Полиморфизм ряда генов метаболизма костной ткани и остеопороз у человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Москаленко, Михаил Викторович

• Москаленко, Михаил Викторович
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Москаленко, Михаил Викторович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.!.

1.1 Эпидемиология остеопороза.

1.2 Денситометрия костнойткани.

1.3 Факторы риска? остеопороза.

1.4 Генетические факторы риска« остеопороза.

1.5 Гены предрасположенности к остеопорозу.

1.6 Структура гена рецептора витамина D (VDR).

1.7 Структура и роль белкового продукта гена рецептора витамина D.

1.8 Полиморфизм гена рецептора витамина D.

1.9 Структура генов коллагена 1 типа (COL1A1 и COL1A2).

1.10 Структура и,биосинтез белкового продукта, генов коллагена Г типа {COLIAI и COL1A2).

1.11 Полиморфизм гена коллагена 1 альфа 1.

1.12'Кальцитониновый рецептор (CALCR).

1.13 Роль кальцитонина:В метаболизме костной ткани.

1.14 Полиморфизм гена рецептора кальцитонина.

1.15 Остеокальцин (BGLAP).

1.16 Роль остеокальцина в метаболизме костной ткани.

1.17 Полиморфизм гена остеокальцина.

1.18 Полногеномные исследования ассоциаций (GWAS).

1.19 Перспективы клинического использования диагностики полиморфизма в «генах-кандидатах».

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1 Контингент обследованных лиц.

2.2 Реактивы и список растворов.

2.3 Выделение ДНК из лейкоцитов периферической крови.

2.4 Анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ).

2.4.1 Проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР).

2.4.2 Ферментативный гидролиз и электрофорез в ПААГ.

2.5 Использование лабораторного макета «остео-чипа» для идентификации; аллелей генов УТ)К, СоНа, САЬСЯ, ВСЬАРЕЩ <7/?, вБТМ! и МТНРЯ.

2.5.1 Синтез олигонуклеотидов и изготовление микрочипов.

2.5.2 Амплификация фрагментов ДНК для анализа методом гибридизации на олигонуклеотидном биочипе.

2.5.3 Гибридизация меченого продукта на микрочипе и регистрация изображения.

2.6 Математические методы анализа.

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1 Частота аллелей, и генотипов по генам СОЫА1, К/)/?, САЬСЯ и ВСВАР у больных тяжёлым остеопорозом;, у женщин постменопаузального периода; и? в популяции Северо-западного региона Россию.:.

3:1.1 В$еI полиморфизм гена СОЫА1.

3X2 Тацк полиморфизм гена Р7Ж.83 '

3.1.3 Л/гЛ полиморфизм гена САЬСК.

3.1.4 НтсйИполиморфизм гена ВОАР.

3.2 Частоты аллелей; и генотипов по генам СОЫАЬ, САЬСК и ВСЬАР у женщин в ностменопаузе (группа II).

3.3 Частоты аллелей и генотипов по генам» СОШАГ, УОЛ, САЬСЯ и ВСЬАР у пациенток с различной скоростью потершМПК.

3.3.1 ВяеI полиморфизм гена СОЫА1.

3.3.2 полиморфизм генаУШ.!.

3.3.3 АкЛ полиморфизм гена САЬСЯ.

3.3.4 ШпсПИ полиморфизм тепа ВСЬАР.

3.4: Частота аллелей и генотипов по генам СОЫА1, УИЯ и САЬСЯ у женщин в постменопаузе с различным уровнем экскреции маркера. остеорезорбции.

3.4.1 ВяеI полиморфизм гена СОЫА1.

3.4.2 Taq\ полиморфизм гена УИЯ.

3.4.3 А1и\ полиморфизм гена САЬСЯ.

3.5 Частота аллелей и генотипов по генам СОЫА1 и УОК у пациентов больных тяжелой бронхиальной астмой, длительно принимающих глюкокортикоиды (ГК).

3.5.1 Тад1 полиморфизм гена УВЯ.

3.5.2 Значения МПК у пациентов с различными генотипами по гену УИЯ.

3.5.3 Bsell полиморфизм гена COL1A1.

3.6 Создание лабораторного макета остео-чипа.

3.6.1 Результаты оптимизации мультиплексной ПЦР Блока № 1.

3.6.2 Оптимизация мультиплексной ПЦР Блока № 2 (кроме гена CALCR).

3.6.3 Оптимизация мультиплексной ПЦР Блока № 3 (гены CALCR и MTHFR).

3.6.4 Проверка моноплексной и мультиплексной гибридизации ПЦР продуктов генов с биочипом.

3.7 Частота аллелей и генотипов по генам COLI AI, VDR; CALCR, BGLAP,

GR, GSTM1 и MTHFR у пациентов больных тяжелой! бронхиальной астмой, длительно принимающих глюкокортикоиды (FK).

Глава 4: ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1s Сравнительный« анализ частот аллелей и генотипов по генам. VDR, COLI AI, CALCR и BGLAP у женщин постменопаузального периода и у больных тяжёлым остеопорозом.

412 Сравнение частот, генотипов и аллелей генов VDR, COL1A1 и CALCR в популяциях Европы, Северо-западного и Волго-Уральского регионов России».

4.2.1 Bsel полиморфизм гена COL1A1.

4.2.2 TaqI полиморфизм гена VDR.

4.2.3 Alul полиморфизм гена CALCR.

4:3 Функциональная значимость аллельных» вариантов генов COLI AI,

VDR и CALCR.£.

4.4 Сравнительный анализ частот генотипов по генам VDR, COL1A1 и

CALCR у женщин-постменопаузального периода.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм ряда генов метаболизма костной ткани и остеопороз у человека»

Наступивший XXI век, по мнению многих ученых мирового сообщества, это - век генетики. Прямым и важнейшим достижением генетики стала расшифровка (прочтение) генома человека. Международная программа Геном человека определила бурное развитие и активное внедрение в медицинскую практику молекулярной медицины и представления о существовании "генов предрасположенности" — генов, мутантные аллели которых совместимы с рождением и жизнью в постнатальном периоде, но при определенных неблагоприятных условиях могут способствовать развитию того или иного заболевания (Баранов и др. 2000, 2009). По образному высказыванию Фрэнка Коллинса - директора Международной Программы "Геном человека" "Каждый из нас генетически несовершенен. По мере разработки все новых генетических тестов у каждого человека можно обнаружить мутацию, предрасполагающую к тому или иному заболеванию". (Collins, 1999;). В' геноме человека насчитывается около 22 тысяч генов. Мутации, возникающие в некоторых из них, приводят к одному из многочисленных наследственных заболеваний. Методы молекулярной диагностики позволяют выявить не' только гены наследственных болезней, но и гены предрасположенности к тому или иному сочетанному (мультифакторному) заболеванию. Среди болезней, вызванных наличием мутаций в генах предрасположенности, различают заболевания "с поздним началом" и мультифакториальные (полигенные) болезни (Баранов и др., 2000). Генетическая предрасположенность к заболеваниям с "поздней манифестацией" (рак молочной железы, семейный полипозный рак толстой кишки, хорея Гентингтона, болезнь Альцгеймера, ряд нейродегенеративных заболеваний) имеет, как правило, моногенную природу и может быть обнаружена уже при рождении ребенка, однако симптомы болезни развиваются в более позднем возрасте. Предрасположенность к мультифакториальным (сочетанны или комплексным) болезнням (сахарный диабет, атеросклероз, ишемическя болезнь сердца, бронхиальная астма, остеопороз, эндометриоз, некоторые психические и онкологические заболевания) также может быть определена сразу после рождения, но их манифестация в значительной мере зависит от провоцирующего действия неблагоприятных факторов внешней среды, специфичных для конкретного заболевания.

Данная работа посвящена изучению особенности аллельного полиморфизма генов метаболизма костной ткани у лиц с высоким риском развития остеопороза — одного из частых МФЗ. Остеопроз по данным Всемирной Организации Здравоохранения вышел по значимости на четвёртое место среди неинфекционных заболеваний после сердечнососудистой и онкологической патологии, а так же диабета. В интерес к остеопорозу как важеной» медицинской и социальной проблеме очень высок. Это связано, прежде всего, с тем, что в развитых странах всё большее внимание уделяется людям пожилого возраста, продолжительность жизни которых увеличивается, а активная созидательная деятельность сохраняется достаточно долго. Широкая распространенность, тяжесть исходов особенно при переломах шейки бедра и потеря способности к самообслуживанию определяют высокую социальную значимость данного заболевания. Рассчитано, что в среднем 40% женщин постменопаузального периода переносят, по крайней мере, один перелом вследствие остеопороза (Audi et al., 1999). Более 10' миллионов американцев страдают остеопорозом, из них около миллиона ежегодно переносят переломы как следствие этого заболевания (Melton, 1997). На лечение и профилактику остеопороза в США тратится более 10 млрд. долларов ежегодно (Melton, 1997). Учитывая вышеприведенные факты, определение молекулярно-генетических причин остеопороза является достаточно актуальной задачей. Существует несколько подходов для оценки вклада того или иного гена-кандидата в патогенез остеопороза. Один из них состоит в определении степени корреляции между аллельным полиморфизмом гена-кандидата и факторами, провоцирующими развитие болезни. С этой целью проводится сравнение частот аллелй предполагаемых генов-кандидатов у больных остеопорозом с таковыми у лиц, не имеющих данного заболевания и, соответственно, сохраняющих нормальную минеральную плотность костной ткани.

Подтверждение наличия ассоциации' между аллелями генов костного ремоделирования и остеопорозом у больных в популяции Северо-западного региона России позволит использовать данный алгоритм для тестирования индивидуумов на выявление предрасположенности к заболеванию. Результаты» такого исследования важны для более рациональной организации системы профилактики и лечения этого заболевания еще на ранних* досимптоматических стадиях его развития:

Цель и задачи исследования

Целью работы являлось изучить особенность частот аллелей, генов-регуляторов метаболизма костной ткани у больных остеопорозом различной этиологии и в популяции Северо-западного региона России.

Для до стиже н и я цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценть частоты аллелей генов метаболизма костной ткани {COLIAI, VDR, CALCR и BGLAP) у женщин Северо-западного региона России, у больных с тяжёлым остеопорозом, у женщин постменопаузального периода и у пациентов с глюкокортикоид-индуцированным остеопорозом.

2. Определить ассоциацию аллелей и- генотипов по генам COL1A1, VDR и CALCR с риском развития заболевания у больных тяжёлым остеопорозом.

3. Определить ассоциацию аллелей и генотипов по генам COLI AI, VDR, BGLAP и CALCR со скоростью потери МПК и уровнем экскреции маркера остеорезорбции дезоксиперидинолина (ДПИД), у женщин в постменопаузе.

4. Определить ассоциацию аллелей и генотипов по генам COL1A1 и VDR с риском развития глюкокортикоид-индуцированного остеопороза у пациентов при лечении астмы.

5. Разработать - и апробировать лабораторный макет «остео-чипа» для одновременного анализа полиморфизма некоторых генов метаболизма костной ткани (VDR, COLI AI, CALCR, BGLAP, GSTM1, GR, MTHFR и ER).

Научная новизна работы

Впервые проведен сравнительный анализ частот аллелей генов COLI AI, VDR, BGLAP и CALCR у женщин постменопаузального периода, у пациентов с остеопорозом и в популяции Северо-Западного региона России, проанализирована корреляция, полиморфных вариантов изученных генов, с тяжестью заболевания. Впервые показана неслучайная, ассоциация между развитием глюкокортикоид-идуцированным остеопорозом и полиморфизмом генов VDR, CALCR, BGLAP, MTHFR и GSTM1 у больных бронхиальной астмой. Впервые проведен проспективный анализ уровней МПК в зависимости от паттерна аллелей и генотипов по генам COLI AI, VDR", BGLAP и CALCR. Впервые показано, что гомозиготность по аллелю Ггена VDR, аллелю. s гена COL1A1 и аллелю Т гена CALCR увеличивает риск высокой потери МПК у женщин Северо-Западного региона России в постменопаузе. Впервые показан синергический (аддитивный) эффект сочетаний изученных «функционально неполноценных» генотипов по генам, VDR и COLI AI при развитии и прогрессировании. остеопороза. Впервые создан лабораторный макет «остео-чипа», предназначенного для одновременного анализа полиморфизма нескольких генов костного метаболизма.

Практическая значимость

Анализ генетического полиморфизма генов* VDR и COL1A1 можно рекомендовать в качестве прогностического теста для оценки риска быстрой потери МПК и развития тяжёлого остеопороза у женщин в постменопаузе. Анализ генетического полиморфизма генов VDR, CALCR, BGLAP, MTHFR и GSTM1 можно рекомендовать в качестве прогностического теста для оценки риска развития вторичного остеопороза при лечении астмы глюкокортикоидами. Материалы диссертационной работы вошли в методические рекомендации «ОСТЕОПОРОЗ. Генетическая предрасположенность. Современная диагностика, профилактика» для врачей эндокринологов и гинекологов. 2007 г., 67 стр. (2003).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Аллели и генотипы по генам COLI AI, VDR и CALCR ассоциированы с развитием остеопороза.

2. Наличие определенных аллелей и генотипов по генам COLI AI, VDR и CALCR, а также сочетанных генотипов по генам VDR и COLI AI ассоциировано с различной скоростью потери МПК у женщин в постменопаузе.

3. Наличие определённых аллелей и генотипов по генам COL1A1, VDR и CALCR ассоциировано с различным уровнем секреции маркера остеорезорбции дезоксиперидинолина (ДПИД) у женщин в постменопаузе.

4. Носительство генотипа tt по гену VDR, генотипа CT по гену CALCR, генотипа CT по гену BGLAP и генотипа CT по гену MTHFR и делеции в гене GSTM1 ассоциировано с низкими значениями Z-score и абсолютных значений МПК поясничного отдела позвоночника у пациентов с глюкокортикоид-идуцированным остеопорозом.

Апробация работы

Результаты работы представлены* на 2-ом съезде ВОГИС (Санкт-Петербург, 2000), на 2-ом Российском, съезде медицинских генетиков» (Курск, 2000), 11>ой международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность» (Москва, 2005), Международном конгрессе по предиктивной медицине (Франция, 2001), на Европейских конгрессах по генетике человека в 2003г. (Бирмингем, Великобритания), в 2004г. (Мюнхен, Германия), в 2005г I

Прага, Чехия), на Международном конгрессе по геному человека HGM2002 (Китай, 2002). Диссертация апробирована на научных семинарах Лаборатории пренатальной, диагностики наследственных и врожденных болезней человека ГУ Научно-исследовательский, институт акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 50 работ, из них 8 - в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 171 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (методы и результаты), их обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 240 ссылок. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 42 рисунками. Работа выполнена в лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врождённых заболеваний человека Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Москаленко, Михаил Викторович, 2011 год

1. Баранов B.C. Баранова Е.В. Иващенко Т.Э. Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину) // СПб. Издательство "Интермедика". 2000

2. Баранов B.C. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины // СПб, H-JL, 2009, 528С

3. Беневоленская Л.И. Остеопороз — актуальная* проблема медицины^ // Остеопороз и остеопатии. 1998. №1.С4-7

4. Беневоленская Л! И. Генетические аспекты остеопороза // В книге: Руководство по остеопорозу, М5., Бином, 2005, 105-130:

5. Быков В.Л. Цитология и общая гистология // СПб. Издательство "Сотис". 1999. СЗ58-370

6. Вандер А. Физиология почек // СПб. Издательство'"Питер". 2000. С256

7. Гра O.A., Глотов* A.C., Кожекбаева Ж.М., Макарова О.В., Наседкина Т.В. Генетический полиморфизм GST, NAT2 и MTRR и предрасположенность к развитию острого лейкоза у детей // Молекуляр. Биология, 2008, 42, 214-225.

8. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты // М., Реафарм, 2004

9. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Аникин С.Г. и др. Частота основных переломов основных локализаций среди городского населения России // Научно п практическая ревматология, 2001, № 3, 75.

10. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Аникин СГ. // Остеопороз и остеопатии, 1999; № 3: 2-6.

11. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA // М.: МедиаСфера.- 2003. 312 с.

12. Селезнева ЛИ, Хусаинова РИ, Нурлыгаянов РЗ Анализ, ассоциаций полиморфизмов и гаплотипов 5' региона гена COL1A1 с риском развития остеопоретических переломов у женщин Волго-Уральского региона России // Генетика.-2008 -№2 С 219-225

13. Селезнева ЛИ, Хусаинова РИ; Хуснутдинова ЭК Генетические аспекты остеопороза // Медицинская генетика -2006 №12 - С 3-12

14. Смирнов А. В. Рентгенологическая» диагностика остеопороза при* ревматических заболеваниях // Consilium Medicum журнал доказательной медицины для практикующих врачей, 2004, Т06, N 8

15. Aerssens J. Dequeker J: Peeters J., Breemans S. Broos P. Boones S Polymorphisms of the VDR. ER and COL1A1 genes and osteoporotic hip fractures in elderly postmenopausal women // Osteoporos Int. 2000. VI1. P583-91

16. Ames SK, Ellis KJ, Gunn SK, Copeland KC, Abrams SA. Vitamin D receptor gene Fokl polymorphism predicts calcium absorption and bone mineral density in children // J Bone Miner Res. 1999 May;14(5):740-6.

17. Andrew R. Baker R. Yong S. Timont G Cloning and' expression of full-legth cDNA. encoding Human vitamin D receptor // Proc Nat Acad Sci USA. 1988. V85. P3294-8

18. Arai H. Miyamoto KI. Taketani Y. Yamamoto H. Iemori Y. A vitamin D receptor gene polymorphism in the translation initiation codon: Effect on protein activity and relation^to BMD in Japanese women. // J Bone Miner Res. 1997. V12. P915-21

19. Arden- NK. Baker J. Hogg C. Baan K. Spector TD. The heritability of bone mineral density, ultrasound of the calcaneus and hip axis length: A study of postmenopausal twins // J. Bone Miner Res.1996. V4(4). P530-534

20. Audi IL Garcia-Ramirez M. Carrascosa A. Genetic determinants of bone mass // Horm Res. 1999. V51(3). P105-23

21. Barthe N. Basse-Cathalinat B Measurement of Bone mineral* density in mather-daughter pairs for evaluating» the family influence on bone mass acquisition: A GRIO survey // Osteoporos Int. 1998. V8(4). P 379-84

22. Beamer WG, Donahue LR, Rosen CJ, Baylink DJ. Genetic variability in adult bone density among inbred strains of mice. Bone. 1996;18:397-403

23. Beavan S. Prentice A. Yan L. Dibba, B. Ralston SH Differences in vitamin D receptor genotype and geographical variation in osteoporosis // The Lancet. 1996. V348. P136-7

24. Beavan S. Prentice A. Bakary D. Yan L. Cooper C. Ralston»SH Polymorphism of the collagen type loci gene and ethnic differences in hip-fractures rates // NEngl J Med. 1998; V339. P 351-52

25. Bjelakovic G., Beninati S., Pavlovic D.v, Kocic G., Jevtovic T., Kamenov B., Saranac L.J., Bjelakovic B., Stojanovic I., Basic J. 2007. Glucocorticoids and oxidative stress // J!. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 18,115-127.

26. Bord S, Ireland DC, Moffatt P, Thomas GP, Compston JE. Characterization of Osteocrin Expression in Human Bone. J Histochem Cytochem. 2005

27. Bower AL, Lang DH, Vogler GP, Vandenbergh DJ, Blizard DA, Stout JT, McClearn GE, Sharkey NA. QTL analysis of trabecular bone in BXD F2 and RI mice. J Bone Miner Res. 2006;21:1267-75

28. Bowman A.R., Epstein S. Drug and hormone effects on vitamin D metabolism. In: Vitamin D. Fieldman D., Glorieux F.H., Pike J.W. // (eds). San Diego: Academic Press; 1997: P797-829.

29. Bradney M, Karlsson MK, Duan Y, Stuckey S, Bass S, Seeman E. Heterogeneity in the growth-of the axial and appendicular skeleton in boys: implications for the pathogenesis of bone fragility in men. J Bone Miner Res. 2000;15:1871-8

30. Braga V. Mottes M. Mirandola S. Lisi V. Malerba G. Sartori L. Bianchi G. Gatti D. Rossini M. Bianchini D. Adami S Association of CTR and1 COL1A1 alleles with¡BMD values in Peri- and Postmenopausal women // Calcif Tissue Int. 2000: V67. P361-366

31. Brodt MD, Ellis CB, Silva, MJ. Growing C57B1/6 mice increase whole bone mechanical properties by increasing, geometric and material1 properties. J Bone Miner Res. 1999;14:2159-66

32. Brown M. Eisman-J The genetics of osteoporosis: Future diagnostic Possibilities // Clin Lab Med. 2000. V20(3). P527-47

33. Celeste AJ, Rosen V, Buecker JL, Kriz R, Wang EA, Wozney JM. Isolation of the human gene for bone gla protein utilizing mouse and rat cDNA clones // EMBO J. 1986 Aug;5(8): 1885-90.

34. Chatteijee S, Das N, Chatterjee P. The estimation of the heritability of anthropometric measurements. Appl Human Sci. 1999;18:1-7

35. Cheverud JM, Ehrich TH, Vaughn TT, Koreishi SF, Linsey RB, Pletscher LS. Pleiotropic effects on mandibular morphology II: differential epistasis and genetic variation in morphological integration: J Exp Zoolog B Mol Dev Evol. 2004;302:424-35

36. Colin D.S., Pauline M.E., Sarah J.L., George D.S., Tobias J.H. 2009. Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) C677T Polymorphism Is Associated With Spinal BMD in 9-Year-Old Children // J. Bone Miner. Res. 24, 117-124.

37. Collins FS. Shattuck lecture — medical and societal consequences of the Human Genome Project // N Engl J Med. 1999. V341(l). P28-37

38. Copper GS. Umbach DM Are vitamin D receptor Polymorphisms associated with bone mineral density? A meta-analysis // J. Bone Miner Res.1996. Vll. P1841-9

39. Crofts LA, Hancock MS, Morrison NA, EismanJA. Multiple promoters direct the tissue-specific expression of novel N-terminal variant human vitamin D receptor gene transcripts // Proc Natl Acad Sci USA. 1998 Sep 1;95(18):10529-34.

40. Cummings CW, Weymuller EA Jr, Woodson G. Pregnant woman with a neck mass // Head Neck. 1995 Jan-Feb;17(l):56-8.

41. Deng HW, Shen H, Xu FH, Deng HY, Conway T, Zhang HT, Recker RR Tests of linkage and/or association of gene for vitamin D receptor, osteocalcin, andparathyroid hormone with bone mineral density // J Bone Miner Res 2002, 17:678-686

42. Dennison EM. Arden NK. Keen RW. Syddall H. Day IN. Spector TD. Cooper C. Birthweight. vitamin D receptor-genotype and the programming of osteoporosis // Paediatr Perinat Epidemiol. 2001. V15(3). P211-9

43. Donaldson C. Hulley S. Vogel J. Effect of prolonged bed rest on bone mineral. // Metabolism. 1970. V19. P1071

44. Duan Y. De Luca V. Seeman E. Parathyroid hormone deficiency and excess: similar effects on trabecular bone but differing effects on cortical bone. // J Clin Endocrinol Metab. 1999. V84(2). P718-22

45. Ducy P, Karsenty G Skeletal Gla proteins: gene structure, regulation of expression, and function. In: Bilezikian JP, Raisz LG, Rodan GA (eds) Principles of Bone Biology. Academic // New York, 1996., pp 321-338

46. Efstathiadou Z. Tsatsoulis A. Ioannidis JP. Association of collagen Ialpha 1 Spl polymorphism with the risk of prevalent fractures: a meta-analysis // J Bone Miner Res. 2001. VI6(9). P1586-92

47. Eisman JA genetics of osteoporosis. In: Osteoporosis 1996. Proceed, of the 1996 World Congr. On Osteoporosis. Ed. By S.E. Papapoulos et al. Elsevier. 1996. P131-35

48. Eisman JA- Vitamin D polymorphisms, and calcium homeostasis: A new concept of normal gene variants and physiologic variation // Nutr Rev 1998 56:s22-s29.

49. Eisman JA. Genetics of osteoporosis // Endocr Rev. 1999. V20(6). P788-804

50. Esterle L, Jehan F, Sabatier JP, Garabedian M. Higher milk requirements for bone mineral accrual in adolescent girls bearing specific Caucasian genotypes in the VDRpromoter // J Bone Miner Res. 2009lAug;24(8):1389-97.

51. Faraco J£H: Morrison N.A. Baker A. S hine J: Frossard P.M: Apal dimorphosm at human vitamin D receptor gene locus // Nucleic Acids Res.1989. V17. P2150

52. Fernandez E. Fibla J. Betriu A. Piulats JM. Almirall J1. Montoliu J. Association' between vitamin D receptor gene polymorphism and relative hypoparathyroidism in patients with chronic renal failure // JiAmSoc Nephrol. 1997. V8(10). P1546-52

53. Fotin AV, Drobyshev AL, Proudnikov DY, Perov AN, Mirzabekov AD. Parallel thermodynamic analysis of duplexes on oligodeoxyribonucleotide microchips // Nucleic Acids Res. 1998 Mar 15;26(6):1515-21.

54. Fountas L. Moutsatsou P. Kastanias I. Tamouridis N. Tzanela M. Anapliotou M. Sekeris CE. The contribution of vitamin D receptor gene polymorphisms in osteoporosis and familial osteoporosis // Osteoporos Int. 1999. V10(5). P392-8

55. Friso S., Choi S.W. 2002. Gene-nutrient interactions and DNA methylation // J. Nutr. 132, 2382S-2387S.

56. Furuya Y. Akakura K. Masai M. Ito Hi Vitamin D receptor gene polymorphism in Japanese patients with prostate cancer // Endocr J. 1999.V46(3). P467-70153

57. García-Giralt N, Enjuanes A, Bustamante M, Mellibovsky L, Nogués X, Carreras R, Diez-Pérez A, Grinberg D, Balcells S. In vitro functional assay of alleles and haplotypes of two COL1A1-promoter SNPs // Bone. 2005 May;36(5):902-8. Epub 2005 Apr 7.

58. Garnero P. Arden NK. Griffiths G. Delmas PD. Spector TD: Genetic influence on bone tumover:in postmenopausalitwins;// J?Glin Endocrino^ Metab. 1996. V81(l).- P140-6 " ' ;

59. Garnero P, Delmas PD. Bone markers // Baillieres Clin Rheumatol: 1997 Aug; 1T(3):517-37. .

60. Carnero P. Borel O. Grant SF. Ralston SH. Delmas PD. Collagen Ialphal Spl polymorphism: bone mass. and? bone turnover in healthy Frcnch premenopausal women: the OFELY study // J Bone Miner Res. 1998. V13(5). P813-7

61. Gennari C. Agnusdet D; Camporeale A. Long-term treatment with, calcitonin in osteoporosis // Horm.Met.Res. 1993. V 25. P 484

62. Genriari L. Becherini L et al Fok I polymorphism at translation initiation sitc of the vitamin D receptor gene predicts bone mineral density and osteoporotic fracture in early postmenopausal women // Bone. 1998. V23(5). Suppl. S 373

63. Gennari E, Becherini L, Falchetti A, Masi L, Massart F, Brandi ML. Genetics of osteoporosis: role of steroid hormone receptor gene polymorphisms // J Steroid Biochem Mol Biol. 2002 May;81(l):l-24.

64. Glucocorticoid-induced osteoporosis: guidelines for prevention, and treatment. London: Royal College of Physicians 2002.

65. Glowacki J; Rey C, Glimcher MJ, Cox KA, Lian J A\ role, for. osteocalcin^ in, osteoclast differentiation // J Cell Biochem 1991 45:292-302

66. Gong G. Stern HS. Cheng SC. Fong N. Mordeson J. Deng HW. Recker RR. The association of bone mineral density with vitamin D receptor gene polymorphisms // Osteoporos Int. 1999. V9(l). p55-64

67. Grainge MJ. Coupland CA. Cliffe SJ. Chilvers CE. Hosking DJ Association between a family history of fractures and bone mineral density in early postmenopausal women // Bone. 1999. V24(5). P507-12

68. Grant SF. Reid DM. Blake G. Herd R. Fogelman I. Ralston' SH. Reduced bone density and osteoporosis associated with a polymorphic Spl binding site in the collagen type I alpha, i gene // Nat Genet. 1996. V14(2). P203-5

69. Griffiths H.J1. Parantainen H. Olson P. Alcohol and bone disorders // Ale Health & Res World. 1993. V17(4). P.299-304

70. Guo Y-, Xiong D, Zhang L, Tian Q; Liu Y, Deng H. PTH and IL21R may underlie variation, of femoral neck bone mineral density as suggested by a genome-wide association study. J Bone Miner Res.2009;24 (Suppl 1).

71. Gustavsson A, Nordstrom P, Lorentzon R; Lerner UH, Lorentzon M Osteocalcin gene polymorphism is related to bone density in healthy adolescent females. Osteoporos // Int 2000.11:847-851

72. Hampson G. Evans C. Petitt RJ: Evans WD. Woodhead SJ. Peters JR. Ralston SH. Bone mineral density, collagen type 1 alpha 1 genotypes and bone turnover in premenopausal, women with diabetes mellitus // Diabetologia. 1998. V41(ll). P1314-20

73. Han KO. Moon IG. Hwang CS. Choi JT. Yoon HK. Min HK. Han IK. Lack of an intronic Spl binding-site polymorphism at the collagen type I' alphal gene in healthy Korean women // Bone. 1999. V24(2). P135-7

74. Harris SS. Patel MS. Cole DE. Dawson-Hughes B. Associations of the collagen type Ialphal Spl polymorphism with five-year rates of bone loss in older adults // Calcif Tissue Int. 2000. V66(4). P268-71

75. Health care Guideline: diagnosis and treatment of osteoporosis. Institute for clinical systems improvement, www.icsi.org; 2004.

76. Ho Y.V., Briganti E.M:, DuanY\ et al. Polymorphim of the vitamin D receptor gene and.corticosteroid-related osteoporosis // Osteoporos. Int. 1999; 9 (2): 134138.

77. Hoang QQ, Sicheri F, Howard AJ, Yang DS Bone recognition mechanism of porcine osteocalcin from crystal structure // Nature. 2003' Oct 30;425(6961):977-80!

78. Hobson E. Dean V. Grant SFA. Ralston SH. Functional effects of a polymorphism of collagen (I) alpha 1 gene (CollAl) in osteoporosis // J Med Genet. 1998. V35. Suppl. P32

79. Hong X., Hsu Y.H., Terwedow H., Tang G., Liu X., Jiang S., Xu X., Xu X. 2007. Association of the methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and fracture risk in Chinese postmenopausal women // Bone. 40, 737-742.

80. Houston LA. Grant SF. Reid DM. Ralston SH. Vitamin D receptor polymorphism, bone mineral density, and osteoporotic vertebral fracture: studies in a UK population// Bone. 1996. V18(3). P249-52

81. Hubbard R.B., Smith C.J.P., Smeeth L. et al. Inhaled corticosteroids and hip fracture // Resp.Crit. Care Med. 2002; 166:1563-1566

82. Hustmyer FG. Deluca HF. Peacock M. Apal.Bsml.EcoRV and Taql polymorphisms at human vitamin D receptor gene locus in Caucasians. Blacks and Asians // Hum Mol Genet. 1993. V2. P487

83. Hustmyer FG. Peacock M. Hui S. Johnston CC. Christian J. Bone mineral density in relation to polymorphism at the vitamin D receptor gene locus // J Clin Invest. 1994. V94(5). P2130-4

84. Hustmyer FG. Liu G. Johnston CC. Christian J. Peacock M. Polymorphism at an Spl binding site of COL1A1 and bone 'mineral density in premenopausal female twins and elderly fracture patients // Osteoporos Int. 1999. V9(4). P346-50

85. Ingles S.A., Haile R.W., Henderson B.E. et al., Strength of linkage disequilibrium between two Vitamin D receptor markers in five ethnic groups: implications for association studies // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 6 (1997) 93-98.

86. Jin H, van't Hof RJ, Albagha OM, Ralston SH. Promoter and intron 1 polymorphisms of COL1A1 interact to regulate transcription and susceptibility to osteoporosis Hum Mol Genet. 2009 Aug l;18(15):2729-38. Epub 2009 May 9.

87. Johansson C, Molander U, Milsom I, Ekelund P. Association between urinary incontinence and urinary tract infections, and fractures in postmenopausal women // Maturitas. 1996 Apr;23(3):265-71.

88. Jones G. Nguyen T. Sambrook P. Kelly PJ. Eisman JA. Progressive loss of bone in the femoral neck in elderly people: longitudinal findings from the Dubbo osteoporosis epidemiology study // BMJ. 1994. V309(6956). P691-5

89. Jouanny P.* Guillemin F. Kuntz C. Jeandel C. Pourel J. Environmental and genetic factors affecting bone mass. Similarity of bone density among members, of healthy families // Arthrit Rh. 1995. V38(l). P61-67

90. Kelly PJ. Hopper JI. Hiopopklus DK Genetic factors in bone turnover // J Clin Endocrinol Metab. 1991. V72. P808-13

91. Kim S, Kim S, Rhee Y, Li S, Jahng J & Lim S Lack of association of Cdx polymorphism with bone mineral- density in Korean postmenopausal women // Journal of Bone and Mineral Research 2002 17 (Suppl 1) S324.

92. Kobayashi S. Inoue S. Hosoi T. Ouchi Y. Shiraki M. Orimo H. Association of bone mineral density with polymorphism of the estrogen receptor gene // J. Bone Miner. Res. 1996.- Vll. P306-311

93. Kolchinsky A, Mirzabekov A. Analysis of SNPs and other genomic variations using gel-based cliips // Hum Mutat. 2002 Apr;19(4):343-60.

94. Kotowicz MA. Pasco JA et al Vitamin D receptor start codon polymorphism is \ not associated with bone mineral density in australian women // Bone. 1998.V23(5). Suppl. S 372

95. Landi S, Gemignani F, Gioia-Patricola L, Chabrier A, Canzian F. Evaluation of a microarray for genotyping polymorphisms related to xenobiotic metabolism and1 DNA repair //Biotechniques. 2003 0ct;35(4):816-20, 822, 824-7.

96. Lane N.E., Yao W. 2009. Developments in the scientific understanding of osteoporosis // Arthritis Res. Ther. 11, 228.

97. Langdahl BL. Ralston SH. Grant' SF. Eriksen EF. An Spl binding site polymorphism in the COLIA1 gene predicts osteoporotic fractures in both men and women // J Bone Miner Res. 1998. V13(9). P1384-9.

98. Langdahl BL. Gravholt CH. Brixen K. Eriksen EF. Polymorphisms in the vitamin D receptor gene and bone mass, bone turnover and,osteoporotic fractures // Eur J Clin-Invest. 2000. V30(7). P608-17

99. Lau J. Ioannidis JP. Schmid CH. Quantitative synthesis in systematic reviews // Ann Intern Med. 1997. V127(9). P820-6

100. Le Blanc A. Schneider V. Krebs J. Spinal bone mineral after five weeks of bed rest // Calc Tiss Int. 1987. V41. P259

101. Lei SF, Jiang H, Deng FY, Deng HW. Searching for genes underlying susceptibility to osteoporotic fracture: current progress. and future prospect. Osteoporos Int. 2007 Sep;18(9):1157-75

102. Lei SF, Zhang YY, Deng FY, Liu MY, Liu XH; Zhou XG, Deng HW. Bone mineral density and five prominent candidate genes in Chinese men: associations, interaction effects and their implications // Maturitas. 2005 Jun 16;51(2):199-206

103. Lewis S.J., Ebrahim S., Davey Smith G. 2005. Meta-analysis of MTHFR 677G->T polymorphism and coronary heart disease: Does totality of evidence support causal role for homocysteine and preventive potential of folate? // B. M. J. 331,1053.

104. Li Y., Xu L., Shen L., Chen L. Relationship between glucocorticoid-induced osteoporosis and vitamin D receptor genotypes // JiHuazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. 2002; 22 (4): 317-323.

105. Liden M>. Wilen B. Ljunghall S. Melhus H. Polymorphism at the Sp l binding site in the collagen type I alpha. 1 gene does not predict bone mineral density in postmenopausal women in Sweden // Calcif Tissue Int. 1998. V63(4). P293-5

106. Lieber C.S. AlcohoL and nutrition. An overview // Ale Health & Res World. 1989. V13(3). P197205

107. Liljedahl U, Karlsson J, Melhus H, Kurland L, Lindersson M, Kahan T, Nystrom F, Lind L, Syvanen AC. A microarray minisequencing system for pharmacogenetic profiling of antihypertensive drug response // Pharmacogenetics. 2003 Jan;13(l):7-17.

108. Lim SK, Park YS, Park JM, Song YD, Lee EJ, Kim KR, Lee HC, Huh KB. Lack of association1 between vitamin D receptor genotypes and osteoporosis in Koreans // J Clin Endocrinol'Metab. 1995 Dec;80(12):3677-81.

109. Ling X, Cummings SR, Mingwei Q, Xihe Z, Xioashu C, Nevitt M, Stone K. Vertebral fractures in Beijing, China: the Beijing Osteoporosis Project // J Bone Miner Res. 2000 Qct;15(10):2019-25. , .

110. Long JR, Liu PY, Lu Y, Dvornyk V, Xiong DH, Zhao LJ, Deng HW. Tests of linkage and/or association of TGF-betal and COL1A1 genes with bone mass // Osteoporos Int. 2005 Jan;16(l):86-92. Epub 2004 May 26.

111. MacDonald, HM; McGuigan FA. New SA. Campbell MK. Golden MH. Ralston SH. Reid DM. COLI AI Spl polymorphism predicts perimenopausal and early postmenopausal spinal bone loss // J Bone Miner Res. 2001. V16(9). P1634-41

112. Mann V. Hobson« EE. Li B: Stewart TL. Grant SF. Robins SP: Aspden RM. Ralston SH. A COL1A1 Spl' binding site polymorphism predisposes to osteoporotic fracture by affecting „bone density and quality // J Clin Invest. 2001. V107(7). P899-907

113. Mann V. and Ralston S.H. Meta-analysis of COL1A1 Spl polymorphism in relation to bone mineral density and osteoporotic fracture // Bone 32 (2003) 711717

114. Marc J. Prezelj J. Komel R. Kocijancic A. Association of vitamin D receptor gene polymorphism with bone mineral density in Slovenian postmenopausal women // Gynecol Endocrinol. 2000. V14(l). P60-4.

115. Matkovic V. Nutrition genetics and skeletal development // J Am Coll Nutr. 1996. V(156). P556-569

116. McGuigan FE. Reid DM; Ralston SH. Susceptibility to osteoporotic fracture is determined by allelic variation at the Spl site, rather than other polymorphic sites at the COL1A1 locus // Ostcoporos Int. 2000. VI 1(4). P338-43

117. Melton LJ. Epidemiology of spinal osteoporosis // Spine. 1997. V22(24). Suppl. 2S-11S

118. Melton LJ, Johnell O, Lau E, Mautalen CA, Seeman E. Osteoporosis and the global competition for health care resources // J Bone Miner Res. 2004 Jul;19(7):l055-8. Epub 2004 Mar 22.

119. Minamitani K. Takahashi Y. Minagawa Mi Exon 2 polymorphism in the human vitamin D receptor gene is a predictor of peak BMD // J Bone Miner Res. 1996. Vll. Suppl. S207

120. Miyamoto K. Kesterson R. A. Yamamoto H. Taketani Y. Nishiwaki E. Tatsumi S. Inoue Y. Morita K. Takeda E. Pike J. W. Structural organization of the human vitamin D receptor chromosomal gene and its promoter // Molec. Endocr. 1997. Vll. P1165-1179

121. Morrison NA. Qi JC. Tokita A. Kelly PJ. Prediction1 of bone density from vitamin D'receptor alleles // Nature. 1994. V367. P284-287

122. Nakajima T. Ota N. Shirai Y. Hata A. Yoshida H. Suzuki T. Hosoi T. Orimo H. Emi M. Ethnic difference in contribution of Spl site variation of COLIA1 gene in>genetic predisposition to osteoporosis // Calcif Tissue Int. 1999. V65(5). P352-3

123. Nakamura M! Hashimoto T. Nakajiama- T. Ichii. S. Furuyama J. Ishibara Y. Kakudo K A^ new type of human calcitonin receptor- isoform generated by alternative splicing // Biochem Biophys Res Commun. 1995. V209. P744-751.

124. Nakamura- Mi Zhang ZQ. Shan- L. Hisa T. Sasaki M. Tsukino R. Yokoi T. Kaname A. Kakudo K. Allelic variants of human calcitonin, receptor in the Japanese population // Hum Genet. 1997. V99(l). P38-41

125. Nakamura M. Morimoto S. Zhang Z. Utsunomiya H; Inagami T. Ogihara T. Kakudo K. Calcitonin, receptor gene polymorphism in japanese women: correlation with body mass and bone mineral density // Calcif Tissue Int. 2001. V68(4). P211-5

126. Nakashima.K., Zhou X., Kunkel G., Zhang Z., Deng J.M., Behringer R.R., de Crombrugghe B. The novel zinc finger-containing transcription factor osterix is required for osteoblast differentiation and bone formation // Cell 2002;108:17-29.

127. Nelson M.E. Fiatarone M.A. Effects of high-intensity strength training on multiple risk factors for osteoporotic fractures // JAMA. 1994. V272(24). P1909-1914

128. Niu T. Xu X. Candidate genes for osteoporosis. Therapeutic implications // Am J Pharmacogenomics. 2001. Vl(l). Pll-9

129. Nuytinck L. Sitki Sayli B. Wettinck K. De Paepe A. Prenatal diagnosis of osteogenesis imperfecta type 1 by COL1A1 null-allele testing // Prenat Diagn. 1999. V19. P873-75

130. Obermayer-Pietsch BM, Friihauf GE, Lipp RW, Sendlhofer G, Pieber TR. Dissociation of lepthr and body weight in hyperthyroid patients after radioiodine treatment // Int J Obes Relat Metab Disord. 2001 Jan;25(l):115-20.

131. Orwoll ES. Bauer DC. Vogt TM. Fox KM: Axial bone mass in older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group //Ann-Intern Med. 1996. V124(2). P187-96

132. Ozono K. Liao Jl Kerner SA. Scott RA. Pike JW The vitamin D responsive element in the human osteocalcin gene. Association with a nuclear proto-oncogene enhencer// J'Biol. Chem. 1990. V265(35). P21881-8

133. Palomba S, Numis FG, Mossetti G,' Rendina D, Vuotto P, Russo T, Zullo F, Nappi O, Nunziata V Raloxifene administration in postmenopausal women with osteoporosis: effect of different BsmI vitamin D receptor genotypes. Hum Reprod 2003b 4:1-7

134. Parazzini F, Bidoli E, Franceschi S, Schinella D, Tesio F, La Vecchia C, Zecchin R Menopause, menstrual and reproductive history, and bone density in northern Italy // J Epidemiol Community Health. 1996 Qct;50(5):519-23.

135. Ralston SH. The genetics of osteoporosis // Bone. 1999. V25(l). P85-6

136. Ralston SH. Genetic control of susceptibility to osteoporosis // J Clin Endocrinol Metab. 2002. V87(6). P2460-6

137. Ray NF. Chan- JK. Thamer M. Melton LJ. Medical expenditures for the treatment of osteopporotic fractures in the US in 1995: Report from the National Osteoporosis Foundation // J Bone Miner Res. 1997. V12(l). P24-35

138. Recker RR. Deng HW. Role of genetics in osteoporosis // Endocrine. 2002. V17(l). P55-66

139. Rosen CJ. Beyond'one gene-one disease: Alternative strategies for deciphering genetic determinants of osteoporosis // Calcif Tissue Int. 1997. V60(3). P225-28

140. Sainz J5. Van Tornout JM'. Sayre J. Kaufman F. Gilsanz V. Association of' collagen type 1 alphal gene polymorphism with bone density in early childhood // J Clin Endocrinol Metab. 1999. V84(3). P853-5

141. Sambrook P. Birmingham J! Kempler S. Kelly P. Eberl S. Pocock N. Yeates M. Eisman J. Corticosteroid effects on proximal femur bone loss // J Bone Miner Res. 1990. V5(12). P1211-6

142. Sambrook PN. Kelly PJ'. Morrison NA. Eisman JA. Genetics of osteoporosis // Br J Rheumatol. 1994. V33(ll). P1007-11

143. Schneider V. McDonald" J. Skeletal calcium homeostasis and countermeasures to prevent disuse osteoporosis // Calcif Tiss Int. 1984. V36. P151

144. Schwahn B, Rozen R. Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: clinical consequences // Am J Pharmacogenomics. 2001;1(3):189-201

145. Seeman E. Hopper JL. Bach LA. Cooper ME. Parkinson E. McKay J. Jerums G. Reduced bone mass in daughters of women with, osteoporosis // N Engl J Med. 1989. V320(9). P554-8

146. Simsek M, Getin ZvBilgen T, Taskin O; Luleci Gj Keser L Effects ofehormone. replacement therapy on bone mineral density in Turkish patients with or without COL1A1 Spl binding site polymorphism // J Obstet Gynaecol1 Res. 2008 Feb;34(l):73-7. . ; '

147. Schwahn B., Rozen; R. Polymorphisms in? the methylenetetrahydrofolate reductase gene: clinical consequences // Am. JL Pharmacogenomics., 2001, 1, 189-201.

148. Slemenda CWt ChristianvJC^HuiiS^ Fitzgerald Ji Johnston CC. Jr. No evidence for an effect of lactase deficiency on bone mass in pre- or postmenopausal women; //J Bone Miner Res. 1991. V6(12). P1367-71

149. Slemenda CW. Johnston CC. High intensity activities in.young women: site specific bone mass effects among female figure skaters // Ji Bone Miner-. Res: 1993. V20(2). P125-32

150. Slemenda CW. Longcope C. Zhou L. Hui SL. Peacock M: Johnston CC. Sex steroids and bone mass in older men: Positive associations with serum?estrogens and negative associations with androgens // JiClinThvest. 1997. V100(7). P1755-9

151. Sowers M,. Willing M, Burns. T, Deschenes S, Hollis B, Crutchfield M, Jannausch M Genetic markers, bone mineral density, and serum osteocalcin levels //J Bone Miner Res 1999 14:1411-1419

152. Spotila LD. Colige A. Sereda L. constantinou-Deltas CD. Whyte MP Mutation analysis of coding sequences for type I procollagen in individuals with low bone density // J. Bone Miner. Res. 1994. V9. P923-932

153. Spotila LD. Caminis J. Johnston R. Shimoya KS. O'Connor MP. Prockop DJ. Tenenhouse A. Tenenhouse HS. Vitamin D receptor genotype is not associated with bone mineral density in three ethnic/regional groups // Calcif Tissue Int. 1996. V59. P235-237

154. Sugiyama T, Kawai S Carboxylation of osteocalcin may be related to bone quality: a possible mechanism of bone fracture prevention'by vitamin K. J Bone Miner Metab 2001, 3:146-149

155. Suissa S., Baltzan M., Kremer R., Ernst P. Inhaled and nasal corticosteroid use and the risk of fracture // Am.J.Respir.Crit.Care.Med. 2004; 169 (1): 83-88.

156. Tobias S. The role of vitamin D receptor gene in the pathogenesis of osteoporosis // Clin. Lab. 1997. V43. P137-140

157. Toroptsova NV, Benevolenskaya LI, Karyakin AN, Sergeev IL, Erdesz S. "Gross-sectional." study of low back pain among workers at an industrial enterprise in Russia // Spine (Phila Pa 1976)^ 1995'Feb l;20(3):328-32l

158. Tsai:KS* Hsu SH|. Cheng WC, Chen*CK, Ghieng PU, Pan WH: Bone mineral density and:bonc markers in:relation to vitamin D receptor gene polymorphisms in Chinese men and women // Bone. 1996 Nov;19(5):513-8.

159. Uitterlinden AG, Fang Y, Bergink AP,.van Meurs JBJ van Leeuwen HP, Pols HA. The role of vitamin D receptor gene polymorphisms in bone biology // Mol Cell Endocrinol. 2002 Nov 29;197(l-2): 15-21.

160. Uitterlinden AG, van Meurs JB, Rivadeneira F, Pols HA. Identifying genetic risk factors for osteoporosis // J Musculoskelet Neuronal Interact. 2006 Jan-Mar;6(l): 16-26.

161. Weel A.E.A.M. Colin E.M- et al. Vitamin D receptor alleles are associated with the rate of bone turnover- only in women with low bone mineral density // Bone. 1998. V23(5). Suppl. S372

162. Weichetova M. Stepan JJ. Michalska D. Haas T. Pols HA. Uitterlinden AG. COL1A1 polymorphism contributes to bone mineral density to assess prevalent wrist fractures // Bone. 2000. V26(3). P287-90

163. Wen SY, Zhang CT. Identification of isochore boundaries in the human genome using the technique of wavelet multiresolution analysis // Biochem Biophys Res Commun: 2003 Nov 7;311(l):215-22.

164. Wen-Feng L., Shu-Xun H., Bin Y., Meng-MengL., Claude F., Jian-Min C. Genetics of osteoporosis: accelerating pace in gene identification and validation // Hum-Genet., 2010,127:249-285

165. WHO Study Group. Assessment of fracture risk and its application to posmenopausal osteoporosis // World Health Organization technical Report Series № 843. 1994

166. Willing MC. Deschenes SP. Slayton RL. Roberts EJ Premature chain termination is a unifying mechanism for COL1A1 Null alleles in Osteogenesis Imperfecta type I cell,strains // Am J Hum Genet. 1996: V59. P799-809*

167. Willing MC. Tomer JC. Burns TL. Segar ET. Werner JR. Determinants of bone mineral density in postmenopausal-white Iowans // J'Gerontol* A* Biol Sci Med Sci. 1997. V52(6). P337-42'

168. Wolffe A.P. Architectural transcription factors // Science 1994;264:1100-1101

169. Wong C. Walsh L. Smith C. Wisniewski A' Inhaled corticosteroid use bone-mineral desity in patients with,asthma // The Lancet. 2000. V355. P1399-403

170. Wood RJ. Fleet JC. The genetics of osteoporosis: vitamin' D receptor polymorphisms // Annu Rev Nutr. 1998. V18. P233-58

171. Yamada Y., Ando F., Niino N., Shimokata Hi Association of a -1997G-»T polymorphism- of the collagen Ialphal gene with- bone mineral, density in-postmenopausal Japanese women // Hum. Biol. 2005;77:27-36.

172. Yazdanpanah N., Zillikens M.C., Rivadeneira F., de Jong R., Lindemans J., Uitterlinden A.G., Pols H.A., van Meurs J.B. Effect of dietary B vitamins on BMD and risk of fracture in elderly men and women: The Rotterdam study // Bone. 2007, 41, 987-994.

173. Ye W.Z., Reis A.F., Velho G., Identification of a novel Tru9 polymorphism in the human Vitamin D receptor gene // J. Hum. Genet. 45 (2000) 56-57.

174. Yeap SS. Beaumont M. Bennett A. Keating N.A. White D.A. Genetic and environmental factors affecting bone mineral density in large families // Postgrad Med J. 1998. V74. P872

175. Zmuda JM. Cauley JA. Danielson ME. Wolf RL. Ferrell RE. Vitamin D receptor gene polymorphisms, bone turnover, and rates of bone loss in older African-American women // J Bone Miner Res. 1997. V12(9). P1446-52