Молекулярно-генетические основы метаболических остеопатий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Хусаинова, Рита Игоревна

• Хусаинова, Рита Игоревна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Хусаинова, Рита Игоревна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 6

ВВЕДЕНИЕ 7

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 16

1.1 Диагностика остеопороза 19

1.2. Генетические факторы остеопороза 22

1.3. Полногеномные исследования ассоциаций 24

1.4. Генетические факторы риска переломов 39

1.5. Патогенетические пути, вовлеченные в развитие метаболических

остеопатий 46

1.5.1. Молекулярно-генетические основы незавершенного остеогенеза 52

1.5.1.1. Гены, ответственные за развитие доминантных форм

незавершенного остеогенеза 53

1.5.1.2. Гены, обуславливающие развитие рецессивных форм

незавершенного остеогенеза 57

1.6. Прогностические модели риска развития переломов 65

1.7. Новые подходы и направления в исследовании остеопороза 76

1.7.1. Роль микроРНК в развитии остеопороза 82

1.7.1.1. Участие микроРНК в регуляции костного метаболизма 84

1.7.1.2. Полиморфизм сайтов связывания микроРНК и остеопороз 95

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 101

2.1 .Материалы исследований 101

2.2. Методы исследований ' 105

2.2.1 Выделение геномной ДНК 105

2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК (ПЦР) 106

2.2.3. ПЦР «в реальном времени с использованием технологии TagMan 107

2.2.4. Рестрикционный анализ (ПДРФ-анализ) 110

2.2.5. Метод электрофореза 111

2.2.6. Анализ конформационного полиморфизма однонитевой ДНК 112

2.2.7. Секвенирование 112

2.3. Статистическая обработка полученных результатов 113

2.4. Дизайн исследования 117

3

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 123

3.1. Молекулярно-генетическое изучение незавершенного остеогенеза 123

3.1.1. Поиск структурных изменений в генах СОТ, 7^ 7, C(%7J2,

АЕ7Җ&7, РР77?7, СТ? 774 Р, SEA7VFV//7 у больных незавершенным остеогенезом 124

3.1.2. Анализ гено-фенотипических корреляций идентифицированных

мутаций с формой заболевания и типом наследования у больных незавершенным остеогенезом. 137

3.1.3. Анализ ассоциаций выявленных полиморфных вариантов генов

СОГ7Л7, СОТ, 7,42, СЕРЯД7, РР7Я7, СЯ774Р, SE7?7W77"7 с риском развития переломов у больных незавершенным остеогенезом. 146

3.1.4. Разработка подходов к ДНК-диагностике незавершенного

остеогенеза. 159

3.2. Анализ генетической структуры выборки женщин постменопаузального

возраста из Волго-Уральского региона 163

3.3. Анализ полиморфных вариантов кандидатных генов остеопороза у женщин русской и татарской этнической принадлежности из Волго-

Уральского региона 168

3.3.1. Исследование полиморфных вариантов генов компонентов

костного матрикса 169

3.3.1.1. Изучение полиморфных вариантов генов альфа 1 цепи

коллагена 1 типа TCOZJJ7) и альфа 1 цепи коллагена 11 типа ^COf 77J7) 170

3.3.2. Исследование полиморфных вариантов генов Wnt сигнального

пути 188

3.3.2.1. Изучение полиморфных вариантов гена белка 5, связающегося

с рецептором липопротеина низкой плотности (РЯР5) 189

3.3.2.2. Изучение полиморфных вариантов генов 1P7V7W, йТУГТб и

трансмембранного белка Wntless (t?P7?777, 203

3.3.3. Исследование полиморфных вариантов генов, участвующих в

регуляции гомеостаза Са^ 215

3.3.3.1. Изучение полиморфных вариантов гена паратиреоидного

гормона (Р*77Т) 216

3.3.3.2. Изучение полиморфных вариантов генов кальцитонина

4

(ТМТСД) и его рецептора ("СЛ2,СҖ) 230

3.3.3.3. Изучение полиморфизма гена витамин Д-

связывающего белка (7)7?Д) 244

3.3.3.4. Исследование полиморфизма с.29.5(5(?>Г

рецептора чувствительности к кальцию ДГлТҖ) 249

3.3.4. Исследование полиморфных вариантов генов ядерных

рецепторов 254

3.3.4.1. Изучение полиморфных вариантов генов рецептора витамина Д

(ТОД) 255

3.3.4.2. Исследование полиморфных вариантов рецептора эстрогенов

альфа 273

3.3.6. Исследование полиморфных вариантов генов цитокинов 286

3.3.6.1. Изучение полиморфных вариантов генов остеопротегерина

(7WF77SF77), рецептора фактора некроза опухоли 11 А (ТАҒ7?5Ғ77Д) 285

3.3.7. Исследование полиморфных вариантов генов ферментов 313

3.3.7.1. Изучение полиморфных вариантов гена лактазы (ҒС7)) 314

3.3.7.2. Исследование полиморфных вариантогв гена ароматазы

(СУҒ79) 325

3.3.8. Исследование полиморфизма сайтов связывания микроРНК 345

3.4. Репликация данных полногеномного анализа ассоциаций (GWAS) 360

3.4.1. Поиск ассоциаций GWAS-локусов с переломами у женщин из

Волго-Уральского региона России 360

3.4.2. Поиск ассоциаций GWAS-локусов с уровнем МПКТ у женщин

из Волго-Уральского региона России 367

3.4.3. Оценка вариабельности уровня МПКТ шейки бедра и

поясничных позвонков в зависимости от генотипов GWAS-локусов 377

3.5. Поиск ассоциаций изученных локусов с переломами различных отделов

скелета 381

3.6. Мета-анализ результатов исследования 386

3.7. Поиск прогностических моделей развития переломов 391

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 396

ВЫВОДЫ 412

5

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 415

ПРИЛОЖЕНИЯ 472

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Праймеры, использованные для ПЦР амплификации промоторных регионов экзонов и фланкирующих последовательностей генов-кандидатов незавершенного остеогенеза 473

ПРИЛОЖЕНИЕ Б.Последовательности праймеров и номенклатура аллелей, использованные ферменты рестрикции анализируемых локусов кандидатных генов остеопороза 480

ПРИЛОЖЕНИЕ В. Идентификация полиморфных вариантов кандидатных генов незавершенного остеогенеза 483

6

имт мпкт мск но ОБ ок оп ПДРФ пп ПЦР ШБ З'-НТО 95% ДИ CALCA CALCR CASR CNVs COL1A1 COL1A2 CRTAP DBP DEXA ESR GWAS LD LEPRE1 LRP5 MAF OPG OR PolymiRTS PPIB PTH SD SERPINF1 SNP, ОНП SSCP VDR

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

- индекс массы тела

- минеральная плотность костной ткани

- мезенхимальные стволовые клетки

- незавершенный остеогенез

- остеобласт

- остеокласт

- остеопороз

- полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

- поясничные позвонки

- полимеразная цепная реакция

- шейка бедра

- 3' - нетранслируемая область гена

- доверительный интервал

- кальцитонин

- рецептор кальцитонина

- рецептор чувствительности к кальцию

- варианты количества копий

- альфа-1 цепь коллагена первого типа

- альфа-2 цепь коллагена первого типа

- хрящ-ассоциированный белок

- витамин Д-связывающий белок

- двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

- рецептор эстрогенов

- полногеномный анализ ассоциаций

- однонуклеотидный полиморфизм

пролил-3 гидроксилаза 1

- белок 5, ассоциированный с липопротеином низкой плотности

- частота редкого аллеля

- остеопротегерин

- отношение шансов

- полиморфизм сайтов связывания микроРНК

- пептидил-пролил цис-транс изомераза В

- паратиреоидный гормон

- неравновесие по сцеплению

- ингибитор серпин пептидазы F1

- однонуклеотидный полиморфизм

- анализ конформационного полиморфизма однонитевой ДНК

- рецептор витамина Д

7

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические основы метаболических остеопатий»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Метаболические остеопатии - заболевания скелета, общим признаком которых является нарушение метаболизма костной ткани, приводящее к снижению плотности и прочности кости с последующим увеличением риска возникновения переломов. Разновидностью метаболических остеопатий являются остеопороз (ОП) и незавершенный остеогенез (НО).

Остеопороз является причиной более 8,9 млн. переломов ежегодно во всем мире и занимает значимое место среди заболеваний с высокой смертностью (в первые 6 месяцев после перелома шейки бедра составляет 18%) и большими затратами общества (стоимость лечения около 17 млрд, долларов США) [Gass and Dawson-Hughes, 2006; Tosteson et al., 2007]. Заболевание характеризуется низкой минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) и микроархитектурными нарушениями костной ткани, которые совместно значительно увеличивают риск переломов [Anonymous, 1993]. Распространенность остеопороза широко варьирует, достигая 5-10 кратных различий между географическими регионами. Причина такой вариабельности до конца не ясна и может частично объясняться наследственным характером величины скелета и региональными особенностями рациона питания и физической активности. По результатм близнецовых и семейных исследований показано, что до 80% вариабельности МПКТ обусловлено генетическими факторами [Pocock et al., 1987, Nguyen et al., 1998]. В развитии остеопоретических переломов в целом на долю генетических факторов приходится около 25%, их наследуемость зависит от возраста, вклад генетической компоненты в патогенез перелома менее выражен у пожилых людей [Michadlsson et al., 2005; Ralston and Uitterlinden, 2010]. Несмотря на то, что риск переломов повышен при низком уровне МПКТ (высокая специфичность), нормальный уровень МПКТ не является фактором пониженного риска переломов (низкая чувствительность), ряд исследователей предполагают, что многочисленные гены оказывают влияние на предрасположенность к переломам независимо от показателей МПКТ [Andrew et al., 2005; Ralston and Uitterlinden, 2010].

В последнее десятилетие, благодаря достижениям в области геномных технологий, достигнут значительный прогресс в выявлении генетических основ метаболических остеопатий в целом, и остеопороза, в частности. Проведен ряд

8

полногеномных исследований ассоциаций (GWAS) сотен тысяч однонуклеотидных полиморфных вариантов (ОНП) с уровнем МПКТ и переломами и выявлены более 60 локусов, ассоциированных с фенотипами остеопороза [Kiel et al., 2007; Richards et al., 2008; Styrkarsdottir et al., 2008; 2009; Timpson et al., 2009; Xiong et al., 2009; Cho et al., 2009; Rivadeneira et al., 2009; Guo et al., 2010; Tan et al., 2010; Koller et al., 2010; Paternoster et al., 2010; Hsu et al., 2010; Kung et al., 2010; Duncan et al., 2011; Kou et al., 2011; Estrada et al., 2012; Zhang et al., 2013]. До эпохи GWAS генетика остеопороза была ограничена в рамках очень большого количества исследований "анализ сцепления" и "поиск ассоциаций с кандидатными генами". В ретроспективе, с некоторыми исключениями, большинство из них были небольшими исследованиями с недостаточной мощностью, зачастую с получением спорных и невоспроизводимых результатов. Сейчас с помощью GWAS подхода можно свободно, без ограничений исследовать различные гипотезы. На современном этапе одной из важнейших задач идентификации генетических факторов остеопороза является репликация результатов GWAS-исследований в различных популяциях, позволяющая выявить как общие закономерности, так и этноспецифичные маркеры заболевания.

В последнее время большое внимание уделяется наследственным изменениям в экспрессии генов без первичного изменения ДНК, названными эпигенетическими факторами [Holroyd et al., 2012]. Особый интерес вызывает изучение роли микроРНК, регулирующих посттранскрипционную экспрессию генов путем связывания с таргетными мРНК в сайтах, перимущественно расположенных в 3'области. Полиморфизм сайтов связывания микроРНК может влиять на микроРНК-опосредованную репрессию генов, меняя сродство микроРНК и мРНК, и приводить к развитию фенотипических изменений и патологических состояний [Lei et al., 2011; Taipaleenmaki et al., 2013; van Wijnen et al., 2013]. Углубленное понимание роли этих регуляторных РНК в остеогенезе и ремоделировании костной ткани будет иметь большое значение для развития новых методов диагностики и лечения заболеваний скелета.

Незавершенный остеогенез (НО) (МКБ - 10 - Q78.0), известный также как синдром голубых склер или несовершенный остеогенез, - клинически и генетически гетерогенное наследственное заболевание, встречающееся с частотой

9

от 1:10000 до 1:30000 новорожденных в различных странах мира, приводящее к инвалидизации с детского возраста из-за многочисленных переломов. На сегодняшний день идентифицировано 16 генов, ответственных за развитие 14 типов НО [Cheung et al., 2008; Bodian et al., 2009; Balasubramanian et al, 2013; Caparros-Martin et al., 2013] и продолжается поиск новых генов, вовлеченных в патогенез заболевания. У больных НО обнаружены мутации в генах, кодирующих белки коллагена 1 типа (COL7^7, C(97L7^2) [Stephen et al., 2014], пролил-3 гидроксилазы 1 (АЕ7ҖЕ7), хрящ-ассоциированного белка и пептидил-

пролил цис-транс изомеразы В (RP773) [Vranka et al., 2004; Baldridge et al., 2008], молекулярного шаперона проколлагена 1 FKBP65 f7%7?A70j [Bames et al., 2012], ингибиторов серпинпептидаз Hl и Fl (SE7?A77V7/7 и 5A7?7VF7), [Becker et al., 2011], костного морфогенетического белка 1 (2WP7), [Asharani et al., 2012], кость-сопряженного IFITM-подобного белка BRIL (7Ғ7ГМ5/ трансмембранного белка 38В, вовлеченного в регулирование уровня внутриклеточного кальция (TMEAA?<373j [Cho et al., 2012], сигнальной молекулы WNT1, необходимого для функционирования остеобластов и развития костей (HW77? [Fahiminiya et al., 2013], транскрипционных факторов, регулирующих дифференцировку костных клеток (УР7) и экспрессию проколлагена 1 типа [Caparros-Martin et al., 2013].

Гены /А(97Э2 и РАУЗ, кодирующие лизилгидроксилазу и пластин 3, соответственно, идентифицированы совсем недавно, молекулярный механизм, вызывающий развитие НО, до конца не ясен [van Dijk et al., 2013; Symoens et al., 2013].

Большинство обнаруженных мутаций в генах, обуславливающих НО, как правило, являются уникальными для каждой семьи, их профили не ограничиваются специфическими регионами генов, а разбросаны по всем структурным областям и характеризуются большим разнообразием. Показано, что существуют мутации, характерные только для отдельных популяций [Ries-Levavi et al., 2004; Lee et al, 2006; Liu-et al., 2007; Kataoka et al, 2007; Witecka et al., 2008; Swinnen et al., 2009].

Таким образом, генетическая архитектура метаболических остеопатий представляет собой сложную систему, в которой редкие генетические варианты со значительным эффектом приводят к развитию моногенных форм, таких как несовершенный остеогенез, частые варианты имеют небольшой эффект в патогенезе многофакторных форм и необходимо выявить большое количество

10

генетических маркеров для прогнозирования риска развития заболевания. Областью активных исследований на современном этапе является поиск неизвестных вариантов генов с умеренным эффектом, предрасполагающих к развитию метаболических остеопатий.

В России изучение молекулярно-генетических основ метаболических остеопатий развито недостаточно и носит фрагментарный характер. Несколькими группами исследовантелей проведено изучение небольшого числа кандидатных генов в малочисленных выборках с различными формами остеопороза [Баранов с соавт., 2000, 2009; Москаленко с совт., 2004, 2005; Тагиева с соавт., 2005; Мякоткин с соавт., 2011]. Исследование незавершенного (несовершенного) остеогенеза в основном сосредоточено на клинико-генетических аспектах заболевания [Хлусов с соавт., 2010; Кадурина, 2010; Ельчинова с соавт., 2014].

Несмотря на значительные достижения в понимании механизмов костного метаболизма, проблема генетической предрасположенности к переломам чрезвычайно актуальна и еще далека от разрешения. Существование моногенных и многофакторных форм метаболических остеопатий свидетельствует о важной роли генетической составляющей в их патогенезе, а наличие противоречивых результатов обуславливает необходимость дальнейшего всестороннего изучения генетических основ данных заболеваний с учетом этнических факторов, оптимальных для конкретных регионов, что позволит разработать эффективные методы их диагностики, лечения и профилактики.

В связи с вышесказанным были сфорулированы цели и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Оценка роли генов, вовлеченных в остеогенез и костное ремоделирование в развитии незавершенного остеогенеза и постменопаузального остеопороза в ВолгоУральском регионе России.

Задачи исследования

1. Поиск структурных изменений в генах СОА7Л7, СОА 7^ 2, АЕРАЕ7, 7У/777, СД774Р, SFFA/7VF7 у больных незавершенным остеогенезом.

2. Анализ гено-фенотипических корреляций идентифицированных мутаций с формой заболевания и типом наследования, поиск ассоциаций

11

полиморфных вариантов генов СОХ 7 Л 7, СОХ7Л2, XEPPF7, РРТЕ7, СЕ7ИР, 5EEPXVF7 с риском развития переломов.

3. Поиск ассоциаций полиморфных вариантов генов-кандидатов остеопороза с переломами, уровнем минеральной плотности костной ткани у женщин русской и татарской этнической принадлежности.

4. Репликативное исследование локусов, ассоциированных с переломами и уровнем МПКТ по данным полногеномного анализа ассоциаций (GWAS), в выборке женщин из Волго-Уральского региона.

5. Поиск ассоциаций изученных кандидатных локусов остеопороза с переломами различных отделов скелета у женщин постменопаузального возраста из Волго-Уральского региона.

6. Анализ вариабельности уровня минеральной плотности костной ткани шейки бедра и поясничных позвонков в зависимости от генотипов исследованных кандидатных локусов остеопороза.

7. Исследование полиморфизма сайтов связывания микроРНК и поиск ассоциаций с остеопоретическими переломами и уровнем минеральной плотности костной ткани у женщин русской и татарской этнической принадлежности.

8. Мета-анализ результатов исследования ассоциаций полиморфных вариантов кандидатных локусов остеопороза с развитием переломов у женщин татарской и русской этнической принадлежности.

9. Поиск прогностических моделей формирования остеопоретических переломов у женщин постменопаузального возраста из Волго-Уральского региона.

Положения, выносимые на защиту.

1. В 28,57% семьях больных незавершенным остеогенезом из Республики Башкортостан идентифицировано 11 мутаций в генах СОХ7И7, XFPPE7, СТ?ТИР и SFEPXVF7. Мутации С.967ОР (/?.О/у32ХХ) и c.3540_3547z'^C ^.О/у77<$7И/л/ӮЛ293; в гене СОХ7И7, с.7724+4О>Л в гене ХЕРЕЕ7, с.647Г>С (/?. Иа/274Л/о7 в гене СЯ7ИР, с.973С>О (/?.ХемЗР5Р<я/) в гене ЖЕРТУҒ7 описаны впервые.

2. В генах СОХ7И7, СОХ7И2, ХҒРРҒ7, РР7Е7, СР ТИР, ЖЯРХУҒ7 идентифицировано 37 полиморфных вариантов, аллель *0 локуса гу7 7639446 и гаплотип *Г*Х)е/ локусов гз7<%%%772 и гз247229<3 гена СОХ7И7 ассоциированы с развитием переломов у больных незавершенным остеогенезом. Варианты с. 544-

12

24С>Т и c.937+70nMZ в гене 007,7^47, c.7733-73G>^4 в гене С7?Р4Р описаны впервые и являются уникальными.

3. Низкий уровень МПКТ ассоциирован с полиморфными вариантами генов СОР7^7, 7WPSF77F, PF77, POST, PPS6F43, ХЛ4^2073, 30279 в общей выборке женщин, COF7Z7, FVFP3F77P, POST, PPS6X^3, SDX9, AP4GE^4, FJE79E у женщин русской этнической принадлежности, СУР79Т7, 77VFESF77S, РЕК4Р, СРЕЗ, AT4GEE2, DTVAT, РЛТ4, 7?TD7?7, SCE77Z у женщин татарской этнической принадлежности.

4. На вариабельность уровня МПКТ шейки бедра оказывают влияние полиморфные варианты генов %Җ CZECZ, CaST?, С72о?у23, локусы гл7373326 (2^74.2), ^6330390 (4^23), r^4937742 (3^27.3), поясничных позвонков - PTF, SP7 и локусы rs4233949 (2^76.2), гл7427433 (3^24.7;, ^7326472 ^73^74.77).

5. Развитие переломов в общей выборке женщин из ВУР ассоциировано с полиморфными вариантами генов 7WTESE77E, Z/VF239, Сбо/уР7, DCDC3, С77о/^33, РАЕ4 и локусом гз392б033 (Хр22.77), у женщин русской этнической принадлежности - ТОТ?, DEP, 7PD32, Z7VF239, CDE73, EF7T43, FPtPT, ЕГОР 7, OEF4P и локусами гб*77234Рб0 (3^34) и ^77733433 (9<у37.3), у женщин татарской этнической принадлежности - TAFESE77E, FSE7, CZECZ, FGF2, ZAF239, ҒЕУ77306, ҒЕР^ОЗ, 7PD32, S791ED3AE, SZEE7, CTP79J7, SP7, т4ЕСҒ2.

6. Полиморфные варианты генов PDF (3*^22233707, 77VFESF77P (7^3702734),

DCDC3 (rs763379) и локус r^3926033 (Җ?22.77^ ассоциированы с

остеопоретическими переломами по данным мета-анализа у женщин постменопаузального возраста татарской и русской этнической принадлежности из Волго-Уральского региона. Выявлены этноспецифичные маркеры (гл3734069 (77VFESF77E), г.у707Р3442 (Z7VF239)) риска развития переломов у женщин татарского происхождения.

7. Переломы позвонков и бедра ассоциированы с полиморфными вариантами генов CZECE, FGF2, PEE7G7G7, FSE7, ЕЕРЗ, ҒОЛҒ7, переломы позвонков -С72о/у23, ESPO3, 4TG7, переломы бедра - 7FETD7, E/F7C, ylTLF, Сбо/у97, переломы лучевой кости - ZA77V7, DCDC3, &4FF7, 1TLS, PX7Z, СОЕ 7^ 7 и лу3926033 (Җ?22.37;, любые другие переломы - SF7G6, DOSP27, ZFF239

8. Прогностические модели риска на основе полиморфных вариантов rs4369742 (С6отуР7), г^З736223 (LEP3) и индекса массы тела предсказывают переломы бедра с вероятностью 74,1%; гз3734069 (OPG), г^4369742 (С6о/у97), r^7004S746 (FO27E77 и возраст - переломы позвонков (74,6%); r^3734069 (OPG), r^4S69742 (Сбо/Т^Т) и уровень МПКТ шейки бедра - переломы в целом.

13

Научная новизна исследования

Впервые проведено молекулярно-генетическое изучение двух заболеваний, относящихся к метаболическим остеопатиям: моногенной - незавершенного остеогенеза и многофакторной - постменопаузального остеопороза в ВолгоУральском регионе России. Выявлен спектр и частота мутаций в генах С(%7^47, АЕРДЕ7, C7?714F и SEFP7AF7 у больных незавершенным остеогенезом из Республики Башкортостан и разработаны подходы к ДНК-диагностике заболевания. Впервые идентифицированы мутации c.967G>T (7/у323А? и

с.3540_3347ймС ^.б/у7737^/аДА293) в гене СОТ7^7, с. 7 724+40^ в гене ZFP7?F7, с.6477^С 6p.Ka/27F4Z^ в гене С7?7^Д C.973OG (^.ТемЗОЗРа/) в гене SE7?P7AF'7 у больных незавершенным остеогенезом из РБ.

Впервые проведено репликативное исследование локусов, ассоциированных с переломами и уровнем МПКТ по данным полногеномного анализа ассоциаций (GWAS), включая исследования генетических и эпигенетических факторов (полиморфизм сайтов связывания микроРНК), в выборке женщин из ВолгоУральского региона. Установлена ассоциация низкого уровня МПКТ с полиморфными вариантами генов С(%7^47, T/VF7?SF777?, Р777, SOS Г, FPS6AL45, XZ/L42073, SOAP, AMGFL44, 7^4М9Д CTP79J7, PLK4P, CR7?3, AMGEE2, 7)7W 7?77)7?7, PCT77J у женщин из Волго-Уральского региона.

Впервые на основе мета-анализа установлена ассоциация локусов r^222S370 ГИСТ?), ^3702734 ^7WFPSF77S), rs5926033 (Җ?22.77), ^763S79 (DCDC3) с остеопоретическими переломами у женщин постменопаузального возраста татарской и русской этнической принадлежности и выявлены этноспецифичные маркеры (^3734069 (77VPPSF777?/ rs7 0793442 (ZFF23P?) риска переломов у женщин татарского происхождения.

Выявлены генетические маркеры, как общие для двух эндофенотипов остеопороза, так и специфические для переломов и низкого уровня МПКТ, а также генетические факторы, определяющие вариабельность уровня МПКТ поясничных позвонков и шейки бедра и формирующие переломы различных отделов скелета.

Научно-практическая значимость

На основе проведенных исследований разработаны подходы к ДНК-диагностике незавершенного остеогенеза и прогностические модели формирования остеопоретических переломов у женщин постменопаузального возраста из ВолгоУральского региона. Разработан и зарегистрирован патент на изобретение №2526189 «Способ прогнозирования риска возникновения переломов» от 25 июня 2014 г. Молекулярно-генетический анализ незавершенного остеогенеза внедрен в практику медико-генетического консультирования Республиканского

14

перинатального центра Республики Башкортостан. Полученные результаты представляют ценную информацию о генетической архитектуре метаболических остеопатий, имеющую важное медицинское и социальное значение для повышения эффективности медико-генетического консультирования семей с наследственными и многофакторными формами заболеваний костного метаболизма в регионе с этнически подразделенной структурой населения.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Российских и международных научных конференциях симпозиумах и семинарах, таких как конференция Европейского общества генетиков человека (Прага, 2005, Амстердам, 2006, Ницца, 2007, Барселона, 2008, Вена, 2009, Гетеборг, 2010, Амстердам, 2011, Нюрнберг, 2012, Париж, 2013), международный конгресс по генетике человека (Монпелье, 2010, Дубай, 2011), школа-семинар по физико-химической биологии и биотехнологии «Биомика - наука XXI века» (Уфа, 2007, 2011), научнообразовательная конференция "Современные проблемы травматологии и ортопедии", Дубна, 2007, международный конгресс по остеопорозу (Бангкок, 2008), европейский симпозиум кальцифицированных тканей (Барселона, 2008), Российский конгресс по остеопорозу (Ярославль, 2005, Екатеринбург, 2008, Санкт-Перербург, 2010), съезд российского общества медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, 2010), конференция Европейского общества кальцинированных тканей и международного общества исследователей костной ткани (Афины, 2011), ежегодная конференция Американского общества исследователей костной ткани (Сан Диего, 2011), 11-я международная конференция по незавершенному

остеогенезу (Дубровник, 2011), II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011), Всероссийская конференция с международным участием «Пренатальная диагностика и генетический паспорт -основа профилактической медицины в век нанотехнологий» (Санкт-Петербург,

2012) , конференция ВОГИС «Проблемы генетики и селекции» (Новосибирск,

2013) , V Российский конгресс по остеопорозу и другим метаболическим заболеваниям скелета (Москва, 2013), IV международная научно-практическая конференция «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине» (Казань, 2014).

15

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 70 работ, в том числе 30 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, 2 главы в коллективной монографии, 1 патент на изобретение, 40 публикаций в материалах конференций и сборниках трудов.

Личный вклад. Все результаты, представленные в работе, получены при непостредственном участии автора, начиная с этапа планирования, разработки методических подходов и их выполнения, сбора первичных данных, создания банка ДНК больных незавершенным остеогенезом, остеопорозом и контрольных групп сравнения, проведения экспериментальных исследований, статистического анализа полученных данных, обобщения и апробации полученных результатов на конференциях различного уровня, а также написания и оформления статей в научные журналы и рукописей диссертации и автореферата.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 489 страницах машинописного текста, состоит из трех глав, заключения, выводов, списка литературы, вюочающего 633 источника, приложения. Работа иллюстрирована 124 таблицами и 46 рисунками.

16

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Остеопороз и незавершенный остеогенез являются разновидностями метаболических остеопатий и характеризуются повышенной ломкостью костей вследствие нарушения метаболизма костной ткани.

Прочность костей определяется многими параметрами, включая массу, размер, морфологию и качество костной ткани [Seeman et al., 2006]. Каждый из этих признаков определяется сложным сочетанием экологических и генетических факторов. Тем не менее, наследуемость для количественных признаков, ассоциированных с остеопорозом, обычно превышает 50%, что указывает на значительный вклад генетических факторов в патогенез заболевания [Peacock et al., 2002]. Для понимания патогенеза остеопороза необходим всеобъемлющий генетический анализ его составных черт. Эпидемиологические исследования показали, что наследственные факторы составляют от 60% до 80% вариабельности уровня минеральной плотности костной ткани (МПКТ) [Peacock et al., 2002; Nguen et al., 2006].

Существует вариабельность как в приобретении пика костной массы, достигнутой в ходе ранней взрослой жизни (женщины в возрасте 20 лет и мужчины ближе к 30 годам), так и в скорости потери костной массы, которая начинается во время перименопаузы. Пик костной массы и у мужчин, и у женщин, как правило, поддерживается до 30 лет и начала 40, с последующей медленной потерей костной массы, ускоряющейся у женщин в период менопаузы. Риск перелома будет высоким у лиц, которые достигли низкой пиковой массы костей, даже если последующая скорость потери костной массы мала, а также у лиц, которые достигают относительно высокой пиковой массы костей, но испытывают относительно высокую скорость потери костной массы в более поздние годы. Ежегодно около 10% скелета резорбируется и формируется, составляя цикл ремоделирования [Watts etal., 1999].

Процессы нарушения костного ремоделирования являются результатом нарушения тесного клеточного взаимодействия остеобластов (ОБ) и остеокластов (ОК), берущих начало от предшественников различных клеточных линий: ОБ — из

17

мезенхимальных стволовых клеток, ОК — из макрофагально-моноцитарных клеток костного мозга [Tanaka et al., 2005].

Остеопороз - распространенное заболевание, которым страдают порядка 200 миллионов человек во всем мире [Reginster et al., 2006]. Он характеризуется низкой минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) и микроархитектурными нарушениями кости, которые вместе значительно увеличивают риск переломов [Anonymous, 1993]. В результате высокой распространенности, остеопороз несет прямую ответственность за - 1,5 млн. переломов в год, по оценкам специалистов стоимость медицинских услуг по их лечению составляет $ 17 млрд, только в США [Gass et al., 2006]. Остеопоретические переломы являются огромным бременем для общественного здравоохранения с точки зрения смертности и заболеваемости, в первые 6 месяцев после перелома шейки бедра, смертность составляет 18% [Tosteson et al., 2007]. Мета-анализ показал, что смертность через 1 год после перелома бедра была более чем в два раза выше у мужчин, чем у женщин [Haentjens et al., 2010]. Наиболее распространенными являются переломы бедра и позвоночника, хотя могут быть затронуты любые кости. Остеопороз часто рассматривается как заболевание женщин, однако заболевание также несет огромную нагрузку на здоровье мужчин. По оценкам, в США в 2005-2006 годах у 20 % женщин и 4% мужчин был диагностирован остеопороз, с увеличением частоты до 48% у женщин и 12% у мужчин в возрасте старше 85 лет (United States Bone and Joint Initiative, 2013). Кроме того, было подсчитано, что до половины всех женщин и от одной четверти до трети всех мужчин в возрасте старше 50 лет будут испытывать перелом бедра в течение их жизни [Nguyen et al., 2007]. Хотя мужчины на момент перелома бедра моложе, чем женщины, качество жизни у них хуже, чем у женщин из-за наличия сопутствующей патологии и высоких показателей послеоперационного инфицирования [Sterling et al., 2011]. Рост смертности также обусловлен компрессионными переломами позвоночника [Pongchaiyakul et al., 2005]. В дополнение к повышенной смертности, остеопоретический перелом часто сопровождается хронической болью, функциональными ограничениями и психологическими трудностями, которые включают в себя страх падения и социальную изоляцию [Hallberg et al., 2004]. Общее качество жизни после перелома снижается как у мужчин [Solimeo et al., 2012], так и у женщин [Adachi et

18

al., 2010]. Своевременная диагностика и лечение остеопороза снижает риск переломов, повышает выживаемость и качество жизни [Black et al., 2007; Lyles et al., 2007].

С середины 1990-х годов no 2007 год были сделаны многочисленные попытки идентифицировать отдельные гены, обусловливающие наследственный компонент остеопороза [Ralston, 2010]. Эти попытки полагались на анализ сцепления в семьях (или экспериментальных скрещиваний у грызунов) и исследования ассоциаций кандидатных генов. Идентификация локусов количественных признаков (QTL-quantitative trait loci), детерминирующих полиморфизм комплексных признаков методами позиционного клонирования, не дала ожидаемых результатов, а воспроизводимость ассоциаций генов-кандидатов была низкой. В результате было обнаружено очень мало генов-кандидатов остеопороза [Ralston, 2010].

Ситуация начала меняться с 2007 года с публикации первого исследования полногеномного анализа ассоциации (GWAS) с МПКТ и морфологией костных черт в исследовании «Framingham Osteoporosis Study» [Kiel et al., 2007]. При GWAS исследовании, сотни тысяч однонуклеотидных полиморфных вариантов (SNP, ОНП) генотипируются у десятков тысяч людей и проверяется их влияние на количественные фенотипы, такие как МПКТ, или определяются различия в частотах аллелей между больными и контролем [Altshuler et al., 2008]. После этой публикации было зарегистрировано более 25 исследований GWAS для связанных с остеопорозом фенотипов, которые определили почти 100 независимых ассоциаций [Styrkarsdottir et al., 2008а; 20086; Richards et al., 2008; Rivadeneira et al., 2009; Zheng et al., 2011].

Незавершенный остеогенез является гетерогенной наследственной формой метаболических остеопатий с инвалидизирующим течением из-за множественных переломов вследствие нарушения процессов остеогенеза. На сегодняшний день выявлено 16 генов, ответственных за развитие 14 типов НО и продолжается идентификация новых генов, вовлеченных в патогенез заболевания.

Усилия, направленные на понимание молекулярных основ метаболических остеопатий, должны обеспечить разработку стратегии диагностики, профилактики и лечения заболеваний скелета.

19

1.1 ДИАГНОСТИКА ОСТЕОПОРОЗА

Прочность костей определяется двумя факторами - уровнем минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и качеством кости [Bono et al., 2003]. Уровень МПКТ измеряется двуэнергетической рентгеновской абсорбциометрией (DEXA) и обычно выполняется в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра. Качество кости можно оценить с помощью трехмерных методов визуализации, таких как периферическая компьютерная томография и магнитно-резонансная томография с высоким разрешением [Bouxsein and Seeman, 2009], но они в настоящее время используются, в основном, в научных исследованиях и не доступны для клинического применения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хусаинова, Рита Игоревна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баранов, В.С. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины / В.С. Баранов. - СПб. - H-JL, 2009. - 528 с.

2. Беневоленская, Л.И. Остеопороз — актуальная проблема медицины / Л.И. Беневоленская // Остеопороз и остеопатии. - 1998. - №1. - С. 4-7.

3. Беневоленская, Л.И. Руководство по остеопорозу / Л.И. Беневоленская. - М5.: Бином, 2003. - 524 с.

4. Гельцер, Б.И. Генетика остеопороза: современный взгляд на проблему / Б.И. Гельцер, Е.А. Кочеткова, О.Ю. Бубнов [и др.] // Бюллетень ВосточноСибирского научного центра СО РАМН. - 2005. - № 4. - С. 170-174.

5. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину) / В.С. Баранов. Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев. - СПб. Издательство "Интермедика", 2000. - 272 с.

6. Ельчинова, Г. И. Генетика человека / Г.И. Ельчинова, Л.К. Михайлова, Р.А. Зинченко // Генетика. - 2014. -т. 50. -№. 1. - с. 91-99.

7. Ершова, О.Б. Факторы риска остеопороза и переломов / О.Б. Ершова,

К.Ю. Белова, А.В. Назарова, И.В. Новикова // Остеопороз и остеопатии. - 2009. -№1.-С. 33-39.

8. Животовский, Л.А. Популяционная биометрия // Л.А. Животовский. -М.: Наука, 1991.-272 с.

9. Зазерская, И.Е. Анализ ассоциации генов VDR3 и COLIA1 с постменопаузальным остеопорозом / И.Е. Зазерская, М.В. Асеев, Л.В. Кузнецова [и др.] // Остеопороз и остеопатии. - 2002. - Т. 2. - С. 2-6.

10. Кадурина, Т.И. Наследственные коллагенопатии (клиника, диагностика, лечение и диспансеризация) / Т.И. Кадурина. - СПб: Невский Диалект, 2000. - 271 с.

11. Лесняк, О.М. Остеопороз / О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленская // Диагностика, профилактика и лечение. - М: «ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 273 с.

12. Михайлов, Е.Е. Частота основных переломов основных локализаций среди городского населения России / Е.Е. Михайлов, Л.И. Беневоленская, С.Г. Аникин [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2001. - № 3. - С. 75-102.

416

13. Михайлов, Е.Е. Эпидемиология остеопороза и переломов / Е.Е. Михайлов, Л.И. Беневоленская // Руководство по остеопорозу/ - под ред. Л.И. Беневоленской - М.: Бином, 2003. - С. 8-36.

14. Михайлов, Е.Е. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья среди городского населения России Текст. / Е.Е. Михайлов, Л.И. Беневоленская, С.Г. Аникин // Остеопороз и остеопатии. - 1999. - № 3. - С. 2-6.

15. Москаленко, М.В. Анализ ассоциации аллелей генов COLLAL, VDR и CALCR с развитием остеопороза / М.В. Москаленко, М.В. Асеев, С. Котова,

B. С. Баранов // Экологическая Генетика. - 2004. - №1. - С. 38-43.

16. Москаленко, М.В. Анализ распределения аллелей гена эстрогенового рецептора у женщин с постменопаузальным остеопорозом / М.В. Москаленко, М.В. Асеев, А.А. Федотова [и др.] // Медицинская генетика. - 2005. - Т. 4. - №5.

- С. 232а-232.

17. Мякоткин, В.А. Молекулярно-генетическое тестирование

предрасположенности к остеопорозу у женщин в постменопаузе в Москве / В.А. Мякоткин, М.Ю. Крылов, И.А. Гусева // Научно-практическая ревматология. -

2О11.-№2.-С. 15-20.

18. Мякоткин, В.А. Оценка значимости полиморфизмов генов LRP5,BVP4,TGFB1 при постменопаузальном остеопорозе / В.А. Мякоткин, М.Ю. Крылов, Л.Ю. Казеева [и др.] // Научно-практическая ревматология ревматология. - 2008. - №3. - С. 8-15.

19. Петрин, А.Н. Генетические факторы предрасположенности к остеопорозу / А.Н. Петрин, Л.В. Акуленко, С.А. Боринская [и др.] // Российский медицинский журнал. - 2010. - № 2. - С. 53-56.

20. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А / О.Ю. Реброва // М.: Медиа Сфера, 2003. - С. 312.

21. Рогаев, Е.И. микроРНК человека в норме и патологии / Е.И. Рогаев,

C. А. Боринская, Д.В. Исламгулов, А.П. Григоренко // Молекулярная биология. -2008.-Т. 42.-№5.-С. 751-764.

22. Системный остеопороз: практ. руководство для врачей / Л. Я. Рожинская [и др.]; под общ. ред. Л. Я. Рожинской. - М.: Издатель Мокеев, 2000.

- 125 с.

417

23. Тагиева, А.Н. Взаимосвязь полиморфизма гена рецептора витамина D с остеопорозом и минеральной плотностью костной ткани в московской выборке постменопаузальных женщин / А.Н. Тагиева, В.П. Сметник, Г.Т. Сухих [и др.] // Медицинская генетика. - 2005. - Т. 4. - № 6. - С. 273-274.

24. Тагиева, А.Н. Изучение роли генов рецептора витамина d (vdr), альфа-рецептора эстрогенов (езгальфа) и альфа-1-цепи коллагена 1-го типа (coliai) в заболеваемости остеопорозом у женщин в постменопаузе / А.Н. Тагиева, В.П. Сметник, Г.Т. Сухих [и др.] // Медицинская генетика. - 2005. - Т. 4. - № 2. - С. 90-95.

25. Хлусов, И.А. Морфофункциональные особенности культуры мононуклеарных клеток крови у больных несовершенным остеогенезом: клинико-диагностическое наблюдение / И.А. Хлусов, Т.В. Саприна, К.А. Нечаев [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. - Т. 9. - №. 6. - С. 71-80.

26. Шварц, Г.Я. Остеотропные цитокины семейства TNF и создание нового поколения лекарственных средств для лечения остеопороза / Г.Я. Шварц // Цитокины и воспаление. - 2004. -- Т. 3. - №3. - С. 3-9.

27. 1000 Genomes Project Consortium. A map of human genome variation from population-scale sequencing // Nature. - 2010. - 467. - P. 1061-1073.

28. Aarabi, M. High prevalence of coxa vara in patients with severe osteogenesis imperfecta / M. Aarabi, F. Rauch, R.C. Hamdy, F. Fassier // J Pediatr Orthop. - 2006. - V. 26. - P. 24-28.

29. Abu-Amer, L. Aseptic loosening of total joint replacements: mechanisms underlying osteolysis and potential therapies / L. Abu-Amer, J. Darwech, J.C. Clohisy // Arthritis Res. Ther. — 2007. — V. 9 (Suppl. 1). — S. 6.

30. Ackert-Bicknell, C.L. Mouse BMD quantitative trait loci show improved concordance with human genome-wide association loci when recalculated on a new, common mouse genetic map / C.L. Ackert-Bicknell, D. Karasik, Q. Li, et al. // J Bone Miner Res. -2010.-V. 25. - P.1808-1820.

31. Adachi, J.D. GLOW Investigators. Impact of prevalent fractures on quality of life: baseline results from the global longitudinal study of osteoporosis in women /

J.D. Adachi, S. Adami, S. Gehlbach, et al // Mayo Clin Proc. - 2010. - V. 85. - P. 806-813.

418

32. Akiyama, T. PEDF regulates osteoclasts via osteoprotegerin and RANKL /

T. Akiyama, C.R. Dass, Y. Shinoda, et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2010. -V. 391.-P. 789-794.

33. Alanay, Y. Mutations in the gene encoding the RER protein FKBP65 cause autosomal-recessive osteogenesis imperfect / Y. Alanay, H. Avaygan, N. Camacho, et al. // Am J Hum Genet. - 2010. - V. 86 (4). - P. 551-559.

34. Albagha, O.M. Genome-wide association identifies three new susceptibility loci for Paget's disease of bone / O.M. Albagha, S.E. Wani, M.R. Visconti, et al. // Nat Genet. - 2011. - V. 43. - P. 685-689.

35. Albagha, O.M. Genome-wide association study identifies variants at CSF1, OPTN and TNFRSF11A as genetic risk factors for Paget's disease of bone / O.M. Albagha, M.R. Visconti, N. Alonso, et al. // Nat Genet. - 2010. - V. 42. - P. 520-524.

36. Alberts, R. Sequence polymorphisms cause many false cis eQTLs / R. Alberts, P. Terpstra, Y. Li, et al. // PLoS ONE. - 2007. - V. 2. - e622.

37. Alevizaki, M. Altered calcitonin gene in a young patient with osteoporosis / M. Alevizaki, J.C. Stevenson, S.I. Girgis, et al. // BMJ. - 1989. - V. 298 (6682). P. 1215-1216.

38. Altshuler, D. Genetic mapping in human disease / D. Altshuler, M.J. Daly, E.S. Lander // Science. - 2008. - V. 322. - P. 881-888.

39. Altshuler, D.M. Integrating common and rare genetic variation in diverse human populations / D.M. Altshuler, R.A. Gibbs, L. Peltonen, et al. // Nature. - 2010. -V. 467.-P. 52-58.

40. Alvarez, L. Collagen type I alpha 1 gene Spl polymorphism in premenopausal women with primary osteoporosis: improved detection of Spl binding site polymorphism in the collagen type 1 gene / L. Alvarez, J. Oriola, J. Jo, et al. // Clin Chem. - 1999. -V. 45. -P. 904-906.

41. Ambros, V. The functions of animal microRNAs / V. Ambros // Nature. -2004.-V. 431.-P. 350-355.

42. Anderson, C.A. Meta-analysis identifies 29 additional ulcerative colitis risk loci, increasing the number of confirmed associations to 47 / C.A. Anderson, G. Boucher, C.W. Lees, et al. // Nat Genet. - 2011. - V. 43. - P. 246-252.

43. Anderson, C.A. Synthetic associations are unlikely to account for many common disease genome-wide association signals / C.A. Anderson, N. Soranzo, E. Zeggini, J.C. Barrett // PLoS Biol. - 2011. - V. 9. - el000580.

419

44. Andrew, T. Risk of wrist fracture in women is heritable and is influenced by genes that are largely independent of those influencing BMD / T. Andrew, L. Antioniades, K.J. Scurrah, et al. // J Bone Miner Res. - 2005. - V. 20. - P. 67-74.

45. Anonymous: Consensus development conference: diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis // The American Journal of Medicine. - 1993. - V. 94. -P. 646-650.

46. Anum, E.A. Connective Tissue and Related Disorders and Preterm Birth: Clues to Genes Contributing to Prematurity / E.A. Anum, L.D. Hill, A. Pandya, J.F. Strauss // Placenta. - 2009. - V. 30. - P. 207-215.

47. Asharani, P.V. Attenuated BMP1 function compromises osteogenesis, leading to bone fragility in humans and zebrafish / P.V. Asharani, K. Keupp, O. Semler, et al.// Am J Hum Genet. - 2012. - V. 90 (4). - P. 661-674.

48. Aten, J.E. Using genetic markers to orient the edges in quantitative trait networks: the NEO software / J.E. Aten, T.F. Fuller, A.J. Lusis, et al. // BMC Syst Biol.-2008.-V. 2.-P. 34.

49. Bacon, C.J. Prevalent dietary supplement use in older New Zealand men / C.J. Bacon, M.J. Bolland, R.W. Ames, et al. // N. Z. Med. J. - 2011. - V. 124. - P. 55-62.

50. Balasubramanian, M. Genotype-phenotype study in type V osteogenesis imperfecta / M. Balasubramanian, M.J. Parker, A. Dalton, et al. // Clin Dysmorphol. -2013.-V. 22 (3).-P. 93-101.

51. Baldridge, D. CRTAP and LEPRE1 mutations in recessive osteogenesis imperfecta / D. Baldridge, U. Schwarze, R. Morello, et al. // Hum Mutat. - 2008. - V. 29(12). -P. 1435-1442.

52. Banziger, C. Wntless, a conserved membrane protein dedicated to the secretion of Wnt proteins from signaling cells / C. Banziger, D. Soldini, C. Schutt, et al. // Cell. - 2006. - V. 125. P. 509-522.

53. Barabasi, A.L. Network medicine—from obesity to the "diseasome" / A.L. Barabasi // N Engl J Med. - 2007. - V. 357. - P. 404-407.

54. Bames, A.M. Absence of FKBP10 in recessive type XI osteogenesis imperfecta leads to diminished collagen cross-linking and reduced collagen deposition in extracellular matrix / A.M. Bames, W.A. Cabral, M. Weis, et al. // Hum Mutat. -

2012.-V. 33 (11). P. 1589-1598.

420

55. Barnes, A.M. Deficiency of Cartilage-Associated Protein in Recessive Lethal Osteogenesis Imperfecta / A.M. Barnes, W. Chang, R. Morello, et al. // N Engl J Med. - 2006. - V. 355. - P. 2757-64.

56. Barrett, J.C. Evaluating coverage of genome-wide association studies / J.C. Barrett, L.R. Cardon // Nat Genet. - 2006. - V. 38. - P. 659-662.

57. Barroso-del Jesus, A. The miR-302-367 cluster as a potential sternness regulator in ESCs / A. Barroso-del Jesus, G. Lucena-Aguilar, P. Menendez // Cell Cycle. - 2009. - V. 8. - P. 394-398.

58. Bartel, D.P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function /

D.P. Bartel // Cell. - 2004. - V. 116. - P.281-297.

59. Bartscherer, K. Secretion of Wnt ligands requires Evi, a conserved transmembrane protein / K. Bartscherer, N. Pelte, D. Ingelfinger, M. Boutros // Cell. -2006.-V. 125.-P. 523-533.

60. Bateman, J.F. Lethal perinatal osteogenesis imperfecta due to a type I collagen alpha 2(1) Gly to Arg substitution detected by chemical cleavage of an mRNA:cDNA sequence mismatch / J.F. Bateman, I. Moeller, M. Hannagan, et al. // Hum Mutat. - 1992. - 1 (1). - P. 55-62.

61. Beamer, W.G. Genetic variability in adult bone density among inbred strains of mice / W.G. Beamer, L.R. Donahue, C.J. Rosen, et al. // Bone. - 1996. - V. 18.-P. 397^103.

62. Beaven, S. Differences in vitamin D receptor genotype and geographical variation in osteoporosis / S. Beaven, A. Prentice, L. Yan, B. Dibba, S. Ralston // Lancet. - 1996. - V. 348 (9020). - P. 136-137.

63. Becker, C.B. Sclerostin inhibition for osteoporosis - a new approach / C.B. Becker // N Engl J Med. - 2014. - V. 370 (5). - P. 476-477.

64. Becker, J. Exome sequencing identifies truncating mutations in human SERPINF1 in autosomal-recessive osteogenesis imperfecta / J. Becker, O. Semler, C. Gilissen, et al. //Am J Hum Genet. - 2011. - V. 3. - P. 362-371.

65. Ben Amor, I.M. Genotype-phenotype correlations in autosomal dominant osteogenesis imperfecta. / I.M. Ben Amor, F.H. Glorieux, F. Rauch // J Osteoporos. -

2011.-V. 2011.-P. 1-9.

66. Ben Amor, M. Osteogenesis imperfecta / M. Ben Amor, F. Rauch, E. Monti, F. Antoniazzi // Pediatr Endocrinol Rev. - 2013. - Suppl 2. - P. 397-405.

421

67. Bennett, В.J. A high-resolution association mapping panel for the dissection of complex traits in mice / B.J. Bennett, C.R. Farber, L. Orozco, et al. // Genome Res. -2010.-V. 20.-P. 281-290.

68. Benusiene, E. COL 1 Al mutation analysis in Lithuanian patients with osteogenesis imperfecta / E. Benusiene, V. Kucinskas // J. Appl. Genet. - 2003. - V. 44(1).-P. 95-102.

69. Bernstein, E. Dicer is essential for mouse development / E. Bernstein, S. Kim, M. Carmell, et al. // Nat Genet. - 2003. - V. 35. - P. 215-217.

70. Bialek, P. A twist code determines the onset of osteoblast differentiation / P. Bialek, В. Kem, X. Yang, et al.// Dev Cell. - 2004. - V. 6. - P. 423^135.

71. Billings, L. Leveraging genome-wide association data to detect genetic pleiotropy at loci associated with glycemic and skeletal phenotypes / L. Billings, Y.H. Hsu, R. Ackerman, et al. //Diabetes. -2012. -V. 61. - P. 2176-2186.

72. Black, D.M. HORIZON Pivotal Fracture Trial. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis / D.M. Black, P.D. Delmas, R. Eastell, et al. // N Engl J Med. - 2007. - V. 356. - P. 1809-1822.

73. Bliuc, D. Mortality risk associated with low-trauma osteoporotic fracture and subsequent fracture in men and women / D. Bliuc, N.D. Nguyen, V.E. Milch, et al.//JAMA.-2009.-V. 301.-P. 513-521.

74. Bodian, D.L. Mutation and Polymorphism spectrum in 01 type II: implication for genotype-phenotype relatioships / D.L. Bodian, T-F. Chan, A. Poon,

U. Schwarze, et al. // HMG. - 2009. - V. 18. - P. 463-471.

75. Bodian, D.L. Mutation and polymorphism spectrum in osteogenesis imperfecta type II: implications for genotype-phenotype relationships / D.L. Bodian, T.F. Chan, A. Poon, et al. // Hum Mol Genet. - 2009. - V.18 (3). - P. 463-471.

76. Bolland, M.J. Authors' response to editorial / M.J. Bolland, A. Grey, I.R. Reid // BMJ. - 2011. - V. 342. - d3520.

77. Bolland, M.J. The calcium scare: what would Austin Bradford Hill have thought? / M.J Bolland, A. Grey, I.R. Reid // Osteoporos. Int. - 2011. - V. 22. - P. 3079-3080.

78. Bollerslev, J. LRP5 gene polymorphisms predict bone mass and incident fractures in elderly Australian women / J. Bollerslev, S.G. Wilson, I.M. Dick, et al. // Bone. - 2005. - V. 15. - P. 599-606.

422

79. Bone, H. Future directions in osteoporosis therapeutics / H. Bone // Endocrinol Metab Clin North Am. -2012. - V. 41. -P. 655-661.

80. Bono, C.M. Overview of osteoporosis: pathophysiology and determinants of bone strength / C.M. Bono, T.A. Einhorn // Eur Spine J. - 2003. - V. 12. - Suppl 2. -S90-S96.

81. Boonen, S. Fracture risk and zoledronic acid therapy in men with osteoporosis / S. Boonen, J.Y. Reginster, J.M. Kaufman, et al. // N. Engl. J. Med. -

2012.-V. 367.-P. 1714-1723.

82. Bouxsein, M.L. Quantifying the material and structural determinants of bone strength / M.L. Bouxsein, E. Seeman // Best Pract Res Clin Rheumatol. - 2009. -V. 23.-P. 741-753.

83. Boyden, L.M. High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5 / L.M. Boyden, J. Mao, J. Belsky, et al. // N Engl J Med. - 2002. - V. 15(20). -P. 1513-1521.

84. Bozic, K.J. The epidemiology of revision total hip arthroplasty in the United States / K.J. Bozic, S.M. Kurtz, E. Lau, et al. // J. Bone Joint Surg. Am. — 2009. — V. 91(1). — P. 128-133

85. Bradshaw, A.D. The role of SPARC in extracellular matrix assembly / A.D. Bradshaw // J Cell Commun Signal. - 2009. - V. 3. - P. 239-246.

86. Braga, V. Association of CTR and COLIA1 alleles with BMD values in peri- and post-menopausal women / V. Braga, M. Mottes, S. Mirandola, et al. // Calcif Tissue Int. - 2000. - V. 67. - P. 361-366.

87. Brendle, A. Polymorphisms in predicted microRNA-binding sites in integrin genes and breast cancer: ITGB4 as prognostic marker / A. Brendle, H. Lei, A. Brandt, et al. // Carcinogenesis. - 2008. - V. 29. - P. 1394-1399.

88. Brennecke, J. Principles of microRNA-target recognition / J. Brennecke, A. Stark, R. Russell, S. Cohen // PLoS Biol. - 2005. - V. 3. - e85.

89. Breslau-Siderius, E.J. Bruck syndrome: a rare combination of bone fragility and multiple congenital joint contractures / E.J. Breslau-Siderius, R.H. Engelbert, G. Pals, J.A. Van der Sluijs // J Pediatr Orthop B. - 1998. - V. 7. - P. 35-38.

90. Brooks, P. Robust physical methods that enrich genomic regions identical by descent for linkage studies: confirmation of a locus for osteogenesis imperfect / P. Brooks, C. Marcaillou, M. Vanpeene, et al. // BMC Genetics. - 2009. - V. 10. - P. 16.

423

91. Brown, J.P. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low mass: a randomised, blindet, phase 3 trial / J.P. Brown, R.L. Prince, D. Chad, et al. //

J. Bone Miner. Res. — 2009. —V. 24(1). —P. 153-161.

92. Brown, L.B. Genetic and environmental influences on bone mineral density in pre- and post-menopausal women / L.B. Brown, E.A. Streeten, J.R. Shapiro, et al. // Osteoporos Int. - 2005. -V. 16. - P. 1849-1856.

93. Burge, R. Incidence and economic burden of osteoporosis-related fractures in the United States, 2005-2025 / R. Burge, B. Dawson-Hughes, D.H. Solomon, et al. // J Bone Miner Res. - 2007. - V. 22. - P. 465-475.

94. Burton, P. R. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls / P. R. Burton, D.G. Clayton, L.R. Cardon, et al. // Nature. - 2007. - V. 447. - P. 661-678.

95. Bustamante, M. COL1A1, ESRI, VDR and TGFB1 polymorphisms and haplotypes in relation to BMD in Spanish postmenopausal women / M. Bustamante, X. Nogues, A. Enjuanes, et al. // Osteoporos Int. - 2007. - V. 18 (2). -V. 235-43.

96. Byers, P.H. Genetic evaluation of suspected osteogenesis imperfecta (01) / P.H. Byers, D. Krakow, M.E. Nunes, M. Pepin // Genet Med. - 2006. - V. 8. - P. 383388.

97. Byers, P.H. Oseogenesis imperfecta: perspective and opportunities / P.H. Byers // Curr Opin Pediatr. - 2000. - V. 12(6). - P. 603-609.

98. Byers, P.H. Osteogenesis imperfect / P.H. Byers // Connective tissue and its heritable disorders: molecular, genetic and medical aspects / ed. by P.M. Royce, B. Steinmann - New York: Wiley-Liss. - 1992. - P. 317-350.

99. Byers, P.H. Osteogenesis imperfecta / P.H. Byers, R.D. Steiner // Annu Rev Med. - 1992. - V. 43. - P. 269-282.

100. Byers, P.H. Osteogenesis imperfecta: translation of mutation to phenotype / P.H. Byers, G.A. Wallis, M.C. Willing // J Med Genet. - 1991. - V. 28. - P. 433^142.

101. Cabral, W.A. Biochemical screening of type I collagen in osteogenesis imperfecta: detection of glycine substitutions in the amino end of the alpha chains requires supplementation by molecular analysis / W.A. Cabral, S. Milgrom, A.D. Letocha, et al. // J Med Genet. - 2006. - V. 43 (8). - P. 685-690.

102. Cabral, W.A. Prolyl 3-hydroxylase 1 deficiency causes a recessive metabolic bone disorder resembling lethal/severe osteogenesis imperfecta / W.A.

424

Cabral, W. Chang, A.M. Bames, et al.// Nature Genetics. - 2007. - V. 39(3). - P. 359365.

103. Cai, X. Human microRNAs are processed from capped, polyadenylated transcripts that can also function as mRNAs / X. Cai, C. Hagedom, B. Cullen // RNA. -2004.-V. 10.-P. 1957-1966.

104. Campbell, H. Interpretation of genetic association studies in complex disease / H. Campbell & I. Rudan // Pharmacogenomics J. - 2002. - V. 2. - P. 349360.

105. Canto-Cetina, T. Polymorphism of LRP5, but not of TNFRSF11B, is associated with a decrease in bone mineral density in postmenopausal Maya-Mestizo women / T. Canto-Cetina, L. Polanco Reyes, Gonzalez L. Herrera, et al. // Am J Hum Biol. - 2013. - V. 25 (6). - P. 713-718.

106. Caparros-Martin, J.A. Clinical and molecular analysis in families with autosomal recessive osteogenesis imperfecta identifies mutations in five genes and suggests genotype-phenotype correlations / J.A. Caparros-Martin, M. Valencia, V. Pulido, et al.//Am J Med Genet A.-2013.-V. 161A(6).-P. 1354-69.

107. Centeno, V. Molecular mechanisms triggered by low-calcium diets / V. Centeno, G.D. de Barboza, A. Marchionatti, et al. // Nutr Res Rev. - 2009. - V. 2. - P. 163-74

108. Center, J.R Hormonal and biochemical parameters in the determination of osteoporosis in elderly men / J.R. Center, T.V. Nguyen, P.N. Sambrook & J.A. Eisman // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999a. - V. 84. - P. 3626-3635.

109. Center, J.R. Mortality after all major types of osteoporotic fracture in men and women: an observational study / J.R. Center, T.V. Nguyen, D. Schneider, et al. // Lancet. - 1999b. - V. 353. -P. 878-882.

110. Center, J.R. Risk of subsequent fracture after low-trauma fracture in men and women / J.R. Center, D. Bliuc, T.V. Nguyen & J.A. Eisman // JAMA. - 2007. -

V. 297.-P. 387-394.

111. Chan, T.F. Natural variation in four human collagen genes across an ethnically diverse population / T.F. Chan, A. Poon, A. Basu, et al. // Genomics. -2008.-V. 91 (4).-P. 307-14.

112. Chang, W. Prolyl 3-hydroxylase 1 and CRTAP are mutually stabilizing in the endoplasmic reticulum collagen prolyl 3-hydroxylation complex / W. Chang, A.M. Bames, W.A. Cabral, et al. // Hum Mol Genet. - 2010. - V. 19 (2). - P. 223-234.

425

113. Chen, Y. Variations in DNA elucidate molecular networks that cause disease / Y. Chen, J. Zhu, P.Y. Lum, et al. // Nature. - 2008. - V. 452. - P.429^435.

114. Chesnut, C.H. 3rd. Is osteoporosis a pediatric disease? Peak bone mass attainment in the adolescent female / C.H. Chesnut // Public Health Rep. - 1989. -Suppl 104.-P. 50-54.

115. Cheung, C.L. Meta-analysis of genome-wide association study identifies three loci influencing serum osteoprotegerin levels / C.L. Cheung, Y.H. Hsu, J. Eriksson, et al. // J Bone Miner Res. - 2011. - V. 26 (Suppl 1). - S442.

116. Cheung, M.S. Osteogenesis Imperfecta: Update on presentation and management / M.S. Cheung, F.H. Glorieux // Rev Endocr Metab Disord. - 2008. - V. 9.-P. 153-160

117. Chew, S. Homozygous deletion of the UGT2B17 gene is not associated with osteoporosis risk in elderly Caucasian women / S. Chew, B.H. Mullin, J.R. Lewis, etal. //Osteoporos Int. -2011. -V. 22. -P. 1981-1986.

118. Chin, L. A SNP in a let-7 microRNA complementary site in the KRAS 3' untranslated region increases nonsmall cell lung cancer risk / L. Chin, E. Ratner, S. Leng, et al. // Cancer Res. - 2008. - V. 68. - P. 8535-8540.

119. Ching, W. Lipid-independent secretion of a Drosophila Wnt protein / W. Ching, H.C. Hang, R. Nusse // J Biol Chem. - 2008. - V. 283. - P. 17092-17098.

120. Cho, I. Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity /1. Cho, S. Yamanishi, L. Cox, et al. // Nature. - 2012. - V. 488. - P. 621626.

121. Cho, S.Y. Osteogenesis imperfecta Type VI with severe bony deformities caused by novel compound heterozygous mutations in SERPINF1 / S.Y. Cho, C.S. Ki, Y.B. Sohn, et al. // J Korean Med Sci. - 2013.- V. 28 (7). - P. 1107-1110.

122. Cho, T.J. A single recurrent mutation in the 5-UTR of IFITM5 causes osteogenesis imperfecta type V / T.J. Cho, K.E. Lee, S.K. Lee, et al. //Am J Hum Genet. -2012. -V. 91 (2). -P. 343-348.

123. Cho, Y.S. A large-scale genome-wide association study of Asian populations uncovers genetic factors influencing eight quantitative traits /Y.S. Cho, M.J. Go, Y.J. Kim, et al. // Nat Genet. - 2009. - V. 41. - P. 527-534.

124. Christian, J.C. Heritability of bone mass: a longitudinal study in aging male twins / J.C. Christian, P.L. Yu, C.W. Slemenda, C.C. Johnston // Am J Hum Genet. -1989.-V. 44.-P. 429^133.

426

125. Christiansen, H.E. Homozygosity for a missense mutation in SERPINH1, which encodes the collagen chaperone protein HSP47, results in severe recessive osteogenesis imperfecta / H.E. Christiansen, U. Schwarze, S.M. Pyott // Am J Hum Genet. 2010 Mar 12;86(3):389-98

126. Cinman, N. Osteogenesis imperfecta. A life not so fragile / N. Cinman // Lancet -2001. -V. 358. - Suppl. - S46.

127. Clarke, B. Normal bone anatomy and physiology / B. Clarke // Clin J Am Soc Nephrol. - 2008. - V. 3. - Suppl 3. - S131-S139.

128. Cochran, W.G. The combination of estimates from different experiments /

W.G. Cochran//Biometrics. - 1954. -V. 10. - P. 101-129.

129. Cohen, J.C. Multiple fare alleles contribute to low plasma levels of HDL cholesterol / J.C. Cohen, R.S. Kiss, A. Pertsemlidis, et al. // Science. - 2004. - V. 305. -P.869-872.

130. Cole, D.E. Bone fragility, craniosynostosis, ocular proptosis, hydrocephalus, and distinctive facial features: a newly recognized type of osteogenesis imperfecta / D.E. Cole, T.O. Carpenter // J Pediatr. - 1987. - V. 110. - P. 76-80.

131. Cole, W.G. Perinatal lethal osteogenesis imperfect / W.G. Cole, R. Dalgleish // J Med Genet. - 1995. - V. 32(4). - 284-289.

132. Colige, A. cDNA cloning and expression of bovine procollagen I N-proteinase: a new member of the superfamily of zinc-metalloproteinases with binding sites for cells and other matrix components / A. Colige, S-W. Li, A.L. Sieron, et al. // Proc Nat Acad Sci USA. - 1997. - V. 94. - P. 2374-2379.

133. Compston, J. Clinical and therapeutic aspects of osteoporosis / J. Compston //Eur J Radiol.-2009.-V. 71.-P. 388-391.

134. Constantinou-Deltas, C.D. Somatic cell mosaicism: another source of phenotypic heterogeneity in nuclear families with osteogenesis imperfecta / C.D. Constantinou-Deltas, R.L. Ladda, D.J. Prockop // Am J Med Genet. - 1993. - V. 45 (2).-P. 246-251.

135. Cook, N.R. Statistical evaluation of prognostic versus diagnostic models: beyond the ROC curve / N.R. Cook // Clin. Chem. - 2008. - V. 54. - P. 17-23.

136. Cubert, R. Osteogenesis imperfecta: mode of delivery and neonatal outcome / R. Cubert, E.Y. Cheng, S. Mack, et al. // Obset Gynecol. - 2001. - V. 97 (1). -P. 66-69.

427

137. Cummings, S.R. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis / S.R. Cummings, J. San Martin, M.R. McClung, et al. // N. Eng. J. Med. — 2009. — V. 361 (8). — P. 756-765.

138. Cummings, S.R. Lifetime risks of hip, Colles', or vertebral fracture and coronary heart disease among white postmenopausal women / S.R. Cummings, D.M. Black, S.M. Rubin // Arch. Intern. Med. - 1989. - V. 149. - P. 2445-2448.

139. Cummings, S.R. Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group / S.R. Cummings, M.C. Nevitt, W.S. Browner, et al. // N. Engl. J. Med. - 1995. - V. 332. - P. 767-773.

140. Dawson-Hughes, B. The potential impact of the National Osteoporosis

Foundation guidance on treatment eligibility in the USA: an update in NHANES 2005-2008 / B. Dawson-Hughes, A.C. Looker, A.N. Tosteson, et al. // Osteoporos Int. - 2012.-V. 23.-P. 811-820. .

141. De Bakker, P.I. Efficiency and power in genetic association studies / P.I. de Bakker, R. Yelensky, I.Pe'er, et al. // Nat Genet. - 2005. - V. 37. - P. 1217-1223.

142. De Laet, C. Body mass index as a predictor of fracture risk: a meta-analysis / C. De Laet, J.A. Kanis, A. Oden, et al. // Osteoporos Int. - 2005. - V. 16 (11). -P. 1330-1338.

143. Delgado-Calle, J. Do epigenetic marks govern bone mass and homeostasis? / J. Delgado-Calle, P. Garmilla, JA. Riancho // Curr Genomics. - 2012. - V. 13. - P. 252-263.

144. Delgado-Calle, J. Role of DNA methylation in the regulation of the RANKL-OPG system in human bone / J. Delgado-Calle, C. Sanudo, A.F. Fernandez, et al. // Epigenetics. - 2012. - V. 7. -P. 83-91.

145. Delmas, P.D. Treatment of patients with postmenopausal osteoporosis is worthwhile. The position of the International Osteoporosis Foundation / P.D. Delmas,

R. Rizzoli, C. Cooper, J.Y. Reginster // Osteoporos. Int. - 2005. - V. 16. - P. 1-5.

146. Delmas, P.D. Treatment of postmenopausal osteoporosis / P.D. Delmas // Lancet. - 2002. - V. 359. - P. 2018-2026.

147. Deng, F.Y. Genome-wide copy number variation association study suggested VPS13B gene for osteoporosis in Caucasians / F.Y. Deng, L.J. Zhao, Y.F. Pei, et al. // Osteoporos Int. - 2010. - V. 21. - P. 579-587.

428

148. Deng, H.W. Genetic determination of Colles' fracture and differential bone mass in women with and without Colles' fracture / H.W. Deng, W.M. Chen, S. Recker, et al. // J Bone Miner Res. - 2000. - V. 15. - P. 1243-1252.

149. Der Simonian, R. Meta-analysis in clinical trials / R. DerSimonian, N. Laird // Control Clin Trials. - 1986. -V. 7. -P. 177-188.

150. Devlin, B. Genomic control for association studies / B. Devlin, K. Roeder // Biometrics. - 1999. - V. 55. - P. 997-1004.

151. Devlin, B. Genomic control to the extreme / B. Devlin, S.A. Bacanu, K. Roeder // Nat Genet. - 2004. - V. 36. - P. 1129-1130.

152. Dickerson, K. Meta-analysis: State of the Science. / K. Dickerson, J.A. Berlin // Epidemiol Rev. - 1992. - V. 14. P. 154-176.

153. Dickson, S.P. Rare variants create synthetic genome-wide associations /

S. P. Dickson, K. Wang, I. Krantz, et al. // PLoS Biol. - 2010. - V. 8. - el000294.

154. Dimasi, D.P. Novel quantitative trait loci for central comeal thickness identified by candidate gene analysis of osteogenesis imperfecta genes / D.P. Dimasi, J.Y. Chen, A.W. Hewitt, et al. // Hum Genet. - 2010. - V. 127(1). - P. 33-44.

155. Drees, P. Molecular pathways in aseptic loosening of orthopaedic edoprothesis / P. Drees, A. Eckardt, S. Gay, et al. // Biomed. Technik. — 2008. — V. 53 (3). —P. 93-103.

156. Drees, P. Molekulare und zellulre Mechanismen der aseptischen Prothesenlockerung / P. Drees, L.C. Huber // Rheuma Nachrichten, Zurich. — 2005. — V. 37. —P. 12-17.

157. Dreinhofer, K. Indication for total hip replacement comparison of assessments orthopaedic surgeons and referring physicians / K. Dreinhofer, P. Dieppe,

T. Stunner, et al. // Ann. Rheum. Dis. — 2006. — V. 65 (10). — P. 1346-1350.

158. Duncan, E.L. Genetic determinants of bone density and fracture risk - state of the art and future directions / E.L. Duncan, M.A. Brown // J Clin Endocrinol Metab. - 2010. - V. 95. -P. 2576-2587.

159. Duncan, E.L. Genome-wide association study using extreme truncate selection identifies novel genes affecting bone mineral density and fracture risk / E.L. Duncan, P. Danoy, J.P. Kemp, et al. //PLoS Genet. - 2011. -V. 7. - el001372.

160. Duursma, A. miR-148 targets human DNMT3b protein coding region / A. Duursma, M. Kedde, M. Schrier, et al. // RNA. - 2008. - V. 14. - P. 872-877.

429

161. Dvorak, M.M. Ca2+ as an extracellular signal in bone / M.M. Dvorak, D. Riccardi // Cell Calcium. - 2004. - V. 3. - P. 249-55.

162. Dvomyk, V. Differentiation of Caucasians and Chinese at bone mass candidate genes: implication for ethnic difference of bone mass / V. Dvomyk, X.H. Liu, H. Shen, et al. // Ann Hum Genet. - 2003. - V. 67 (Pt 3). - P. 216-27.

163. Efstathiadou, Z. Association of collagen I alpha 1 Spl polymorphism with the risk of prevalent fractures: a meta-analysis / Z. Efstathiadou, A. Tsatsoulis, J.P. Ioannidis // J Bone Miner Res. - 2001. - V. 16 (9). - P. 1586-92.

164. Engelbert, R.H. Osteogenesis imperfecta in childhood: treatment strategies / R.H. Engelbert, H.E. Pruijs, F.A. Beemer, P.J. Helders // Arch Phys Med Rehabil. -1998.-V. 79.-P. 1590-1594.

165. Ercan D. Risk and Different Gene Polymorphisms in the Turkish Population / D. Ercan, A. Sepici-Dincel, V. Sepici, et al. // Clinics. - 2008. - V. 63(5). P. 645-650.

166. Estrada, K. Genome-wide meta-analysis identifies 56 bone mineral density loci and reveals 14 loci associated with risk of fracture / K. Estrada, U. Styrkarsdottir, E. Evangelou, et al. // Nat Genet. - 2012. -V. 44. -P. 491-501.

167. Eulalio, A. P bodies: at the crossroads of the post-transcriptional pathways /

A. Eulalio, I. Behm-Ansmant, E.P. Izaurralde // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2007. - V. 8.-P. 9-22.

168. Evans, R.A. Bone mass is low in relatives of osteoporotic patients /

R. A. Evans, G.M. Marel, E.K. Lancaster, et al. // Ann. Intern. Med. - 1988. - V. 109. -P 870-873.

169. Fahiminiya, S. Mutations in WNT1 are a cause of osteogenesis imperfecta /

S. Fahiminiya, J. Majewski, J. Mort, et al. // J Med Genet. - 2013. - V. 50 (5). - P. 345-348.

170. Falush, D. Inference of population structure using multilocus genotype data: linked loci and correlated allele frequencies / D. Falush, M. Stephens, J.K. Pritchard // Genetics.- 2003.-V. 164.-P. 1567-1587.

171. Farber, C.R. An integrative genetics approach to identify candidate genes regulating BMD: combining linkage, gene expression, and association / C.R. Farber, A. van Nas, A. Ghazalpour, et al. // J Bone Miner Res. - 2009. - V. 24. - P. 105-116.

430

172. Farber, C.R. Future of osteoporosis genetics: enhancing genome-wide association studies / C.R. Farber, A.J. Lusis // J Bone Miner Res. - 2009. - V. 24. - P. 1937-1942.

173. Farber, C.R. Identification of a gene module associated with BMD through the integration of network analysis and genome-wide association data / C.R. Farber // J Bone Miner Res. - 2009. - V. 25. - P. 2359-2367.

174. Farber, C.R. Integrating global gene expression analysis and genetics / C.R. Farber, A.J. Lusis // Adv Genet. - 2008. - V. 60. - P. 571-601.

175. Farber, C.R. Mouse genome-wide association and systems genetics identify Asxl2 as a regulator of bone mineral density and osteoclastogenesis / C.R. Farber, B.J. Bennett, L. Orozco, et al. //PLoS Genet. -2011. -V. 7. - el002038.

176. Farber, C.R. Systems Genetics: A Novel Approach to Dissect the Genetic Basis of Osteoporosis / C.R. Farber // Curr Osteoporos Rep. - 2012. - V. 10 (3). - P. 228-235.

177. Farh, K.-H. The widespread impact of mammalian MicroRNAs on mRNA repression and eVution / K.-H. Farh, A. Grimson, C. Jan, et al. // Science. - 2005. -V. 310.-P. 1817-1821.

178. Faulkner, K.G. Femur strength index predicts hip fracture independent of bone density and hip axis length / K.G. Faulkner, W.K. Wacker, H.S. Barden, et al. // Osteoporos Int. - 2006. - V. 17. - P. 593-599.

179. Ferrari, S.L. Polymorphisms in the low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) gene are associated with variation in vertebral bone mass, vertebral bone size, and stature in whites / S.L. Ferrari, S. Deutsch, U. Choudhury, et al. // Am J Hum Genet.-2004.-V. 15.-P. 866-875.

180. Filippenko, V.A. Clinical and morphological aspects of aseptic loosening of the hip endoprothesis / V.A. Filippenko, N.V. Deduch, N.Y. Schkodovskaja, et al. // Orthop. Traumatol. Prosthetics. — 2009. — № 3. — P. 65-69.

181. Fleisch, H. Bisphosponates: mechanisms of action / H. Fleisch // Endocr Rev. - 1998. - V. 19. - P. 80-100.

182. Flint, J. Strategies for mapping and cloning quantitative trait genes in rodents / J. Flint, W. Valdar, S. Shifman, et al. // Nat Rev Genet. - 2005. - V. 6. - P. 271-286.

431

183. Forlino, A. New perspectives on osteogenesis imperfect / A. Forlino, W.A. Cabral, A.M. Bames, J.C. Marini // Nat Rev Endocrinol. - 2011. - V. 7 (9). - P. 54057.

184. Franke, A. Genome-wide meta-analysis increases to 71 the number of confirmed Crohn's disease susceptibility loci / A. Franke, D.P. McGovern, J.C. Barrett, et al. //Nat Genet. - 2010. -V. 42. -P. 1118-1125.

185. Fratzl-Zelman, N. CRTAP deficiency leads to abnormally high bone matrix mineralization in a murine model and in children with osteogenesis imperfecta type VII / N. Fratzl-Zelman, R. Morello, B. Lee, et al. // Bone. - 2010. - V. 46 (3). - P. 820-826.

186. Frazer, K.A. A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs / K.A. Frazer, D.G. Ballinger, D.R. Cox, et al. // Nature. - 2007. - V. 449. - P. 851-861.

187. Freimer, N. The human phenome project / N. Freimer, C. Sabatti // Nat Genet.-2003.-V. 34.-P. 15-21.

188. Fu, J. Reciprocal regulation of Wnt and Gprl77/mouse Wntless is required for embryonic axis formation / J. Fu, M. Jiang, A.J. Mirando, et al. // Proc Natl Acad Sci USA.-2009.-V. 106.-P. 18598-18603.

189. Fuccio, A. A novel DHPLC-based procedure for the analysis of COL1A1 and COL1A2 mutations in osteogenesis imperfect / A. Fuccio, M. Iorio, F. Amato, et al. // J Mol Diagn. - 2011. - V. 13 (6). - P. 648-656.

190. Fukao, T. An eVutionarily conserved mechanism for microRNA-223 expression revealed by microRNA gene profiling / T. Fukao, Y. Fukuda, K. Kiga, et al.//Cell.-2007.-V. 129.-P. 617-631.

191. Gajko-Galicka, A. Mutations in type I collagen genes resulting in osteogenesis imperfecta in humans / A. Gajko-Galicka // Acta Biochimical Polonica.-2002.-V. 49 (2).-P. 433-441.

192. Galicka, A. Gly511 to Ser substitution in the COL1A1 gene in osteogenesis imperfecta type III patient with increased turnover of collagen / A. Galicka, S. Wolczynski, A. Gindzienski, et al. // Mol Cell Biochem. - 2003. - V. 248 (1-2). - P. 49-56.

193. Gallo, J. Bone remodeling, particle disease and individual susceptibility to periprosthetic osteolysis / J. Gallo, M. Raska, F. Mrazek, M. Petrek // Physiol. Res. — 2008. — V. 57 (3). — P. 339-349.

432

194. Gao, Y. IFN-gamma stimulates osteoclast formation and bone loss in vivo via antigen-driven T cell activation / Y. Gao, F. Grassi, M.R. Ryan, et al. // J Clin Invest.-2007.-V. 117.-P. 122-132.

195. Gao, Y. Molecular cloning, structure, expression, and chromosomal localization of the human Osterix (SP7) gene / Y. Gao, A. Jheon, H. Nourkeyhani, et al. // Gene. - 2004. - V. 341. - P. 101-110.

196. Garcia-Giralt, N. Two new single-nucleotide polymorphisms in the COL 1 Al upstream regulatory region and their relationship to bone mineral density /

N. Garcia-Giralt, X. Nogues, A. Enjuanes, et al. // J Bone Miner Res. - 2002. - V. 17. -P. 384-393.

197. Gardina, P.J. Alternative splicing and differential gene expression in colon cancer detected by a whole genome exon array / P.J. Gardina, T.A. Clark, B. Shimada, et al. // BMC Genomics. - 2006. - V. 7. - P. 325.

198. Gamero, P. Collagen I ? 1 polymorphism, bone mass and bone turnover in healthy French pre-menopausal women: the OFELY study / P. Gamero, O. Borel,

S.F.A. Grant, et al. //J Bone Miner Res. - 1998. -V. 13. -P. 813-818.

199. Gass, M. Preventing osteoporosis-related fractures: an overview / M. Gass,

B. Dawson-Hughes // Am J Med. - 2006. - V. 119. - S3-S11.

200. Gat-Yablonski, G. A missense mutation in ColAl in Jewish Israeli patient with mild osteogenesis imperfecta, detected by DGGE / G. Gat-Yablonski, L. Ries, D. Lev, etai .//HumGenet.-1997.-V. 101 (l).-P. 22-5.

201. Gauthier, J.Y. The discovery of odanacatib (MK-0822), a selective inhibitor of cathepsin К / J.Y. Gauthier, N. Chauret, W.Cromlish, et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2008. — V. 18 (3). — P. 923-928.

202. Gehrig, L. Osteoporosis: manegment and treatment strategies for orthopaedic surgeons / L. Gehrig, J. Lane, M. O'Connor // J. Bone Joint Surgery. — 2008. — V. 90, № 6. — P. 1362-1374.

203. Gentili, C. Cartilage and bone extracellular matrix / C. Gentili, R. Cancedda //CurrPharm Des.-2009.-V. 15 (12).-P. 1334-1348.

204. Ghazalpour, A. Integrating genetic and network analysis to characterize genes related to mouse weight / A. Ghazalpour, S. Doss, B. Zhang, et al. // PLoS Genet.-2006.-V. 2.-el30.

433

205. Giuliani, N. Ethanol and acetaldehyde inhibit the formation of early osteoblast progenitors in murine and human bone marrow cultures / N. Giuliani, G. Girasole, P.P. Vescovi, et al. // Alcohol Clin Exp Res. - 1999. - V. 23. - P. 381-385.

206. Giuliani, N. Osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells in multiple myeloma: identification of potential therapeutic targets / N. Giuliani, M. Mangoni, V. Rizzoli // Exp Hematol. - 2009. - V. 37 (8). - P. 879-86.

207. Glass, D.A. Canonical Wnt signaling in differentiated osteoblasts controls osteoclast differentiation / D.A. Glass, P. Bialek, J.D. Ahn, et al. // Dev. Cell. - 2005. -8(5).-P. 751-764.

208. Glass, G.V. Primary, secondary, and meta-analysis of research / G.V. Glass // Educational Researcher. - 1976. - V. 5. - P. 3-8.

209. Glorieux, F.H. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta / F.H. Glorieux, N.J. Bishop, H. Plotkin, et al. // N Engl J Med. - 1998. - V. 339. - P. 947-952.

210. Glorieux, F.H. Osteogenesis imperfecta type VI: a form of brittle bone disease with a mineralization defect / F.H. Glorieux, L.M. Ward, F. Rauch, et al. // J Bone Miner Res. - 2002. - V. 17. - P. 30-38.

211. Glorieux, F.H. Type V osteogenesis imperfecta; a new form of brittle bone disease / F.H. Glorieux, F. Rauch, H. Plotkin, et al. // J Bone Miner Res. - 2000. - V. 15.-P. 1650-1658.

212. Glubochenko, O.V. Contemporary aspects of the treatment of osteoporosis /

O. V. Glubochenko, V.G. Glubochenko, T.V. Zacharchuk // Clin, and Experim. Pathol. — 2010. —V. 9 (4(34)). —P. 137-146.

213. Goh, K.I. The human disease network / K.I. Goh, M.E. Cusick, D. Valle, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2007. - V. 104. - P. 8685-8690.

214. Goldstein, D.B. The importance of synthetic associations will only be resolved empirically / D.B. Goldstein // PLoS Biol. - 2011. -V. 9. - el001008

215. Gong, K.W. Air-pollutant chemicals and oxidized lipids exhibit genomewide synergistic effects on endothelial cells / K.W. Gong, W. Zhao, N. Li, et al. // Genome Biol. - 2007. - V. 8. - R149.

216. Gong, Y. LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development / Y. Gong, R.B. Slee, N. Fukai, et al. // Cell. - 2001. - V. 15 (4). -

P. 513-523.

434

217. Goode, E.L. Ovarian Cancer Association Consortium (OCAC) A genomewide association study identifies susceptibility loci for ovarian cancer at 2q31 and 8q24 // E.L. Goode, G. Chenevix-Trench, H. Song, et al. / Nat Genet. - 2010. - V. 42. -P. 874-879.

218. Goodrich, L.V. Principles of planar polarity in animal development / L.V. Goodrich, D. Strutt // Development. - 2011. - V. 138. - P. 1877-1892.

219. Gorlov, I.P. Shifting paradigm of association studies: value of rare singlenucleotide polymorphisms / I.P. Gorlov, O.Y. Gorlova, S.R. Sunyaev, et al. // Am J Hum Genet. - 2008. - V. 82. - P. 100-112.

220. Grant, S.F. Reduced bone density and osteoporosis associated with a polymorphic Spl site in the collagen type I alpha 1 gene / S.F. Grant, D.M. Reid, G. Blake, et al. // Nat Genet. - 1996. - V. 14. - P. 203-205.

221. Grundberg, E. Population genomics in a disease targeted primary cell model / E. Grundberg, T. Kwan, B. Ge, et al. // Genome Res. - 2009. - V. 19. - P. 1942-1952.

222. Gu, S. Biological basis for restriction of microRNA targets to the 3' untranslated region in mammalian mRNAs / S. Gu, L. Jin, F. Zhang, et al. // Nat Struct Mol Biol.-2009.-V. 16.-P. 144-150.

223. Gullberg, B. World-wide projections for hip fracture / B. Gullberg, O. Johnell, J.A. Kanis // Osteoporos Int. - 1997. - V. 7. - P. 407-413.

224. Gunderson, K.L. A genome-wide scalable SNP genotyping assay using microarray technology / K.L. Gunderson, F.J. Steemers, G. Lee, et al. // Nat Genet. -2005.-V. 37.-P. 549-554.

225. Guo, Y. Genome-wide association study identifies ALDH7A1 as a novel susceptibility gene for osteoporosis / Y. Guo, L.J. Tan, S.F. Lei, et al. // PLoS Genet. -2010.-6.-el000806.

226. Guo, Y. IL21R and PTH may underlie variation of femoral neck bone mineral density as revealed by a genome-wide association study / Y. Guo, L.S. Zhang,

T.L. Yang, et al. // J Bone Miner Res. - 2010. - V. 25. - P. 1042-1048.

227. Haentjens, P. Meta-analysis: excess mortality after hip fracture among older women and men / P. Haentjens, J. Magaziner, C.S. Colon-Emeric, et al. // Ann Intern Med.-2010.-V. 152.-P. 380-390.

435

228. Hallberg, I. Health-related quality of life after osteoporotic fractures / I. Hallberg, A.M. Rosenqvist, L. Kartous, et al. // Osteoporos Int. - 2004. - V. 15. - P. 834-841.

229. Hamdy, N.A.T. Osteoprotegerin as a potential therapy for osteoporosis / N.A.T. Hamdy // Curr. Reumatol. Res. — 2006. — V. 8 (1). — P. 50-54.

230. Hampson, G. Bone mineral density, collagen type 1 alpha 1 genotypes and bone turnover in premenopausal women with diabetes mellitus / G. Hampson, C. Evans, R.J. Petitt, etal. //Diabetologia. - 1998. - V. 41. -P. 1314-1320.

231. Hanley, J.A. The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve / J.A. Hanley & B.J. McNeil // Radiology. - 1982. - V. 143.-P. 29-36.

232. Hartikka, H. Lack of correlation between the type of COL1A1 or COL1A2 mutation and hearing loss in osteogenesis imperfecta patients / H. Hartikka , K. Kuurila, J. Korkko, et al.// Hum Mutat. - 2004. - V. 24 (2). - P. 147-154.

233. Hartmann, C.A. Wnt canon orchestrating osteoblastogenesis / C.A. Hartmann//Trends Cell Biol.-2006.-V. 16.-P. 151-158.

234. Hassan, M. A network connecting Runx2, SATB2, and the miR-23a-27a-24-2 cluster regulates the osteoblast differentiation program / M. Hassan, J. Gordon, M. Beloti, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2010. - V. 107. - P. 1987919884.

235. Hassan, M. miR-218 directs a Wnt signaling circuit to promote differentiation of osteoblasts and osteomimicry of metastatic cancer cells / M. Hassan, Y. Maeda, H. Taipaleenmaki, et al. // J Biol Chem. - 2012. - V. 287. - P. 4208442092.

236. Hayashi, M. Osteoprotection by semaphorin ЗА / M.Hayashi, T. Nakashima, M. Taniguchi, et al. // Nature. - 2012. - V. 485. - P. 69-74.

237. Heinzen, E.L. Rare deletions at 16pl3.ll predispose to a diverse spectrum of sporadic epilepsy syndromes / E.L. Heinzen, R.A. Radtke, T.J. Urban, et al. // Am J Hum Genet. - 2010. - V. 86. -P. 707-718.

238. Higgins, J.P. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis / J.P. Higgins, S.G. Thompson/ZStatMed.-2002.-V. 21.-P. 1539-1558.

239. Hikita, A. Negative regulation of osteoclastogenesis by ectodomain shedding of receptor activator of NF-kappaB ligand / A. Hikita, I. Yana, H. Wakeyama, et al. // J Biol Chem. - 2006. - V. 281. - P. 36846-36855.

436

240. Hindorff, L. Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits / L. Hindorff, P. Sethupathy, H. Junkins, et al. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2009. - V. 106. - P. 9362-9367.

241. Hirschhom, J.N. Genome-wide association studies for common diseases and complex traits / J.N. Hirschhom, M.J. Daly // Nat Rev Genet. - 2005. - V. 6. - P. 95-108.

242. Hofbauer, L. Die rolle RANK/RANKL/OPG-signalwegs in Knochenstoffwechsel / L. Hofbauer, T. Rachner // Forbildung Osteologie. — 2010. — V. 3(5).—P. 118-121.

243. Hoffmann, T.J. Next generation genome-wide association tool: design and coverage of a high-throughput European-optimized SNP array / T.J. Hoffmann, M.N. Kvale, S.E. Hesselson, et al. // Genomics. - 2011. - V. 98. - P. 79-89.

244. Holding, C.A. The corellation of RANK, RANKL and TNFalpha expression with bone loss Vume and polyethylene wear debris around hip implants /

C.A. Holding, D.M. Findlay, R. Stamenkov, et al. // Biomaterials. — 2006. — V. 27 (30). —P. 5212-5219.

245. Holmbeck, K. MTl-MMP-deficient mice develop dwarfism, osteopenia, arthritis, and connective tissue disease due to inadequate collagen turnover / K. Holmbeck, P. Bianco, J. Caterina, et al. // Cell. - 1999. - V. 99. - P. 81-92.

246. Holroyd, C. Epigenetic influences in the developmental origins of osteoporosis / C. Holroyd, N. Harvey, E. Dennison, C. Cooper // Osteoporos Int. -2012.-V. 23 (2).-P. 401-10.

247. Hopkins, R.B. The relative efficacy of nine osteoporosis medications for reducing the rate of fractures in post-menopausal women / R.B. Hopkins, R. Goeree, E. Pullenayegum, et al. // BMC Musculoskelet Disord. - 2011. - V. 12. - P. 209.

248. Howard, G.M. Genetic and environmental contributions to the association between quantitative ultrasound and bone mineral density measurements: a twin study / G.M. Howard, T.V. Nguyen, M. Harris, et al. // J. Bone Miner. Res. - 1998. - V. 13. -P. 1318-1327.

249. Hsu, Y. Meta-analysis of genome-wide association study (GWAS) identifies several genes for hip bone geometry in Caucasians: the Genetic Factors for Osteoporosis (GEFOS) Consortium / Y. Hsu, T.J. Beck, S.J. Brown, et al. // J Bone Miner Res. - 2010a. - V. 25 (Suppl 1). - S448.

437

250. Hsu, Y.H. A multivariate approach on genome-wide association studies (GWAS) by modeling multiple traits simultaneously to identify pleiotropic genetic effects / Y.H. Hsu, X. Chen, C. Elks, et al. // The Joint Statistical Meetings/American Statistics Association: Miami Beach, FL. - 2011. - Abstract #300323.

251. Hsu, Y.H. An integration of genome-wide association study and gene expression profiling to prioritize the discovery of novel susceptibility loci for osteoporosis-related traits / Y.H. Hsu, M.C. Zillikens, S.G. Wilson, et al. // PLoS Genet. - 2010b. - V. 6. - el000977.

252. Hsu, Y.H. Clinical review: Genome-wide association studies of skeletal phenotypes: what we have learned and where we are headed / Y.H. Hsu, D.P. Kiel // J Clin Endocrinol Metab - 2012. - V. 97 (10). - E1958-77.

253. Hsu, Y.H. Genome-wide bivariate association analysis identifies novel candidate genes for ages at menarche and natural menopause and for bone mineral density: the ReproGen and GEFOS Consortia / Y.H. Hsu, X. Chen, C. Elks, et al. // Program of the 93rd Annual Meeting of The Endocrine Society: Boston, MA. -2011. -OR17.-P. 4.

254. Hsu, Y.H. Multi-phenotype genome-wide association meta-analysis on both lean body mass and BMD identified novel pleiotropic genes that affected skeletal muscle and bone metabolism in European descent Caucasian populations / Y.H. Hsu, X. Chen, C. Zillikens, et al. // J Bone Miner Res. - 2011. - V. 26. - (Suppl 1). - S56.

255. Hu, R. A RUNX2/MIR-3960/MIR-2861 regulatory feedback loop during mouse osteoblast differentiation / R. Hu, W. Liu, H. Li, et al. // J Biol Chem. - 2011. -V. 286.-P. 12328-12339.

256. Huang, J. MicroRNA-204 regulates Runx2 protein expression and mesenchymal progenitor cell differentiation / J. Huang, L. Zhao, L. Xing, D. Chen // Stem Cells. - 2010. - V. 28. - P. 357-364.

257. Huang, Q.Y. Searching for osteoporosis genes in the post-genome era: progress and challenges / Q.Y. Huang, R.R. Recker, H.W. Deng // Osteoporos Int. -2003.-V. 14.-P. 701-705.

258. Hubacek, J.A. Genetic polymorphisms of TGF-beta, PAI-1, and COL1A-1, and determination of bone mineral density in Caucasian females / J.A. Hubacek, M. Weichetova, R. Bohuslavova, et al. // Endocr Regul. - 2006. - V. 40 (3). - P. 77-81.

438

259. Hui, S.L. Heritabiiity of changes in bone size and bone mass with age in premeno-pausai white sisters / S.L. Hui, D.L. Koller, T.M. Foroud, et al. // J Bone Miner Res. - 2006. - V. 21. - P. 1121-1125.

260. Ideno, H. Protein related to DAN and cerberus (PRDC) inhibits osteoblastic differentiation and its suppression promotes osteogenesis in vitro / H. Ideno, R. Takanabe, A. Shimada, et al. // Exp Cell Res. - 2009. - V. 315. - P. 474^484.

261. Iizuka, H. Promoter polymorphisms of the pigment epithelium-derived factor gene are associated with diabetic retinopathy / H. Iizuka, T. Awata, M. Osaki, et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2007. - V. 361 (2). - P. 421-426.

262. Inose, H. A microRNA regulatory mechanism of osteoblast differentiation /

H. Inose, H. Ochi, A. Kimura, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2009. - V. 106. - P. 20794-20799.

263.1oannidis J.P.A. Why most published research findings are false , J.P.A. Ioannidis // PLoS Med. - 2005. - V. 2. - el24.

264. Iolascon, G. Periprosthetic bone density as outcome of therapeutic response / G. Iolascon, D. Di Pietro, A. Capaldo, C. Gloria // Clin. Cases Miner. Bone Metab. — 2010. —V. 7 (1). — P. 27-31.

265. Ishikawa, Y. Biochemical characterization of the prolyl 3-hydroxylase

I. cartilage-associated protein.cyclophilin В complex / Y. Ishikawa, J. Wirz, J.A. Vranka et al. // J Biol Chem. - 2009. - V. 284 (26). - P. 17641-17647.

266. Itoh, T. MicroRNA-141 and -200a are inVved in bone morphogenetic protein-2-induced mouse pre-osteoblast differentiation by targeting distal-less homeobox 5 / T. Itoh, Y. Nozawa, Y. Akao // J Biol Chem. - 2009. - V. 284. - P. 19272-19279.

267. Itoh, T. MicroRNA-208 modulates BMP-2 stimulated mouse preosteoblast differentiation by directly targeting V-ets erythroblastosis virus E26 oncogene homolog 1 / T. Itoh, S. Takeda, Y. Akao // J Biol Chem. - 2010. - V. 285. - P. 2774527752.

268. Jackson, R. Genome-wide association study of hip fracture suggests loci in biological pathways associated with bone remodeling / R. Jackson, A. LaCroix, A. Aragaki, et al. // J Bone Miner Res. - 2011. - V. 26 (Suppl 1). - S346.

269. Jakob, F. Pathophysiology of bone methabolism / F. Jakob, L. Seefried, R. Ebert // Internist. — 2008. — V. 49 (10). — P. 1159-1169.

439

270. Janeczko, L. The role of polymorphisms of genes encoding collagen IX and XI in lumbar disc disease / L. Janeczko, M. Janeczko, R. Chrzanowski, G. Zielinski // Neurol Neurochir Pol. - 2014. - V. 48 (1). - P. 60-62.

271. Jeon, E. Bone morphogenetic protein-2 stimulates Runx2 acetylation / E. Jeon, K. Lee, N. Choi, et al. // J Biol Chem. - 2006. - V. 281. - P. 16502-16511.

272. Ji, W. Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation / W. Ji, J.N. Foo, B.J. O'Roak, et al. // Nat Genet. - 2008. -V. 40.-P. 592-599.

273. Jin, H. A rare haplotype in the upstream regulatory region of COL 1 Al is associated with reduced bone quality and hip fracture / H. Jin, T.L. Stewart, R.V. Hof, et al. // J Bone Miner Res. - 2009. - V. 24(3). - P. 448-54.

274. Jin, H. Polymorphisms in the 5? flank of COL1A1 gene and osteoporosis: meta-analysis of published studies / H. Jin, E. Evangelou, J.P.A. Ioannidis, S.H. Ralston // Osteoporos Int. - 2011. - V. 22. - P. 911-921.

275. Johnell, O. Predictive value of BMD for hip and other fractures / O. Johnell, J.A. Kanis, A. Oden, et al. // J Bone Miner Res. - 2005. - V. 20. - P. 1185-1194.

276. Jones, G. Progressive loss of bone in the femoral neck in elderly people: longitudinal findings from the Dubbo osteoporosis epidemiology study / G. Jones, T. Nguyen, P. Sambrook, et al. // BMJ. - 1994. - V. 309. - P. 691-695.

277. Kamoun-Goldrat, A. A new osteogenesis imperfecta with improvement over time maps to 1 lq / A. Kamoun-Goldrat, S. Pannier, C. Huber, et al. // American Journal of Medical Genetics. - 2008. - V. 146A. - P. 1807-1814.

278. Kanis, J.A. A family history of fracture and fracture risk: a meta-analysis / J.A. Kanis, H. Johansson, A. Oden, et al. // Bone - 2004. - V. 35. - P. 1029-1037.

279. Kanis, J.A. FRAX and the assessment of fracture probability in men and women from the UK / J.A. Kanis, O. Johnell, A. Oden, et al. // Osteoporos. Int. -2008.-V. 19.-P. 385-397.

280. Kapinas, K. miR-29 modulates Wnt signaling in human osteoblasts through a positive feedback loop / K. Kapinas, C. Kessler, T. Ricks, et al. // J Biol Chem. -2010. -V. 285 -P. 25221-25231.

281. Kapinas, K. miR-29 suppression of osteonectin in osteoblasts: regulation during differentiation and by canonical Wnt signaling / K. Kapinas, C. Kessler, A. Delany//JCellBiochem. -2009.-V. 108.-P. 216-224.

440

282. Karasik, D. Contribution of gender-specific genetic factors to osteoporosis risk / D. Karasik, S.L. Ferrari // Ann Hum Genet. - 2008. - V. 72. - P. 696-714.

283. Karasik, D. Genome screen for quantitative trait loci contributing to normal variation in bone mineral density: the Framingham Study / D. Karasik, R.H. Myers,

L.A. Cuppies, et al.//J Bone Miner Res.-2002.-V. 15.-P. 1718-1727.

284. Karasik, D. Genome-wide pleiotropy of osteoporosis-related phenotypes: the Framingham Study / D. Karasik, Y.H. Hsu, Y. Zhou, et al. // J Bone Miner Res. -2010.-V. 25.-P. 1555-1563.

285. Karsenty, G. Reaching a genetic and molecular understanding of skeletal development of post-transcriptional events / G. Karsenty, E. Wagner // Dev Cell. -Nat Rev Genet. - 2007. - V. 8. - P. 533-543.

286. Kataoka, K. Mutations in type I collagen genes in Japanese osteogenesis imperfecta patients / K. Kataoka, E. Ogura, K. Hasegawa, et al. // Pediatrics international. - 2007. - V. 49. - P. 564-569.

287. Kato, S. Hormones and osteoporosis update. Estrogen and bone remodeling / S. Kato// Clin. Calcium. —2009. —V. 19 (7). — P. 951-956.

288. Kawamura, N. Act 1 in osteoblasts and osteoclasts controls bone remodeling // N. Kawamura, F. Kugimiya, Y. Oshima, et al. / PloS One. — 2007. — V.2(10).—P. 1058-1062.

289. Keen, R.W. Polymorphism at the type I collagen (COLIA1) locus is associated with reduced bone mineral density, increased fracture risk and increased collagen turnover / R.W. Keen, K.L. Woodford-Richens, S.F. Grant, et al. // Arthritis Rheum. - 1999. - V. 42. - P. 285-90.

290. Keene, J.D. RNA regulons: coordination of post-transcriptional events / J.D. Keene // Nat Rev Genet. - 2007. - V. 8 (7). - P. 533-543.

291. Kelley, B.P. Mutations in FKBP10 cause recessive osteogenesis imperfecta and Bruck syndrome / B.P. Kelley, F. Malfait, L. Bonafe // J Bone Miner Res. -2011. -V. 26 (3).-P. 666-672.

292. Kelly, P.J. Changes in axial bone density with age: a twin study // P.J. Kelly, T. Nguyen, J. Hopper, et al. / J Bone Miner Res. - 1993. - V. 8. - P. 11-17.

293. Keupp, K. Mutations in WNT1 cause different forms of bone fragility / K. Keupp, F. Beleggia, H. Kayserili, et al. // Am J Hum Genet. - 2013. - V. 92 (4). - P. 565-574.

441

294. Kiel, D.P. Genetic variation at the low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) locus modulates Wnt signaling and the relationship of physical activity with bone mineral density in men // D.P. Kiel, S.L. Ferrari, L.A. Cuppies, et al./Bone.-2007.-V. 15.-P. 587-596.

295. Kiel, D.P. Genome-wide association with bone mass and geometry in the Framingham Heart Study / D.P. Kiel, S. Demissie, J. Dupuis, et al. // BMC Med Genet. - 2007.-V. 8 (Suppl 1).-S14.

296. Kiel, D.P. Insights from the conduct of a device trial in older persons: low magnitude mechanical stimulation for musculoskeletal health / D.P. Kiel, M.T. Hannan, B.A. Barton, et al. // Clin Trials. - 2010. - V. 7(4). P. 354-367.

297. Kim, K.S. Single nucleotide polymorphisms in bone turnover-related genes in Koreans: ethnic differences in linkage disequilibrium and haplotype /K.S. Kim, G.S. Kim, J.Y. Hwang, et al. // BMC Med Genet. - 2007. - V. 8. - P. 70.

298. King, A.B. Medicare payment cuts for osteoporosis testing reduced use despite tests' benefit in reducing fractures /A.B. King, D.M. Fiorentino // Health Aff (Millwood). - 2011. - V. 30. - P. 2362-2370.

299. Kitaura, H. M-CSF mediates TNF-induced inflammatory osteolysis // H. Kitaura, P. Zhou, D.V. Novack, et al. / J. Clin. Invest. — 2005. — V. 115 (12). — P. 3418-3427.

300. Koay, M.A. Genetic disorders of the LRP5-Wnt signalling pathway affecting the skeleton / M.A. Koay, M.A. Brown // Trends Mol Med. - 2005. - V. 11. -P. 129-37.

301. Kohn, A.D. Wnt and calcium signaling: Beta-catenin-independent pathways / A.D. Kohn, R.T. Moon // Cell Calcium. - 2005. - V. 38. - P. 439-446.

302. Koller, D.L. Contribution of the LRP5 gene to normal variation in peak BMD in women / D.L. Koller, S. Ichikawa, M.L. Johnson, et al. // J Bone Miner Res. -2005.-V. 15.-P. 75-80.

303. Koller, D.L. Genome-wide association study of bone mineral density in premenopausal European-American women and replication in African-American women / D.L. Koller, S. Ichikawa, D. Lai, et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2010. -V. 95.-P. 1802-1809.

304. Kong, Y.Y. OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymph-node organogenesis / Y.Y. Kong, H. Yoshida, I. Sarosi, et al. //Nature. - 1997. -V. 397. -P. 315-323.

442

305. Kou, I. Common variants in a novel gene, FONG on chromosome 2q33.1 confer risk of osteoporosis in Japanese /1. Kou, A. Takahashi, T. Urano, et al. // PLoS One. -2011.-V. 6. -el9641.

306. Kovacs, C.S. Parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) regulates fetal-placental calcium transport through a receptor distinct from the PTH/PTHrP receptor / C.S. Kovacs, B. Lanske, J.L. Hunzelman, et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 1996. -V. 93 (26).-P.15233-15238.

307. Kozomara, S. miRBase: integrating microRNA annotation and deepsequencing data / S. Kozomara, Griffiths-Jones. // Nucleic Acids Res. - 2011. - V. 39. -P. D152-D157.

308. Krause, C. Signal transduction cascades controlling osteoblast differentiation / C. Krause, D. de Gorter, M. Karperien, P. Dijke // American Society for Bone and Mineral Research. - 2008. - P. 10-16.

309. Kreutzer, J. Cemented total hip arthroplasty in Germany — an update / J. Kreutzer, M. Schneider, U. Schiegel, et al. // Z. Orthop. Ihre Grenzgeb. — 2005. — V. 143 (1).—P. 48-55.

310. Krishnan, V. Regulation of bone mass by Wnt signaling / V. Krishnan, H.U. Bryant, O.A. Macdougald // J Clin Invest. - 2006. - V. 15 (5). -P. 1202-1209.

311. Kryukov, G. V. Power of deep, all-exon resequencing for discovery of human trait genes / G.V. Kryukov, A. Shpunt, J.A. Stamatoyannopoulos, S.R. Sunyaev // Proc Natl Acad Sci USA. - 2009. - V. 106. - P. 3871-3876.

312. Kung, A.W.C. Association of JAG1 with bone mineral density and osteoporotic fractures: a genome-wide association study and follow-up replication studies / A.W.C. Kung, S-M. Xiao, S. Chemy, et al. // American Journal of Human Genetics. - 2010. - V. 86. - P. 229-239.

313. Kwan, T. Tissue effect on genetic control of transcript isofbrm variation / T. Kwan, E. Grundberg, V. Koka, et al. // PLoS Genet. - 2009. - V. 5. - el000608.

314. La Thangue, N.B. Histone deacetylase inhibitors and cancer therapy / La N.B. Thangue // J Chemother. - 2004. - V. 16. - Suppl 4. - P. 64-67.

315. Labuda, M. Osteogenesis imperfecta type VII maps to the short arm of chromosome 3/M. Labuda, J. Morissette, L.M. Ward, et al. // Bone. - 2002. - V. 31 (l).-P. 19-25.

443

316. Laine, S. MicroRNAs miR-96, miR-124, and miR-199a regulate gene expression in human bone marrow-derived mesenchymal stem cells / S. Laine, J. Alm, S. Virtanen, et al. // J Cell Biochem. - 2012. - V. 113. - P. 2687-2695.

317. Lambert, C.G. Learning from our GWAS mistakes: from experimental design to scientific method / C.G. Lambert, L.J. Black // Biostatistics. - 2012. - V. 13. - V.195-203.

318. Lane, N.E. Epidemiology, etiology, and diagnosis of osteoporosis / N.E. Lane // Am J Obstet Gynecol. - 2006. - V. 194. - S3-S11.

319. Langdahl, B.L. An Spl binding site polymorphism in the COLIA1 gene predicts osteoporotic fractures in men and women /B.L. Langdahl, S.H. Ralston, S.F.A. Grant, E.F. Eriksen // J Bone Miner Res. - 1998. - V. 13. - P. 1384-1389.

320. Langfelder, P. WGCNA: an R package for weighted correlation network analysis / P. Langfelder, S. Horvath // BMC Bioinformatics. - 2008. - V. 9. - P. 559.

321. Lango, A.H. Hundreds of variants clustered in genomic loci and biological pathways affect human height / A.H. Lango, K. Estrada, G. Lettre, et al. // Nature. -2010.-V. 467.-P. 832-838.

322. Lapunzina, P. Identification of a frameshift mutation in Osterix in a patient with recessive osteogenesis imperfect / P. Lapunzina, M. Aglan, S. Temtamy, et al. // Am J Hum Genet.-2010.-V. 87(1).-P. 110-114.

323. Law, B. Effects of population structure and admixture on exact tests for association between loci / B. Law, J.S. Buckleton, C.M. Triggs, B.S. Weir // Genetics. -2003.-V. 64.-P. 381-387.

324. Le, P. A high-fat diet induces bone loss in mice lacking the Alox5 gene / P. Le, M. Kawai, S. Bomstein, et al. // Endocrinology. - 2012. - V. 153. - P. 6-16.

325. LeBoy, P. Regulating bone growth and development with bone morphogenetic proteins / P. LeBoy // Ann NY Acad Sci. - 2006. - V. 1068. - P. 1418.

326. Lecanda, F. Connexin43 defi ciency causes delayed, ossification, craniofacial abnormalities, and osteoblast dysfunction / F. Lecanda, P. Warlow, S. Sheikh, et al. // J Cell Biol. - 2000. - V. 151. - P. 931 -944.

327. Lee, K.S. Runx2 is a common target of transforming growth factor betal and bone morphogenetic protein 2, and cooperation between Runx2 and Smad5 induces osteoblast-specific gene expression in the pluripotent mesenchymal precursor

444

cell line C2C12 / K.S. Lee, H.J. Kim, Q.L. Li, et al. // Mol Cell Biol. - 2000. - V. 20 (23).-P. 8783-8792.

328. Lee, K-S. Mutational spectrum of type I collagen genes in Korean patients with osteogenesis imperfecta / K-S. Lee, H-R. Song, T-J. Cho, et al. // Human Mutation. - 2006. - V. 27 (6). - P. 599.

329. Lee, R. The C. elegans heterochroic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14 / R. Lee, R. Feinbaum, V. Ambros // Cell. - 1993. -V. 75.-P. 843-854.

330. Lee, Y.H. Association between the A1330V polymorphism of the low-density lipoprotein receptor-related protein 5 gene and bone mineral density: a metaanalysis / Y.H. Lee, J.H. Woo, S.J. Choi, et al. // Rheumatol Int. - 2009. - V. 15 (5). -P. 539-544.

331. Lei, S. Polymorphisms in predicted miRNA binding sites and osteoporosis / S. Lei, C. Papasian, H. Deng // J Bone Miner Res. - 2011. - V. 26. - 72-78.

332. Lei, S.F. Polymorphisms of four bone mineral density candidate genes in Chinese populations and comparison with other populations of different ethnicity / S.F. Lei, F.Y. Deng, X.H. Liu, et al. // J Bone Miner Metab. - 2003. - V. 21 (1). - P. 34-42.

333. Leslie, W.D. Single-site vs multisite bone density measurement for fracture prediction / W.D. Leslie, L.M. Lix, J.F. Tsan, P.A. Caetano // Arch. Intern. Med. -

2007.-V. 167.-P. 1641-1647.