Молекулярно-генетическое изучение наследственных форм кератоконуса и глаукомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Еникеева Рамзиля Рамилевна

• Еникеева Рамзиля Рамилевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Еникеева Рамзиля Рамилевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.1. Современные представления об этиопатогенезе кератоконуса

1.1.2. Классификация кератоконуса

1.1.3. Генетические основы кератоконуса

1.1.4. Полногеномный анализ ассоциаций при кератоконусе

1.1.5. Использование технологии секвенирования нового поколения в 32 молекулярно-генетических исследованиях кератоконуса

1.2.1. Общая характеристика и классификация глаукомы

1.2.2. Первичная открытоугольная глаукома

1.2.3. Первичная врожденная глаукома

1.2.4. Роль наследственных факторов в развитии глаукомы 45 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Выделение геномной ДНК из периферической крови

2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

2.2.3. Метод электрофореза

2.2.4. Рестрикционный анализ

2.2.5. Анализ конформационного полиморфизма однонитевой ДНК 66 (ББСР-анализ)

2.2.6. Анализ кривых плавления с высокой разрешающей 68 способностью

2.2.7. Секвенирование по Сэнгеру

2.2.8. Полное экзомное секвенирование

2.2.9. Статистическая обработка результатов

2.2.10. Предсказательные компьютерные программы

2.2.11. Дизайн исследования 72 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Поиск вариантов нуклеотидной последовательности в гене УБХ1 75 у пациентов с кератоконусом

3.2. Поиск вариантов нуклеотидной последовательности в гене 8001 78 у пациентов с кератоконусом

3.3. Полное экзомное секвенирование образцов ДНК больных 81 кератоконусом

3.4. Скрининг мутации с. 1102С>Т (р^368Х) в гене миоцилина у 91 пациентов с первичной открытоугольной и первичной врожденной глаукомой

3.5. Поиск вариантов нуклеотидной последовательности в гене 93 СУР1В1 у пациентов с первичной открытоугольной и первичной врожденной глаукомой

3.6. Поиск вариантов нуклеотидной последовательности в гене ТЕК у 109 пациентов с первичной открытоугольной и первичной врожденной глаукомой

3.7. Поиск вариантов нуклеотидной последовательности в гене Р1ТХ2 110 у пациентов с первичной открытоугольной и первичной врожденной

глаукомой

3.8. Поиск вариантов нуклеотидной последовательности в гене

¥ОХС1 у пациентов с первичной открытоугольной и первичной врожденной глаукомой

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФК - активные формы кислорода

ВГД - внутриглазное давление

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

КК - кератоконус

ПААГ - полиакриамидный гель

ПВГ - первичная врожденная глаукома

ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов

ПЗУГ - первичная закрытоугольная глаукома

ПОУГ - первичная открытоугольная глаукома

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РБ - Республика Башкортостан.

УПК - угол передней камеры

GWAS - (gernme-wide аssоciаtiоn study) - полногеномные исследования ассоциаций

HRM - (High Resоlutiоn Melting) - анализ кривых плавления с высокой разрешающей способностью

NGS - (Next-Generatwn Sequencing Tech^^y) - технологии секвенирования нового поколения

SSCP - (single strand cоnfоrmаtiоn pоlymоrphism) - конформационный полиморфизм одноцепочечной ДНК

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическое изучение наследственных форм кератоконуса и глаукомы»

Актуальность работы степень ее разработанности

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) заболевания роговицы в 50% случаев являются причиной снижения или полной потери зрения, а в тяжелых случаях приводят даже к гибели глаза (Рыков и др., 2009). Кератоконус (КК) является наиболее распространенной формой кератоэктазий, характеризующейся изменением топографии роговицы, ее истончением, растяжением и выпячиванием. Заболевание носит двухсторонний характер, манифестируя во второй и третьей декадах жизни, приводит к значительному снижению зрения. Причины развития кератоконуса в настоящее время находятся на стадии изучения и гены, отвечающие за истончение роговицы, еще не найдены (Бикбов и др., 2017).

Второй по величине причиной слепоты в мире является глаукома, затрагивающая примерно 80 миллионов человек (Quigley, Brоmаn, 2006; Vаsiliоu, Gоnzаlez, 2008). В Российской Федерации более миллиона человек страдают от глаукомы и насчитывается свыше 66 тысяч слепых вследствие глаукоматозного процесса (Догадова и др., 2018). На сегодняшний день глаукома является одной из наиболее актуальных и важных проблем в офтальмологии, имеющей большое медико-социальное значение ввиду высокой распространенности и тяжести исходов заболевания, нередко ведущих к слепоте и инвалидности (Джемилева и др., 2015; Лобов и др., 2017; Rulli et. а!., 2018). Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) является наиболее распространенной формой глаукомы. Наблюдается повышенный уровень распространения глаукомы в первом и втором поколениях родственников больных ПОУГ (Яблонская, Попова, 2012). Распространенность различных форм глаукомы имеет этнические особенности (и et а!., 2011).

Первичная врожденная глаукома (ПВГ) является наиболее частой формой глаукомы у детей (Либман и др., 2010). Первичная врожденная

глаукома имеет раннее начало, тяжелая форма глаукомы возникает вследствие нарушения дренажа внутриглазной жидкости, вызванного врожденной аномалией развития угла передней камеры (De Luise, Andern, 1983). В 80% случаев ПВГ является билатеральной патологией. В мире насчитывается от 1,5 до 2 миллионов детей с тяжелыми расстройствами зрения и полностью слепых (Tаnwаr et а1, 2010). На долю первичной врожденной глаукомы приходится 0,1% всей глазной патологии, а как причина детской слепоты она выступает в 2,5-7% случаях. Для ПОУГ и ПВГ характерно скрытое и бессимптомное течение на начальных стадиях заболевания. (Сомов, 2005; Сайдашева и др., 2006).

Актуальность проблемы определяется тенденцией к росту заболеваемости и выявляемости, двусторонним характером поражения органа зрения, а также социальной значимостью в связи с прогрессирующим характером течения этих заболеваний, приводящим пациентов к инвалидности по зрению в молодом трудоспособном возрасте. Выявление вариантов в генах-кандидатах, наиболее значимых в развитии кератоконуса, первичной открытоугольной глаукомы и первичной врожденной глаукомы представляет собой актуальную задачу, как для фундаментальной науки, так и практической медицины.

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на то, что исследование молекулярно-генетических основ кератоконуса проводится большим количеством исследователей во всем мире, в понимании патогенеза заболевания все еще остается множество невыясненных аспектов. В РФ отсутствуют исследования, определяющие роль генетических факторов в патогенезе КК. К настоящему времени описано 16 локусов, ассоциированных с развитием кератоконуса в различных популяциях мира (Титоян, 2018). Среди наиболее перспективных генов рассматриваются - ген, кодирующий гомеодомен-содержащий белок, принадлежащий к подсемейству ра1^-подобных гомеодоменных белков,

связанных с развитием глаз и черепно-лицевой области (VSX1), и ген супероксиддисмутазы 1 (SOD1) (Бикбов и др., 2017). Благодаря стремительному развитию современных технологий, включая секвенирование экзома, стало возможным проводить масштабный скрининг различных изменений по всему геному и вести поиск новых кандидатных генов, вовлеченных в развитие кератоконуса.

Вклад генетических факторов в развитие ПОУГ, по данным различных авторов, составляет от 20 до 60% (Liu, Àllinghem, 2011; Джемилева и дрю, 2015). Большинство случаев ПВГ являются спорадическими, но от 10 до 40% - семейными (Sаrfаrаzi, Stoi^y, 2000). Генетические механизмы развития ПОУГ и ПВГ до сих пор остаются неясными, но в то же время известна группа генов, для которых в настоящее время изучены причинно-следственные взаимодействия в патогенезе заболеваний. В настоящее время варианты нуклеотидной последовательности в гене MYOC считаются наиболее частой причиной глаукомы. Показано, что мутации в гене миоцилина приводят к развитию врожденной и ювенильной глаукомы и встречаются в 2-10% случаев у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (Fuse et а1., 2010). По литературным данным, в гене миоцилина наиболее часто встречается мутация c.1102C>T (p.Q368X), носители данного варианта нуклеотидной последовательности имеют риск развития глаукомы в течение жизни, варьирующий от 60 до 100% jucher et а1., 2002). Патогенные варианты гена CYP1B1 являются частой причиной развития первичной врожденной глаукомы во всем мире, они также выявлены при первичной ювенильной глаукоме (АсИагуа et а1., 2006), синдромах Петерса и Аксенфельда-Ригера, первичной открытоугольной глаукоме взрослых (Vincent, 2002; СЬауагпа^оЬу et а1., 2006).

Развитие глаза обеспечивается согласованной работой множества регуляторных факторов, к которым относятся транскрипционные и РНК-связывающие факторы, сигнальные белки. Нарушение экспрессии

регуляторных генов в ходе эмбриогенеза приводят к врожденным аномалиям развития глаза, негативно отражаясь на зрительной функции, и даже может приводить к полному отсутствию глаз (Cvekl, Mitton, 2010; Reis, Semim, 2011). Имеющиеся к настоящему времени экспериментальные данные свидетельствуют о том, что дифференцировка клеток нейромезенхимы, участвующих в формировании тканей переднего сегмента глаза, находится под контролем транскрипционных факторов PITX2, FOXC1 и сигнальных молекул семейства TGFb, FGF, WNT. Мутации в генах транскрипционных факторов FOXC1 (ген ДНК-связывающего домена в виде вилки), PITX2 (ген парноподобного гомеодомена) и PAX6 (ген окулоромбина) ответственны за развитие от 2 до 20% случаев врожденной глаукомы, а их носители имеют риск развития ПОУГ в течение жизни, варьирующий от 60 до 100% (Хасанова и др., 2017).

На основании вышеизложенного были поставлены цель и задачи исследования.

Цель исследования

Изучение молекулярно-генетических основ кератоконуса, первичной открытоугольной глаукомы и первичной врожденной глаукомы у пациентов из Республики Башкортостан.

Для достижения цели выдвинуты следующие задачи:

1. Провести поиск изменений нуклеотидной последовательности в генах гомеобокса 1 зрительной системы (VSX1) и супероксиддисмутазы 1 (SOD1) в семьях пациентов с кератоконусом и в контрольной выборке.

2. Провести полное экзомное секвенирование ряда образцов ДНК пациентов с диагнозом «кератоконус» с последующим биоинформатическим анализом и отбором функционально-значимых патогенных вариантов.

3. Провести скрининг выявленных в результате полного экзомного секвенирования патогенных вариантов у пациентов с кератоконусом и в контрольной выборке.

4. Провести скрининг мажорной мутации p.Q368X в гене миоцилина (MYOC) у пациентов с наследственной формой первичной открытоугольной глаукомы, в семьях пациентов с первичной врожденной глаукомой и в контрольной выборке.

5. Провести поиск изменений нуклеотидной последовательности в генах цитохрома Р450 1B1 (CYP1B1), в гене рецептора ангиопоэтина-1 (TEK), транскрипционных факторов PITX2 и FOXC1 у больных c наследственной формой первичной открытоугольной глаукомы, в семьях пациентов с первичной врожденной глаукомой и в контрольной выборке.

Научная новизна

Впервые проведено молекулярно-генетическое исследование кератоконуса у пациентов из Республики Башкортостан. В гене VSX1 у пациентов с кератоконусом был выявлен вариант нуклеотидной последовательности c.627+23G>A (rs6138482) с неопределенной клинической значимостью. В гене SOD1 идентифицирована ранее неописанная однонуклеотидная замена с.153Т>С (p.F51F) у индивида из контрольной группы. Впервые проведено полное экзомное секвенирование 6 образцов ДНК пациентов с наследственной формой кератоконуса из трех неродственных семей, что позволило выявить 3 вероятно патогенных варианта в двух семьях: с.11759А^ (p.K3920R) в гене ZNF469, c.805G>A (p.E269K, rs761079177) в гене COL5A1 и с.1004С>Т (p.T335I, rs7674121612) в гене CAST. В гене CYP1B1 идентифицированы ранее неописанные варианты нуклеотидной последовательности: с.108С>А (p.G36G), c.109C>G (p.Q37E), c.113G>A (p.R38Q) у пациентов с ПОУГ русской и татарской этнической принадлежности, также выявлена инсерция c.1104_1105insCCT (P369ins) в гетерозиготном состоянии у пробанда с ПОУГ русской этнической принадлежности, вариант нуклеотидной последовательности c.343G>C (p.A115P, rs764338357) определен как вероятно патогенный и выявлен у пациента с ПОУГ русской этнической принадлежности. В гене

Р1ТХ2 идентифицирован ранее неописанный вариант нуклеотидной последовательности с.665Т>С (р.М222Т) у пациента с наследственной формой ПОУГ татарской этнической принадлежности.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Полученные данные расширяют знания о генетических механизмах развития кератоконуса и глаукомы, позволяют оценить роль генетических вариантов в патогенезе глазных заболеваний. Имея представление о генах, спектре, распространенности и этнической специфичности мутаций, обуславливающих развитие наследственных форм кератоконуса и первичной открытоугольной глаукомы, станет возможным проведение их ранней ДНК-диагностики, выявление данных заболеваний на доклинических стадиях, что важно для их эффективного лечения. Материалы диссертации могут быть использованы при чтении спецкурсов на факультетах биологии, в медицинских ВУЗах, на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Методология и методы исследования

Методология исследования состоит в использовании системного подхода на основе комплекса молекулярно-генетического, клинического, генеалогического анализов, а также анализа литературных данных отечественных и зарубежных коллективов в области офтальмогенетики.

Для молекулярно-генетического исследования были выбраны методы исследования: выделение геномной ДНК фенольно-хлороформной экстракцией, полимеразная цепная реакция синтеза ДНК (ПЦР), метод электрофореза, ПДРФ-анализ, анализ кривых плавления с высокой разрешающей способностью (НИМ), анализ конформационного полиморфизма однонитевой ДНК (ББСР), секвенирование ДНК по Сэнгеру, секвенирование нового поколения (NGS).

Положения, выносимые на защиту:

1. Обнаружение вариантов нуклеотидной последовательности в гене VSX1: a546A>G (p.A182A rs12480307) в выборке пациентов с кератоконусом и контрольной выборке, rs6138482 (c.627+23G>A) в выборке пациентов с кератоконусом. Обнаружение сочетания двух полиморфных вариантов c.73-108Т>А (rs 16988404) и c.239+34A>C (rs2234694) у 2-х неродственных пациентов с кератоконусом и идентификация ранее неописанной однонуклеотидная замены с.153T>C (p.F51F) у индивида из контрольной группы в гене SOD1.

2. Идентификация 3-х вероятно патогенных вариантов нуклеотидной последовательности в 2-х неродственных семьях пациентов с кератоконусом: с.11759А^ (p.K3920R) в гене ZNF469, c.805G>A (p.E269K, rs761079177) в гене COL5A1, c.1004C>T (p.T335I, rs767412162) в гене CAST с применением технологии полного экзомного секвенирования.

3. Отсутствие носителей мутации с.1102С>T (p.Q368X) в гене миоцилина (MYOC) среди пациентов c первичной открытоугольной глаукомой, первичной врожденной глаукомой и в контрольной группе.

4. Идентификация ранее неописанных вариантов нуклеотидной последовательности c.108C>A (p.G36G), c.109C>G (p.Q37E), c.113G>A (p.R38Q) и вероятно патогенных вариантов c.343G>C (p.A115P, rs764338357), c.1104_1105insCCT (P369ins) в гене CYP1B1 у пациентов с наследственной формой первичной открытоугольной глаукомы. Обнаружение варианта нуклеотидной последовательности c.685G>A (p.E229K, rs57865060) в гене CYP1B1 у пациентов с наследственной формой ПОУГ и в контрольной группе.

5. Идентификация ранее неописанного вероятно патогенного варианта c.665T>C (p.M222T) в гене PITX2 у пациента с наследственной формой первичной открытоугольной глаукомы. Обнаружение вариантов нуклеотидной последовательности в 3-м (a-10-30T>C, rs2276966) и 4-м

(с.46+8ёе1С1шОТТ, гб72554074) экзонах гена Р1ТХ2 у пациентов с наследственной формой ПОУГ и у индивидов из контрольной группы. 6. Отсутствие изменений нуклеотидной последовательности в генах ТЕК (2-й, 3-й и 5-й экзоны) и ¥ОХС1 у пациентов с наследственной формой ПОУГ, в семьях пациентов с ПВГ и у здоровых индивидов из контрольной группы.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов подтверждается применением современных молекулярно-генетических методов и объемом проделанной работы. Результаты исследования согласуются с данными, представленными в отечественной и зарубежной литературе. Выводы полностью и в строгой логической последовательности соответствуют поставленным задачам и отражают полученные результаты. Полученные в ходе исследования результаты апробированы на международных и российских конференциях: VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика - 2014» (Москва, 2014), V Всероссийской научно-практической конференции студентов, магистрантов, аспирантов (Уфа, 2015), VII Съезде Российского общества медицинских генетиков (Санкт-Петербург, 2015), Международной научной конференции Научного парка СПбГУ «Трансляционная биомедицина: современные методы междисциплинарных исследований в аспекте внедрения в практическую медицину» (Санкт-Петербург, 2015), Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной генетики» (Казань, 2016), Всероссийской научной конференции «Биология будущего» (Уфа, 2016), IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика -2017» (Москва, 2017), XI научной конференции «Генетика человека и патология» (Томск, 2017), Международной научной конференции студентов,

аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2018» (Москва, 2018), «13ш Бигореап О1аиооша Бос1е1у Со^геББ» (Е1огепее, Иа1у, 2018).

Личный вклад автора в проведенные исследования

Определение темы диссертационной работы, цели и задач исследования проводились автором совместно с научным руководителем д.б.н, проф. Хуснутдиновой Э.К. Автор самостоятельно изучил отечественную и зарубежную литературу по теме диссертации, лично написал рукопись данной работы, а также непосредственно участвовал в подготовке материалов к публикациям и их написании. Основная часть экспериментальной работы: выделение ДНК, постановка ПЦР, рестрикционный анализ, проведение ББСР-анализа и НЯМ-анализа, секвенирование ДНК по Сэнгеру выполнены автором лично. Соискатель самостоятельно обрабатывал, анализировал и обобщал полученные данные. Суммарный личный вклад автора составляет более 80%.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Соответствие диссертации паспорту научной деятельности

Диссертационная работа «Молекулярно-генетическое изучение наследственных форм кератоконуса и глаукомы» соответствует формуле специальности 03.02.07 - «Генетика». В диссертационной работе исследованы молекулярно-генетические аспекты развития глазных заболеваний таких как: кератоконус, первичная открытоукгольная глаукома и первичная врожденная глаукома, а также изучена возможность их использования в качестве маркеров риска развития данных патологий у пациентов, проживающих на территории Республики Башкортостан.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка цитированной литературы, включающего 323 работ зарубежных и отечественных авторов. Работа изложена на 163 странице, содержит 32 рисунка и 12 таблиц.

* * *

Автор данной работы выражает глубочайшую благодарность главному научному сотруднику лаборатории молекулярного дизайна и биологического скрининга веществ кандидатов для фарминдустрии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт нефтехимии и катализа Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук, доктору медицинских наук, доценту Джемилевой Лиле Усеиновне за выбор направления исследования и всестороннюю помощь и поддержку при обсуждении и интерпретации полученных результатов.

Особую благодарность автор хотел бы выразить своему научному руководителю, директору Института биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук, доктору биологических наук, профессору Эльзе Камилевне Хуснутдиновой за помощь в проводимом научном исследовании, и за ценные советы при обсуждении полученных результатов.

Автор сердечно благодарит своих коллег Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук: заместителя директора по научной работе Института биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра Российской академии наук, доктора биологических наук, профессора, Карунас Александру Станиславовну, Заведующую лабораторией молекулярной генетики человека, доктора биологических наук, профессора, Ирину Михайловну Хидиятову, доктора биологических наук, доцента, Риту Игоревну Хусаинову, и кандидата биологических наук Ахметову Виту Леоновну за помощь в проведении совместных исследований, за ценные комментарии и дополнения к данной работе.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1.1. Современные представления об этиопатогенезе

кератоконуса

Кератоконус (КК, ОМ1М 14830) является наиболее распространённой формой дистрофии роговицы (КаЫпо,ш17, 1998; Яошего-Лшепе7 е1 а1., 2010). Его название происходит от двух греческих слов: «кега1:о», означающее в переводе «роговица», и «kоnоs» — «конус». Заболевание носит двухсторонний характер (95% случаев), сопровождается эктазией роговицы (Кгаскшег е1 а1., 1984; Rаbiпоwitz, 1998; Багваш е1 а1., 2015; Огисо§1и, Токег, 2016; Бипсап et а1., 2016), которая обычно прогрессирует асимметрично (Жабоедов, 2011; Vаziгаni, Бави, 2013; Огисо§1и, Токег, 2016; БеНп et а1., 2016). Его основным клиническим проявлением является истончение и выпячивание роговицы, которая принимает коническую форму в центральной части, в отличие от нормальной - сферической. Для кератоконуса характерны ошибки рефракции, в том числе миопия, нерегулярный астигматизм (Rаbiпоwitz, 1998; Кишаг, Rооtmаn, 2010; Wоjcik et а1., 2013; Багваш et а1., 2015; исаг et а1., 2016; ЬоикоуШБ et а1., 2018), искажение зрения, светочувствительность и множественность изображения (Бikbоv et а1., 2011; Бe1iп et а1., 2016), сопровождается потерей остроты зрения (Dаvidsоп et а1., 2014). В умеренных и запущенных случаях кератоконуса распространенным признаком является кольцо Флейшера вокруг основания конуса из-за накопления отложений железа. Истончение центральной толщины роговицы является основным признаком кератоконуса и фактором риска первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) у людей с глазной гипертензией (ОоМоп et а1., 2002; СоИеп, Муегв 2010). Сходство кератоконуса с врожденной глаукомой заключается в наличии глубокой передней камеры. Однако характерная форма роговицы и отсутствие других симптомов гидрофтальма позволяют отличить кератоконус от врожденной глаукомы. Следует иметь в виду, что кератоконус проявляется чаще всего в

возрасте 9-30 лет, а у детей младшего возраста встречается редко (Аветисов и др., 2008). Первые симптомы заболевания проявляются в пубертатном и постпубертатном периодах, необратимо прогрессируют до третьего или четвертого десятилетия жизни. По литературным данным, кератоконус встречается у женщин и мужчин приблизительно в равном соотношении (Fink et а!., 2010; Rоng et а!., 2017).

AB С

Рисунок 1. Схематическое изображение глаза человека. А) Изображение здорового глаза с нормальной толщиной роговицы; В) Строение роговицы человека. Роговица - наружная оболочка глаза, представляет собой сложную ткань, состоящую из пяти основных слоев: эпителия, передней пограничной мембраны (боуменова оболочка), стромы, задней пограничной мембраны (десцеметова оболочка) и заднего эпителия (эндотелий); С) Глаз человека с кератоконусом с характерным истончением и конусовидным выпячиванием роговицы (Каго1ак, Оа]еска, 2017).

Патологические особенности при кератоконусе наблюдаются во всех слоях роговицы ^Ьегшп, ВгоокеБ 2004) (рис. 1). Эти нарушения включают изменения в морфологии эпителиальных клеток ^ука^Б е1 а1., 2012), разрывы в боуменовой оболочке (Rаbinоwitz, 1998) и истончение стромы, коррелирующее с потерей коллагеновых ламелл и снижением плотности

кератоцитов (Ра1еу et а1., 1984; Meek et а1., 2005; МаШе1^ Gаrzа, 2011). Снижение количества коллагена или аномальное распределение коллагеновых волокон, которые уменьшают механическую устойчивость роговицы, вызывают его центрирование, что приводит к тонкой конической форме. Разрывы мембраны десцемета были выявлены в случаях кератоконуса с отеком роговицы 1998). Обычно при кератоконусе эндотелий

не повреждается, однако, иногда наблюдается удлинение и повреждение эндотелиальных клеток ^еуаЬа^ et а!., 2013). На поздней стадии кератоконуса у пациентов отмечают острый отек роговицы и образование рубцов, а также значительную потерю зрения (Rmg et а1., 2017).

Распространенность КК может отличаться в разных регионах и этнических группах. Мировые оценки распространенности варьируют от 1 до 50 на 100 тыс. населения (Великобритания -1:100 000, США (Миннесота) -2:100 000, Финляндия - 2,2:100 000, Нидерланды - 2,5:100 000 и Новая Зеландия - 50:100 000) ^оШк, 2013).

По данным популяционных исследований, опубликованных в 2005 году, в Саудовской Аравии кератоконус выявился у 1 человека на 50 тыс населения, заболеваемость составляет 20:100 тыс. человек (0,02%). В отдельных регионах Саудовской Аравии (например, в Провинции Асир) КК встречается у пациентов в более молодом возрасте и имеет быстрый переход к тяжелой стадии заболевания (Assiri, 2005). Относительно высокая распространенность была зарегистрирована в США (штат Миннесота) 54,5:100 тыс. человек (Kennedy et а1., 1986; Gоkhаle, 2013), в среднем во всех штатах кератоконус возникает приблизительно у 1 из 2000 человек ^оЬто!^, 1998). Частота встречаемости кератоконуса, по данным разных авторов, значительно варьирует - от 0,3 до 2300 на 100 тыс. населения (Lоukоvitis et а1., 2018). В Индии частота встречаемости КК достигает 2300 случаев на 100 тыс. населения (2,3%) (tarns et а1., 2009). В России (несколько регионов, в частности, Челябинской, Свердловской, Пермской, Оренбургской

областях) кератоконус встречается с частотой 11:100 тыс. населения (Горскова и др., 1998). Согласно последним данным, в Республике Башкортостан средний показатель распространенности КК составляет 6,7:100 тыс. населения, а заболеваемость по данным обращаемости - 2:100 тыс. населения (Титоян, 2018).

Показатели распространенности и заболеваемости кератоконуса среди азиатских популяций в 4,4-7,5 раза выше, чем у европейского населения (РеагБоп et а1., 2000; Оео^юи et а1., 2004; Оокпа1е, 2013). У пациентов из Китая кератоконус отличается агрессивным течением заболевания, требующей пересадки роговицы в молодом возрасте (Li et а1., 2005; Нао et а1., 2015).

В настоящее время эффективного медикаментозного лечения кератоконуса не существует. Одним из основных методов коррекции зрения являются жесткие контактные линзы, которые не останавливают прогрессирования заболевания. В качестве хирургического лечения кератоконуса выполняют послойную или сквозную кератопластику (Маг7ойа et а1., 2007; Агфошапё et а1., 2007). В последнее время для лечения кератоконуса рассматривают метод имплантации интрастромальных роговичных сегментов (Гусейнов и др., 2009). Несмотря на наличие нескольких методов лечения, трансплантация роговицы требуется примерно в 20% случаев заболевания, из-за этого КК является одной из основных причин кератопластики в развитых странах ^аЬис-ЗИШ et а1., 2009; Pаte1, 2011; Мапагапа et а1., 2014; Luz et а1., 2016).

В последнее десятилетие удалось значительно продвинуться в изучении этиопатогенеза, разработке новых методов диагностики, лечения и реабилитации больных с кератоконусом. В рамках изучения причин дегенерации роговицы выдвинуто множество теорий развития кератоконуса - наследственная, эндокринная, метаболическая, иммунологическая, аллергическая и некоторые другие, наличие которых свидетельствует о

многофакторной природе заболевания (КпБ71 е1 а1., 2014; Подтынных и др., 2015).

1.1.2. Классификация кератоконуса

Классификация кератоконуса - это первый шаг в подходе к изучению заболевания, поскольку тяжесть заболевания и стадия, на которой пациенту ставится диагноз и проводится лечение, влияют на результаты лечения (БкуаЬ, УоиББе^ 2012). Существует несколько классификаций кератоконуса, отличающихся друг от друга в зависимости от целей исследователей, унифицированная единая классификация кератоконуса отсутствует. Наиболее распространенной, получившей признание офтальмологов во всем мире, является классификация, предложенная М. Амслером (1961 г). Автор впервые выделил клинические формы кератоконуса, описал 4 стадии заболевания, охарактеризовал и разграничил их:

1. При I стадии развивается неправильный астигматизм, острота зрения незначительно снижается (1,0-0,5). Выявленный астигматизм поддается коррекции при помощи цилиндрических линз.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Еникеева Рамзиля Рамилевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абугова, Т.Д. Клиническая классификация первичного кератоконуса / Т.Д. Абугова // Современная оптометрия. - 2010. -№5. -С. 17-20.

2. Аветисов, С.Э Офтальмология. Национальное руководство / С.Э. Аветисов, Е.А. Егоров, Л.К. Мошетова; под ред. С.Э. Аветисова, Е.А. Егорова, Л.К. Мошетовой, В.В. Нероева, Х.П. Тахчиди. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 944 с.

3. Аветисов, Э.С. Руководство по детской офтальмологии / Аветисов Э.С., Ковалевский Е.И., Хватова А.В. - 1987 год - 496 с.

4. Бикбов, М.М. Роль генетических факторов в развитии кератоконуса / М.М. Бикбов, Э.Л. Усубов, К.Х. Оганесян, С.Л. Лобов, Р.Р. Хасанова, Л.У. Джемилева, Э.К. Хуснутдинова // Генетика. - 2017. - Т. 53. - №5. -С. 517-525.

5. Горскова, Е.Н. Эпидемиология кератоконуса на Урале / Е.Н. Горскова, Е.Н.Севостьянов // Вестник офтальмологии. - 1998. - №4. - С.38-40.

6. Гусейнов, Х.Р. Наш опыт хирургического лечения кератоконуса /Х.Р. Гусейнов, Э.С. Гусейнов, Н.Р. Гумбатова // РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2009. - Т. 10. - С. 21-22.

7. Джемилева, Л.У. Молекулярно-генетические аспекты наследственных форм первичной открытоугольной глаукомы в Республике Башкортостан / Л.У. Джемилева, А.Ш. Загидуллина, Р.Р. Саттарова, А.А. Александров, А.Р. Зайнитова, С.Л. Лобов, Р.Р. Хасанова, Б.М. Азнабаев, И.М. Хидиятова, Э.К. Хуснутдинова // Медицинский вестник Башкортостана. - 2015. - Том 10. - №2. - С. 27-30.

8. Догадова, Л.П. Особенности эпидемиологии глаукомы в Приморском крае / Л.П. Догадова, В.Я. Мельников, Е.А. Абдуллин// Тихоокеанский медицинский журнал. - 2018. - № 3. - С. 97-98

9. Жабоедов, Г.Д. Офтальмология: учебник /Г.Д. Жабоедов, Р.Л. Скрипник, Т.В. Баран и др.; под редакцией чл.-корр. НАМН Украины, проф. Г.Д. Жабоедова, д-ра мед. наук, проф. Р.Л. Скрипник. - К.: ВСИ «Медицина», 2011. - 448 с.

10. Либман, Е.С. Медико-социальные проблемы офтальмологии / Е.С. Либман // 9-й Съезд офтальмологов России: Тез. докл. - Москва. - 2010. -С.70- 71.

11. Либман, Е.С. Эпидемиологическая характеристика глаукомы // Глаукома. - 2009. - №1. - С.2-3.

12. Лобов, С.Л. Анализ мутаций в гене CYP1B1 у пациентов с первичной врожденной и первичной открытоугольной глаукомой / С.Л. Лобов, Р.Р. Хасанова, А.Ш. Загидуллина, И.С. Зайдуллин, Л.У. Джемилева, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. - 2017. - Т. 16. - №6. - С. 29-35.

13. Мотющук, А.Е. Мутации и полиморфизмы в генах миоцилина, цитохрома Р450 В1 и у больных первичной врожденной, первичной ювенильной и первичной открытоугольной глаукомами из числа жителелей Санкт-Петербурга: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.07 / Мотющук Анна Евгеньевна. - Санкт-Петербург, 2010.- 19 с.

14. Нестеров, А.П., Егоров, Е.А. Классификация глаукомы/ А.П. Нестеров, Е.А. Егоров // РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2001. - №2. - С.35.

15. Подтынных, Е. В. Современные представления об этиопатогенезе и методах диагностики кератоконуса (обзор литературы)/ Е. В. Подтынных, Л.А. Басинская, Е.Н. Комаровских // Вестник Оренбургского государственного университета.- 2015. - V. 12 (187), - Р. 188-196.

16. Подтынных, Е.В., Басинская Л.А., Комаровских Е.Н. Современные представления об этиопатогенезе и методах диагностики кератоконуса (обзор литературы)/Е.В. Подтынных, Л.А. Басинская, Е.Н. Комаровских

// Вестник ОренбургскОгО гОсударственнОгО университета. - 2015.- № 12. - С.187).

17. Пучковская, Н. А. Титаренко 3. Д. Кератоконус / Н. А. Пучковская, 3. Д. Титаренко. - Кишинев: Тимлул, 1990. - С. 70.

18. Рыков, С.А.. Заболевания роговицы // С.А. Рыков, Г.Г. Лемзяков, Л.М. Бакбардина // К.: 2009. - 244с.

19. Сайдашева, Э И Сомов ЕЕ Фомина НВ Избранные лекции по неонатальной офтальмологии/ Э И Сайдашева, ЕЕ Сомов, Н.В. Фомина. - СПб.: Нестор-История, 2006.- 105с.

20. Севостьянов, Е. Н. Кератоконус / Е. Н. Севостьянов, Е. Н. Горскова, В. Ф. Экгардт // Челябинск. - 2005. - С. 18.

21. Севостьянов, Е.Н. Кератоконус / Е.Н. Севостьянов, Е.Н. Горскова, В.Ф. Экгардт // Челябинск, 2005. - С. 18.

22. Слонимский, Ю.Б. Классификация кератоконуса / Ю.Б. Слонимский, А.Ю. Слонимский // IX съезд офтальмологов России: тез. докл. - М., 2010. - С. 317.

23. Сомов, Е.Е. Клиническая офтальмология/ Е.Е. Сомов. - М.:Медпресс-информ, 2005.- 245с.

24. Титоян, К.Х. Оптимизация ранней диагностики и мониторинга кератоконуса в Республике Башкортостан: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.07 / Титоян Карине Хачатуровна. - Самара, 2018.- 24 с.

25. Хасанова, Р.Р. Молекулярно-генетический анализ генов CYP1B1 и PITX2 у пациентов с первичной врожденной и первичной открытоугольной глаукомой / Р.Р. Хасанова, Л.У. Джемилева С.Л. Лобов, А.Ш. Загидуллина, И.С. Зайдуллин, Э.З. Гарипова, О.Н. Савельева, Э.К. Хуснутдинова // Молекулярная диагностика - 2017: сборник трудов IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Москва, 2017. - Т. 1. - С. 436-437.

26. Яблонская, Л.Я., Попова О.Е. Глаукома: оценка эпидемиологической ситуации в Свердловской области / Л.Я. Яблонская, О.Е. Попова // Новые технологии в офтальмологии. Материалы всероссийской конференции. - Казань. - 2012. - С. 153-154.

27. 141. Kwon, Y.H. Primary Open-Angle Glaucoma/ Y.H. Kwon, J.H. Fingert, M.H. Kuehn, et al., // N. Engl. J. Med. - 2009. - V. 360. - № 11. - P. 11131124.

28. Abu-Amero, K.K. Analysis of CYP1B1 sequence alterations in patients with primary open-angle glaucoma of Saudi origin/ K.K. Abu-Amero, T. Sultan, S.A. Al-Obeidan, et al., // Clin. Ophthalmol. - 2018. - V. 12. - P. 1413-1416.

29. Abu-Amero, K.K. Case-control association between CCT-associated variants and keratoconus in a Saudi Arabian population/ K.K. Abu-Amero, I. Helwa, A. Al-Muammar, et al., // J. Negat. Results Biomed. - 2015. - V. 14. - № 1.

30. Abu-Amero, K.K. Resveratrol and ophthalmic diseases/ K.K. Abu-Amero, A.A. Kondkar, K.V. Chalam // Nutrients. -2016. V. 8.- P. 200

31. Acharya, M. Primary role of CYP1B1 in Indian juvenile-onset POAG patients/ M. Acharya, S. Mookherjee, A. Bhattacharjee, et al., // Mol. Vis. -2006. - V. 12. - P. 399-404.

32. Acharya, M. Primary role of CYP1B1 in Indian juvenile-onset POAG patients/ M. Acharya, S. Mookherjee, A. Bhattacharjee, et al., // Mol. Vis. -2006. - V. 12. - P. 399-404.

33. Aldave, A.J. Candidate gene screening for posterior polymorphous dystrophy/ A.J. Aldave, V.S. Yellore, A.H. Principe, et al., // Cornea. - 2005. - V. 24. - № 2. - P. 151-155.

34. Allingham, R.R. Early adult-onset POAG linked to 15q11-13 using ordered subset analysis/ R.R. Allingham, J.L. Wiggs, E.R. Hauser, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - V. 46. - № 6. - P. 2002-2005.

35. Allingham, R.R. The genetics of primary open-angle glaucoma: A review / R.R. Allingham, Y. Liu, D.J. Rhee // Exp. Eye Res. 2009. T. 88. C. 837-844.

36. Alsubait, A. CYP1B1 gene: Implications in glaucoma and cancer / A. Alsubait, W. Aldossary, M. Rashid et al., // J. Cancer. - 2020. - V. 11. - P. 4652-4661.

37. Alward, W.L.M. Myocilin Mutations in Patients with Normal-Tension Glaucoma/ W.L.M. Alward, C. Van Der Heide, C.L. Khanna, et al., // JAMA Ophthalmol. - 2019. - V. 137. - № 5. - P. 559-563.

38. Amsler, M. Keratoconus / M. Amsler // Bull. De Sos. Beige d'ophthalm. 1961. - Vol. 129. - P. 331-336.

39. Ardjomand, N. Quality of Vision and Graft Thickness in Deep Anterior Lamellar and Penetrating Corneal Allografts / N. Ardjomand, S. Hau, J.C. McAlister, et al., // Am. J. Ophthalmol. - 2007. - V. 143. - № 2.

40. Aroca-Aguilar, J.D. Heterozygous expression of myocilin glaucoma mutants increases secretion of the mutant forms and reduces extracellular processed myocilin/ J.D. Aroca-Aguilar, F. Sánchez-Sánchez, F. Martínez-Redondo, et al., // Mol. Vis. - 2008. - V. 14. - P. 2097-2108.

41. Arora, T. Diurnal versus office-hour intraocular pressure fluctuation in primary adult onset glaucoma/ T. Arora, S.J. Bali, V. Arora, et al., // J. Optom. - 2015. - V. 8. - № 4. - P. 239-243.

42. Assiri, A.A. Incidence and severity of keratoconus in Asir province, Saudi Arabia/ A.A. Assiri, B.I. Yousuf, A.J. Quantock, et al., // Br. J. Ophthalmol. -2005. - V. 89. - № 11. - P. 1403-1406.

43. Augustin, H.G. Control of vascular morphogenesis and homeostasis through the angiopoietin - Tie system / H.G. Augustin, G.Y. Koh, G. Thurston et al., // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2009. - V. 10. - P. 165-177.

44. Bae, H.A. Replication and meta-analysis of candidate loci identified variation at RAB3GAP1 associated with keratoconus/ H.A. Bae, R.A.D. Mills, R.G. Lindsay, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2013. - V. 54. - № 7.

45. Bailey, J.N.C. Genome-wide association analysis identifies TXNRD2, ATXN2 and FOXC1 as susceptibility loci for primary open-angle glaucoma/ J.N.C. Bailey, S.J. Loomis, J.H. Kang, et al., // Nat. Genet. - 2016. - V. 48. -№ 2. - P. 189-194.

46. Baird, P.N. Analysis of 15 primary open-angle glaucoma families from Australia identifies a founder effect for the Q368STOP mutation of myocilin/ P.N. Baird, J.E. Craig, A.J. Richardson, et al., // Hum. Genet. - 2003. - V. 112. - № 2. - P. 110-116.

47. Balasubramanian, D. Molecular and cellular approaches to understand and treat some diseases of the eye/ D. Balasubramanian //Curr Sci.- 2002. - V.82. - P. 948-957.

48. Bardak, H. Novel visual system homeobox 1 gene mutations in Turkish patients with keratoconus/ H. Bardak, M. Gunay, E. Yildiz, et al., // Genet. Mol. Res. - 2016. - V. 15. - № 4.

49. Barsam, A. Acute corneal hydrops in keratoconus: a national prospective study of incidence and management/ A. Barsam, H. Petrushkin, N. Brennan, et al., // Eye. - 2015. - V. 29. - P. 469-474.

50. Bejjani, B.A. Mutations in CYP1B1, the gene for cytochrome P4501B1, are the predominant cause of primary congenital glaucoma in Saudi Arabia/ B.A. Bejjani, R.A. Lewis, K.F. Tomey, et al., // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - V. 62. - № 2. - P. 325-333.

51. Belin, M.W. Suggested guidelines for reporting keratoprosthesis results: Consensus opinion of the cornea society, Asia Cornea Society, EuCornea, PanCornea, and the KPRO study group/ M.W. Belin, J.L. Güell, G. Grabner. // Cornea. - 2016. - V. 35. - № 2. - P. 143-144.

52. Berry, F.B. Functional interactions between FOXC1 and PITX2 underlie the sensitivity to FOXC1 gene dose in Axenfeld-Rieger syndrome and anterior segment dysgenesis/ F.B. Berry, M.A. Lines, J.M. Oas, et al., // Hum. Mol. Genet. - 2006. - V. 15. - № 6. - P. 905-919.

53. Bhattacharjee, A. Leu432Val polymorphism in CYP1B1 as a susceptible factor towards predisposition to primary open-angle glaucoma/ A. Bhattacharjee, D. Banerjee, S. Mookherjee, h gp.// Mol Vis. - 2008. - V. 8. -№14. - P. 841-850.

54. Bikbov, M.M., Corneal collagen cross-linking in keratoconus management/ M.M. Bikbov, G.M. Bikbova, A.F. Khabibullin Vestnik Oftalmologii. - 2011.

- V.127. - P. 21-25.

55. Bisceglia, L. VSX1 mutational analysis in a series of Italian patients affected by keratoconus: Detection of a novel mutation/ L. Bisceglia, M. Ciaschetti, P. De Bonis, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - V. 46. - № 1. - P. 39-45.

56. Brancati, F. A locus for autosomal dominant keratoconus maps to human chromosome 3p14-q13/ F. Brancati, E.M. Valente, A. Sarkozy, et al., // J. Med. Genet. - 2004. - V. 41. - № 3. - P. 188-192.

57. Burdon, K.P. Association of polymorphisms in the hepatocyte growth factor gene promoter with keratoconus/ K.P. Burdon, S. Macgregor, Y. Bykhovskaya, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011c. - V. 52. - № 11. - P. 8514-8519.

58. Burdon, K.P. Author response: Stronger association of CDKN2B-AS1 variants in female normal-tension glaucoma patients in a Japanese population/ K.P. Burdon, S.K. Ng, S. MacGregor et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci.

- 2016. - V. 57. - P. 6418.

59. Burdon, K.P. Genome-wide association study identifies susceptibility loci for open angle glaucoma at TMCO1 and CDKN2B-AS1/ K.P. Burdon, S. MacGregor, A.W. Hewitt, et al., // Nat. Genet. - 2011a. - V. 43. - № 6. - P. 574-578.

60. Bykhovskaya, Y. Genetics in Keratoconus: where are we?/ Y. Bykhovskaya, B. Margines, Y.S. Rabinowitz. // Eye Vis. - 2016. - V. 3. - № 1.

61. Bykhovskaya, Y. Linkage Analysis of High-density SNPs Confirms Keratoconus Locus at 5q Chromosomal Region/ Y. Bykhovskaya, X. Li, K.D. Taylor et al., // Ophthalmic Genet. - 2016. -V. 37. - P. 109-110.

62. Bykhovskaya, Y. Variation in the lysyl oxidase (LOX) gene is associated with keratoconus in family-based and case-control studies/ Y. Bykhovskaya, X. Li, I. Epifantseva, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2012. - V. 53. - № 7. - P. 4152-4157.

63. Cai, S. ping. A novel MYOC heterzygous mutation identified in a Chinese Uygur pedigree with primary open-angle glaucoma/ S. ping Cai, P. Muhemaiti, Y. Yin, et al., // Mol. Vis. - 2012. - V. 18. - P. 1944-1951.

64. Campos-Mollo, E. CYP1B1 mutations in Spanish patients with primary congenital glaucoma: Phenotypic and functional variability/ E. Campos-Mollo, M.P. López-Garrido, C. Blanco-Marchite, et al., // Mol. Vis. - 2009. -V. 15. - P. 417-431.

65. Campos-Mollo, E. MYOC gene mutations in Spanish patients with autosomal dominant primary open-angle glaucoma: A founder effect in southeast Spain/ E. Campos-Mollo, F. Sánchez-Sánchez, M.P. López-Garrido, et al., // Mol. Vis. - 2007. - V. 13. - P. 1666-1673.

66. Cella, W, KnStructural assessment of PITX2, FOXC1, CYP1B1, and GJA1 genes in patients with Axenfeld-Rieger syndrome with developmental glaucoma / Cella W, de Vasconcellos JP, de Melo MB // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2006. - V.47.- P.1803-1809.

67. Chakrabarti, S. Glaucoma-Associated CYP1B1 Mutations Share Similar Haplotype Backgrounds in POAG and PACG Phenotypes/ S. Chakrabarti, K.R. Devi, S. Komatireddy, et al., // 2007. - V. 48. - P. 5439-5444.

68. Chavarria-Soley, G. Novel CYP1B1 and known PAX6 mutations in anterior segment dysgenesis (ASD)/ G. Chavarria-Soley, K. Michels-Rautenstrauss, A. Caliebe, et al., // J. Glaucoma. - 2006. - V. 15. - № 6. - P. 499-504.

69. Chavarria-Soley, G. Primary congenital glaucoma and Rieger's anomaly: Extended haplotypes reveal founder effects for eight distinct CYP1B1 mutations/ G. Chavarria-Soley, K. Michels-Rautenstrauss, F. Pasutto, et al., // Mol. Vis. - 2006a. - V. 12. - P. 523-531.

70. Chen, W. P-arrestin 2 mediates endocytosis of type III TGF-P receptor and down-regulation of its signaling/ W. Chen, K.C. Kirkbride, T. How, et al., // Science (80-. ). - 2003. - V. 301. - № 5638. - P. 1394-1397.

71. Chen, Y. Common variants near ABCA1 and in PMM2 are associated with primary open-angle glaucoma/ Y. Chen, Y. Lin, E.N. Vithana, et al., // Nat. Genet. - 2014. - V. 46. - № 10. - P. 1115-1119.

72. Cheng, J.W. Myocilin Polymorphisms and Primary Open-Angle Glaucoma: A Systematic Review and Meta-Analysis/ J.W. Cheng, S.W. Cheng, X.Y. Ma, et al., // PLoS One. - 2012. - V. 7. - № 9.

73. Cheong, K.X. Age-based analysis of choroidal thickness and choroidal vessel diameter in primary open-angle glaucoma/ K.X. Cheong, C.S. Tan // Int. Ophthalmol. - 2017. - V. 37. - P. 463-464.

74. Chitsazian, F. CYP1B1 mutation profile of Iranian primary congenital glaucoma patients and associated haplotypes/ F. Chitsazian, B.K. Tusi, E. Elahi, et al., // J. Mol. Diagnostics. - 2007. - V. 9. - № 3. - P. 382-393.

75. Choudhary, D. Characterization of the biochemical and structural phenotypes of four CYP1B1 mutations observed in individuals with primary congenital glaucoma/ D. Choudhary, I. Jansson, M. Sarfarazi, et al., // Pharmacogenet. Genomics. - 2008. - V. 18. - № 8. - P. 665-676.

76. Chwa, M. Increased stress-induced generation of reactive oxygen species and apoptosis in human keratoconus fibroblasts/ M. Chwa, S.R. Atilano, V. Reddy, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - V. 47. - № 5. - P. 1902-1910.

77. Cohen, E.J., Myers, J.S. Keratoconus and normal-tension glaucoma: A study of the possible association with abnormal biomechanical properties as

measured by corneal hysteresis/ E.J. Cohen, J.S. Myers. // Cornea. - 2010. -V. 29. - № 9. - P. 955-970.

78. Cook, C., Foster, P. Epidemiology of glaucoma: What's new?/ C. Cook, P. Foster. // Can. J. Ophthalmol. - 2012. - V. 47. - № 3. - P. 223-226.

79. Cox, C.J. Differential regulation of gene expression by PITX2 isoforms/ C.J. Cox, H.M. Espinoza, B. McWilliams, et al., // J. Biol. Chem. - 2002. - V. 277. - № 28. - P. 25001-25010.

80. Craig, J.E. Evidence for genetic heterogeneity within eight glaucoma families, with the GLC1A Gln368STOP mutation being an important phenotypic modifier/ J.E. Craig, P.N. Baird, D.L. Healey, et al., // Ophthalmology. -2001. - V. 108. - № 9. - P. 1607-1620.

81. Craig, J.E., Mackey, D.A. Glaucoma genetics: Where are we? where will we go?/ J.E. Craig, D.A. Mackey. // Curr. Opin. Ophthalmol. - 1999. - V. 10. - № 2. - P. 126-134.

82. Cvekl, A., Mitton, K.P. Epigenetic regulatory mechanisms in vertebrate eye development and disease / A. Cvekl, K.P. Mitton // Heredity (Edinb). 2010. T. 105. C. 135-151.

83. Czugala, M. Novel mutation and three other sequence variants segregating with phenotype at keratoconus 13q32 susceptibility locus/ M. Czugala, J.A. Karolak, D.M. Nowak, et al., // Eur. J. Hum. Genet. - 2012. - V. 20. - № 4. -P. 389-397.

84. Damji, K.F. Leber's congenital amaurosis with anterior keratoconus in Pakistani families is caused by the Trp278X mutation in the AIPL1 gene on 17p/ K.F. Damji, M.M. Sohocki, R. Khan, et al., // Can. J. Ophthalmol. -2001. - V. 36. - № 5. - P. 252-259.

85. Dandona, L. Planning to reduce childhood blindness in India/ L. Dandona, C.E. Gilbert, J.S. Rahi, et al., // Indian J. Ophthalmol. - 1998. - V. 46. - № 2. -P. 117-122.

86. Dash, D.P. Mutational screening of VSX1 in keratoconus patients from the European population/ D.P. Dash, S. George, D. O'prey, et al., // Eye. - 2010. -V. 24. - № 6. - P. 1085-1092.

87. Davidson, A.E. The pathogenesis of keratoconus/ A.E. Davidson, S. Hayes, A.J. Hardcastle, et al., // Eye. - 2014. - V. 28. - № 2. - P. 189-195.

88. de Bonis, P. Mutational screening of VSX1, SPARC, SOD1, LOX, and TIMP3 in keratoconus/ P. de Bonis, A. Laborante, C. Pizzicoli, et al., // Mol. Vis. - 2011. - V. 17. - P. 2482-2494.

89. deLuise, V.P., Anderson, D.R. Primary infantile glaucoma (congenital glaucoma)/ V.P. deLuise, D.R.Anderson // Surv. Ophthalmol. - 1983. - T. 28. - P. 1-19.

90. Désir, J. LTBP2 null mutations in an autosomal recessive ocular syndrome with megalocornea, spherophakia, and secondary glaucoma/ J. Désir, Y. Sznajer, F. Depasse, et al., // Eur. J. Hum. Genet. - 2010. - V. 18. - № 7. - P. 761-767.

91. Donegan, R.K. Structural basis for misfolding in myocilin-associated glaucoma/ R.K. Donegan, S.E. Hill, D.M. Freeman, et al., // Hum. Mol. Genet. - 2015. - V. 24. - № 8. - P. 2111-2124.

92. Dudakova, L. Validation of rs2956540:G>C and rs3735520:G>A association with keratoconus in a population of European descent/ L. Dudakova, M. Palos, K. Jirsova, et al., // Eur. J. Hum. Genet. - 2015. - V. 23. - № 11. - P. 1581-1583.

93. Duncan, J.S. Brain imaging in the assessment for epilepsy surgery/ J.S. Duncan, G.P. Winston, M.J. Koepp, et al., // Lancet Neurol. - 2016. - V. 15. -P. 420-433.

94. Edwards, M. The genetics of keratoconus / M. Edwards, C.N. McGhee, S. Dean // Clin. Exp. Ophthalmol. - 2001. - V. 29. - P. 345-351.

95. Espinoza, H.M. A molecular basis for differential developmental anomalies in Axenfeld-Rieger syndrome/ H.M. Espinoza, C.J. Cox, E. V. Semina, et al., // Hum. Mol. Genet. - 2002. - V. 11. - № 7. - P. 743-753.

96. Evans, A.L., Gage, P.J. Expression of the homeobox gene Pitx2 in neural crest is required for optic stalk and ocular anterior segment development/ A.L. Evans, P.J. Gage. // Hum. Mol. Genet. - 2005. - V. 14. - № 22. - P. 33473359.

97. Faiq, M. Genetic, biochemical and clinical insights into primary congenital glaucoma / M. Faiq, R. Sharma, R. Dada et al., // J. Curr. Glaucoma Pract. -2013. - V. 7. - P. 66-84.

98. Faiq, M. Molecular diagnostics and genetic counseling in primary congenital glaucoma / M. Faiq, K. Mohanty, R. Dada et al., // J. Curr. Glaucoma Pract. -2013. - V. 7. - P. 25-35.

99. Faralli, J.A. Role of Fibronectin in Primary Open Angle Glaucoma / J.A. Faralli, M.S. Filla, D.M. Peters// Cells. - 2019. - V. 8. - №12. - P.1518.

100. Faucher, M. Founder TIGR/myocilin mutations for glaucoma in the Québec population/ M. Faucher, J.L. Anctil, M.A. Rodrigue, et al., // Hum. Mol. Genet. - 2002. - V. 11. - № 18. - P. 2077-2090.

101. Fautsch, M.P. Perfusion of his-tagged eukaryotic myocilin increases outflow resistance in human anterior segments in the presence of aqueous humor/ M.P. Fautsch, C.K. Bahler, A.M. Vrabel, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - V. 47. - № 1. - P. 213-221.

102. Fingert, J.H. Copy number variations on chromosome 12q14 in patients with normal tension glaucoma/ J.H. Fingert, A.L. Robin, J.L. Stone, et al., // Hum. Mol. Genet. - 2011a. - V. 20. - № 12. - P. 2482-2494.

103. Fingert, J.H. Myocilin glaucoma/ J.H. Fingert, E.M. Stone, V.C. Sheffield et al., // Surv. Ophthalmol. - 2002. -V. 47. - P. 547-561.

104. Fingert, J.H. Primary open-angle glaucoma genes/ J.H. Fingert // Eye. - 2011. - V. 25. - P. 587-595.

105. Fink, B.A. The influence of gender and hormone status on the severity and progression of keratoconus/ B.A. Fink, L.T. Sinnott, H. Wagner, et al., // Cornea. - 2010. - V. 29. - № 1. - P. 65-72.

106. Firasat, S. Primary congenital glaucoma localizes to chromosome 14q24.21-24.3 in two consanguineous Pakistani families/ S. Firasat, S.A. Riazuddin, J.F. Hejtmancik, et al., // Mol. Vis. - 2008. - V. 14. - P. 1659-1665.

107. Froukh, T. Whole exome sequencing highlights variants in association with Keratoconus in Jordanian families/ T. Froukh, A. Hawwari, K. Al Zubi. // BMC Med. Genet. - 2020. - V. 21. - № 1. - P. 177.

108. Fuse, N. Genetic bases for glaucoma / N .Fuse // Tohoku J. Exp. Med. - 2010. - V. 221. - P. 1-10.

109. Gao, X. A genome-wide association study of central corneal thickness in Latinos/ X. Gao, W.J. Gauderman, Y. Liu, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2013. - V. 54. - № 4. - P. 2435-2443.

110. Gauthier, A.C., Wiggs, J.L. Childhood glaucoma genes and phenotypes: Focus on FOXC1 mutations causing anterior segment dysgenesis and hearing loss / A.C. Gauthier, J.L. Wiggs // Exp. Eye Res. - 2020. - V. 190.

111. Gencik, A. Epidemiology and genetics of primary congenital glaucoma in Slovakia. Description of a form of primary congenital glaucoma in gypsies with autosomal-recessive inheritance and complete penetrance/ A Gencik // Dev Ophthalmol.- 1989.- V. 16. - P.76-115.

112. Georgiou, T. Influence of ethnic origin on the incidence of keratoconus and associated atopic disease in Asians and white patients/ T. Georgiou, C.L. Funnell, A. Cassels-Brown, et al., // Eye. - 2004. - V. 18. - № 4. - P. 379-383.

113. Geyer, O. Genotype/phenotype correlation in primary congenital glaucoma patients from different ethnic groups of the israeli population/ O. Geyer, A. Wolf, E. Levinger, et al., // Am. J. Ophthalmol. - 2011. - V. 151. - № 2.

114. Gharahkhani, P. Common variants near ABCA1, AFAP1 and GMDS confer risk of primary open-angle glaucoma/ P. Gharahkhani, K.P. Burdon, R. Fogarty, et al., // Nat. Genet. - 2014. - V. 46. - № 10. - P. 1120-1125.

115. Glaucoma genetics // Int. Ophthalmol. Clin. 2008. T. 48. C. 73-94.

116. Gokhale, N.S. Epidemiology of keratoconus / N.S. Gokhale. // Indian Journal of Ophthalmology. Indian J Ophthalmol, 2013. C. 382-383.

117. Gomes, H. de A. Gait parameters, functional mobility and fall risk in individuals with early to moderate primary open angle glaucoma: a cross-sectional study/ H. de A. Gomes, B. de S. Moreira, R.F. Sampaio, et al., // Brazilian J. Phys. Ther. - 2018. - V. 22. - № 5. - P. 376-382.

118. Gong, G. Genetic dissection of myocilin glaucoma (Human Molecular Genetics / G. Gong, O. Kosoko-Lasaki, G.R. Haynatzki et al., // Hum. Mol. Genet. - 2004. - V. 13. - P. 91-102.

119. Gordon, M.O. The Ocular Hypertension Treatment Study: Baseline factors that predict the onset of primary open-angle glaucoma/ M.O. Gordon, J.A. Beiser, J.D. Brandt, et al., // Arch. Ophthalmol. - 2002. - V. 120. - № 6. - P. 714-720.

120. Grehn, F. New horizons in congenital glaucoma surgery / F. Grehn // Acta Ophthalmol. - 2018. - V. 96. - P. 7-8.

121. Guan, T. Analysis of the VSX1 gene in sporadic keratoconus patients from China/ T. Guan, X. Wang, L. Bin Zheng, et al., // BMC Ophthalmol. - 2017. -V. 17. - № 1.

122. Guan, T. The point mutation and polymorphism in keratoconus candidate gene TGFBI in Chinese population/ T. Guan, C. Liu, Z. Ma, et al., // Gene. -2012. - V. 503. - № 1. - P. 137-139.

123. Guo, H. Association of MYOC and APOE promoter polymorphisms and primary open-angle glaucoma: a meta-analysis./ H. Guo, M. Li, Z. Wang, et al., // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2015. - V. 8. - № 2. - P. 2052-64.

124. Gupta, V. Role of CYP1B1, p.E229K and p.R368H mutations among 120 families with sporadic juvenile onset open-angle glaucoma/ V. Gupta, B.I. Somarajan, G.K. Walia, et al., // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. -2018. - V. 256. - № 2. - P. 355-362.

125. Hakkola, J. Expression of CYP1B1 in human adult and fetal tissues and differential inducibility of CYP1B1 and CYP1A1 by Ah receptor ligands in human placenta and cultured cells/ J. Hakkola, M. Pasanen, O. Pelkonen, et al., // Carcinogenesis. - 1997. - V. 18. - № 2. - P. 391-397.

126. Han, W. Family-based association analysis of hepatocyte growth factor (HGF) gene polymorphisms in high myopia/ W. Han, M.K.H. Yap, J. Wang, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - V. 47. - № 6. - P. 22912299.

127. Hanna, R.A. Calcium-bound structure of calpain and its mechanism of inhibition by calpastatin/ R.A. Hanna, R.L. Campbell, P.L. Davies. // Nature.

- 2008. - V. 456. - № 7220. - P. 409-412.

128. Hao, X.D. Evaluating the Association between Keratoconus and Reported Genetic Loci in a Han Chinese Population/ X.D. Hao, P. Chen, Z.L. Chen, et al., // Ophthalmic Genet. - 2015. - V. 36. - № 2. - P. 132-136.

129. Hasanian-Langroudi, F. Association of Lysyl oxidase (LOX) Polymorphisms with the Risk of Keratoconus in an Iranian Population/ F. Hasanian-Langroudi, R. Saravani, M.H. Validad, et al., // Ophthalmic Genet. - 2015. -V. 36. - № 4. - P. 309-314.

130. Hauser, M.A. Distribution of optineurin sequence variations in an ethnically diverse population of low-tension glaucoma patients from the United States/ M.A. Hauser, D.F. Sena, J. Flor, et al., // J. Glaucoma. - 2006. - V. 15. - № 5.

- P. 358-363.

131. Héon, E. VSX1: A gene for posterior polymorphous dystrophy and keratoconus/ E. Héon, A. Greenberg, K.K. Kopp, et al., // Hum. Mol. Genet. -2002. - V. 11. - № 9. - P. 1029-1036.

132. Hernández-Martínez, N. Molecular characterization of Axenfeld-Rieger spectrum and other anterior segment dysgeneses in a sample of Mexican patients/ N. Hernández-Martínez, A. González-del Angel, M.A. Alcántara-Ortigoza, et al., // Ophthalmic Genet. - 2018. - V. 39. - № 6. - P. 728-734.

133. Hewitt, A.W. A myocilin Gln368STOP homozygote does not exhibit a more severe glaucoma phenotype than heterozygous cases/ A.W. Hewitt, S.L. Bennett, D.P. Dimasi, et al., // Am. J. Ophthalmol. - 2006. - V. 141. - № 2. -P. 402-403.

134. Ho, C.L., Walton, D.S. Primary congenital glaucoma: 2004 Update / C.L. Ho, D.S. Walton // J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus. 2004. T. 41. C. 271-288.

135. Hoehn, R. Population-based meta-analysis in Caucasians confirms association with COL5A1 and ZNF469 but not COL8A2 with central corneal thickness/ R. Hoehn, T. Zeller, V.J.M. Verhoeven, et al., // Hum. Genet. - 2012. - V. 131. - № 11. - P. 1783-1793.

136. Hogewind, B.F.T. Identification and functional characterization of a novel MYOC mutation in two primary open angle glaucoma families from The Netherlands/ B.F.T. Hogewind, K. Gaplovska-Kysela, T. Theelen, et al., // Mol. Vis. - 2007. - V. 13. - P. 1793-1801.

137. Hogewind, B.F.T. Variable clinical spectrum of the myocilin Gln368X mutation in a dutch family with primary open angle glaucoma/ B.F.T. Hogewind, A. Mukhopadhyay, T. Theelen, et al., // Curr. Eye Res. - 2010. -V. 35. - № 1. - P. 31-36.

138. Howell, K.G. Myocilin levels in primary open-angle glaucoma and pseudoexfoliation glaucoma human aqueous humor/ K.G. Howell, A.M. Vrabel, U.R. Chowdhury, et al., // J. Glaucoma. - 2010. - V. 19. - № 9. - P. 569-575.

139. Hughes, A.E. Mutation altering the miR-184 seed region causes familial keratoconus with cataract/ A.E. Hughes, D.T. Bradley, M. Campbell, et al., // Am. J. Hum. Genet. - 2011. - V. 89. - № 5. - P. 628-633.

140. Hysi, P.G. Genome-wide analysis of multi-ancestry cohorts identifies new loci influencing intraocular pressure and susceptibility to glaucoma/ P.G. Hysi, C.Y. Cheng, H. Springelkamp, et al., // Nat. Genet. - 2014. - V. 46. - № 10. - P. 1126-1130.

141. Jain, A. CRISPR-Cas9-based treatment of myocilin-associated glaucoma/ A. Jain, G. Zode, R.B. Kasetti, et al., // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2017. -V. 114. - № 42. - P. 11199-11204.

142. Jeyabalan, N. Genetic and genomic perspective to understand the molecular pathogenesis of keratoconus / N. Jeyabalan, R. Shetty, A. Ghosh, et al., // Indian Journal of Ophthalmology - 2013. - P. 384-388.

143. Jonas, J.B. Genomic strategies to understand causes of keratoconus / J.B. Jonas, T. Aung, R.R. Bourne et al., // Mol. Genet. Genomics. - 2017. - V. 292. - P. 251-269.

144. Jonas, J.B. Glaucoma / J.B. Jonas, T. Aung, R.R. Bourne et al., // Lancet. -

2017. - V. 390. - P. 2183-2193.

145. Jonas, J.B. Prevalence and Associations of Keratoconus in Rural Maharashtra in Central India: The Central India Eye and Medical Study/ J.B. Jonas, V. Nangia, A. Matin, et al., // Am. J. Ophthalmol. - 2009. - V. 148. - № 5. - P. 760-765.

146. Jubair, S. Investigation of CYP1B1 gene involvement in primary congenital glaucoma in Iraqi children/ S. Jubair, S.H.N. Al-Rubae, A.N.M. Al-Sharifi, et al., // Middle East Afr. J. Ophthalmol. - 2019. - V. 26. - № 4. - P. 203-209.

147. Kabra, M. et al., Angiopoietin receptor TEK interacts with CYP1B1 in primary congenital glaucoma/ M. Kabra, W. Zhang, S. Rathi, et al., // Hum. Genet. - 2017a. - V. 136. - № 8. - P. 941-949.

148. Karami Eshkaftaki, R. rs12480307 and rs6050307 Polymorphisms of VSX1 Gene in Patient with Keratoconusin Southwest Iran Using PCR-RFLP / Karami Eshkaftaki R, Farrokhi E, Heybati Gojani F Iran J Public Health. -

2018. - V. 47. - P.455-457.

149. Karolak, J.A. Evidence against ZNF469 being causative for keratoconus in Polish patients/ J.A. Karolak, T. Gambin, M. Rydzanicz, et al., // Acta Ophthalmol. - 2016b. - V. 94. - № 3. - P. 289-294.

150. Karolak, J.A. Sequence variants in COL4A1 and COL4A2 genes in ecuadorian families with keratoconus/ J.A. Karolak, K. Kulinska, D.M. Nowak, et al., // Mol. Vis. - 2011. - V. 17. - P. 827-843.

151. Karolak, J.A. Variant c.2262A>C in DOCK9 leads to exon skipping in keratoconus family/ J.A. Karolak, M. Rydzanicz, B. Ginter-Matuszewska, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2015. - V. 56. - № 13. - P. 7687-7690.

152. Karolak, J.A. Variants in SKP1, PROB1, and IL17B genes at keratoconus 5q31.1–q35.3 susceptibility locus identified by whole-exome sequencing/ J.A. Karolak, T. Gambin, J.A. Pitarque, et al., // Eur. J. Hum. Genet. - 2016a. - V. 25. - P. 73-78.

153. Kato, T. Association study of genetic variants on chromosome 7q31 with susceptibility to normal tension glaucoma in a Japanese population/ T. Kato, A. Meguro, E. Nomura, et al., // Eye. - 2013. - V. 27. - № 8. - P. 979-983.

154. Kaur, A. Screening of CYP1B1 Arg368His as predominant mutation in North Indian primary open angle glaucoma and juvenile onset glaucoma patients/ A. Kaur, V. Vanita, J. Singh. // Mol. Biol. Res. Commun. - 2018a. - V. 7. - № 4.

- P. 181-186.

155. Kaur, K. Primary congenital glaucoma and the involvement of CYP1B1/ K. Kaur, A.K. Mandal, S. Chakrabarti. // Middle East Afr. J. Ophthalmol. - 2011.

- V. 18. - № 1. - P. 7-16.

156. Kennedy, R.H. A 48-year clinical and epidemiologic study of keratoconus/ R.H. Kennedy, W.M. Bourne, J.A. Dyer. // Am. J. Ophthalmol. - 1986. - V. 101. - № 3. - P. 267-273.

157. Kenney, M.C. Increased levels of catalase and cathepsin V/l2 but decreased TIMP-1 in keratoconus corneas: Evidence that oxidative stress plays a role in

this disorder/ M.C. Kenney, M. Chwa, S.R. Atilano, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - V. 46. - № 3. - P. 823-832.

158. Khaled, M.L. PPIP5K2 and PCSK1 are Candidate Genetic Contributors to Familial Keratoconus/ M.L. Khaled, Y. Bykhovskaya, C. Gu, et al., // Sci. Rep. - 2019. - V. 9. - № 1.

159. Khawaja, A.P. Genetic Variants Associated with Corneal Biomechanical Properties and Potentially Conferring Susceptibility to Keratoconus in a Genome-Wide Association Study/ A.P. Khawaja, K.E. Rojas Lopez, A.J. Hardcastle, et al., // JAMA Ophthalmol. - 2019. - V. 137. - № 9. - P. 10051012.

160. Kim, H.J. Mutation spectrum of CYP1B1 and MYOC genes in Korean patients with primary congenital glaucoma/ H.J. Kim, W. Suh, S.C. Park, et al., // Mol. Vis. - 2011. - V. 17. - P. 2093-2101.

161. Kizhatil, K. Schlemm's Canal Is a Unique Vessel with a Combination of Blood Vascular and Lymphatic Phenotypes that Forms by a Novel Developmental Process/ K. Kizhatil, M. Ryan, J.K. Marchant, et al., // PLoS Biol. - 2014. - V. 12. - № 7. - P. 1-22.

162. Kozlowski, K., Walter, M.A. Variation in residual PITX2 activity underlies the phenotypic spectrum of anterior segment developmental disorders/ K. Kozlowski, M.A. Walter. // Hum. Mol. Genet. - 2000. - V. 9. - № 14. - P. 2131-2139.

163. Krachmer, J.H. Keratoconus and related noninflammatory corneal thinning disorders / J.H. Krachmer, R.S. Feder, M.W. Belin // Surv. Ophthalmol. -1984. - V. 28. - P. 293-322.

164. Kriszt, A. Segregation analysis suggests that keratoconus is a complex non -mendelian disease/ A. Kriszt, G. Losonczy, A. Berta, et al., // Acta Ophthalmol. - 2014. - V. 92. - № 7. - P. e562-e568.

165. Kumar, A. Role of CYP1B1, MYOC, OPTN and OPTC genes in adult-onset primary open-angle glaucoma: Predominance of CYP1B1 mutations in Indian

patients/ A. Kumar, M.G. Basavaraj, S.K. Gupta, et al., // Mol. Vis. - 2007. -V. 13. - P. 667-676.

166. Kumar, N.L. Newer surgical techniques in the management of keratoconus / N.L. Kumar, D.S. Rootman // Int. Ophthalmol. Clin. - 2010. - V. 50. C. 7788.

167. Lay, K. FOXC1 maintains the hair follicle stem cell niche and governs stem cell quiescence to preserve long-term tissue-regenerating potential/ K. Lay, T. Kume, E. Fuchs. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2016. - V. 113. - № 11. -P. E1506-E1515.

168. Lechner, J. Enrichment of pathogenic alleles in the brittle cornea gene, ZNF469, in keratoconus/ J. Lechner, L.F. Porter, A. Rice, et al., // Hum. Mol. Genet. - 2014. - V. 23. - № 20. - P. 5527-5535.

169. Lei, L. The clinical feature of myocilin Y437H mutation in a Chinese family with primary open-angle glaucoma/ L. Lei, S. Li, X. Liu, et al., // Br. J. Ophthalmol. - 2019. - V. 103. - № 10. - P. 1524-1529.

170. Lewis, C.J. Primary congenital and developmental glaucomas / C.J. Lewis, A. Hedberg-Buenz, A.P. DeLuca // Hum. Mol. Genet. -2017. - V. 26. - P. R28-R36.

171. Li, G. Transcription factor PAX6 (paired box 6) controls limbal stem cell lineage in development and disease/ G. Li, F. Xu, J. Zhu, et al., // J. Biol. Chem. - 2015a. - V. 290. - № 33. - P. 20448-20454.

172. Li, N. Overview of Cytochrome P450 1B1 gene mutations in patients with primary congenital glaucoma / N. Li, Y. Zhou, L. Du et al., // Exp. Eye Res. 2011a. T. 93. C. 572-579.

173. Li, S. wei Clinical features of 233 cases of keratoconus/ S. wei Li, Z. xia Li, W. yun Shi, et al., // Zhonghua. Yan Ke Za Zhi. - 2005. - V. 41. - № 7. - P. 610-613.

174. Li, X. A genome-wide association study identifies a potential novel gene locus for keratoconus, one of the commonest causes for corneal

transplantation in developed countries/ X. Li, Y. Bykhovskaya, T. Haritunians, et al., // Hum. Mol. Genet. - 2012. - V. 21. - № 2. - P. 421-429.

175. Li, X. An association between the calpastatin (CAST) gene and keratoconus/ X. Li, Y. Bykhovskaya, Y.G. Tang, et al., // Cornea. - 2013b. - V. 32. - № 5. -P. 696-701.

176. Li, X. Genetic association of COL5A1 variants in keratoconus patients suggests a complex connection between corneal thinning and keratoconus/ X. Li, Y. Bykhovskaya, A.L.C. Canedo, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. -2013a. - V. 54. - № 4. - P. 2696-2704.

177. Li, Z. A common variant near TGFBR3 is associated with primary open angle glaucoma/ Z. Li, R.R. Allingham, M. Nakano, et al., // Hum. Mol. Genet. -2015b. - V. 24. - № 13. - P. 3880-3892.

178. Libby, R.T. Modification of ocular defects in mouse developmental glaucoma models by tyrosinase/ R.T. Libby, R.S. Smith, O. V. Savinova, et al., // Science (80-. ). - 2003. - V. 299. - № 5612. - P. 1578-1581.

179. Lim, S.H. CYP1B1, MYOC, and LTBP2 mutations in primary congenital glaucoma patients in the United States/ S.H. Lim, K.N. Tran-Viet, T.L. Yanovitch, et al., // Am. J. Ophthalmol. - 2013. - V. 155. - № 3. - P. 508- -517.e5.

180. Lin, Q. A Novel Splice-Site Variation in COL5A1 Causes Keratoconus in an Indian Family/ Q. Lin, L. Zheng, Z. Shen, et al., // J. Ophthalmol. - 2019. - V. 2019.

181. Line,s M.A. Molecular genetics of Axenfeld-Rieger malformations / M.A. Lines, K. Kozlowski, M.A. Walter // Hum. Mol. Genet. 2002. T. 11. C. 11771184.

182. Liskova, P. Molecular analysis of the VSX1 gene in familial keratoconus/ P. Liskova, N.D. Ebenezer, P. Hysi, et al., // Mol. Vis. - 2007. - V. 13. - P. 1887-1891.

183. Liu, T. Association between MYOC.mtl promoter polymorphism and risk of primary open-angle glaucoma: A systematic review and meta-analysis / T. Liu, D. Zeng, C. Zeng et al., // Med. Sci. Monit. - 2008. - V. 14. - №7. - P. 87-93.

184. Liu, W. Low prevalence of myocilin mutations in an African American population with primary open-angle glaucoma/ W. Liu, Y. Liu, P. Challa, et al., // Mol. Vis. - 2012. - V. 18. - P. 2241-2246.

185. Liu, Y. Gene expression profile in human trabecular meshwork from patients with primary open-angle glaucoma/ Y. Liu, R.R. Allingham, X. Qin, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2013. - V. 54. - № 9. - P. 6382-6389.

186. Liu, Y., Allingham, R.R. Molecular genetics in glaucoma / Y. Liu, R.R. Allingham// Exp. Eye Res. - 2011. -V. 93. - P. 331-339.

187. Lopez-Garrido, Heterozygous CYP1B1 gene mutations in Spanish patients with primary open-angle glaucoma / M.P. López-Garrido, F. Sánchez-Sánchez, F. López-Martínez et al., // Mol Vis. - 2006. - V. 11. - №12. - P. 748-55.

188. Loukovitis, E. Genetic Aspects of Keratoconus: A Literature Review Exploring Potential Genetic Contributions and Possible Genetic Relationships with Comorbidities / E. Loukovitis, K. Sfakianakis, P. Syrmakesi et al., // Ophthalmol. Ther. -2018. - V. 7. - P. 263-292.

189. Lu, Y. Genome-wide association analyses identify multiple loci associated with central corneal thickness and keratoconus/ Y. Lu, V. Vitart, K.P. Burdon, et al., // Nat. Genet. - 2013. - V. 45. - № 2. - P. 155-163.

190. Luz, A. Enhanced combined tomography and biomechanics data for distinguishing forme fruste keratoconus/ A. Luz, B. Lopes, K.M. Hallahan, et al., // J. Refract. Surg. - 2016. - V. 32. - № 7. - P. 479-485.

191. Lynch, J.M. Binding of a glaucoma-associated myocilin variant to the B-crystallin chaperone impedes protein clearance in trabecular meshwork cells/

J.M. Lynch, B. Li, P. Katoli, et al., // J. Biol. Chem. - 2018b. - V. 293. - № 52.

- P. 20137-20156.

192. Lynch, J.M. Mutant myocilin impacts sarcomere ultrastructure in mouse gastrocnemius muscle/ J.M. Lynch, A.J. Dolman, C. Guo, et al., // PLoS One.

- 2018. - V. 13. - № 11.

193. Maharana, P.K. Deep anterior lamellar keratoplasty for keratoconus: A review/ P.K. Maharana, K. Agarwal, V. Jhanji, et al., // Eye Contact Lens. -2014. - V. 40. - № 6. - P. 382-389.

194. Manolio, T.A. Genomewide Association Studies and Assessment of the Risk of Disease/ T.A. Manolio. // N. Engl. J. Med. - 2010. - V. 363. - № 2. - P. 166-176.

195. Mathew, C.G.P. The Isolation of High Molecular Weight Eukaryotic DNA / C.G.P. Mathew. // Nucleic Acids. New Jersey: Humana Press, 1984. C. 3134.

196. Mathew, P.G., Garza, I. Headache/ P.G. Mathew, I. Garza. // Semin. Neurol. -2011. - V. 31. - № 1. - P. 5-17.

197. Mattiske, D. The role of the forkhead transcription factor, Foxc1, in the development of the mouse lacrimal gland/ D. Mattiske, P. Sommer, S.H. Kidson, et al., // Dev. Dyn. - 2006. - V. 235. - № 4. - P. 1074-1080.

198. Mazzotta, C. Stromal haze after combined riboflavin-UVA corneal collagen cross-linking in keratoconus: In vivo confocal microscopic evaluation/ C. Mazzotta, A. Balestrazzi, S. Baiocchi, et al., // Clin. Exp. Ophthalmol. - 2007.

- V. 35. - № 6. - P. 580-582.

199. Meek, K.M. Changes in collagen orientation and distribution in keratoconus corneas/ K.M. Meek, S.J. Tuft, Y. Huang, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - V. 46. - № 6. - P. 1948-1956.

200. Melki, R. CYP1B1 mutations in French patients with early-onset primary open-angle glaucoma/ R. Melki, E. Colomb, N. Lefort, et al., // J. Med. Genet.

- 2004. - V. 41. - № 9. - P. 647-651.

201. Melki, R. Myocilin analysis by DHPLC in French POAG patients: increased prevalence of Q368X mutation./ R. Melki, A. Belmouden, A. Brézin, et al., // Hum. Mutat. - 2003. - V. 22. - № 2. - P. 179.

202. Mendoza-Reinoso, V. Novel and known MYOC exon 3 mutations in an admixed Peruvian primary open-angle glaucoma population/ V. Mendoza-Reinoso, T.S. Patil, M.L. Guevara-Fujita, et al., // Mol. Vis. - 2012. - V. 18. -P. 2067-2075.

203. Michael A. Hauser, J.W. The Genetics of Keratoconus: A Review/ J.W. Michael A. Hauser. // Reprod. Syst. Sex. Disord. - 2012. - V. 01. - № 02.

204. Micheal, S. A novel homozygous mutation in FOXC1 causes axenfeld Rieger syndrome with congenital glaucoma/ S. Micheal, S.N. Siddiqui, S.N. Zafar, et al., // PLoS One. - 2016. - V. 11. - № 7.

205. Micheal, S. Identification of novel CYP1B1 gene mutations in patients with primary congenital and primary open-angle glaucoma/ S. Micheal, H. Ayub, S.N. Zafar, et al., // Clin. Exp. Ophthalmol. - 2015. - V. 43. - № 1. - P. 31-39.

206. Milla E, Mané B, Duch S Survey of familial glaucoma shows a high incidence of cytochrome P450, family 1, subfamily B, polypeptide 1 (CYP1B1) mutations in non-consanguineous congenital forms in a Spanish population / E. Milla, B. Mané, S. Duch et al., // Mol Vis. - 2013. - V. 4. -№19. - P. 1707-22.

207. Mirzayans, F. Mutation of the PAX6 gene in patients with autosomal dominant keratitis/ F. Mirzayans, W.G. Pearce, I.M. MacDonald, et al., // Am. J. Hum. Genet. - 1995. - V. 57. - № 3. - P. 539-548.

208. Mitchell, P. Inhaled corticosteroids, family history, and risk of glaucoma/ P. Mitchell, R.G. Cumming, D.A. Mackey. // Ophthalmology. - 1999. - V. 106. -№ 12. - P. 2301-2306.

209. Mocan, M.C. Update in genetics and surgical management of primary congenital glaucoma / M.C. Mocan, A.A. Mehta, A.A. Aref // Turkish J. Ophthalmol. - 2019. - T. 49.- P. 347-355.

210. Mok, J.W. VSX1 gene variants are associated with keratoconus in unrelated Korean patients/ J.W. Mok, S.J. Baek, C.K. Joo. // J. Hum. Genet. - 2008. - V. 53. - № 9. - P. 842-849.

211. Montgomery, J. Scanning the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene using high-resolution DNA melting analysis/ J. Montgomery, CT Wittwer, JO Kent, // Clin Chem. - 2007. - V. 53. - P. 1891-1898.

212. Morris-Rosendahl, D.J. New RAB3GAP1 mutations in patients with Warburg Micro Syndrome from different ethnic backgrounds and a possible founder effect in the Danish/ D.J. Morris-Rosendahl, R. Segel, A.P. Born, et al., // Eur. J. Hum. Genet. - 2010. - V. 18. - № 10. - P. 1100-1106.

213. Moschos, M.M. Polymorphism Analysis of VSX1 and SOD1 Genes in Greek Patients with Keratoconus/ M.M. Moschos, N. Kokolakis, M. Gazouli, et al., // Ophthalmic Genet. - 2015. - V. 36. - № 3. - P. 213-217.

214. Muammar, A.M. Analysis of the SOD1 Gene in Keratoconus Patients from Saudi Arabia/ A.M. Al-Muammar, H. Kalantan, T.A. Azad // Ophthalmic Genet. - 2015. - V. 36. - P. 373-375.

215. Nag, A. Evaluation of the Myocilin Mutation Gln368Stop Demonstrates Reduced Penetrance for Glaucoma in European Populations/ A. Nag, H. Lu, M. Arno, et al., // Ophthalmology. - 2017. - V. 124. - № 4. - P. 547-553.

216. Nazir, S. A novel single nucleotide polymorphism in exon 3 of MYOC enhances the risk of glaucoma/ S. Nazir, M. Mukhtar, M. Shahnawaz, et al., // PLoS One. - 2018. - V. 13. - № 4.

217. Nejabat, M. VSX1 and SOD1 mutation screening in patients with keratoconus in the South of Iran/ M. Nejabat, P. Naghash, H. Dastsooz, et al., // J. Ophthalmic Vis. Res. - 2017. - V. 12. - № 2. - P. 135-140.

218. Nemesure, B. Incident Open-angle Glaucoma and Intraocular Pressure/ B. Nemesure, R. Honkanen, A. Hennis, et al., // Ophthalmology. - 2007. - V. 114. - № 10. - P. 1810-1815.

219. Nishimura, D.Y. A spectrum of FOXC1 mutations suggests gene dosage as a mechanism for developmental defects of the anterior chamber of the eye/ D.Y. Nishimura, C.C. Searby, W.L. Alward, et al., // Am. J. Hum. Genet. -2001. - V. 68. - № 2. - P. 364-372.

220. Nishimura, K. Temporal modulation transfer function in normal-tension glaucoma patients/ K. Nishimura, A. Iwase, G. Tomita, et al., // Jpn. J. Ophthalmol. - 1998. - V. 42. - № 2. - P. 146-151.

221. Noor, R. Superoxide dismutase--applications and relevance to human diseases/R. Noor, S. Mittal, J. Iqbal //Med Sci Monit. - 2002.- V. 8(9). - P. 210-215.

222. Nowak, D.M. Substitution at IL1RN and deletion at SLC4A11 segregating with phenotype in familial Keratoconus/ D.M. Nowak, J.A. Karolak, J. Kubiak, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2013. - V. 54. - № 3. - P. 2207-2215.

223. Nowak, D.M., Gajecka, M. Nonrandom distribution of miRNAs genes and single nucleotide variants in keratoconus loci/ D.M. Nowak, M. Gajecka. // PLoS One. - 2015. - V. 10. - № 7.

224. Oruçoglu, F., Toker, E. A Novel scoring system for distinguishing keratoconus from normal eyes/ F. Oruçoglu, E. Toker. // Contact Lens Anterior Eye. - 2016. - V. 39. - № 5. - P. 369-374.

225. Ou, Z. Bioinformatics analysis of CYP1B1 mutation hotspots in Chinese primary congenital glaucoma patients/ Z. Ou, G. Liu, W. Liu, et al., // Biosci. Rep. - 2018. - V. 38. - № 4.

226. Ozel, A.B. Genome-wide association study and meta-analysis of intraocular pressure/ A.B. Ozel, S.E. Moroi, D.M. Reed, et al., // Hum. Genet. - 2014. -V. 133. - № 1. - P. 41-57.

227. Paliwal, P. A novel VSX1 mutation identified in an individual with keratoconus in India./ P. Paliwal, A. Singh, R. Tandon, et al., // Mol. Vis. -2009. - V. 15. - P. 2475-2479.

228. Panicker, S.G. Correlations of genotype with phenotype in Indian patients with primary congenital glaucoma/ S.G. Panicker, A.K. Mandal, A.B.M. Reddy, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2004. - V. 45. - № 4. - P. 1149-1156.

229. Papadopoulos, M. The British Infantile and Childhood Glaucoma (BIG) Eye Study/ M. Papadopoulos, N. Cable, J. Rahi, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2007. - V. 48. - № 9. - P. 4100-4106.

230. Papoulidis, I. A patient with partial trisomy 21 and 7q deletion expresses mild Down syndrome phenotype/ I. Papoulidis, E. Papageorgiou, E. Siomou, et al., // Gene. - 2014. - V. 536. - № 2. - P. 441-443.

231. Park, S.W. Angiopoietin 2 induces pericyte apoptosis via a301 integrin signaling in diabetic retinopathy/ S.W. Park, J.H. Yun, J.H. Kim, et al., // Diabetes. - 2014. - V. 63. - № 9. - P. 3057-3068.

232. Pasutto, F. Heterozygous loss-of-function variants in CYP1B1 predispose to primary open-angle glaucoma/ F. Pasutto, G. Chavarria-Soley, C.Y. Mardin, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2010. - V. 51. - № 1. - P. 249-254.

233. Patel, C. Translocation breakpoint at 7q31 associated with tics: Further evidence for IMMP2L as a candidate gene for Tourette syndrome/ C. Patel, L. Cooper-Charles, D.J. McMullan, et al., // Eur. J. Hum. Genet. - 2011. - V. 19.

- № 6. - P. 634-639.

234. Patey, A. Keratoconus and normal cornea: A comparative study of the collagenous fibers of the corneal stroma by image analysis/ A. Patey, M. Savoldelli, Y. Pouliquen. // Cornea. - 1984. - V. 3. - № 2. - P. 119-124.

235. Pearson, A.R. Does ethnic origin influence the incidence or severity of keratoconus?/ A.R. Pearson, B. Soneji, N. Sarvananthan, et al., // Eye. - 2000.

- V. 14. - № 4. - P. 625-628.

236. Pierrou, S. Cloning and characterization of seven human forkhead proteins: binding site specificity and DNA bending./ S. Pierrou, M. Hellqvist, L. Samuelsson, et al., // EMBO J. - 1994. - V. 13. - № 20. - P. 5002-5012.

237. Pietrucha-Dutczak, M. Candidate proteins from predegenerated nerve exert time-specific protection of retinal ganglion cells in glaucoma/ M. Pietrucha-Dutczak, A. Smedowski, X. Liu, et al., // Sci. Rep. - 2017. - V. 7. - № 1.

238. Plasilova, M. Identification of a single ancestral CYP1B1 mutation in Slovak Gypsies (Roms) affected with primary congenital glaucoma/ M. Plasilova, I. Stoilov, M. Sarfarazi, et al., // J. Med. Genet. - 1999. - V. 36. - № 4. - P. 290294.

239. Priston, M. Functional analyses of two newly identified PITX2 mutants reveal a novel molecular mechanism for Axenfeld-Rieger syndrome/ M. Priston, K. Kozlowski, D. Gill, et al., // Hum. Mol. Genet. - 2001. - V. 10. - № 16. - P. 1631-1638.

240. Prosser, J., van Heyningen, V. PAX6 mutations reviewed/ J. Prosser, V. van Heyningen. // Hum. Mutat. - 1998. - V. 11. - P. 93-108.

241. Qin, Y. A large deletion spanning pitx2 and pancr in a chinese family with axenfeld-rieger syndrome/ Y. Qin, P. Gao, S. Yu, et al., // Mol. Vis. - 2020. -V. 26. - P. 670-678.

242. Quigley, H.A., Broman, A.T. The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020/ H.A. Quigley, A.T. Broman // Br. J. Ophthalmol. - 2006. - V. 90.- P. 262-267.

243. Rabinowitz, Y.S. Keratoconus / Y.S. Rabinowitz // Surv. Ophthalmol. - 1998. - V. 42. - P. 297-319.

244. Rabinowitz, Y.S. The genetics of keratoconus/ Y.S. Rabinowitz // Ophthalmol. Clin. North Am. - 2003. - V. 16. - P. 607-620.

245. Ramdas, W.D. Genetic architecture of open angle glaucoma and related determinants/ W.D. Ramdas, N. Amin, L.M.E. Van Koolwijk, et al., // J. Med. Genet. - 2011. - V. 48. - № 3. - P. 190-196.

246. Rashid, M. Identities and frequencies of variants in CYP1B1 causing primary congenital glaucoma in Pakistan/ M. Rashid, S. Yousaf, S.A. Sheikh, et al., // Mol. Vis. - 2019. - V. 25. - P. 144-154.

247. Rauf, B. A spectrum of CYP1B1 mutations associated with primary congenital glaucoma in families of Pakistani descent/ B. Rauf, B. Irum, F. Kabir, et al., // Hum. Genome Var. - 2016. - V. 3.

248. Reddy, A.B.M. Mutation spectrum of the CYP1B1 gene in Indian primary congenital glaucoma patients/ A.B.M. Reddy, K. Kaur, A.K. Mandal, et al., // Mol. Vis. - 2004. - V. 10. - P. 696-702.

249. Reis, L.M., Semina, E.V. Genetics of anterior segment dysgenesis disorders/ L.M. Reis, E.V. Semina // Curr. Opin. Ophthalmol. - 2011. - V. 22. - P. 314324.

250. Rezaie, T. Adult-onset primary open-angle glaucoma caused by mutations in optineurin/ T. Rezaie, A. Child, R. Hitchings, et al., // Science. - 2002. - V. 295. - № 5557. - P. 1077-1079.

251. Risch, N., Merikangas, K. The future of genetic studies of complex human diseases / N. Risch, K. Merikangas // Science. - 1996. -V. 273. - P. 15161517.

252. Ritelli, M. Identification of the novel COL5A1 c.3369_3431dup, p.(Glu1124_Gly1144dup) variant in a patient with incomplete classical Ehlers-Danlos syndrome: The importance of phenotype-guided genetic testing/ M. Ritelli, V. Cinquina, M. Venturini, et al., // Mol. Genet. Genomic Med. - 2020. - V. 8. - № 10. - P. 1422.

253. Ritelli, M. Identification of the novel COL5A1 c.3369_3431dup, p.(Glu1124_Gly1144dup) variant in a patient with incomplete classical Ehlers-Danlos syndrome: The importance of phenotype-guided genetic testing / Ritelli M, Cinquina V, Venturini M, // Mol Genet Genomic Med. -2020. V.8. - P. e1422.

254. Robinson, D.O. Genetic analysis of chromosome 11p13 and the PAX6 gene in a series of 125 cases referred with aniridia/ D.O. Robinson, R.J. Howarth, K.A. Williamson, et al., // Am. J. Med. Genet. Part A. - 2008. - V. 146. - № 5. - P. 558-569.

255. Romero-Jiménez, M. Keratoconus: A review / M. Romero-Jiménez, J. Santodomingo-Rubido, J.S. Wolffsohn // Contact Lens Anterior Eye. - 2010.

- V. 33. - P. 157-166.

256. Rong, S.S. Genetic associations for keratoconus: A systematic review and meta-Analysis/ S.S. Rong, S.T.U. Ma, X.T. Yu, et al., // Sci. Rep. - 2017. - V. 7. - № 1.

257. Rulli, E. Visual field loss and vision-related quality of life in the Italian Primary Open Angle Glaucoma Study/ E. Rulli, L. Quaranta, I. Riva, et al., // Sci. Rep. - 2018. - V. 8. - № 1.

258. Saee-Rad, S. Mutation analysis of VSX1 and SOD1 in Iranian patients with keratoconus/ S. Saee-Rad, H. Hashemi, M. Miraftab, et al., // Mol. Vis. -2011. - V. 17. - P. 3128-3136.

259. Sahebjada, S. Assessment of anterior segment parameters of keratoconus eyes in an Australian population/ S. Sahebjada, J. Xie, E. Chan, et al., // Optom. Vis. Sci. - 2014. - V. 91. - № 7. - P. 803-809.

260. Sahebjada, S. Evaluating the association between keratoconus and the corneal thickness genes in an independent Australian population./ S. Sahebjada, M. Schache, A.J. Richardson, et al., // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2013. - V. 54. - № 13. - P. 8224-8228.

261. Sarfarazi, M. Assignment of a locus (GLC3A) for primary congenital glaucoma (buphthalmos) to 2p21 and evidence for genetic heterogeneity/ M. Sarfarazi, A.N. Akarsu, A. Hossain, et al., // Genomics. - 1995. - V. 30. - № 2.

- P. 171-177.

262. Sarfarazi, M. Targeted screening for predominant CYP1B1 mutations in primary congenital glaucoma / M. Sarfarazi // J. Ophthalmic Vis. Res. - 2018.

- V. 13. - P. 373-375.

263. Sarfarazi, M., Stoilov, I. Molecular genetics of primary congenital glaucoma/ M. Sarfarazi, I. Stoilov. // Eye. - 2000. - V. 14. - № 3. - P. 422-428.

264. Semina, E. V. Cloning and characterization of a novel bicoid-related homeobox transcription factor gene, RIEG, involved in Rieger syndrome/ E. V. Semina, R. Reiter, N.J. Leysens, et al., // Nat. Genet. - 1996. - V. 14. - № 4. - P. 392-399.

265. Seo, S. Forkhead box transcription factor FoxCl preserves corneal transparency by regulating vascular growth/ S. Seo, H.P. Singh, P.M. Lacal, et al., // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2012. - V. 109. - № 6. - P. 20152020.

266. Sheffield, V.C. Genetic linkage of familial open angle glaucoma to chromosome 1q21-q31/ V.C. Sheffield, E.M. Stone, W.L.M. Alward, et al., // Nat. Genet. - 1993. - V. 4. - № 1. - P. 47-50.

267. Sheikh, S.A. Mutational spectrum of the CYP1B1 gene in Pakistani patients with primary congenital glaucoma: Novel variants and genotype-phenotype correlations/ S.A. Sheikh, A.M. Waryah, A.K. Narsani, et al., // Mol. Vis. -2014. - V. 20. - P. 991-1001.

268. Sherwin, T., Brookes, N.H. Morphological changes in keratoconus: Pathology or pathogenesis / T. Sherwin, N.H. Brookes // Clin. Exp. Ophthalmol. - 2004. -V. 32. - P. 211-217.

269. Shetty, R. Current review and a simplified "five-point management algorithm" for keratoconus / R. Shetty, L. Kaweri, N. Pahuja // Indian J. Ophthalmol. - 2015. - V. 63. - P. 46-53.

270. Shoham, A. Oxidative stress in diseases of the human cornea / A. Shoham, M. Hadziahmetovic, J.L. Dunaief // Free Radic. Biol. Med. - 2008. - V. 45. - P. 1047-1055.

271. Siggs, O.M. Prevalence of FOXC1 Variants in Individuals with a Suspected Diagnosis of Primary Congenital Glaucoma/ O.M. Siggs, E. Souzeau, F. Pasutto, et al., // JAMA Ophthalmol. - 2019. - V. 137. - № 4. - P. 348-355.

272. Sihota, R. Topography and fluorescein angiography of the optic nerve head in primary open-angle and chronic primary angle closure glaucoma/ R. Sihota,

R. Saxena, N. Taneja, et al., // Optom. Vis. Sci. - 2006. - V. 83. - № 7. - P. 520-526.

273. Simpson, T.I., Price, D.J. Pax6; a pleiotropic player in development / T.I. Simpson, D.J. Price // BioEssays. - 2002. - V. 24. - P. 1041-1051.

274. Sinjab, M.M., Youssef, L.N. Pellucid-like keratoconus/ M.M. Sinjab, L.N. Youssef. // F1000Research. - 2012. - V. 1.

275. Sivak-Callcott, J.A. Evidence-based recommendations for the diagnosis and treatment of neovascular glaucoma/ J.A. Sivak-Callcott, D.M. O'Day, J.D.M. Gass, et al., // Ophthalmology. - 2001. - V. 108. - № 10. - P. 1767-1776.

276. Souma, T. Angiopoietin receptor TEK mutations underlie primary congenital glaucoma with variable expressivity/ T. Souma, S.W. Tompson, B.R. Thomson, et al., // J. Clin. Invest. - 2016. - V. 126. - № 7. - P. 2575-2587.

277. Souzeau, E. Glaucoma spectrum and age-related prevalence of individuals with FOXC1 and PITX2 variants/ E. Souzeau, O.M. Siggs, T. Zhou, et al., // Eur. J. Hum. Genet. - 2017. - V. 25. - № 7. - P. 839-847.

278. Stabuc-Silih M, Strazisar M, Ravnik-Glavac M Genetics and clinical characteristics of keratoconus / Stabuc-Silih M, Strazisar M, Ravnik-Glavac et al., // Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. - 2010. - V. 19. - № 2. -P. :3-10.

279. Stoilov, I. Identification of three different truncating mutations in cytochrome P4501B1 (CYP1B1) as the principal cause of primary congenital glaucoma (Buphthalmos) in families linked to the GLC3A locus on chromosome 2p21/ I. Stoilov, A.N. Akarsu, M. Sarfarazi. // Hum. Mol. Genet. - 1997. - V. 6. - № 4. - P. 641-647.

280. Stoilov, I. Sequence analysis and homology modeling suggest that primary congenital glaucoma on 2p21 results from mutations disrupting either the hinge region or the conserved core structures of cytochrome P4501B1/ I. Stoilov, A.N. Akarsu, I. Alozie, et al., // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - V. 62. -№ 3. - P. 573-584.

281. Stone, E.M., Identification of a gene that causes primary open angle glaucoma/ E.M.Stone, J.H. Fingert, W.L. Alward, et al. // Science. - 1997. -Vol. 275(5300). - P. 668-670.

282. Strungaru, M.H. Genotype-phenotype correlations in Axenfeld-Rieger malformation and glaucoma patients with FOXC1 and PITX2 mutations/ M.H. Strungaru, I. Dinu, M.A. Walter. // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. -2007. - V. 48. - № 1. - P. 228-237.

283. Suri, F. Screening of common CYP1B1 mutations in Iranian POAG patients using a microarray-based PrASE protocol/ F. Suri, R. Kalhor, S.J. Zargar, et al., // Mol. Vis. - 2008. - V. 14. - P. 2349-2356.

284. Sykakis, E. An in depth analysis of histopathological characteristics found in keratoconus/ E. Sykakis, F. Carley, L. Irion, et al., // Pathology. - 2012. - V. 44. - № 3. - P. 234-239.

285. Syrimis, A. Molecular analysis of Cypriot families with aniridia reveals a novel PAX6 mutation/ A. Syrimis, N. Nicolaou, A. Alexandrou, et al., // Mol. Med. Rep. - 2018. - V. 18. - № 2. - P. 1623-1627.

286. Tang, Y.G. Genomewide linkage scan in a multigeneration Caucasian pedigree identifies a novel locus for keratoconus on chromosome 5q14.3-q21.1/ Y.G. Tang, Y.S. Rabinowitz, K.D. Taylor, et al., // Genet. Med. - 2005.

- V. 7. - № 6. - P. 397-405.

287. Tanwar, M. MYOC and FOXC1 gene analysis in primary congenital glaucoma/ M. Tanwar, M. Kumar, T. Dada, et al., // Mol. Vis. - 2010. - V. 16.

- P. 1996-2006.

288. Tham, Y.C. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: A systematic review and meta-analysis/ Y.C. Tham, X. Li, T.Y. Wong, et al., // Ophthalmology. - 2014. - V. 121. - № 11. - P. 20812090.

289. Thomson, B.R. Angiopoietin-1 is required for Schlemm's canal development in mice and humans/ B.R. Thomson, T. Souma, S.W. Tompson, et al., // J. Clin. Invest. - 2017. - V. 127. - № 12. - P. 4421-4436.

290. Thorleifsson, G. Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibility to exfoliation glaucoma/ G. Thorleifsson, K.P. Magnusson, P. Sulem, et al., // Science (80-. ). - 2007. - V. 317. - № 5843. - P. 1397-1400.

291. Thorleifsson, G. Common variants near CAV1 and CAV2 are associated with primary open-angle glaucoma/ G. Thorleifsson, G.B. Walters, A.W. Hewitt, et al., // Nat. Genet. - 2010. - V. 42. - № 10. - P. 906-909.

292. Thurston, G., Daly, C. The complex role of angiopoietin-2 in the angiopoietin-Tie signaling pathway/ G. Thurston, C. Daly. // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2012. - V. 2. - № 9.

293. Tuft, S.J. Keratoconus in 18 pairs of twins/ S.J. Tuft, H. Hassan, S. George, et al., // Acta Ophthalmol. - 2012. - V. 90. - № 6.

294. Ucar, M. A statistical approach to classification of keratoconus/ M. Ucar, H.B. Cakmak, B. Sen. // Int. J. Ophthalmol. - 2016. - V. 9. - № 9. - P. 1355.

295. Udar, N. SOD1 haplotypes in familial keratoconus/ N. Udar, S.R. Atilano, K. Small, et al., // Cornea. - 2009. - V. 28. - № 8. - P. 902-907.

296. Udar, N. SOD1: A candidate gene for keratoconus/ N. Udar, S.R. Atilano, D.J. Brown, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - V. 47. - № 8. -P. 3345-3351.

297. Vasiliou, V., Gonzalez, F.J. Role of CYP1B1 in glaucoma / V. Vasiliou, F.J. Gonzalez // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2008. -V. 48. - P. 333-358.

298. Vazirani, J., Basu, S. Keratoconus: Current perspectives / J. Vazirani, S. Basu // Clin. Ophthalmol. - 2013. - V. 7. - P. 2019-2030.

299. Veerappan, S. Role of the Hepatocyte Growth Factor Gene in Refractive Error/ S. Veerappan, K.K. Pertile, A.F.M. Islam, et al., // Ophthalmology. -2010. - V. 117. - № 2.

300. Vincent, A. Further support of the role of CYP1B1 in patients with Peters anomaly/ A. Vincent, G. Billingsley, M. Priston, et al., // Mol. Vis. - 2006. -V. 12. - P. 506-510.

301. Vincent, A.L. Digenic inheritance of early-onset glaucoma: CYP1B1, a potential modifier gene./ A.L. Vincent, G. Billingsley, Y. Buys // Am J Hum Genet. - 2002. - V.70(2). - P. 448-60.

302. Vincent, A.L. Mutations in the zinc finger protein gene, Znf469, Contribute to the pathogenesis of keratoconus/ A.L. Vincent, C.A. Jordan, M.J. Cadzow, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014. - V. 55. - № 9. - P. 5629-5635.

303. Vincent, A.L.. Digenic inheritance of early-onset glaucoma: CYP1B1, a potential modifier gene/ A.L. Vincent, G. Billingsley, Y. Buys, et al., // Am. J. Hum. Genet. - 2002. - V. 70. - № 2. - P. 448-460.

304. Vithana, E.N. Genome-wide association analyses identify three new susceptibility loci for primary angle closure glaucoma/ E.N. Vithana, C.C. Khor, C. Qiao, et al., // Nat. Genet. - 2012. - V. 44. - № 10. - P. 1142-1146.

305. Volk, A. Whole-Exome Sequencing in the Clinic: Lessons from Six Consecutive Cases from the Clinician's Perspective/ A. Volk, E. Conboy, B. Wical, et al., // Mol. Syndromol. - 2015. - V. 6. - № 1. - P. 23-31.

306. Wachtmeister, L. Atopy and HLA antigens in patients with keratoconus/ L. Wachtmeister, S.O. Ingemansson, E. Möller // Acta Ophthalmol. - 1982. - V. 60. - № 1. - P. 113-122.

307. Walter, M.A. PITs and FOXes in ocular genetics: The Cogan lecture/ M.A. Walter. // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. - V. 44. - № 4. - P. 14021405.

308. Wang, L. Stem cells: Foxc1 reinforces quiescence in self-renewing hair follicle stem cells/ L. Wang, J.A. Siegenthaler, R.D. Dowell, et al., // Science (80-. ). - 2016. - V. 351. - № 6273. - P. 613-617.

309. Wang, S.L. Evaluating correlation between the ocular biometry and genetic variants of MYOC and ABCA1 with primary angleclosure glaucoma in a

cohort from northern China/ S.L. Wang, S.Y. Piao, M.Y. Xu, et al., // Int. J. Ophthalmol. - 2019. - V. 12. - № 8. - P. 1317-1322.

310. Weerakkody, R.A. Targeted next-generation sequencing makes new molecular diagnoses and expands genotype-phenotype relationship in Ehlers-Danlos syndrome/ R.A. Weerakkody, J. Vandrovcova, C. Kanonidou, et al., // Genet. Med. - 2016. - V. 18. - № 11. - P. 1119-1127.

311. Wiggs, J.L. Common variants near CAV1 and CAV2 are associated with primary open-angle glaucoma in Caucasians from the USA/ J.L. Wiggs, J.H. Kang, B.L. Yaspan, et al., // Hum. Mol. Genet. - 2011. - V. 20. - № 23. - P. 4707-4713.

312. Wiggs, J.L. Prevalence of mutations in TIGR/myocilin in patients with adult and juvenile primary open-angle glaucoma / J.L. Wiggs, R.R. Allingham, D. Vollrath // Am. J. Hum. Genet. - 1998. - V. 63. - P. 1549-1552.

313. Wiggs, J.L. Variations in COL15A1 and COL18A1 influence age of onset of primary open angle glaucoma/ J.L. Wiggs, G.R. Howell, K. Linkroum, et al., // Clin. Genet. - 2013. - V. 84. - № 2. - P. 167-174.

314. Wiggs, J.L., Pasquale, L.R. Genetics of glaucoma / J.L. Wiggs, L.R. Pasquale // Hum. Mol. Genet. - 2017. - V. 26. - P. R21-R27.

315. Williams, S.E.I. MYOC mutations in black South African patients with primary open-angle glaucoma: Genetic testing and cascade screening/ S.E.I. Williams, T.R. Carmichael, T. Wainstein, et al., // Ophthalmic Genet. - 2015. - V. 36. - № 1. - P. 31-38.

316. Wojcik, K.A. Oxidative stress in the pathogenesis of keratoconus and Fuchs endothelial corneal dystrophy / K.A. Wojcik, A. Kaminska, J. Blasiak, et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - V. 14. - P. 19294-19308.

317. Yanovitch, T. Hepatocyte growth factor and myopia: Genetic association analyses in a caucasian population/ T. Yanovitch, Y.J. Li, R. Metlapally, et al., // Mol. Vis. - 2009. - V. 15. - P. 1028-1035.

318. Yao, Y.H. A recurrent g367r mutation in myoc associated with juvenile open angle glaucoma in a large Chinese family/ Y.H. Yao, Y.Q. Wang, W.F. Fang, et al., // Int. J. Ophthalmol. - 2018. - V. 11. - № 3. - P. 369-374.

319. Yildiz, E. Novel Zinc Finger Protein Gene 469 (ZNF469) Variants in Advanced Keratoconus/ E. Yildiz, H. Bardak, M. Gunay, et al., // Curr. Eye Res. - 2017. - V. 42. - № 10. - P. 1396-1400.

320. Yokoi, T. Genotype-phenotype correlation of PAX6 gene mutations in aniridia/ T. Yokoi, S. Nishina, M. Fukami, et al., // Hum. Genome Var. -2016. - V. 3. - № 1. - P. 15052.

321. Zhao, Y. Cyp1b1 Mediates Periostin Regulation of Trabecular Meshwork Development by Suppression of Oxidative Stress/ Y. Zhao, S. Wang, C.M. Sorenson, et al., // Mol. Cell. Biol. - 2013. - V. 33. - № 21. - P. 4225-4240.

322. Zhou, X. Retinal ganglion cell protection by 17-ß-estradiol in a mouse model of inherited glaucoma/ X. Zhou, F. Li, J. Ge, et al., // Dev. Neurobiol. - 2007. - V. 67. - № 5. - P. 603-616.

323. Zode, G.S. Topical ocular sodium 4-phenylbutyrate rescues glaucoma in a myocilin mouse model of primary open-angle glaucoma/ G.S. Zode, K.E. Bugge, K. Mohan, et al., // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2012. - V. 53. -№ 3. - P. 1557-1565.