y Acad Sci. 2004. № 1014. C. 222-233.

209. Papouchado B. h ap. Epidermal growth factor receptor and activated epidermal growth factor receptor expression in gastrointestinal carcinoids and pancreatic endocrine carcinomas. // Mod Pathol. 2005. № 18. C. 1329-1335.

210. Park B.J. h flp. Operative management of islet-cell tumors arising in the head of the pancreas. // Surgery. 1998. № 124. C. 1052-1056.

211. Pedrazzoli S. h pp. A surgical and pathological based classification of resective treatment of pancreatic cancer. Summary of an international workshop on surgical procedures in pancreatic cancer. // Dig Surg. 1999. № 16. C. 337-345.

212. Pendlimari R., Leonard D., Dozois E.J. Rare malignant neuroendocrine transformation of a presacral teratoma in patient with Currarino syndrome. // Int J Colorectal Dis. 2010. № 25. C. 1383-1384.

213. Peng S.Y. h Ap. Diagnosis and treatment of VIPoma in China: (case report and 31 cases review) diagnosis and treatment of VIPoma. // Pancreas. 2004. № 28. C. 93-97.

214. Perren A. h pp. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): loss of one MEN1 allele in tumors and monohormonal endocrine cell clusters but not in islet hyperplasia of the pancreas. // J Clin Endocrinol Metab. 2007. № 92. C. Ill 8— 1128.

215. Perry R.R., Vinik A.I. Clinical review 72: diagnosis and management of functioning islet cell tumors. // J Clin Endocrinol Metab. 1995. № 80. C. 22732278.

216. Phan G.Q. h ap- Surgical experience with pancreatic and peripancreatic neuroendocrine tumors: Review of 125 patients. // J Gastrointest Surg. 1998. № 2. C. 473—482.

217. Pitre J. h £p. Endoscopic ultrasonography for the preoperative localization of insulinomas. // Pancreas. 1996. № 13. C. 55-60.

218. Portel-Gomes G.M. h ^p. Chromogranin A in human neuroendocrine tumors: an immunohistochemical study with region-specific antibodies. // Am J Surg Pathol. 2001. № 25. C. 1261-1267.

219. Procacci C. h ap. Nonfunctioning endocrine tumors of the pancreas: possibilities of spiral CT characterization. // Eur Radiol. 2001. № 11. C. 11751183.

220. Proye C. h flp. Noninvasive imaging of insulinomas and gastrinomas with endoscopic ultrasonography and somatostatin receptor scintigraphy. // Surgery. 1998. № 124. C. 1134.

221. Quaedvlieg P.F. h ^p. Epidemiology and survival in patients with carcinoid disease in The Netherlands. An epidemiological study with 2391 patients. // Ann Oncol. 2001. № 12. C. 1295-1300.

222. Que F.G. h flp. Hepatic resection for metastatic neuroendocrine carcinomas. // Am J Surg. 1995. № 169. C. 33-36.

223. Que F.G., Sarmiento J.M., Nagorney D.M. Hepatic surgery for metastatic gastrointestinal neuroendocrine tumors. // Adv Exp Med Biol. 2006. № 574. C. 43-56.

224. Ramage J.K. h flp. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. // Gut. 2005. № 54 Suppl 4. C. ivl— 16.

225. Ramage J.K. h ^p. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours (NETs). // Gut. 2012. № 61. C. 632.

226. Rappeport E.D. h ^p. Multidetector computed tomography and neuroendocrine pancreaticoduodenal tumors. // Acta Radiol. 2006. № 47. C. 248256.

227. Rasbach D.A. h flp. Surgical management of hyperinsulinism in the multiple endocrine neoplasia, type 1 syndrome. // Arch Surg. 1985. № 120. C. 584-589.

228. Raufman J.P. h ,ap. Reliability of symptoms in assessing control of gastric acid secretion in patients with Zollinger-Ellison syndrome. // Gastroenterology. 1983. № 84. C. 108-113.

229. Reddy S. h ap. Pancreatic resection of isolated metastases from nonpancreatic primary cancers. // Ann Surg Oncol. 2008. № 15. C. 3199-3206.

230. Reynolds C. h ^p. Somatostatinoma—the most recently described pancreatic islet cell tumor. // West J Med. 1985. № 142. C. 393-397.

231. Reznek R.H. CT/MRI of neuroendocrine tumours. // Cancer Imaging. 2006. №6. C. SI63-77.

232. Rha S.E. h a p. CT and MR imaging findings of endocrine tumor of the pancreas according to WHO classification. // Eur J Radiol. 2007. № 62. C. 371— 377.

233. Rickes S., Monkemuller K., Malfertheiner P. Contrast-enhanced ultrasound in the diagnosis of pancreatic tumors. //JOP. 2006. № 7. C. 584-592.

234. Rindi G. h flp. TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. // Virchows Arch. 2006. № 449. C. 395-401.

235. Rindi G. h ap. TNM Staging of Neoplasms of the Endocrine Pancreas: Results From a Large International Cohort Study. // J Natl Cancer Inst. 2012. № 104. C. 764-777.

236. Rindi G., Kloppel G. Endocrine tumors of the gut and pancreas tumor biology and classification. // Neuroendocrinology. 2004. № 80 Suppl 1. C. 12-15.

237. Robles-Diaz G., Fastag D. Cancer of the pancreas. Epidemiology and risk factors. // Rev Gastroenterol Mex. 2007. № 72 Suppl 2. C. 154-159.

238. Rode J. h flp. PGP 9.5, a new marker for human neuroendocrine tumours. // Histopathology. 1985. № 9. C. 147-158.

239. Roland C.F., van Heerden J.A. Nonpancreatic primary tumors with metastasis to the pancreas. // Surg Gynecol Obstet. 1989. № 168. C. 345-347.

240. Roland C.L. h ^p. Survival impact of malignant pancreatic neuroendocrine and islet cell neoplasm phenotypes. // J Surg Oncol. 2012. № 105. C. 595-600.

241. Rosch T. h ap. Localization of pancreatic endocrine tumors by endoscopic ultrasonography. //N Engl J Med. 1992. № 326. C. 1721-1726.

242. Rosebrook J.L., Glickman J.N., Mortele K.J. Pancreatoblastoma in an adult woman: sonography, CT, and dynamic gadolinium-enhanced MRI features. // AJR Am J Roentgenol. 2005. № 184. C. S78-81.

243. Rossi P. h flp. CT of functioning tumors of the pancreas. // AJR Am J Roentgenol. 1985. № 144. C. 57-60.

244. Roy P.K. h flp. Zollinger-Ellison syndrome. Clinical presentation in 261 patients. // Medicine (Baltimore). 2000. № 79. C. 379-411.

245. Ruszniewski P. h ,ap. Localization of gastrinomas by endoscopic ultrasonography in patients with Zollinger-Ellison syndrome. // Surgery. 1995. № 117. C. 629-635.

246. Sabatini D.M. mTOR and cancer: insights into a complex relationship. // Nat Rev Cancer. 2006. № 6. C. 729-734.

247. Sahni V.A., Mortele K.J. The bloody pancreas: MDCT and MRI features of hypervascular and hemorrhagic pancreatic conditions. // AJR Am J Roentgenol. 2009. № 192. C. 923-935.

248. Samaan N.A. h ^p. Multiple endocrine syndrome type I. Clinical, laboratory findings, and management in five families. // Cancer. 1989. № 64. C. 741-752.

249. Sander M. h £p. Genetic analysis reveals that PAX6 is required for normal transcription of pancreatic hormone genes and islet development. // Genes Dev. 1997. № 11. C. 1662-1673.

250. Sander M., German M.S. The beta cell transcription factors and development of the pancreas. // J Mol Med (Berl). 1997. № 75. C. 327-340.

251. Sarbassov D.D. h ap. Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex. // Science. 2005. № 307. C. 1098-1101.

252. Sarmiento J.M. h ^p. Concurrent resections of pancreatic islet cell cancers with synchronous hepatic metastases: outcomes of an aggressive approach. // Surgery. 2002. № 132. C. 973-976.

253. Sarmiento J.M. h ¿jp. Surgical treatment of neuroendocrine metastases to the liver: a plea for resection to increase survival. // J Am Coll Surg. 2003. № 197. C. 29-37.

254. Scatarige J.C. h flp. Pancreatic parenchymal metastases: observations on helical CT. // AJR Am J Roentgenol. 2001. № 176. C. 695-699.

255. Schonhoff S.E., Giel-Moloney M., Leiter A.B. Minireview: Development and differentiation of gut endocrine cells. // Endocrinology. 2004. № 145. C. 2639-2644.

256. Schreinemakers J.M. h flp. The optimal surgical treatment for primary hyperparathyroidism in MEN1 patients: a systematic review. // World J Surg. 2011. № 35. C. 1993-2005.

257. Sellner F. h flp. Solitary and multiple isolated metastases of clear cell renal carcinoma to the pancreas: an indication for pancreatic surgery. // Ann Surg Oncol. 2006. № 13. C. 75-85.

258. Semelka R.C. h ,gp. Neuroendocrine tumors of the pancreas: spectrum of appearances on MRI. // J Magn Reson Imaging. 2000. № 11. C. 141-148.

259. Sener S.F. h flp. Pancreatic cancer: a report of treatment and survival trends for 100,313 patients diagnosed from 1985-1995, using the National Cancer Database. // J Am Coll Surg. 1999. № 189. C. 1-7.

260. Service F.J. h flp. Functioning insulinoma—incidence, recurrence, and long-term survival of patients: a 60-year study. // Mayo Clin Proc. 1991. № 66. C. 711719.

261. Service F.J., Natt N. The prolonged fast. // J Clin Endocrinol Metab. 2000. № 85. C. 3973-3974.

262. Shah S., Mortele KJ. Uncommon solid pancreatic neoplasms: ultrasound, computed tomography, and magnetic resonance imaging features. // Semin Ultrasound CT MR. 2007. № 28. C. 357-370.

263. Shi W. h pp. Localization of neuroendocrine tumours with 111 In. DTPA-octreotide scintigraphy (Octreoscan): a comparative study with CT and MR imaging. // QJM. 1998. № 91. C. 295-301.

264. Shoup M. h ,ap. The value of splenic preservation with distal pancreatectomy. // Arch Surg. 2002. № 137. C. 164-168.

265. Siegel G.J. Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects. 6th edition. / no,« pe#. B.W. Agranoff h flp. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999.

266. Simon P., Spilcke-Liss E., Wallaschofski H. Endocrine tumors of the pancreas. // Endocrinol Metab Clin North Am. 2006. № 35. C. 431-47, xii.

267. Skogseid B. h ^p. Limited tumor involvement found at multiple endocrine neoplasia type I pancreatic exploration: can it be predicted by preoperative tumor localization? // World J Surg. 1998. № 22. C. 673-678.

268. Soga J., Tazawa K. Pathologic analysis of carcinoids. Histologic réévaluation of 62 cases. // Cancer. 1971. № 28. C. 990-998.

269. Solcia E., Kloppel G. S.L.H. World Health Organization: International Histological Classification of Tumors: Histological Typing of Endocrine Tumors. Berlin: Springer, 2000.

270. Solorzano C.C. h zip. Nonfunctioning islet cell carcinoma of the pancreas: survival results in a contemporary series of 163 patients. // Surgery. 2001. № 130. C. 1078-1085.

271. Sowa-Staszczak A. h flp. Are RECIST criteria sufficient to assess response to therapy in neuroendocrine tumors? // Clin Imaging. 2012. № 36. C. 360-364.

272. Speer A.G. h flp. Pancreatic cancer: surgical management and outcomes after 6 years of follow-up. // Med J Aust. 2012. № 196. C. 511-515.

273. Sperti C. h zip. Recurrence after resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas. // World J Surg. 1997. № 21. C. 195-200.

274. Stabile B.E., Morrow D.J., Passaro Jr. E. The gastrinoma triangle: operative implications. // Am J Surg. 1984. № 147. C. 25-31.

275. Stafford-Johnson D.B. h ^p. Dual-phase helical CT of nonfunctioning islet cell tumors. // J Comput Assist Tomogr. 1998. № 22. C. 335-339.

276. Stark D.D. h flp. CT of pancreatic islet cell tumors. // Radiology. 1984. № 150. C. 491-494.

277. Starker L.F., Carling T. Molecular genetics of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. // Curr Opin Oncol. 2009. № 21. C. 29-33.

278. Stoica-Mustafa E. h ,n,p. Pathological characteristics and clinical specifications in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: a study of 68 cases. //Rom J Morphol Embryol. 2012. № 53. C. 351-355.

279. St-Onge L. h flp. Pax6 is required for differentiation of glucagon-producing alpha-cells in mouse pancreas. // Nature. 1997. № 387. C. 406-409.

280. Stridsberg M. h £p. A panel of 13 region-specific radioimmunoassays for measurements of human chromogranin B. // Regul Pept. 2005. № 125. C. 193-199.

281. Sugg S.L. h flp. A prospective study of intraoperative methods to diagnose and resect duodenal gastrinomas. // Ann Surg. 1993. № 218. C. 138-144.

282. Sundin A. h ,ap. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: radiological examinations. // Neuroendocrinology. 2009. №90. C. 167-183.

283. Sutliff V.E. h AP- Growth of newly diagnosed, untreated metastatic gastrinomas and predictors of growth patterns. // J Clin Oncol. 1997. № 15. C. 2420-2431.

284. Tagaya N., Ishikawa K., Kubota K. Spleen-preserving laparoscopic distal pancreatectomy with conservation of the splenic artery and vein for a large insulinoma. // Surg Endosc. 2002. № 16. C. 217-218.

285. Takamatsu S. h pp. Laparoscopic enucleation of an insulinoma of the pancreas tail. // Surg Endosc. 2002. № 16. C. 217.

286. Tanis P.J. h flp. Systematic review of pancreatic surgery for metastatic renal cell carcinoma. // Br J Surg. 2009. № 96. C. 579-592.

287. Taupenot L., Harper K.L., O'Connor D.T. The chromogranin-secretogranin family. // N Engl J Med. 2003. № 348. C. 1134-1149.

288. Termanini B. h Ap. Value of somatostatin receptor scintigraphy: a prospective study in gastrinoma of its effect on clinical management. // Gastroenterology. 1997. № 112. C. 335-347.

289. Terris B. h j¡p. Expression of vascular endothelial growth factor in digestive neuroendocrine tumours. // Histopathology. 1998. № 32. C. 133-138.

290. Teunissen J.J. h ^p. Endocrine tumours of the gastrointestinal tract. Peptide receptor radionuclide therapy. // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005. № 19. C. 595-616.

291. Thakker R.V. Multiple endocrine neoplasia type 1. // Endocrinol Metab Clin North Am. 2000. № 29. C. 541-567.

292. Thoeni R.F. h ap. Detection of small, functional islet cell tumors in the pancreas: selection of MR imaging sequences for optimal sensitivity. // Radiology. 2000. № 214. C. 483-490.

293. Thom A.K. h flp. Location, incidence, and malignant potential of duodenal gastrinomas. // Surgery. 1991. № 110. C. 1083-1086.

294. Thomas-Marques L. h zip. Prospective endoscopic ultrasonographic evaluation of the frequency of nonfunctioning pancreaticoduodenal endocrine tumors in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. // Am J Gastroenterol. 2006. № 101. C. 266-273.

295. Thompson G.B. h pp. Islet cell carcinomas of the pancreas: a twenty-year experience. // Surgery. 1988. № 104. C. 1011-1017.

296. Thompson N.W. Multiple endocrine neoplasia type I. Surgical therapy. // Cancer Treat Res. 1997. № 89. C. 407-419.

297. Thompson N.W. h ^p. MEN I pancreas: a histological and immunohistochemical study. // World J Surg. 1984. № 8. C. 561-574.

298. Tjon A.T.R.T. h flp. MR, CT, and ultrasound findings of metastatic vipoma in pancreas. // J Comput Assist Tomogr. 1989. № 13. C. 142-144.

299. Trede M., Schwall G., Saeger H.D. Survival after pancreatoduodenectomy. 118 consecutive resections without an operative mortality. // Ann Surg. 1990. № 21 l.C. 447-458.

300. Triponez F. h flp. Epidemiology data on 108 MEN 1 patients from the GTE with isolated nonfunctioning tumors of the pancreas. // Ann Surg. 2006a. № 243. C.265-272.

301. Triponez F. h Ap. Is surgery beneficial for MEN1 patients with small (< or = 2 cm), nonfunctioning pancreaticoduodenal endocrine tumor? An analysis of 65 patients from the GTE. // World J Surg. 2006b. № 30. C. 654.

302. Trump D. h ,zjp. Clinical studies of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). // QJM. 1996. № 89. C. 653-669.

303. Truty M.J., Thompson G.B. Surgical treatment of Zollinger-Ellison syndrome in multiple endocrine neoplasia, type 1. // Mayo Clin Proc. 2005. № 80. C. 1530; author reply 1530-1.

304. Tsiotos G.G., Farnell M.B., Sarr M.G. Are the results of pancreatectomy for pancreatic cancer improving? // World J Surg. 1999. № 23. C. 913-919.

305. Tucker O.N., Crotty P.L., Conlon K.C. The management of insulinoma. // Br J Surg. 2006. № 93. C. 264-275.

306. Visser B.C. h flp. Characterization of cystic pancreatic masses: relative accuracy of CT and MRI. // AJR Am J Roentgenol. 2007. № 189. C. 648-656.

307. Wandzioch E., Zaret K.S. Dynamic signaling network for the specification of embryonic pancreas and liver progenitors. // Science. 2009. № 324. C. 17071710.

308. Weber H.C. h flp. Determinants of metastatic rate and survival in patients with Zollinger-Ellison syndrome: a prospective long-term study. // Gastroenterology. 1995. № 108. C. 1637-1649.

309. Wermer P. Genetic aspects of adenomatosis of endocrine glands. // Am J Med. 1954. № 16. C. 363-371.

310. White R.R. Pancreatic neuroendocrine tumors: selection, selection, selection. //J Surg Res. 2011. № 167. C. 211-213.

311. Wiedenmann B. h flp. Preoperative diagnosis and surgical management of neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors: general recommendations by a consensus workshop. // World J Surg. 1998. № 22. C. 309-318.

312. Wiedenmann B. h Ap- Synaptophysin: a marker protein for neuroendocrine cells and neoplasms. // Proc Natl Acad Sci USA. 1986. № 83. C. 3500-3504.

313. Wiedenmann B., Pavel M., Kos-Kudla B. From targets to treatments: a review of molecular targets in pancreatic neuroendocrine tumors. // Neuroendocrinology. 2011. № 94. C. 177-190.

314. Winter J.M. h ap. 1423 pancreaticoduodenectomies for pancreatic cancer: A single-institution experience. // J Gastrointest Surg. 2006. № 10. C. 1191-1199.

315. Yada K. h ,gp. Laparoscopic resection for nonfunctioning small glucagon-producing tumor: report of a case and review of the literature. // J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2003. № 10. C. 382-385.

316. Yamamoto M. A general view of pancreatic cancer in Japan and a proposal for a more practical staging sistem. // International Journal of Clinical Oncology. 1999. № 4. C. 267-272.

317. Yang Q. h Ap. Requirement of Mathl for secretory cell lineage commitment in the mouse intestine. // Science. 2001. № 294. C. 2155-2158.

318. Yao J.C. h pp. Efficacy of RAD001 (everolimus) and octreotide LAR in advanced low- to intermediate-grade neuroendocrine tumors: results of a phase II study. // J Clin Oncol. 2008b. № 26. C. 4311-4318.

319. Yao J.C. h flp. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. // J Clin Oncol. 2008a. № 26. C. 3063-3072.

320. Yim J.H. h Prospective study of the utility of somatostatin-receptor scintigraphy in the evaluation of patients with multiple endocrine neoplasia type 1. // Surgery. 1998. № 124. C. 1037-1042.

321. You Y.N. h ,zjp. Pancreatoduodenal surgery in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: Operative outcomes, long-term function, and quality of life. // Surgery. 2007. № 142. C. 829-36; discussion 836 el.

322. Yu F. h flp. Prospective study of the clinical course, prognostic factors, causes of death, and survival in patients with long-standing Zollinger-Ellison syndrome. // J Clin Oncol. 1999. № 17. C. 615-630.

323. Z'Graggen K. h #p. Metastases to the pancreas and their surgical extirpation. // Arch Surg. 1998. № 133. c. 413-419.

324. Zerbi A. h #p. Pancreatic metastasis from renal cell carcinoma: which patients benefit from surgical resection? // Ann Surg Oncol. 2008. № 15. C. 11611168.

325. Zerbi A. h flp. Surgical treatment of pancreatic endocrine tumours in Italy: results of a prospective multicentre study of 262 cases. // Langenbecks Arch Surg. 2011. №396. C. 313-321.

326. Zimmer T. h ,qp. Endoscopic ultrasonography and somatostatin receptor scintigraphy in the preoperative localisation of insulinomas and gastrinomas. // Gut. 1996. № 39. C. 562-568.

327. Zimmer T. h ap. Endoscopic ultrasonography of neuroendocrine tumours. // Digestion. 2000. № 62 Suppl 1. C. 45-50.

328. Zimmer T. h flp. Localisation of neuroendocrine tumours of the upper gastrointestinal tract. // Gut. 1994. № 35. C. 471-475.

329. Zollinger R.M., Ellison E.H. Primary peptic ulcerations of the jejunum associated with islet cell tumors of the pancreas. // Ann Surg. 1955. № 142. C. 709-23; discussion, 724-8.

330. Zollinger R.M., Ellison E.H. Primary peptic ulcerations of the jejunum associated with islet cell tumors of the pancreas. 1955. // CA Cancer J Clin. 1989. №39. C. 231-247.