Клинические и генетические аспекты наследственного рака молочной железы (РМЖ) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Бит-Сава, Елена Михайловна

• Бит-Сава, Елена Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бит-Сава, Елена Михайловна

Введение

Глава 1 .Современные аспекты наследственного рака молочной железы (обзор литературы).

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Анализ наследственных аспектов больных РМЖ.

2.2. Генетическое исследование мутаций генов BRCA1 (5382insC,

185delAG), BRCA2 (6174 delT).

Глава 3. Результаты исследования.

3.1. Частота мутаций BRCA1 (5382 insC,185 delAG), BRCA2 (6174 delT) у больных с косвенными признаками наследственного РМЖ.

3.1.1 Билатеральный рак молочной железы и BRCA-статус.42'

3.1.2.Рак молочной железы у молодых женщин и BRCA-статус.

3.1.3 .BRCA-статус у больных раком молочной железы и раком яичников.

3.1.4.Онкологический семейный анамнез (РМЖ и/или РЯ) и BRCA-статус.

3.1.5 .Сочетание косвенных признаков наследственного рака молочной железы.

3.2. Клинические и морфологические особенности BRCAассоциированного рака молочной железы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и генетические аспекты наследственного рака молочной железы (РМЖ)»

Экспериментальные и клинические исследования в значительной мере объясняют причины и механизмы возникновения рака молочной железы (РМЖ), как результат накопления генетических повреждений на протяжении определенного промежутка времени. На сегодняшний день известно, что гормоны, в частности эстрогены, являются важным, но не единственным звеном в патогенезе РМЖ, вызывая усиление репликации клеток, гены которых подверглись мутации. Два варианта нарушений на молекулярном уровне отвечают за развитие злокачественной опухоли: мутации ДНК и индукция клеточной пролиферации (Wemstein I., 1988). Под воздействием мутаций ключевые гены, регулирующие хромосомную репликацию, рост, развитие, дифференцировку и гибель клетки, либо инактивируются, либо активируются (Wemstein I., 1990). Каждый из этих генов (EGFR, Her2/neu, erbB2, с-шус, циклин D1) амплифицируется при РМЖ, и способен усиливать клеточное деление (Pearson О., 2000). Пролиферация вызывает «опухоль-формирующий» эффект, путем усиления экспансии клеток (Cohen S., 1990) Характеристика генетических повреждений позволяет отчетливее рассмотреть общую картину патогенеза РМЖ и разработать более целесообразные меры профилактики, ранней диагностики и лечения.

На сегодняшний день выделяют «семейный» и «наследственный» рак молочной железы. Под семейным РМЖ подразумевается аккумуляция нескольких случаев данного заболевания в пределах одной семьи. Подобный феномен может, в частности, быть ассоциированным с воздействием общего канцерогенного фактора. Следует оговориться, что ни один из подобных канцерогенов пока не идентифицирован. В других случаев, семейная агрегация РМЖ определяется наследованием специфического генетического дефекта, обусловливающего резко увеличенный риск возникновения новообразования. В настоящее время считается, что не менее 5 % случаев рака молочной железы имеют наследственную природу. Некоторые из т.н. «высокопенетрантных» генов РМЖ уже идентифицированы. Наиболее часто упоминаются гены BRCA1 и BRCA2, отвечающие за репарацию двунитевых разрывов ДНК. Носительство мутаций в BRCA1 и BRCA2 увеличивает индивидуальный риск развития РМЖ до 85-100%. Мутации в генах BRCA ассоциированы не только с РМЖ, но и с раком яичников (РЯ). Пенетрантность BRCA-дефектов по отношению к РЯ несколько ниже, и составляет примерно 30-60%. Относительно редко наследственные формы РМЖ связаны с наличием мутаций в других генах, таких как р53, ATM, СНЕК-2 и т.д.

Диагноз «наследственного» РМЖ позволяет выделить группы повышенного (иногда почти фатального) риска возникновения РМЖ и РЯ. Для подобных относительно небольших групп женщин представляется целесообразным создавать специальную систему диспансеризации, гарантирующую доступность и высокую надёжность ранней диагностики РМЖ и РЯ. В исключительных случаях диагноз наследственного ракового синдрома предполагает обоснование не только определенной схемы диагностических мероприятий, но также и обоснованность профилактического хирургического вмешательства.

К сожалению, диагностика и, тем более, скрининг наследственного РМЖ затруднен, из-за высокой стоимости соответствующих лабораторных тестов. Широкий генетический скрининг наследственных форм РМЖ представляется пока невозможным по соображениям экономического характера. В подавляющем большинстве стран, ДНК-диагностика применяются только в отношении тех женщин, у которых имеются косвенные клинические признаки наследственного ракового синдрома. К таковым относят: 1) случаи РМЖ и/или РЯ у ближайших кровных родственников пациентки (прежде всего, у матери и сестёр); 2) ранний возраст возникновения заболевания (до 35-40 лет; при более свободной трактовке этого критерия - до 50 лет); 3) первично-множественный характер онкологического процесса (синхронные и метахронные билатеральные РМЖ; сочетания опухолей молочной железы и яичников) 4) национальная принадлежность (еврейская, польская, эстонская, литовская).

Как упоминалось выше, полноценная диагностика BRCA мутаций пока остаётся малодоступной для практической медицины. Действительно, секвенирование примерно 20 ООО пар нуклеотидов, необходимое для определения статуса генов BRCA, подразумевает наличие соответствующего дорогостоящего оборудования, большие расходы на лабораторные реагенты (примерно 2000-3000 долларов США на 1 анализ) и огромные трудозатраты (примерно 2 человеко-месяца на одно исследование). Однако,, некоторые «паллиативные» подходы могут быть предложены для широкого внедрения уже сегодня. В частности, большого внимания заслуживает тот факт, что некоторые BRCA-мутации обнаруживаются с повышенной частотой практически во всех популяциях. Например, мутации 185deIAG (BRCA1), 5382insC (BRCA1), 6174delT (BRCA2), первоначально обнаруженные у женщин-евреек европейского происхождения, обнаруживаются с повышенной частотой у больных РМЖ в странах Западной Европы, России, Польше, странах Прибалтики, Испании и т.д., причём не только у пациенток еврейской национальности.

В отличие от полномасштабного анализа всей нуклеотидной последовательности генов BRCA, диагностика подобных «горячих» мутаций представляется вполне реалистичной задачей.

В Российской Федерации генетическое консультирование онкологических больных пока развито несколько хуже, чем в промышленно развитых странах Европы и США. Остаётся неясным, какая доля пациентов нуждается в подобном дополнительном обследовании (т.е. какова встречаемость клинических признаков, ассоциированных с наследственными онкологическими синдромами). Предстоит также выяснить, в какой мере относительно простые и доступные лабораторные тесты, в частности анализ «горячих» мутаций в РМЖ-ассоциированных генах, могут улучшить ситуацию в отношении профилактики и ранней диагностики РМЖ. Остается также неясным характер клинического течения наследственного РМЖ, его чувствительность к эндокринотерапии, химиотерапии и другим лечебным мероприятиям.

Цель исследования

Целью настоящей работы является изучение клинических особенностей BRCA-ассоциированного РМЖ, и их взаимосвязь с носительством «founder» мутаций в генах BRCA1 и BRCA2.

Задачи исследования:

1. Определить частоту BRCA-ассоциированных характеристик РМЖ (семейный анамнез РМЖ, РЯ, молодой возраст при выявлении заболевания, первично-множественный характер онкологического процесса) у больных, проходящих лечение в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова.

2. Оценить ассоциации между косвенными признаками наследственного РМЖ.

3. Выяснить, частоту повторяющихся мутаций в генах BRCA (185delAG (BRCA1), 5382insC (BRCA1), 6174delT (BRCA2)) в Российской популяции.

4. Изучить характер взаимосвязи между косвенными признаками BRCA-ассоциированного РМЖ и «1Ъиг^ег»-мутациями в генах BRCA1, BRCA2.

Научная новизна

1. Впервые определен удельный вес и распространенность BRCA-ассоциированной формы заболевания среди больных РМЖ T1-4N0-3M0

2. Проанализирован характер и ассоциации косвенных характеристик наследственного РМЖ.

3. Определена частота терминальных мутаций генов BRCA1 (185delAG, 5382insC), 6174delT (BRCA2) у больных с косвенными признаками наследственного РМЖ.

4. Оценены клинико-морфологические особенности BRCA-ассоциированного РМЖ.

Практическая значимость

Выработаны рекомендации по отбору пациенток для медико-генетического консультирования. На основании оценки результатов молекулярно-генетических исследований внедрены в рутинную клиническую практику некоторые лабораторные процедуры, позволяющие идентифицировать BRCA-ассоциированные формы РМЖ.

Положения, выносимые на защиту

1. Представляется целесообразным проведение медико-генетической консультации больным РМЖ с возрастом выявления злокачественной опухоли до 45 лет, первично-множественной опухоли (РМЖ и РЯ), билатерального рака молочной железы или при наличии онкологического семейного анамнеза по РМЖ и\или РЯ.

2. При сочетании нескольких косвенных признаков наследственного заболевания возрастает вероятность взаимосвязи РМЖ с носительством «£эипс1ег»-мутаций в генах BRCA1 (5382insC), 6174delT (BRCA2).

3. В половине случаев синхронных БРМЖ заболевание ассоциировано с мутациями в терминальных генах BRCA1 (5382insC), 6174delT (BRCA2).

4. Двустороннее поражение молочных желез и наличие в семье пробанда случая рака яичников в 100 % случаях определялось мутациями в генах BRCA1 (5382insC) и BRCA2 (6174 delT).

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, общего заключения, * выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 105 страницах машинописного текста, включает таблиц 11 и 18 рисунков. Список литературы состоит из 231 источников отечественных и иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Бит-Сава, Елена Михайловна

Выводы

1 .Определены критерии отбора больных РМЖ для проведения медико-генетической консультации и оценена их встречаемость: а) случаи РМЖ, РЯ у ближайших кровных родственников пациентов -12,4%. б) возраст женщин до 45лет на момент выявления рака молочной железы-10,6%. в) сочетание РМЖ и РЯ - 1,2%. г) синхронный и метахронный билатеральный рак молочной железы — 2,4%.

2. У 16,4 % больных с косвенными признаками наследственного РМЖ выявлены «founder» - мутации в генах репарации ДНК: мутация 5382insC гена BRCA1 обнаружена у 16 больных, мутация 6174 delT гена BRCA2 у одной больной. В ходе исследования не обнаружены мутации 185delAG в гене BRCA1.

3. Синхронный билатеральный РМЖ в 50% случаях ассоциирован с мутациями в генах BRCA1, BRCA2, а при сочетании этого признака наследственного заболевания с РЯ у кровных родственников больной терминальные мутации в генах репарации ДНК выявляются в 100% случаев.

4. Терминальные мутации в генах BRCA1, BRCA2 выявлены у 71,4% больных РМЖ с наличием РЯ у кровных родственников 1-2 степени родства, и у 15,2% - с наличием РМЖ.

5. Для BRCA-ассоциированного РМЖ характерно сочетание косвенных признаков наследственного заболевания: при наличии одной характеристики частота мутаций в генах BRCA1, BRCA2 равна 15,2%, при сочетании двух признаков возрастает до 18,5%; и, наконец, при комбинации трех признаков достигает 25 %.

6. Между больными спорадическим РМЖ и наследственным РМЖ нет существенных отличий по гистологическому типу опухоли: преимущественно встречается инвазивный протоковый рак, однако медуллярный рак при

BRCA-ассоциированной форме заболевания встречается несколько чаще (в 11.8 % против 1.9 %). Имеется тенденция к более низкому уровню экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и отсутствие сверхэкспрессии Нег-2/Neu в опухолевой ткани у больных наследственным РМЖ.

Практические рекомендации

1. Больным РМЖ с косвенными признаками наследственного заболевания: наличие у кровных родственников 1-2 степени родства рака молочной железы и/или рака яичников, больным с первично-множественными опухолями (РМЖ и РЯ), больным билатеральным раком молочной железы показано медико-генетическое обследование с последующим молекулярным анализом мутаций генов BRCA1 (5382insC), BRCA2 (6172delT).

2. Определение BRCA-носительства мутаций (BRCA1 (5382insC), BRCA2 (6172delT)) целесообразно проводить также и у кровных родственников больных наследственным РМЖ.

3. Следует рекомендовать динамическое диспансерное наблюдение органов репродуктивной системы больным BRCA-ассоциированным РМЖ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бит-Сава, Елена Михайловна, 2005 год

1. Имянитов Е.Н., Пожарисский К.М., Хансон К.П. Молекулярно-геиетические подходы к профилактике, диагностике и лечению новообразований. // Казан, мед. журн. 2000. -Т.81, № 4. - С. 322-326.

2. Имянитов Е.Н., Калиновский в.П., Князев П.Г., Лыщев А.А., Монахов А.С., Новиков Л.Б., Того А.В., Федоров С.Н., Хансон К.П.Молекулярная генетика опухолей человека. // Вопр. онкол.-1996.-Т.43, №5.-С.7 — 12.

3. Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Молекулярные аспекты патогенеза первично-множественных опухолей. // Росс, онкол. журн.- 1998, №5. С. 47 -51.

4. Имянитов Е.Н., Комочков И.В., Лыщев А.А., Того А.В. Молекулярная и клиническая онкология: точки соприкосновения. // Экспер. онкол. — 1993. -Т. 15, №5.-С. 3-8.

5. Имянитов Е.Н., Князев П.Г. Роль антионкогенов в опухолевом процессе. // Экспер. онкол. 1992. - Т. 14. - №5. - С. 3-17.

6. Имянитов Е.Н. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза билатерального рака молочной железы. Автореф. дис. докт. мед. наук. — СПб., 2001.-С. 6-11.

7. Канцерогенез // Д.Г. Заридзе, А.Г. Татосян и др.; под ред. Д.Г. Заридзе. М.: Научный мир, 2000. - С.57-88

8. Моисеенко В.М., Семиглазов В. Ф., Тюляндин С. А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. СПб.: «Гриффон», 1997. - С. 11-16.

9. Семиглазов В. Ф., Нургазиев K.LLL, Арзуманов А.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). — СПб. 1997. - С. 6-24.

10. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Генетические аспекты возникновения и развития первично-множественных новообразований. // Первично-множественные злокачественные опухоли (ред. В.И. Чиссов, А.Х. Трахтенберг). М., «Медицина». - 2000. - С. 29-40.

11. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Молекулярная генетика рака яичников // Практич. онкол. 2000.- №4. - С. 3-6.

12. ACOG Committee on Genetics. Breast-ovarian cancer screening. // Obstet Gynecol.- 1996. Vol. 176. - P. 1-2.

13. Alan E. Guttmacher, M.D., Francis S. et al. Breast and Ovarian Cancer. // N. Engl. J. Med.-2003. Vol.348. - P.23-46.

14. Albertson D.G., Ylstra В., Segraves R., et al. Quantitative mapping of amplicon structure by array CGH identifies CYP24 as a candidate oncogene. // Nat. Genet. 2000. - Vol.25. - P.144-146.

15. Andersen T.I., Borresen A.L., Moller P. A common BRCA1 mutation in Norwegian breast and ovarian cancer families? // Am. J. Hum. Genet. 1996. -Vol. 59.-P. 486-487.

16. Armes J.E., Trute L., White D., et al. Distinct molecular pathogeneses of early-onset breast cancers in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a population-based study. // Cancer Res. 1999. - Vol.59. - P. 2011-2017.

17. Armstrong K, Eisen A, Weber B. Assessing the risk of breast cancer. // N. Engl.J. Med. 2000. - Vol. 342. - P. 564-571.

18. Barkardottir R.B., Arason A., Egilsson V., et al. Chromosome 17q-linkage seems to be infrequent in Icelandic families at risk of breast cancer. // Act. Oncol. 1995. - Vol.34. - P. 657-662.

19. Brekelmans CTM, Seynaeve C., Bartels CCM et al. Effectiveness of breast cancer surveillance in BRCA1/2 gene mutation carriers and women with high familial risk. //J. Clin. Oncol. 2001. - №19- Vol. - 924-930.

20. Bieche I., Nogues C., Lidereau R. Overexpression of BRCA2 gene in sporadic breast tumors. // Oncogene. 1999. - Vol. 18. - P. 5232-5238.

21. Bourne Т.Н., Campbell S., Reynolds K.M. et al. Screening for ovarian cancer: the preliminary experience of a familial ovarian cancer center.// Gynecol. Oncol. 1993. -Vol.51. -P. 12-20.

22. Burke W., Daly M., Garber J. et al. Recommendations for follow up care of individuals with an inherited predisposition to cancer. II: BRCA1 and BRCA2. // JAMA. 1997. - Vol. - 277. - P.- 997-1003.

23. Brose M.S., Rebbeck T.R., Calzone K.A., et al. Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identified in a risk evaluation program. // J. Natl. Cancer Inst. 2002. - Vol.94. - P. 1365-1372.

24. Brekelmans C.T., Seynaeve C., Bartels C.C., et al. Effectiveness of breast cancer surveillance in BRCA 1/2 gene mutation carriers and women with high familial risk. //J. Clin. Oncol. 2001. - Vol.19. - P. 924-930.

25. Bork P., Blomberg N., Nilges M. Internal repeats in the BRCA2 protein sequence. //Nat. Genet. 1996. - Vol.13. -P.22-23.

26. Brunet J.S., Ghadirian P., Rebbeck T.R., et al. Effect of smoking on breast cancer in carriers of mutant BRCA1 or BRCA2 genes. // J. Natl. Cancer Inst.1998.-Vol. 90.-P. 761-766.

27. Berry D.A., Parmigiani G., Sanchez J., et al: Probability of carrying a mutation of breast-ovarian cancer gene BRCA1 based on family history. // J. Natl. Cancer Inst. 1997. - Vol. 89. - P. 227-238.

28. Backe J., Hofferbert S., Skawran В., et al. Frequency of BRCA1 mutation 5382insC in German breast cancer patients. // Gynecol. Oncol. 1999. - Vol. 72. -P. 402^106.

29. Boyd J., Rubin S. Hereditary ovarian cancer: molecular genetics and clinical implications. // Gynecol. Oncol. 1997. - Vol. 64. - P. 196-206.

30. Borg A., Dorum A., Heimdal K., et al. BRCA1 1675delA and 1135insA account for one third of Norwegian familial breast-ovarian cancer and are associated with later disease onset than less frequent mutations. // Dis. Markers.1999.-Vol. 15.-P. 79-84.

31. Burke W., Daly M., Garber J., et al. Recommendations for follow-up care of individuals with an inherited predisposition to cancer II: BRCA1 and BRCA2. // JAMA.- 1997.-Vol. 277.-P. 997-1103.

32. Couch F.J., DeShano M.L., Blackwood M.A., et al: BRCA1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer. // N. Engl. J. Med. -1997. Vol.336. - P. 1409-1415.

33. Chart P.L., Franssen E. Management of women at increased risk for breast cancer: preliminary results from a new program // Can. Med. Assoc. J. 1997. -Vol.15 - 1235-1242.

34. Claus E.B., Risch N., Thompson W.D.: Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study. // Am. J. Hum. Genet. 1991. - Vol. 48. — P. 232-242.

35. Li CI, Malone K.E., Weiss N.S. et al. Tamoxifen therapy for primary breast cancer and risk of contralateral breast cancer. // J. Natl. Cancer Inst. 2001. - Vol. -93. -P.1008-1013.

36. Claus E.B., Schildkraut J.M., Thompson W.D., et al. The genetic attributable risk of breast and ovarian cancer. // Cancer. 1996. - Vol. 77. - P. 2318-2324.

37. Chang J, Yang W.T., Choo H.F. Mammography in Asian patients with BRCA1 mutations. // Lancet. 1999- Vol. - 353. - P. - 2070-2071.

38. Couch F.J., DeShano M.L., Blackwood M.A. et al. BRCA1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer. // N. Engl. J. Med. -1997. Vol. 336. -P.1409-1415.

39. Chlebowski R.T. Reducing the risk of breast cancer. // N. Engl. J. Med. -2000.-Vol. 343. P.191-198.

40. Chenevix-Trench G., Spurdle A.B., Gatei M., et al. Dominant negative ATM mutations in breast cancer families. // J. Natl. Cancer Inst. 2002. - Vol.94. -P. 205-215. Erratum, J. Natl. Cancer Inst. - 2002. - Vol.94. - p.952.

41. Claus E.B., Risch N., Thompson W.D. Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study. // Am. J. Hum. Genet. 1991. - Vol.48. — P. 232-242.

42. Couch F.J., DeShano M.L., Blackwood M.A., et al. BRCA1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer. // N. Engl. J. Med. -1997.-Vol.336.-P. 1409-1415.

43. Claus E.B., Schildkraut J.M, Iversen E.S., et al. Effect of BRCA1 and BRCA2 on the association between breast cancer risk and family history. // J. Natl. Cancer Inst. -1998. Vol. 90. - P. 1824-1829.

44. Claus E.B., Schildkraut J.M, Thompson WD, et al. The genetic attributable risk of breast and ovarian cancer. // Cancer. 1996. - Vol. 77. - P. 2318-2324.

45. Cavanee W.K., White R.L. The genetic basis of cancer. // Sci. Am. 1999. -Vol. 272.-P. 72-79.

46. Cleton-Jansen A.M., Collins N., Lakhani S.R. et al. Loss of heterozygosity in sporadic breast tumors at the BRCA2 locus on chromosome 13ql2-ql3. // Br. J. Cancer. 1995,- Vol. 72.-P. 1241-1244.

47. Peelen Т., van Vliet M., Petrij-Bosch A., et al. A high proportion of novel mutations in BRCA1 with strong founder effects among Dutch and Belgian hereditary breast and ovarian cancer families. // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol. 60. - .P. 1041-1049.

48. Dobrovic A., Simpfendorfer D. Methylation of the BRCA1 gene in sporadic breast cancer. // Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - P. 3347-3350.

49. De la Chapelle A. Disease gene mapping in isolated human populations: the example of Finland. // J. Med. Genet. 1993. - Vol. 30. - P. 857-865.

50. Diamond J.M., Rotter J.I.: Observing the founder effect in human evolution news., // Nature. 1987. - Vol. 329. - P. 105-106.

51. Dunning A.M., Healey C.S., Pharoah P.D., et al. A systematic review of genetic polymorphisms and breast cancer risk. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2003. - Vol.8. -P.843-854.

52. Dorum A., Hovig E., Trope C., et al. Three per cent of Norwegian ovarian cancers are caused by BRCA1 1675delA or 1135insA. // Eur. J. Cancer. 1999. -Vol. 35.-P. 779-781.

53. Easton D.F., Ford D., Bishop D.T., Breast Cancer Linkage Consortium. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1-mutation carriers. // Am. J. Hum. Genet. 1995. - Vol. 56. - P. 265-271.

54. Fearon E.R. Human cancer syndromes: clues to the origin and nature of cancer. // Science. 1997. - Vol. 278. - P. 1043-1050.

55. Fan S., Wang J.A., Yuan R., et al. BRCA1 inhibition of estrogen receptor signaling in transfected cells. // Science. 1999. - Vol. 284. - P. 1354-1356.

56. Frank T.S., Manley S.A., Olopade O.I., et al. Sequence analysis of BRCAland BRCA2: correlation of mutations with family history and ovarian cancer risk. // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16. - P. 2417-2425.

57. Fisher В., Costantino J.P., Wickerham D.L. et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-l Study. // J. Natl. Cancer Inst. 1998. - Vol. - 90. -P. 1371-1388.

58. Ford D., Easton D.F., Peto J. Estimates of the gene frequency of BRCA1 and its contribution to breast and ovarian cancer incidence. // Am. J. Hum. Genet. 1995.-Vol.57.-P. 1457-1462.

59. Frank T.S., Manley S.A., Olopade OI, et al: Sequence analysis of BRCA1 and BRCA2: correlation of mutations with family history and ovarian cancer risk. //J. Clin. Oncol. 1998. - Vol.16. - P. 2417-2425.

60. Ford D., Easton D.F., Stratton M., et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 62. - P. 676-689.

61. Finkel E. Australia takes two-step approach on genetic studies. // Science. -1998. Vol.280. -P. 1831-1832.

62. Frank T.S., Manley S.A., Olopade O.I., et al. Sequence analysis of BRCA 1 and BRCA2: correlation of mutations with family history and ovarian cancer risk. //J. Clin. Oncol. 1998. - Vol.16. - P. 2417-2425.

63. Ford D., Easton D.F., Bishop D.T.,et al. Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. // Lancet. 1994. - Vol. 343. - P. 692-695.

64. Ford D., Easton D.F., Bishop D.T., et al. Breast Cancer Linkage Consortium. Risks of cancer in BRCA 1-mutation carriers. // Lancet. 1994. - Vol. 343.-P. 692-695.

65. Ford D., Easton D.F., Stratton M., et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. // Am. J. Hum.Genet. 1998. - Vol. 62. - P. 676-689.

66. Ford D., Easton D.F., Stratton M., et al: Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 62. -P. 676-689.

67. Futreal P.A., Liu Q, Shattuck-Eidens D. et al. BRCA1 mutations in primary breast and ovarian carcinomas. // Science. 1995. - Vol. 266. - P. 120-122.

68. Friedman L.S., Szabo C.I., Ostermeyer E.A., et al. Novel inherited mutations and variable expressivity of BRCA1 alleles, including the founder mutation 185delAG in Ashkenazi Jewish families. // Am. J. Hum. Genet. 1995. -Vol. 57.-P. 1284-1297.

69. Fisher В., Costantino J.P., Wickerham D.L., et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-l study. // J. Natl. Cancer Inst. 1998. - Vol. 90. - P. 1371-1388.

70. Gayther S.A., Warren W., Mazoyer S., et al: Germline mutations of the BRCA1 gene in breast and ovarian cancer families provide evidence for a genotype-phenotype correlation. // Nature Genet. 1995. - Vol.11. - P. 428^133.

71. Gayther S.A., Mangion J., Russell P., et al: Variation of risks of breast and ovarian cancer associated with different germline mutations of the BRCA2 gene. // Nature Genet. 1997. - Vol. 15. - P. 103-105.

72. Grann V.R., Panageas K.S., Whang W., et al. Decision analysis of prophylactic mastectomy and oophorectomy in BRCA1 -positive and BRCA2-positive patients. // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol.16. - P. 979-985.

73. Garber J.E., Goldstein A.M., Kantor A.F., et al. Follow-up study of twenty-four families with Li-Fraumeni syndrome. // Cancer Res. — 1991. Vol.51. — P. 6094-6097.

74. Gao Q., Neuhausen S., Cummings S., et al. Recurrent germ-line BRCA1 mutations in extended African American families with early-onset breast cancer. // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol. 60. - P. 1233-1236.

75. Gayther S.A., Harrington P., Russell P., et al. Frequently occurring germline mutations of the BRCA1 gene in ovarian cancer families from Russia. // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol. 60. - P. 1239-1242.

76. Greene M. Genetics of breast cancer. // Mayo Clin. Proc. 1997. - Vol. 72. -P. 54-65.

77. Gudmundsson J., Johannesdottir G., Arason A., et al. Frequent occurrence of BRCA2 linkage in Icelandic breast cancer families and segregation of a common BRCA2 haplotype. // Am. J. Hum. Genet. 1996. - Vol.58. - P.749-756.

78. Goode E.L., Dunning A.M., Kuschel В., et al. Effect of germ-line genetic variation on breast cancer survival in a population-based study. // Cancer Res. -2002. Vol.62. - P. 3052-3057.

79. Gayther S.A., Warren W., Mazoyer S. et al. Germline mutations of the BRCA1 gene in breast and ovarian cancer families provide evidence for a genotype-phenotype correlation. //Nat. Genet. 1995. - Vol. 11. - P. 428-433.

80. Hartmann LC, Schaid D, Sellers T, et al. Bilateral prophylactic mastectomy (PM) in BRCA1/2 mutation carriers. // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2000. -Vol. 41.-P. 222-223.

81. Hartmann L.C., Schaud D.J., Woods J.E., et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. P. - 77-84.

82. Hartmann L.C., Sellers T.A., Schaid D.J. et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers. // J. Natl. Cancer Inst. 2001. - Vol.93. - P. 1633-1642.

83. Hartmann L., Schaid D., Woods J., et al. EYcacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. // N. Engl. J. Med. -1999.-Vol. 340.-P. 77-84.

84. Hall J.M., Lee M.K., Newman В., et al. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. // Science. 1990. - Vol.250. - P. 1684-1689.

85. Hedenfalk I, Duggan D, Chen Y, et al. Gene-expression profiles in hereditary breast cancer. // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. - 344. - P.539-548.

86. Hopper J.L., Carlin J.B. Familial aggregation of a disease consequent upon correlation between relatives in a risk factor measured on a continuous scale. // Am. J. Epidemiol. -1992. Vol.136. - P. 1138-1147.

87. Hopper J.L., Giles G.G., McCredie MRE, Boyle P. Background rationale and protocol for a case-control family study of breast cancer. // Breast. 1994. -Vol.16.-P. 23-34.

88. Huusko P., Paakkonen K., Launonen V., et al. Evidence of founder mutations in Finnish BRCA1 and BRCA2 families. // Am. J. Hum. Genet. 1998. -Vol. 62.-P. 1544-1548.

89. Hunter A., Wright P., Cappelli M., et al. Physician knowledge and attitudes towards molecular genetic (DNA) testing of their patients. // Clinical Genetics.1998.-Vol. 33.-P. 447-455.

90. Irminger-Finger I., Siegal B.D., Leung W-C. The functions of breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA1) product and its associated proteins. // Biol. Chem.1999.-Vol. 380.-P. 117-128.

91. Johannson O.T., Ranstam J., Borg A. et al. Survival of BRCA1 breast and ovarian cancer patients. // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol.16. - P.397-404.

92. Johannsson O., Ostermeyer EA, Hakansson S, et al. Founding BRCA1 mutations in hereditary breast and ovarian cancer in southern Sweden. // Am. J. Hum. Genet. 1996. - Vol. 58. - P. 441-450.

93. Joel Charrow. Ashkenazi Jewish genetic disorders. // Familial cancer. -2004. Vol.3. - P. 201-206.

94. Johannsson O., Loman N., Moller Т., Kristoffersson U, Borg A, Olsson H. Incidence of malignant tumors in relatives of BRCA1 and BRCA2 germline mutation carriers.// Eur. J. Cancer. 1999. - Vol. 35. -P. 1248-1257.

95. Jernstrom H., Lerman С., Ghadirian P. et al. Pregnancy and risk of early breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2. // Lancet. 1999. - Vol. 354. - P. 1846-1850.

96. Johannsson O.T., Idvall I., Anderson C. et al.Tumour biological features of BRCA 1-induced breast and ovarian cancer. // Eur. J. Cancer. 1997. - Vol. 33. -P. 362-371.

97. Jordanova A., Kalaydjieva L., Savov A., et al. SSCP analysis: a blind • sensitivity trial. // Hum. Mutat. 1997. - Vol. 10. - P. 65-70.

98. Kainu Т., Juo S.H., Desper R., et al. Somatic deletions in hereditary breast cancers implicate 13q21 as a putative novel breast cancer susceptibility locus. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 200. Vol.97. -P.9603-9608.

99. King M.C., Wieand S., Hale K. et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. // JAMA. 2001. - Vol. - 286. - P. 2251-2261.

100. King M., Rowell S., Love S. Inherited breast and ovarian cancer: what are the risks? What are the choices? // JAMA. 1993. - Vol. 269. - P. 1975-1980.

101. Kollias J., Sibbering D.M., Blarney R. et al. Screening women aged less than 50 years with a family history of breast cancer. // Eur. J. Cancer. 1998. - Vol. 34- 878-883.

102. Kudoh K., Ramanna M., Ravatn R., et al. Monitoring the expression profiles of doxorubicin induced and doxorubicin-resistant cancer cells by cDNA microarray. // Cancer Res. 2000. - Vol.60. - P. 4161-4166.

103. Keonig B, Greely H, McConnell L., et al. Genetic testing for BRCA1 and BRCA2: recommendations of the Stanford program in genomics, ethics, and society. // J.

104. Kodish E, Wiesner G, MehlmanM, et al. Genetic testing for cancer risk: how to reconcile the conflicts. // JAMA. 1998. - Vol. 279. - P. 179-81.

105. Lalloo F., Boggis C.R.M., Evans D.G.R ., et al. Screening by mammography of women with a family history of breast cancer. // Eur. J. Cancer1998. №34. - Vol. 937-940.

106. Langston A.A., Malone K.E., Thompson J., et al. BRCA1 mutations in a population-based sample of young women with breast cancer. // N. Engl. J. Med. -1996.-Vol.334.-P.137-142.

107. Lee W-Y., Jin Y-T., Chang T-W. et al. Immunolocalization ofBRCAl protein in normal breast tissue and sporadic invasive ductal carcinomas: a correlation with other biological parameters. // Histopathology. 1999. - Vol. 34. - > P. 106-112.

108. Lancaster J.M., Wooster R., Mangion J. et al. BRCA2 mutations in primary breast and ovarian cancers. // Nat. Genet. 1996. - Vol.13. - P. 238-240.

109. Lynch H.T., de la Chapelle A. Genetic susceptibility to non-polyposis colorectal cancer.// J. Med. Genet. 1999. - Vol. 36. - P. 801-818.

110. Lynch P.M. Clinical challenges in management of familial adenomatouspolyposis and hereditary nonpolyposis colorectal cancer. // Cancer.1999. Vol. 86. - P. 1713-1719.

111. Lynch H., Lemon S., Durham C., et al. A descriptive study of BRCA1 testing and reactions to disclosure of test results. // Cancer. 1997. - Vol. 79. - P. 2219-2228.

112. Lips С.J., Landsvater R.M., Hoppener J.W., et al. Clinical screening as comparedwith DNA analysis in families with multiple endocrine neoplasia type 2A. //N. EngL. J. Med. 1994. - Vol. 331. - P. 828-835.

113. Lerman C., Narod S., Schulman K., et al. BRCA1 testing in families with hereditary breast-ovarian cancer: a prospective study of patient decision making and outcomes. // JAMA. 1996. - Vol. 275. - P. 1885-1892.

114. Langston A., Malone K., Thompson J., et al. BRCA1 mutations in a population-based sample of young women with breast cancer. // N. Engl. J. Med. -1996.-Vol. 334.— P. 137—42.

115. Malone K.E., Daling J., Thompson J.D., et al. BRCA1 mutations and breast cancer in the general population: analyses in women before age 35 and in women before age 45 years with first degree family history. // JAMA. 1998. - Vol. 279. — P. 922-929.

116. Meijers-Heijboer H., Van Geel В., Van Putten WJL et al. Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. // N. Engl. J. Med. 2001 . - Vol.345. - P. 159-164.

117. Madigan M.P., Ziegler R.G., Benichou J., et al. Proportion of breast cancer cases in the United States explained by well-established risk factors. // J. Natl. Cancer Inst. 1995.-Vol.87.-P. 1681-1685.

118. Mild Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D., et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. // Science. 1994. -Vol.266. -P.66-71.

119. Meijers-Heijboer H., van den Ouweland A., Klijn J., et al. Low-penetrance susceptibility to breast cancer due to CHEK2 llOOdelC in noncarriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. //Nat. Genet. 2002. - Vol.31. - P. 55-59.

120. Meijers-Heijboer H, van Geel В., van Putten W.L.J., et al. Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. //N. Engl. J. Med. 2001. - Vol.345. - P. 159-164.

121. Mazoyer S., Dunning A.M., Serova О et al. A polymorphic stop codon in BRCA2. //Nat. Genet. 1996. - Vol.14. - P. 253-254.

122. Mefford H.C., Baumbach L., Panguluri R.C., et al. Evidence for a BRCA1 founder mutation in families of West African ancestry. // Am. J. Hum. Genet. -1999.-Vol. 65.-P. 575-578.

123. Marteau Т., Croyle R. Psychological response to genetic testing. // BMJ. -1998.-Vol. 316.-P. 693-5.

124. Malone K., Daling J., Thompson J., et al. BRCA1 Mutations and breast cancer in the general population. // JAMA. 1998. - Vol. - 279. - P. 922-9.

125. Narod S.A., Brunet J.S., Ghadirian P., et al. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study. //Lancet. 2000. - Vol.356. - P. 1876-1881.

126. Narod S.A., Risch H., Moslehi R. et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. - P. 424-428.

127. Newman В., Mu H., Butler L.M., et al. Frequency of breast cancer attributable to BRCA1 in a population-based series of American women. // JAMA. 1998. - Vol.279. - P. 915-921.

128. Newman В., Millikan R.C., King M.C. Genetic epidemiology of breast and ovarian cancers. // Epidemiol Rev. 1997. - Vol.19. - P. 69-79.

129. Neuhausen S.L., Mazoyer S., Friedman L. et al. Haplotype and phenotype analysis of six recurrent BRCA1 mutations in 61 families: results of an international study. // Am. J. Hum. Genet. 1996. - Vol. 58. - P. 271-280.

130. Neuhausen S., Gilewski Т., Norton L., et al: Recurrent BRCA2 6174delT mutations in Ashkenazi Jewish women affected by breast cancer. Nature Genet 1996, 13:126-128.

131. NIH Consensus Development Panel on Ovarian Cancer. Ovarian cancer: screening, treatment and follow-up. // JAMA. 1995. - Vol. 273. - P. 491-497.

132. Northouse L.L. Breast cancer in younger women: effects on interpersonal and family relations. // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 1994. - Vol. 16. - P. 183190.

133. Osborne R.H., Hopper J.L., Kirk A., et al. KConFab: a research resource of Australasian breast cancer families. // Kathleen Cuningham Foundation Consortium for Research into Familial Breast Cancer.// Med. J. Aust. — 2000 . -Vol.172.-P. 463-464.

134. Powles Т., Eeles R., Ashley S. et al. Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomized chemoprevention trial. // Lancet. 1998. Vol. 352. - P. 98-101.

135. Pichert G., B. Bolliger K., Buser et al. Evidence-based management options for women at increased breast/ovarian cancer risk // Annals of Oncology. 2003. -№14.- Vol. 9-19.

136. Petrij-Bosch A., Peelen Т., van Vliet M., et al: BRCA1 genomic deletions are major founder mutations in Dutch breast cancer patients. // Nature Genet.1997.-Vol. 17.-P. 341-345.

137. Press M.F., Bernstein L., Thomas P.A., et al. HER2\neu rene amplification characterized by fluorescence in situ hybridization: poor prognosis in node-negative breast carcinomas. // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol. 15. - P. 2894-2904.

138. Peto J., Collins N., Barfoot R. et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in patients with early-onset breast cancer. // J. Nutl. Cancer Inst.1999.-Vol. 91.-P. 943-949.

139. Parmigiani G., Berry D., Aguilar O. Determining carrier probabilities for breast cancer susceptibility genes BRCA1 and BRCA2. // Am. J. Hum. Genet.1998.-Vol.62.-P.145-158.

140. Pharoah P., Day N., Duffy S., et al. Family history and the risk of breast cancer: a systematic review and meta-analysis. // Int. J. Cancer. 1997. - Vol.71. -P. 800-809.

141. Peto J., Collins N., Barfoot R., et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 mutations in patients with early-onset breast cancer. // J. Natl. Cancer. Inst. — 1999. -Vol. 91.-P. 943-949.

142. Perou C.M., Jeffrey S.S., van de Rijn M., et al. Distinctive gene expression patterns in human mammary epithelial cells and breast cancers. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1999. Vol.96. - P. 9212-9217.

143. Peto J., Collins N., Barfoot R et al. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 mutations in patients with early-onset .breast cancer. // J. Natl. Cancer. Inst. 1999. -Vol. 91.-P. 145-149.

144. Phillips K.A., Andrulis I.L., Goodwin P.J. Breast carcinomas arising in carriers of mutations in BRCA1 or BRCA2: Are they prognostically different? // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 17. - P. 3653-3663.

145. Phillips K.A., Nichol K., Ozcelik H., et al. Frequency of p53 mutations in breast carcinomas from Ashkenazi Jewish carriers of BRCA1 mutations. // J. Natl. Cancer Inst. 1999. - Vol. 91. - P. 469^173.

146. Petersen G.M. Genetic testing and counseling in familial adenomatous polyposis. // Oncology. 1996. - Vol. 10. - P. 89-94.

147. Ponder B. Genetic testing for cancer risk. // Science. 1997. - Vol. 278. - P. 1050-1058.

148. Phillips K., Glendon G., Knight J. Putting the risk of breast cancer in perspective. //N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 141-144.

149. Piver M.S., Jishi M.F., Tsukada Y., et al. Primary peritoneal carcinoma after prophylactic oophorectomy in women with a family history of ovarian cancer. //Cancer. 1993. - Vol. 71.-P. 2751-2755.

150. Rebbeck T.R., Levin A.M., Eisen A., et al. Breast cancer risk after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCAlmutation carriers. // J. Natl. Cancer Inst. -1999. Vol. 91. - P. 1475-1479.

151. Rebbeck T.R., Levin A.M., Eisen A. et al. Breast cancer risk after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 mutation carriers. // J. Natl. Cancer Inst. -1999.-Vol. 91. P. 1475-1479.

152. Rahman N., Teare M.D., Seal S., et al. Absence of evidence for a familial breast cancer susceptibility gene at chromosome 8pl2-p22. // Oncogene. 2000. -Vol.19.-P.4170-4173.

153. Rebbeck T.R, Kantoff P.W., Krithivas K. et al. Modification of BRCA1-associated breast cancer risk by the polymorphic androgen-receptor CAG repeat. // Am. J. Hum. Genet. 1999. - Vol. 64. - 1371-1377.

154. Rubin LR. Prophylactic mastectomy with immediate reconstruction for the high-risk woman. // Clin. Plast. Surg. 1984. Vol. 11. - P. 369-381.

155. Rebbeck T.R., Levin A.M., Eisen A., et al. Breast cancer risk after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 mutation carriers. // J. Natl. Cancer Inst. -1999.-Vol.91.-P. 1475-1479.

156. Rebbeck T.R, Lynch H.T., Neuhausen S.L., et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. // N. Engl. J. Med. -2002. Vol.346. - P. 1616-1622.

157. Roa BB, Boyd AA, Volcik K, Richards CS. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2. // Nature Genet. -1996.-Vol. 14.-P. 185-187.

158. Robson M., Gilewski Т., Haas B. et al. BRCA-associated breast cancer in young women. // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16. - P. 1642-1649.

159. Rice J.C., Massey-Brown K.S., Futscher B.W. Aberrant methylation of the BRCA1 CpG island promoter is associated with decreased BRCA1 mRNA in sporadic breast cancer cells. // Oncogene. 1998. - Vol. 17. - P. 1807-1812.

160. Salazar H., Godwin A.K., Daly M.B., et al. Microscopic benign and invasive malignant neoplasms and a cancer-prone phenotype in prophylactic oophorectomies. //J. Natl. Cancer Inst. 1996. - Vol. 88. - P. 1810-1819.

161. Streuwing J., Hartge P.,Wacholder S. et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. // N. Engl. J.Med. 1997.-Vol. 336.-P. 1401-1408.

162. Schrag D., Kuntz K.M., Garber J.E. et al. Decision analysis—effects of prophylactic mastectomy and oophorectomy on life expectancy among women with BRCA1 or BRCA2 mutations. // N. Engl. J. Med. 1997.- Vol.336. -P.1465-1471.

163. Spring K., Ahangari F., Scott S.P., et al. Mice heterozygous for mutation in ATM, the gene involved in ataxia-telangiectasia, have heightened susceptibility to cancer. // Nat. Genet. 2002. - Vol.32. - P.l85-190.

164. Stratton J., Gayther S., Russell P., et al. Contribution of BRCA1 mutations to ovarian cancer. // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. - P. 1125-1130.

165. Sekine M., Nagata H., Tsuji S., et al. Localization of a novel susceptibility gene for178. familial ovarian cancer to chromosome 3p22-p25. // Hum. Mol. Genet. — 2001.-Vol. 10. P.1421-1429.

166. Schrag D., Kuntz K.M., Garber J.E., Weeks J.C. Life expectancy gains from cancer prevention strategies for women with breast cancer and BRCAlor BRCA2 mutations. // JAMA. 2000. - Vol. 283. - P. 617-624.

167. Statement of the American Society of Clinical Oncology: genetic testingfor cancer susceptibility. //J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 14. - P. 1730-1736.

168. Schutte M., da Costa L.T., Hahn S.A., et al. Identification by representational difference analysis of a homozygous deletion in pancreatic carcinoma that lies within the BRCA2 region. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1995. Vol.92. - P.5950-5954.

169. Seitz S., Rohde K., Bender E. et al. Deletion mapping and linkage analysis provide strong indication for the involvement of the human chromosome region 8pl2-p22 in breast carcinogenesis. //Br. J. Cancer. 1997. - Vol.76. - P. 983-991.

170. Sachidanandam R., Weissman D., Schmidt S.C., et al. A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms. //Nature. 2001. - Vol. 409. P. 928-933.

171. Saito H., Inazawa J., Saito S. et al. Detailed deletion mapping of chromosome 17q in ovarian and breast cancers: 2-cM region on 17q21.3 often and commonly deleted in tumors. // Cancer Res. 1993. - Vol. 15. - P. 3382-3385.

172. Snijders A.M., Nowak N., Segraves R., et al. Assembly of microarrays for genome-wide measurement of DNA copy number. // Nat. Genet. 2001. - Vol.29. -P.263-264.

173. Susan L. Neuhausen. Founder populations and their uses for breast cancer genetics. // Breast Cancer Res. 2000. - Vol. 2. - P. 77-81.

174. Schmidt S., Becher H., Chang-Claude J.: Breast cancer risk assessment: use of complete pedigree information and the effect of misspecified ages at diagnosis of affected relatives. // Hum. Genet. 1998. - Vol.102. - P. 348-356.

175. Struewing J.P., Hartge P., Wacholder S., et al: The risk of cancer associated . with specific mutations of BRCA 1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. // N. Engl.

176. J. Med. 1997.-Vol. 336.-P.1401-1408.

177. Stoutjesdijk M.J., Boetes C., Jager G.J., et al. Magnetic resonance imaging and mammography in women with a hereditary risk of breast cancer. // J. Natl. Cancer Inst. 2001. - Vol.93. - P. 1095-1102.

178. Sigurdsson S., Thorlacius S., Tomasson J., et al. BRCA2 mutation in Icelandic prostate cancer patients. // J. Mol. Med. 1997. - Vol. 75. - P. 758-761.

179. Struewing J.P., Abeliovich D., Peretz Т., et al. The carrier frequency of the BRCA1 185delAG mutation is approximately 1 percent in Ashkenazi Jewish individuals. //Nature Genet. 1995. - Vol. 11. - P. 198-200.

180. Simard J., Tonin P., Durocher F., et al. Common origins of BRCA mutations in Canadian breast and ovarian cancer families. // Nature Genet. 1994. -Vol. 8.-P. 392-398.

181. Struewing J.P., Hartge P., Wacholder S., et al. The risk of cancer associatedwith specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. // N. Engl. J.Med. 1997. - Vol. 336. - P. 1401-1408.

182. Taylor M. R. G. Genetic testing for inherited breast and ovarian cancer syndromes: important concepts for the primary care physician. // Postgrad. Med. J. -2001.-Vol. 77.-P. 11-15

183. The Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. // J. Natl. Cancer Inst. 1999. - Vol. 91. - P. 1310-1316.

184. Tesoriero A., Andersen C., Southey M., et al. De novo BRCA1 mutation in a patient with breast cancer and an inherited BRCA2mutation. // Am. J. Hum. Genet. -1999. Vol. 65. - P. 567-569.

185. Tilanus-Linthorst M.M., Bartels C.C., Obdeijn A.I. et al. Earlier detection of breast cancer by surveillance of women at familial risk. // Eur. J. Cancer. -2000. -№36.-Vol. 514-519.

186. Thompson D., Easton D.F. Cancer incidence in BRCA1 mutation carriers. // J. Natl. Cancer Inst. 2002. - Vol.94. - P. 1358-1365.

187. Thorlacius S., Streuwing J.P., Hartge P. et al. Population-based study of risk of breast cancer in carriers of BRCA2 mutation. // Lancet. 1998. - Vol. 352. - P. - 1337-1339

188. The Breast Cancer Linkage Consortium. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers.//J. Natl. Cancer.Inst. 1999. - Vol. 91.-P. 1310-1316.

189. Thompson D., Easton D., Breast Cancer Linkage Consortium.Variation in cancer risks by mutation position in BRCA2 mutation carriers. // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 68. - P. 410-419.

190. Turchetti D., Cortesi L., Federico M. et al. BRCA1 mutations and clinicopathological features in a sample of Italian women with early-onset breast cancer. // Eur. J. Cancer. 2000. - Vol. 36. - P. 2083-2089.

191. Tonin P.M., Mes-Masson A.M., Narod S.A., et al. Founder BRCA1 and BRCA2 mutations in French Canadian ovarian cancer cases unselected for family history. // Clin. Genet. 1999. - Vol. 55. - P. 318-324.

192. Thorlacius S., Sigurdsson S., Bjarnadottir H., et al: Study of a single BRCA2 mutation with high carrier frequency in a small population. // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol. 60. - P. 1079-1084.

193. Thorlacius S., Olafsdottir G., Tryggvadottir L., et al. A single BRCA2 mutation in male and female breast cancer families from Iceland with varied cancer phenotypes. // Nature Genet. 1996. - Vol. 13. - P. 117-119.

194. Thorlacius S., Struewing J.P., Hartge P., et al. Population-based study of risk of breast cancer in carriers of BRCA2 mutation. // Lancet. 1998. - Vol. 352. -P. 1337-1339.

195. Tonin P, Serova O, Lenoir G, et al. BRCA1 mutations in Ashkenazi Jewish women. // Am. J. Hum. Genet. 1995. - Vol. 57. - p. 189.

196. Thomas S. Frank, MD. Hereditary Cancer Syndromes. // Arch. Pathol. Lab. Med.-2001.-Vol.125.-P. 89.

197. Van't Veer L.J., Dai H., van de Vijver MJ, et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. // Nature. 2002. - Vol.415. - P. 530536.

198. Van de Vijver MJ, He YD, van 't Veer LJ, et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. // N. Engl. J. Med. 2002. -Vol.347.-P. 1999-2009.

199. Vehmanen P., Friedman L.S., Eerola H., et al: A low proportion of BRCA2 mutations in Finnish breast cancer families. // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol. 60.-P. 1050-1058.

200. Verhoog L.C., Brekelmans C.T.M., Seynaeve C., et al. Survival and tumour characteristics of breast-cancer patients with germline mutations of BRCA1. // Lancet.-1998. Vol. 351. - P. 316-321.

201. Verhoog L.C., Brekelmans C.T.M., Seynaeve C., et al. Survival in hereditary breast cancer associated with germline mutations of BRCA2. // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 17. - P. 3396-3402.

202. Veronesi U., Maisonneuve P., Costa A. et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomized trial. // Lancet.1998. Vol.352.-P. 93-97.

203. Voegelstein В., Kinszler K. The genetic basis of human cancer. // New York: McGraw-Hill 1998. - P. 229-236.

204. Warner E., Plewes D.B., Shumak R.S., et al. Comparison of breast magnetic resonance imaging, mammography, and ultrasound for surveillance of women at high risk for hereditary breast cancer. // J. Clin. Oncol. 2001. - Vol.19. - P. 35243531.

205. Wendy S. Robinstein. II Familial cancer. 2004. - Vol.3. - P. 249-257.

206. Phillips K. A. Current perspectives on BRCA1- and BRCA2-associated breast cancers. // Int. J. Med. 2001. - Vol.31. - P. 349-356.

207. Wooster R., Bignell G., Lancaster J. et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. //Nature. 1995. - Vol.378. - P.789-792.

208. Wong A.K.C., Pero R., Ormonde P.A., et al. RAD51 interacts with theevolutionary conserved BRC motifs in the human breast cancer susceptibility genef

209. BRCA2. // J. Biol. Chem. 1997. - Vol.31. - P. 941-944.

210. Wilson C.A., Ramos L., Villasenor M.R. et al. Localization of human BRCA1 and its loss in high grade non-inherited breast carcinomas. // Nat. Genet.1999. Vol. 21. - P. 236-240.

211. Wooster R., Bignell G., Lancaster J., et al: Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. // Nature. 1995. - Vol. 378. - P.789-792.

212. Weinberg R.A. How cancer arises. // Sci. Am.- 1996. Vol.275. - P. 6270.

213. Weber B. Genetic testing for breast cancer. // Sci. Am. Sci. Med. 1996. -Vol. 6.-P. 12-21.

214. Wooster R., Bignell G., Lancaster J., et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. // Nature. 1995. -Vol.378. - P.789-792. Erratum, Nature. - 1996. - p.379-749.

215. Wooster R., Neuhausen S.L., Mangion J., et al. Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13ql2-13. // Science. 1994. -Vol.265. - P. 2088-2090.

216. Walters M.R. Newly identified actions of the vitamin D endocrine system. // Endocr. Rev. 1992. - Vol.13. -P. 719-764.

217. Zhang L., Conejo-Garcia J.R., Katsaros Det al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. // N. Engl. J. Med. 2003. -Vol.348.-P. 203-213.