Морфофункциональная оценка роли P2Y-рецепторов в пищеводе при ахалазии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат медицинских наук Сабиров, Алексей Германович

• Сабиров, Алексей Германович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сабиров, Алексей Германович

1. ВВЕДЕНИЕ.

1.1. Актуальность темы.

1.2. Цель и задачи исследования.

1.3. Основные положения диссертации, выносимые на защиту:.

1.4. Научная новизна.

1.5. Научно-практическая ценность.

1.6. Личный вклад диссертанта.

1.7. Достоверность полученных данных.

1.8. Апробация работы.

1.9. Реализация результатов исследования.

1.10. Структура и объем диссертации.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Р2У-рецепторы: классификация, функции, клиническое значение.

2.2. Морфофункциональная организация пищевода.

2.2.1. Краткая гистологическая характеристика пищевода.

2.2.2. Нижний пищеводный сфинктер.

2.2.3. Иннервация пищевода.

2.3. Физиология акта глотания.

2.4. Ахалазия пищевода.

2.4.1. Общие сведения.

2.4.2. Морфофункциональные изменения в стенке пищевода человека при ахалазии.

2.4.3. Этиология заболевания.

2.4.4. Основные методы лечения ахалазии пищевода.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Объекты исследования.

3.2. Моделирование ахалазии пищевода на крысах.

3.3. Гистологические исследования.

3.4. Миографическое исследование пищевода.

3.5. Обработка и статистический анализ данных.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Сравнительное изучение экспрессии Р2У] ¿¿-рецепторов в пищеводе человека в норме и при ахалазии.

4.2. Морфофункциональный анализ модели экспериментальной ахалазии у крыс.

4.2.1. Течение экспериментальной ахалазии у крыс.

4.2.2. Морфологические изменения в стенке пищевода крыс с экспериментальной ахалазией.

4.2.3. Сократительная активность пищевода крысы в норме и при экспериментальной ахалазии.

4.3. Сравнительное изучение экспрессии Р2У1 ¿¿-рецепторов в стенке пищевода крыс контрольной группы и при экспериментальной ахалазии

4.4. Роль Р2У-рецепторов в регуляции сократительной активности пищевода в норме и при экспериментальной ахалазии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональная оценка роли P2Y-рецепторов в пищеводе при ахалазии»

1.1. Актуальность темы

Изучение роли метаботропных Р2У-рецепторов в регуляции физиологических функций организма является актуальной проблемой современной медицины [7]. Экспрессия Р2У-рецепторов выявлена на плазматической мембране практически каждой клетки организма млекопитающих, и они участвуют во всех ключевых клеточных процессах [8, 48].

Для нужд клинической медицины активно исследуют участие различных подтипов Р2У-рецепторов в регуляции сократительной активности мышц. В экспериментах на препаратах ушка правого предсердия человека активация Р2У-рецепторов вызывает снижение амплитуды сокращений, а их блокирование - обратный эффект [14]. Показано, что активация Р2У-рецепторов пиримидиновым нуклеотидом УТФ вызывает расслабление гладкомышечных клеток пещеристого тела [26] и толстой кишки [78].

Необходимо отметить, что отсутствуют сведения о роли Р2У-рецепторов в регуляции сократительной активности пищевода. Вместе с тем, модуляция работы Р2У-рецепторов представляется перспективным подходом в коррекции нарушений моторики пищевода, наблюдающихся при ахалазии -одного из наиболее часто встречающихся заболеваний пищевода. Среди всех функциональных нарушений пищевода ахалазия составляет свыше 31% [43, 9]. Этиология заболевания неизвестна [28]. В основе патогенеза лежит повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и нарушение перистальтики пищевода вследствие дегенерации тормозных нейронов межмышечного (ауэрбаховского) нервного сплетения, которые отвечают за релаксацию гладкой мускулатуры НПС во время акта глотания [109]. В результате этого нарушается прохождение пищи из пищевода в желудок, что приводит к истощению пациента и дилатации его пищевода [66]. Опасность этого заболевания заключается в высоком риске развития плоскоклеточного рака и аденокарциномы пищевода на фоне ахалазии [120]. Несмотря на широкий спектр используемых методов лечения АП, результаты часто неэффективны и имеют ряд серьезных осложнений [46, 88].

Отсутствие данных об экспрессии Р2У-рецепторов в стенке пищевода, о роли пуринергических механизмов в регуляции сократительной функции пищевода в норме и при патологии пищевода делает данное исследование актуальным. Кроме того, ответ на поставленные вопросы позволит в дальнейшем значительно продвинуться в понимании роли Р2У-рецепторов в регуляции физиологических функций и развитии заболеваний желудочно-кишечного тракта, открыть новые возможности в медикаментозной терапии при помощи препаратов с пуринергическим механизмом действия.

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Сабиров, Алексей Германович

6. ВЫВОДЫ

1. В нижней трети пищевода человека контрольной группы Р2У1)2,4-рецепторы локализуются в клетках многослойного плоского неороговевающего эпителия, в фибробластах подслизистого слоя, шванновских клетках и нервных волокнах межмышечного нервного сплетения, в продольных и циркулярных мышечных волокнах.

2. В биоптатах пищевода пациентов с ахалазией меняется локализация Р2У1 ¿¿-рецепторов: происходит исчезновение Р2У4-рецепторов в мышечной стенке, сохраняется экспрессия Р2У1-рецепторов в мышечных волокнах и тонких волокнистых структурах (бюнгнеровских лентах), Р2У2-рецепторов -в фиброзно-соединительных прослойках между гладкомышечными волокнами.

3. В нижней трети стенки пищевода крысы в норме Р2У1>2,4-рецепторы экспрессируются в клетках многослойного плоского неороговевающего эпителия, в фибробластах подслизистого нервного сплетения, в шванновских клетках и нервных волокнах межмышечного нервного сплетения, в продольных и циркулярных мышечных волокнах.

4. В нижней трети стенки пищевода крыс с экспериментальной ахалазией меняется локализация Р2У-рецепторов: Р2У2-рецепторы локализуются в волокнах циркулярного мышечного слоя и исчезают в многослойном плоском эпителии и в продольном мышечном слое, полностью отсутствует экспрессия Р2У4-рецепторов во всех гистологических структурах.

5. Морфологическая картина нижней трети пищевода крыс с экспериментальной ахалазией соответствует таковой при ахалазии у человека и характеризуется: 1) пролиферацией клеток многослойного плоского неороговевающего эпителия с гиперплазией до 15 слоев; 2) гипертрофией циркулярных и продольных мышечных волокон нижней трети пищевода; 3) отсутствием экспрессии белка ЭКЮ в подслизистом нервном сплетении и ее наличием в бюнгнеровских лентах в межмышечном нервном сплетении; 4) значительным увеличением экспрессии виментина между мышечными волокнами и в подслизистом слое по сравнению с контрольной группой.

6. В миографических исследованиях сократительной активности нижнего пищеводного сфинктера в норме выявлено два типа сократительных ответов

- быстрый и следующий за ним медленный ответ (время нарастания 4.77±1.03 с, время полурасслабления - 4.81±0.88 с). Медленные сократительные ответы наблюдались в 2.4 раза чаще в сравнении с быстрыми. При экспериментальной ахалазии частота встречаемости быстрых вызванных ответов увеличивалась (46.2% экспериментов), а медленных -уменьшалась (69.2%).

7. В миографических исследованиях сократительной активности нижней трети пищевода в контроле выявлены двухфазные сократительные ответы, состоящие из быстрой и медленной фаз. В отличие от нижнего пищеводного сфинктера, быстрая фаза присутствовала в 100% случаев (время нарастания -0.27±0.02 е., время расслабления - 0.3±0.03 е.), а медленная фаза - в 92.3% случаев (время нарастания - 3.42±0.43 е., время полурасслабления - 4.94±0.9 е.). Спонтанная активность нижней трети пищевода наблюдалась в 7 раз чаще в сравнении с нижним пищеводным сфинктером. При экспериментальной ахалазии частота встречаемости как быстрых (в 92.3% экспериментов) так и медленных (в 76.9% экспериментов) ответов была снижена в сравнении с контролем. Спонтанная активность была меньше по амплитуде и встречалась значительно реже в сравнении с контрольными показателями.

8. В контрольных условиях блокирование метаботропных Р2У-рецепторов под действием РРАОЭ или РС2 приводило к увеличению амплитуды медленных сократительных ответов нижнего пищеводного сфинктера крысы

- до 325.3±35.8% и 125.1±10.3% от исходных значений, соответственно.

Эффекты активаторов Р2У-рецепторов АТФ и УТФ не оказывали достоверного влияния на амплитуду медленных сократительных ответов.

9. В условиях экспериментальной ахалазии эффекты агонистов и антагонистов Р2У-рецепторов на амплитуду медленных ответов нижнего пищеводного сфинктера значительно видоизменялись в сравнении с контролем: РРАОБ вызывал ее снижение до 75.7±9.5 % от исходного значения, РС2 не оказывал достоверного влияния, АТФ и УТФ приводили к увеличению амплитуды - до 139.4±18.4 и 170.3±28.1% от исходных величин, соответственно.

10. Эффекты как агонистов, так и антагонистов Р2У-рецепторов не оказывали достоверного влияния на быстрые и медленные сократительные ответы нижней трети пищевода.

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендовать внедрение в практику патологоанатомических отделений диагностические мероприятия в виде иммуногистохимической оценки экспрессии Р2У12,4-рецепторов в биоптатах стенки пищевода больных ахалазией с целью дальнейшего подбора и коррекции лечения пациентов с данным заболеванием при помощи лекарственных препаратов с пуринергическим механизмом действия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сабиров, Алексей Германович, 2010 год

1. Берзина А. А. Случай кардиоспазма у девочки 12 лет / А. А. Берзина // Врачебная газета. 1938. - №1. - С. 62.

2. Василенко В. X. Ахалазия кардии / В. X. Василенко, Т. А. Суворова, А. Л. Гребенев. М.: Медицина, 1976. - 280 с.

3. Василенко В. X. Болезни пищевода / В. X. Василенко, А. Л. Гребенев, М. М. Сальман. М., 1971. - 407 с.

4. Гайваронский И. В. Нормальная анатомия человека: учебник для мед. вузов: в 2 т. / И. В. Гайваронский. 3-е изд., испр. - СПб.: СпецЛит, 2003.-Т. 2.-424 с.

5. Гребенев А. Л. Болезни пищевода / А. Л. Гребенев, С. С. Катаев, Р. Н. Гуревич // Клиническая медицина. 1982. - №12. - С. 60-66.

6. Зиганшин А. У. Р2-рецепторы: перспективная мишень для будущих лекарств / А. У. Зиганшин, Л. Е. Зиганшина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. -136 с.

7. Зиганшин А. У. Р2-рецепторы: теоретические предпосылки клинического воздействия / А. У. Зиганшин, Л. Е. Зиганшина, Дж. Бернсток // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. - Т. 134, №10.- С. 365-370.

8. Зиганшин А. У. Роль рецепторов АТФ (Р2-рецепторов) в нервной системе / А. У. Зиганшин // Неврологический вестник. 2005. - Т. 37, №1-2. -С. 45-53.

9. Ивашкин В. Т. Болезни пищевода / В. Т. Ивашкин, А. С. Трухманов.- М.: Триада-Х, 2000. 179 с.

10. Лурия Р. А. Болезни пищевода и желудка. 3-е изд., значит, доп. / Р. А. Лурия. - М.-Л., 1941. - 480 с.

11. Моргенштерн А. 3. Ахалазия пищевода / А. 3. Моргенштерн. М.: Медицина, 1968. - 160 с.

12. Осипкова Т. А. Рентгендиагностика кардиоспазма: дис. . канд. мед. наук / Т. А. Осипкова. М., 1953. - 180 с.

13. Роднаев Э. Р. Кардиоспазм и идиопатическое расширение пищевода / Э. Р. Роднаев // Труды 1 Московского медицинского института. М.-Л., 1935.-Т. 1, №1. - С. 135-152.

14. Рынков А. В. Влияние температуры на пуринорецептор-опосредуемые сократительные ответы гладкой и сердечной мышц: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.25, 14.00.16 / А. В. Рынков; Казан, гос. мед. ун-т.-Казань, 2007.- 19 с.

15. Савиных А. Г. Эзофагогастростомия при лечении кардиоспазма / А. Г. Савиных // Анналы института им. Склифосовского. 1942. - Т. 3, №1. - С. 82-111.

16. Сократительная активность большой подкожной вены бедра человека, опосредованная Р2-рецепторами / А. У. Зиганшин и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. - Т. 135, №1. -С. 29-32.

17. Сотников В. И. Эндоскопическое лечение кардиоспазма / В. И. Сотников, Т. П. Пинчук, Т. А. Логинова // Клиническая медицина. 1996. -Т. 74, №4. - С. 65.

18. Тамулявичюте Д. И. Болезни пищевода и кардии / Д. И. Тамулявичюте, А. М. Витенас. М.: Медицина, 1986. - 224 с.

19. Федоров С. П. Клинические лекции по хирургии кардиоспазма / С. П. Федоров. М.-Л., 1923.- 168 с.

20. Францкевич А. В. Кардиоспазм: этиопатогенез, лечение / А. В. Францкевич // Здравоохранение Белоруссии. 1977. - №7. - С. 62-64.

21. Черноусов А. Ф. Лечение кардиоспазма и ахалазии кардии пневмокардиодилатацией / А. Ф. Черноусов, А. Н. Гаджиев, А. Л. Шестаков // Анналы хирургии. 2000. - №3. - С. 50-53.

22. Черноусов А. Ф. Хирургическое лечение нервно-мышечных заболеваний пищевода / А. Ф. Черноусов, В. А. Андрианов, А. П. Гаджиев // Анналы хирургии. 2001. - №1. - С. 35-38.

23. Шулутко А. М. Эндоскопическая хирургия в лечении ахалазии пищевода / А. М. Шулутко, А. Ю. Моисеев, А. М. Казарян // Эндоскопическая хирургия. 2001. - №5. - С. 16-21.

24. Эльдарханов В. Ю. Особенности клинических проявлений кардиоспазма в различных стадиях / В. Ю. Эльдарханов // Терапевтический архив. 1997. - №2. - С. 22-25.

25. A functional study of purinergic signalling in the normal and pathological rabbit corpus cavernosum / R. C. Calvert et al. // BJU Int. 2008. -Vol. 101, N8.-P. 1043-1047.

26. Abbracchio M. P. Purinoceptors: are there families of P2X and P2Y purinoceptors? / M. P. Abbracchio, G. Burnstock // Pharmacol. Ther. — 1994. -Vol. 64, N3.-P. 445-475.

27. Achalasia / L. Dughera et al. // Minerva Gastroenterol. Dietol. 2008. -Vol. 54, N3.-P. 277-285.

28. Achalasia and thyroid disease / M. H. Emami et al. // World J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 13, N4. - P. 594-599.

29. Achalasia cardia in mother and son / A. Sachdev et al. // Indian J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 23, N3. - P. 109.

30. Achalasia is not associated with measles or known herpes and human papilloma viruses / S. Birgisson et al. // Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol. 42, N2. - P. 300-306.

31. Achalasia of the esophagus: Pathologic and etiologic considerations / R. R. Cassella et al. // Ann. Surg. 1964. - Vol. 160, N. - P. 474-485.

32. Achalasia treatment in the elderly: is botulinum toxin injection the best option? / N. Zarate et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002. - Vol. 14, N3. -P. 285-290.

33. Achalasia. A morphologic study of 42 resected specimens / J. R. Goldblum et al. // Am. J. Surg. Pathol. 1994. - Vol. 18, N4. - P. 327-337.

34. Al Yassin T. M. Fine structure of squamous epitheilum and submucosal glands of human oesophagus / T. M. Al Yassin, P. G. Toner // J. Anat. 1977. -Vol. 123, Pt. 3. - P. 705-721.

35. Allescher H. D. Medical treatment of esophageal motility disorders / H. D. Allescher, W. J. Ravich // Dysphagia. 1993. - Vol. 8, N2. - P. 125-134.

36. Alterations in purinoceptor expression in human long saphenous vein during varicose disease / M. J. Metcalfe et al. // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. -2007. Vol. 33, N2. - P. 239-250.

37. Anatomic dilatation of the cardia and competence of the lower esophageal sphincter: a clinical and experimental study / O. Korn et al. // J. Gastrointest. Surg. 2000. - Vol. 4, N4. - P. 398-406.

38. Annese V. Botulinum toxin in long-term therapy for achalasia / V. Annese, V. D'Onofrio, A. Andriulli // Ann. Intern. Med. 1998. - Vol. 128, N8. -P. 696.

39. Architecture and function of the gastroesophageal barrier in the piglet / Y. Vicente et al. . // Dig. Dis. Sci. 2001. - Vol. 46, N9. - P. 1899-1908.

40. Are human herpes viruses or measles virus associated with esophageal achalasia? / H. Niwamoto et al. // Dig. Dis. Sci. 1995. - Vol. 40, N4. - P. 859864.

41. Bell R. C. Laparoscopic closure of esophageal perforation following pneumatic dilation for achalasia / R. C. Bell // Surg. Endosc. 1997. - Vol. 11, N5. -P. 476-478.

42. Belsey R. Functional disease of the esophagus / R. Belsey // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1966.-Vol. 52, N2.-P. 164-188.

43. Blackshaw L. A. New insights in the neural regulation of the lower oesophageal sphincter / L. A. Blackshaw // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. -2008.- Vol. 12. Suppl. 1. - P. 33-39.

44. Boeckxstaens G. E. The lower oesophageal sphincter / G. E. Boeckxstaens // Neurogastroenterol. Motil. 2005. - Vol. 17, N1. - P. 13-21.

45. Bruley des Varannes S. Current trends in the management of achalasia / S. Bruley des Varannes, C. Scarpignato // Dig. Liver Dis. 2001. - Vol. 33, N3. -P. 266-277.

46. Burnstock G. Cell Membrane Receptors for Drugs and Hormones: a multidisciplinary approach / G. Burnstock; eds: R. W. Straub, L. Bolis. Y.: Raven Press, 1978. - 206 p.

47. Burnstock G. Purinergic signalling: past, present and future / G. Burnstock // Braz. J. Med. Biol. Res. 2009. - Vol. 42, N1. - P. 3-8.

48. Christensen J. Three layers of the opossum stomach: responses to nerve stimulation / J. Christensen, E. I. Torres // Gastroenterology. 1975. - Vol. 69, N3.-P. 641-648.

49. Clinicopathological studies of esophageal carcinoma in achalasia: analyses of carcinogenesis using histological and immunohistochemical procedures / O. Chino et al. // Anticancer Res. 2000. - Vol. 20, N5C. - P. 3717-3722.

50. Cloned and transfected P2Y4 receptors: characterization of a suramin and PPADS-insensitive response to UTP / S.J. Charlton et al. // Br. J. Pharmacol.- 1996. Vol. 119, N7. - P. 1301-1303.

51. Co-expression of vimentin and cytokeratins in parietal endoderm cells of early mouse embryo / E. B. Lane et al. // Nature. 1983. - Vol. 303, N5919. - P. 701-704.

52. De Nardi F. G. The normal esophagus / F. G. De Nardi, R. H. Riddel // Am. J. N. Surg. Pathol. 1991. - Vol. 56, N15. - P. 296-309.

53. Delapava S. Ectopic gastric mucosa of the esophagus. A study on histogenesis / S. Delapava, J. W. Pickren, R. H. Adler // N. Y. State J. Med. -1964.-Vol. 64, N.15 P. 1831-1835.

54. Diamant N. E. Neuromuscular mechanisms of primary peristalsis / N. E. Diamant // Am. J. Med. 1997. - Vol. 103, N5. - P. 40-43.

55. Duffy P. E. The laparoscopic reoperation of failed Heller myotomy / P. E. Duffy, Z. T. Awad, C. J. Filipi // Surg. Endosc. 2003. - Vol. 17, N7. - P. 1046-1049.

56. Ebbesson S. O. Quantitative studies of superior cervical sympathetic ganglia in variety of primates including man. II Neuronal packing density./ S. O. Ebbesson // J. Morphol.- 1968.-Vol. 124, N2.-P. 181-186.

57. Enteric co-innervation of striated muscle fibres in human oesophagus / B. Kallmunzer et al. // Neurogastroenterol. Motil. 2008. - Vol. 20, N6. - P. 597-610.

58. Esophageal achalasia: is the herpes simplex virus really innocent? / I. Castagliuolo et al. // J. Gastrointest. Surg. 2004. - Vol. 8, N1. - P. 24-30.

59. Esophageal body length, lower esophageal sphincter length, position and pressure in health and disease / R. E. Marshall et al. // Dis. Esophagus. 1999. -Vol. 12, N4.-P. 297-302.

60. Etzel E. May the disease complex that includes megaesophagus (cardiospasm), mega-colon and megaureter be caused by chronic vitamin B deficiency / E. Etzel // American J. Med. Science. 1942. - Vol. 203, N2. - P. 87.

61. Expression of the P2Y1 nucleotide receptor in chick muscle: its functional role in the regulation of acetylcholinesterase and acetylcholine receptor / R. C. Choi et al. // J. Neurosci. 2001. - Vol. 21, N23. - P. 9224-9234.

62. Family occurrence of achalasia / V. Annese et al. // J. Clin. Gastroenterol. 1995. - Vol. 20, N4. - P. 329-330.

63. Family occurrence of achalasia and diffuse spasm of the oesophagus / T. Frieling et al. // Gut. 1988. -Vol. 29, N11.-P. 1595-1602.

64. Farrokhi F. Idiopathic (primary) achalasia / F. Farrokhi, M. F. Vaezi // Orphanet. J. Rare Dis. 2007. - Vol. 2, N38. - P. 38.

65. Friedland G. W. Comparative anatomy of feline and canine gastric sling fibers. Analogy to human anatomy / G. W. Friedland, S. Kohatsu, K. Lewin // Am. J. Dig. Dis. 1971. - Vol. 16, N6. — P.493-507.

66. Functional anatomy of the gastroesophageal junction / J. F. Delattre et al. // Surg. Clin. North Am. 2000. - Vol. 80, N1. - P. 241-260.

67. Furuya K. Characteristics of subepithelial fibroblasts as a mechano-sensor in the intestine: cell-shape-dependent ATP release and P2Y1 signaling / K. Furuya, M. Sokabe, S. Furuya // J. Cell. Sci. 2005. - Vol. 118, Pt. 15. - P. 32893304.

68. Gender effect on clinical features of achalasia: a prospective study / J. Mikaeli et al. // BMC Gastroenterol. 2006. - Vol. 6, N1. - P. 12.

69. Goto S. The effect of a neurotoxin (benzalkonium chloride) on the lower esophagus / S. Goto, J. L. Grosfeld // J. Surg. Res. 1989. - Vol. 47, N2. - P. 117119.

70. Gromotka R. The vegetative system and diseases of the digestive organs / R. Gromotka, N. Henning // J. Psychiatr. Neurol. 1966. - Bd. 4, N. 130 - P. 1697.

71. Heller myotomy is superior to dilatation for the treatment of early achalasia / M. Anselmino et al. // Arch. Surg. 1997. - Vol. 132, N3. - P. 233240.

72. Heller's myotomy with fiindoplication by endoscopic surgery / J. Garcia-Alvarez et al. // Cir. Cir. 2007. - Vol. 75, N4. - P. 263-269.

73. Hypotensive effect of UDP on intraocular pressure in rabbits / A. Markovskaya et al. // Eur. J. Pharmacol. 2008. - Vol. 579, N1-3. - P. 93-97.

74. Identification of G alpha 11 as the phospholipase C-activating G-protein of turkey erythrocytes / D. H. Maurice et al. // Biochem. J. 1993. - Vol. 290, Pt. 3.-P. 765-770.

75. Inhibitory purinergic P2 receptor characterisation in rat distal colon / K. Van Crombruggen et al. // Neuropharmacology. 2007. - Vol. 53, N2. - P. 257271.

76. Inoue K. Purinergic systems in microglia / K. Inoue // Cell. Mol. Life Sci. 2008. - Vol. 65, N19. - P. 3074-3080.

77. Iobagiu S. Achalasia in a 91-year-old patient / S. Iobagiu // J. Gastrointestin. Liver Dis. 2008. - Vol. 17, N4. - P. 484-486.

78. Irwin D. A. The anatomy of auerbach's plexus / D. A. Irwin // Am. J. Anat. 1931. - Vol. 49, N54. - P. 141-166.

79. Is there a set of histologic changes that are invariably reflux associated? / K. Takubo et al. // Arch. Pathol. Lab. Med. 2005. - Vol. 129, N2. - P. 159-163.

80. Janig W. The sympathetic nervous system in pain / W. Janig // Eur. J. Anaesthesiol. Suppl. 1995. - Vol. 10, N3. - P. 53-60.

81. Kahrilas P. J. Maximizing outcome of extraesophageal reflux disease / P. J. Kahrilas // Am. J. Manag. Care. 2000. - Vol. 6, N16. - P. 876-882.

82. Kennedy C. How should P2X purinoceptors be classified pharmacologically? / C. Kennedy, P. Leff // Trends Pharmacol. Sci. 1995. - Vol. 16, N5.-P. 168-174.

83. Khan T. A. Effect of change of position on the function of the canine lower esophageal sphincter / T. A. Khan, J. S. Crispin, J. F. Lind // Gastroenterology. 1974. - Vol. 67, N5. - P. 957-964.

84. King B. F. Involvement of P2Y1 and P2Y11 purinoceptors in parasympathetic inhibition of colonic smooth muscle / B. F. King, A. Townsend-Nicholson // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008. - Vol. 324, N3. - P. 1055-1063.

85. Laparoscopic re-operation for failed Heller myotomy / A. Iqbal et al. // Dis. Esophagus. 2006. - Vol. 19, N3. - P. 193-199.

86. Lymphocytes and Langerhans cells in the human oesophageal epithelium / K. Geboes et al. // Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histopathol. 1983. - Vol. 401, Nl.-P. 45-55.

87. Mayberry J. F. Epidemiology and demographics of achalasia / J. F. Mayberry // Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am. 2001. - Vol. 11, N2. t- P. 235248.

88. Mearin F. Impaired gastric relaxation in patients with achalasia / F. Mearin, M. Papo, J. R. Malagelada // Gut. 1995. - Vol. 36, N3. - P. 363-368.

89. Medical treatment of esophageal achalasia. Double-blind crossover study with oral nifedipine, verapamil, and placebo / G. Triadafllopoulos et al. // Dig. Dis. Sci.- 1991.-Vol. 36, N3.-P. 260-267.

90. Megaesophagus in rats / L. H. Febronio et al. // Res. Exp. Med. (Berl.).- 1997. Bd. 197, N2. - S. 109-115.

91. Melanocytes and melanosis of the oesophagus in Japanese subjects-analysis of factors effecting their increase / K. Ohashi et al. // Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histopathol. 1990. - Vol. 417, N2. - P. 137-143.

92. Merkel cells in the human oesophagus / J. L. Harmse et al. // J. Pathol.- 1999.-Vol. 189, N2.-P. 176-179.

93. Mittal R. K. The esophagogastric junction / R. K. Mittal, D. H. Balaban, N. Engl // J. Med. 1997. - Vol. 336, N13. - P. 924-932.

94. Modelling the P2Y purinoceptor using rhodopsin as template / A. M. Van Rhee et al. // Drug Des. Discov. 1995. - Vol. 13, N2. - P. 133-154.

95. Moll R. Intermediate filaments and their interaction with membranes. The desmosome-cytokeratin filament complex and epithelial differentiation / R. Moll, W. W. Franke // Pathol. Res. Pract. 1982. - Vol. 175, N2-3. - P. 146-161.

96. Monnig P. J. Familial achalasia in children / P. J. Monnig // Ann. Thorac. Surg. 1990. - Vol. 49, N6. - P. 1019-1022.

97. Moore B. W. Chemistry and biology of the S-100 protein / B. W. Moore // Scand. J. Immunol. Suppl. 1982. - Vol. 9, N55. - P. 53-74.

98. Nomenclature and classification of purinoceptors / B. B. Fredholm et al. // Pharmacol. Rev. 1994. - Vol. 46, N2. - P. 143-156.

99. Non-surgical treatment of achalasia / J. Taclc et al. // Hepatogastroenterology. 1991. - Vol. 38, N6. - P. 493-497.

100. O1 Donnell A. M. Deficiency of purinergic P2Y receptors in aganglionic intestine in Hirschsprung's disease / A. M. O' Donnell, P. Puri // Pediatr. Surg. Int. 2008. - Vol. 24, N1. - P. 77-80.

101. Oesophagitis is common in patients with achalasia after pneumatic dilatation / I. Leeuwenburgh et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. - Vol. 23, N8.-P. 1197-1203.

102. P2 receptors in the murine gastrointestinal tract / C. Giaroni et al. // Neuropharmacology. 2002. - Vol. 43, N8. - P. 1313-1323.

103. P2Y1 receptors mediate inhibitory neuromuscular transmission and enteric neuronal activation in small intestine / D. Gallego et al. // Neurogastroenterol. Motil. 2008. - Vol. 20, N2. - P. 159-168.

104. Palmer E. D. The esophagus and its diseases / E. D. Palmer. New York: Hoeber, 1952. - 553 p.

105. Park W. Etiology and pathogenesis of achalasia: the current understanding / W. Park, M. F. Vaezi // Am. J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 100, N6.-P. 1404-1414.

106. Paterson W. G. The lower esophageal sphincter / W. G. Paterson, Y. Zhang // Clin. Invest. Med. 2002. - Vol. 25, N1-2. - P. 47-53.

107. Patients with achalasia lack nitric oxide synthase in the gastroesophageal junction / F. Mearin et al. // Eur. J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 23, N11.-P. 724-728.

108. Pianet I. ADP and, indirectly, ATP are potent inhibitors of cAMP production in intact isoproterenol-stimulated C6 glioma cells / I. Pianet, M. Merle, J. Labouesse // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. - Vol. 163, N2. - P. 1150-1157.

109. Plasticity of interstitial cells of Cajal: a study of mouse colon / M. S. Faussone-Pellegrini et al. // Cell. Tissue Res. 2006. - Vol. 325, N2. - P. 211217.

110. Preiksaitis H. G. Cholinergic responses in the cat lower esophageal sphincter show regional variation / H. G. Preiksaitis, L. Tremblay, N. E. Diamant // Gastroenterology. 1994. - Vol. 106, N2. - P. 381-388.

111. Preliminary report of an association between measles virus and achalasia / D. B. Jones et al. // J. Clin. Pathol. 1983. - Vol. 36, N6. - P. 655-657.

112. Primary esophageal motor disorders in childhood, genuine achalasia excluded / E. Devouge et al. // Arch. Pediatr. 2002. - Vol. 9, N7. - P. 664-670.

113. Primor N. Action on ileal smooth muscle of synthetic detergents and pardaxin / N. Primor // Gen. Pharmacol. 1986. - Vol. 17, N4. - P. 413-418.

114. Purification of an A1F4- and G-protein beta gamma-subunit-regulated phospholipase C-activating protein / G. L. Waldo et al. // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 266, N22. - P. 14217-14225.

115. Region-specific distribution of the P2Y4 receptor in enteric glial cells and interstitial cells of Cajal within the guinea-pig gastrointestinal tract / L. Van Nassauw et al. // Auton. Neurosci. 2006. - Vol. 126-127, N30. - P. 299-306.

116. Risk of Esophageal Adenocarcinoma in Achalasia Patients, a Retrospective Cohort Study in Sweden / K. Zendehdel et al. // Am. J. Gastroenterol. 2007. - Vol. 132, N21. - P. 324-356.

117. Robertson C. S. Varicella-zoster virus DNA in the oesophageal myenteric plexus in achalasia / C. S. Robertson, B. A. Martin, M. Atkinson // Gut.- 1993. Vol. 34, N3. - P. 299-302.

118. S-100 protein in human chondrocytes / K. Stefansson et al. // Nature. -1982. Vol. 295, N5844. - P. 63-64.

119. S-100 protein remains a practical marker for melanocytic and other tumours / A. J. Cochran et al. // Melanoma Res. 1993. - Vol. 3, N5. - P. 325330.

120. Scott A. B. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery / A. B. Scott // Ophthalmology. 1980. - Vol. 87, N10.-P. 1044-1049.

121. Sebaceous glands in the esophagus / U. Thalheimer et al. // Endoscopy. -2008.-Vol. 40, N2.-P. 57.

122. Seery J. P. Asymmetric stem-cell divisions define the architecture of human oesophageal epithelium / J. P. Seery, F. M. Watt // Curr. Biol. 2000. -Vol. 10, N22.-P. 1447-1450.

123. Selective antagonism by PPADS at P2X-purinoceptors in rabbit isolated blood vessels / A. U. Ziganshin et al. // Br. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 111, N3.- P. 923-929.

124. Singaram C. Neuropathology of the gut / C. Singaram // Semin. Neurol. -1996. Vol. 16, N3. - P. 227-234.

125. Spassova J. M. On the afferent innervation of the esophagus in man / J. M. Spassova // Z. Mikrosk. Anat. Forsch. 1959. - Vol. 65, N67. - P. 327-346.

126. Stein D. T. Achalasia in monozygotic twins / D. T. Stein, C. M. Knauer // Dig. Dis. Sci. 1982. - Vol. 27, N7. - P. 636-640.

127. Takahashi T. Pathophysiological significance of neuronal nitric oxide synthase in the gastrointestinal tract / T. Takahashi // J. Gastroenterol. 2003. -Vol. 38, N5.-P. 421-430.

128. Takaki M. Gut pacemaker cells: the interstitial cells of Cajal (ICC) / M. Takaki // J. Smooth Muscle Res. 2003. - Vol. 39, N5. - P. 137-161.

129. Terris B. Structure and role of Langerhans' cells in the human oesophageal epithelium / B. Terris, F. Potet // Digestion. — 1995. Vol. 56. -Suppl. 1.-P. 9-14.

130. The nature of the myenteric infiltrate in achalasia: an immunohistochemical analysis / S. B. Clark et al. // Am. J. Surg. Pathol. 2000. -Vol. 24, N8.-P. 1153-1158.

131. The P2Y purinoceptor in rat brain microvascular endothelial cells couple to inhibition of adenylate cyclase / T. E. Webb et al. // Br. J. Pharmacol. -1996. -Vol. 119, N7.-P. 1385-1392.

132. The pacemaker activity of interstitial cells of Cajal and gastric electrical activity / P. Camborova et al. // Physiol. Res. 2003. - Vol. 52, N3. - P. 275284.

133. The role of vagal visceral afferents in the control of nociception / W. Janig et al. // Prog. Brain Res. 2000. - Vol. 122, N43. - P. 273-287.

134. Transient lower esophageal sphincter relaxations and reflux: mechanistic analysis using concurrent fluoroscopy and high-resolution manometry / J. E. Pandolfino et al. // Gastroenterology. 2006. - Vol. 131, N6. - P. 1725-1733.

135. Ultrastructure of free-ending nerve fibres in oesophageal epithelium / E. M. Robles-Chillida et al. // J. Anat. 1981. - Vol. 133, Pt. 2. - P. 227-233.

136. Verkhratsky A. Purinoceptors on neuroglia / O. A. Krishtal, G. Burnstock // Mol. Neurobiol. 2009. - Vol. 39, N3. - P. 190-208.

137. Yamato S. Role of nitric oxide in lower esophageal sphincter relaxation to swallowing / S. Yamato, J. K. Saha, R. K. Goyal // Life Sci. 1992. - Vol. 50, N17.-P. 12631-272.

138. Yokochi C. Cytological study of human esophageal gland. Mucous or serous gland? / C. Yokochi, Y. Narita, A. Makino // Archivum Histologicum Japanicum. 1954. - N6. - P. 197-212.

139. Zhang Y. Nitric oxide contracts longitudinal smooth muscle of opossum oesophagus via excitation-contraction coupling / Y. Zhang, W. G. Paterson // J. Physiol.-2001.-Vol. 536, Pt. l.-P. 133-140.