Структурно-функциональные и молекулярно-генетические маркеры доклинической и ранней диагностики глаукомной оптической нейропатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кириллова Мария Олеговна

• Кириллова Мария Олеговна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Кириллова Мария Олеговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология, патогенез, факторы риска развития ПОУГ

1.2 Возможности специальных диагностических исследований в ранней и доклинической диагностике глаукомной оптической нейропатии на современном этапе

1.2.1 Оптическая когерентная томография в доклинической и ранней диагностике глаукомной оптической нейропатии

1.2.2 Электрофизиологические исследования в доклинической и ранней диагностике глаукомной оптической нейропатии

1.3 Роль генетических факторов в развитии специфических структурных изменений СТ глаза при ПОУГ с позиций основных теорий патогенеза

1.4. Роль генетических факторов в развитии нейродегенерации как механизма ГОН с позиций основных теорий патогенеза глаукомы

1.5. Связь генов патологии соединительной ткани с глаукомой

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинических групп

2.3 . Клинико-диагностическое обследование

2.4 . Молекулярно-генетические методы исследования

2.5 . Электрофизиологические методы исследования

2.6 . Статистические методы, использованные в работе

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОПТИЧЕСКОЙ КОГЕРЕНТНОЙ

ТОМОГРАФИИ

3.1. Результаты оптической когерентной томографии в макулярной области

3.2. Результаты оптической когерентной томографии области ДЗН (минимальная

ширина НРП и толщина пСНВС)

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1 Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного локуса гена Т1МР3 (гэ8136803;

4.2 Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного локуса гена LOXL1 (rs1048661)

4.3 Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного локуса гена LOXL1 (rs3825942)

4.4 Анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного локуса гена MMP12 (rs652438)

4.5 Анализ гено-фенотипических связей

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

5.1 Паттерн зрительные вызванные потенциалы

5.2 Транзиентная Паттерн электроретинограмма

5.3 Стационарная Паттерн электроретинограмма

5.4 Фотопический негативный ответ

ГЛАВА 6. КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ ДАННЫМИ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

6.1 Корреляции между временными и амплитудными параметрами ЭФИ и толщиной слоев КГК сетчатки в макулярной области

6.2 Корреляции между временными и амплитудными параметрами ЭФИ и толщиной

СНВС перипапиллярно и минимальной шириной НРП

ГЛАВА 7. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ГОН У ПАЦИЕНТОВ С

ПОДОЗРЕНИЕМ НА ГЛАУКОМУ

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОММЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВГД внутриглазное давление

ВПС внутренний плексиформный слой

КГК комплекс ганглиозных клеток

ГК ганглиозные клетки

ГОН глаукомная оптическая нейропатия

ДЗН диск зрительного нерва

ПОУГ первичная открытоугольная глаукома

ПЦР полимеразная цепная реакция

ПДРФ полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

мо среднее отклонение светочувствительности сетчатки

PSD среднеквадратичное отклонение светочувствительности сетчатки

НРП нейроретинальный поясок

ОКТ оптическая когерентная томография

ПЗВП паттерн зрительные вызванные корковые потенциалы

пСНСВ перипапиллярная толщина слоя нервных волокон

ПЭРГ паттерн электроретинограмма

СТ соединительная ткань

ФНО фотопический негативный ответ

ЭДТА этилендиаминтетраацетат

ЭФИ электрофизиологические исследования

ЦТР центральная толщина роговицы

ПЭС псевдоэксфолиативный синдром

MRW минимальная ширина НРП

Э/Д отношение диаметра экскавации к диаметру диска зрительного

нерва

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурно-функциональные и молекулярно-генетические маркеры доклинической и ранней диагностики глаукомной оптической нейропатии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) - распространенное во всем мире, инвалидизирующее по зрению заболевание, которое является серьезной проблемой здравоохранения во всем мире [28,124]. В настоящее время число больных глаукомой по всему миру составляет около 76 млн. человек, а к 2040 г. может вырасти до 111,8 млн, причем, около 79 % больных глаукомой будут иметь ПОУГ [124]. Высокие показатели слабовидения и инвалидности по зрению связаны не только с особенностями течения заболевания, но и с несвоевременностью его выявления и начала терапии. Диагностированные с помощью современных измерительных приборов, ранние глаукомные изменения в сетчатке и зрительном нерве, являются результатом уже произошедшей к этому времени необратимой гибели нейронов. Поэтому, чрезвычайно акутальным является поиск чувствительных, специфичных и доступных маркеров глаукомной оптической нейропатии (ГОН) до появления клинической симптоматики заболевания при обследовании пациентов с подозрением на глаукому для формирования групп риска и определении тактики ведения. Подозрение на глаукому - это сборное понятие, характеризующееся совокупностью факторов риска, указывающих на повышенную вероятность развития глаукомы. В настоящее время отсутствуют специфические маркеры морфометрических и функциональных изменений при подозрении на глаукому.

На сегодняшний день важными аспектами в решении проблемы ранней и доклинической диагностики глаукомы являются: «размытость границ», условность нормативов и недостаточно индивидуальные подходы в лечении. Иногда «размытость границ» измеряется месяцами и годами. Заболевание уже есть, однако его манифестации еще нет. До сих пор у пациентов с впервые установленным диагнозом глаукомы в 40-80% случаев диагностируются продвинутые стадии. Условность нормативов и несовершенство диагностических исследований могут быть причинами как ненужного

пожизненного лечения больных глаукомой, так и позднего выявления заболевания с уже состоявшейся необратимой потерей нервных волокон. В связи с этим необходимо не только стандартизировать подходы к лечению, но и учитывать индивидуальные особенности каждого конкретного больного. Поэтому, одним из принципов «медицины будущего» является персонализация, т.е. индивидуальный подход к пациенту, анализ генетических и физиологических индивидуальных особенностей каждого конкретного пациента, создание генетического паспорта. На основе данных генеалогического анализа и генетического тестирования могут быть выявлены маркеры, связанные с развитием генетических и мультифакторных болезней, что может сыграть ключевую роль в доклинической диагностике и предупредить развитие заболевания.

Согласно данным литературы, в доклинических стадиях глаукомы происходит медленное развитие нейродегенеративных изменений, во время которого существует критический (пластический) период дисфункции ганглиозных клеток (ГК) сетчатки, временное «окно», в течение которого изменения в ГК можно обратить вспять [192]. Предполагается, что зафиксировать это «окно» между ранним нарушением активности ГК и изменениями структуры сетчатки можно при помощи комплекса электрофизиологических исследований (ЭФИ), оценивающих различные аспекты функции ГК [15].

С другой стороны, специфика доклинических морфофункциональных проявлений и прогрессирующий характер течения глаукомы может определяться наследственной предрасположенностью как одним из наиболее значимых факторов риска развития глаукомы [9,112]. На сегодняшний день чрезвычайно актуальными являются исследования, направленные на поиск генетических факторов риска развития глаукомы. Известно, что риск развития ГОН у лиц с отягощенным семейным анамнезом, в 10 раз выше, чем в среднем в популяции [112].

В настоящее время известно около 10 теорий патогенеза ПОУГ. Наиболее общепризнанными являются: механическая, сосудистая, метаболическая, нейродегенеративная и другие. Однако, в последнее время все чаще находит подтверждение гипотеза, согласно которой начальным звеном в патогенезе глаукомы рассматривается дезорганизация соединительной ткани глаза. Предполагается, что прогрессирование ГОН ассоциировано с полиморфными вариантами генов, кодирующих белки, которые участвуют в формировании компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) соединительной ткани глаза [9]. Мутации и полиморфные варианты в этих генах способствуют развитию специфических, отличающихся от инволюционных, изменений соединительной ткани (СТ) глаза при ПОУГ. Особую роль при этом играют полиморфные варианты генов Т1МР3, LOXL1, ММР12 [54, 146]. Исследований по выявлению полиморфизма этих генов у пациентов с подозрением на глаукому ранее не проводилось. Поскольку изменения в генах могут быть обнаружены задолго до появления клинических симптомов глаукомы, чрезвычайно актуальным является внедрение в клиническую практику молекулярно-генетических методов исследования для формирования групп риска и определения тактики ведения пациента. Выявленные нарушения нуклеотидной последовательности могут являться маркером доклинической, т.н. пластической стадии этого заболевания и применяться в доклинической диагностике ГОН.

Таким образом, целью современного здравоохранения является индивидуальный подход к пациенту, доклиническое выявление заболевания и разработка комплекса профилактических мер. Актуальным является внедрение в клиническую практику эффективных и доступных методов доклинической и ранней диагностики ГОН, основанных на понимании клинических и молекулярно-генетических механизмов ее развития для разработки новых подходов к профилактике и лечению. Высокую клиническую значимость будут иметь объективные маркеры скрытых стадий ГОН, основанные на оценке структурных параметров сетчатки и диска

зрительного нерва (ДЗН) в сочетании с ЭФИ (паттерн зрительные вызванные потенциалы (ПЗВП), паттерн-электроретинограмма (ПЭРГ), фотопический негативный ответ (ФНО)), отражающими различные этапы гибели ГК сетчатки и молекулярно-генетическими исследованиями.

Цель исследования: определить маркеры доклинической и ранней диагностики ГОН на основании морфофункциональных и молекулярно-генетических исследований.

Задачи исследования

1. Изучить морфометрические показатели ДЗН, слоя нервных волокон сетчатки перипапиллярно (пСНВС); внутренних слоев сетчатки в макуле у пациентов с подозрением на глаукому и сравнить их при ПОУГ I стадии и здоровыми лицами.

2. Изучить показатели различных видов электроретинограммы (ЭРГ) на диффузный и паттерн стимулы и выявить специфику их изменений у пациентов с подозрением на глаукому, ПОУГ I стадии и здоровых лиц.

3. Изучить связь между морфометрическими (минимальная ширина нейроретинального пояска (НРП), пСНВС, комплекс ГК сетчатки в макуле) и электрофизиологическими (ПЗВП, ПЭРГ, ФНО) показателями у пациентов с подозрением на глаукому и ПОУГ I стадии и на их основании разработать комплекс диагностических исследований для выявления групп риска развития ГОН.

4. Определить частоту полиморфных вариантов генов Т1МР3 (^8136803), LOXL1 (ге104866, ^3825942) и ММР12 (^652438) у российских пациентов с подозрением на глаукому и ПОУГ I стадии с отягощенным семейным анамнезом в сравнении с контрольной группой и оценить их диагностическую значимость.

5. Определить возможные гено-фенотипические ассоциации у пациентов с подозрением на глаукому, ПОУГ I стадии с отягощенным

семейным анамнезом по глаукоме и на их основании разработать комплекс диагностических исследований для выявления групп риска развития ГОН.

Научная новизна

1. У пациентов с подозрением на глаукому установлены специфические морфометрические изменения, свидетельствующие о вовлеченности внутренних слоев сетчатки в макуле в процесс развития ГОН до появления клинической симптоматики (истончение слоя ГК сетчатки в височном квадранте перифовеолярной области, уменьшение минимальной ширины нейро-ретинального пояска (НРП) в нижненосовом отделе).

2. Определены маркеры ранних изменений функции ГК при подозрении на глаукому: снижение амплитуды ФНО на вспышку 3,0 кдсек/м2, угнетение волн Р50 и N95 транзиентной ПЭРГ на паттерн 0,3°, удлинение пиковой латентности Р50 транзиентной ПЭРГ на паттерны 0,8° и 16°, снижение амплитуды Р100 ЗВП одновременное с удлинением его пиковой латентности.

3. Предложены комбинированные морфофункциональные маркеры доклинической диагностики ГОН: сочетание специфических структурных изменений толщины ВПС, слоя ГК сетчатки и ДЗН со специфическими изменениями ПЭРГ и ФНО.

4. Определена частота аллельных вариантов и генотипов полиморфных локусов Т1МР3 (ге8136803), LOXL1 (ге104866, ^3825942) и ММР12 (^652438) у пациентов с подозрением на глаукому, ПОУГ I стадии и здоровых лиц.

5. У российских пациентов с подозрением на глаукому и отягощенным семейным анамнезом выявлены молекулярно-генетические маркеры риска развития ПОУГ: носительство аллеля Т и генотипа GT однонуклеотидного полиморфного варианта Т1МР3 ^8136803), аллеля G и генотипа AG полиморфного варианта гена ММР12 ^652438), а также аллеля

А и генотипа GA полиморфного варианта гена LOXL1 (^3825942).

Установлена ассоциация семейной ПОУГ с носительством перечисленных

аллельных вариантов и генотипов.

Практическая значимость

1. Определены специфические маркеры морфометрических изменений сетчатки и ДЗН развития ГОН до появления клинической симптоматики: истончение слоя ГК сетчатки в височном квадранте перифовеолярной области; уменьшение минимальной ширины НРП в нижненосовом отделе.

2. Определены специфические маркеры изменений функциональной активности ГК сетчатки в пластической стадии ГОН: снижение амплитуды ФНО на самую яркую вспышку, угнетение волн Р50 и N95 транзиентной ПЭРГ на паттерн 0,3°; снижение амплитуды Р100 ЗВП одновременное с удлинением его пиковой латентности.

3. Разработаны системы анализа полиморфных локусов генов Т1МР3, ММР12, LOXL1 на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) полиморфизм длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ), включающие подбор праймеров, рестриктаз, условий реакций ПЦР и рестрикции для тестирования исследуемых полиморфных вариантов генов.

4. Определены молекулярно-генетические маркеры риска развития ПОУГ (наличие генотипа GT и аллеля Т ^8136803 гена Т1МР3, генотипа AG и аллеля А ^652438 гена ММР12; генотипа GA и аллеля А ^3825942 гена LOXL1).

5. Разработан комплекс дополнительных инструментальных исследований для выявления пациентов группы риска развития ПОУГ, основанный на сопоставлении электрофизиологических, клинико-морфометрических и молекулярно-генетических показателей.

Методология и методы исследования

Работа выполнена в дизайне когортного исследования с использованием клинических, инструментальных, электрофизиологических, молекулярно-генетических и статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Морфофункциональными маркерами пластической стадии ГОН являются: истончение слоя ГК сетчатки в височном квадранте перифовеолярной области, уменьшение минимальной ширины НРП в нижненосовом отделе, снижение амплитуды ФНО на самую яркую вспышку, угнетение волн Р50 и N95 транзиентной ПЭРГ на паттерн 0,3°, снижение амплитуды Р100 ЗВП одновременное с удлинением его пиковой латентности.

2. Сочетание специфических структурных изменений сетчатки и ДЗН с различными аспектами нарушения функциональной активности ГК сетчатки по данным ПЭРГ и ФНО, может использоваться в качестве комбинированных маркеров пластической стадии ГОН.

3. Молекулярно-генетическими маркерами риска развития ПОУГ являются: генотип GT и аллель Т полиморфного локуса гена Т1МР3 (^8136803), аллель А и генотип AG полиморфного варианта ММР12 (^652438) а также аллель А и генотипа GA полиморфизма LOXL1 (^3825942).

4. У больных ПОУГ с отягощенным семейным анамнезом истончение минимальной ширины НРП ассоциировано с полиморфными вариантами генов Т1МР3 (ге8136803), LOXL1 (^3825942).

5. Комплекс дополнительных исследований при подозрении на глаукому включает: стандартные офтальмологические, специальные диагностические (ОКТ), электрофизиологические (ПЗВП, ПЭРГ, ФНО) и молекулярно-генетические (Т1МР3 (^8136803) ММР12 (ге652438), LOXL1 (^3825942)) исследования.

Внедрения результатов исследования в практику

Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела глаукомы и отдела клинической физиологии зрения им. С.В. Кравкова ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России (директор - академик РАН, д.м.н., профессор В.В. Нероев), лаборатории генетической эпидемиологии и консультативного отдела ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова» (директор - член корр. РАН, д.м.н. С.И. Куцев). Материалы диссертации включены в программы лекций и семинаров на курсах повышения квалификации специалистов, сертификационных циклов последипломного образования для врачей-офтальмологов, проводимых на базе ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России и кафедры офтальмогенетики Института Высшего и дополнительного профессионального образования ФГБНУ «МГНЦ».

Степень достоверности и апробация результатов работы

Степень достоверности полученных результатов исследования определяется достаточным объемом выборок.

Основные положения и результаты исследования диссертации доложены и обсуждены на XIII Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2020г.); 58-м онлайн симпозиуме ISCEV (Ванкувер, 2020г.); XXVI Международном офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2020г.); XIV Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2021г.); Юбилейной конференции «Общая и военная офтальмология», посвященной 100-летию со дня рождения профессора В.В. Волкова: «Концепция патогенеза глаукомы В.В. Волкова на современном этапе: соединительная ткань и склеральный компонент в глаукомном процессе» (Санкт-Петербург, 2021г.); XXVII Международном офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2021г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 8 - в печатных изданиях, рекомендованных ВАК (4 издания включены в международную базу Scopus, в том числе 3 в отечественных изданиях, 1 - в зарубежном издании).

Структура и объем диссертации

Диссертация написана в традиционном стиле, изложена на 157 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, 7-ми глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 24 таблицы и 30 рисунков. Список литературы включает 256 источника (30 отечественных и 226 зарубежных).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Эпидемиология, патогенез, факторы риска развития первичной

открытоугольной глаукомы

Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) - это многофакторное заболевание с прогредиентным течением, являющееся одной из основных причин слабовидения и инвалидности по зрению во всем мире, а также серьезной проблемой здравоохранения [28,124].

Глаукома является важной социально-экономической проблемой вследствие распространения инвалидизации по зрению среди населения трудоспособного возраста. В Российской Федерации распространенность первичной инвалидности вследствие глаукомы возросла с 0,04 до 0,35 на 1000 взрослого населения и значительно отличается на различных территориях РФ. Отметим, что в большинстве случаев (80,9%) именно ПОУГ является причиной инвалидности. Нетрудоспособность вследствие глаукомы среди мужчин составляет 58,2%, а среди женщин - 41,8% [22]. Демографический рост и старение населения вызывает увеличение заболеваемости. В настоящее время по всему миру насчитывается около 76 млн. человек больных глаукомой, а к 2040 г. может вырасти до 111,8 млн, причем, около 79 % будут болеть именно ПОУГ [124]. Известно, что в 2010 г. 2,1 миллиона человек во всем мире ослепли из-за глаукомы [176]. В Западной Европе глаукома является второй по частоте причиной необратимой слепоты после возрастной макулярной дегенерации [194]. В РФ в 2018 году выявлено 126 380 случаев ПОУГ, а показатель заболеваемости составил 1141,7 больных на 100 тысяч взрослого населения. Распространенность открытоугольной глаукомы увеличивается с возрастом, составляя 0,4% в возрасте 40-44 лет, около 2,7 % в возрасте 70-74 лет и около 10,0% в возрасте 90 и более лет у лиц европейского происхождения [125]. Распространенность глаукомы в Европе среди лиц в возрасте от 40 до 80 лет составляет 2,93% [124]. Большинство из них страдают открытоугольной глаукомой, распространенность которой

составляет 2,51% в возрасте от 40 до 80 лет. Согласно данным литературы, распространенность ПОУГ выше у афро-американцев, чем у лиц европиоидной расы. Другим фактором, определяющим распространенность глаукомы является территориальная расположенность места проживания. Так, люди, живущие в городах, на 58% чаще болеют ПОУГ, чем проживающие в сельской местности [124]. Таким образом, очевидно, что ПОУГ во всем мире все еще является широко распространенным заболеванием и количество больных ПОУГ продолжает увеличиваться. В связи с этим чрезвычайно важно диагностировать заболевание на доклиническом этапе, чтобы как можно раньше начать лечение и предупредить необратимую потерю зрительных функций.

В настоящее время существует более 10 теорий патогенеза ПОУГ. Наиболее общепризнанными являются: ретенционная, сосудистая, биомеханическая, метаболическая (подробно будут рассмотрены в разделе 1.3). Ретенционная (механическая) теория объясняет повышение уровня ВГД в результате патологических изменений в дренажной системе глаза, влияющих на степень выраженности оттока внутриглазной жидкости вследствие дистрофических изменений в ткани трабекулы [4,23,26]. Данные изменения отличаются от инволюционных и носят специфический характер [13]. Биомеханическая теория. Пусковым механизмом, согласно данной теории, является артериальная гипотония, приводящая к снижению ликворного и тканевого давления в зрительном нерве и, как следствие, к повышению градиента давления на уровне решетчатой пластинки склеры, способствуя ее прогибу, деформации и ущемлению проходящих нервных волокон [5]. В результате нарушается аксоплазматический транспорт и запускается процесс запрограммированной гибели ГК и их аксонов (апоптоз). Метаболическая теория. Основными звеньями патогенеза, согласно данной теории, являются «окислительный стресс» и «эксайтотоксичность» [7]. Сосудистая теория. Основными причинами являются: нарушение локального (вазоспазм, нарушение ауторегуляции) и системного кровотока (артериальная гипер- и

гипотензия), периферическая и центральная вазоконстрикция (мигрень), нарушение реологических свойств крови, сахарный диабет, диэнцефальная патология. Генетическая теория. На сегодняшний день, основными генами, ассоциированными с развитием первичной открытоугольной глаукомы считаются: MYOC (кодирующий белок миоцилин), OPTN (кодирующий белок оптиневрин) и CYP1B1 (цитохром). Мутации в этих генах приводят к развитию ПОУГ в 2—20% случаев, а их носители находятся в группе риска в течение жизни [1]. В последнее время актуальными и перспективными являются генетические исследования, направленные на поиск генов-кандидатов, ассоциированных с развитием глаукомы.

В клинической практике врач-офтальмолог часто сталкивается с ситуацией, когда данных для постановки диагноза ПОУГ недостаточно, однако, результаты проведенного обследования, данные анамнеза, жалобы указывают на высокую вероятность развития глаукомы. До середины 20 века считалось, что возникновение глаукомы связано с повышенным ВГД. Позднее Нестеров А.П., впервые дал определение глаукомы как многофакторного заболевания, то есть возникающего в результате одновременного воздействия генетических и средовых факторов [23]. Среди других многофакторных заболеваний ПОУГ занимает одно из лидирующих мест. Согласно утвержденным МЗ РФ в 2020 г. клиническим рекомендациям «Глаукома первичная открытоугольная», выделяют следующие факторы риска развития ПОУГ (Таблица 1.) Совокупностью факторов риска указывает на повышенную вероятность развития глаукомы и определяется термином «подозрение на глаукому». Согласно международной классификации болезней (МКБ-10) выделяют диагноз «подозрение на глаукому», который дает офтальмологу возможность и время для проведения полного обследование пациента.

Таблица 1. Факторы риска развития ПОУГ

Фактор риска Описание

Возраст Более 40 лет[215]

Этническая принадлежность/ Раса Распространенность ПОУГ выше среди лиц афро-американского происхождения [124]

Семейный анамнез Риск развития глаукомы у родственников УП степени родства в 10 раз выше, чем в среднем в популяции [98]

Пол Данные противоречивы [124, 201]

Повышенное ВГД Риск развития глаукомы увеличивается на 10% с каждым повышением ВГД выше нормы на 1 мм рт.ст. [214]

ПЭС Наличие псевдоэксфолиаций увеличивает риск ПОУГ в 9-11 раз [217, 243]

ЦТР На каждые 40 мкм истончения ЦТР риск развития ПОУГ увеличивается на 30-41 % [164,215]

Миопия Более 6 диоптрий [45]

Перфузионное глазное давление Низкое перфузионное давление [235]

Системная патология системная артериальная гипотензия, атеросклероз; вазоспастический синдром, мигрень; сахарный диабет [125]

Примечание: ПЭС-псевдоэксфолиативный синдром, ПД-пигментная дисперсия, ЦТР-центральная толщина роговицы

1.2 Возможности специальных диагностических исследований в ранней и доклинической диагностике глаукомной оптической нейропатии на

современном этапе.

Высокая распространенность инвалидности и слабовидения вследствие глаукомы связаны не только с прогрессирующим течением самого заболевания, но и с поздним его выявлением и несвоевременным началом лечения.

Известно, что клинические проявления ПОУГ появляются спустя много лет после начала заболевания, когда большая часть ГК сетчатки уже погибла. Современные методы исследования (КП, ОКТ), имеющиеся в арсенале врачей-офтальмологов, являются высокотехнологичными и специфичными, однако позволяют выявить заболевание, когда оно находится уже в своем развитии. Так, в 40-80% случаев у пациентов с впервые установленным диагнозом глаукомы диагностируются продвинутые стадии [21]. Известно, что чувствительность SAP-периметрии составляет 74-76%, а FDT-периметрии -96%. Однако такие высокие значения обусловлены обследованием больных в развитых стадиях заболевания [76]. Выявленные при помощи ОКТ ранние изменения структуры внутренних слоев сетчатки в макулярной области (чувствительность составляет 60%) и толщины перипапиллярного слоя

нервных волокон сетчатки (СНВС) (чувствительность-98%) также определяют уже имеющиеся морфологические деструктивные изменения [74, 210]. Специфичность выявляемых изменений перипапиллярного СНВС составляет 48% при уже имеющихся минимальных потерях в полях зрения и 84% - при умеренных потерях поля зрения [102]. По данным других авторов истончение СНВС выявляется только у 53% пациентов, которые имеют дефекты в поле зрения [95].

Таким образом, имеющиеся в настоящее время критерии диагностики глаукомы недостаточны для выявления ГОН до появления клинической симптоматики. Поэтому одной из наиболее актуальных и трудных задач в решении проблемы глаукомы является ранняя и доклиническая диагностика. Актуален поиск чувствительных, специфичных и клинически доступных маркеров доклинической диагностики ГОН. Наибольший успех, вероятно, будут представлять объективные маркеры скрытых стадий глаукомы, которые заключаются в изучении параметров ОКТ, периметрических и электрофизиологических исследований. 1.2.1 Оптическая когерентная томография в доклинической и ранней диагностике глаукомной оптической нейропатии

Оптическая когерентная томография (ОКТ) - это метод диагностической визуализации, основанный на оптической рефлектометрии, который позволяет получать изображения in vivo с высоким разрешением. ОКТ является неинвазивным методом обследования, с помощью которого можно прижизненно измерить толщину слоев сетчатки и получить изображение ее слоев наиболее близкое к гистологическому.

Развитие и широкое распространение оптической когерентной томографии в офтальмологии значительно изменило парадигму диагностики и мониторинга глаукомы в течение последних двух десятилетий. ОКТ не только позволила врачам диагностировать глаукому на самых ранних стадиях, но, учитывая ее высокое разрешение и воспроизводимость, она также способствовала объективному выявлению раннего структурного

прогрессирования. Таким образом, ОКТ заменила предыдущие системы визуализации, используемые для диагностики и мониторинга глаукомы. В настоящее время это наиболее важный диагностический инструмент для выявления и мониторинга ранней глаукомы. Параметрами, используемые для диагностики ГОН являются: толщина перипапиллярного СНВС, минимальная ширина НРП. Однако, в последнее время растет интерес к оценке макулярной области в диагностике и лечении глаукомы [87]. Причиной этого интереса является расположение значительной части популяции ГК сетчатки в макулярной области сетчатки [81]: более 30% ГК сосредоточено в области перифовеа. Ганглиозные клетки сетчатки - это сложные спайковые нейроны, которые являются основными клетками, пораженными при глаукоме [160]. Дендриты ГК образуют синапсы с биполярными и амакриновыми клетками во внутреннем плексиформном слое сетчатки (ВПС). Клеточные тела ГК составляют слой ГК, а их аксоны образуют слой нервных волокон сетчатки (СНВС). Все аксоны в СНВС сходятся в головке зрительного нерва, образуя зрительный нерв. Известно, что слой ГК сетчатки толще, чем СНВС, а диаметр тела ГК примерно в 10-20 раз больше диаметра их аксонов [81]. Именно три самых внутренних слоя сетчатки (СНВС, слой ГК и ВПС), составляющие КГК, наиболее подвержены глаукоме [160].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кириллова Мария Олеговна, 2021 год

- С. 35-41.

31. A comparison of Bruch's membrane opening minimum rim width and peripapillary retinal nerve fiber layer thickness in early glaucoma assessment / M. D. Jonas Gmeiner, A.W. Schrems, C.Y. Mardin [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -

2016. - Vol. 57, № 9. - P. 575-584.

32. A large multi-ethnic genome-wide association study identifies novel genetic loci for intraocular pressure / H. Choquet, K.K. Thai, J. Yin [et al.] // Nat. Commun. -

2017. - Vol. 8. №1. - P. 2108.

33. A population-based evaluation of glaucoma screening: the Baltimore Eye Survey. / J.M. Tielsch, J. Katz, K. Singh [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 1991. - Vol. 134. №10. - P. 1102-1110.

34. Adaptation of the steady-state PERG in early glaucoma / V. Porciatti, B. Bosse, P.K. Parekh [et al.] // J. Glaucoma. - 2014. - Vol. 23, № 8. - P. 494-500.

35. Adult-onset primary open-angle glaucoma caused by mutations in optineurin / T. Rezaie, A. Child, R. Hitchings [et al.] // Science. - 2002. - Vol. 295. - P. 1077-1079.

36. Albon, J. Age related changes in the non-collagenous components of the extracellular matrix of the human lamina cribrosa / J. Albom // Br. J. Ophthalmol. - 2000.

- Vol. 84. - P. 311-317.

37. Altered electroretinograms in patients with KCNJ10 mutations and EAST syndrome / D.A. Thompson, S. Feather, H.C. Stanescu [et al.] // J. Physiol. - 2011. - Vol. 589, №7. - P. 1681-1689.

38. Aminoff, M.J. Electrodiagnosis in Clinical Neurology / M.J Aminoff. -Churchill Livingstone, 4th edition, 1999. - P. 421-449.

39. An investigation into LOXL1 variants in black South African individuals with exfoliation syndrome / R.M. Rautenbach, S. Bardien, J. Harvey, A. Ziskind // Arch. Ophthalmol. - 2011. - Vol. 129. №2. - P. 206-210.

40. Analysis of LOXL1 polymorphisms in a United States population with pseudoexfoliation glaucoma / P. Challa, S. Schmidt, Y. Liu [et al.] // Mol. Vis. - 2008. -№. 14. - P. 146-149.

41. Analysis of retinal nerve fiber thickness in ocular hypertension and open angle glaucoma cases / M.S. Saricaoglu, R. Misir, A. Karakurt, H. Hasiripi // Glaucoma Catarakt. - 2011. - Vol. 6. - P. 92-96.

42. Analysis of the expression and polymorphism of APOE, HSP, BDNF, and GRIN2B genes associated with the neurodegeneration process in the pathogenesis of primary open angle glaucoma / A. Nowak, I. Majsterek, K. Przybylowska-Sygut [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2015. - P. 258-281.

43. Ancestral LOXL1 variants are associated with pseudoexfoliation in Caucasian Australians but with markedly lower penetrance than in Nordic people / A.W. Hewitt, S. Sharma, K.P. Burdon [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2008. - Vol. 17, № 5. - P. 710-716.

44. Antioxidant status in the aqueous humour of patients with glaucoma associated with exfoliation syndrome / S.M. Ferreira, S.F. Lerner, R. Brunzini [et al.] // Eye. - 2009. - Vol. 23, № 8. - P. 1691-1697.

45. Association between myopia and glaucoma in the United States population / M. Qui, S.Y. Wang, K. Singh, S.C. Lin // Invest Ophthalmol Vis. Sci. - 2013. - Vol. 54, № 1. - P. 830-835.

46. Association between primary open-angle glaucoma (POAG) and WDR36 sequence variance in Italian families affected by POAG / P. Frezzotti, C. Pescucci, F.T. Papa [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2011. - Vol. 95, № 5. - P. 624-626.

47. Association of common SIX6 polymorphisms with peripapillary retinal nerve fiber layer thickness: the Singapore Chinese Eye Study Association of SIX6 Variant with RNFL Thickness / C.-Y. Cheng, R.R. Allingham, T. Aung [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2015. - Vol. 56. №1. - P. 478-483.

48. Association of glaucoma with neurodegenerative diseases with apoptotic cell death: Alzheimer's disease and Parkinson's disease / A.U. Bayer, O.N. Keller, F. Ferrari, K.-P. Maag // American Journal of Ophthalmology. - 2002. - Vol. 133, № 1. - P. 135137.

49. Association of glaucoma-susceptible genes to regional circumpapillary retinal nerve fiber layer thickness and visual field defects / M. Yoshikawa, H. Nakanishi, K. Yamashiro [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2017. - Vol. 58, № 5. - P. 25102519.

50. Association of LOXL1 polymorphisms with pseudoexfoliation, glaucoma, intraocular pressure, and systemic diseases in a Greek population. The Thessaloniki Eye Study / E. Anastasopoulos, A.L. Coleman, M.R. Wilson [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014. - Vol. 55, № 7. - P. 4239-4243.

51. Association of lysyl oxidase-like 1 gene polymorphisms in pseudoexfoliation syndrome and pseudoexfoliation glaucoma in a Spanish population / L. de Juan-Marcos, F.A. Escudero-Domínguez, E. Hernández-Galilea [et al.] // Ophthalmic. Genet. - 2014. - Vol. 3. - P. 1-6.

52. Association of non-synonymous single nucleotide polymorphisms in the LOXL1 gene with pseudoexfoliation syndrome in India / V.L. Ramprasad, R. George, N. Soumittra [et al.] // Mol. Vis. - 2008. - Vol. 14. - P. 318-322.

53. Association of Toll-like receptor 4 gene polymorphisms in Japanese subjects with primary open-angle, normal-tension, and exfoliation glaucoma / Y. Takano, D. Shi, A. Shimizu [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 154, № 5. - P. 825-832.

54. Author response: comparison of microrna expression in aqueous humour of normal and primary open-angle glaucoma patients using PCR arrays: a pilot study / H. Jayaram, D.C. Lozano, E.C. Johnson [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2017. -Vol. 58, № 7. - P. 2884-2890.

55. Bach, M. Different effect of dioptric defocus vs. light scatter on the pattern electroretinogram (PERG) / M. Bach, M. Mathieu // Doc. Ophthalmol. - 2004, № 108. -P. 99-106.

56. Bach, M. Update on the pattern electroretinogram in glaucoma / M. Bach, M.B. Hoffmann // Optom. Vis. Sci. - 2008. - Vol. 85, № 6. - P. 386-395.

57. Bagga, H. Macular symmetry testing for glaucoma detection / H. Bagga, D.S. Greenfield, R.W. Knighton // J. Glaucoma. - 2005. - Vol. 14, № 5. - P. 358-363.

58. Baseline risk factors that predict the development of open-angle glaucoma in a population: the Los Angeles Latino Eye Study / X. Jiang, R. Varma, S. Wu [et al.] // Ophthalmology. - 2012. - Vol. 119, № 11. - P. 2245-2253.

59. Bode, S.F. Pattern electroretinogram in glaucoma suspects: new findings from a longitudinal study / S.F. Bode, T. Jehle, M. Bach // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.

- 2011. - Vol. 52, № 7. - P. 4300-4306.

60. Bosco, A. Early microglia activation in a mouse model of chronic glaucoma. / A. Bosco, M.R. Steele, M.L. Vetter // The Journal of Comparative Neurology. - 2011.

- Vol. 519, № 4. - P. 599-620.

61. Bray, L.C. Prognostic significance of the pattern visual evoked potential in ocular hypertension / L.C. Bray, K.W. Mitchell, J.W. Howe // Br. J. Ophthalmol. - 1991.

- Vol. 75, № 2. - P. 79-83.

62. Calkins, D.J. The cell and molecular biology of glaucoma: axonopathy and the brain / D.J. Calkins, P.J. Horner // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2012. - Vol. 53, № 5. - P. 2482-2484.

63. Caudle, W.M. Glutamate, excitotoxicity, and programmed cell death in Parkinson disease / W.M. Caudle, J. Zhang // Exp. Neurol. - 2009. - Vol. 220, №2. - P. 230-233.

64. Qavdar, E. B. Flash Electroretinography and Pattern Visual Evoked Potential Changes in Ocular Hypertension Patients / E. Qavdar, A. Ozkaya, B. Alper // J. Ophthalmol. - Vol. 2013. - P. 908-1017.

65. Chang, T.C. Determinants and heritability of intraocular pressure and cup-to-disc ratio in a defined older population / T.C. Chang, N.G. Congdon, R. Wojciechowski // Ophthalmology. - 2005. - Vol. 112. - P. 1186-1191.

66. Chung, H.S. Regional differences in retinal vascular reactivity / H.S. Chung, A. Harris, P.J. Halter // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - Vol. 40, № 10. - P. 24482453.

67. Classification of common human diseases derived from shared genetic and environmental determinants / K. Wang, H. Gaitsch, H. Poon [et al.] // Nat. Genet. - 2017.

- Vol. 49, №9. - P. 1319-1325.

68. Clinical ability of pattern electroretinograms and visual evoked potentials in detecting visual dysfunction in ocular hypertension and glaucoma / V. Parisi, S. Miglior,

G. Manni // Ophthalmology. - 2006. - Vol. 113, №2.- P. 216-228

69. Clinical features and course of patients with glaucoma with the E50K mutation in the optineurin gene / T. Aung, T. Rezaie, K. Okada [et al.] // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - Vol. 46, №8. - P. 2816-2822.

70. COL3A1 2209G>A is a predictor of pelvic organ prolapse / K.B. Kluivers, J.R. Dijkstra, J.C. Hendriks [et a.] // Int. Urogynecol. J. Pelvic. Floor. Dysfunct. - 2009.

- Vol. 20, № 9. - P. 1113-1118.

71. Collagen type 3 alpha 1 polymorphism and risk of pelvic organ prolapse /

H.Y. Chen, Y.W. Chung, W.Y. Lin [et al.] // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2008. - Vol. 103, № 1. - P. 55-58.

72. Common sequence variants in LOXL1 gene confer suspectibility to exfoliation glaucoma / G. Thorleifsson, K.P. Magnusson, P. Sulem [et al.] // Science. -2007. - Vol. 317, № 5843. - P. 1397-1400.

73. Comparative studies of RNFL thickness measured by OCT with global index of visual fields in patients with ocular hypertension and early open angle glaucoma / S.

Taliantzis, D. Papaconstantinou, C. Koutsandrea [et al.] // Clin. Ophthalmol. - 2009. -Vol. 3. - P. 373-379.

74. Comparison of glaucoma diagnostic capabilities of cirrus HD and stratus optical coherence tomography / S.B. Park, K.R. Sung, S.Y. Kang [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2009. - Vol. 127, №12. - P. 1603-1609.

75. Comparison of pattern electroretinography and optical coherence tomography parameters in patients with primary open-angle glaucoma and ocular hypertension / S. T. Demir, M.E. Oba, E.T. Erdogan [et al.] // Turk. J. Ophthalmol. -2015. - Vol. 45, № 6. - P. 229-234.

76. Comparison of the diagnostic accuracies of the Spectralis, Cirrus, and RTVue optical coherence tomography devices in glaucoma / M.T. Leite, H.L. Rao, L.M. Zangwill [et al.] // Ophthalmology. - 2011. - Vol. 118, №7. - P. 1331-1339.

77. Copy number variations on chromosome 12q14 in patients with normal tension glaucoma / J.H. Fingert, A.L. Robin, R. Roos Ben [et al.] // Hum. Mol. Genet. -2011. - Vol. 20, №12. - P. 2482-2494.

78. Correlation between optical coherence tomography, pattern electroretinogram, and visual evoked potentials in open-angle glaucoma patients / V. Parisi, G. Manni, M. Centofanti [et al.] // Ophthalmology. - 2001. - Vol. 108, №5. - P. 905-912.

79. Crosstalk between transforming growth factor beta-2 and Toll-Like receptor 4 in the trabecular meshwork / H. Hernandez, W.E. Medina-Ortiz, T. Luan [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2017. - Vol. 58, № 3. - P. 1811-1823.

80. Csiszar, K. Lysyl oxidases: a novel multifunctional amine oxidase family / K. Csiszar // Prog. Nucleic. Acid. Res. Mol. Biol. - 2001. - Vol. 70. - P. 1-32.

81. Curcio, C.A. Topography of ganglion cells in human retina / C.A. Curcio, K.A. Allen // J. Comp. Neurol. - 1990. - Vol. 300, № 1. - P. 5-25.

82. Cvenkel, B. Ganglion cell loss in early glaucoma, as assessed by photopic negative response, pattern electroretinogram, and spectral-domain optical coherence tomography / B. Cvenkel, M. Sustar, D. Perovsek // Doc. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 135, №1. - P. 17-28.

83. Dacey, D.M. Physiology of identified ganglion cell types in an in vitro preparation of macaque retina / D.M. Dacey, B.B. Lee // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -1994. - Vol. 35. - P. 201.

84. Detection of macular ganglion cell loss in glaucoma by Fourier-domain optical coherence tomography / O. Tan, V. Chopra, A.T. Lu [et al.] // Ophthalmol. - 2009.

- Vol. 116, № 12. - P. 2305-2314.

85. Detection of macular ganglion cell loss in preperimetric glaucoma patients with localized retinalnerve fibre defects by spectral-domain optical coherence tomography / J.H. Na, K. Lee, J.R. Lee [et al.] // Clin. Experiment. Ophthalmol. - 2013.

- Vol. 41, №9. - P. 870-880.

86. Diagnostic ability of macular nerve fiber layer thickness using new segmentation software in glaucoma suspects / M. Jose, P. Cifuentes-Canorea, C. Berrozpe [et al.] // Invest. Ophthalmol. - 2014. - Vol. 55, № 12. - P. 8343-8348.

87. Diagnostic accuracy of Spectralis SD OCT automated macular layers segmentation to discriminate normal from early glaucomatous Eyes / M. Pazos, A. Dyrda, M. Biarnés [et al.] // Ophthalmology. - 2017. - Vol. 124, № 8. - P. 1218-1228.

88. Disease heritability inferred from familial relationships reported in medical records / F.C.G. Polubriaginof, R. Vanguri, K. Quinnies [et al.] // Cell. - 2018. - Vol. 173, №7. - P. 1692-1704.

89. Distribution of COL8A2 and COL8A1 gene variants in Caucasian primary open angle glaucoma patients with thin central corneal thickness / T. Desronvil, D. Logan-Wyatt, W. Abdrabou [et al.] // Mol. Vis. - 2010. - Vol. 16. - P. 2185-2191.

90. Distribution of optineurin sequence variations in an ethnically diverse population of low-tension glaucoma patients from the United States / M.A. Hauser, D.F. Sena, J. Flor [et al.] // J. Glaucoma. - 2006. - Vol. 15, №5. - P. 358-363.

91. Electro-physiological evidence of early functional damage in glaucoma and ocular hypertension. Invest. Ophthalmol / R.V. North, A.L. Jones, N. Drasdo [et al.] // Vis. Sci. - 2010. - Vol. 51, № 2. - P. 1212-1216.

92. Elevated glutamate levels in the vitreous body of humans and monkeys with glaucoma / E.B. Dreyer, D. Zurakowski, R.A. Schunner [et al.] // Archives of Ophthalmology. - 1996. - Vol. 114, № 3. - P. 299-305.

93. ElGohary, A.A. Photopic negative response in diagnosis of glaucoma: an experimental study in glaucomatous rabbit model / A.A. ElGohary, L.H. Elshazly // Int. J. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 8, № 3. - P. 459-464.

94. Enhanced detection of open-angle glaucoma with an anatomically accurate optical coherence tomography-derived neuroretinal rim parameter / B.C. Chauhan, N. O'Leary, F.A. Almobarak [et al.] // Ophthalmology. - 2013. - Vol. 120, № 3. - P. 535543.

95. Estimating the lead time gained by optical coherence tomography in detecting glaucoma before development of visual field defects / T.M. Kuang, C. Zhang, L.M. Zangwill [et al.] // Ophthalmology. - 2015. - Vol. 122, № 10. - P. 2002-2009.

96. Evaluation of heredity as a determinant of retinal nerve fiber layer thickness as measured by optical coherence tomography. / J.L. Hougaard, L. Kessel, B. Sander [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. - Vol. 44, №7. - P. 3011-3016.

97. Evaluation of LOXL1 polymorphisms in exfoliation syndrome in a Chinese population / L. Chen, L. Jia, N. Wang [et al.] // Mol. Vis. - 2009. - Vol. 15. - P. 23492357.

98. Evaluation of LOXL1 polymorphisms in eyes with exfoliation glaucoma in Japanese / N. Fuse, A. Miyazawa, T. Nakazawa [et al.] // Mol. Vis. - 2008. - Vol. 14. -P. 1338-1343.

99. Evaluation of lysyl oxidase-like 1 gene polymorphisms in pseudoexfoliation syndrome in a Korean population / Y. Park do, H.H. Won, H.K. Cho [et al.] // Mol. Vis. - 2013. - Vol. 19. - P. 448-453.

100. Evaluation of MMP1 and MMP3 gene polymorphisms in exfoliation syndrome and exfoliation glaucoma / E.E. Tsironi, M. Pefkianaki, A. Tsezou [et al.] // Mol. Vis. - 2009. - Vol. 15. - P. 2890-2895.

101. Evaluation of optineurin sequence variations in 1,048 patients with open-angle glaucoma / W.L.M. Alward, Y.H. Kwon, K. Kawase [et al.] // Am. J. Ophthalmol.

- 2003. - Vol. 136, №5. - P. 904-910.

102. Evaluation of retinal nerve fiber layer, optic nerve head, and macular thickness measurements for glaucoma detection using optical coherence tomography / F.A. Medeiros, L.M. Zangwill, C. Bowd [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2005. - Vol.139, №1. - P. 44-55.

103. Evaluation of spectral domain optical coherence tomography parameters in ocular hypertension, preperimetric, and early glaucoma / T. Aydogan, B.Í.S. Akçay, E. Karde§, A. Ergin // Indian. J. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 66, № 11. - P. 1143-1150.

104. Evaluation of the Myocilin Mutation Gln368Stop Demonstrates Reduced Penetrance for Glaucoma in European Populations / A. Nag, H. Lu, M. Arno [et al.] // Ophthalmology. - 2017. - Vol. 124, № 4. - P. 547-553.

105. Evidence of association of APOE with age-related macular degeneration: a pooled analysis of 15 studies / G.J. McKay, C.C. Patterson, U. Chakravarthy [et al.] // Hum. Mutat. - 2011. - Vol. 32, №12. - P. 1407-1416.

106. Expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in human optic nerve head astrocytes / O.A. Agapova, C.S. Ricard, M. Salvador-Silva, M.R. Hernandez // Glia. - 2001. - Vol. 33, № 3. - P. 205-216.

107. Factors associated with long-term progression or stability in exfoliation glaucoma / A.G. Konstas, G. Hollo, Y.S. Astakhov [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2004.

- Vol. 122, № 1. - P. 29-33.

108. Family History in the Primary Open-Angle African American Glaucoma Genetics Study Cohort / J.M. O'Brien, R.J. Salowe, R. Fertig [et al.] // Am. J. Ophthalmol.

- 2018. - Vol. 192. - P. 239-247.

109. Fautsch, M.P. The identification of myocilin-associated proteins in the human trabecular meshwork / M.P. Fautsch, A.M. Vrabel, D.H. Johnson // Exp. Eye. Res.

- 2006. - Vol. 82, №6. - P. 1046-1052.

110. François, J. Genetics and primary open-angle glaucoma / J. François // Am. J. Ophthalmol. - 1966. - Vol. 61, №4. - P. 652-665.

111. Friedrich, E. Comparison of Bruch's Membrane Opening Minimum Rim Width and Peripapillary Retinal Nerve Fiber Layer Thickness in Early Glaucoma Assessment / E. Kruse Friedrich, M. Schrems-Hoesl Laura // Invest. Ophthalmol. - 2016.

- Vol. 57, № 9. - P. 575-584.

112. Fuse, N. Genetic bases for glaucoma / N. Fuse // Tohoku J. Exp. Med. -2010. - Vol. 221, №1. - P. 1-10.

113. Ganglion cell losses underlying visual field defects from experimental glaucoma / R.S. Harwerth, L. Carter-Dawson, F. Shen [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - Vol. 40, №10. - P. 2242-225.

114. Gaspar, R. Corneal properties and glaucoma: a review of the literature and meta-analysis / R. Gaspar, L.A. Pinto, D.C. Sousa // Arq. Bras. Oftalmol. - 2017. - Vol. 80, № 3. - P. 202-206.

115. Gene polymorphisms of the MMP1, MMP9, MMP12, IL-1beta and TIMP1 and the risk of primary open-angle glaucoma / L. Markiewicz, Majsterek I Markiewicz., K. Przybylowska [et al.] // Acta. Ophthalmol. - 2013. - Vol. 91, №7. - P. 516-523.

116. Gene, Environment Association Studies consortium (GENEVA): maximizing the knowledge obtained from GWAS by collaboration across studies of multiple conditions / M.C. Cornelis, A. Agrawal, J.W. Cole [et al.] // GENEVA Consortium. Genet. Epidemiol. - 2010. - Vol. 34, № 4. - P. 364-372.

117. Genetic contributions to glaucoma: heritability of intraocular pressure, retinal nerve fiber layer thickness, and optic disc morphology / L.M. van Koolwijk, D.D. Despriet, C.M. van Dujin [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2007. - Vol. 48, №8.

- P. 3669-3676.

118. Genetic risk of primary open-angle glaucoma. Population-based familial aggregation study / R.C. Wolfs, C.C. Klaver, R.S. Ramrattan [et al.] // Arch. Ophthalmol.

- 1998. Vol. 116, №12. - P. 1640-1645.

119. Genetic variants associated with optic nerve vertical cup-to-disc ratio are risk factors for primary open angle glaucoma in a US caucasian population / B.J. Fan, D.Y. Wang, L.R. Pasquale // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol. 52, № 3. - P. 17881792.

120. Glaucoma diagnostic ability of layer-by-layer segmented ganglion cell complex by Spectral-domain optical coherence tomography / H.J. Kim, S.Y. Lee, K.H. Park [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2016. - Vol. 57, № 11. - P. 4799-4805.

121. Glaucoma diagnostic capability of global and regional measurements of isolated ganglion cell layer and inner plexiform layer / J.L. Chien, M.P. Ghassibi, T. Patthanathamrongkasem // Journal of Glaucoma. - 2017. - Vol. 26, № 3. - P. 208-215.

122. Glaucoma discrimination of segmented cirrus spectral domain optical coherence tomography (SD OCT) macular scans / J. Kotowski, L.S. Folio, G. Wollstein [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 96, №11. - P. 1420-1425.

123. Glaucomatous optic nerve injury involves early astrocyte reactivity and late oligodendrocyte loss / J.L. Son, I. Soto, E. Oglesby [et al.] // Glia. - 2010. - Vol. 58, № 7. - P. 780-789.

124. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta-analysis / Y.C. Tham, X. Li, T.V. Wong [et al.] // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121, № 11. - P. 2081-2090.

125. Global variations and time trends in the prevalence of primary open angle glaucoma (POAG): a systematic review and meta-analysis / V.V. Kapetanakis, M.P. Chan, P.J. Foster [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 100. - P. 86-93.

126. Glovinsky, Y. Retinal ganglion cell loss is size dependent in experimental. Glaucoma. Invest / Y. Glovinsky, H.A. Quigley, G.R. Dunkelberger // Ophthalmol Vis. Sci. - 1991. - Vol. 32, № 3. - P. 484-491.

127. Golubnitschaja, O. Increased expression of matrix metalloproteinases in mononuclear blood cells of normal-tension glaucoma patients / O. Golubnitschaja, K. Yeghizaryan, R. Liu // Glaucoma J. - 2004. - Vol. 13, № 1. - P. 66-72.

128. Gupta, N. Glaucoma as a neurodegenerative disease / N. Gupta, Y.H. Yucel // Current Opinion in Ophthalmology. - 2007. - Vol. 18, № 2. - P. 110-114.

129. Hardy-Weinberg equilibrium testing of biological ascertainment for Mendelian Randomization Studies / S. Rodriguez, T. R. Gaunt, I.N. Day [et al.] // American Journal of Epidemiology. - 2009. - Vol. 169, № 4. - P. 505-514.

130. Harwerth, R.S. Modeling the effects of aging on retinal ganglion cell density and nerve fiber layer thickness / R.S. Harwerth, J.L. Wheat // Graef. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2008. - Vol. 246, № 2. - P. 305-314.

131. Herndon, L.W. Central corneal thickness as a risk factor for advanced glaucoma damage / L.W. Herndon, J.S. Weiser, S.S. Stinnett // Arch. Ophthalmol. - 2004.

- Vol. 122, №1. - P. 17-21.

132. Herz, J. Apolipoprotein E receptors: linking brain development and Alzheimer's disease / J. Herz, U. Beffert // Nature Reviews Neuroscience. - 2000. - Vol. 1, № 1. - P. 51-58.

133. Hewitt, A.W. Myocilin allele-specific glaucoma phenotype database / A.W. Hewitt, D.A. Mackey, J.E. Craig // Hum. Mutat. - 2008. - Vol. 29, №2. - P. 207-211.

134. Hitchings, R.A. Selective ganglion cell death in glaucoma / R.A. Hitchings // Br. J. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 84, № 7. - P .678-679.

135. Holder, G. E. The pattern electroretinogram electrophysiologic testing in disorders of the retina, optic nerve, and visual pathway. Ophthalmology Monograph 2. / Fishman G.A., Birch D.G., Holder G.E., Brigell M.G. // The Foundation of the Amer. Acad. Ophthalmol. - 2001, № 2. - P. 177-195.

136. Holder, G.E. Pattern electroretinography in patients with delayed pattern visual evoked potential due to distal anterior visual pathway dysfunction / G.E. Holder // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. - 1989. - Vol. 52. - P. 1364-1368.

137. Hynd, M.R. Glutamate-mediated excitotoxicity and neurodegeneration in Alzheimer's disease / M.R. Hynd, H.L. Scott, P.R. Dodd // Neuroch. Inter. - 2004. - Vol. 45, № 5. - P. 583-595.

138. Identification of a novel adult-onset primary open angle glaucoma (POAG) gene on 5q22.1 / S. Monemi, G. Spaeth, A. DaSilva [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2005.

- Vol. 14. - P. 725-733.

139. Influence of cyclical mechanical strain on extracellular matrix gene expression in human lamina cribrosa cells in vitro / R.P. Kirwan, C.H. Fenerty, J. Crean [et al.] // Mol. Vis. - 2005. - Vol. 11. - P. 798-810.

140. Intraocular pressure lowering is associated with an increase in the photopic

negative response (PhNR) amplitude in glaucoma and ocular hypertensive eyes / N. Niyadurupola, C.D. Luu, D.Q. Nguyen [et al.] // Invest. Ophthalmol. - 2013. - Vol. 54, № 3. - P. 1913-1919.

141. ISCEV extended protocol for the photopic negative response (PhNR) of the full-field electroretinogram / L. Frishman, M. Sustar, J. Kremers [et al.] // Doc. Ophthalmol. - 2018. - Vol. 36, № 3. - P. 207-211.

142. ISCEV standard for clinical pattern electroretinography (PERG / M. Bach, M.G. Brigell, M. Hawlina [et al.] // Doc. Ophthalmol. - 2013. - Vol. 126. - P. 1-7.

143. ISCEV Standard for full-field clinical electroretinography (2015 update) / D.L. McCulloch, M.F. Marmor, M.G. Brigell [et al.] // Doc. Ophthalmol - 2015. - Vol. 130, № 1. - P. 1-12.

144. Jeffreys, D.A. Source locations of pattern-specific components of human visual evoked potentials. I / Jeffreys, D.A., Axford, J.G // Component of striate cortical origin. Experimental Brain Research. - Vol. 16. - P. 1-21.

145. Jeffreys, D.A. Source locations of pattern-specific components of human visual evoked potentials. II / Jeffreys, D.A., Axford, J.G // Component of extrastriate cortical origin. Experimental Brain Research. - Vol. 16, №1. - P. 22-40.

146. Ji, M.-L. Correlations of TIMP2 and TIMP3 gene polymorphisms with primary open-angle glaucoma / M.-L. Ji, J. Jia // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2019. - Vol. 23, № 13. - P. 5542-5547.

147. Jones-Odeh, E. How strong is the relationship between glaucoma, the retinal nerve fibre layer, and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and multiple sclerosis? / E. Jines-Odeh, C.J. Hammond // Eye. - 2015. - Vol. 29, №10. - P. 1270-1284.

148. Kasi, A. In vivo imaging of structural, metabolic and functional brain changes in glaucoma / A. Kasi, M.A. Faiq, K.C. Vhan // Neural. Regen. Res. - 2019. -Vol. 14, № 3. - P. 446-449.

149. Kaur, C. Blood retinal barrier in hypoxic ischaemic conditions: basic concepts, clinical features and management / C. Kaur, W.S. Foulds, E.A. Ling // Progr. Retinal. Eye. Res. - 2008. - Vol. 27, № 6. - P. 622-647.

150. Kim H.D. Clinical applications of photopic negative response (PhNR) for the treatment of glaucoma and diabetic retinopathy / H.D. Kim, J.Y. Park, Y.H. Ohn // Korean J. Ophthalmol. - 2010. - Vol. 24, № 2. - P. 89-95.

151. Kirkiewicz, M. Photopic negative response of full-field electroretinography in patients with different stages of glaucomatous optic neuropathy / M. Kirkiewicz, W. Lubinski, K. Penkala // Doc. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 132, №1. - P. 57-65.

152. Kunal, R. Molecular complexity of primary open angle glaucoma: current concepts / R. Kunal, M. Suddhasil // J. Genet. - 2009. - Vol. 88, № 4. - P. 451-467.

153. Lipton, S.A. Calcium, free radicals and excitotoxins in neuronal apoptosis / S.A. Lipton, P. Nicotera // Cell. Calcium. - 1998. - Vol. 23, №2-3. - P. 165-171.

154. LOXL1 variants in elderly Japanese patients with exfoliation syndrome/glaucoma, primary open-angle glaucoma, normal tension glaucoma, and cataract / M. Tanito, M. Minami, M. Akahori [et al.] // Mol. Vis. - 2008. - Vol. 14. - P. 1898-1905.

155. Luo, X. Retinal pathway origins of the pattern electroretinogram (PERG) / X. Luo, L.J. Frishman // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol. 52, №12. - P. 85718584.

156. Lysyl oxidase-like protein 1 (LOXL1) gene polymorphisms and exfoliation glaucoma in a Central European population / G. Mossböck, W. Renner, C. Faschinger [et al.] // Mol. Vis. - 2008. - Vol. 14. - P. 857-861.

157. Macgregor, S. Genome-wide association identifies ATOH7 as a major gene determining human optic disc size / S. Macgregor, A.W. Hewitt, P.G. Hysi // Hum. Mol. Genet. - 2010. - Vol. 19, №13. - P. 2716-2724.

158. Major LOXL1 risk allele is reversed in exfoliation glaucoma in a black South African population / S.E. Williams, B.T. Whigham, Y. Liu [et al.] // Mol. Vis. - 2010. -Vol. 16. - P. 705-712.

159. Mann, V. Meta-analysis of COL1A1 Sp1 polymorphism in relation to bone mineral density and osteoporotic fracture / V. Mann, S.H. Ralston // Bone. - 2003. - Vol. 32, № 6. - P. 711-717.

160. Mapping of macular substructures with optical coherence tomography for glaucoma diagnosis / O. Tan, G. Li, A.T. Lu [et al.] // Ophthalmology. - 2008. - Vol. 115, №6. - P. 949-956.

161. Matrix metalloproteinase-1 rs1799750 polymorphism and glaucoma: A meta-analysis / M. He, W. Wang, X. Han, W. Huang // Ophthalmic. Genet. - 2017. - Vol. 38, № 3. - P. 211-216.

162. Mavilio, A. Can variability of pattern ERG signal help to detect retinal ganglion cells dysfunction in glaucomatous eyes? / A. Mavilio, F. Scrimieri, D. Errico // BioMed Research International. - 2015. - P. 1-11.

163. McKenzie, M. Mitochondrial disease: mutations and mechanisms. / M. McKenzie, D. Liolitsa, M. Hanna // Neurochem. Res. - 2004. - Vol. 29, №3. - P. 589600.

164. Medeiros, F.A. Corneal thickness measurements and visual function abnormalities in ocular hypertensive patients / F.A. Medeiros, P.A. Sample, R. N. Weinreb // Am. J. Ophthalmol. - 2003. - Vol. 135, №2. - P. 131-137.

165. Mild intraocular pressure elevation in mice reveals distinct retinal ganglion cell functional thresholds and pressure-dependent properties / X. Tao, J. Sabharwal, R.L. Seiheimer [et al.] // The Journal of Neuroscience. - 2019. - Vol. 39, № 10. - P. 18811891.

166. Montanes, J. Diagnostic ability of macular nerve fiber layer thickness using new segmentation software in glaucoma auspects / J. Montanes, J. Garcia-Feijoo // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014. - Vol. 55, № 12. - P. 8343-8348.

167. Morgan, J.E. Retinal ganglion cell death in experimental glaucoma / J.E. Morgan, H. Uchida, J. Caprioli // Br. J. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 84, №3. - P. 303310.

168. Morgan, J.E. Retinal ganglion cell degeneration in glaucoma: an opportunity missed? / J.E. Morgan // A review. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 40, №4. - P. 364-368.

169. Multiple sites of vascular dilation or aneurysmal disease and matrix metalloproteinase genetic variants in patients with abdominal aortic aneurysm / N. Fiotti,

C. Calvagna, G. Sgorlon [et al.] // Journal of Vascular Surgery. - 2017. - Vol. 67, № 6. - P. 1727-1735.

170. Myocilin is a modulator of Wnt signaling / H.S. Kwon, H.S. Lee, Y. Ji [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 2009. - Vol. 29, № 8. - P. 2139-2154.

171. Analysis combining correlated glaucoma traits identifies five new risk loci for open-angle glaucoma / P. Gharahkani, K.P. Burdon, J.N. Cooke Bailey [et al.] // Sci. Rep. - 2018. - Vol. 8, №1. - P. 3124.

172. Neuroprotective properties of memantine in different in vitro and in vivo models of excitotoxicity / C. Volbracht, J. van Beek, C. Zhu [et al.] // Eur. J. Neurosci. -2006. - Vol. 23, № 10. - P. 2611-2622.

173. Next Generation PERG Method: Expanding the Response Dynamic Range and Capturing Response Adaptation / P. Monsalve, G. Triolo, J. Toft-Nielsen [et al.] // Transl. Vis. Sci. Technol. - 2017. - Vol. 6, № 3. - P. 5.

174. Normative Data for Retinal-Layer Thickness Maps Generated by Spectral-Domain OCT in a White Population / A. Invernizzi, M. Pellegrini, A. Acquistapace [et al.] // American Academy of Ophthalmology. - 2017. - P. 818-815.

175. Number of ganglion cells in glaucoma eyes compared with threshold visual field tests in the same persons / L.A. Kerrigan-Baumrind, H.A. Quigley, M.E. Pease [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2000. - Vol. 41, №3. - P.741-748.

176. Number of people blind or visually impaired by glaucoma worldwide and in world regions 1990-2010: a meta-analysis / R.R. Bourne, H.R. Taylor, S.R. Flaxman [et al.] // PLoS One. - 2016. Vol. 11, № 10. - P. 1-3

177. Ofri, R. Intraocular pressure and glaucoma / R. Ofri // Vet. Clin. North. Am. Exot. Anim. Pract. - 2002. - Vol. 5, №2. - P. 391-406.

178. O'Kane, S. Transforming growth factor beta s and wound healing / S. O'Kane, M.W. Ferguson // Int. J. Biochem. Cell. Biol. - 1997. - Vol. 29, № 1. - P. 6378.

179. Optic disk size and glaucoma / E.M. Hoffmann, L.M. Zangwill, J.G. Crowston, R.N. Weinreb // Surv. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 52, №1. - P. 32-49.

180. Optical coherence tomography longitudinal evaluation of retinal nerve fiber layer thickness in glaucoma / G. Wollstein, J.S. Schuman, L.L. Price [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2005. Vol. 123, №4. - P. 464-70.

181. Optineurin increases cell survival and translocates to the nucleus in a Rab8-dependent manner upon an apoptotic stimulus / N. De Marco, M. Buono, F. Troise, G. Diez-Roux // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281, №23. - P. 147-156.

182. Overexpression of optineurin E50K disrupts Rab8 interaction and leads to a progressive retinal degeneration in mice / Z.-L. Chi, M. Akahori, M. Obazawa [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2010. - Vol. 19, №13. - P. 2606-2615.

183. Pattern electroretinogram association with spectral domain-OCT structural measurements in glaucoma / C. Bowd, A. Tafreshi, L.M. Zangwill [et al.] // Eye. - 2011.

- Vol. 25, № 2. - P. 224-232.

184. Pattern electroretinogram progression in glaucoma suspects / L.M. Ventura, I. Golubev, W.J. Feuer, V. Porciatti // J. Glaucoma. - 2013. - Vol. 22, № 3. - P. 219-225.

185. Pena, I. Increased elastin expression in astrocytes of the lamina cribrosa in response to elevated intraocular pressure / I. Pena, O. Agapova // Invest. Ophtalmol. -2001. - Vol. 42, №10. - P. 2303-2314.

186. Phosphorylation of the autophagy receptor optineurin restricts Salmonella growth / P. Wild, H. Farhan, D.G. McEwan [et al.] // Science. - 2011. - Vol. 333, №6039.

- P. 228-233.

187. Photopic negative response of focal electoretinograms in glaucomatous eyes / S. Machida, Y. Toba, Y. Ohtaki [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2008. - Vol. 49, № 12. - P. 5636-5644.

188. Photopic Negative Response versus Pattern Electroretinogram in Early Glaucoma / D. Preiser, W.A. Lagreze, M. Bach, C.M. Poloschek // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2013. - Vol. 54, № 2. - P. 1182-1191.

189. Poirier, J. Apolipoprotein E and cholesterol metabolism in the pathogenesis and treatment of Alzheimer's disease / J. Poirier // Trends in Molecular Medicine. - 2003.

- Vol. 9, № 3. - P. 94-101.

190. Porciatti, V. Normative data for a user-friendly paradigm for pattern electroretinogram recording / V. Porciatti, L.M. Ventura // Ophthalmology. - 2004. -Vol. 111, №1. - P. 161-168.

191. Porciatti, V. Physiologic significance of steady-state pattern electroretinogram losses in glaucoma: clues from simulation of abnormalities in normal subjects / V. Porciatti, L.M. Ventura // Journal of Glaucoma. - 2009. - Vol. 18, № 7. -P. 535-542.

192. Porciatti, V. Retinal ganglion cell functional plasticity and optic neuropathy: a comprehensive model / V. Porciatti, L.M. Ventura // J. Neuroophthalmol. - 2012. - Vol. 32, № 4. - P. 354-358.

193. Preferential deposition of amyloid beta protein (Abeta) in the form Abeta40 in Alzheimer's disease is associated with a gene dosage effect of the apolipoprotein E E4 allele / D.M.A. Mann, T. Iwatsubo, S.M. Pickering-Brown [et al.] // Neuroscience Letters. - 1997. - Vol. 221, № 3. - P. 81-84.

194. Prevalence and causes of vision loss in high-income countries and in Eastern and Central Europe in 2015: magnitude, temporal trends and projections / R.R.A. Bourne, J.B. Jonas, A.M. Bron [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2018, № 102. - P. 575-585.

195. Prevalence of open-angle glaucoma and ocular hypertension in latinos: the los angeles latino eye study / R. Varma, M. Yinh-Lai, B.A. Francis [et al.] // Ophthalmology. - 2004. - Vol. 111. - P. 1439-1448.

196. Prevalence of optineurin sequence variants in adult primary open angle glaucoma: implications for diagnostic testing / T. Aung, N.D. Ebenezer, G, Brice [et al.] // J. Med. Genet. - 2003. - Vol. 40, №8. - P. 101.

197. Progressive loss of retinal ganglion cell function precedes structural loss by several years in glaucoma suspects / M.R. Banitt, L.M. Ventura, W.J. Feuer [et al.] // Invest Ophthalmol Vis. Sci. - 2013. - Vol. 54, № 3. - P. 2346-2352.

198. Pseudoexfoliative fibrillopathy in visceral organs of a patient with pseudoexfoliation syndrome / B.W. Streeten, Z.Y. Li, R.N. Wallace [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 110, №12. - P. 1757-1762.

199. Quantitative trait locus analysis of SIX1-SIX6 with retinal nerve fiber layer thickness in individuals of European descent / J.Z. Kuo, L.M. Zangwill, F.A. Medeiros [et al.] Am. J. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 160, №1. - P. 123-130.

200. Quigley, H.A. Selectivity in glaucoma injury / H.A. Quigley // Arch. Ophthalmol. - 1998. - Vol. 116, № 3. - P. 396-398.

201. Quigley, H. A. The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020 / H.A. Quigley, A.T. Broman // Br. J. Ophthalmol. - 2006. Vol. 90, №3. - P. 262267.

202. Racial variations in the prevalence of primary open-angle glaucoma. The Baltimore Eye Survey. / J.M. Tielsch, A. Sommer, J. Katz [et al.] // J. Am. Med. Assoc. - 1991. - Vol. 266, №3. - P. 369-374.

203. Rasmussen, C.A. The trabecular meshwork in normal eyes and in exfoliation glaucoma / C.A. Rasmussen, P.L. Kaufman // J Glaucoma. - 2014. - Vol. 23, №8 Suppl. 1. - P. 15-19.

204. Relation of visual function to retinal nerve fiber layer thickness in multiple sclerosis / J.B. Fisher, D.A. Jacobs, C.E. Markowitz [et al.] // Ophthalmology. - 2006. -Vol. 113, № 2. - P. 324-332.

205. Relationship of the macular ganglion cell and inner plexiform layers in healthy and glaucoma eyes / S. Moghimi, N. Fatehi, A.H. Nguyen [et al.] // Transl. Vis. Sci. Technol. - 2019. - Vol. 8, № 5. - P. 27.

206. Retinal ganglion cell death in experimental glaucoma and after axotomy occurs by apoptosis / H.A. Quingley, R.W. Nickells, L.A. Kerrigan [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1995. - Vol. 36, № 5. - P. 774-786.

207. Retinal ganglion cell morphology after optic nerve crush and experimental glaucoma / G. Kalesnykas, E.N. Oglesby, D.J. Zack [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2012. - Vol. 53, № 7. - P. 3847-3857.

208. Retinal ganglion cells function measured by the PERG test in patients with ocular hypertension / L. Wojciech, G. Wolciech, P, Krzysztof [et al.] // Klinika Oczna. -2011. - Vol. 113, № 4-6. - P. 122-126.

209. Retinal nerve fiber layer thickness in normal, ocular hypertensive, and glaucomatous Indian eyes: an optical coherence tomography study / J. Gyatsho, S. Kaushik, A. Gupta [et al.] // J Glaucoma. - 2008. - Vol. 17, № 2. - P.122-127.

210. Retinal nerve fiber layer thickness measurement comparability between time domain optical coherence tomography (OCT) and spectral domain OCT / J.S. Kim, H. Ishikawa, M.L. Gabrielle [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2010. - Vol. 51, № 2. - P. 896-902.

211. Retinal nerve fibre layer and visual function loss in glaucoma: the tipping point / G. Wollstein, L. Kagemann, R.A. Bilonick [et al.] // British Journal of Ophthalmology. - 2012. - Vol. 96, № 1. - P. 47-52.

212. Reversal of retinal ganglion cell dysfunction after surgical reduction of intraocular pressure / M. Sehi, D.S. Grewal, M.L. Goodkin, D.S. Greenfield // Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117, № 12. - P. 2329-2336.

213. Rezaie, T. Molecular cloning, genomic structure, and protein characterization of mouse optineurin / T. Rezaie, M. Sarfarazi // Genomics. - 2005. -Vol. 85, №1. - P. 131-138.

214. Risk assessment in the management of patients with ocular hypertension / R.N. Weinreb, D.S. Friedman, R.D. Fechtner [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2004. - Vol. 138, №3. - P. 458-67.

215. Risk factors for incident open-angle glaucoma: the Barbados Eye Studies / M.C. Leske, S.Y. Wu, A. Hennis [et al.] // Ophthalmology. - 2008. - Vol. 115, № 1. - P. 85-93.

216. Risk for exfoliation syndrome in women with pelvic organ prolapse: a utah project on exfoliation syndrome (upexs) study / B.M. Wirostko, K. Curtin, R. Ritch [et al.] // Jama ophthalmol. - 2016. - Vol. 134, № 11. - P. 1255-1262.

217. Ritch, R. Exfoliation syndrome / R. Ritch, U. Schlotzer-Schrehardt // Surv. Ophthalmol. - 2001. - Vol. 45, № 4. - P. 265-315.

218. Sample, P.A. The loss of visual function in glaucoma / P.A. Sample, C.F. Bosworth, R.N. Weinreb // Semin. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 15, № 4. - P. 182-193.

219. Satybalduev, A. Joint hypermobility syndrome and primary open-angle glaucoma. Annals of the rheumatic diseases / A. Satybalduev, A. Zhuravleva // Annals of the Rheumatic Diseases - 2020. - Vol. 79. - P.1819.

220. Schlotzer-Schrehardt, U. Molecular pathology of pseudoexfoliation syndrome/glaucoma — new insights from LOXL1 gene associations / U. Schlotzer-Schrehardt // Exp. Eye Res. - 2009. - Vol. 88, №4. - P. 776-785.

221. Schmidl, D. The complex interaction between ocular perfusion pressure and ocular blood flow - relevance for glaucoma / D. Schmidl, G. Garhofer, L. Schmetterer // Exp. Eye Res. - 2011. - Vol. 93, № 2. - P. 141-155.

222. Significance of optineurin mutations in glaucoma and other diseases / Y. Minegishi, M. Nakayama, D. Iejima [et al.] // Prog. Retin. Eye Res. - 2016. - Vol. 55. -P. 149-181.

223. Sotimehin, A.E. Measuring Disability in Glaucoma / A.E. Sotimehin, P.Y. Ramulu // J. Glaucoma. - 2018. - Vol. 27, № 11. - P. 939-949.

224. Stagg, B.C. A comparison of OCT parameters in identifying glaucoma damage in eyes suspected of having glaucoma / B.C. Stagg, F.A. Medeiros // Ophthalmol Glaucoma. - 2020. - Vol. 3, № 2. - P. 90-96.

225. Steady-state PERG adaptation: a conspicuous component of response variability with clinical significance / P. Monsalve, S. Ren, G. Triolo [et al.] // Doc. Ophthalmol. - 2017. - Vol. 6, № 3. - P. 5.

226. Stewart, W.F. Familial risk of migraine: Variation by proband age at onset and headache severity / W.F. Stewart // Neurology. - 2006. - Vol. 66, №3. - P. 344-348.

227. Stokes, W.H. Hereditary primary glaucoma: a pedigree with five generations / W.H. Stokes // Arch. Ophthalmol. - 1940. Vol. 24. - P. 885-909.

228. Structure-function relationship and diagnostic value of macular ganglion cell complex measurement using Fourier-domain OCT in glaucoma / N.R. Kim, E.S. Lee, G.J. Seong [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2010. - Vol. 51, № 9. - P. 46464651.

229. Structure-function relationship in ocular hypertension and glaucoma: interindividual and interocular analysis by OCT and pattern ERG / B. Falsini, D.

Marangoni, T. Salgarello [et al.] // Graefe's Archive Clinical Experimental Ophthalmology. - 2008. - Vol. 246, № 8. - P. 1153-1162.

230. Sustained ocular hypertension induces dendritic degeneration of mouse retinal ganglion cells that depends on cell type and location / L. Feng, Y. Zhao, M. Yoshida [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2013. - Vol. 54, №2. - P. 1106-1117.

231. Teikari, J.M. Genetic factors in open-angle (simple and capsular) glaucoma. A population-based twin study / J.M Teikari // Acta Ophthalmol. - 1987. - Vol. 65, №6. - P. 715-720.

232. Tezel, G. Glial modulation of retinal ganglion cell death in glaucoma / G. Tezel, M.B. Wax // J. Glaucoma. - 2003. - Vol. 12, № 1. - P. 63-68.

233. Tezel, G. Oxidative stress in glaucomatous neurodegeneration: mechanisms and conseguences / G. Tezel // Prog. Retin. Eye Res. - 2006. - Vol. 25, №5. - P. 490513.

234. The association between the transforming growth factor beta-1 -509C>T gene polymorphism and primary open angle glaucoma in North Eastern Iran / A. Derakhshan, A.J. Tavakkol, A.J. Sadeghi [et al.] // Rep. Biochem. Mol. Biol. - 2019. -Vol. 7, № 2. - P.167-173.

235. The association of blood pressure and primary open-angle glaucoma: a metaanalysis / D. Zhao, J. Cho, M.H. Kim, E. Guallar // Am. J. Ophthalmol. - 2014. - Vol. 158, № 3. - P. 615-627.

236. The effects of glaucoma on the latency of the multifocal visual evoked potential / C. Rodarte, D.C. Hood, E.B. Yang [et al.] // Brit. J. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 90, № 9. - P. 1132-1136.

237. The effect of pupil size on the photopic negative response. 58th

Annual Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV 2020) / M. Zueva, I. Tsapenko I., V. Kotelin // Doc Ophthalmol. - 2020. - Vol. 141, Suppl.1. - P. 7-8.

238. The minimum rim width based on Bruch's membrane opening / M. Awe, S. Khalili-Amiri, I.R. Volkmann [et al.] // Ophthalmologist. - 2019. - Vol. 116. - P. 33-42.

239. The OPA1 gene polymorphism is associated with normal tension and hightension glaucoma / F. Mabuchi, S.A. Tang. K. Kashiwagi [et al.] // Am. J. Ophthal.

- 2007. - Vol. 143, №1. - P. 125-130.

240. The photopic negative response of the macaque electroretinogram: reduction by experimental glaucoma / S. Viswanathan, L.J. Frishman, J.G. Robsom [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. Vol. 40, № 6. - P.1124-1136.

241. The relationship between nerve fiber layer and perimetry measurements / R.S. Harwerth, A.S. Vilupuru, N.V. Rangaswamy, E.L. Smith III // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2007. - Vol. 48, № 2. - P. 763-773.

242. The relationship between retinal ganglion cell function and retinal nerve fiber thickness in early glaucoma / L.M. Ventura, N. Sorokac, R.D. Santos [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2006. - Vol. 47, № 9. - P. 39043911.

243. The risk of glaucoma in pseudoexfoliation syndrome / S.M. Jeng, R.A. Karger, D.O. Hodge [et al.] // J. Glaucoma. - 2007. - Vol. 16, № 1. - P. 117-121.

244. Transforming growth factor-beta in human aqueous humor Curr Eye Res. / H.D. Jampel, N. Roche, W.J. Stark, A.B. Roberts. - 1990. - Vol. 9, № 10. - P. 963-969.

245. Vithana, E.N. Collagen-related genes influence the glaucoma risk factor, central corneal thickness / E.N. Vithana // Human Molecular Genetics. - 2011. - Vol. 20, № 4. - P. 649-658.

246. Wang, J.J. Is there an association between migraine headache and open-angle glaucoma? Findings of the Blue Mountains Study / J.J. Wang, P. Mitchell, W. Smith // Ophthalmol. - 1997. - Vol. 104, №10. - P. 1714-1719.

247. WDR36 variants in East Indian primary open-angle glaucoma patients / S. Moonkherjee, S. Chakraborty, M. Vishal [et al.] // Molecular Vision. - 2011. - Vol. 17.

- P. 2618-2627.

248. Weisschuh, N. Prevalence of myocilin and optineurin sequence variants in German normal tension glaucoma patients / N. Weisschuh // Molecular Vision. - 2005. -Vol. 11. - P. 284-287.

249. Welge-Lussen, U. Induction of tissue transglutaminase in the trabecular meshwork by TGF-beta l and TGF-beta 2 / U. Welge-Lussen, C.A. May // Invest. Ophthal. Vis. Sci. - 2000. - Vol. 41, № 8. - P. 2229-2238.

250. Wiggs, J.L. Genetics of glaucoma / J.L. Wiggs, L.R. Pasquale // Hum. Mol. Genet. - 2017. - Vol. 26, №1. - P. 21-27.

251. Wiggs, J.L. Glaucoma Genes and Mechanisms / J.L. Wiggs // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. - 2015. - Vol. 134. - P. 315-342.

252. Writing Committee for the Normal Tension Glaucoma Genetic Study Group of Japan Glaucoma Society. Genome-wide association study of normal tension glaucoma: common variants in SRBD1 and ELOVL5 contribute to disease susceptibility / A. Meguro, H. Inoko, M. Ota [et al.] // Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117, № 7. - P. 13311338.

253. Wu M. Associations of polymorphisms of LOXL1 gene with primary open-angle glaucoma: a meta-analysis based on 5,293 subjects / M. Wu, X.Y. Zhu, J. Ye // Mol.Vis. - 2015. - Vol. 21. - P. 165-172.

254. Ying H. Cellular and molecular biology of optineurin / H. Ying, B.Y. Yue // Int. Rev. Cell Mol. Biol. - 2012. - Vol. 294. - P. 223-258.

255. Yuan H. Pro370Leu mutant myocilin impairs mitochondrial functions in human trabecular meshwork cells / H. Yuan, K.W. Leung, Y.H. Zhuo // Molecular Vision. - 2009. - Vol. 15. - P. 815-825.

256. Zhang X. Influence of interleukin-1 beta induction and mitogen-activated protein kinase phosphorylation on optic nerve ligation-induced matrix metalloproteinase

- 9 activation in the retina / X. Zhang, S.K. Chintala // Experimental eye research. - 2004.

- Vol. 78, № 4. - P. 849-860.