Дифференциальная диагностика В-клеточных лимфом средостения из крупных клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Артемьева, Анна Сергеевна

• Артемьева, Анна Сергеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Артемьева, Анна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы. Клинико-морфологические особенности В-клеточных лимфом средостения из крупных клеток

1.1 Лимфома Ходжкина

1.2 Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома

1.3 Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома

1.4 Медиастинальная лимфома серой зоны

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Характеристика больных

2.2 Обследование больных

2.2.1 Гистологическое исследование

2.2.2 Иммуногистохимическое исследование

2.2.3 Р18Н-исследование

2.2.4 Клиническое обследование

2.3.1 Лечение

2.3.2 Оценка эффективности лечения

2.4 Статистические методы

Глава 3. Медиастинальная лимфома серой зоны

Глава 4. Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома

4.1 Морфологические изменения

4.2 Результаты иммуногистохимического исследования

4.3 Клиническая часть

Глава 5. Классическая лимфома Ходжкина и диффузная

крупноклеточная В-клеточная лимфома

5.1 Классическая лимфома Ходжкина

2

М1рЛ10.10.14.4:22222/ех1'?соШИег=0&соп!ех(=_зат~&Ге<1со1з=1&рдо1Гзе1=0&го_Г1|1ог=_та1п ептГ_каг(а_йззог(ас11.зугесогс1|'А-/%20%30%202с1\'^0

5.2 Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома

5.2.1 Клиническое наблюдение

Глава 6. Обсуждение полученных результатов и заключение

ВЫВОДЫ

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференциальная диагностика В-клеточных лимфом средостения из крупных клеток»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Около 10% всех лимфом средостения составляет первичная медиастинальная крупноклеточная B-клеточная лимфома, которая по своим характеристикам занимает промежуточное положение между диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой и классической лимфомой Ходжкина [Ильин Н.В.; Savage К., 2006]. Существуют объективные трудности клинической и морфологической диагностики опухолей средостения, особенно лимфоидной природы. Помимо малого количества и деформации материала, что само по себе затрудняет морфологическую диагностику, лимфомы средостения демонстрируют значительную вариабельность гистологических и цитологических изменений, что влечет за собой необходимость выполнения иммуногистохимического исследования во всех случаях [Chan J., 2000; Johnson P., 2008; Martelli M., 2015; Франк Г.А., 2005].

B-клеточные лимфомы средостения представляют собой группу

заболеваний, имеющих общие звенья патогенеза, но при этом особые

клинико-эпидемиологические, морфологические, иммунофенотипические

черты с различными чувствительностью к терапии и прогнозом. Эта группа

лимфом включает: классическую лимфому Ходжкина, первичную

медиастинальную крупноклеточную В-клеточную лимфому и диффузную

крупноклеточную B-клеточную лимфому. Встречаются ситуации, когда

лимфома демонстрирует признаки, промежуточные между двумя

нозологическими формами [Carbone А., 2010; Jaffe Е., 1992, 2004; Traverse-

Glehen А., 2005]. Впервые в самостоятельную провизорную нозологическую

единицу - «медиастинальную лимфому серой зоны» подобные лимфомы

были выделены в 2005 году. В 2008 году эта лимфома под рубрикой «В-

клеточная лимфома, неклассифицируемая, с чертами, промежуточными

4

между диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой и классической лимфомой Ходжкина» была включена в классификацию ВОЗ как самостоятельная нозологическая форма [Swerdlow S., 2008]. К этому моменту стали известны гистологические и иммуногистохимические параметры, но ничего не было известно о генетических и эпигенетических особенностях медиастинальной лимфомы серой зоны. В настоящее время вдет процесс накопления знаний. Выявлены отличия в эпидемиологии, клиническом течении и некоторые молекулярно-генетические особенности, но преимущественно на уровне эпигенетических изменений [Hutchinson С., 2011; Minami J., 2010]. Вышеописанные данные диктуют необходимость поиска дифференциально-диагностических алгоритмов для четкого разграничения нозологических форм в пределах группы В-клеточных лимфом средостения из крупных клеток, куда также следует включить и медиастинальную лимфому серой зоны.

Цель исследования

Улучшить качество диагностики В-клеточных лимфом средостения из крупных клеток.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-морфологические особенности первичной медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ПМВЛ), лимфомы Ходжкина (ЛХ), диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ДВКЛ) с первичным или преимущественным поражением средостения и медиастинальной лимфомы серой зоны (МЛСЗ).

2. Оценить эффективность индукционного режима химиотерапии «МАСОР-В с ритуксимабом» у больных первичной медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомой.

3. Изучить иммуногистохимические характеристики первичной медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы с первичным или преимущественным поражением средостения и медиастинальной лимфомы серой зоны.

4. Определить дифференциально-диагностическое значение ряда иммуногистохимических маркеров.

5. Определить наиболее оптимальные подходы к дифференциальной диагностике нозологических единиц в пределах группы В-клеточных лимфом средостения из крупных клеток и разработать дифференциально-диагностический алгоритм.

Научная новизна исследования

1. На основании анализа данных 122 больных В-клеточными лимфомами средостения из крупных клеток определена ранее не исследованная дифференциально-диагностическая и прогностическая значимость ряда иммунологических и молекулярно-генетических маркеров при:

- классической лимфоме Ходжкина;

- диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме с первичным или преимущественным поражением средостения;

- первичной медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфоме;

- медиастинальной лимфоме серой зоны — новой нозологической форме.

2. Выявлена гетерогенность медиастинальной лимфомы серой зоны и возможность подразделить ее на варианты:

- Ходжкино-подобный вариант (кольцевидный фиброз, выраженный клеточный полиморфизм, крупные клетки, напоминающие клетки Ходжкина и Рид-Штернберга, смешанноклеточный фоновый инфильтрат; интенсивная экспрессия СБ20 и других В-линейных антигенов);

- вариант, напоминающий первичную медиастинальную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ПМВЛ-подобный) (относительно монотонный клеточный состав, диффузный альвеолярный фиброз стромы, скудный фоновый инфильтрат; интенсивная диффузная экспрессия СБЗО и/или отсутствие экспрессии ЬСА и/или СЭ20);

- смешанный вариант (смесь клеток, напоминающих первичную медиастинальную крупноклеточную В-клеточную лимфому и лимфому Ходжкина, неравномерно выраженный фиброз, отсутствие зональности; транзиторный иммунофенотип);

- двухкомпонентный (композитный) вариант (четкая зональность, участки

Ходжкино-подобного строения, и строения, характерного для первичной

медиастинальной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, с

7

сохранением соответствующего иммунофенотипа или изменением иммунофенотипа);

метахронный вариант (при прогрессировании или рецидиве медиастинальной лимфомы происходит изменение морфологических и иммуногистохимических черт).

3. Впервые на основании полученных морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических данных разработан дифференциально-диагностический алгоритм для В-клеточных лимфом средостения из крупных клеток, в том числе новой нозологической формы - медиастинальной лимфомы серой зоны.

А, ' f i i

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

B-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ СРЕДОСТЕНИЯ ИЗ КРУПНЫХ КЛЕТОК: КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

В группу B-клеточных крупноклеточных лимфом с первичным или преимущественным поражением средостения можно объединить классическую лимфому Ходжкина, первичную медиастинальную крупноклеточную B-клеточную лимфому, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому и медиастинальную лимфому серой зоны. Эти опухоли имеют общие звенья патогенеза, в связи с чем, в части случаев представляют существенные сложности для дифференциальной диагностики, при этом подходы к терапии членов этой группы существенно разнятся.

1.1 Лнмфома Ходжкина

Лимфома Ходжкина была впервые описана в первой половине XIX века Томасом Ходжкиным (Thomas Hodgkin) и Самюэлем Вилксом (Samuel Wilks), в честь первого в последующем и была названа болезнью Ходжкина. Позднее, когда было установлено, что клетки Рид-Штернберга - лимфоидные клетки, термин лимфома Ходжкина стал более предпочтительным. Только в течение последних 20 лет путем исследования клеток Ходжкина, полученных методом микродиссекции в них была выявлена клональная перестройка гена иммуноглобулинов, что доказало их опухолевую природу и В-клеточное происхождение [Foss H.D., 1999].

На сегодняшний день в рамках лимфомы Ходжкина выделяют две

клинико-патологических подгруппы: нодулярный тип лимфоидного

преобладания и классическую лимфому Ходжкина. В пределах классической

лимфомы Ходжкина выделяют четыре варианта или подтипа: нодулярный

склероз, смешанно-клеточный вариант, вариант с большим количеством

лимфоцитов и вариант с лимфоидным истощением. Эти подтипы

9

представляют собой одну «болезнь», имеют единый иммунофенотип, но демонстрируют различные морфологические черты (характеристики реактивного инфильтрата, выраженность фиброза и некоторые особенности морфологии диагностических клеток), отличаются своеобразием клинической картины и частотой выявления Эпштейн-Барр вирусной инфекции (EBV) [King R.L., 2014].

Классическая лимфома Ходжкина в классификации ВОЗ определена как моноклональная лимфоидная опухоль (в подавляющем большинстве случаев В-клеточного генеза), состоящая из одноядерных клеток Ходжкина и многоядерных клеток Березовского-Рид-Штернберга (HRS), расположенных на фоне инфильтрата содержащего различное количество неопухолевых малых лимфоцитов, эозинофилов, нейтрофилов, гистиоцитов, плазматических клеток, фибробластов и коллагеновых волокон [Jaffe E.S., 2001; Swerdlow S.H., 2008].

Классическая лимфома Ходжкина составляет 15-30% среди всех лимфом и 70-95% среди лимфом Ходжкина. В развитых странах выявляется бимодальное распределение частоты встречаемости с первым пиком в 15-35 лет и вторым пиком после 55 лет, и несколько более часто выявляется у мужчин (1,5:1). Наиболее часто поражаются лимфоузлы шеи (до 75% случаев), медиастинальные, подмышечные и парааортальные. Поражение селезенки определяется в 10-20% случаев, костного мозга - в 3-5%, поражение других экстранодальных локализаций встречается редко. В-симптомы имеют место у 30-40% пациентов [Cartwright R.A., 2004; Ильин Н.В., 2003].

Вариант с нодулярным склерозом (NScHL) составляет 50-80% случаев классической лимфомы Ходжкина. Заболеваемость несколько выше в развитых странах, по сравнению с развивающимися, наибольший риск отмечается среди людей имеющих более высокий социально-экономический статус. Поражение лимфоузлов и структур средостения встречается с частотой до 80%, при этом массивное поражение определяется с частотой до

ю

54%, поражение селезенки и/или легких - около 8-10% случаев, поражение костей в 5%, костного мозга - в 3%, печени - в 2% случаев. Большинство пациентов выявляется на локализованных стадиях болезни (чаще всего II стадия по Ann Arbor) и около 40% имеют В-симптомы.

Опухоль имеет нодулярный характер роста, узелки окружены тяжами коллагеновых волокон. Фиброз может быть выражен в разной степени и, как правило, ассоциирован с утолщением капсулы пораженного лимфоузла. Наличие хотя бы одной нодулярной структуры, согласно классификации ВОЗ, позволяет диагностировать данный подтип лимфомы Ходжкина. Количество диагностических клеток (Hodgkin-Reed-Sternberg или HRS) и клеток реактивного инфильтрата может значительно варьировать. HRS клетки имеют более дольчатые ядра, менее заметные ядрышки и большее количество цитоплазмы, чем в других вариантах классической лимфомы Ходжкина, часто представлены лакунарными и мумифицированными формами. Диагностические клетки могут быть рассеяны среди клеток инфильтрата, образовывать группы или скопления разного размера, иногда с наличием некрозов и гистиоцитарной реакции. В зависимости от количества опухолевых клеток по отношению к фоновому окружению, NScHL делится на Grade I и Grade II (составляет 15-20% случаев) [Jaffe E.S., 2011].

Другие варианты классической лимфомы Ходжкина поражают органы средостения крайне редко. Смешанноклеточный вариант (MCcHL) составляет примерно 20-30% случаев классической лимфомы Ходжкина. Это наиболее частый вариант у ВИЧ-инфицированных пациентов и в развивающихся странах. Средний возраст заболевших 38 лет и около 70% из них мужчины. Чаще поражаются периферические лимфоузлы, вовлечение структур средостения не типично, селезенка поражается в 30% случаев, костный мозг - в 10%, печень - в 3%, другие органы - 1-3%. В-симптомы выявляются редко.

Как правило, рисунок строения пораженного лимфоузла стерт, хотя,

встречаются случаи с интерфолликулярным ростом. Диагностические клетки

11

типичного вида (крупные одно- или двуядерные клетки с везикулярными ядрами, крупным центрально расположенным эозинофильным ядрышком с просветлением ядерного хроматина вокруг него, хорошо выраженной цитоплазмой), состав микроокружения чаще всего смешанный, со значительной вариацией компонентов, один из которых может значительно преобладать. Фиброз выражен в значительно меньшей степени, чем при нодулярном склерозе, интерстициального характера, капсула узла обычно не утолщена [Jaffe E.S., 2011; King R.L., 2014].

Вариант с большим количеством лимфоцитов (LRcHL) составляет около 5% от всех случаев классической JIX, т.е. по частоте встречаемости сходен с нодулярным типом лимфоидного преобладания (NLPHL). Средний возраст так же схож и несколько выше, чем в других подтипах классической JIX, отмечается преобладание мужчин (около 70%). Чаще всего поражаются периферические лимфоузлы, поражение средостения встречается редко. Клиническое течение сходно с NLPHL, реже встречаются множественные рецидивы.

Выделяют два основных типа роста: узелковый и диффузный. Узелки состоят из малых лимфоцитов и могут включать центр размножения фолликула, обычно расположенный эксцентрично, относительно небольшой или с явлениями регрессии. HRS клетки обнаруживаются преимущественно в пределах нодулей, но вне терминального центра. Часть диагностических клеток может напоминать LP клетки или мононуклеарные лакунарные клетки, что может приводить к ошибочной диагностике случая как NLPHL. До 30% случаев, ранее диагностированных как NLPHL оказались LRcHL. Эозинофилы и/или нейтрофилы в пределах узелков, как правило, не встречаются, и если и обнаруживаются, то располагаются в интерфолликулярной зоне и количество их очень незначительно. В случаях LRcHL с диффузным ростом среди фоновых малых лимфоцитов может быть рассеяно разное количество гистиоцитов, в том числе и эпителиоидного вида [Tzankov А., 2006; Swerdlow S.H., 2008; Jaffe E.S., 2011].

Вариант классической JTX с истощением лимфоидной ткани встречается реже всех остальных - менее 1% (в западных странах), часто ассоциирован с ВИЧ-инфекцией и чаще выявляется в развивающихся странах. 60-75% пациентов - мужчины, средний возраст развития заболевания - 30-37 лет. Отмечается преимущественное поражение забрюшинных лимфоузлов, органов брюшной полости и относительно частое вовлечение в процесс костного мозга. Чаще этот вариант диагностируется на поздних стадиях, выявляются B-симптомы (чаще, чем при других вариантах лимфомы Ходжкина).

Спектр морфологических изменений очень велик, однако, всегда отмечается количественное преобладание HRS клеток над клетками микроокружения. В одних случаях морфологическая картина может напоминать смешанноклеточный вариант с множеством типичных HRS клеток, в других - могут преобладать полиморфные HRS клетки, и даже саркомоподобные клетки. Довольно характерной особенностью является наличие диффузного фиброза с или без пролиферации фибробластов, и с наличием только очень небольшого числа диагностических клеток [Mani Н., 2009; JaffeE.S., 2011].

Различные варианты классической лимфомы Ходжкина могут значительно различаться по своим морфологическим характеристикам, но во всех случаях диагностические клетки имеют единый фенотип. Они, практически в 100% экспрессируют CD30, CD 15 выявляется в большинстве случаев (75-85%), и обычно негативны к CD45 и маркерам макрофагов. Экспрессия CD30 и CD 15 мембранная с очаговым окрашиванием цитоплазмы в зоне аппарата Гольджи (dot-like паттерн). CD 15 может выявляться только в части диагностических клеток, и экспрессия может ограничиваться зоной аппарата Гольджи. В 30-40% случаев HRS клетки положительны к CD20, но чаще окрашивание слабое или гетерогенное и присутствует только в части клеток. Положительная реакция с антителами к CD79a выявляется еще реже [Kuppers R., 2006]. В 95% случаев HRS клетки

13

экспрессируют PAX-5/BSAP - белок B-клеточный специфический активатор [Krenacs L., 1998; Browne P., 2003]. Интенсивность окрашивания в HRS клетках обычно ниже чем в реактивных B-лимфоцитах. IRF4/muml, специфический транскрипционный фактор плазматических клеток, обычно интенсивно окрашивает клетки опухоли. EBV-инфицированные HRS клетки демонстрируют экспрессию LMP1 и EBNA-1, и отсутствие экспрессии EBNA-2, что характеризует II тип латентности EBV-инфекции. В некоторых случаях может быть обнаружена экспрессия (слабая мембранная или глобулярная цитоплазматическая) одного или нескольких Т-клеточных антигенов в отдельных HRS клетках, однако, оценить истинная ли это реакция зачастую бывает крайне сложно, так как диагностические клетки обычно окружены Т-лимфоцитами. ЕМА редко позитивен, а если и выявляется, то реакция слабая. В около 90% случаев HRS клетки не экспрессируют транскрипционный фактор ОСТ-2 и его коактиватор ВОВ.1. Случаи, в которых оба эти маркера позитивны редки. Большинство диагностических клеток позитивны к Ki67 [Kuppers R., 2002, 2006; King R.L., 2014].

HRS клетки демонстрируют клональную перестройку генов тяжелых

цепей иммуноглобулинов более, чем в 98% случаев, и редко - клональную

реарранжировку гена Т-клеточного рецептора [Matin-Subero J.I., 2006]. В

патогенезе классической лимфомы Ходжкина значительную роль играет

активация NF-kB сигнального пути за счет мутаций в генах NFKBIA,

NFKBIE, TNFAIP3, CREL и др. Активация этого сигнального пути приводит

к угнетению апоптоза в опухолевых клетках и одновременно повышает их

пролиферативную активность. Кроме того в диагностических клетках

выявлено подавление активности всех специфических B-клеточных генов, в

том числе посредством гиперметилирования (эпигенетический механизм

регуляции активности генов) промотерных участков этих генов (например

ВОВ.1 и PU.1). «Молчание» этих транскрипционных факторов-мастеров

запускает сложный каскад инактивации генов, вовлеченных в сигнальный

14

путь B-клеточного рецептора (BCR), таких как CD 19, CD20, SYK, CD79B. Более того, аберрантная экспрессия генов, вовлеченных в Т- и NK-клеточную дифференцировку (NOTCH 1 и ID2), может содружественно с вышеупомянутыми механизмами маскировать B-клеточное происхождение HRS-клеток. Так же есть данные о вовлечении в патогенез MAP/ERK и JAK/STAT сигнальных путей, что повышает выживаемость и пролиферацию клеток в случаях классической лимфомы Ходжкина [Green M.R., 2010]. Так же существует ряд геномных аберраций, модулирующих опухолевое микроокружение, это такие как увеличение копий генов в зоне PD-L1 и PD-L2, перестройки в зоне CIITA, что приводит к ускользанию опухолевых клеток от иммунного надзора и повышает их выживаемость [Kuppers R., 2006]. Сходные патогенетические механизмы имеют место вне зависимости от EBV статуса [Leich Е., 2007; Mani Н., 2009; King R.L., 2014].

Недавние полногеномные исследования HRS-клеток показали, что RS клетки при нодулярном склерозе и варианте с лимфоидным истощением имеют генетический профиль (карту) более напоминающий ПМВЛ; а RS-клетки при смешанноклеточном варианте и варианте с большим количеством лимфоцитов — ближе к нодулярному типу лимфоидного преобладания [King R.L., 2014].

Нодулярный тип лимфоидного преобладания лимфомы Ходжкина составляет 3-8% (в среднем около 5%) среди лимфом Ходжкина в западных странах. Поражение средостения встречается в около 7% случаев.

Прогноз при ЛХ определяется стадией заболевания по Ann Arbor и наличием или отсутствием факторов риска, к которым относятся: массивное медиастинальное образование; наличие экстранодального поражения; возраст старше 50 лет; повышение СОЭ (>50 мм/ч при отсутствии В-симптомов и >30 мм/ч при их наличии); поражение 3-4 зон лимфоузлов (по рекомендациям разных групп) и более [Engert А., 2010; King R.L., 2014].

Стандартом лечения локальных стадий лимфомы Ходжкина является 2-3 цикла химиотерапии по схеме ABVD (адриамицин/ блеомицин/

15

винбластин/ дакарбазин) в сочетании с лучевой терапией на пораженные зоны в суммарной очаговой дозе 30 Гр. У пациентов с промежуточным риском и распространением процесса используют 4 курса ABVD с лучевой терапией на группы пораженных лимфоузлов. Соматически сохранным пациентам показана ранняя интенсификация лечения с использованием 2 курсов ВЕАСОРР escalated (блеомицин/ этопозид/ адриамицин/ винкристин/ прокарбазин/ преднизолон в эскалированных дозах), затем 2 курсов ABVD и консолидирующая лучевая терапия на зоны поражения в дозе 30 Гр. Обсуждается вопрос о возможности отмены лучевой терапии у части пациентов, в связи с неблагоприятными отдаленными последствиями такого лечения [Engert А., 2010].

У пациентов с распространенными стадиями так же используется химиотерапия по схеме ABVD 4-8 курсов (терапия выбора для пациентов старше 60 лет) либо, как альтернативу, применяют 8 циклов ВЕАСОРР escalated с последующим облучением резидуальных опухолевых масс. Широко обсуждается возможность использования промежуточного ПЭТ-КТ для выявления группы пациентов, не требующих продолжения химиотерапии, либо требующих интенсификации лечения [Grant С., 2011].

1.2 Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома

Наиболее частый вариант неходжкинских лимфом - диффузная

крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВКЛ), она составляет 25-30% из

них в западных странах и до 40% в странах Азии. Чаще всего возникает на 7м

десятке (средний возраст 64 года) с небольшим преобладанием мужчин

(1,2:1). Клинически заболевание проявляется быстро увеличивающимися

опухолевыми массами, которые могут быть локализованы в лимфоузлах или

экстранодально (первично до 30-40%, вторично - до 71%). Из

экстранодальных локализаций чаще всего встречается поражение желудочно-

кишечного тракта, но практически любой орган может быть поражен, в том

числе и органы средостения. Около 50% пациентов выявляются на I-II

16

стадии, и около 1/3 имеют В-симптомы. Поражение костного мозга диагностируется в 11-27% (в среднем 16%) случаев [8\уегс11ош Б.Н., 2008, МеЕ.З., 2011].

Гистоархитектоника пораженных лимфоузлов или тканей частично или полностью стирается за счет диффузной инфильтрации опухолевыми клетками. Часто присутствуют коагуляционный некроз и распространение на соседние структуры. Реже встречается интерфолликулярный или синусоидальный тип поражения лимфоузлов. Изредка опухолевые клетки формируют симпласты и узлы, симулирующие карциному. Может встречаться картина по типу «звездного неба», склероз.

ДВКЛ представлена крупными и средними лимфоидными клетками с морфологическими чертами центробластов, иммунобластов и клеток с промежуточными характеристиками. У центробластов округлые или овальные везикулярные ядра, могут быть дольчатыми или угловатыми, с множественными мелкими, чаще базофильными, ядрышками, расположенными у ядерной мембраны; цитоплазма скудная, амфофильная или базофильная. Иммунобласты - клетки с округло-овальными везикулярными ядрами, единичным крупным, центрально расположенным ядрышком, относительно широким ободком базофильной цитоплазмы; могут демонстрировать плазмацитоидные черты. Однако, ДВКЛ может демонстрировать выраженный клеточный полиморфизм как от случая к случаю, так и в пределах одной опухоли. Встречается и анапластический вариант, который состоит из крупных клеток с уродливыми полиморфными ядрами, часто с наличием многоядерных форм и обширной цитоплазмой, может напоминать карциному [Х\а У., 2015].

Количество реактивных клеток фонового инфильтрата может значительно варьировать, преобладают малые лимфоциты (преимущественно Т-клетки), встречаются плазматические клетки, гистиоциты, и полиморфноядерные лейкоциты.

Клетки опухоли экспрессируют CD45 и различные пан-В-клеточные маркеры, включая CD20, CD22, CD79a, РАХ-5. Чаще всего выявляется монотипическая поверхностная или цитоплазматическая экспрессия иммуноглобулинов (IgM>IgG>IgA). Пан-Т-клеточные маркеры обычно отрицательны, в очень редких случаях может выявляться экспрессия CD3. CD 10 позитивен в 20-40% случаев (до 60%); bel 6 - в около 60% (по разным данным - до 90%); bel 2 - в около половине случаев. Небольшая часть ДВКЛ экспрессирует активационный маркер CD30, как правило, окрашивание гетерогенное и позитивна только часть опухолевых клеток. CD5 выявляется в около 10% случаев. В некоторых случаях обнаруживается позитивная реакция с маркерами, ассоциированными с постгерминальными стадиями развития В-лимфоцитов и плазмоклеточными маркерами, такими как CD38, YS38 и IRF4/MUM1, экспрессия CD138 при этом выявляется крайне редко (чаще при плазмобластой лимфоме). Ki67 позитивен в более 20% клеток, обычно - около 40%, но в некоторых случаях может приближаться к 100% [Swerdlow S.H., 2008; Jaffe E.S., 2011].

На основании изучения профиля экспрессии генов выделены две группы ДВКЛ в соответствии с наличием признаков разных стадий В-клеточной дифференцировки. Одна группа демонстрирует экспрессию генов характеризующих В-клетки терминального центра - GCB-ДБКЛ, другая -генов в норме индуцируемых в течение in vitro активации В-лимфоцитов периферической крови - ДВКЛ из клеток по типу активированных В-клеток (АВС-ДВКЛ). Иммуногистохимически (Hans algorithm) выделяют GCB-подтип (CD 10 позитивен в 30% клеток и более или Ьс16 позитивен при отсутствии экспрессии CD10 и MUM1), и non-GCB подтип (CD10 -негативен, экспрессия bel 6 может варьировать, a MUM1 позитивен более чем в 30% клеток). Корреляция между группами, выделяемыми различными способами не полная [Rosenwald А., 2003; Choi W.W., 2009; Puwada S., 2013].

В ДВКЛ имеется клональная перестройка генов тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов и генов Т-клеточного рецептора герминативной линии. В около 40% случаев выявляется гиперэкспрессия белка Ьс12 (62% ABC-ДВКЛ и 30% - GCB-ДВКЛ). При этом в около 15% случаев ДВКЛ выявляется t(14;18) (из них около 35% - GCB-ДБКЛ) и в около 20% выявляется амплификация гена Ьс12 (большинство в ABC-подтипе). В около 30% выявляются перестройки в гене Ьс16 (в 73% - соматическая мутация в этом гене). Реарранжировка в гене MYC описывается более чем в 10% случаев ДВКЛ, в 7% выявляется амплификация этого гена (22% GCB-подтипа). Перестройки в зоне гена туе имеют прогностическое значение для ДВКЛ, но только в контексте конкурентной экспрессии белка Ьс12. Мутации в гене ТР53 возникают в около 22% случаев, а его экспрессия обнаруживается в около 40% [Leich Е., 2007; Tirado С.А., 2012].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Артемьева, Анна Сергеевна, 2015 год

Список литературы:

1. B-клеточные лимфомы средостения из крупных клеток / Артемьева A.C., Семиглазова Т.Ю., Франк Г.А. // Вопр. онкологии. - 2015. -Т.61, №2. - С. 280-8.

2. Возможности диагностики и лечения тромботических осложнений B-клеточной медиастинальной лимфосаркомы / Франк Г.А., Шулутко Е.М., Васильев С.А. и др. // Терархив. - 2004. - №7. - С. 50-54.

3. Гигантоклеточные лимфосаркомы или вариантные формы лимфогранулематоза? / Кременецкая A.M., Воробьев И.А., Каразишвили Д.В. и др. // Терархив. - 2002. - №7. - С. 48-52.

4. Клинико-морфологические особенности медиастинальной лимфомы серой зоны / A.C. Артемьева, М.С. Моталкина, Т.Ю. Семиглазова, Г.А. Франк//Врач - 2015 - №9. - с. 59-63.

5. Лимфогранулематоз (Лимфома Ходжкина). Неходжкинские лимфомы / Ильин Н.В. // СПб., 2003. 80 с.

6. Морфологические, морфометрические и иммунофенотипические характеристики первичной медиастинальной B-клеточной лимфосаркомы / Джумабаева Б.Т., Воробьев И.А., Капланская И.Б. и др. // Терархив. - 2003. -№7. - С. 34-38.

7. Морфологические особенности и дифференциальная диагностика первичной медиастинальной крупноклеточной B-клеточной лимфомы / A.C. Артемьева, Л.Э. Завалишина, Г.А. Франк // Материалы VIII Всероссийского Съезда онкологов. - Вопр. онкологии. - 2013. - Том. 59. - №3. - Приложение. -С. 1133.

8. Опыт лечения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы / Вернюк М.А., Тюрина Н.Г., Павлова O.A., Червонцева A.M., Жуков Н.В. // Онкогематология. - 2013. - №4. - С. 18-23.

9. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома / Мазурок Л.А., Коломейцев O.A., Тумян Г.С. и др. // Онкогематология. - 2007. - №2. - С. 16-23.

10. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома: диагностика, клиническая картина и лечение / Г.С., Ковригина A.M., Кичигина М.Ю. и др. // Онкогематология. - 2008. - Т.10, №3. - С. 26-29.

11. Подходы к лечению первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы / Тюрина Н.Г., Вернюк М.А., Павлова O.A. // Гематол. и транфузиол. - 2014. - Т. 59, №2. - С. 50-56.

12. Пример успешной мобилизации стволовых кроветворных клеток периферической крови с помощью плериксафора и пэгфилграстима у пациентки с неходжкинской лимфомой / Моталкина М.С., Кулева С.А., Алексеев С.М., Зюзгин И.С., Филатова JI.B., Жабина A.C., Зверькова A.A., Ишматова И.В., Рязанкина A.A., Артемьева A.C., Семиглазова Т.Ю. // Современная онкология. - 2015. - Т. 17, №2: - С. 16-19.

13. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний / Поддубная И.В., Савченко В.Г. // Современная онкология. - М.: Медиа Медика, 2013. - 104 с.

14. Сочетание первичной медиастинальной В-клеточной лимфосаркомы с врожденной аномалией сосудов средостения / Кременецкая A.M., Готман Л.И., Джумабаева Б.Т. // Гематология и трансфузиология. -2007. - №5. - С. 55-56.

15. Сравнительный анализ эффективности терапии первичной медиастинальной B-клеточной лимфосаркомы программами 1,2 и 3-й генерации / Франк Г.А., Кременецкая A.M., Пивник A.B. и др. // Гематол. и трансфузиол. - 2003. - №4. - С. 11-13.

16. Эффективность различных программ химиотерапии, показания для хирургического и лучевого лечения при первичной медиастинальной В-клеточной лимфосаркоме / Джумабаева Б.Т., Кременцкая A.M., Готман Л.И. и др. // Терархив. - 2005. - Т.77, №8. - С. 78-81.

17. Эффективность различных программ химиотерапии, показания к хирургическому лечению и лучевой терапии при первичной

медиастинальной В-клеточной лимфосаркоме / Франк Г.А., Кременецкая A.M., Гемджян Э.Г. и др. // Терархив. - 2005. - №8. - С. 78-81.

18. A new immunostain algorithm classifies diffuse large B-cell lymphoma into molecular subtypes with high accuracy / Choi WW, Weisenburger DD, Greiner TC et al. // Clin Cancer Res. - 2009. -Vol 15(17). - P. 5494-502.

19. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group / Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. // Blood.- 1994. - Vol. 84. P. 1361-1392.

20. Advances in biology, diagnostics and treatment of Hodgkin's disease / Kuppers R, Yahalom J, Josting A. // Biol Blood Marrow Transplant. - 2006. - Vol. 12 (suppl 1).-P. 66-76.

21. B-cell lymphomas with concurrent IGH-BCL2 and МУС rearrangements are aggressive neoplasms with clinical and pathologic features distinct from Burkitt lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma / Snuderl M, Kolman OK, Chen YB, et al. // Am J Surg Pathol. - 2010. - Vol. 34(3). - P. 32740.

22. B-cell lymphomas with features intermediate between distinct pathologic entities: from pathogenesis to pathology / Carbone A, Gloghini A, Aiello A, et al. // Hum Pathol. - 2010. - Vol 41(5). - P. 621-31.

23. Biallelic mutation of SOCS-1 impairs JAK2 degradation and sustains phospho-JAK2 action in the MedB-1 mediastinal lymphoma line / Melzner I, Bucur AJ, Bruderlein S, et al. // Blood. - 2005. - Vol. 105. - P. 2535-2542.

24. Biology of Hofgkin's lymphoma / Kuppers R, Schwering I, Rajewsky K, Hansmann ML. // Ann Oncol. - 2002. - Vol. 13(suppl 1). - P. 11-8.

25. Chromosomal breakpoints affecting immunoglobulin loci are recurrent in Hodgkin and Reed-Sternberg cells of classical Hodgkin lymphoma / Martin-Subero JI, Klapper W, Sotnikova A, Frank GA, et al. // Cancer Res. - 2006. -Vol. 66(21).-P. 10332-8.

26. Clinical, pathological and genetic features of primary mediastinal

large B-cell lymphomas and mediastinal gray zone lymphomas in children /

114

Oschlies I, Burkhardt B, Rosenwald A et al. // Haematologica. - 2011. - Vol. 96(2).-P. 262-8.

27. Composite lymphoma in the anterior mediastinum: a case report and review of the literature / Guahua Yu, Lingling Kong, Guimei Qu et al. // Diagn Pathol. - 2011. - Vol. 6. - P. 60-69

28. Constitutive STAT6 activation in primary mediastinal large B-cell lymphoma / Guiter C, Dusanter-Fourt I, Copie-Bergman C, et al. // Blood. - 2004. -Vol. 104.-P. 543-549.

29. Diagnostic and prognostic significance of gene expression profiling in lymphomas / Leich E, Hartmann ME, Burek C, et al. // APMIS. - 2007. - Vol. 115.-P. 1135-1146.

30. Distinguishing of primary mediastinal B-cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma using real-time quantitative polymerase chain reaction / Votavova H, Forsterova K, Campr V et al. // Neoplasma. - 2010. - Vol. 57(5). - P. 449-54.

31. Emerging biological insights and novel treatment strategies in primary mediastinal large B-cell lymphoma / Dunleavy K, Steidl C. // Semin Hematol. -2015.-Vol. 52(2).-P. 119-25.

32. Epidemiology of Hodgkin's disease: a review / Cartwright RA, Watkins G. // Hematol Oncol. - 2004. - Vol. 22(1). - P. 11-26.

33. Expression profiling of transcription factors Pax-5, Oct-1, Oct-2, BOB.l, and PU.l in Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphomas: a comparative study using high throughput tissue microarrays / RC, Syrbu SI, Vasef MA. // Mod Pathol.-2006.-Vol. 19(7).-P. 1010-8.

34. Favorable outcome of primary mediastinal large B-cell lymphoma in a single institution: the British Columbia experience / Savage KJ, Al-Rajhi N, Voss N, et al. // Ann Oncol. - 2006. - Vol. 17. - P. 123-130.

35. Frequent expression of B-cell-specific activator protein in ReedSternberg cells of classical Hodgkin's disease provide further evidence for its fi-

cell origin / Foss HD, Reusch R, Demel G, et al. // Blood. - 1999. -Vol. 94(9). - P. 1308-13.

36. Frequent occurrence of deletions in primary mediastinal B-cell lymphoma / Kimm LR, deLeeuw RJ, Savage KJ, et al. // Genes Chromosomes Cancer. - 2007. - Vol. 46. - P. 1090-1097.

37. Gain of chromosome arm 9p is characteristic of primary mediastinal B-cell lymphoma (MBL): comprehensive molecular cytogenetic analysis and presentation of a novel MBL cell line / Bentz M, Barth TF, Bruderlein S, et al. // Genes Chromosomes Cancer. - 2001. - Vol. 30. -P. 393-401.

38. Gains of the proto-oncogene BCL11A and nuclear accumulation of BCLllA(XL) protein are frequent in primary mediastinal B-cell lymphoma / Weniger MA, Pulford K, Gesk S, et al. // Leukemia. - 2006. - Vol. 20. - P. 18801882.

39. Gene expression profiling of diffuse large B-cell lymphoma / Rosenwald A, Staudt LM. // LeukLymphoma. - 2003. - Vol. 44. - P. 41-47.

40. Genomic alterations underlying immune privilege in malignant lymphomas / Mottok A, Steidl C. // Curr Opin Hematol. - 2015. - Vol. 22(40). -P. 343-54.

41. Genomic profiling using array comparative genomic hybridization define distinct subtypes of diffuse large B-cell lymphoma: a review of the literature / Tirado CA, Chen W, Garcia R, et al. // J Hematol Oncol. - 2012. - Vol. 5. - P. 54.

42. Gray zone lymphoma with features intermediate between classical Hodgkin lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma: characteristics, outcomes and prognostication among a large multicenter cohort / Evens AM, Kanakry JA, Sehn LH et al. // Am J Hematol. - 2015. - Jun 4.

43. Gray zone lymphoma: chromosomal aberrations with immunophenotypic and clinical correlations / Eberle FC, Salaverria I, Steidl C et al. // Mod Pathol. - 2011. - Vol. 24(12). - P. 1586-97.

44. Gray zone lymphoma: better treated like Hodgkin lymphoma or mediastinal large B-cell lymphoma? / Dunleavy K, Grant C, Eberle FC, et al. // Curr Hematol Maliq Rep. - 2012. - Vol. 7(3). - P. 241-7.

45. Gray zone, synchronous, and metachronous lymphomas: disease in the interface of non-Hodgkin's lymphomas and Hodgkin's lymphoma. In: Mauch PM, Armitage JO, Coiffier B, et al. editors. Non-Hodgkin's lymphoma / Jaffe ES, Wilson WH. // Philadelphia, PA: Lippincott, Williams, and Wilkins. - 2004. - P. 69-80.

46. Hodgkin lymphoma: an update on its biology with newer insights into classification / Mani H, Jaffe E.S. // Clin Lymphoma Myeloma. - 2009. - Vol. 9(3).-P. 206-216.

47. Hodgkin lymphoma: pathology, pathogenesis, and a plethora of potential prognostic predictors / King RL, Howard MT, Bagg A. // Adv Anat Pathol.-2014.-Vol. 21.-P. 12-25.

48. Increased risk of venous thromboembolism in patients with primary mediastinal large B-cell lymphoma / Lekovic D, Miliic P, Mihalievic B. // TrombRes. - 2010. - Vol. 126(6). - P. 477-80.

49. Induction chemotherapy strategies for primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis: a retrospective multinational study on 426 previously untreated patients / Zinzani PL, Martelli M, Bertini M, et al. // Haematologica. -2002. - Vol. 87. - P. 1258-1264.

50. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkinlymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma / Green MR, Monty S, Rodiq SJ et al. // Blood. - 2010. - Vol. 116(17). - P. 3268-77.

51. Interleukin 4-induced gene 1 is activated in primary mediastinal large B-cell lymphoma / Copie-Bergman C, Boulland ML, Dehoulle C, et al. // Blood. -2003.-Vol. 101.-P. 2756-2761.

52. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia / Sehn

117

LH, Donaldson J, Chhanabhai M, et al. // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 5027-5033.

53. Jaffe ES / Hematopathology / Jaffe ES, Harris NL, Vardiman JW, et al. editors. - 2011.

54. Jaffe ES. The 2008 WHO classification of lymphomas: implications for clinical practice and translational research. // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2009. - P. 523-31.

55. Large cell lymphoma of the mediastinum: a B-cell tumour of probable thymic origin / Addis BJ, Isaacson PG. // Histopathology. - 1986. - Vol. 10. - P. 379-390.

56. Loss of major histocompatibility class II gene and protein expression in primary mediastinal large B-cell lymphoma is highly coordinated and related to poor patient survival / Roberts RA, Wright G, Rosenwald AR, et al. // Blood. -2006.-Vol. 108.-P. 311-318.

57. MAL expression in lymphoid cells: further evidence for MAL as a distinct molecular marker of primary mediastinal large B-cell lymphomas / Copie-Bergman C, Plonquet A, Alonso MA, et al. // Mod Pathol. - 2002. - Vol. 15. - P. 1172-1180.

58. MAL is expressed in a subset of Hodgkin lymphoma and identifies a population of patients with poor prognosis / Hsi ED, Sup SJ, Alemany C, et al. // Am J Clin Pathol. - 2005. - Vol. 125(5). - P. 776-82.

59. Mediastinal gray zone lymphoma: the missing link between classic Hodgkin's lymphoma and mediastinal large B-cell lymphoma / Traverse-Glehen A, Pittaluga S, Gaulard P et al. // Am J Surg Pathol. - 2005. - Vol. 29. - P. 14111421.

60. Mediastinal large B-cell lymphoma: new evidence in support of its distinctive identity / Chan John K.C. // Advances in Anatomic Pathology. - 2000. -Vol 7(4).-P. 201-209.

61. Mediastinal large-cell lymphoma of B-type, with sclerosis: histopathological and immunohistochemical study of eight cases / Menestrina F, Chilosi M, Bonetti F, et al. // Histopathology. - 1986. - Vol. 10. - P. 589-600.

62. Methylation profiling of mediastinal gray zone lymphoma reveals a distinctive signature with elements shared by classical Hodgkin's lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma / Eberle F.C., Jamine Rodríguez-Canales, Lai Wei et al. // Haematologica. - 2011. - Vol. 96(4). - P. 558-566.

63. Molecular classification, pathway addiction, and therapeutic targeting in diffuse large B-cell lymphoma / Puwada S, Kendrick S, Rimsza L. // Cancer Genetics. - 2013. - Vol. 206. - P. 257-265.

64. Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma / Rosenwald A, Wright G, Leroy K, et al. // J Exp Med. -2003.-Vol. 198.-P. 851-862.

65. NFkappaB activity, function, and target-gene signatures in primary mediastinal large B-cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma subtypes / Feuerhake F, Kutok JL, Monti S, et al. // Blood. - 2005. - Vol. 106. - P. 13921399.

66. Pathobiology of classical Hodgkin lymphoma / Tzankov A, Dirnhofer S. // Pathobiology. - 2006. - Vol. 73(3). - P. 107-25.

67. Primary madiastinal large B-cell lymphoma: immunohistochemical features and differential diagnostics / Artemyeva A, Frank G. // Virchov Archiv. -2013. Vol. 463.-P. 136.

68. Primary Mediastinal (Thymic) large B-Cell lymphoma: a short review with brief discussion of mediastinal gray zone lymphoma / Charles Blake Hutchinson and Endi Wang. // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. -2011. - Vol. 135 (3). - P. 394-398.

69. Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma: a short review with brief discussion of mediastinal gray zone lymphoma / Hutchinson CB, Wang

E. // Archives of pathology & laboratory medicine. - 2011. - Vol. 135(3). - P. 394-398.

70. Primary mediastinal B-cell lymphoma / Maurizio Matrtelli, Andres J.M. Ferreri, Peter Johonson. // Haematology. - 2008. - Vol. 68(3). - P. 256-63.

71. Primary mediastinal B-cell lymphoma / Peter W.M. Johnson and Andrew J. Davies. // Haematology Am Soc Hematol Program. - 2008. - P. 349-58.

72. Primary mediastinal B-cell lymphoma and mediastinal gray zone lymphoma: do they require a unique therapeutic approach? / Dunleavy K., Wilson W.H. // Blood. - 2015. - Vol. 125, №1. - P. 33-39.

73. Primary mediastinal B-cell lymphoma treated CHOP-like chemotherapy with or without rituximab: results of the Mabthera international trial group study / Rieger M, Osterborg A, Pettengell R et al. // Ann Oncol. - 2011. -Vol. 22(3). - P. 664-70.

74. Primary mediastinal B-cell lymphoma: a review of pathology and management / van Besien K, Kelta M, Bahaguna P. // J Clin Oncol. - 2001. - Vol. 19.-P. 1855-1864.

75. Primary mediastinal B-cell lymphoma: high frequency of BCL-6 mutations and consistent expression of the transcription factors OCT-2, BOB.l, and PU.l in the absence of immunoglobulins / Pileri SA, Gaidano G, Zinzani PL, et al. // Am J Pathol. - 2003. - Vol. 162. - P. 243-253.

76. Primary mediastinal DLBCL: evolving biologic understanding and therapeutic strategies / Zinzani PL, Piccaluga PP. // Curr Oncol Rep. - 2011. - Vol. 13(5).-P. 407-15.

77. Primary mediastinal large B-cell lymphoma / Savage K.J. // Oncologist. - 2006. - Vol. 11(5). - P. 488-95.

78. Primary mediastinal large B-cell lymphoma in (PMLBCL) in Chinese patients: clinical characteristics and prognostic factors / Zhu YJ, Huang JJ, Xia Y et al. // Int J Hematol. - 2011. - Vol. 94(2). - P. 178-84.

79. Primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis: a clinical

study of 89 patients treated with MACOP-B chemotherapy and radiation therapy /

120

Zinzani PL, Martelli M, Bendandi M, et al. // Haematologica. - 2001. - Vol. 86. -P. 187-191.

80. Primary mediastinal large B-cell lymphoma, classic Hodgkin lymphoma presenting in the mediastinum, and mediastinal gray zone lymphoma: what is the oncologist to do? / Grant C, Dunleavy K, Eberle FC et al. // Curr Hematol Malig Rep. - 2011. - Vol. 6(3). - P. 157-63.

81. Primary mediastinal large B-cell lymphoma: a clinicopathologic study of 43 patients from the Nebraska Lymphoma Study Group / Abou-Elella AA, Weisenburger DD, Vose JM, et al. // J Clin Oncol. - 1999. -Vol.17. - P. 784-790.

82. Primary mediastinal large B-cell lymphoma: optimal therapy and prognostic factors in 41 consecutive Asian patients / Tai WM, Quah D, Yap SP et al. // Leuk lymphoma. - 2011. - Vol. 52(4). - P. 604-12.

83. Primary mediastinal large B-cell lymphoma: the need for prospective controlled clinical trials / Bieri S, Roggero E, Zucca E et al. // Leuk Lymphoma. -1999. - Vol. 35(5-6). - P. 537-44.

84. Primary mediastinal lymphoma in adults / Lichtenstein AK, Levine A, Taylor SR, et al. // Am J Med. - 1980. - Vol. 68(4). - P. 509-14.

85. Primary mediastinal lymphoma: diagnosis and treatment options / Martelli M, Di Rocco A, Russo E et al. // Expert Rev Hematol. - 2015. - Vol. 8(2). -P. 173-86.

86. Prognostic impact of MUM1 expression by immunohistochemistry on primary mediastinal large B-cell lymphoma / De Mello CA, De Andrade VP, De Lima VC et al. // Leuk Lymphoma. - 2011. - Vol. 52(8). - P. 1495-503.

87. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification / Cheson BD, Fisher RJ, Barringtori SF et al. // J. Clin Oncol. - 2014. - Vol. 32. - P. 3059-67.

88. Reprogramming of the tumour B-cell phenotype in Hodgkin lymphoma / Kuppers R, Brauninger A. // Trends in Immunology. - 2006. - Vol. 27(5).-P. 203-5.

89. Staging non-Hodgkin lymphoma / Armitage J.O. // CA Cancer J Clin. - 2005. - Vol. 55. - P. 368-376.

90. Standard CHOP immune-chemotherapy for primary mediastinal lymphomas / Schneider T, Toth E, Lovey J et al. // Ory Hetil. - 2011. - Vol. 152(19).-P. 735-42.

91. T-cell leukemia 1 expression in nodal Epstein-Barr virus-negative diffuse large B-cell lymphoma and primary mediastinal B-cell lymphoma / Gualco G, Weiss LM, Barber GN, Bacchi CE. // Hum Pathol. - 2010. - Vol. 41(9). - P. 1238-44.

92. The B-cell transcription factors BSAP, Oct-2 and BOB.l, and the pan-B-cell markers CD20, CD22, and CD79a are useful in the differential diagnosis of classic Hodgkin lymphoma / Browne P, Petrosyan K, Hermandez A, Chan JA. // Am J Clin Pathol. - 2003. - Vol 120(5). - P. 767-77.

93. The histological classification of diffuse large B-cell lymphomas / Xia Y, Pittaluga S, Jaffe ES. // Semin Hematol. - 2015. - Vol. 52(2). - P. 57-66.

94. The interrelationship of Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphpomas - lessons learned from composite and sequential malignancies / Jaffe ES, Zarate OA, Medeiros LJ. // Semin Diagn Pathol. - 1992. - Vol. 9(4). - P. 297303.

95. The MAL gene is expressed in primary mediastinal large B-cell lymphoma / Copie-Bergman C, Gaulard P, Maouche-Chretien L, et al. // Blood. -1999.-Vol. 94.-P. 3567-75.

96. The molecular pathogenesis of primary mediastinal large B-cell lymphoma / Steidl C, Gascoyne RD. // Blood. - 2011. - Vol. 118(10). - P. 265969.

97. The molecular signature of mediastinal large B-cell lymphoma differs from that of other diffuse large B-cell lymphomas and shares features with classical Hodgkin lymphoma / Savage KJ, Monti S, Kutok JL, et al. // Blood. -2003. - Vol. 102. - P. 3871-3879.

98. Transcription factor B-cell-speciflc activator protein (BSAP) is differentially expressed in В cells and in subsets of B-cell lymphomas / Krenacs L, Himmelmann AW, Quintanilla-Martinez L, et al. // Blood. - 1998. - Vol. 92(4). -P. 1308-16.

99. Two cases of mediastinal gray zone lymphoma / Jiro Minami, Nobuaki Dobashi, Osamu Asai et al. // J Clin Exp Hematopathol. - 2010. - Vol. 50,№2. - P. 143-149.

100. Two cases of mediastinal gray zone lymphoma / Minami J., Dobashi N., Asai O., et al. // Clin Exp Hematopathol. - 2010. - Vol. 50, №2. - P. 143-149.

101. World Health Organization Classification of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues / Swerdlow S.H., Elias Campo, Nancy Lee Harris, Jaffe E.S. (eds). // International Agency for Research on Cancer. - Lyon. -2008.

102. World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of the Lung, Pleura, Thymus and Heart / Travis W.D., Elizabeth Brambilla, Muller-Hermelink H.K. and Harris C.C. // Lyon. - IARC Press. - 2004.

103. World health organization classification of tumours: pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues / Jaffe ES, Harris NL, Stein H. // IARC Press. - Lyon. - 2001.

104. Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению при лимфоме Ходжкина / Engert A., Eichenauer D.A., Dreyling М.//Москва. -2010.

105. Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению при первично диагностированных и рецидивных диффузных В-крупноклеточных лимфомах / Tilly Н., Dreyling М. // Москва. - 2010.