Молекулярно-генетические аспекты развития, дифференциальной диагностики и возможностей патогенетической терапии гипертрофии левого желудочка при гипертонической болезни и гипертонической кардиомиопати тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Смирнова, Мария Дмитриевна

• Смирнова, Мария Дмитриевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Смирнова, Мария Дмитриевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Генетические аспекты гипертрофии миокарда при гипертрофической кардиомиопатии и гипертонической болезни.

1 .Гены - модификаторы гипертрофии левого желудочка при ГКМП и ГБ.

2.1. Понятие «полиморфизм генов».

2.2.Симпато-адреналовая система.

2.3. Алъдостерон.

2.4. G-протеин.

2.5. Эпдотелиальпая NO-синтетаза.

2.6. Эндотелии.

2.7.№-уретический фактор.

2.7.PEI-ГИН-АНГИОТЕНЗИНОВАЯ СИСТЕМА.

2.7.1 Роль РАС системы в патогенезе ГЛЖ.

2.7.2.Роль полиморфизма генов РАС в патогенезе ГЛЖ при гипертонической болезни.

2.7.3. Роль полиморфизма генов РАС в патогенезе ГКМП.

2.7.4 Распределение полиморфизмов генов РААС в «здоровой популяции».

2.Фармакогенетические аспекты терапевтического влияния на гипертрофию миокарда.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические аспекты развития, дифференциальной диагностики и возможностей патогенетической терапии гипертрофии левого желудочка при гипертонической болезни и гипертонической кардиомиопати»

Актуальность проблемы.

Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) в течение уже многих лет находится в центре внимания ученых различных стран. Крупные эпидемиологические исследования убедительно продемонстрировали, что ГЛЖ является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений, надежным маркером повышенной леталыюсти[1;20;54;82]. Известно, что гипертрофия левого желудочка, как морфологический признак изменения миокарда, является основным признаком гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП)[12]. Несмотря на то, что ГКМП - относительно редкое заболевание, во всем мире растет интерес к изучению этой нозологии. Это связано как с истинным учащением случаев заболевания, так и появлением новых методов исследования, открывающих дополнительные возможности изучения ее патогенеза, ранней диагностики и терапии. Однако ГЛЖ нередко встречается и при других позологиях, чаще всего (приблизительно в 30 % случаев) при гипертонической болезни(ГБ)[93;142]. Параллельное клинико-генетическое исследование больных ГБ с ГЛЖ и ГКМП может послужить лучшему пониманию механизма развития гипертрофии левого желудочка, носящего мультифактори-альный характер, а так же разработке патогенетически обоснованной терапии этого состояния. Одним из важных вопросов, имеющих как теоретическое, так и практическое значение, является дифференциальная диагностика ГКМП и ГЛЖ при ГБ. Согласно определению Комитета экспертов ВОЗ[12], диагноз кардиомиопатии исключает наличие артериальной гипертензии (АГ). Однако нередко встречаются случаи развития АГ у больных с ранее установленным диагнозом ГКМП, а так же транзиторные подъемы артериального давления (АД) в дебюте заболевания. Особое внимание в последние годы уделяется генетической детерминации идентичных нарушений, имеющих различную нозологическую принадлежность. ГКМП традиционно связывают с генетическими поломками. Идентифицированы гены, кодирующие белки саркомсра, мутации которых ассоциированы с развитием ГКМЩ99]. В то же время, имеются данные о модифицирующей роли полиморфизма ряда генов, том числе ключевых генов рении — ангиотензин -альдостероповой системы(РААС): гена, кодирующего АГ1Ф (АСЕ)[123;134], и гена, кодирующего рецептор к ангиотепзипу II(AT II) первого типа(АТЮ)[115], - в генезе ГЛЖ как при ГБ, так и при ГКМП. Это позволяет выдвинуть гипотезу о роли РААС в развитии ГЛЖ не только при ГБ, что в настоящее время считается доказанным[60], по и при ГКМГ1. Следовательно, мы можем предположить, что терапия блокаторами рецепторов к ангиотензину П(БРА) вызывает регресс гипертрофии не только у больных ГБ, что доказано целым рядом исследований(САТСН[551, LIFE[20;94]), но и у больных с ГКМЩ116], что открывает новые возможности для патогенетически обоснованной терапии последней. К сожалению, терапия ГКМП в настоящее время носит чисто симптоматический характер. Терапия препаратами различных групп (бега - блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, дизопирамид), хоть и оказывает положительное клиническое действие, не улучшает прогноз и не сопровождается регрессом ГЛЖ[101]. Рассматривается вопрос о целесообразности применения ингибиторов АПФ. В ряде работ отмечалось уменьшение ММЛЖ и улучшения диастолической функции левого желудочка на фоне приема ингибиторов АПФ|3;15]. В тоже время известно, что существует АПФ - независимый путь синтеза AT II. Имеются данные, что у человека альтернативный путь образования AT II играет большую роль в тканевом рсмоделировании, чем в регулировании уровня АД[148;92]. Таким образом, обратное развитие ГЛЖ при лечении БРА может быть обусловлено в большей мере прямым антипролиферативным действием на кардиомиоциты и фибробласты, что, наряду с их хорошей переносимостью, делает целесообразным применение этих препаратов у больных с ГКМП и гипертонической болезнью с выраженной гипертрофией миокарда. В тоже время заслуживает изучения возможная связь гипотензивной и антигипертрофической эффективности этих препаратов с полиморфизмом генов, кодирующих точку их приложения — рецептор AT II, в настоящее время практически не изученная [62]. Паличие такой зависимости позволит в будущем прицельно назначать препарат в тех случаях, где он потенциально эффективен.

Цель работы.

Целью исследования является оценка особенностей развития гипертрофии миокарда левого желудочка, клинической картины заболевания и эффективности блокаторов рецепторов к ангиотснзииу II в зависимости от полиморфизма генов — предикторов ГЛЖ у больных с ГКМП и с ГБ.

Задачи работы.

1. Оценить особенности развития ГЛЖ (локализацию, выраженность, клинические проявления) при ГКМП и ГБ.

2. Оценить распределение полиморфных аллелей генов АСЕ I/D и А1166С ATR1 при ГКМП с АГ и без и при ГБ с ГЛЖ и без, а так же в здоровой популяции.

3. Оценить влияния изучаемых полиморфизмов генов АСЕ и ATR1 на выраженность ГЛЖ и клиническую картину заболевания при ГКМП и ГБ

4. Оценить влияние полиморфизма генов РААС на эффективность терапии БРА ирбесартаиом больных ГКМП и ГБ с ГЛЖ

Научная новизна.

В ходе исследования впервые сравнивались группы больных с ГКМП и ГБ с морфологически сходной ГЛЖ с точки зрения клинической, электрокардиографической и эхокардиографической картины заболевания и характера полиморфизма генов АСЕ и ATR1, причем особое внимание уделялась больным ГКМП с присоединившейся АГ. Впервые на московской популяции проводилась сравнительная оценка распределения полиморфных аллелей вышеуказанных генов у пациентов с ГЛЖ по сравнению с больными ГБ без ГЛЖ, и со «здоровой популяцией». Впервые оценено влияние полиморфизма генов РЛС на клинические и клинико-инструмеитальные показатели у больных с ГЛЖ различной этиологией. Выявлено разнонаправленное действие данных полиморфизмов при различных нозологиях. Так при ГКМП про-тективным является аллель I гена АСЕ, а при ГБ, напротив, аллель D. При ГКМП генотип АА ATR1 ассоциируется с более тяжелым клиническим течением по сравнению с генотипом АС, однако не влияет па степень ГЛЖ. При ГБ+ГЛЖ, напротив, носительство генотипа АА ATR1 ассоциируется с большей степенью ГЛЖ, но не влияет па тяжесть клинических проявлений заболевания.

В ходе исследования так же была изучена эффективность ирбесартана при различных нозологиях и ее связь с полиморфизмом гена ART1 и АСЕ. Впервые была оценена эффективность ирбесартана при ГКМП. Показано, что достоверный клинический и антигипертрофический эффект достигался только у носителей генотипа АА ATR1. Носители аллеля D АСЕ более чувствительны к терапии ирбесартаном, чем гомозиготы II. При ГБ+ГЛЖ носители АА ATR1 более чувствительны к гипотензивному влиянию БРА, а носители аллеля С отвечают на терапию достоверным регрессом ГЛЖ независимо от гипотензивного эффекта препарата. Впервые выделена группа пациентов — носителей генотипа АС/СС ATR1+ID АСЕ, у которых достигается максимальный регресс ГЛЖ при минимальном снижении уровня АД. С другой стороны у гомозигот DD АСЕ отчетливее выражен гипотензивный эффект препарата и его положительное влияние на диастолическую функцию левого желудочка.

Практическая значимость.

Показано, что наличие генотипа АА ATR1 предполагает более тяжелое течение заболевания при обеих нозологиях: большую тяжесть клинических проявлений при ГКМП и большую выраженность ГЛЖ при ГБ.

Носитсльство генотипа II АСЕ при ГБ уменьшает вероятность развития ГЛЖ, тогда как при ГКМП предполагает большую выраженность ГЛЖ. В ходе исследования показана безопасность терапии ирбесартаном при ГКМГ1. Показано, что достоверный положительный достигается только у носителей генотипа АА ATR1, тогда как носителям генотипа AC ATR1 ирбе-сартан назначать нецелесообразно. Носители аллеля D АСЕ более чувствительны к терапии ирбесартаном, чем гомозиготы II

Показано, что при ГБ, осложнившейся ГЛЖ, ирбесартап эффективен при всех изученных вариантах генотипов. В то же время, было выявлено, что носители генотипа АА ATR1 более чувствительны к гипотензивному влиянию ирбесартана, но не к их влиянию на регресс ГЛЖ. Показана высокая эффективность ирбесартана в плане регресса ГЛЖ у носителей полиморфного аллеля С, независимо от гипотензивного эффекта препарата. Показано, что носители генотипа ID АСЕ высоко чувствительны к терапии ирбесартаном, что целесообразно учитывать при назначении препарата. С другой стороны, у гомозигот DD отчетливее выражен гипотензивный эффект препарата. Показано, что у носителей генотипа AC/CC ATR1+ID АСЕ при лечении ирбесартаном достигается максимальный регресс ГЛЖ при минимальном снижении уровня АД.

Полученные результаты позволяют оптимизировать лечение больных с ГЛЖ при ГКМП и ГБ.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Смирнова, Мария Дмитриевна

ВЫВОДЫ.

1. Больные гипертрофической кардиомиопатией и гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка имеют сходную клиническую, ЭКГ и ЭхоКГ картину. Однако при ГКМП достоверно чаще встречалась асимметричная септальпая гипертрофия (54,1% vs 5,7 % соответственно), были меньше КДР ЛЖ и ЛП, а также лучше диастолическая функция, чем при ГБ+ГЛЖ. Присоединение АГ к ГКМП ассоциируется с большим ФК ХСН, а так же размером ЛП.

2. Генотип АА ATR1 является преобладающим в здоровой популяции, у больных ГБ без ГЛЖ и у больных ГКМП (64, 59 и 68%, соответственно), но особенно часто он встречается при ГКМП+АГ (87%). Доля носителей генотипа АА ATR1 достоверно ниже у больных с ГБ+ГЛЖ (47%) по сравнению с группой контроля.

3. В здоровой популяции все варианты полиморфизма I/D АСЕ представлены примерно в равной степени. У больных с ГЛЖ любой этиологии достоверно чаще встречается генотип ID АСЕ (более чем в 60% случаев как при ГКМП, так и при ГБ+ГЛЖ). Аллель D ассоциируется с развитием ГЛЖ при ГБ, аллель 1-е большей выраженностью ГЛЖ при ГКМП.

4. При ГКМП генотип АА ATR1 ассоциируется с присоединением АГ, с большей тяжестью клинических проявлений, однако не влияет на выраженность ГЛЖ. При ГБ+ГШК, напротив, посительство генотипа АА ATR1 ассоциируется с более выраженной ГЛЖ, но не с тяжестью клинических проявлений заболевания.

5. У больных ГКМП терапия ирбесартаном была безопасна и вызывала достоверное уменьшение ИММЛЖ (на 12,5%) и улучшение клинической симптоматики, но только у носителей генотипа АА ATR1. Полиморфизм I/D АСЕ не оказывал существенного влияния на эффективность терапии ирбесартаном.

6. У больных ГБ+ГЛЖ терапия ирбесартаном была эффективна как в плане снижения АД, так и уменьшения ГЛЖ. При этом у носителей генотипа АА ATR1 преобладало гипотензивное действие препарата, а у носителей аллеля С ATR1 наоборот - достижение регресса ГЛЖ. Среди генотипов АСЕ наибольший эффект в плане снижения АД и уменьшения ГЛЖ проявлялся у гетерозигот ID.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ,

• Больным с ГКМП целесообразно проводить генотипирование: определение полиморфизма А1166С ATR1.

• В терапии больных необструктивной ГКМП можно использовать ирбесар-тан, однако эффективен он только у больных с генотипом АА ATR1. Фе-нотипическим маркером этого генотипа можно считать наличие у больных ГКМП присоединившейся артериальной гипертензии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Смирнова, Мария Дмитриевна, 2010 год

1. Арнольд Л. Изменение массы миокарда левого желудочка может служить важным показателем прогноза. Международные направления в исследовании артериальной гипертензии. Выпуск 12, 2000, 31 стр.

2. Березнева Н. А., Арсеньева Е. Н., Тихомиров Е. Е и др. Ренин-ангиотензиновая система у детей с гипертрофической кардиомиопатией Российский педиатрический журнал, 2006; 1:4-7.

3. Бойцов С. А., Линчак P.M. Молекулярная организация генов ангио-тензинпревращающего фермента и рецепторов 1 типа аигиотензина II и состояние регионарной гемодинамики при артериальной гипертензии 1 степени у молодых мужчин. Кардиология, 2003;5: 37 — 41

4. Гуревич М.А Является ли консервативная терапия гипертрофической кар-диомиопатии альтернативой хирургическому лечению? Российский кардиологический журнал . 2001; 3:23-8

5. Джанашия П.Х., Круглой В.А., Назарснко В.Л., Николенко С.Л. Кардио-миопатии и миокардиты, Москва, 2000 г., 108 с.

6. Дорофеева Н. П., Кастанаян А.А., Шлык С.В. Полиморфизм генов ренип-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертензией и ишемиче-ской болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью Артериальная гипертензия. 2005; 11; 11-9

7. Ю.Костарева, А. А., Гудкова, А. Я., Семернин, Е. П., Шляхто Е. В. Молекулярно-генетические аспекты и особенности клинического течения некоторых форм гипертрофической кардиомиопатии. Вестник аритмологии, 32, 12, 2003, стр. 57-61

8. Караулова Ю.А., Павлова А. В., Моисеев В. С. и соавт. Изучение клинико-гепетических детерминант гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертоиией и гипертрофической кардиомиопаитей. Практикующий врач. 2006;1:5-7

9. Кардиомиопатии. Шостак Н.А., Якуншн С В., Филиппов Е.В. с воавт. Кардиология: нац. руководство под ред. Беленкова Ю. К., Оганова Р. Г. — М:ГОЭТАР-МЕДИА, 2001, 1232 с.

10. Карпов Р. С., Пузырев К. В , Степанов В. А. с соавт. Генетические маркеры гипертрофии миокарда левого желудочка, Артериальная гипертензия, 1999;5; с.54-8

11. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000. М. 2001, 208 с.

12. Конради А.О., Киселев И.О., Усачев Н.И. и др. Влияние длительной терапии телмизартаном на структурно-функциональное состояние миокарда: связь с I/D-полиморфизмом гена ангиотензипревращающего фермента. Артериальная гипертензия 2002; 8: 96-9

13. Коровина Е. П. Гипертрофическая кардиомиопатия (клинико-патогенетические и терапевтические аспекты): Дис. д-р мед. наук /Московская медицинская академия (ММА) . 1999.09.13.

14. П.Моисеев В. С. Достижения и спорные вопросы в изучении кардиомиопатии и миокардитов. Практикующий врач. 1996;4: 4-10

15. Никитин Ю.П., Малютина С.К., Долгих М.М., Рябиков А.Н., Воевода М.И., Веревкин Е.Г. Гипертрофия левого желудочка: популяционное и моле-кулярно-генетическое исследование, Кардиология, 1999; 6:27-32.

16. Обратное развитие гипертрофии левого желудочка на фоне антигипертен-зивной терапии ассоциируется со снижением сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности/ HTML. Cardiosite.ru, по материалам JAMA 2004;292:2343-9, 2350-6.

17. Рябиков А. Н. Структурные изменения артериальной стенки и миокарда в популяции по данным ультразвукового исследования. Методологические аспекты, детерминанты и прогностическое значение. Автореф. на соиск. степени д.м.н. Новосибирск 2006. 63 с

18. Срожидинов Н.З., Елисеева М.Р., Каримова Б.III. Эффективность эпросар-тана у больных эссенциальной гипертонией с учетом полиморфизма генов ATI-рецепторов и алъдостерон-синтазы. www.cardiosite.ru

19. Фейгенбаум X. Эхокардиография. М.: Видар, 1999. - С. 181-201

20. Целуйко В.И и др. Полиморфизм гена ангиотензиппревращающего фермента у больных с гипертрофической кардиомиопатией, http// Украинская баннерная сеть, 1999

21. В.И. Целуйко Гипертрофия миокарда левого желудочка при артериальной гипертензии. http//www. Solvay.farm.ru

22. Чистяков Д.А., Демуров JI.M., Кондратьев ЯЛО. и др. Полиморфизм гена ангиотензиппревращающего фермента при артериальной гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваниях в московской популяции. Молекуляр. биология. 1998; 32 (3): 410-5.

23. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Моисеев С.В. и др. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена связан с гипертонической болезиыо в московской популяции. Молекуляр. биология. 1999; 33 (4): 592-4.

24. Чистяков Д.А., Туракулов РЖ, Терещенко С.Н. и др. Полиморфизм Т174М гена ангиотензиногена и сердечно-сосудистые патологии в московской популяции. Генетика. 1999; 35,(8): 1160—4

25. Чистяков Д. А., Кобалава Ж.Д., Терещенко С. П. и др. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотепзина II при сердечно-сосудистых заболеваниях. Тер.архив. 2000; 76 (4): 30-5

26. ЗЗ.Чихладзе Н.М., Самедова Х.Ф., Судомоина М.А и др. Анализ вклада генов CYP11В2, REN и AGT в генетическую предрасположенность к артериальной гипертонии, протекающей с гиперальдостеронизмом Кардиология, 2008: 1:37 -42

27. Шляхто Е.В., Копради А.О. Роль генетических факторов в ремоделирова-нии сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни// Артериальная гипертензия, 2002;8,34-9

28. Шиллер Н. Б. , Осипов М. А. Клиническая эхокардиография, 2-е издание. М. Практика, 2005, - 344 с.

29. Юренев А.П. , Дубов П. Б., Чарыев Х.Э. Гипертоническое сердце. -Ашгабат. 1994. -282с.

30. Allermann Y, Aeschbacher B, Zwysing P. et al. Left ventricular structure and determinants in normotensive offspring of essential hypertensive patients. J Hyper-tens 1992;10: 1257-64

31. Andrikopoulos GK, Richtcr D,J, Needham E.W. et al.The paradoxical association of common polymorphisms oflhe renin^angiotensin system genes with risk of myocardialinfarction . Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. 2004; 6: 477—483

32. Arad M, Benson DW, Perez-Atayde AR, et al. Constitutively active AMP kinase mutations cause glycogen storage disease mimicking hypertrophic cardiomyopathy. J Clin Invest. 2002; 109: 357-362

33. Baudin B. Polymorphism in angiotensin II receptor genes and hypertension. Experimental Physiology. 1990;3: 277-82

34. Beinlich C. J., Rissinger C. J., Morgan Ii. E.Mechanisms of rapid growth in the neonatal pig heart. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 1995; 1(127): 273-281

35. Bielen E, Fagard R, Amery A. Inheritance of heart structure and physical exercise capacity: a study of left ventricular structure and exercise capacity in 7-year-old twins. Eur Heart Journal 1990; 2;231-9

36. Bodurtha JN, Mosteller M, Hewitt JK et al. Genetic analysis of anthropometric measures in 11-year old twins: the Medical College of Virginia Twin Study. Pediatric Research 1990; 28: 1-4

37. Bos J.M. Poley RN, Ny M et al. gnotype phenotype relationship involving hypertrophic cardiomyopathy associated mutation in titin, muscle LIM protein and telethonin. Mol. Gen. Metab. 2006;88;78-85

38. Bouchard C, Lesege R, Lortie G. et al, Aerobic performance in brothers, dizi-gotic and monozigotic twins. Med Sci Sperts Exers 1986; 18: 639—^6

39. Brugada R, ICelsey W, Lechin M, Zhao G, Yu QT, Zoghbi W. et al. Role of candidate modifier genes on the phenotypic expression of hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Invcstig Ned. 1997; 45: 542-51

40. Busiahn A, Li GIT, Faulhaber ITD. et al. Beta-2-adrenegic receptor gene variations, blood pressure and heart size in normal twins. Hypertension 2000; 35: 555603

41. Cambien F, Poirier O, Lecerf L, et al. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction. Nature ; 1992;359(6396): 641-44

42. Cannella G, Paoletti E, Barocci S. et al. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and reversibility of uremic left ventricular hypertrophy following long-term antihypertensive therapy. Kidney Int 1988; 54: 618—26.

43. Castellano M, Muiesan ML, Agabiti-Rosei E et al ACE insertion/deletion polymorphism and cardiovascular structural phenotypes in a general population. American Journal of Hypertension, 1996;9,(4), Suppl. 1:12A

44. Cushman DW, Wang FL, Grover GJ et al. Comparisons in vitro, ex vitro, and in vivo of the actions of seven structurally diverse inhibitors of angiotensin converting enzyme (ACE). Br J Clin Pharmacol 1989; 28: 115S-31S.

45. Cooper RS, SimmonsB, CastanerA, etal. Left ventricular hypertrophy is associated with worse survival independence of left ventricular function and coronary arteries severe narrowed. Am J Cardiol 1990; 65: 441-5.

46. De Rosa M L, Cardace P, Rossi M et al. Comparative effects of chronic ACE inhibition and ATI receptor blocked losartan on cardiac hypertrophy and renal function in hypertensive patients Journal of Human Hypertension, 2002; 16:133140

47. De Simone G., Devereux R. B. et al. Echocardiographic left ventricular mass and electrolyte intake predicts of arterial hypertension.Ann Intern Med., 1991; 114: 202-209

48. Dishy V, Sofowora GG, Xie H-G, et al. The effect of common polymorphisms of the 2-adrenergic receptor on agonist-mediated vascular desensitization. N Engl J Med 2001;345:1030-1035

49. Erdmann J, Raible J, Maki-Abadi J. Spectrum of clinical phenotypes and gene variants in cardiac myosin-binding protein С mutation carriers with hypertrophic cardiomyopathy. J American College of Cardiology.2001;.38:322-330.

50. Epstein N. et al. Differences in clinical exspressoion of hypertrophic cardiomyopathy associated with two distinct mutation in the b-myosin heavy chain gene. Circulation. 1992; 86:45

51. Fatkin D, Graham R. Molecular Mecjanisms if Inherited Cardiomyopathies // Physiology Review, 2002;.82;945-980

52. Ferrari P. Pharmacogenomics: a new approach to individual therapy of hypertension. Cuit Opinion Nephrol Hypertens 1998; 217-22.

53. Henrion D., Amant C., Benessiano J. el al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with an increased vascular reactivity in the human mammary artery in vitro. J Vase Res 1998;35:356-362

54. Gemill RM, Drabkin HA. Report of the Second International Workshop on human chromosome 3 mapping. Cytogenet Cell Genet 1991; 57: 162-6

55. Hingorani AD, Brown MJ. A simple molecular assay for the 1166 variant of the angiotensin II type 1 receptor gene. Biochem Biophys Res.Commun; 1995; 231:725-9.

56. Hiroaki K., Genji Т., Reiichirou N. et al. Valsartan Decreases Type I Collagen Synthesis in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation journal (official journal of the Japanese Circulation Society),2005;.69(10): 1244-12480

57. Horiuchi M., Akishita M., Dzau V.J. Recent progress in angiotensin II type 2 receptor research in the cardiovascular system. Hypertension 1999;33:613-621

58. Irony I. Correctable subsets of primary aldosteronism. AJH. 1990;3; 576-582 72.1sa MN, Boyd E, Morrison N. et al. Assignment oT the human angiotensinogen gene to chromosome Iq42-q43 by nonisotopic in situ hybridization. Genomics 1990; 8: 598-600.

59. Ishanov A, Okamoto H, Watanabe M et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in patients with cardiac hypertrophy. Jpn Heart J. 1998;39(1):87-96.

60. Jeanette J. D., van Gool M.G et al Angiotensin II Type 2 Receptors and Cardiac Hypertrophy in Women With Hypertrophic Cardiomyopathy. Hypertension. 2001;38:1278-90

61. Jones A; Dhamrait S. S.; Payne J. R. Genetic Variants of Angiotensin II Receptors and Cardiovascular Risk in Hypertension Hypertension. 2003;42:500

62. Kannel WB. In: Left ventricular hypertrophy and its regression. Eds. Craick-shank JM, Messerli FH. London 1992; 1-11.

63. Kannel W.B. Left ventricular hypertrophy as a risk factor in arterial hypertension// Eur. Heart. J. 1996; 13: Suppl D:82-88

64. Ken-ichi Nakahara, et al. Insertion/Deletion Polymorphism in the Angiotensin-Converting Enzyme Gene Affects Heart Weight Circulation. 2000;101:148.

65. Kohno M, Yokokawa K, Minami M. et al. Association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and regression of left ventricular hypertrophy in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am J Med 1999; 106: 544-9.

66. Laks M. M. Norepinephrine—the producer of myocardial cellular hypertrophy and/or necrosis and/or fibrosis. American Heart Journal; 94(3):394

67. Lechin M., Quinones M. A., Omran A. et al. Angiotensin-I Converting Enzyme Genotypes and Left Ventricular Hypertrophy in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. 1995;92:1808-1812

68. Lee RMKW. Vascular changes at the prehypertensive phase in the mesenteric arteries from spontaneously hypertensive rats. Blood vessels 1985; 22: 105—26

69. Levy D, Savage DD, Garrison RJ, Anderson KM, Kannel WB, Castelli WP. Echocardiographic criteria for the left ventricular hypertrophy: the Framingham Heart Study. Am J Cardiol 1987; 59: 956-60.

70. Lim DS Lutucuta S, Bachireddy Pet al Angiotensin II blockade reverses myocardial fibrosis in a transgenic mouse model of human hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2001 ; 103(6):789-91

71. Lindholm L. H, Ibsen IT, Dahlof В et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in

72. Hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004-10

73. Malmqist K, Kohaner T, Edner M. et al. Regression of ventricular hypertrophy in human hypertention with irbesartan. J Hypertens 2001; 19 (6): 1 167-76

74. Marian AJ, Zhao G, Seta Y, et al. Expression of a mutant (Arg92Gln) human cardiac troponin T, known to cause hypertrophic cardiomyopathy, impairs adult cardiac myocyte contractility. Circ Res. 1997; 81: 76-85

75. Marian AJ. Pathogenesis of diverse clinical and pathological phenotypes in hypertrophic cardiomyopathy. Lancet. 2000; 355: 58-60.

76. Marian A, Roberts R. The molecular genetic basis for hypertrophic cardiomyopathy // J Molecular and Cellular Cardiology.2001;33:655-670

77. Maron B, Wolfson J, Roberts W. Relation between extent of cardiac muscle cell disorganization and left ventricular wall thickness in hypertrophic cardiomyopathy // American J of cardiology. 1992;70:785-790

78. McKenna WJ, Behr ER. Hypertrophic cardiomyopathy: management, risk stratification, and prevention of sudden death. Heart. 2002;87:169-176

79. Mellen P.В., Herrington D.M. Pharmacogenomics of blood pressure response to antihypertensive treatment. J Hypertens. 2005;23:1311 -1325

80. Michele D, Gomez C, Hong K. Cardiac dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy mutant tropomyosin mice is transgcne-dependent, hypertrophy-independent, and improved byD-blockade Circulation research.2002;91:255-262.

81. Mogrnsen J, Klausen lb, Pedersen A. a-cardiac actin in a novel disease gene in familial hypertrophic cardiomyopathy. J of Clinical Investigations. 1999; 103 :.R39-R43.

82. Moolman J., Corfield V., Posen B. Sudden death due to troponin T mutations. J of American College of Cardiology. 1997;29:549-555

83. Morita H. Rehm H.L., Menesses A. et al. Shared genetic causes of cardiac hypertrophy in children and adults. N Engl J Med. 2008 ,1;358(18): 1899-908

84. Nakajima M.,ITutchinson IT., Morishita R. et al. The angiotensin II type 2 (AT2) receptor antagonizes the growth effects ofthe ATI receptor: Gain of func-tionstudy using in vivo gene transfer. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.I995; 92: 10663-7

85. Niimura H, Bachinsld L, Sangwatanatori S. Mutations in the gene for cardiac myosin-binding protein С and late-onset hypertrophic cardiomyopathy // New England J of Medicine .1998; 338:1248-1250

86. Nugent A. W., Daubeney P. E.F., Chondros P. Clinical Features and Outcomes of Childhood Hypertrophic Cardiomyopathy .Results From a National Population-Based Study. Circulation. 2005; 112: 1332-1338.

87. Nunez Dm, Clifford CP, Al-Mahdawi S, Dutka D. Hypertensive cardiac hypertrophy — is genetic variance the missing link? British Journal of clinical pharmacology 1996; 42: 99-106

88. Okamoto H Sano IT.,., Kitabatake A et al. Increased mRNA expression of cardiac renin-angiotensin system and collagen synthesis in spontaneously hypertensive rats. Mol. Cell. Biochem. 1998; 178:51-58

89. Olson T, Doan T, Kishimoto N. Inherited and de novo mutations in the cardiac actin gene causes hypertrophic cardiomyopathy // J Molecular and Cellular Cardiology.2000;32:1687-1694

90. Ortlcpp J.R., Hanrath P., Mevissen V., Kiel G., Borggrefe M., Floffmann R. Variants ofthe CYP11B2 gene predict response to therapy with candesartan. Eur J Pharmacol 2002;445:151 -152

91. Osterop APRM, Kofflard MJM, Sandkuijl LA et al. ATI receptor A/Cl 166 polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy. Hypertension. 1998; 32: 825-830

92. Penicka M., Gregor P., Kerckes R.et al. The Effects of Candesartan on Left Ventricular Hypertrophy and Function in Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. A Pilot, Randomized Study.J Mol Diagn 2009; 11:12-16,35-41

93. Perticone F.,. Ceravolo R, Cosco C.et al. Relationship of ACE gene polymorphism and patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodelling in untreated hypertensive patients. American Journal of Hypertension, 1997; 10( 4), Suppl. 1:5 A

94. Pinto Y. M., M. Paul, H. Schunkert et al. Activation of the Renin-Angiotensin System in Heart Failure and Hypertrophy—Studies in Human Hearts and Transgenic Rats.Eur Heart J. 1994; 15: 63-67;

95. Pinto Y.M. Buikema H, van Gilst WH et al. Cardiac hypertrophy and dysfunction, independed from blood pressure increase, in transgenic rats expressing the mouse renin-2 gene. Europ. Heart J. 1994; 15; 567- 569.

96. Post WS, Larson MG, Myers RH. Heritability of left ventricular mass: the Framingham Heart Study. Hypertension 1997; 30: 1025-8.

97. Poch E, Gonzales D, Gomez-Angelats E. et al. G-protein b3-subunit Variant and left ventricular hypertrophy in essential hypertension. Hypertension 2000; 35: 214-8.

98. Pfohl M, Koch M, Prescod S. et al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism, coronary artery disease and myocardial infarction. An angiographi-cally controlled study. Eur Heart J 1999; 20: 1318-25

99. Rai TS, Dhandapany PS, Ahluwalia TS, Bhardwaj M, ACE I/D polymorphism in Indian patients with hypertrophic cardiomyopathy and dilated cardiomyopathy Mol Cell Biochem. 2008 ;31 l(l-2):67-72.

100. Regitz-Zagrosek V, Erdmannn J, Weellenhofer E. Novel mutation in the a-tropomyosin gene and transition from hypertrophic to hypocantractile dilated cardiomyopathy. Circulation.2000; 102:112-e.l 16

101. Richard P, Charron P, Carrier L. Hypertrophic cardiomyopathy. Distribution of disease genes, spectrum of mutations and inplications for a molecular diagnosis strategy. Circulation.2003;107;2227-2232

102. Riga! В, Hubert С, Alhenc-Gelas F. An insertion-deletion polymorphism in the angiotensin ^converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest 1990; 86: 1343-6.

103. Roberts R., Sigwart U. Current Concepts of the Pathogenesis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy, Circulation. 2005;112:293-296

104. Timmermans PB, Smith RD. Angiotensinll receptor subtypes: selective antagonists and functional correlates. EurHear J 1994; 15 (suppl.D):79-87

105. Rubattu S Association of natriuretic Peptide and type A Natriuretic Peptide receptor gene polymorphism with LV mass in human essential hypertension, J. Am. Coll of Cardiology , 2006; 47( 3): 598-605

106. Schunkert H, Hense IT W, ITolmer S R. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy. NEngl J Med. 1994 ;330 (23): 1634-8

107. Schunkert H, Hense HW, Danser J. Association between circulating components of the renin angiotensin aldosterone system and left ventricular mass. Br. Heart J. 1997;77:24-31.

108. Schunkert H, Bryckel U, Hengstcnberg C. at al. Familial predisposition of left ventricular hypertrophy J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1685-91

109. Sefcrovic P. M. ACE Genotypes in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy Eur. Heart J. 1995; 16 : 124 127

110. Siffert W, Rosskopf D, Siffert G. et al. Association of the human G-protein b3 subunit variant with hypertension. Nat Genetics 1998; 18: 45-48

111. Sipola P. Vanninen E, Aronen HJ et al. Cardiac Adrenergic Activity Is Associated with Left Ventricular Hypertrophy in Genetically Homogeneous Subjects with Hypertrophic Cardiomyopathy. Journal of Nuclear Medicine, 2003 ;44(4):487-493

112. Soubrier F. Candidate genes and genome screening: mapping hypertension genes. 16 Sc. Meeting ISH. 1996, - Glasgow. Prelim, progr. - 225

113. Talceda A.; Takeda N. Different Pathophysiology of Cardiac Hypertrophy in

114. Hypertension and Hypertrophic Cardiomyopathy. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 1997; ( 11): 2961-2965(05)

115. Thaman R., Gimeno J., Reith S .Progressive left ventricular remodeling in patients with hypertrophic cardiomyopathy and severe left ventricular hypertrophy J Am Coll Cardiol, 2004; 44:398-405,

116. Tiago A. D, Badenhorst D., Nkeh B. Impact of renin-angiotensin-aldosterone system gene variants on the severity of hypertension in patients with newly diagnosed hypertension. American Journal of Hypertension, 2003; 16( 12): 1006-10

117. Timmermann B, Rune M, Lufl FC et al, Beta2-adrenoreceptor genetic variation is associated with genetic predisposition to essential hypertension: the Bergen Blood Pressure Study. Kidney Int 1998; 53: 1455-60.

118. Tingleff J., Munch M. Prevalence of left ventricular hypertropty in hypertensive population//Eur. Heart. J. 1996;17:143-149

119. Turner S. T, Boerwinkle E., Sing Ch. F Context-Dependent Associations of the ACE I/D Polymorphism With Blood Pressure Hypertension. 1999;34:773-778

120. Turner S. Т., Schwartz GL, Chapman AB. et al. Antihypertensive pharmacogenetics: getting the right drug to the right patient. J Hypertension 2001; 19:1-11

121. Urata H., Hoffmann S., and Ganten D.Tissue Angiotensin II System in the Human Heart. Eur Heart J 1994 15:68-78

122. Van Gool P, Voors, M, Pinto M. The angiotensin converting enzyme DD genotype is associated with a decreased response to angiotensin II in human arteries. Journal of the American College of Cardiology, 1998;31( 1):350

123. Wang W.Z., Zee R., Morris B. J. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension. Clin. Genet. 1997;51:31-34

124. Walker WG, Whelton PK, Saito H. et al. Relation between blood pressure and renin, renin substrate, angiotensin II, aldosterone and urinari sodium and potassium in 574 ambulatory subjects. Hypertension 1979; 1: 287-91

125. Weber K.T., Brilla C.G. Myocardial fibrosis and elevations in plasma aldosterone in arterial hypertension. Aldosterone: Fundamental aspect, 1991:117-120

126. West MJ, Summers KM, Wong KK, Burstow DJ. Renin-angiotensin system gene polymorphisms and left ventricular hypertrophy. The case against an association. Adv Exp Med Biol 1997; 432: 117-22.

127. White PC, Hautanen A, Kupari M. Aldosteron synthase (CYP11B2) polymorphism and cardiovascular function. Endocr Res 1998; 24: 797-804.

128. Wigle ED, A delman AG, Silver MD. Pathophysiological consideration in muscular subaortic stenosis.In Wolstenholme GEW, O'Connor M/eds/:Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy. London, UK:Churchill 1971: 63-70.

129. Wong KK, Summers KM, Burstow DJ, West MJ. Genetic variants of proteins from the renin angiotensin system are associated with pressure load cardiac hypertrophy. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996; 23: 587-90.

130. Wuyts B, Delanghe J, De Buyzere M. Angiotensin I-converting enzyme insertion/deletion polymorphism: clinical implications. Acta Clin Belg 1997; 52(6): 338-49.

131. Yildis A., Aldcaya V., Hatemi A. C. et al. No association between angioten-sin-converting enzyme gene polymorphism and left ventricular hypertrophy in he-modialisis patients. Nephron 2000; 84: 130-5.

132. YonevaK., Okamoto I-L Angiotensin-converling enzyme gene polymorphism in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy. AITJ1995; 130(5): 1089-1093

133. Zee R.Y., Solomon S.D., Ajani U.A. et al. Prospective evaluation of the an-giotensinconverting enzyme D/l polymorphism and left ventricular remodeling in the 'Healingand Early Afterload Reducing Therapy' study. Clin. Genet. 2002; 61, (1):21—25