Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома и лимфома Ходжкина: клиника и дифференциальный диагноз тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Кичигина, Мария Юрьевна

• Кичигина, Мария Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кичигина, Мария Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома и лимфома Ходжкина: клиника и дифференциальный диагноз (обзор литературы).

1.1. Биология и патогенез первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина.

1.2. Клиническая характеристика и терапия первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина с поражением средостения.

ГЛАВА 2. Характеристика материала и методов исследования.

ГЛАВА 3. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома и лимфома Ходжкина с поражением средостения: морфоиммунологическая характеристика и дифференциальный диагноз.

3.1. Морфологическая характеристика.

3.2. Иммуногистохимическая характеристика.

3.3. Медиастинальная крупноклеточная лимфома серой зоны».

ГЛАВА 4. Клиника и результаты терапии первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина с поражением средостения.

4.1. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома.

4.2. Лимфома Ходжкина с поражением средостения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома и лимфома Ходжкина: клиника и дифференциальный диагноз»

Актуальность

Лимфопролиферативные заболевания Т- и В-клеточного происхождения составляют примерно 25% от общего числа злокачественных опухолей средостения, из них более 80% приходится на долю В-крупноклеточных лимфом - лимфомы Ходжина и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы. Являясь самостоятельными нозологическими формами, эти два заболевания демонстрируют целый ряд общих клинических, морфоиммунологических и молекулярно-биологических признаков. Молодой возраст больных, преимущественная локализация основного массива опухоли в пределах ограниченного пространства переднего верхнего средостения, инфильтративный рост с вовлечением прилежащих органов и тканей обуславливают развитие похожей клинической картины.

Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ) характеризуется диффузной опухолевой инфильтрацией лимфоидными клетками среднего и крупного размера с округло-овальными или многодольчатыми ядрами, с морфологией центробластов и/или иммунобластов в различных количественных соотношениях. Нередко видны крупные клеточные элементы с широкой светлой артифициально разрушенной цитоплазмой, напоминающие лакунарные клетки. Кроме того, могут встречаться крупные многоядерные формы типа клеток Березовского-Рид-Штенберга. Так же как и при лимфоме Ходжкина (ЛХ), характерным признаком является стромальный склероз с формированием альвеолоподобного рисунка строения, что объясняет частое присутствие остаточной массы в средостении после завершения эффективного противоопухолевого лечения.

При иммуногистохимическом исследовании опухолевой ткани больных ПМВКЛ наблюдается экспрессия основных В-клеточных антигенов (СЭ19,

CD20, CD22, CD79a), отсутствие экспрессии CD 10, CD21 и поверхностных иммуноглобулинов. В отличие от диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ), опухолевые клетки ПМВКЛ экспрессируют активационный антиген CD23, который является типичным маркером для большинства В-лимфоцитов мозгового слоя тимуса. При ПМВКЛ, в отличие от ЛХ, отмечается невыраженная, гетерогенная мембранная экспрессия антигена CD30, dot-like реакция, как правило, отсутствует.

Опухолевые клетки при ПМВКЛ характеризуются уникальным профилем экспрессии генов, в целом отличным от ДВКЛ и имеющим большое сходство с молекулярным портретом клеток Березовского-Рид-Штернберга при ЛХ. Все вышесказанное подтверждает гипотезу о возможном существовании единой клетки-предшественницы тимического происхождения при ПМВКЛ и ЛХ с преимущественным поражением средостения.

В пользу этой гипотезы свидетельствует наличие редкой области морфологического перекреста между двумя нозологиями, в виде композитных или метахронных опухолей, то есть одновременно или последовательно представленных ПМВКЛ и ЛХ. В классификации опухолей гематопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2008г. подобные лимфомы «серой зоны» выделены в отдельную нозологическую группу, которая получила название В-клеточной неклассифицируемой лимфомы, занимающей промежуточное положение между лимфомой Ходжкина и диффузной В-крупноклеточной лимфомой.

Несмотря на схожесть клинических и биологических характеристик, результаты лечения ПМВКЛ и ЛХ с вовлечением средостения значительно различаются. Дифференцированный подход к лечению больных в зависимости от группы риска с учетом объема опухолевой массы позволил значительно повысить эффективность лечения ЛХ. Достижения в терапии ЛХ, позволяющие добиваться полного излечения большей части пациентов, побуждают к поиску таких же эффективных терапевтических подходов в лечении ПМВКЛ.

Таким образом, накопленные данные о сходстве клинических проявлений, открытие общих генетических нарушений и механизмов опухолевой трансформации заставляют обратить пристальное внимание и взглянуть под иным углом зрения на две отдельные нозологические формы: лимфому Ходжкина с преимущественным вовлечением средостения и первичную медиастинальную В-крупноклеточную лимфому. Локализация процесса в средостении, наличие склероза и некроза в опухолевой ткани требуют тщательного изучения дифференциально-диагностических критериев разграничения этих вариантов крупноклеточных лимфом. Актуальность этой проблемы связана еще с тем, что публикации по данной тематике в отечественной литературе малочисленны и касаются, в основном, общей характеристики ЛХ и ПМВКЛ без проведения клинических и морфоиммунологических параллелей и сопоставлений. В зарубежных источниках имеются разноречивые данные о факторах, оказывающих влияние на общую и безрецидивную выживаемость больных ПМВКЛ, а четкие рекомендации в отношении адекватной терапии отсутствуют.

Цель работы

Целью настоящего исследования явилось изучить клинические и морфоиммунологические особенности первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина с преимущественным поражением средостения.

Задачи исследования

1. Выделить группы больных с В-крупноклеточными лимфомами и преимущественным поражением средостения.

2. Сопоставить морфологические и иммуногистохимические характеристики опухолевой ткани больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Ходжкина с вовлечением средостения.

3. Изучить дифференциально-диагностические критерии, в частности, частоту и уровень экспрессии маркеров CD20, CD10, CDllc, CD23, MUM1, c-REL, TRAF1, при первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме и лимфоме Ходжкина.

4. Оценить эффективность современных программ лечения больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Ходжкина с учетом различных прогностических факторов.

5. Провести клинические и морфоиммунологические параллели при первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме и лимфоме Ходжкина с поражением средостения.

Научная новизна

В данной работе впервые на большом клиническом материале - 144 первичных больных - проведен анализ двух наиболее распространенных вариантов В-крупноклеточных лимфом средостения. Показано, что все случаи лимфомы Ходжкина с поражением средостения представлены гистологическим вариантом - нодулярный склероз. Установлено, что морфологический полиморфизм первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы включает в себя признаки, характерные для лимфомы Ходжкина, а значит, четкая дифференциальная диагностика возможна только на основании проведения иммуногистохимического исследования. «Ключевыми» диагностическими маркерами для первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы следует считать коэкспрессию антигенов CD23 (выявлена в 74%), CDllc (90%), CD30 (мембранная реакция выявлена в 58% случаев). Сочетание использования маркеров c-REL и TRAF1 имеет дополнительное дифференциально-диагностическое значение и позволяет дифференцировать нодальные диффузные В-крупноклеточные лимфомы с вовлечением средостения и первичную медиастинальную В-крупноклеточную лимфому. В 26% случаях лимфомы Ходжкина была выявлена экспрессия антигена CD20, что может создавать новые терапевтические возможности для лечения этого варианта заболевания. На собственном материале оценены и сопоставлены непосредственные и отдаленные результаты различных, в том числе интенсивных, программ лечения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, показана эффективность использования анти-CD20 моноклональных антител (ритуксимаб).

Научно-практическая значимость работы

Исследование имеет важное научно-практическое значение, поскольку впервые на большом клиническом материале представлен всесторонний анализ клинических и морфоиммунологических характеристик В-крупноклеточных лимфом средостения. Определены четкие дифференциально-диагностические критерии первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы и лимфомы Ходжкина с вовлечением средостения. Проведен анализ эффективности различных режимов лечения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, что позволяет предложить тактические подходы к ведению данного контингента больных.

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ. Основные положения диссертации доложены на VI и VII ежегодной Российской онкологической конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы».

Заключение диссертации по теме «Онкология», Кичигина, Мария Юрьевна

Заключение

В основе нашей научной работы лежит анализ двух самостоятельных В-клеточных злокачественных заболеваний лимфатической системы, объединенных единой преимущественной зоной анатомической локализации - средостением. Именно расположение опухоли в пределах переднего верхнего средостения обуславливает развитие схожей клинической картины при первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме (ПМВКЛ) и лимфоме Ходжкина (ЛХ), что, в первую очередь, требует проведения дифференциально-диагностических мероприятий.

Нами анализированы клинические и морфологические данные 144 больных с В-крупноклеточными лимфомами средостения, из них в 92 случаях на репрезентативном материале проводился дополнительный иммуногистохимический анализ. Первичный и преимущественный очаг опухолевого роста у всех больных располагался в переднем верхнем средостении, причем в 75% случаев речь шла о массивном поражении средостения. В нашем исследовании у 86 больных (60%) был установлен диагноз ПМВКЛ, у 58 (40%) пациентов диагностирована ЛХ.

Морфологическая картина первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы характеризуется следующими особенностями: преимущественно диффузный рост опухоли с альвеолярным рисунком фиброза, выраженными некрозами. Клеточный состав опухоли может быть представлен 3-мя цитоморфологическими вариантами: центробластный, смешанно-клеточный, полиморфноклеточный. В нашем исследовании отмечено наличие альвеолярного фиброза в 74% и некроза в 60% случаев, смешанно-клеточный состав опухолевой ткани определялся у 57% больных. Кроме этого, в ряде случаев (7%) ПМВКЛ установлен полиморфноклеточный морфологический состав с присутствием в ткани опухоли лакунарных клеток и крупных клеток с морфологией клеток Ходжкина/Березовского-Штернберга, что делало невозможным верификацию диагноза на светооптическом уровне.

Лимфома Ходжкина с преимущественным поражением средостения по морфологическим признакам отличалась от всей популяции больных ЛХ других локализаций. В частности, в нашем исследовании во всех 58 случаях ЛХ был установлен только один гистологический вариант - нодулярный склероз, причем в 32 (55%) образцах определялся нодулярный склероз первого типа (NSI), в 26 (45%) образцах - второго неблагоприятного типа (NSII). При исследовании степени выраженности эозинофильной инфильтрации при лимфоме Ходжкина выделялись три основных варианта: вариант со слабо выраженной эозинофильной инфильтрацией отмечался в 15 (26%>) случаях, вариант с умеренно выраженной эозинофильной инфильтрацией - в 20 (35%) и вариант с выраженной эозинофильной инфильтрацией опухолевой ткани отмечен в 23 (39%) случаях.

Изучено влияние морфологических особенностей субстрата ПМВКЛ и ЛХ на отдаленные результаты лечения больных. Статистически достоверных различий выявить не удалось, однако обращает внимание, что опухолевый субстрат ПМВК характеризовался следующей иммуногистохимической картиной:

- в 100%) присутствие пан-В-клеточных маркеров (CD20); определялась мономорфная отрицательная реакция с CD 10 (неприлизин).

Ключевыми» диагностическими маркерами при ПМВКЛ, позволяющими дифференцировать этот вариант от ДВКЛ с вовлечением средостения следует считать коэкспрессию антигена CD23 (выявлена в 74%), CDllc (выявлена в 90%), CD30 (мембранная реакция, выявлена в 58%) случаев).

Опухолевый субстрат с установленным диагнозом лимфомы Ходжкина имел следующие иммуногистохимические характеристики:

- во всех случаях крупные опухолевые клетки экспрессировали CD 15 (мембранная, цитоплазматическая, dot-Пке-реакция в зоне аппарата Гольджи) и СЭЗО (мембранная, цитоплазматическая, сЬьПке-реакция в зоне аппарата Гольджи); опухолевые клетки слабо экспрессировали В-клеточный транскрипционный фактор РАХ5 (по сравнению с В-клетками реактивного микроокружения - интенсивная ядерная экспрессия).

В нашей работе проводилось исследование экспрессии антигена С020 в опухолевой ткани пациентов с лимфомой Ходжкина. Реакция на наличие С020 антигена проведена на 23 биоптатах ЛХ и в 26% случаев выявлена положительная экспрессия антигена СВ20. Небольшое число наблюдений не позволяет установить прогностическое значение экспрессии антигена СЭ20 при ЛХ. Однако этот факт может открывать новые терапевтические возможности для использования моноклональных антиСЭ20 антител при данной форме заболевания.

В нашей работе исследовались маркеры активации сигнального пути ИР-кВ (с-ЫЕЬ и Т11АР1) в опухолевой ткани больных ПМВКЛ и ЛХ при наличии сохранного, репрезентативного по объему диагностического материала. При ПМВКЛ ядерная локализация онкопротеина с-ЯЕЬ выявлена в 77%) случаях, цитоплазматический онкопротеин ТЯАР1 - в 80% образцах. Во всех исследованных 23 случаях лимфомы Ходжкина ядерной локализации онкопротеина с-ЯЕЬ не обнаружено, отмечалась лишь цитоплазматическая реакция. Ядерная реакция отмечалась в клетках микроокружения. Этот факт имеет важное дифференциально-диагностическое значение. В то же время, как и при ПМВКЛ, во всех биоптатах ЛХ отмечалась цитоплазматическая реакция с ТЯАР1.

Таким образом, сочетание использования двух маркеров с-ЫЕЬ (ядерная экспрессия при ПМБКЛ) и ТКАР1 (цитоплазматическая экспрессия при ПМБКЛ и ЛХ) имеет дополнительное дифференциально-диагностическое значение и позволяет дифференцировать нодальные диффузные В-крупноклеточные лимфомы с вовлечением средостения [29]. Кроме этого, определение данных маркеров, отражающих активацию сигнального пути №-кВ, подчеркивают сходные молекулярные основы патогенеза ПМВКЛ и ЛХ с поражением средостения.

В нашем исследовании представлены два редких клинических наблюдения лимфомы «серой зоны». Выявление «химерного» иммунофенотипа в первом клиническом наблюдении или метахронное возникновение двух В-клеточных опухолей во втором случае обосновывают точку зрения о молекулярно-биологическом «родстве» медиастинальных крупноклеточных лимфом, имеющих общую клетку предшественницу -тимическую медуллярную В-клетку, дающую начало первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме и тимической лимфоме Ходжкина с нодулярным склерозом. По данным литературы клетки композитных и метахронных опухолей представленных ПМВКЛ и ЛХ имеют идентичную клональную перестройку генов тяжелых цепей иммуноглобулинов [15].

В работе проанализированы клинические данные 48 (56%) женщин и 38 (44%>) мужчин с ПМВКЛ. Возраст 86 больных колебался от 15 до 63 лет (медиана 30 лет). Среди 58 больных ЛХ мужчин было 21 (36%), женщин 37 (64%), медиана возраста составила 29 лет.

Молодой возраст больных, преобладание женщин, преимущественная локализация основного массива опухоли в пределах ограниченного пространства переднего верхнего средостения, вовлечение прилежащих органов и тканей в грудной клетке обуславливают развитие схожей клинической картины при ПМВКЛ и ЛХ. Тем не менее, при анализе наших данных выявлены значительные различия в схожих на первый взгляд клинических проявлениях двух этих болезней. Для ПМВКЛ характерен быстрый рост опухоли с симптомами компрессии органов средостения и развитием дыхательной недостаточности. Ведущим клиническим проявлением заболевания являлся синдром сдавления верхней полой вены, который выявлялся у 39 (45%о) пациентов. Прорастание опухоли в магистральные сосуды отмечено в 18 (21%) случаях, у 14 (16%) больных определялись тромбозы вен верхней конечности. Несмотря на то, что у большинства больных ЛХ определялось массивное поражение средостения, тромбоз отмечался у 2 (4%), инвазия опухоли в магистральные сосуды у 8 (14%) пациентов, синдром компрессии верхней полой вены был выявлен только у одного больного.

У больных ПМВКЛ синдром компрессии верхней половой вены клинически протекал тяжелее из-за частого сочетании его с плевритом (37%) или перикардитом (36%). У 24% больных отмечено сочетание плеврита и перикардита. По сравнению с больными ПМВКЛ, при лимфоме Ходжкина значительно реже определялся выпот в грудной клетке. Плевриты отмечены у 10 (17%) пациентов, перикардиты у 6 (10%), сочетание плеврита и перикардита наблюдалось в 5 (8,6%) случаях.

В отличие от больных ПМВКЛ, состояние пациентов ЛХ оставалось относительно удовлетворительным, только у 23% было средней тяжести и тяжелым. Симптомы интоксикации отмечались у 64% больных ЛХ и у 75% пациентов ПМВКЛ.

У большинства больных ЛХ поражение средостения сопровождалось периферической лимфаденопатией: вовлечение шейных лимфатических узлов отмечено у 86%, подмышечных - у 27% больных. При ПМВКЛ в 59% случаев отмечено вовлечение лимфатических узлов шейно-надключичной зоны, в основном, за счет инфильтративного роста опухоли из переднего верхнего средостения.

Первичным экстранодальным происхождением опухоли при ПМВКЛ, по-видимому, можно объяснить особенности отдаленного метастазирования этого варианта лимфомы, а именно, вовлечение органов и тканей за пределами грудной клетки (почки, надпочечники, поджелудочная железа, мягкие ткани, центральная нервная система) без дополнительных нодальных поражений. У большинства пациентов ПМВКЛ отмечался местно-локализованный опухолевый процесс в пределах переднего верхнего средостения с вовлечением органов грудной клетки - 1-ПЕ стадии установлены в 63% случаев. Вовлечение экстанодальных органов выявлено у 79% больных. Наиболее часто отмечалось поражение легочной ткани (65%), перикарда (38%) и плевры (29%). Экстранодальное поражение вне средостения в дебюте болезни отмечено у 15% больных, у 5 больных диагностировано поражение центральной нервной системы.

Так же как при ПМВКЛ, при лимфоме Ходжкина в дебюте чаще имели место локализованные стадии заболевания (67%), однако вовлечение экстранодальных органов диагностировалось существенно реже - у 29 (50%) больных, причем у 12 из них имело место прорастание опухоли из медиастинальных лимфатических узлов, обозначаемое символом «Е». Отдаленных метастазов за пределами средостения не было отмечено ни в одном случае.

В соответствии с критериями IPI (международный прогностический индекс - МПИ), более половины больных ПМВКЛ (60%) составили группы низкого и промежуточного низкого риска раннего прогрессирования. Это объясняется тем, что частое отсутствие трех из пяти неблагоприятных факторов, обозначенных в 1PI (пожилой возраст, 11I-IV стадии, ECOG>2) снижали суммарную прогностическую шкалу. В то же время при распределении больных по системе aalPI (международный прогностический индекс адаптированный к возрасту) низкую и промежуточную низкую группу составили всего лишь 34 (40%) больных.

При лимфоме Ходжкина прогностическая модель строилась иначе. С учетом распространенности заболевания (III-IV стадии), наличия массивного поражения средостения (bulky) и/или изолированного экстранодального вовлечения (II bulky + «Е»), большинство больных (84%) относились к группе с неблагоприятным прогнозом.

Помимо изучения клинических проявлений, основной целью нашей работы был анализ эффективности терапии различных режимов при ПМВКЛ. Небольшое число больных ЛХ, включенных в наше исследование, леченных в основном по программе ВЕАСОРР, не позволяет делать каких-то сравнительных выводов по оценке результатов терапии этой категории больных.

На разных исторических этапах больные ПМВКЛ получали лекарственное лечение по 4 различным программам: CHOP - 17 больных (20%), R-CHOP - 18 (21%), МАСОР-В - 13 (15%) и R-MACOP-B - 38 (44%) больных. В процессе лечения по программе R-MACOP-B один больной скончался от инфекционных осложнений без признаков прогрессирования опухоли и исключен из оценки эффективности. Полные или неподтвержденные полные ремиссии (ПР\нПР) в группе в целом достигнуты у 56 (66%>) больных, частичные - у 13 (15%). Прогрессирование опухоли в процессе лечения и вскоре после него отмечено у 16 пациентов. Результаты лечения расценены как неудовлетворительные при использовании программы СНОР-21: только у 5 из 17 больных достигнуты ПР/нПР; резистентными к терапии оказались - 6. В то же время остальные 3 программы, МАСОР-В, R-MACOP-B, R-CHOP оказались высоко эффективными и, что особенно важно, непосредственные результаты были приблизительно одинаковыми во всех группах: частота ПР/нПР составила 77%), 76%) и 72%о соответственно.

Необходимо отметить, что только у 11 из 85 больных (13%) после окончания химиотерапии была достигнута полная регрессия опухоли в средостении, в связи с чем, выполнение ПЭТ на этом этапе являлось наиболее важным и информативным исследованием. В нашем исследовании 42 больным из 86, была выполнена ПЭТ диагностика перед началом лучевой терапии. Оказалось, что у 13 больных из 42 (31%) после завершения лекарственного лечения определялись очаги патологического накопления радиопрепарата в остаточной опухоли в средостении. Этот фактор имел важное прогностическое значение, причем независимо от типа лечения -выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость были достоверно выше в группе ПЭТ-негативных больных до облучения (р=0,02).

Лучевая терапия на область средостения (с включением или без включения шейно-надключичных областей) проведена 60 больным (70%). Облучение не проводилось по разным причинам (прогрессирование заболевания, инфекционные осложнения химиотерапии, технические трудности из-за отсутствия возможности проведения конформной лучевой терапии, отказ пациентов) 26 больным.

Оценить эффективность лучевой терапии в нашем исследовании невозможно, поскольку она проводилась по возможности всем больным, у которых был достигнут полный или частичный ответ на лекарственное воздействие. Однако нам показалось интересным изучить влияние лучевой терапии на отдаленные результаты лечения в группе 42 больных, которым было выполнено ПЭТ до облучения. Оказалось, что из 13 ПЭТ-позитивных больных 12 получили облучение и у 6 больных (50%) вскоре был выявлен рецидив заболевания. Из 29 ПЭТ-негативных больных лучевую терапию получили 23 и только у 1 из 23 (4%) пациентов вскоре было выявлено прогрессирование первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы.

У 46 больных ПМВКЛ (53%) в процессе противоопухолевого лечения развились различные инфекционные осложнения - пневмонии, бронхиты, мукозиты. Гематологическая токсичность 3-4 степени развилась у 25 (29%) больных. В основном, инфекционные осложнения (пневмонии) и очень редко у отдельных больных токсические осложнения послужили основанием для прерывания противоопухолевой терапии на 2 и более недели у 38 пациентов (44%).

Частота осложнений достоверно зависела от типа лекарственного лечения. Наиболее токсичной оказалась схема МАСОР-В (77%) и Я-МАСОР-В (84%). По-видимому, данный контингент больных требует более тщательного мониторирования и назначения адекватной сопроводительной терапии.

Поражение вещества головного мозга было диагностировано у 5 больных (5,8%). Все они с самого начала заболевания входили в группу высокого риска раннего прогрессирования. Продолжительность жизни больных с поражением ЦНС различались: 4 пациента погибли на 11, 12, 15 и 22 месяцах от времени установления заболевания, 1 пациентка с общей продолжительностью жизни 43 месяца находится под наблюдением без признаков болезни.

Трехлетняя выживаемость без прогрессирования (PFS) в группе в целом составила 66%, а общая (OS) - 73%). Необходимо отметить, что признаки прогрессирования ПМВКЛ обычно наблюдались в первые 12 месяцев программной терапии. Поздних рецидивов не было. Все больные с рецидивами или первично резистентным течением погибли вскоре после прогрессирования заболевания.

Изучено влияние различных клинических факторов на непосредственные и отдаленные результаты лечения. Оказалось, что наличие дополнительных очагов экстранодального поражения в пределах грудной клетки достоверно не влияет на исход заболевания (р=0,4) и, в то же время, распространение опухоли за пределы средостения (IV стадия) значительно ухудшает прогноз. Показатели трехлетней PFS составили 77% и 44% (р=0,0008), а трехлетней OS - 81% и 48% соответственно (р=0,0004). Наличие симптомов интоксикации (р=0,01) оказывают неблагоприятное влияние на течение заболевания. Присутствие симптомов компрессии верхней полой вены, высокий уровень ЛДГ, наличие плеврита и/или перикардита не влияют на прогноз заболевания (р>0,1).

Международный прогностический индекс (I Pi), а также адаптированный к возрасту IPI (aal PI), разработанные для большой популяции больных ДВКЛ, при тестировании ПМВКЛ имеют ряд недочетов. В первую очередь, это касается возраста больных и разной трактовки понятия «локальная стадия». В итоге более половины больных входят в низкую или промежуточную низкую группу риска согласно критериям IPI по нашим данным 60% больных). Если же использовать другую прогностическую модель (aalPI), то при ее составлении не учитывается такой важный фактор, как число зон экстранодального поражения. Не исключено, что при накоплении достаточного клинического материала будет разработан IPI, специально для больных ПМВКЛ, как это было сделано для фолликулярной и мантийноклеточной лимфом, когда учитывались специфические особенности каждого иммуноморфологического варианта опухоли. Тем не менее, по нашим данным, при отсутствии неблагоприятных факторов (аа1Р1=0) трехлетняя PFS и OS составляет 100%) (группа с очень хорошим прогнозом) и в то же время, эти же параметры у больных группы высокого риска (аа1Р1=3) снижают трехлетнюю общую выживаемость до 40% (р<0,0044).

В настоящем исследовании на основании статистического анализа полученных данных четко обозначились два наиболее важных фактора, влияющих на исход ПМВКЛ. Это метод лекарственного лечения и его непосредственная эффективность. Трехлетняя общая выживаемость больных с ПР\нПР составила 95% (медиана не достигнута), а с 4P - 38% (медиана 36 месяцев), при отсутствии эффекта на первой линии терапии всего лишь 10%) (медиана 12 месяцев, р=0,00001) Непосредственная эффективность различалась в группах больных, выделенных с учетом метода лекарственного противоопухолевого воздействия. Необходимо отметить что, добавление ритуксимаба к химиотерапии увеличило трехлетнюю выживаемость без прогрессирования с 52%о до 75% (р=0,03). По нашим данным отдаленные результаты лечения больных ПМВКЛ по программам МАСОР-В, R-MACOP-В, R-CHOP оказались приблизительно одинаковыми. Так, показатели трехлетней PFS составили на программе МАСОР-В 84%, R-MACOP-B 78%, R-CHOP 64%), а общая выживаемость соответственно 92%, 82% и 68%) (р>0,05).

На наш взгляд заслуживает внимание тот факт, что если добавление ритуксимаба к СНОР существенно улучшило ситуацию, то комбинация ритуксимаба с МАСОР-В не увеличила частоту ремиссий и показатели выживаемости больных. Более того, эта комбинация оказалась несколько более токсичной. По нашим данным, частота осложнений на программе R-MACOP-B составила 84%, при лечении по схеме МАСОР-В - 77%, а R-CHOP - всего лишь 22% (р=0,0001). Полученные результаты ставят под сомнение необходимость применения схемы R-MACOP-B, хотя мы понимаем, что небольшое число наблюдений не позволяет сформулировать достоверные выводы. Хотелось бы еще раз подчеркнуть, что использование схемы R-MACOP-B требует тщательного мониторинга больных, назначения ростовых факторов и антимикробных средств.

Таким образом, больные ПМВКЛ нуждаются в интенсификации лекарственного лечения, которое может идти либо по пути добавления моноклональных антител к стандартной химиотерапии CHOP, либо благодаря использованию схем третьей генерации (МАСОР-В).

Эта концепция значительно раньше была подтверждена на больных лимфомой Ходжкина. В частности, было показано, что применение интенсивных режимов лечения (различные варианты схемы ВЕАСОРР) позволяет значительно улучшить результаты лечения. Кроме того, важным моментом при ЛХ является дифференцированный подход к лечению больных в зависимости от группы риска с учетом объема опухолевой массы.

Большинство больных ЛХ в нашем исследовании (74%) получили терапию в режиме ВЕАСОРР. Остальные 27% больных лечились по программам ABVD или CHOP. Вне зависимости от варианта проведенной терапии были получены следующие результаты: полные и неуверенные полные ремиссии (ПР\нПР) достигнуты у 32 (56%) больных ЛХ, частичные ремиссии - в 23 (40%) случаях. У двух больных (4%) лечение без эффекта, 1 (2%) пациентка умерла в процессе терапии.

Необходимо отметить, что при проведении адекватной для неблагоприятной прогностической группы лечения по схеме ВЕАСОРР эффективность составила 60%, во второй лечебной группе - 47%.

Значительно лучше оказались и отдаленные результаты при лечении по программе ВЕАСОРР - частота рецидивов составила 16%, а в группе пациентов, получавших терапию по схемам АВУЭ\СНОР, рецидивы отмечены в 27% случаев.

На момент анализа полученных данных, рецидив заболевания отмечен у 11 (19%) пациентов ЛХ, 6 (10%) из них умерли в результате прогрессирования заболевания. Общая трехлетняя выживаемость больных ЛХ составила 90%, выживаемость, свободная от неудач лечения - 81% .

В отличие от ПМВКЛ, при которой признаки прогрессирования заболевания обычно наблюдались в первые 12 месяцев лечения и не бывает поздних рецидивов, при ЛХ кривая выживаемости без прогрессировании со временем несколько снижается.

Большинству пациентов лимфомой Ходжкина программа химиотерапии проведена в полном объеме. Наличие осложнений в ходе программной терапии отмечено у 53% больных. Гематологические осложнения встречались у 19 (33%) пациентов, инфекционные у 28 (48%), пульмониты после лучевой терапии диагностированы в 13 (22%) случаях. Структура инфекционных осложнений отличалась гетерогенностью, в 23 (39%) случаях выявлена их бактериальная природа, в 14 (24%) грибковая, а в 12 (21%) - вирусная этиология. У 33% больных вышеизложенные осложнения явились основанием для перерыва в лечении на сроки от 2 до 6 недель.

Изучено влияние различных факторов на непосредственные и отдаленные результаты лекарственной терапии при ЛХ. Из всех проанализированных параметров, только наличие плеврита достоверно снижало общую трехлетнюю выживаемость больных с 95% до 51% (р=0,002). Все остальные клинические факторы в нашем исследовании не оказали достоверного влияния на выживаемость больных ЛХ.

Так же при ПМВКЛ, основным фактором, определяющим сроки жизни больных ЛХ, оказалась чувствительность опухоли к проводимой терапии.

Трехлетняя безеобытийной выживаемости в зависимости от эффективности терапии составила 93% и 22% соответственно (р=0,0001). Трехлетняя общая выживаемость была 95% в группе больных, у которых была достигнута ПР/нПР, и только 67%о в группе больных, у которых терапия первой линии оказалась неэффективной (р=0,002).

Таким образом, являясь самостоятельными нозологическими формами, первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома и лимфома Ходжкина с преимущественным поражением средостения демонстрируют ряд общих клинических, морфологических и иммуногистохимических признаков. Тщательное изучение данных вариантов заболеваний позволило нам выделить и подчеркнуть различия в клинических проявлениях и предложить четкие дифференциально-диагностические критерии для разграничения этих двух наиболее распространенных вариантов В-крупноклеточных лимфом средостения.

1. Морфологической особенностью первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы является наличие в опухолевой ткани альвеолярного фиброза (74%) и некроза (60%), смешанно-клеточный состав опухолевой ткани определяется у 57% больных. В 7% случаев установлен полиморфноклеточный состав опухоли с присутствием лакунарных клеток и крупных многоядерных форм типа клеток Березовского-Рид-Штенберга, что крайне затрудняет дифференциальную диагностику с лимфомой Ходжкина на светооптическом уровне.

2. У всех 58 больных лимфомой Ходжкина с преимущественным поражением средостения был установлен только один гистологический вариант - нодулярный склероз, в 45% определялся неблагоприятный второй тип нодулярного склероза (NSII) с обширными полями фиброза и наличием очагов некроза.

3. Помимо экспрессии основных B-клеточных антигенов (CD 19, CD20, CD22, CD79a), «ключевыми» диагностическими маркерами при первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме следует считать коэкспрессию опухолевыми клетками антигенов CD23 (74%) и CD 11 с (90%). В отличие от лимфомы Ходжкина, лишь в 58% случаев отмечалась невыраженная, гетерогенная мембранная экспрессия антигена CD30.

4. В опухолевой ткани больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой в 77% случаев выявлена ядерная локализация онкопротеина c-REL и в 80% - цитоплазматический онкопротеин TRAF1. При лимфоме Ходжкина во всех образцах отмечалась цитоплазматическая реакция с TRAF1 при отсутствии ядерной локализации онкопротеина c-REL. Определение сочетания маркеров с-ЯЕЬ и ТЯАР1 имеет большое значение для дифференциальной диагностики этих заболеваний.

5. Опухолевые клетки при лимфоме Ходжкина в 26% случаев экспрессировали антиген СБ20, что, с одной стороны, может создавать дифференциально-диагностические сложности, но, в то же время, открывает новые терапевтические возможности для использования моноклональных антиСБ20 антител.

6. Для первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы характерен инвазивный рост опухоли с развитием синдрома сдавления верхней полой вены (у 45% больных), прорастанием опухоли в магистральные сосуды (21%) и с тромбозами вен верхних конечностей (16%). Экстранодальное поражение вне средостения в дебюте болезни отмечено в 15%) случаев, у 6% - диагностировано поражение центральной нервной системы. У больных лимфомой Ходжкина с массивным поражением средостения (45 из 58 больных - 77%) синдром компрессии верхней полой вены был выявлен только в одном случае, а отдаленных метастазов за пределами грудной клетки не было отмечено ни у одного больного.

7. Большинство больных лимфомой Ходжкина входили в неблагоприятную по прогнозу группу и получили терапию в режиме ВЕАСОРР (74%). Трехлетняя общая выживаемость больных составила 90%о, выживаемость, свободная от неудач лечения - 81%). Рецидив заболевания отмечен у 11 больных, из них у 5 диагностированы поздние рецидивы в сроки от 23 до 48 месяцев.

8. Трехлетняя общая выживаемость в группе больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой составила 73%>, а выживаемость без прогрессирования - 66%. Признаки прогрессирования заболевания у всех больных наблюдались в первые 12 месяцев терапии, поздних рецидивов не было.

9. Наиболее важными факторами, влияющими на исход первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы, оказались непосредственная эффективность лечения и метод лекарственного воздействия. Трехлетняя общая выживаемость в группе больных с полной и неподтвержденной полной ремиссией составила 95%, с частичной - 38%), при отсутствии эффекта на первой линии терапии всего лишь 10%) (р=0,00001). Результаты лечения расценены как неудовлетворительные при использовании схемы СНОР-21. Высокоэффективными оказались программы МАСОР-В, R-МАСОР-В и R-CHOP, при этом статистически значимых различий между ними не получено (р>0,05).

10. Применение ритуксимаба в целом увеличило трехлетнюю выживаемость без прогрессирования в группе больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой с 52%о до 75%) (р=0,03). В тоже время, если добавление ритуксимаба к схеме CHOP достоверно (р=0,01) повлияло на сроки жизни больных (трехлетняя выживаемость без прогрессирования возросла с 21% до 64%), то добавление ритуксимаба к схеме МАСОР-В не увеличило частоты ремиссий и не улучшило показателей выживаемости больных. Более того, эта комбинация оказалась несколько более токсичной: частота осложнений при лечении по программе R-МАСОР-В составила 84%, МАСОР-В - 77%, R-CHOP - 22% (р=0,0001).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кичигина, Мария Юрьевна, 2012 год

1. Асланиди, И.П. Позитронно-эмиссионная томография: уточнение стадии болезни при злокачественных лимфомах. / И.П. Асланиди, О.В.Мухортова, И.В. Шурупова с соавт. // Клиническая онкогематология. 2010. - Т. 3, №2. - С. 119-129.

2. Демина, Е.А. Современная терапия первичных больных лимфомой Ходжкина: Автореф. дис. д-ра мед. наук. /Е.А. Демина. М., 2006. -12с.

3. Капланов, А.Д. Результаты дифференциальной диагностики и терапии первичой медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы. / А.Д. Капланов, И.В. Матвеева, Т.10. Клиточенко с соавт. //Клиническая онкогематология. 2010. - Т.З, №2. - С. 144-150.

4. Мазурок, JI.A. Клинические и иммуноморфологические особенности первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы. / Л.А. Мазурок, O.A. Коломейцев, H.A. Пробатова с соавт. // Гематология и трансфузиология. 2006. - Т.4. - С. 15-21.

5. Поддубная, И.В. Диагностика и определение распространенности (стадирование) неходжкинских лимфом. / И.В. Поддубная, Е.А. Демина. // Практическая онкология. 2004. - Т.5, №3. - С. 176-184.

6. Полоцкий, Б.Е. Новообразования средостения. Мезотелиома плевры. Новообразования сердца. / В: Давыдов М.И. (ред.) Энциклопедия клинической онкологии. М: РЛС-2004, 2004. - С. 196-207.

7. Alizadeh, A.A. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. / A.A. Alizadeh, M.B. Eisen, R.E. Davis, et al. // Nature. 2000. - Vol. 403. - P.503-511.

8. Al-Sharabati, M. Mediastinal B-Cell Lymphoma A Clinicopathologic and Immunohistochemical Study of 16 Cases. / M. Al-Sharabati, S. Chittal, I. Duga-Neulat. // Primary Anterior Cancer. 1991. - Vol.67. - P.2579-2587.

9. Barth, T.F. Mediasinal (thymic) large B-cell lymphoma: where do we stand? / T.F. Barth, F. Leithauser, S. Joos et al. // Lancet Oncol. 2002. - Vol.3. -P.229-234.

10. Bishop, P.C. CNS involvement in primary mediastinal large Bcell lymphoma. / P.C. Bishop, W.H. Wilson, D. Pearson et al. // J Clin Oncol. 1999. -Vol.17.-P.2479-2485.

11. Bonadonna, G. Combination chemotherapy of Hodgkin' s disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine and imidazole carboxamide versus MOPP. G. Bonadonna, R. Zucali, S. Monfardini et al. // Cancer. 1975. - Vol.36. -P.252-259.

12. Brauninger, A. Molecular biology of Hodgkin's and Reed/Sternberg cells in Hodgkin's lymphoma. A. Brauninger, R. Schmitz, D. Bechtel, C. Renn, M. L. Hansmann, R. Kuppers. // Cancer. 2006. - Vol.118. - p. 1853-1861.

13. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 6th ed/Eds. by V.T.DeVita, S. Hellman, S.A. Rosenberg.-Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers. -2001.- 2.-Chapter 45.

14. Cheson, B.D. Report of an International Workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. / B.D. Cheson, S.J. Horning, B. Coiffier et al. // J Clin Oncol. 1999. - Vol. 17. - P. 1244-1253.

15. Cheson, B.D. Revised response criteria for malignant lymphoma. /B.D. Cheson, B. Pfistner, M.E. Juweid et al. // J Clin Oncol. 2007. -Vol.25.-P.579-586.

16. Common Toxicity Criteria of National Cancer Institute, 2005.

17. Connors, J.M. Clinical manifestation and natural history of Hodgkin's lymphoma. / J.M. Connors. //Cancer J. 2009. - Vol.15, №2. -P. 124-128.

18. Copie-Bergman, C. MAL Expression in Lymphoid Cells: Further Evidence for MAL as Distinct Molecular Marker of Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. / C. Copie-Bergman, A. Plonquet, M.A. Alonso. // Mod Pathol. -2002. Vol.15, №11. - P.l 172-1180.

19. Copie-Bergman, C. Interleukin 4-induced gene 1 is activated in primary mediastinal large B-cell lymphoma. / C. Copie-Bergman, M.L. Boulland, C. Dehoulle. // Blood. 2003. - Vol.101. - P.2756-2761.

20. DeVita, V.D. Jr. Hodgkin's disease. / V.D. DeVita Jr, S.M. Hubbard. // N Engl J Med. 1993. - Vol.328. - P.560-565.

21. Drexler, H.G. Hodgkin's disease derived cell lines: A review. / H.G. Drexler, J. Minowada. // Human cell. 1992. - Vol.5. - P.42-53.

22. Duwe, B.V. Tumors of the Mediastinum. / B.V. Duwe, D.H. Sterman, A.I. Musani. // Chest. 2005. - Vol. 128. - P.2893-2909.

23. Engert, A. Hodgkin's Lymphoma in Elderly Patients: A Comprehensive Retrospective Analysis From the German Hodgkin's Study GrouP. /A. Engert, V. Ballova, H. HaverkamP. // JCO. 2005. - Vol.23, №22. -P.5052-5060.

24. Feuerhake, F. NFkappaB activity, function, and target-gene signatures in primary mediastinal large B-cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma subtypes. / F. Feuerhake, J.L. Kutok, S. Monti et al. // Blood. -2005. Vol.106, №4. - P.1392-1399.

25. Franklin, J. Current clinical trials for the treatment of advanced-stage

26. Hodgkin's disease: BEACOPP. / J. Franklin, V. Diehl. // Ann. Oncol. 2002. -Vol.13, №1.-P.98-101.

27. Gall, E.A. Malignant lymphoma: a clinico-pathologic survey of 618 cases. / E.A. Gall, T.V. Mallory. // Am J Pathol. 1942. - Vol.18. - P.381-429.

28. Guiter, C. Constitutive STAT6 activation in primary mediastinal large B-cell lymphoma. / C. Guiter, I. Dusanter-Fourt, C. Copie-Bergman et al. // Blood. -2004. -Vol.104. -P.543-549.

29. Hodgkin, T. On some morbid experiences of the absorbent glands and spleen. / T. Hodgkin. // Med Chir Trans. 1832. - Vol. 17. - P.69-97.

30. Hummel, M. Hodgkin's disease with monoclonal and polyclonal populations of Reed-Sternberg cells. / M. Hummel, K. Ziemann, H. Lammert et al. // N Engl. J. Med. 2005. - Vol.333. - P.901-906.

31. Isaacson, P. The human thymus contains a novel population of B-lymphocytes. / P. Isaacson, A. Norton, B. Addis. // Lancet. 1987. - Vol.2. -P.1488-1491.

32. Jackson, H. Hodgkin's disease. / H. Jackson, F. Parker. // Pathology. N Engl J Med. 1944.-Vol.231.-P.35-44.

33. Jacobson, J.O. Mediastinal large cell lymphoma. An uncommon subset of adult lymphoma curable with combined modality therapy. / J.O. Jacobson, A.C. Alsenberg, L. Lamare et al. // Cancer. 1988. - Vol.62. - P. 1893-1898.

34. Jaffe, E.S. Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. / (eds) by E.S. Jaffe, N.L. Harris, H. Stein, J.W. Vardiman. // Lyon, IARC Press. 2001. -P.175-176.

35. Joos, S. Primary mediastinal (thymic) B-cell lymphoma is characterized by gains of chromosomal material including 9p and amplification of the REL gene. / S. Joos, V.I. Otafio-Joos, S. Ziegler et al. // Blood. 1996. - Vol.87, N4. - P.1571-1578.

36. Johnson, P. Primary mediastinal B-cell lymphoma. / P. Johnson, A.J. Davies. // Hematology. 2008. - P.349-358.

37. Kanavaros, P. Discordant expression of immunoglobulin and its associated molecule mb-l/CD79a is frequently found in mediastinal lage B-cell lymphomas. / P. Kanavaros, P. Gaulard, F. Charlott et al. // Amer. J. Patology. 1995. - Vol.146. - P.735-741.

38. Keldsen, N. Risk factors for central nervous system involvement in non-Hodgkins-lymphoma—a multivariate analysis. / N. Keldsen, W. Michalski, S. M. Bentzen et al. // Acta Oncol. 1996. - Vol.35, №6. - P.703-708.

39. Klimo, P. MACOP-B chemotherapy for the treatment of diffuse large cell lymphoma. / P. Klimo, J.M. Connors. // Ann Intern Med. 1985. - Vol.102. -P.596-602.

40. Kuppers, R. The origin of Hodgkin and Reed/Stemberg cell in Hodgkin's disease. / R. Kuppers, K. Rajewsky. // Annu. Rev. Immunol. 1998. -Vol.16. -P.471-493.

41. Kuppers, R. of Hodgkin's lymphoma. / R. Kuppers, I. Schwering, A. Brauninber et al. // Biology Ann. Oncol. 2002. - Vol.13. - P. 11-18.

42. Lamarre, L. Primary large cell lymphoma of the mediastinum. A histologic and immunophenotypic study of 29 cases. / L. Lamarre, J.O. Jacobson, A.C. Aisenberg, N.L. Harris. // Am. J. Surg. Pathol. 1989. - Vol.13, N9. -P.730-739.

43. Lazzarino, M. Primary mediastinal B-cell lymphoma with sclerosis: an aggressive tumor with distinctive clinical and pathologic features. /M. Lazzarino, E. Orlandi, M. Paulli et al. //J Clin Oncol. 1993. - Vol.11. -P.2306-2313.

44. Lenz, G. Molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma arise by distinct genetic pathways. / G. Lenz, G.W. Wright, N.C. Emre. // PNAS. -2008. Vol.105, №36io - p. 13520-13525.

45. Levitt, L.J. Primary Non-Hodgkin's Lymphoma of the Mediastinum. /L J. Levitt, A.S. Alsenberg, N.S. Harris. // Cancer. 1982. Vol.50. -P.2486-2492.

46. Lichtenstein, A. Primary mediastinal lymphoma in adults. / A. Lichtenstein, A. Levine, C.R. Taylor et al. // Am. J. Med. 1980. - Vol.68. - P.509-514.

47. Lukes, R.J. Natural history of Hodgkin's disease as related to its pathological picture. / R.J. Lukes, J. Butler, E. Hicks. // Cancer. 1966. - Vol.19. - P.317-344.

48. Martelli, M.P. MACOP-B and involved field radiation therapy is an effective therapy for primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis. / M.P. Martelli, M. Martelli, E. Pescarmona. // Annals of Oncology. 1998. -Vol.9. -P.1027-1029.

49. Mason, D.Y. Nodular lymphocyte predominance Hodgkin's disease. / D.Y.Mason, P.M. Banks, J. Chan et al. // Am. J. Surg. Pathol. 1994. -Vol.18.-P. 526-30.

50. Mauch, P. Hodgkin's Disease. / P. Mauch, J.P. Armitage, V. Diehl et al. // Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins. 1999. - P.223-240.

51. McKelvey, E.M. Hydroxydaunomycin (Adriamycin) combination chemotherapy in malignant lymphoma. / E.M. McKelvey, J.A. Gottlieb, H.E. Wilson et al.//Cancer. 1976. - Vol.38.-P.1484-1493.

52. Meier, C. Recurrent numerical aberrations of JAK2 and deregulation of the JAK2-STAT cascade in lymphomas. / C. Meier, S. Hoeller, C. Bourgau et al. // Modern Pathology. 2009. - Vol.22. - P.476-487.

53. Moller, P. Mediastinal lymphoma of clear cell type is tumor corresponding to terminal steps of B-cell differentiation. / P. Moller, G. Moldenhauer, F. Momburg et al. // Blood. 1987. -Vol.59. - P. 1087-1095.

54. Moormeier, J.A. The staging of non-Hodgkin's lymphomas. / J.A. Moormeier, S.F. Williams, H.M. Golomb. // Semin Oncol. 1990. -Vol.17.-P.43-50.

55. Oken, M.M. Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology GrouP. / M.M. Oken, R.H. Creech, D.C. Tormey. // Am J Clin Oncol. 1982. - Vol.5. - P.649-655.

56. Perrone, T. Mediastinal diffuse large-cell lymphoma with sclerosis. A clinicopathologic study of 60 cases. / T. Perrone, G. Frizzera, J. Rosai. // Am. J. Surg. Pathol.- 1986. Vol.10, №3. - P. 176-191.

57. Pileri, S.A. High Frequency of BCL-6 Mutations and Consistent Expression of the Transcription Factors OCT-2, BOB.l, and PU.l in the Absence of Immunoglobulins. / S.A. Pileri, G. Gaidano, P.L. Zinzani et al. // AJP. 2003. -Vol.162, №l.-P.243-253.

58. Reed, D.M. On the pathological changes in Hodgkin's disease, with especial reference to its relation to tuberculosis. / D.M. Reed. // Johns Hopkins Hosp ReP. 1902,- 1902. P.133-196.

59. Savage, K.J. Favorable outcome of primary mediastinal large B-cell lymphoma in a single institution: the British Columbia experience. /K.J. Savage, N. Al-Rajhi, N. Voss et al. // Ann Oncol. 2006. - Vol.17. -P.123-130.

60. Schattner, E. Fas expression and apoptosis in human B cells. / E. Schattner, S.M. Friedman. // Immunol Res. 1996. - Vol.15. - P.246-257.

61. Skinnider, B.F. Signal transducer and activator of transcription 6 is frequently activated in Hodgkin and Reed-Sternberg cell of Hodgkin Lymphoma. / B.F. Skinnider, A.J. Elia, R.D. Gascoyne et al. // Blood. 2002. - Vol.99. -P.618-626.

62. Swerdlow, S.H. WHO classification of tumours of haematopoetic and lymphoid tissues. S.H. Swerdlow, E. Campo, N.L. Harris et al. // Lyon, France: International agency for research on cancer. 2008.

63. The international non-hodgkin lymphoma prognostic factors project. / NEJM. 1993. - Vol.329.-P.987-994.

64. Thomas, R.K. Constitutive expression of c-FLIP in Hodgkin and ReedSternberg cells. / R.K. Thomas, A. Kallenborn, C. Wickenhauser et al. // Am J Pathol. 2002. - Vol.160. - P.1521-1528.

65. Todeschini, G. Mediastinal large-B-cell lymphoma with sclerosis: a clinical study of 21 patients. / G. Todeschini, A. Ambrosetti, V. Meneghini et al. // J Clin Oncol. 1990. - Vol.8. - P.804-808.

66. M. Trneny, M. Rieger, A. Osterborg et al. // American society of Hematology. 2008. - Oral presentation.

67. Younes, A. Novel treatment strategies for patients with relapsed classical Hodgkin lymphoma. / A. Younes. // Hematology. 2009. - P.507-519.

68. Zhang, B. NF-B2 mutation targets TRAF1 to induce lymphomagenesis. / B. Zhang, Z. Wang, T. Li. // Blood. 2007. - Vol. 110, №2. - P.743-751.

69. Zinzani, P.L. Predictive role of positron emission tomography (PET) in the outcome of lymphoma patients. / P.L. Zinzani, S. Fanti, G. Battista et al. // Br J Cancer. 2004. - Vol.91. - P.850-854.