Изучение полиморфизма генов коллагена I, III типов как факторов риска развития первичной открытоугольной глаукомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Халилов Шамиль Абдурахманович

• Халилов Шамиль Абдурахманович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Халилов Шамиль Абдурахманович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Представления об этиологии и патогенезе глаукомы, проблемы ранней диагностики первичной открытоугольной глаукомы

1.2. Клинические факторы, ассоциированные с первичной глаукомой

1.3. Генетические исследования при первичной глаукоме

1.4. Ассоциация патологии коллагена и полиморфизмов генов коллагена с первичной открытоугольной глаукомой

1.5. Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика контингента обследованных лиц

2.2. Клинические методы исследования

2.3. Молекулярно-генетические методы исследования

2.4. Статистические методы, использованные в работе

ГЛАВА 3. Результаты молекулярно-генетических исследований

3.1. Результаты сравнительного анализа распределения частот аллелей и генотипов полиморфного варианта с.104-44Ш>Т гена СОЫЛ1

3.2. Результаты сравнительного анализа распределения частот аллелей и генотипов полиморфного варианта с.20920>Л гена СОЬ3Л1

3.3. Результаты сравнительного анализа распределения частот аллелей и генотипов полиморфного варианта с.2244Т>С гена СОЬ3Л1

ГЛАВА 4. Результаты клинических исследований

4.1. Характеристика биометрических и биомеханических параметров глаза в норме и при первичной открытоугольной глаукоме

4.2. Наследственные нарушения соединительной ткани разных органов и тканей как один из возможных факторов определяющих развитие и прогрессирование первичной открытоугольной глаукомы

4.3. Изучение характера течения семейной и спорадической первичной открытоугольной глаукомы

4.4. Влияние генетических факторов на характер течения глаукомы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВГД

ДЗН

ПОУГ

сПОУГ

спПОУГ

ОШ

ДИ

HRT

MD

нДСТ

Э/Д

НРП

СНВ

ЭДТА

КГ

ФРР

ЮОУГ

ПЗО

ЦТР

ПК

СГПЗ

ПРК

КС

ВБ

ГС

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

внутриглазное давление

диск зрительного нерва

первичная открытоугольная глаукома

семейная первичная открытоугольная глаукома

спорадическая первичная открытоугольная глаукома

отношение шансов

доверительный интервал

Гейдельбергская ретинальная лазерная томография

индекс светочувствительности сетчатки

недифференцированная дисплазия соединительной ткани

отношение диаметра экскавации к диаметру диска

зрительного нерва

нейроретинальный поясок

слой нервных волокон

этилендиаминтетраацетат

корнеальный гистерезис

фактор резистентности роговицы

ювенильная открытоугольная глаукома

передне-задняя ось

центральная толщина роговицы

передняя камера

сумма градусов полей зрения

повышенная растяжимость кожи

кожные стрии

варикозная болезнь

гипермобильность суставов

MYOC ген миоцилина

OPTN ген оптиневрина

WDR36 ген WD повторяющегося домена

CYB1P1 ген кодирующий цитохром P450

COL1A1 ген коллагена I типа

COL3A1 ген коллагена III типа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение полиморфизма генов коллагена I, III типов как факторов риска развития первичной открытоугольной глаукомы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Согласно эпидемиологическим данным заболеваемость глаукомой растет по всему миру (Газизова И.Р., 2015; Tham Y.C., 2014; Pascolini D., 2012; Соок C., 2012). В России, глаукома занимает первое место в нозологической структуре инвалидности по зрению - 24% и является главной причиной слабовидения и слепоты среди лиц трудоспособного возраста (Либман Е.С., 2012). Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) -наиболее часто встречаемая форма глаукомы, представляет собой прогрессирующую оптическую нейропатию, характеризующуюся экскавацией диска зрительного нерва и характерными изменениями поля зрения (Нестеров А. П., 2008). Однако, несмотря на то, что клинические проявления первичной глаукомы давно изучены, патофизиологический механизм глаукомного повреждения ДЗН до сих пор остается не до конца ясным (Волков В.В., 2008; Jain S., Aref A.A., 2015; Clarke M.S., 2013).

Одним из наиболее значимых факторов риска развития ПОУГ является наследственная предрасположенность (Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Еричев В.П., 2015; Калентьева А.З., 2009; Iglesias A.I., 2015). Результаты многочисленных исследований показали, что риск развития глаукомы у родственников 1 степени родства составляет от 9,2 до 22% (Fuse N., 2010; Wu J., 2006). Однако молекулярно-генетические исследования, проведенные до настоящего времени, лишь частично объясняют роль наследственности в патогенезе глаукомы. В настоящее время известны пять генов, ассоциированных с развитием ПОУГ: MOYC/TIGR (GLC1A 1q24.3-1q25.2), кодирующий белок миоцилин, OPTN (GLC1E 10p14-p15), кодирующий белок оптиневрин, WDR 36 (GLC1G 5q22.1) кодирующий белок WDR 36, NTF4 (GLC1O 19q13.33) кодирующий белок нейротрофин 4, CYP1B1 (GLC3A

2p22-p21) кодирующий фермент цитохром Р4501В1 и 70 генов-кандидатов, однако они объясняют незначительную долю случаев ПОУГ (Allingham R.R., Liu Y., Rhee D.J., 2009).

Другой неотъемлемой частью патогенеза ПОУГ являются специфические дистрофические изменения в соединительной ткани глаза, в наибольшей степени затрагивающее коллагеновые структуры и рассматривающиеся как начальное звено в развитии глаукомы (Затулина Н.И., Панормова Н.В., Сеннова Л.Г., 2000; Журавлева А.Н., 2010).

Известно, что механизмы развития структурных изменений соединительной ткани в основном связаны с наследственными нарушениями синтеза основного структурного белка - коллагена (Кадурина Т.И., 2008; 2000). Так, в недавно проведенных исследованиях было показано, что местам наиболее выраженных изменений архитектоники соединительной ткани склеры соответствует перераспределение коллагена I типа и появление несвойственного этой ткани коллагена III типа (Журавлева 2010). Данные типы коллагенов широко представлены в соединительнотканных структурах различных органов и тканей, их аминокислотную последовательность кодируют гены COL1A1 и COL3A1 соответственно. Полиморфизмы генов могут влиять на функциональную активность соответствующих генов и приводить к изменению синтеза их белковых продуктов, что в конечном итоге способствует развитию деструктивных изменений в соединительной ткани и нарушению ее механических свойств. Подобные взаимосвязи ранее описаны при дисплазиях соединительной ткани: остеопороз, пролапс митрального клапана и половых органов у женщин и ряде синдромных заболеваний: Элерса-Данло, несовершенный остеогенез, а также при первичной юношеской и открытоугольной глаукоме (Кулешова О.Н., 2012; Земцовский Э.В., 2011; Mann V., 2003 Jorgensen A., 2015; Takagi M., 2011).

Показаны ассоциации полиморфизма генов COL1A1 и COL3A1 с развитием миопии (Zhang X., 2015; Gentle A., 2003). Ряд авторов утверждают,

что развитие миопии напрямую связано с патологическими изменениями в соединительной ткани фиброзной оболочки глаза и имеет наследственный характер. При этом морфологические изменения в соединительной ткани глаукомных глаз в сочетании с миопией более выражены, чем без неё (Шкребец Г.В., 2012; Андреева Л.Д., Бару Е.Ф., 1988). Поскольку белок коллаген является основным структурным белком соединительной ткани глаза, можно предположить, что одной из причин специфической дезорганизации соединительной ткани при глаукоме является генетически обусловленная патология коллагена. В связи с этим важную роль играют молекулярно-генетические тесты, позволяющие установить склонность к развитию ПОУГ еще в преморбидном периоде. Однако, исследования по выявлению взаимосвязей между глаукомой и полиморфизмами генов COL1A1, COL3A1 ранее не проводились.

Цель исследования

изучить клинико-генетические взаимосвязи между полиморфизмами генов коллагена I, III типа и развитием первичной открытоугольной глаукомы.

Задачи исследования

1. Определить частоту встречаемости полиморфизмов с.104-44Ш>Т гена COL1A1, a2092G>A и с.2244Т>С гена COL3A1 у больных ПОУГ и здоровых добровольцев из Москвы и Московской области, оценить их диагностическую значимость в ранней диагностике ПОУГ.

2. Оценить вклад полиморфизмов с.104-44Ш>Т гена COL1A1, a2092G>A и с.2244Т>С гена COL3A1 в развитие заболевания у больных ПОУГ с семейным анамнезом заболевания и без семейного анамнеза.

3. Провести сравнительный анализ биометрических (передне-задняя ось глаза, центральная толщина роговицы) и биомеханических (корнеальный

гистерезис, фактор резистентности роговицы) параметров глаза у больных ПОУГ (семейной и спорадической) и в контрольной выборке.

4. Сравнить частоту встречаемости фенотипических проявлений патологии соединительной ткани у больных первичной открытоугольной глаукомой и контрольной группы.

5. Оценить влияние ряда факторов: генетические полиморфизмы с.104-44Ш>Т гена СОЫЛ1, с.20920>Л и с.2244Т>С гена СОЬ3Л1; наличие семейного анамнеза по первичной глаукоме и фенотипических проявлений патологии соединительной ткани на характер течения глаукомного процесса.

Научная новизна

1. Впервые, на клиническом материале изучены частоты аллелей и генотипов полиморфизмов с.104-44Ш>Т гена СОЫЛ1, с.20920>Л и с.2244Т>С гена СОЬ3Л1 у пациентов с ПОУГ, в сравнении с группой контроля и показан вклад обнаруженных полиморфизмов в развитие ПОУГ.

2. Впервые установлена ассоциация между семейной ПОУГ и носительством аллелей (с.2092Л, с.2244С) и генотипа (с.2092 О/Л+Л/Л) гена СОЬ3Л1.

3. Впервые изучены особенности глазных проявлений и признаков дисплазии соединительной ткани у больных ПОУГ во взаимосвязи с результатами молекулярно-генетического исследования гена СОЬ3Л1 и проанализирована их роль в патогенезе заболевания.

4. Впервые разработаны новые критерии для выявления групп риска прогрессирующего течения ПОУГ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявлена ассоциация генетических полиморфизмов гена СОЬ3Л1 с развитием ПОУГ у больных с семейным анамнезом заболевания, что позволяет усовершенствовать подходы к ранней диагностике первичной

открытоугольной глаукомы путем внедрения в клиническую практику новых методов генетического тестирования и анализа фенотипических проявлений дисплазии соединительной ткани. Выявлены клинико-генетические критерии, обусловливающие прогрессирование глаукомного процесса. Установленная зависимость показателей ПЗО, ЦТР, КГ и ФРР от данных семейного анамнеза по глаукоме.

Методология и методы исследования

Работа выполнена в дизайне когортного исследования с использованием клинических, инструментальных, генетических и статистических методов.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Полиморфизмы с.20920>Л и с.2244Т>С гена СOL3A1 являются факторами риска по развитию ПОУГ среди жителей Москвы и Московской области. Маркерами повышенного риска развития глаукомного процесса у больных с семейным анамнезом заболевания являются носительство аллеля с.2092А, с.2244С и генотипа с.20920/Л+Л/Л.

2. Клиническими особенностями ПОУГ у пациентов с семейным анамнезом заболевания являются: ранняя манифестация, более выраженные проявления слабости соединительной ткани, как глаза, так и всего организма в целом.

3. Факторами риска прогрессирующего течения глаукомного процесса среди больных ПОУГ в популяции жителей Москвы и Московской области является: наличие семейного анамнеза по глаукоме и носительство аллеля с.2092А.

Внедрение результатов работы

Разработанный алгоритм диагностики глаукомы внедрен в практику работы отделения глаукомы ФГБУ «Московский научно-исследовательский

институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования основывается на применении адекватных и современных методов статистической обработки: непараметрический критерий Манна-Уитни, коэффициент ранговой корреляции Спирмена, отношение шансов, дисперсионный анализ, многофакторный анализ при помощи модели многофакторной логистической регрессии, являющихся надежной основой сделанных заключений и выводов.

Работа прошла апробацию на межотделенческой конференции в МНИИ ГБ им. Гельмгольца. Материалы работы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на следующих научно-практических конференциях: IV Всероссийская научная конференция с участием иностранных специалистов «РООФ» (Москва, 2011); V Всероссийская научная конференция с участием иностранных специалистов: «РООФ» (Москва, 2012); XIV Международная научно-практическая конференция «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2012); IX Международная конференция «Глаукома: теории, тенденции, технологии. HRT Клуб Россия-2012» (Москва, 2012); научно-практическая конференция «Глаукома: теория и практика» (Санкт-Петербург, 2012), VI Всероссийская научная конференция с участием иностранных специалистов «РООФ» (Москва, 2013); XIX офтальмологический конгресс «Белые Ночи» (Санкт-Петербург -2013); V международная конференция World Glaucoma Congress (Ванкувер, 2013); Всероссийский конгресс с международным участием «Глаукома на рубеже веков» (Казань, 2013); XXI международная конференция European Glaucoma Congress (Ницца, 2014); X Международная Пироговская научная конференция студентов и молодых ученных (Москва, 2015), X съезд офтальмологов России (Москва, 2015).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 4 в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 19 рисунками. Список литературы содержит 175 источников (42 - отечественных и 133 - иностранных).

Работа выполнена в отделе глаукомы ФГУ «Московского научно-исследовательского института глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава России» (руководитель - О. А. Киселева)

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Представления об этиологии и патогенезе глаукомы, проблемы ранней диагностики первичной открытоугольной глаукомы

Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) является самой распространенной из всех форм глауком и занимает ведущее место среди причин необратимой слепоты и слабовидения во всем мире. В настоящее время ПОУГ по всему миру болеют более 70 миллионов человек по оценкам, к 2020 году, число больных ПОУГ вырастет до 79600 миллионов [1, 140]. Результаты недавних эпидемиологических исследований, свидетельствуют о росте случаев слепоты и слабовидения из-за первичной глаукомы [26, 134]. Наблюдение в динамике за больными ПОУГ показало, высокую частоту (6 -27%) случаев слепоты одного и обоих глаз в результате заболевания, при этом в разных странах показатели существенно различались, что может быть обусловлено расовыми различиями [153, 131, 59, 137]. Высокая частота слепоты приводящая к потере работоспособности, а также значительные затраты индивидуума и государства в целом позволяют говорить о первичной глаукоме как о социально-экономической болезни. Однако, несмотря на достигнутые в последние годы успехи в диагностике и лечении, ПОУГ продолжает оставаться одной из наиболее важных областей современной офтальмологии и медицины в целом.

Считается, что глаукомное поражение, как правило, состоит из нескольких звеньев: нарушение оттока водянистой влаги из глаза, повышение внутриглазного давления (ВГД), ишемия головки зрительного нерва, атрофия зрительного нерва и ганглионарных клеток сетчатки [14, 15]. Однако эти звенья не всегда встречаются вместе. Все представленные концепции патогенеза глаукомной оптиконейропатии (ГОН) можно свести в две основные: «механическую» и «сосудистую».

Сущность механической теории сводится к тому, что глаукомный процесс начинается с расширения физиологической экскавации диска зрительного нерва за счет компрессии его глиальной решетчатой структуры в результате повышения ВГД, что приводит к торможению аксоплазматического тока и нарушает транспортные функции метаболитов в нервных волокнах. Ряд авторов предположили, что при нормальных значениях ВГД прогрессирование глаукомного процесса происходит за счет дисбаланса давлений в стекловидном теле, оболочках зрительного нерва и ликворе [12, 31]. По мнению других авторов, начальным звеном в патогенезе первичной глаукомы является склеропатия, а нарушение гемодинамики и нейропатия вторичны [17, 38].

Офтальмогемодинамическая теория утверждает, что ГОН развивается вследствие повреждения волокон ганглионарных нейронов сетчатки из-за нарушения кровоснабжения головки зрительного нерва. При этом, чем более развита сосудистая сеть головки зрительного нерва, тем менее подвержен развитию ГОН [32]. По мнению ряда авторов, хроническая ишемия приводит к апоптозу ганглиозных клеток сетчатки вследствие накопления продуктов перекисного окисления липидов в водянистой влаге и дренажной системе глаза [10].

Представленные концепции патогенеза ПОУГ на наш взгляд отражают различные звенья развития глаукомного процесса. Данный факт может указывать на существование не только одного фактора, а целого ряда факторов обуславливающих развитие первичной глаукомы, что затрудняет диагностику заболевания.

Традиционно повышение внутриглазного давления (ВГД) выше среднестатистической нормы (24 мм рт. ст.) считается признаком глаукомы, хотя приблизительно у 50-92% пациентов с глаукомой ВГД в пределах нормальных значений, к тому же много пациентов с офтальмогипертензией

не имеют признаков глаукомной оптической нейропатии и характерных изменений в полях зрения [14, 161, 145].

Существующие в настоящее время диагностические методы не всегда могут обеспечить раннее выявление данного заболевания, так как диагностика глаукомы основывается на оценке совокупности симптомов, ни один из которых не является достаточно специфичным [12]. Существующие на сегодняшний день диагностические тесты рассчитаны на выявление уже имеющихся у пациента необратимых изменений, связанных с глаукомой. Так, обычные периметрические тесты позволяют выявить изменения в полях зрения лишь при повреждении более 40% нервных волокон зрительного нерва [5]. Профилактика слепоты от глаукомы во многом зависит от её ранней диагностики и патогенетического лечения, основанных на использовании современных медицинских технологий. Несмотря на достигнутые успехи в лечении ПОУГ, большинство больных продолжают терять зрительные функции, а диагностика ПОУГ на ранней стадии проводится с учетом факторов риска и патогенных факторов.

Таким образом, диагностика глаукомы отличается сложностью в виду того, что неизвестен точный механизм развития заболевания, а бессимптомность течения на ранней стадии приводит к необратимому снижению зрительных функций. Поэтому в настоящее время первостепенной задачей является своевременное выявление и лечение глаукомы с целью сохранения зрительных функций и стабилизации процесса.

1.2. Клинические факторы, ассоциированные с первичной глаукомой

Изучение факторов связанных с повышенным риском развития ПОУГ может помочь изучению процессов лежащих в основе развития заболевания. Основными факторами риска развития ПОУГ являются: пожилой возраст,

повышенное внутриглазное давление (ВГД), отягощенная наследственность, негроидная раса, близорукость, тонкая роговица, а также сопутствующая патология: сахарный диабет, атеросклероз, артериальная гипертензия.

1.2.1. Пожилой возраст

После 40 лет возрастает риск заболеть ПОУГ. Международные исследования большой группы обследуемых показали, что около 1% людей в возрасте 43-54 лет болеют глаукомой, а в возрасте 70-79 лет число больных почти в пять раз больше - 4,7% [82]. Эти данные позволяют считать, что в процессе старения риск развития ПОУГ повышается в несколько раз.

1.2.2. Негроидная раса

Международные эпидемиологические исследования показали, что распространенность открытоугольной глаукомы значительно варьируется между расовыми и этническими группами. Было показано, что наибольшая заболеваемость ПОУГ наблюдается у лиц негроидной расы. Показатель заболеваемости ПОУГ у лиц негроидной расы в 4 раза выше, чем у европейцев во всех возрастных группах [95]. В связи с тем, что люди из разных этнических групп отличаются друг от друга по генотипу, можно полагать, что генетические факторы риска ПОУГ более широко представлены у лиц негроидной расы.

1.2.3. Отягощенная наследственность

С давних пор известна важность наследственных факторов в развитии глаукомы. Первое упоминание о значимой роли наследственных факторов в патогенезе глаукомы принадлежит ОгаеГе и датируется 1869 годом [168].

Позднее, в 1941 г., Duke-Elder выделяет глаукому, которая наследуется по доминантному типу и называет её «семейной глаукомой» [76]. По данным современных авторов от 21 до 50% больных ПОУГ имеют отягощенный семейный анамнез по глаукоме [5, 60]. Кроме того, сообщалось, что риск развития ПОУГ среди близких родственников больного ПОУГ в 10 раз выше, чем в общей популяции [172]. На основании этих данных можно говорить о том, что наследственный фактор играет существенную роль в возникновении ПОУГ.

1.2.4. Офтальмогипертензия

Среди всех фактов риска ПОУГ наиболее значимую роль играет офтальмогипертензия. Исследования, проведенные в разных странах, свидетельствуют о том, что офтальмогипертензия является наиболее значимым фактором риска ПОУГ. Ранее было показано, что у лиц с офтальмогипертензией в 35% случаев развивается глаукома [36]. По данным зарубежных авторов было установлено, что у лиц с ВГД > 35 мм рт. ст. риск развития ПОУГ в 40 раз выше, чем у лиц с ВГД < 15 мм рт. ст. [145]. Было также установлено, что понижение ВГД у лиц с офтальмогипертензией снижает вероятность развития ПОУГ [160]. Таким образом, литературные данные свидетельствуют о том, что офтальмогипертензия является самым значимым фактором риска ПОУГ, что говорит о существенном значении показателя ВГД в патогенезе заболевания.

1.2.5. Строение ДЗН

Не менее важную роль среди факторов риска ПОУГ играют особенности строения глаза. Было установлено, что большой диск зрительного нерва (ДЗН) ассоциирован с ПОУГ. Статистические данные

показали, что каждое прибавление на 0,1 мм к величине ДЗН повышает риск развития ПОУГ в 1,4 раза [58, 122]. Л.1. Ве11е77а с соавт. показали, что прогиб глиальной решетчатой структуры под действием ВГД варьируется в зависимости от размеров ДЗН [57]. Таким образом авторы доказали, что с увеличением размера ДЗН глиальная решетчатая структура становится более подверженной к деформации являющейся признаком глаукомы.

1.2.6. Тонкая роговица

По данным некоторых авторов особенности строения роговицы играют важную роль в оценке риска развития ПОУГ [6, 24]. По среднестатистическим данным толщина роговицы варьирует от 537 мкм до 554 мкм [144, 78]. Ранее было проведено исследование, которое показало, что у лиц с толщиной роговицы менее 555 мкм в 3 раза повышен риск развития ПОУГ [55]. Показатели ЦТР могут варьировать в разных этнических группах. Было установлено, что у лиц негроидной расы в среднем роговица тоньше, чем у европейцев [74, 101]. Кроме того было выявлено, что тонкая роговица ассоциирована с другим фактором риска ПОУГ - большим ДЗН. На этом фоне интересными представляются данные полученные в недавно проведенном исследовании показавшие, что тонкие роговицы характеризуются повышенной эластичностью, предрасполагающей к глаукомному процессу [61, 150].

1.2.7. Миопия

Результаты многочисленных исследований указывают на ассоциацию миопии и глаукомы [84, 135, 173]. В одном из таких исследований Perkins с соавторами, установил, что достоверные различия (p<0,05) в распространенности миопии высокой степени у больных ПОУГ (27%) и

контрольной группе (7%) [130]. Кроме того было показано, что при миопии от -1 до -5,0 диоптрий риск заболеть глаукомой, увеличивается в несколько раз [151].

Однако проведенные исследования не установили причину ассоциации миопии и глаукомы. Несмотря на это многие авторы видят причину миопической болезни в ее врожденной слабости склеры, а патогенетические звенья миопии и глаукомы рассматриваются по аналогии. В подтверждение этому могут служить результаты ранее проведенных исследований, в которых было показано, что у больных ПОУГ в сочетании с миопией имеются более выраженные морфологические изменения в соединительной ткани, чем без миопии [3].

1.2.8. Сахарный диабет и артериальное давление

По литературным данным, к системным факторам, ассоциированным, с ПОУГ относят: сахарный диабет, пониженное систолическое и диастолическое давление. В работе Klein с соавторами, сообщалось об ассоциации ПОУГ и офтальмогипертензии с сахарным диабетом [105], эти данные были подтверждены в другом исследовании [95]. Leske с соавторами показали, что пониженное систолическое и диастолическое давление ассоциировано с ПОУГ [109].

1.3. Генетические исследования при первичной глаукоме

Наследственная предрасположенность к первичной глаукоме была показана более века назад [168]. Наиболее ранние исследования касались семей, в которых глаукома наследовалась из поколения в поколение в соответствии с законами Менделя. В большинстве случаев мутации генов были обнаружены у больных врожденной и ювенильной глаукомой. В тоже

время ПОУГ нельзя назвать моногенным заболеванием из-за того, что она очень редко наследуется по Менделевскому типу.

В настоящее время исследователи занимающиеся проблемой глаукомы считают, что ПОУГ относится к многофакторным болезням, включающим в себя взаимодействие множества факторов. Поиски основного патогенетического механизма ПОУГ также не увенчались успехом, так как остались неясными ответы на важнейшие вопросы:- какова истинная роль повышения ВГД в патогенезе заболевания?

- почему периметрическая картина глаукомы несет признаки повреждения не только диска зрительного нерва, но и сетчатки, в виде диффузного снижения светочувствительности, разбросанных по всему полю зрения изолированных скотом и их кластеров?

- почему глаукомная экскавация развивается от центра к периферии ДЗН, а периметрическая симптоматика в целом, даже с учетом первоначальных парацентральных скотом, движется от периферии к центру?

- что следует считать доминирующим в запуске апоптоза при первичной глаукоме - биомеханический процесс деформации решетчатой пластины или гемодинамические расстройства ДЗН? И, наконец, с чего же все-таки начинается первичная глаукома?

Прогресс в доклинической диагностике и понимании молекулярных механизмов сотен заболеваний стал возможен благодаря достижениям генетики последних лет. В диагностике ПОУГ используются следующие методы генетического тестирования: анализ сцепления и анализ ассоциаций.

1.3.1. Анализ сцепления

Анализ сцепления - это один из способов непрямого генетического исследования. Метод основан на изучении совместного наследования признака и маркера, по родственной линии. Гены, кодирующие один и тотже

признак, обычно локализуются на небольшом расстоянии друг от друга. Близкое взаиморасположение генов указывает на то, что их аллели сцеплены. Для выявления совместного наследования аллелей, близких по расположению друг к другу на хромосомах применяется анализ ОНП [7]. Силу сцепления генов определяет количественный показатель - логарифм вероятностей сцепления маркеров (ЛОД-балл). Сцепление считается подтвержденным, если ЛОД-балл превышает значение 3,0.

Анализ сцепления хорошо зарекомендовал себя при идентификации генов простых «Менделевских» заболеваний. С помощью этого метода удалось идентифицировать, редкие «Менделевские» семейные формы заболеваний. Однако для исследования признаков контролируемых действием нескольких генов, анализ сцепления оказался не эффективным. Тем не менее, было установлено девять генетических локусов для ПОУГ с отчетливой картиной наследования [98, 155, 88, 114, 47, 49, 89, 118].

Alward с соавт. провели скрининг 716 пациентов с ПОУГ на изменения в последовательности гена MYOC и обнаружили, что 4,6% случаев ПОУГ были обусловлены мутацией, при этом у 596 здоровых добровольцев мутации небыли выявлены [67]. В другом исследовании Fingert с соавт. провели скрининг 1703 пациентов из пяти различных групп населения (в том числе европейцев, афро-американцев и азиатских пациентов из Японии) и обнаружили мутации в каждой популяционной группе, общая частота была одинаковой для всех популяций - 2-4% [51]. В совокупности совместный вклад мутаций генов MYOC, OPTN и WDR36 объясняет только 10% случаев ПОУГ [86].

1.3.2. Анализ ассоциаций

Хотя исследования сцепления является предпочтительным методом выявления локусов ПОУГ, исследование ассоциаций являются наиболее

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Халилов Шамиль Абдурахманович, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ заболеваемости и инвалидности населения г. Уфы первичной глаукомой в 2011-2013гг. / И. Р. Газизова, А. Ш. [и др.]. // Новости глаукомы. - 2015. - №. 1. - С. 33.

2. Анализатор биомеханических свойств глаза в оценке вязко-эластических свойств роговицы в здоровых глазах / В.П. Еричев [и др.]. // Глаукома. - 2007. - №. 1. - С. 11-15.

3. Андреева, Л. Д. Ультраструктурные и гистохимические особенности склеры при глаукоме, сочетающейся с близорукостью. / Л. Д. Андреева, Е. Ф. Бару // Вестник офтальмологии. - 1988. - №. 3. - С. 17-20.

4. Арутюнян Л. Л. Роль вязко-эластических свойств глаза в определении давления цели и оценке развития глаукоматозного процесса: дис... канд. мед. наук / Л.Л. Арутюнян. - Москва, 2009. - 160 с.

5. Астахов, Ю. С. Наследственность и глаукома / Ю. С Астахов, В. В. Рахманов // IV Всероссийская школа офтальмолога: сб. науч. тр. - Москва, 2005. - С. 44-52.

6. Астахов, Ю. С. Сравнительная характеристика современных методов тонометрии / Ю. С. Астахов, Е. Л. Акопов, В. В. Потемкин // Вестник офтальмологии. - 2008. - Т. 124, №. 5. - С. 11-14.

7. Аульченко, Ю. С. Разработка и применение методов полногеномного анализа генетических ассоциаций сложных признаков: автореф. дис. ... д-ра. биол. наук / Ю. С. Аульченко. - Новосибирск, 2010. - 33 с.

8. Боринская, С. А. Генетика и геномика человека. Популяции и этносы в пространстве и времени: эволюционные и медицинские аспекты / С. А. Боринская, Н. К. Янковский // Вавиловский журнал генетики и селекции -2013. - Т. 17, № 4. - С. 930-942.

9. Бочков, Н. П. Клиническая генетика / Н. П. Бочков. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2002. - 448 с.

10. Бунин, А. Я. Метаболические факторы патогенеза первичной открытоугольной глаукомы (аналитический обзор) / А. Я. Бунин // Материалы Всероссийской научно-практической конференции "Глаукома на рубеже тысячелетий: итоги и перспективы" - Москва. 1999. - 9-12 с.

11. Быков В.Л. Цитология и общая гистология / В. Л. Быков // Санкт-Петербург: Сотис, 2002. - 520стр.

12. Волков, В. В. Глаукома открытоугольная / В. В. Волков // Москва: «МИА», 2008. - 352с.

13. Гинтер, Е. К. Медицинская генетика. / Е. К. Гинтер // Москва: Медицина, 2003. - 447с.

14. Егоров, Е. А. Национальное руководство по глаукоме / Е. А. Егоров, Ю. С. Астахов, А. Г. Щуко. - Москва: ГЭОТАР-МЕДИА, 2011. - 279 с.

15. Егоров, Е. А. Национальное руководство по глаукоме для практикующих врачей / Е. А. Егоров, Ю. С. Астахов, В. П. Еричев. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - С. 452.

16. Журавлева А.Н. Изучение биометрических и биомеханических параметров глаза у больных семейной и спорадической первичной открытоугольной глаукомой / А.Н. Журавлева, Ш.А. Халилов, О.А. Киселева // X Съезд офтальмологов: сб. трудов. - Москва, 2015. - С. 83.

17. Журавлева, А. Н. Склеральный компонент в глаукомном процессе: дис... канд. мед. наук / А. Н. Журавлева. - Москва, 2010. - 146 с.

18. Затулина, Н. И. Концепция патогенеза первичной открытоугольной глаукомы / Н. И. Затулина, Н.В. Панормова, Л. Г. Сеннова // VII съезд офтальмологов России: сб. науч. тр. - Москва, 2000. - Ч. 1. - С. 131.

19. Земцовский, Э. В. Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы / Э. В. Земцовский, Э. Г. Малев // Санкт-Петербург : ИВЭСЭП, 2011. - 160 с.

20. Кадурина, Т. И. Дисплазия соединительной ткани / Т. И. Кадурина, В. Н. Горбунова // Санкт-Петербург: ЭЛБИ-СПб, 2009 - 702 с.

21. Кадурина, Т. И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация) / Т. И. Кадурина, Л. Н. Аббакумова // Санкт-Петербург: Невский диалект, 2000. - 270 с.

22. Калентьева А. З. Клинические проявления и диагностика первичной открытоугольной глаукомы с учетом наследственной предрасположенности в республике Башкортостан: автореф. дис... канд. мед. наук / А. З. Калентьева -Самара, 2009 - 22 с.

23. Козлова, И. В. Аналог простагландинов - глаупрост: гипотензивная эффективность и безопасность у пациентов первичной открытоугольной глаукомой / И. В. Козлова, А. И. Акопян, В. С. Рещикова // Новости глаукомы. - 2011. - № 3. - С. 2-4.

24. Куроедов, А. В. Характер морфофункциональных изменений зрительного анализатора у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой и их корреляция с центральной толщиной роговицы / А.В. Куроедов, В.В. Городничий // Глаукома: теория и практика: сб. тр. регион. конф. - Санкт-Петербург, 2008. - С. 76-85.

25. Курчанов, Н. А. Генетика человека с основами общей генетики: учеб. пособие. / Н. А. Курчанов. - Санкт-Петербург: СпецЛит, 2006. - 175 с.

26. Либман, Е. С. Инвалидность вследствие нарушения зрения в России / Е.С. Либман, Д.П. Рязанов, Э.В. Калеева // 5-й Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. науч. тр. - Москва, 2012. - С. 797-798.

27. Мартынов А. И. Беременность у женщин с недифференцированной дисплазией соединительной ткани: акушерские и перинатальные аспекты: дис... канд. мед. наук / А. И. Мартынов. - Москва, 2011. - 121 с.

28. Наследственность - фактор риска или одно из звеньев в патогенезе первичной глаукомы? (обзор литературы) / О.А. Киселева А.Н. Журавлева, Ш.А. Халилов // Офтальмология. - 2011. - № 4. - С. 4-7.

29. Наследственные нарушения соединительной ткани как предикторы развития первичной ювенильной глаукомы / О.Н. Кулешова, М. А. [и др.]. // Офтальмохирургия. - 2012. - № 4. - С.52-56.

30. Наследственный фактор в патогенезе первичной глаукомы / О.А. Киселева, А.Н. Журавлева, Ш.А. Халилов // Клиническая геронтология. -2011. -Т.17, № 9-10. - С. 92.

31. Нестеров, А. П. Глаукома / А. П. Нестеров. - Москва: ООО МИА, 2008. - 360с.

32. Нестеров, А. П. Нормотензивная глаукома: современный взгляд на патогенез, диагностику, клинику и лечение / А. П. Нестеров, Ж. Ю. Алябьева // Глаукома. - 2005. - Т. 4, № 3. - С. 66-74.

33. Особенности суставного синдрома у лиц молодого возраста с недифференцированной дисплазией соединительной ткани / Н.Ю. Тихомирова // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 3. -C. 6.

34. Офтальмология: клинические рекомендации / под ред. Л. К. Мошетовой, А. П. Нестерова, Е. А. Егорова. - Москва, 2006.- С. 97-123.

35. Полиморфизмы генов коллагена I и III типов и их связь с развитием ПОУГ / Киселева, А.Н. В. Л. Ижевская, О. А. Журавлева, Ш.А. Халилов // Генетика. - 2013. - Т. 12, № 6. - С. 33-37.

36. Рудковская, О. Д. Офтальмогипертензия и глаукома: механизмы развития (теоретико-клиническое исследование) / О. Д. Рудковская, В. П. Пишак // Вестник офтальмологии. - 2010. - № 3. - С. 11-13.

37. Серов, В. В., Шехтер А. Б. Соединительная ткань. / В. В. Серов, А. Б. Шехтер // Медицина, 1981 - 312 стр.

38. Страхов, В. В. Асимметрия тонометрических, гемодинамических и биоретинометрических показателей парных глаз в норме и при первичной глаукоме / В. В. Страхов [и др.] // Глаукома. - 2008. - № 4. - С. 11-16.

39. Физиологическая роль ригидности склеры в формировании уровня внутриглазного давления в норме и при глаукоме / Светлова, О. В. [и др.]. // Глаукома. - 2010. - №1. - С. 26-40.

40. Халилов Ш.А. Характер прогрессирования семейной и спорадической первичной открытоугольной глаукомы / Ш.А. Халилов, А.Н.Журавлева // Вестник РГМУ. - 2015. - С. 678.

41. Хедрик, Ф. Генетика популяций. / Ф. Хедрик. - Москва: Техносфера, 2003. - 592 с

42. Шкребец, Г. В., Ведущие патогенетические факторы развития глаукомы у лиц молодого возраста с близорукостью высокой степени / Г. В. Шкребец, Г. И. Должич // Глаукома. - 2012. - №. 3. - С.12-16.

43. A genome-wide scan identifies novel early-onset primary open-angle glaucoma loci on 9q22 and 20p12. / J.L. Wiggs [et al.]. // The American Journal of Human Genetics. - 2004. - Vol. 74. - P. 1314-1320.

44. A glaucoma-associated mutant of optineurin selectively induces death of retinal ganglion cells which is inhibited by antioxidants / M.L. Chalasani [et al.]. // Investigative ophthalmology & visual science. - 2007. - Vol. 48, № 4. - P. 16071614.

45. A mutation in the gene for type III procollagen (COL3A1) in a family with aortic aneurysms. / S. Kontusaari [et al.]. // Journal of Clinical Investigation. -1990. - Vol. 86, № 5. - P. 1465-1473.

46. A new COL3A1 mutation in Ehlers-Danlos syndrome type IV / J. Eder [et al.]. // Experimental Dermatology - 2013. - Vol. 22, № 3. - P. 231-234.

47. A new locus (GLC1H) for adult-onset primary open-angle glaucoma maps to the 2p15-p16 region. / S. P. Suriyapperuma [et al.]. // Archives of Ophthalmology. - 2007. - Vol. 125. - P. 86-92.

48. A novel myosin-like protein (myocilin) expressed in the connecting cilium of the photoreceptor: molecular cloning, tissue expression, and chromosomal mapping. / R. Kubota [et al.] // Genomics. - 1997. - Vol. 41, № 3. - P. 360-369.

49. A third locus (GLC1D) for adult-onset primary open-angle glaucoma maps to the 8q23 region. / O. C. Trifan [et al.] // American Journal of Ophthalmology. -1998. - Vol. 126. - P. 17-28.

50. Allingham, R. R. The genetics of primary open-angle glaucoma: a review / R. R. Allingham, Y. Liu, D. J. Rhee // Experimental Eye Research. - 2009. - Vol. 88, № 4. - P. 837-844.

51. Analysis of myocilin mutations in 1703 glaucoma patients from five different populations / J. H. Fingert [et al.]. // Human Molecular Genetics. - 1999. - Vol. 8, № 5. - P. 899-905.

52. Assignment of a locus (GLC3A) for primary congenital glaucoma (buphthalmos) to 2p21 and evidence for genetic heterogeneity / M. Sarfarazi [et al.] // Genomics. - 1995. - Vol. 30. - P. 171-177.

53. Association between myopia and glaucoma in the United States population. M. Qiu [et al.]. // Investigative ophthalmology & visual science. - 2013. - Vol. 1. -P. 830-835.

54. Barrett, J. C. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps / J. C. Barrett, B. Fry, J. Maller, M. J. Daly // Bioinfotmatics. - 2005. - Vol. 21, № 2. - P. 263-265.

55. Baseline factors that predict the onset of primary open-angle glaucoma / M. O. Gordon [et al.]. // Archives of Ophthalmology. - 2002. -Vol. 120, № 6. - P. 714-720.

56. Beighton, P. Hypermobility of Joints / P. Beighton, R. Grahame, H. Bird // Annals of the Rheumatic Diseases. - 1973. - Vol. 32. - P. 125-149.

57. Bellezza, A. J. The optic nerve head as a biomechanical structure: initialfinite element modeling / A. J. Bellezza // Investigative ophthalmology & visual science. - 2000. - Vol. 41, № 10. - P. 2991-3000.

58. Biostatistical analysis of the collaborative glaucoma study. I. Summary report of the risk factors for glaucomatous visual-field defects / M. F. Armaly [et al.]. // Archives of Ophthalmology. - 1980. - Vol. 98, № 12. - P. 2163-2171.

59. Blindness and long-term progression of visual field defects in Chinese patients with primary angle-closure glaucoma. / D. L. Quek [et al.] // American Journal of Ophthalmology. - 2011. - Vol. 152. - P. 463-469.

60. Budde, W. M. Positive family anamnesis in patients in the "DFG (German Research Group) Glaucoma Clinical Research Group / W. M. Budde // Klin Monbl Augenheilkd. - 1995. - Vol. 207, № 5. - P. 292-294.

61. Central corneal thickness in normal, glaucomatous, and ocular hypertensive eyes / L. W. Herndon [et al.]. // Archives of Ophthalmology. - 1997. - Vol. 115, № 9. - P. 1137-1141.

62. Chakraborty, R. Diurnal variations in axial length, choroidal thickness, intraocular pressure, and ocular biometrics / R. Chakraborty // Investigative ophthalmology & visual science - 2011. - Vol. 52, №. 8. - P. 5121-5129.

63. Chen, M. J. Relationship between central corneal thickness, refractive error, corneal curvature, anterior chamber depth and axial length. / M. J. Chen, Y. T. Liu, C. C. Tsai // Journal of the Chinese Medical Association. - 2009. - Vol. 72, №. 3.

- P.133-137.

64. Choudhary, D. Characterization of biochemical and structural phenotypes of four CYP1B1 mutations observed in individuals with primary congenital glaucoma / D. Choudhary // Pharmacogenetics and Genomics. - 2008. - Vol. 18, № 8. - P. 665-676.

65. Clarke, M. S. Regional pathology in glaucoma - an overlooked link to neuroprotective strategies / M. S. Clarke // Medical Hypotheses. - 2013. - Vol. 80, № 6. - P. 756-758.

66. Clinical and genetic features of Ehlers-Danlos syndrome type IV, the vascular type. / M. Pepin [et al.]. // The New England Journal of Medicine. - 2000.

- Vol. 342. - P. 673-680.

67. Clinical features associated with mutations in the chromosome 1 open-angle glaucoma gene (GLC1A) / W. L. Alward, [et al.]. // New England Journal of Medicine. - 1998. - Vol. 338. - P. 1022-1027.

68. Collagen gene expression and the altered accumulation of scleral collagen during the development of high myopia / A. Gentle [et al.]. // The Journal of Biological Chemistry. - 2003. - Vol. 278. - P. 16587-16594.

69. Collagen type 3 alpha 1 polymorphism and risk of pelvic organ prolapse / H. Y. Chen [et al.]. // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2008. -Vol. 103, №. 1. - P. 55-58.

70. Collagen: A potential factor involved in the pathogenesis of glaucoma / W. Huang [et al.]. // Medical Science Monitor Basic Research. - 2013. - Vol. 4, № 19. - P. 237-240.

71. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration / R. J. Klein [et al.]. // Science - 2005. - Vol. 308. - P. 385-389.

72. Cook, C. Epidemiology of glaucoma: what's new? / C. Cook, P. Foster // Canadian Journal of Ophthalmology. - 2012. - Vol. 47, № 3. - P. 223-226.

73. Copin, B. Apolipoprotein E-promoter single-nucleotide polymorphisms affect the phenotype of primary open-angle glaucoma and demonstrate interaction with the myocilin gene / B. Copin, A. P. Brezin, F. Valtot // American Journal of Human Genetics. - 2002. - Vol. 70. - P. 1575-1581.

74. Corneal thickness and intraocular pressure in the Barbados eye studies / B. Nemesure [et al.]. // Archives of Ophthalmology. - 2003. - Vol. 121. - P. 240-244.

75. Dalgleish, R. The human type I collagen mutation database / R. Dalgleish // Nucleic Acids Research. - 1997. - Vol. 25, № 1. - P. 181-187.

76. Diseases of the Inner eye / W.S. Duke-Elder. // Textbook of Ophthalmology - Saint Louis: Mosby, 1941. - Vol. 3. - P. 1-331.

77. Discovery and verification of functional single nucleotide polymorphisms in regulatory genomic regions: Current and developing technologies / B. N. Chorley [et al.]. // Mutation Research. - 2008. - Vol. 659, № 1-2. - P. 147-157.

78. Distribution of central corneal thickness and its association with intraocular pressure: The Rotterdam Study. / R. C. Wolfs [et al.] // American Journal of Ophthalmology. - 1997. - Vol. 123. - P. 767-772.

79. Distribution of p53 codon 72 polymorphism in Indian primary open angle glaucoma patients / M. Acharya [et al.]. // Molecular Vision. - 2002. - Vol. 8. - P. 367-371.

80. Distribution of p53 codon 72 polymorphism in primary open angle glaucoma / H. J. Lin [et al.]. // British Journal of Ophthalmology. - 2002. - Vol. 86, № 7. - P. 767-770.

81. Distribution of COL8A2 and COL8A1 gene variants in Caucasian primary open angle glaucoma patients with thin central corneal thickness. / T. Desronvil [et al.]. // Molecular Vision. - 2010. - Vol. 16. - P. 2185-2191.

82. Factors for glaucoma progression and the effect of treatment: the early manifest glaucoma trial / M. C. Leske [et al.]. // Archives of Ophthalmology. -2003. - Vol. 121, № 1. - P. 48-56.

83. Family History and Risk of Primary Open Angle Glaucoma The Baltimore Eye Survey / Tielsh J.M. [et al.]. // Ophthalmology. - 1995. - Vol. 102. - P. 48-53.

84. Fong, D. S. Glaucoma and myopia: are they related? / D. S. Fong, D. L. Epstein, R. R. Allingham // International Ophthalmology Clinics. - 1990. - Vol. 30, № 3. - P. 215-218.

85. Fuse, N. Genetic bases of glaucoma / N. Fuse // Tohoku Journal of Experimental Medicine - 2010. - Vol. 221, № 1. - P. 1-10.

86. Gene mapping for primary open angle glaucoma / B. J. Fan [et al.]. // Clinical Biochemistry - 2006. - Vol. 39, № 3. - P. 249-258.

87. Genes, pathways, and animal models in primary open-angle glaucoma / A.I. Iglesias [et al.]. // Eye. - 2015. Vol. 29, № 10. - P.1285-1298.

88. Genetic linkage of familial open angle glaucoma to chromosome 1q21-q31. / V. C. Sheffield [et al.]. // Nature Genetics. - 1993. - Vol. 4. - P. 47-50.

89. GLC1F, a new primary open-angle glaucoma locus, maps to 7q35-q36. / M. K. Wirtz [et al.]. // Archives of Ophthalmology. - 1999. - Vol. 117. - P. 237-241.

90. Global Prevalence of Glaucoma and Projections of Glaucoma Burden through 2040 / Y.C. Tham [et al.]. // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121, № 11. -P. 2081-2090.

91. Grant S.F. Reduced bone density and osteoporosis associated with a polymorphic Spl binding site in the collagen type I alpha, 1' gene / S. F Grant, S. H. Ralston // Nature Genetics. - 1996. - Vol. 14, №. 2. - P. 203-205.

92. Heterozygous C-propeptide mutations in COL1A1: Osteogenesis imperfecta type IIC and dense bone variant / M. Takagi [et al.]. // American Journal of Medical Genetics. - 2011. - Vol. 155, № 9. - P 2269-2273.

93. Heterozygous NTF4 mutations impairing neurotrophin-4 signaling in patients with primary open-angle glaucoma. / F. Pasutto [et al.]. // American journal of human genetics. - 2009. - Vol. 85, №. 4. - P. 447-456.

94. Hirschhorn, J. N. Genome-wide association studies for common diseases and complex traits / J. N. Hirschhorn, M. J. Daly // Nature Reviews Genetics. -2005. - Vol. 6, № 2. - P. 95-108.

95. Hypertension, perfusion pressure, and primary open-angle glaucoma. A population- based assessment. / J.M. Tielsch [et al.].// Archives of Ophthalmology. - 1995 - Vol. 113. - P. 216-221.

96. Identical G(+1)-to-A mutations in three different introns of the type III procollagen gene (COL3A1) produce different patterns of RNA splicing in three variants of Ehlers-Danlos Syndrome IV: an explanation for exon skipping with some mutations and not others / H. Kuivaniemi [et al.]. // The Journal of Biological Chemistry. - 1990. - Vol. 265, № 20. - P. 12067-12074.

97. Identification of a gene that causes primary open angle glaucoma. / E.M. Stone [et al.] // Science. -1997. - Vol. 275, N 5300. - P668-670

98. Identification of a novel adult-onset primary open angle glaucoma (POAG) gene on 5q22.1 / S. Monemi [et al.]. // Human Molecular Genetics. - 2005. - Vol. 14, № 6. - P. 725-733.

99. Inherited, Familial and Sporadic Primary Open-Angle Glaucoma / Gordon G. // Journal of the national medical association. - 2007. - VOL. 99, NO. 5. - P. 559-563.

100. Impact of violations and deviations in Hardy-Weinberg equilibrium on postulated gene-disease associations / T. A. Trikalinos [et al.]. // American journal of epidemiology. - 2006. - Vol. 163, №. 4. - P. 300-309.

101. Intraocular pressure, Goldmann applanation tension, corneal thickness, and corneal curvature in Caucasians, Asians, Hispanics, and African Americans. / M. Shimmyo [et al.]. // American Journal of Ophthalmology. - 2003. - Vol. 136. - P. 603-613.

102. Jain, S. Senile Dementia and Glaucoma: Evidence for a Common Link / S. Jain, A. A. Aref // Journal of Ophthalmic and Vision Research. - 2015. - Vol. 10, №. 2 - P. 178-183.

103. Jana, N. R. Polyglutamine length dependent interaction of Hsp40 and Hsp70 family chaperones with truncated N-terminal huntingtin: their role in suppression of aggregation and cellular toxicity / N. R. Jana, M. Tanaka, G. Wang, N. Nukina // Human Molecular Genetics. - 2000. - Vol. 9, № 13. - P. 2009-2018.

104. Janeczko R.A. Nucleotide and amino acid sequence of the entire human a1 (III) collagen / R. A. Janeczko, F. Ramirez // Nucleic Acids Research. - 1989. -Vol. 17, № 16. - P. 6742.

105. Klein, B. E. Open-angle glaucoma and older-onset diabetes. The Beaver Dam Eye Study / B. Klein, E. R. Klein, S. C. Jensen // Ophthalmology. - 1994. -Vol. 101, № 7. - P. 1173-1177.

106. Kluivers K. B. COL3A1 2209 G>A is a predictor of pelvic organ prolapse / K. B. Kluivers, J. R. Dijkstra, J. C. Hendriks // International Urogynecology Journal. - 2009. - Vol. 20, № 9. - P. 1113-1118.

107. Lazaridis, K. N. Genomics, genetic epidemiology? And genomic medicine / K. N. Lazaridis, G. M. Petersen // Clinical Gastroenterology and Hepatology. -2005. - Vol. 3, № 4. - P. 320-328.

108. Lee, W. C Detecting population stratification using a panel of single nucleotide polymorphisms / W. C Lee // International journal of epidemiology. -

2003. - Vol. 32, №. 6. - P. 1120.

109. Leske, M. C. Incident open-angle glaucoma and blood pressure / M. C. Leske, S.Y. Wu, B. Nemesure, A. Hennis // Archives of Ophthalmology. - 2002. -Vol. 120, № 7. - P. 954-959.

110. Li, Y. Interaction of an adenovirus E3 14.7- kilodalton protein with a novel tumor necrosis factor alpha-inducible cellular protein containing leucine zipper domains / Y. Li, J. Kang, M. S. Horwitz // Molecular and Cellular Biology. -1998. - Vol. 18, №. 3 - P. 1601-1610.

111. Lichter, P. R. Juvenile glaucoma linked to the GLC1A gene on chromosome 1q in a Panamanian family / P. R. Lichter, J. E. Richards, M. Boehnke // American Journal of Ophthalmology. - 1997. - Vol. 123, № 3. - P. 413-416.

112. Linkage between juvenile glaucoma and chromosome 1q in 2 French families / A. Meyer [et al.]. // Comptes Rendus de l'Académie des Sciences. -1994. - Vol. 317, № 6. - P. 565-570.

113. Liu, Y. Reversal of mutant myocilin non-secretion and cell killing: implications for glaucoma / Y. Liu, D. Vollrath // Human Molecular Genetics. -

2004. - Vol. 13, № 11. - P. 1193-1204.

114. Localization of a locus (GLC1B) for adult-onset primary open angle glaucoma to the 2cen-q13 region. / D. Stoilova [et al.] // Genomics. - 1996. -Vol. 36. - P. 142-150.

115. Long axial length as risk factor for normal tension glaucoma. / Y. Oku [et al.] // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2009. -Vol. 247. - P. 781-787.

116. Luce, D. A. Determining in vivo biomechanical properties of the cornea with an ocular response analyzer / D. A. Luce // Journal of Cataract & Refractive Surgery. - 2005. - Vol. 31, № 1. - P. 156-162.

117. Mann, V. Meta-analysis of COL1A1 Sp1 polymorphism in relation to bone mineral density and osteoporotic fracture / V. Mann, S. H. Ralston // Bone. -2003. - Vol. 32, № 6. - P. 711-717

118. Mapping a gene for adult-onset primary open-angle glaucoma to chromosome 3q. / Wirtz M. K. [et al.]. // American Journal of Human Genetics. -1997. - Vol. 60. - P. 296-304.

119. Mapping the Ligand-binding Sites and Disease-associated Mutations on the Most Abundant Protein in the Human, Type I Collagen / G. A. Lulo [et al.]. // The Journal of Biological Chemistry. - 2002. - Vol. 277, №. 8. - P. 4223-4231

120. Mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 reverses glaucomatous lesions in rabbits / E. N. Iomdina [et al.] // Frontiers Bioscience. - 2015. - Vol. 20. - P. 892901.

121. Morissette, J. A. Common gene for juvenile and adult-onset primary open-angle glaucomas confined on chromosome 1q / J. A. Morissette, G. Cote, J. L. Anctil // American Journal of Human Genetics. - 1995. - Vol. 56, № 6. - P. 14311442.

122. Multivariate analysis of the risk of glaucomatous visual field loss / W. M. Hart [et al.]. // Archives of Ophthalmology. - 1979. - Vol. 97, № 8. - P. 14551458.

123. Mutations in the TIGR gene in familial primary open-angle glaucoma in Japan. / Y. Suzuki [et al.]. // The American Journal of Human Genetics. - 1997. -Vol. 61. - P. 1202-1204.

124. Naing, B. T. A novel mutation screening system for Ehlers-Danlos Syndrome, vascular type by high-resolution melting curve analysis in combination with small amplicon genotyping using genomic DNA / B. T. Naing,

A. Watanabe, T. Shimada. // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2011. - Vol. 405, №. 3. - P. 368-372.

125. Nowak, A. BDNF and HSP gene polymorphisms and their influence on the progression of primary open-angle glaucoma in a Polish population. / A. Nowak // Archives of Medical Science. - 2014. - Vol. 10. №. 6. - P. 1206-1213.

126. Осака, L. Investigating the association between OPAl polymorphisms and glaucoma: Comparison between normal tension and high tension primary open angle glaucoma / L. Осака // Human Genetics - 2002. - Vol. 110. - P. 513-514.

127. Optic nerve damage in mice with a targeted type I collagen mutation / F. Mabuchi [et al.]. // Investigative ophthalmology & visual science. - 2004. - Vol. 45, №. 6. - P. 1841-1845.

128. Optineurin increases cell survival and translocates to the nucleus in a Rab8-dependent manner upon an apoptotic stimulus / M. N. De [et al.]. // The Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Vol. 281, № 23. - P. 16147-16156.

129. Pascolini, D. Global estimates of visual impairment: 2010. / D. Pascolini, S. P. Mariotti // British Journal of Ophthalmology. - 2012. - Vol. 5. - P. 614-618.

130. Perkins, E. S. Open angle glaucoma, ocular hypertension, low-tension glaucoma, and refraction. / E. S. Perkins, C. D. Phelps // Archives of Ophthalmology. - 1982. - Vol. 100. - P. 1464-1467.

131. Peters, D. Lifetime risk of blindness in open-angle glaucoma. / D. Peters, B. Bengtsson, A. Heijl // American Journal of Ophthalmology. - 2013. - Vol. 156. -P.724-730.

132. Polymorphisms in the 5' flank of COL1A1 gene and osteoporosis: metaanalysis of published studies / H. Jin [et al.]. // Osteoporosis International. - 2011. - Vol. 22, № 3. - P. 911-921.

133. Posthumus M. The COL5A1 gene is associated with increased risk of anterior cruciate ligament ruptures in female participants. / M. Posthumus // The American Journal of Sports Medicine. - 2009. - Vol. 37. №. 11. - P. 2234-2240.

134. Prevalence and causes of vision loss in high-income countries and in Eastern and Central Europe: 1990 - 2010 / R. R. Bourne [et al.]. // British Journal of Ophthalmology. - 2014. Vol. 98, № 5. - P. 629-638.

135. Prevalence and predictors of open-angle glaucoma: results from the visual impairment project. / L. M. Weih [et al.]. // Ophthalmology. - 2001. - Vol. 108. -P. 1966-1972

136. Prevalence of optineurin sequence variants in adult primary open angle glaucoma: implications for diagnostic testing / T. Aung [et al.]. // Journal of Medical Genetics. - 2003. - Vol. 40, № 8. - P. l0l.

137. Primary open-angle glaucoma in blacks: a review. / L. Racette [et al.] // Survey of Ophthalmology. - 2003. - Vol. 48. - P. 295-313.

138. Quantock A.J. Development of the corneal stroma, and the collagen-proteoglycan associations that help define its structure and function. / A.J. Quantock, R.D. Young. // Developmental Dynamics. - 2008. - Vol. 237, №. 10.

- P. 2607-2621.

139. Quigley, H. A. Development of diagnostic and treatment strategies for glaucoma through understanding and modification of scleral and lamina cribrosa connective tissue. / H. A. Quigley, F. E. Cone // Cell and Tissue Research. - 2013.

- Vol. 353, №. 2. - P. 231-244.

140. Quigley, H. A. Number of people with glaucoma worldwide / H. A. Quigley A. T. Broman // British Journal of Ophthalmology. - 1996. - Vol. 80, №. 5. - P. 389-393.

141. Race as a risk factor for progressive glaucomatous damage. / R. Wilson [et al.]. // Annual Ophthalmology. - 1985. - Vol. 17. - P. 653-659.

142. Read S. A. Diurnal variation of axial length, intraocular pressure, and anterior eye biometrics. / S. A. Read, M. J. Collins, D. R. Iskander // Investigative ophthalmology & visual science. - 2008. - Vol. 49, №. 7. - P. 2911-2918.

143. Recurrent mutations in a single exon encoding the evolutionarily conserved olfactomedin-homology domain of TIGR in familial open angle glaucoma. / M.F. Adam [et al.]. // Human Molecular Genetics. - 1997. - Vol. 6. - P. 2091-2097.

144. Relationship between corneal thickness and measurement intraocular pressure in a general ophthalmology clinic / S. Shah [et al.]. // Ophthalmology. - 1999. - Vol. 106. - P. 2154-2160.

145. Relationship between intraocular pressure and primary open angle glaucoma among white and black Americans. The Baltimore Eye Survey. / A. Sommer [et al.]. // Archives of Ophthalmology. - 1991. - Vol. 106, № 8. - P. 1090-1095.

146. Retinal nerve fibre layer thickness in full - term children assessed with Heidelberg retinal tomography and optical coherence tomography: normal values and interocular asymmetry / E. Larsson [et al.] // Acta Ophthalmologica. - 2011. -Vol. 89. - № 2. - P. 151-159.

147. Rezaie, T. Adult-onset primary open-angle glaucoma caused by mutations in optineurin T. Rezaie // Science - 2002. - Vol. 295. - P. 1077-1079.

148. Richards, A. J. A 27-bp deletion from one allele of the type III collagen gene (COL3A1) in a large family with Ehlers-Danlos syndrome type IV / A. J. Richards // Human Genetics. - 1992. - Vol. 88. - P. 325-330.

149. Richards, J. E. Mapping of a gene for autosomal dominant juvenile-onset open- angle glaucoma to chromosome Iq / J. E. Richards // American Journal of Human Genetics. - 1994. - Vol. 54. - P. 62-70.

150. Risk factor for incident open-angle glaucoma / C.M. Leske [et al.]. // American Journal of Ophthalmology. - 2008. - Vol. 115, № 1. - P.85-93.

151. Risk factors of ocular hypertension and glaucoma: the Casteldaccia Eye Study / F. Ponte [et al.]. // Documenta Ophthalmologica. - 1994. - Vol. 85. - P. 203-210.

152. Rodriguez, S. Hardy-Weinberg Equilibrium Testing of Biological Ascertainment for Mendelian Randomization Studies / S. Rodriguez, T.R. Gaunt,

I.N. M. Day // American Journal of Epidemiology. - 2009. - Vol. 169, № 4. - P. 505-514.

153. Rossetti, L. Blindness and Glaucoma: A Multicenter Data Review from 7 Academic Eye Clinics / L. Rossetti // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 8. [Электронный ресурс] URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4547760/ (Дата обращения: 26.09.2015).

154. Ryckman, K. K. prevalence-based association test for case-control studies / K. K. Ryckman // Genetic epidemiology. - 2008. - Vol. 32, №. 7. - P. 600-605.

155. Sarfarazi, M. Localization of the fourth locus (GLC1E) for adult-onset primary open-angle glaucoma to the 10p15-p 14 region. / M. Sarfarazi // American Journal of Human Genetics. - 1998. - Vol. 62, №. 3. - P. 641-652.

156. Single nucleotide polymorphisms (SNPs): functional implications of regulatory-SNP (rSNP) and structural RNA (srSNPs) in complex diseases / J. RamHrez-Bello [et al.]. // Gaceta Médica de México. - 2013. - Vol. 149, № 2. - P. 220-228.

157. Skarie J. M. The Primary open-angle glaucoma gene WDR36 functions in ribosomal RNA processing and interacts with the p53 stress-response pathway. / J. M. Skarie B. A. Link // Human Molecular Genetics. - 2008. Vol. 17, №. 16. - P. 2474-2485.

158. Tamm, E. R. Myocilin and glaucoma: facts and ideas. / E. R. Tamm // Progress in Retinal and Eye Research. - 2002. - Vol. 21. - P. 395-428.

159. The genetic aspects of adultonset glaucoma, a perspective from the Greater Toronto area. / D. Williams-Lyn [et al.]. // Canadian Journal of Ophthalmology. -2000. - Vol. 35. - P. 12-17.

160. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma / M. A. Kass [et al.]. // Archives of Ophthalmology. - 2002. - Vol. 120, № 6. - P 701-713.

161. The prevalence of primary open-angle glaucoma in Japanese: The Tajimi Study / A. Iwase [et al.]. // Ophthalmology. - 2004. - Vol. 111, № 9. - P. 16411648.

162. Tomlinson, A. Applanation tension and axial length of the eyeball. / A. Tomlinson, C. Philips // British Journal of Ophthalmology. - 1970. - Vol. 54, №. 8. - P. 548-553.

163. Transgenic studies on the role of optineurin in the mouse eye / M. Kroeber [et al.]. // Experimental Eye Research. - 2006. - Vol. 82, № 6. - P. 1075-1085.

164. Variations in the myocilin gene in patients with open-angle glaucoma / W. L. Alward [et al.]. // Archives of Ophthalmology. - 2002. - Vol. 120. - P. 11891197.

165. Vascular Ehlers Danlos Syndrome in siblings with biallelic COL3A1 sequence variants and marked clinical variability in the extended family / A. Jorgensen [et al.]. // European Journal of Human Genetics. - 2015 - Vol. 23, № 6. - P. 796-802.

166. Vasiliou, V. Role of CYP1B1 in glaucoma / V. Vasiliou, F. J. Gonzalez // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. - 2008. - Vol. 48. - P. 333358.

167. Vithana, E. N. Collagen-related genes influence the glaucoma risk factor, central corneal thickness. / E. N. Vithana // Human Molecular Genetics. - 2011. -Vol. 20, №. 4. - P. 649-658

168. Von Graefe, A. Beitragezur Pathologieund Therapiedes Glaukoms. / A. Von Graefe // Archives of Ophthalmologyogie. - 1869. - P. 252.

169. Weisschuh, N. Prevalence of myocilin and optineurin sequence variants in German normal tension glaucoma patients. / N. Weisschuh // Molecular Vision. -2005. - Vol. 11. - P. 284-287.

170. Wiggs, J. L. Clinical features of five pedigrees genetically linked to the juvenile glaucoma locus on chromosome 1q21-q31 / J. L. Wiggs // Ophthalmology. - 1995. - Vol. 102. - P. 1782-1789.

171. Wittke-Thompson, J. K., Rational inferences about departures from Hardy-Weinberg equilibrium / J. K. Wittke-Thompson, A. Pluzhnikov, N. J. Cox // American journal of human genetics. - 2005. - Vol. 76, №. 6. - P. 967-986.

172. Wolfs, R. C. Genetic risk of primary open-angle glaucoma. Population-based familial aggregation study / R. C. Wolfs // Archives of Ophthalmology. -1998. - Vol. 116. - P. 1640-1645.

173. Wong, T. Y. Refractive errors, intraocular pressure, and glaucoma in a white population. / T. Y. Wong [et al.]. // Ophthalmology. - 2003. - Vol. 110. - P. 211217.

174. Wu, J. Disease severity of familial glaucoma compared with sporadic glaucoma. / Wu J. // Archives of Ophthalmology. - 2006. - Vol. 124. - P. 950954.

175. Zhang, X. Association between COL1A1 polymorphisms and high myopia: a meta-analysis / X. Zhang, X. Zhou, X. Qu // International Journal of Clinical and Experimental Medicine. - 2015. - Vol. 8, № 4. - P. 5862-5868.