Иммуногенные и протективные свойства препаратов рекомбинантных аденовирусов, экспрессирующих гены консервативных антигенов вируса гриппа A тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Есмагамбетов, Ильяс Булатович

• Есмагамбетов, Ильяс Булатович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Есмагамбетов, Ильяс Булатович

Оглавление

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Грипп: этиология и эпидемиология

1.2. Иммунный ответ при гриппозной инфекции

1.3. Вакцинопрофилактика гриппа

1.4. Генетические вакцины на основе рекомбинантного аденовируса человека пятого серотипа

1.5. Использование рекомбинантного аденовируса для создания универсальной противогриппозной вакцины

Глава II СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы и методы

2.1.1. Материалы

2.1.2. Методы

Глава III РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Оптимизация аминокислотных последовательностей антигенов М2 и №>

3.2. Получение рекомбинантных аденовирусов человека пятого серотипа, эффективно экспрессирующих гены антигенов М2 и NP вируса гриппа А

3.3. Изучение экспрессии генов М2 и NP в составе полученных рекомбинантных аденовирусов (Ad5-tet-M2NP и Ad5-tet-M2NP-PEST) в экспериментах in vitro

3.4. Изучение иммуногенности полученных препаратов Ad5-tet-M2NP и Ad5-tet-M2NP-PEST

3.5. Исследование протективных свойств препаратов Ad5-tet-M2NP и Ad5-

tet-M2NP-PEST

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

293НЕК - культура клеток эмбриональной почки человека Ад - аденовирус

АПК - антиген-презентирующая клетка БОЕ - бляшкообразующая единица ДТТ - дитиотреитол

ИКП - инвертированный концевой повтор

ЛД - летальная доза

ПЭГ - полиэтилен гликоль

Твин - полиоксиэтиленсорбитана монолаурат

Трис - гидрооксиметиламинометан

ТЦД - тканевая цитопатическая доза

ЦПД - цитопатическое действие

ЦТЛ - цитотоксический Т-лимфоцит

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

ЭИД - эмбриональная инфекционная доза

ЭР - эндоплазматический ретикулум

А549 - клеточная линия аденокарциномы легких человека

СБ - кластер дифференцировки

СЕБ - культура клеток эмбриональных куриных фибробластов

СМУ - цитомегаловирус

БАР1 - 4,6-диамидин-2-фенилиндол

БС - дендритная клетка

БМЕМ - минимальная среда Игла модифицированная Дельбекко ЕвРР - ген усиленного зеленого флуоресцирующего белка

F1 - флагеллин

GFP - ген зеленого флуоресцирующего белка GLP - надлежащая лабораторная практика GMP - Надлежащая производственная практика

GM-CSF - гранулоцитарно-макрофогальный колониестимулирующий фактор

НА, Н - гемагглютинин

HRP - пероксидаза хрена

HSV-1 - вирус простого герпеса-1

IRES - сайт внутренней посадки рибосомы

ISG - ген стимулируемый интерфероном

ISCOM - иммуностимулирующий комплекс

LB - среда Лурия-Бертани

М - матричный белок

Ml - матричный белок

М2 - матричный белок 2 «ионный канал»

М2е - эктодомен М2 белка

MDCK - клетки почки собаки Мадин-Дарби

MEM - минимальная среда Игла

MOPS - морфолинпропансульфокислота

MLP - главный поздний промотор

NA, N - нейраминидаза

NLR - NOD-подобный рецептор

NLRP - NOD-подобный рецептор, содержащий пириновый домен

NKT - субпопуляция лимфоцитов, несущая маркерные молекулы как натуральных киллеров так и цитотоксических лимфоцитов

NP - нуклеопротеин

NS - неструктурный белок

OD - оптическая плотность

РА - полимеразный кислый белок, субединица РНК-полимеразы вируса гриппа

РВ - полимеразный основной белок, субединица РНК-полимеразы вируса гриппа

PBS - фосфатно-солевой буфер

PER.C6 - клеточная линия эмбриональной сетчатки человека RIG - ген, индуцируемый ретиноевой кислотой

RPMI - культуральная среда мемориального института Парка Росвелл

S - единица Свейнберга (коэфицент седиментации)

SEAP - секретируемая щелочная фосфотаза

SF9 - культура клеток яйцеклеток Spodoptera frugiperda

SOB - супер оптимальный бактериальный бульон

SPF — свободный от патогенной микрофлоры

ТАЕ - трисацетатный буфер

ТАР - белок транспортер, ассоциированный с презентацией антигена

TLR - Толл-подобный рецептор

ТМВ - тетраметилбензидин

TNF - фактор некроза опухолей

TPBS - фосфатно-солевой буфер с твином

Tween - полиоксиэтиленсорбитана монолаурат

Vero - культура клеток почки африканской зеленой мартышки

VLP - вирусо-подобная частица

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуногенные и протективные свойства препаратов рекомбинантных аденовирусов, экспрессирующих гены консервативных антигенов вируса гриппа A»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Грипп является социально значимым инфекционным заболеванием, представляющим серьезную угрозу здоровью населения земного шара вследствие широкого распространения, высокой контагиозности, выраженной антигенной изменчивости возбудителей, а также недостаточной эффективности средств специфической и неспецифической профилактики. Каждый год эпидемии гриппа уносят около 500 ООО человеческих жизней. Особую опасность вирус представляет для людей, относящихся к группам риска (дети, пожилые люди, больные хроническими заболеваниями, иммунокомпрометированные лица и др.) (Thompson W.W., 2004; Reber A.J., 2012). Грипп и другие ОРВИ занимают ведущие позиции в структуре инфекционных заболеваний в России. Ежегодно ОРВИ и гриппом в РФ заболевают 27-28 млн граждан, что составляет более 90% случаев всей инфекционной патологии (Заплатников А.Л., 2008; Бурцева Е.И, 2012). Большую опасность представляют пандемии, вызываемые вирусом гриппа А. В 20 веке было зарегистрировано три наиболее тяжелые пандемии, вместе унесшие по различным данным от 50 до 100 млн человеческих жизней, среди них самой крупной была пандемия «испанского гриппа» 1918 года (Taubenberger J.K., 2006). Затем первая пандемия 21 века, начавшаяся в 2009 году, в течение первых 12 месяцев, унесла более 200 000 человеческих жизней (Dawood F.S., 2012).

Серьезную угрозу не только для жизни людей, но и для экономики птицеводства представляют штаммы птичьего гриппа (Каверин Н.В. и Смирнов Ю.А., 2003). Так штаммы вируса гриппа H5N1 вызывают заболевание, сопровождающееся высокой летальностью (более 50%) для человека, они распространены среди сельскохозяйственных и диких птиц на территории более чем 60 стран по всему миру (Swayne D.E., 2011; Swayne

D.E., 2012). Штаммы «птичьего» вируса гриппа H7N9 также способны вызывать инфекцию с летальностью около 25% и являются причиной спорадических заболеваний гриппом у населения Китая. Вирусы птичьего гриппа не способны передаваться от человека человеку (источником возбудителя служит больная птица), но, если в результате специфических мутаций и/или реассортаций они смогут приобрести новые свойства, человечество окажется перед лицом серьезной опасности, поскольку появятся новые пандемические штаммы вируса гриппа А (Каверин Н.В. и Смирнов Ю.А., 2003).

Арсенал мер борьбы с гриппом весьма разнообразен и включает в себя как специфическую вакцинацию, так и меры неспецифической профилактики. Наиболее эффективной мерой оказалась массовая вакцинопрофилактика гриппа с помощью разнообразных вакцинных препаратов отечественного и зарубежного производства (живых аттенуированных, инактивированных, субъединичных, сплит-вакцин и пр.) (Зверев В.В. и Семенов Б.Ф., 2002; Ерофеева М.К., 2006; Гендон Ю. 3., 2007; Зверев В.В., 2007; Ерофеева М.К. и Никоноров И.Ю., 2009). При этом основной проблемой для традиционных подходов к вакцинации против гриппа является ее переменная эффективность, связанная с постоянной антигенной изменчивостью вируса (Киселев О.И., 2010). Кроме того, существуют производственные ограничения для своевременной коррекции и выпуска вакцин, соответствующих циркулирующим штаммам вируса гриппа, в достаточном количестве (Ерофеева М.К., 2006; Ерофеева М.К. и Никоноров И.Ю., 2009).

На сегодняшний день основную долю вакцин против гриппа составляют живые аттенуированные, инактивированные и субъединичные вакцины. Однако такие вакцины индуцируют образование, в основном штамм-специфичных антител к гемагглютинину и нейраминидазе и, таким образом, не способны обеспечить защиту от широкого спектра различных

8

штаммов вируса гриппа, существенно различающихся структурой своих поверхностных антигенов. Следовательно, существует необходимость постоянного мониторинга циркулирующих в человеческой популяции штаммов и периодического обновления специфических компонентов современных противогриппозных вакцин. Кроме того актуальным остается вопрос о безопасноти применения живых аттенуированных вакцин и о предупреждении поствакцинальных осложнений (Кузнецов О. К., 2007; Киселев О.И., 2006).

Попытки улучшить традиционные подходы к вакцинации были сосредоточены в основном на совершенствовании технологий производства вакцин и повышении их иммуногенности. Для повышения масштабов производства и безопасности вакцин, были разработаны технологии с использованием клеточных культур, обратной генетики и бакуловирусных векторов. Для повышения иммуногенности были разработаны различные адьюванты и альтернативные способы доставки антигенов в организм.

В настоящее время актуальным является создание «универсальных» вакцин против гриппа, способных обеспечивать защиту от широкого разнообразия его штаммов и в том числе штаммов птичьего гриппа. В качестве ключевых компонентов таких вакцин, должны выступать консервативные антигены вируса, индуцирующие образование кросс-реактивных антител и цитотоксических Т-лимфоцитов. Наиболее привлекательными из таких антигенов вируса гриппа являются белок М2 (ионный канал) и нуклеопротеин NP.

Белок М2 является одним из поверхностных антигенов вируса и обладает высокой степенью консервативности (Schotsaert М., 2009; Цыбалова Л. М., Киселев О. И., 2012). Согласно литературным данным, антитела против эктодомена белка М2 способны ограничивать размножение вируса и образование вирусных бляшек (in vitro) в монослое клеток (Ito Т., 1991).

Кроме того, белок М2 способен индуцировать защиту против различных подтипов вируса гриппа (Treanor J J., 1990). Данные свойства делают перспективным его использование в качестве компонента универсальной вакцины.

Нуклеопротеин NP является одним из внутренних антигенов вируса и индуцирует выработку специфических цитотоксических Т-лимфоцитов. Согласно литературным данным, антигенные изменения в последовательности белка NP среди различных штаммов вируса гриппа А являются очень редкими (Scholtissek С., 1993; Shu L.L., 1993). Показано, что кандидатные вакцины на основе вирусных векторов, несущих ген NP вируса гриппа А, способны обеспечивать защиту иммунизированных животных от штаммов вируса, относящихся к разным подтипам (Haanen J.B., 1999).

Для создания эффективной вакцины необходимо подобрать

оптимальный способ доставки в организм специфических антигенов. Таким

способом может быть использование генетической иммунизации, в

результате которой происходит доставка генов целевых антигенов

непосредственно в клетки организма. Экспрессия в организме генов,

кодирующих антигены патогена, имитирует вирусную инфекцию и позволяет

добиться высокого уровня как гуморального, так и клеточного иммунного

ответа. Одними из наиболее популярных векторов для генетической

иммунизации являются рекомбинантные аденовирусы человека, в том числе

аденовирус человека пятого серотипа. Такие векторы способны проникать в

различные типы клеток, в том числе профессиональные антиген-

презентирующие, подходят для интраназального введения, способны

активировать врожденный иммунный ответ и, как правило, не требуют

применения адъювантов. Репликативно-дефектные рекомбинантные

аденовирусы несут делецию Е1 области генома и могут размножаться только

в специальной пакующей клеточной линии 293НЕК. Кандидатные вакцины

на основе рекомбинантного аденовируса человека пятого серотипа показали

свою эффективность против различных патогенов вирусного и

10

бактериального происхождения, в том числе против вируса гриппа А (Седова Е.С., 2010; Шмаров М.М., 2010).

Цель исследования. Получение рекомбинантных аденовирусов человека пятого серотипа, экспрессирующих гены М2 и NP, изучение их иммуногенной и протективной активности в отношение различных штаммов вируса гриппа А.

В процессе выполнения работы предстояло решить следующие задачи:

1. Подобрать оптимальные аминокислотные последовательности антигенов М2 и NP, наиболее гомологичные для различных штаммов вируса гриппа А.

2. Оптимизировать аминокислотную последовательность антигена NP для повышения его иммуногенности.

3. Получить рекомбинантные аденовирусы человека пятого серотипа, эффективно экспрессирующие гены антигенов М2 и NP.

4. Изучить экспрессию генов М2 и NP в составе полученных рекомбинантных аденовирусов.

5. Оценить иммуногенность полученных препаратов рекомбинантных аденовирусов.

6. Изучить протективные свойства полученных препаратов рекомбинантных аденовирусов против летальной дозы различных подтипов вируса гриппа А.

Научная новизна. С помощью эффективной технологии, основанной на гомологичной рекомбинации в E.coli, были впервые получены рекомбинантные аденовирусы человека пятого серотипа (Ad5-tet-M2NP и

Ad5-tet-M2NP-PEST), несущие гены консервативных антигенов М2 и NP вируса гриппа А под контролем индуцибельного промотора.

Для индукции иммунного ответа широкого спекра действия против различных штаммов вируса гриппа А, в качестве целевых антигенов были выбраны консервативный трансмембранный белок М2 и консервативный внутренний белок NP. При помощи методов биоинформатики были подобраны оптимальные аминокислотные последовательности антигенов М2 и NP, наиболее гомологичные для различных штаммов вируса гриппа А, выделенных от человека. Для повышения иммуногенности, аминокислотная последовательность антигена NP была оптимизирована удалением неканонического сигнала ядерной локализации, а также модифицирована мотивом быстрой деградации PEST.

Впервые разработан дизайн генетических конструкций, несущих гены антигенов М2 и NP под контролем системы экспресии tet-off и соединенные между собой нуклеотидной последовательностью саморасщепляющегося пептида 2А, позволяющего осуществлять экспрессию генов М2 и NP отдельно с общей экспрессионной кассеты.

Экспрессия генов М2 и NP в составе полученных рекомбинантных аденовирусов Ad5-tet-M2NP и Ad5-tet-M2NP-PEST была подтверждена на культуре клеток А549 методами иммуноблоттинга и иммуногистохимии. Была показана способность полученных препаратов рекомбинантных аденовирусов индуцировать формирование как гуморального так и клеточного иммунного ответа к антигенам М2 и NP вируса гриппа А при однократной интраназальной иммунизации. Была продемонстрирована способность препаратов Ad5-tet-M2NP и Ad5-tet-M2NP-PEST защищать лабораторных животных от летальной дозы (10ЛД50) вируса гриппа А различных подтипов (H1N1, H5N2, H3N2, H2N3 и H9N2), при однократной интраназальной иммунизации.

Практическая значимость. Работа представляет не только научный, но и практический интерес. Полученные в результате работы рекомбинантные аденовирусы могут служить основой для создания универсальных кандидатных вакцин против вируса гриппа А.

Отдельные положения работы включены в Методические рекомендации «Получение рекомбинантных аденовирусов пятого серотипа, экспрессиующих гены белков, обладающих токсичностью для эукариотических клеток», М.-2014, утвержденные на Совете по внедрению научных достижений в практику ФГБУ «НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, протокол №1 от 03.06.2014.

Личный вклад соискателя. Автор непосредственно получил рекомбинантные аденовирусы человека пятого серотипа Ad5-tet-M2NP и Ad5-tet-M2NP-PEST, разработал дизайн генетических конструкций, обеспечивающих эффективную экспрессию генов антигенов М2 и NP под контролем индуцибельного промотора, изучил экспрессию генов М2 и NP в составе полученных рекомбинантных аденовирусов методомами иммуноблоттинга и иммуногистохимии, а также продемонстрировал индукцию гуморального иммунного ответа к антигенам М2 и NP у мышей, иммунизированных полученными аденовирусами, проанализировал и обобщил полученные результаты. Биоинформатический анализ и подбор оптимальных аминокислотных последовательностей антигенов М2 и NP, а также модификация аминокислотной последовательности антигена NP для повышения его иммуногенности были выполнены совместно с м.н.с. Щербиненым Д.Н. (лаб. Молекулярной биотехнологии ФГБУ «НИИЭМ им.Гамалеи» Минздрава России). Конфокальная микроскопия образцов иммуногистохимии была выполнена совместно с к.б.н. Лысенко A.A. (лаб. Молекулярной биотехнологии ФГБУ «НИИЭМ им.Гамалеи» Минздрава России). Эксперименты по изучению клеточного иммунного ответа были выполнены в лаборатории активации иммунитета ФГБУ «ГНЦ Институт

13

иммунологии» ФМБА России. Эксперименты по изучению протективной активности препаратов Ad5-tet-M2NP и Ad5-tet-M2NP-PEST были выполнены совместно с к.б.н. Седовой Е.С. и к.б.н. Лысенко A.A. (сотрудники лаб. Молекулярной биотехнологии ФГБУ «НИИЭМ им.Гамалеи» Минздрава России).

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были доложены на 10-ой Международной научной конференции студентов и молодых ученых МГУПБ «Живые системы и биологическая безопасность населения» (Москва, 2012), Объединенном иммунологическом Форуме -2013 (Нижний Новгород, 2013). Апробация диссертационной работы состоялась на совместной научной конференции отдела иммунологии и отдела генетики и молекулярной биологии бактерий ФГБУ «НИИЭМ им.Гамалеи» Минздрава России 3 июня 2014 г.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 10 научных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК, и 5 в сборниках международных конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 178 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, собственные исследования, обсуждение результатов, выводы и список используемой литературы (267 источников, из которых 30 отечественных и 237 иностранных). Работа содержит 5 таблиц и 29 рисунков.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Современные вакцины не способны обеспечивать защиту против различных штаммов вируса гриппа А, существенно различающихся структурой своих поверхностных антигенов, что делает актуальным создание противогриппозной вакцины широкого спектра действия. В качестве

ключевых компонентов таких вакцин могут выступать консервативные антигены М2 и КР вируса гриппа.

2. Для повышения спектра широты иммуногенности, были подобраны аминокислотные последовательности антигенов М2 и №\ наиболее гомологичные для штаммов вируса гриппа А, выделенных от человека. Последовательность антигена КР была оптимизирована для повышения уровня клеточного иммунного ответа.

3.Рекомбинантные аденовирусы человека пятого серотипа, экспрессирующие гены консервативных антигенов М2 и ЫР вируса гриппа А, способны индуцировать формирование иммунного ответа широкого спектра действия при однократной интраназальной иммунизации.

Глава I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Грипп: этиология и эпидемиология 1.1.1. Эпидемиология гриппа

Грипп является сезонным инфекционным заболеванием, характеризующимся поражением органов дыхания, высокой контагиозностью и смертностью. Грипп широко распространен по всему миру и вызывает сезонные эпидемии, в результате которых ежегодно погибают сотни тысяч людей (Кшкеп Т., 2012). В России на долю ОРВИ и гриппа приходится свыше 90% случаев инфекциооной патологии. В таблице 1 приведены данные Бурцевой Е.И. по заболеваемости гриппом и ОРВИ в России за 2008-2013гг.

Год Число случаев ОРВИ/ число случаев гриппа Число летальных исходов от гриппа за эпидемический сезон

2008 27 776 798/320 511 6

2009 33 890 622 / 592 290 4

2010 28 238 271 /27 363 622

2011 30 729 617/308 829 264

2012 28 332 821 /24 635 7

2013 Показатели по календарному году 138 (Роспотребнадзор) 125 (НИИ гриппа и НИИ вирусологии)

Табл. 1. Грипп и ОРВИ в России: заболеваемость и смертность в период 2008-2013 гг. (http://www.gcgie.ru/operative_2013/ORVI-Gr.pdf).

Кроме того вирус гриппа способен вызывать пандемии. В двадцатом

веке было зарегистрировано три наиболее крупные пандемий гриппа в 1918,

в 1957 и в 1968. Пандемия 1918-1919 годов была названа пандемией

«испанского гриппа» и унесла более 50 млн человеческих жизней (около 3%

населения земного шара), а заражено было почти 30% населения планеты.

Возбудителем являлся штамм вируса гриппа А подтипа НШ1. Затем в 1957

16

году вспыхнула новая пандемия «азиатского гриппа», возбудителем которой стал вирус подтипа H2N2. В 1968-1970 годах пандемию «гонг-конгского» гриппа вызвал вирус подтипа H3N2. Угрозу новой пандемии принес штамм птичьего гриппа H5N1, появившийся в Азии в 1990-е годы, но он так и не преобрел способности передаваться от человека к человеку (Hsieh Y.C., 2006). Тем не менее, на сегодняшний день зафиксировано более 600 случаев заболевания людей вирусом птичьего гриппа H5N1, из которых больше половины имели летальный исход. В 2009 году появился новый штамм вируса гриппа H1N1, оказавшийся тройным реасортантом птичьего, свиного и человеческого вирусов гриппа. В дальнейшем, при еще одной реасортатции с евразийским вирусом гриппа свиней, он вызвал новую вспышку пандемии, получившую название «пандемия свиного гриппа» (Cohen J., 2009). В 1996 году был зарегистрирован случай заражения человека вирусом гриппа птиц H7N7 (Львов Д.К., 2005). В марте 2013 года в Китае, было зарегистрировано три случая заражения человека новым штаммом вируса птичьего гриппа (A/H7N9) (Centers for Disease Control and Prevention., 2013). На сегодняшний день, по данным ВОЗ зарегестрировано уже около 400 случаев заболеваний людей подтипом H7N9 с 30%-ной летальностью.

Передача вируса гриппа А человека происходит воздушно-капельным путем, входными воротами инфекции являются верхние дыхательные пути, а именно клетки мерцательного эпителия. Распространение вируса происходит чрезвычайно быстро, к группе риска относятся дети, люди пожилого возраста, а также беременные женщины. Летальные исходы чаще всего наблюдаются у детей младше 2 лет и пожилых людей старше 65 (90% всех летальных случаев) (Thompson W.W., 2004).

1.1.2. Симптоматика и течение гриппозной инфекции

Клиническая картина заболевания гриппом имеет такие общие признаки как повышение температуры, кашель, слабость и миалгия. У каждого конкретного больного грипп может иметь свои особенности

17

связанные с социальным статусом и наличием вакцинации. Как правило, сезонный грипп ограничивается мягкой формой и вышеперечисленными симптомами, однако могут встречаться и более тяжелые формы сопровождающиеся бронхитом, пневмонией и осложнениями в виде вторичных бактериальных инфекций. Кроме того, тяжелая форма заболевания гриппом может привести к осложнениям в виде сердечнососудистых заболеваний (Estabragh Z.R., 2013). В России наблюдается высокий уровень смертности, связанный с гриппом и его осложнениями (Слепушкин А.Н., 2003). Высоко патогенные штаммы вируса гриппа, такие как штаммы птичьего гриппа H5N1 способны приводить к тяжелым поражениям органов дыхания и полиорганной недостаточности (Hui D.S., 2008). Штаммы вируса гриппа H7N9 являются слабопатогенными для птиц, но высоко патогенными для человека. У инфецированных H7N9 людей обычно развивается пневмония и синдром респираторного дистресса. Нетипичные формы гриппа могут проявляться в виде поражений желудочно-кишечного тракта и нервной системы, как часто наблюдалось при пандемии 2009 года (Bautista Е., 2010). Кроме того, клиническая диагностика гриппа A(H1N1)/California/04/2009 осложнялась наличием синдрома общей инфекционной интоксикации, острой фебрильной лихорадки постоянного типа и респираторного синдрома, в то время как такой характерный респираторный синдром гриппа, как трахеит, встречался только в 28 % случаев (Жданов К. В., 2010). Основными причинами смеретельных исходов при пандемии 2009 года являлись геморрагическое поражение легких с интерстициальным отеком (пневмонит), развитие острой дыхательной и полиорганной недостаточности (Жданов К. В., 2010).

1.1.3. Общая характеристика вируса гриппа

Вирус гриппа относится к РНК-содержащим вирусам семейства Orthomyxoviridae, его геном представлен одноцепочечной сегментированной антисмысловой молекулой РНК. Семейство Orthomyxoviridae включает в

18

себя 3 рода: А, В и С, принадлежность определенного штамма вируса к тому или иному роду зависит от свойств его внутренних белков Ml и NP, а также количества РНК-сигментов и структуру кодирования ими вирусных белков. Штаммы вируса рода А инфицируют млекопитающих и птиц, они имеют наибольшее эпидемическое значение, так как вызывают ежегодные эпидемии, а через неравные промежутки, времени пандемии. Штаммы вируса гриппа, относящиеся к роду А, разделяются на подтипы в зависимости от свойств поверхностных антигенов - гемагглютинина (НА) и нейраминидазы (NA). На сегодняшний день идентифицировано 18 подтипов гемагглютинина и 11 подтипов нейраминидазы, с минимальной перекрестной активностью в серологических реакциях (Львов Д.К., 2006а), новые антигенные варианты гемагглютинина НА 17, 18 и нейраминидазы NA 10, 11 были идентифицированы у летучих мышей (Tong S., 2012; Wu Y., 2014). Базируясь на степени сродства различных субтипов НА, вирус гриппа А был разделен на две филогенетические группы: группа 1 (HI, Н2, Н5, Н6, Н8, Н9, Н11, Н12, Н13, Н16, Н17 и HI8) и группа 2 (НЗ, Н4, Н7, НЮ, Н14 и Н15). В настоящее время среди людей циркулируют вирусы двух подтипов гемагглютинина (HI, НЗ) и двух нейраминидазы (N1—N2) (Седова Е.С., 2010; Шмаров М.М., 2010). Филогенетические древа гемагглютинина и нейраминидазы вируса гриппа А представлены на рисунке 1. Штаммы вирусов гриппа рода В, так же циркулируют в человеческой популяции но не вызывают пандемии и носят более локальный характер. Род В включает в себя линии Victoria и Yamagata. Род С является наименее изученной, штаммы этого рода инфецируют только человека, но не вызывают эпидемии и проявляются лишь в виде легких спорадических инфекций у детей (Moriuchi Н., 1991).

А.

группа 2

группа 1

Рис.1. Филогенетические древа гемагглютинина (А) и нейраминидазы (Б) (Wu Y., 2014). * - недавно идентифицированные подтипы.

1.1.4. Структура вириона вируса гриппа А

Вирион вируса гриппа А имеет сферическую или вытянутую форму, диаметр составляет около 0.13 мкм (Львов Д.К., 2006). В середине вириона находятся частицы рибонуклеопротеина, представляющие собой сегменты вирусной РНК и комплекс вирусных полимераз (PA, РВ1, РВ2), упакованные мономерами белка нуклеопротеина (NP) (Neumann G., 2004; Resa-Infante P., 2011). Схематичное изображение вириона вируса гриппа представлено на рисунке 2.

группа

^ т

NS у

группа 1 /

N4

N1

РВ1, РВ2, РА

^ НА

î NP ^ NA

Э M1

• | М2 | NS2 ф NS1

Рис.2. Схематичное изображение вириона вируса гриппа (http://www.newsru.com/world/19iun2009/gri.html).

Внутри каждой рибонуклеопротеиновой частицы, молекулы вирусной РНК имеют «закрытую» конформацию, благодаря взаимодействию обоих концов сегмента РНК с вирусной полимеразой. Транскрипция и репликация каждого сегмента происходит независимо в ядре клетки, оба процесса происходят при помощи гетеротримерного полимеразного комплекса. В свою очередь, частицы рибонуклеопротеина упакованы молекулами матричного белка М1, который является одним из мажорных белков вириона (Compans R.W., 1975) и выполняет функцию «цементирования» рибонуклеопротеина с липидной мембраной, покрывающей вирион снаружи. Кроме того, он играет важную роль при сборке и отпочковывание вирусной частицы (Yasuda J., 1994).

Липидная мембрана вируса гриппа состоит в основном из липидов

клетки хозяина, обогащенных холестерином и гликосфинголипидами. В

липидную мембрану погружены три белка - гемагглютинин, нейраминидаза

и белок М2 (ионный канал), играющие основную роль в инфекционном

процессе. Гемагглютинин имеет тримерную структуру, каждый мономер

21

заякорен в мембране и состоит из двух субъединиц, одна из которых обеспечивает первичный контакт с клеткой-мишенью, другая отвечает за слияние вирусной и клеточной мембран. Верхние части белка имеют участки, связывающие сиаловою кислоту, входящую в состав рецепторов клетки хозяина. В часности, рецепторами для вируса гриппа А человека являются альфа-2,6 сиаловые кислоты, присутствующие у человека в верхнем и нижнем отделе респераторного тракта. Для вируса гриппа птиц раецепторами в свою очередь являются альфа-2,3 сиаловые кислоты, находящиеся у птиц в кишечнике. Наличие определенных рецепторов в тех или иных системах органов хозяина объясняет симптоматические проявления и механизм распространения вируса в различных видовых популяциях. Однако, необходимо отметить, что альфа-2,3 сиаловые кислоты, также присутствуют у человека на пневмоцитах второго типа, альвеолярных макрофагах и клетках кубического эпителия нижних отделов респераторноготракта, что объясняет вспышки заболевания людей высокопатогенными штаммами птичьего гриппа H5N1 (Van Riel D., 2006).

1.1.5. Природные резервуары вируса гриппа

Наличие природных резервуаров характерно для вируса гриппа А. Основным естественным природным резервуаром гриппа являются дикие водоплавающие птицы, однако помимо этого, вирус гриппа циркулирует в популяции свиней, лошадей и домашних и диких птиц. Кроме того, различные штаммы были изолированы от кошек, собак, тюленей и гепардов, а в последнее время летучих мышей (Wu Y., 2014, Tong S., 2012). Схема циркуляции подтипов HI-16, N1-9 вируса гриппа А в различных популяциях представлена на рисунке 3.

Рис. 3. Схема циркуляции подтипов Н1-16, N1-9 вируса гриппа А (Львов Д.К., 2006).

Поскольку вирус гриппа обладает широким спектром хозяев, высока вероятность генетических рекомбинаций между его различными штаммами. Кроме того, вследствие частых контактов человека с сельскохозяйственными животными (домашние птицы и свиньи) увеличивается риск зоонозной передачи вируса человеку с возможной последующей циркуляции вируса в человеческой популяции и возникновения новых пандемий. Прямая передача вирусов птичьего или свиного гриппа человеку может иметь серьезные последствия, примером может служить заражение людей вирусами гриппа птиц Н5Ш и Н7№. В настоящее время случаев передачи Н5Ш от человека к человеку не зарегестрировано ^атап М., 2011; и^сИшак К., 2005), но, тем не менее, угроза приобретения им способности предаваться между млекопитающими воздушно-капельным путем вполне реальна (1та1 М., 2012). Все пандемии гриппа были связаны с реасортацией птичьих или свиных штаммов вируса гриппа с человеческим (ТаиЬепЬе^ег .Т.К., 2010).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Есмагамбетов, Ильяс Булатович, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Блохина Е.А., Куприянов В.В., Котляров Р.Ю., Марданова Е.С., Равин Н.В. Разработка рекомбинантных противогриппозных вакцин нового поколения на основе М2 белка // Тезисы Научно-практической конференции «Грипп: эпидемиология, вирусология, профилактика и лечение». Санкт-Петербург.- 2012.- С. 36.

2. Бурцева Е.И. Взгляд вирусолога на проблему ОРВИ и гриппа // http://www.gcgie.ru/operative 2013/ORVI-Gr.pdf.

3. Бурцева Е.И. Социркуляция вирусов гриппа и ОРВИ в период эпидемий и пандемии. Юбилейная научно-практическая конференция Грипп: эпидемиология, вирусология, профилактика и лечение: Сборник материалов. СПБ.- 2012.- С. 15.

4. Гендон Ю. 3. Вакцины и химиопрепараты для профилактики гриппа. // Вопросы вирусологии.- 2007.- №1.- Т. 52.- С. 4-9.

5. Ерофеева М. К., Максакова В.Л., Стукова М.А., Киселев О.И. Проблемы вакцинопрофилактики гриппа в современных условиях. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика.- 2006.- №5(30).- С. 14-20.

6. Ерофеева М.К., Никоноров И.Ю. Современные проблемы гриппа и его специфической профилактики. // TERRA MEDICA nova.- 2009.- № 2 (57).- С. 3-9.

7. Жданов К. В., Карпов А. В., Львов Н. И., Шишкин М.К., Яременко М.В., Мироненко A.M. Клинический случай тяжелой формы гриппа A(H1N1). // Журн. инфектологии.- 2010.- Т. 2.- № 3.- С. 28-31.

8. Жданов К. В., Львов Н. И., Жабров С. С., Храпков Д.Л., Матвеева С.Л., Ровный В.Б., Брянцева Е.А., Гудкова Т.М. Клиническая характеристика гриппа A/California/07/2009 (H1N1) у лиц молодого возраста. // В сб.: Развитие научных исследований и надзор за инфекционными заболеваниями: Матер, междунар. конф. СПб.: НИИЭМ им. Пастера.-2010.- С. 59.

9. Заплатников А.Л., Коровина H.A., Бурцева Е.И., Мингалимова Г.А., Далечин В.И., Носкова Т.Н., Шамрай Л.М., Погорелова С.А., Козина М.Г., Шевченко Е.С., Исаева Е.И. Современные препараты, содержащие сверхмалые дозы действующего вещества, и традиционные гомеопатические средства в профилактике и лечении ОРВИ и гриппа у детей. //Педиатрия.- 2009.- Т. 87.- №1.- С. 95-100.

10. Зверев В.В., Катлинский A.B., Ерофеева М.К., Стукова М.К., Коровкин С.А., Мельников С.Я., Семченко A.B., Миронов А.Н. Результаты сравнительного клинического исследования вакцин против вируса гриппа птиц. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.- 2007.- № 3.- С. 10-16.

11. Зверев В. В., Семенов Б.Ф. Иммунопрофилактика - предмет национальной безопасности страны // Эпидемиология и вакцинопрофилактика.- 2002.- № 2.- С. 2-5.

12. Каверин Н.В. Варианции антигенной структуры гемагглютинина вируса гриппа А и проблема пандемии. // Юбилейная научно-практическая конференция Грипп: эпидемиология, вирусология, профилактика и лечение: Сборник материалов. СПБ.- 2012.- С. 5-6.

13. Каверин Н.В., Смирнов Ю.А. Межвидовая трансмиссия вирусов гриппа А и проблема пандемий. // Вопросы вирусологии.- 2003.- №3.- С. 4-10.

14. Киселев О.И. Прогресс в создании пандемических противогриппозных вакцин и технологии их производства. // Биотехнология,- 2010.- №2.- С. 1-18.

15. Киселев О.И. Покровский В.И Цыбалова Л.М. Состояние разработки вакцин против вируса гриппа H5N1 в мире и России. // Журн. Микробиол.- 2006.- № 5.- С.28-38.

16. Киселева И. В., Ларионова Н. В., Teley L. С. Р., Руденко Л. Г. Метод рестрикционного анализа генома штаммов живой гриппозной вакцины. // Вопр. Вирусологии,- 2011.- №3.- С. 28.

17. Кочергин-Никитский К. С., Руднева И. А., Тимофеева Т. А., Ильюшина Н. А., Варич Н. Л., Власова А. Н., Каверин Н. В., Львов Д. К. Реассортация и взаимодействие генов при скрещивании низкопатогенного вируса гриппа птиц подтипа Н5 с вирусом гриппа человека.//Вопр. Вирусологии.- 2007.- № 1.- С. 23.

18. Кузнецов О. К. Применение гриппозных вакцин в периоды угрозы и развития пандемии. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика.- 2007.-№ 1.- С. 31-37.

19. Львов Д.К. Популяционные взаимодействия в биологической системе: вирус гриппа А - дикие и домашние животные - человек // Журн. микробиол.- 2006.- №3.- С. 96-100.

20. Львов Д.К., Забережный А.Д., Алипер Т.И. Вирусы гриппа - события и прогнозы. // Природа.- 2006.- №6.

21. Львов Д.К., Ямникова С.С., Забережный А.Д., Гребенщикова Т.В. Межпопуляционное взаимодействие в системе вируса гриппа А — животные - человек // Вопр. Вирусологии.- 2005.- № 4,- С. 4-11.

22. Руденко Л.Г., Григорьева Е.П., Дриневский В.П. Итоги изучения живой гриппозной интраназальной вакцины при иммунизации детей 3-15 лет. // ЖМЭИ.- 1988.- № 5.- С.41-46.

23. Руденко Л.Г., Шварцман Я.С., Исполатова Л.В. Основные характеристики живой гриппозной вакцины для детей из штаммов вирусов гриппа A(H1N1) и A(H3N2) при раздельном и совместном применении. // Вопр. вирусол.- 1989.- № 1.- С.29-34.

24. Седова Е.С., Шмаров М.М., Тутыхина И.Л., Барыков Ю.А., Верховская Л.В., Логунов Д.Ю., Народицкий Б.С., Гинцбург А.Л. Протективные свойства кандидатных генно-инженерных вакцин против вируса гриппа птиц, созданных на основе рекомбинантных аденовирусных векторов. // Журн. микробиол.- 2010.- № 3.- С. 44-48.

25. Слепушкин А. Н. Всемирная программа действий ВОЗ по эпиднадзору и

борьбе с гриппом. // Вакцинация. Нов. вакцинопроф.- 2002.- №4 (22).

146

26. Сорокин А. В., Ким Е. Р., Овчинников JI. П. Протеасомная система деградации и процессинга белков. // Успехи биологической химии.-2009.- № 49.- С. 3-76.

27. Степанова JI.A., Ковалева А.А., Потапчук М.В., Коротков А.В., Куприянов В.В., Блохина Е.А., Котляров Р.Ю., Цыбалова JI.M. Иммуногенные свойства рекомбинантных белков, включающих эктодомен М2 белка вируса гриппа. // Вопр. вирусологии.- 2013.- №3.-С. 21-25.

28. Цыбалова JI. М., Киселев О. И. Универсальные вакцины против гриппа. Разработки, перспективы использования. // Вопр. вирусологии. -2012.-№1.- Т. 57.-С. 9-14.

29. Шмаров М.М., Седова Е.С., Верховская JI.B., Руднева И.А., Богачева Е.А., Барыкова Ю.А., Щербинин Д.Н., Лысенко А.А., Тутыхина И.Л., Логунов Д.Ю., Смирнов Ю.А., Народицкий Б.С., Гинцбург А.Л. Индукция протективного гетеросубтипического иммунного ответа против вируса гриппа при иммунизации рекомбинантными аденовирусными векторами, экспрессирующими гемагглютинин вируса гриппа Н5. // Acta Naturae.- 2010.- Т. 2.- № 1 (4).- С. 119-126.

30. Шубладзе А.К., Гайдамович С.Я. Краткий курс практической вирусологии // М.: Медгиз.- 1964.- С. 379.

31. Acosta-Rodriguez E.V., Napolitani G., Lanzavecchia A., Sallusto F. Interleukins lbeta and 6 but not transforming growth factor-beta are essential for the differentiation of interleukin 17-producing human T helper cells. // Nat. Immunol.- 2007.- v.8 (9).- pp. 942-949.

32. Alexandrova G.I., Budilovsky G.N., Koval T.A., Polezhaev F.I., Garmashova L.M., Ghendon Yu Z., Romanova Y.R., Smorodintsev A.A. Study of live recombinant cold-adapted influenza bivalent vaccine of type A for use in children: an epidemiological control trial. // Vaccine.- 1986.- V. 4.- P. 114— 118.

33. Arnon T.I., Lev M., Katz G., Chernobrov Y., Porgador A., Mandelboim O. Recognition of viral hemagglutinins by NKp44 but not by NKp30. // Eur. J. Immunol.- 2001.- V. 31 (9).- P. 2680-2689.

34. Arnou R., Icardi G., De Decker M., Ambrozaitis A., Kazek M.P., Weber F., Van Damme P. Intradermal influenza vaccine for older adults: a randomized controlled multicenter phase III study. // Vaccine.- 2009,- V. 27,- P. 73047312.

35. Assarsson E., Bui H.H., Sidney J., Zhang Q., Glenn J., Oseroff C., Mbawuike I.N., Alexander J., Newman M.J., Grey H., Sette A. Immunomic analysis of the repertoire of T-cell specificities for influenza A virus in humans. // J. Virol.- 2008.- V. 82.- P. 12241-12251.

36. Audsley J.M., Tannock G.A. Cell-based influenza vaccines: progress to date. //Drugs.- 2008.- V. 68.- P. 1483-1491.

37. Bangari D.S., Shukla S., Mittal S.K. Comparative transduction efficiencies of human and nonhuman adenoviral vectors in human, murine, bovine, and porcine cells in culture // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2005.- V. 327.-P. 960-966.

38. Barr I.G., McCauley J., Cox N., Daniels R., Engelhardt O.G., Fukuda K., Grohmann G., Hay A., Kelso A., Klimov A., Odagiri T., Smith D., Russell C., Tashiro M., Webby R., Wood J., Ye Z., Zhang W. Epidemiological, antigenic and genetic characteristics of seasonal influenza A (H1N1), A (H3N2) and B influenza viruses: basis for the WHO recommendation on the composition of influenza vaccines for use in the 2009-2010 Northern Hemisphere season. // Vaccine 2010.- V. 28.-P. 1156-1167.

39. Bautista E., Chotpitayasunondh T., Gao Z., Harper S.A., Shaw M., Uyeki T.M., Zaki S.R., Hayden F.G., Hui D.S., Kettner J.D., Kumar A., Lim M., Shindo N., Penn C., Nicholson K.G. Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. // N. Engl. J. Med.- 2010.- V. 362.- P. 1708-1719.

40. Baxter R., Patriarca P.A., Ensor K., Izikson R., Goldenthal K.L., Cox M.M. Evaluation of the safety, reactogenicity and immunogenicity of FluBlok trivalent recombinant baculovirus-expressed hemagglutinin influenza vaccine administered intramuscularly to healthy adults 50-64 years of age. // Vaccine. -2011.- V. 29.- P. 2272-2278.

41. Belshe R.B., Newman F.K., Cannon J., Duane C., Treanor J., Van Hoecke C., Howe B.J., Dubin G. Serum antibody responses after intradermal vaccination against influenza. // N. Engl. J. Med.- 2004.- V. 351.- P. 2286-2294.

42. Bennink J.R., Yewdell J.W., Smith G.L., Moller C., Moss B. Recombinant vaccinia virus primes and stimulates influenza haemagglutininspecific cytotoxic T cells. // Nature.- 1984.- V. 311,- P. 578-579.

43. Berkhoff E.G., Geelhoed-Mieras M.M., Fouchier R.A., Osterhaus A.D., Rimmelzwaan G.F. Assessment of the extent of variation in influenza A virus cytotoxic T-lymphocyte epitopes by using virus-specific CD8+ T-cell clones. // J. Gen. Virol.- 2007.- V. 88 (Pt 2).- P. 530-535.

44. Bernstein D.I., Edwards K.M., Dekker C.L., Belshe R., Talbot H.K., Graham I.L., Noah D.L., He F., Hill H. Effects of adjuvants on the safety and immunogenicity of an avian influenza H5N1 vaccine in adults. // J. Infect. Dis.- 2008.- V. 197.- P. 667-675.

45. Berthoud T.K., Hamill M., Lillie P.J., Hwenda L., Collins K.A., Ewer K.J., Milicic A., Poyntz H.C., Lambe T., Fletcher H.A., Hill A.V., Gilbert S.C. Potent CD8+ T-cell immunogenicity in humans of a novel heterosubtypic influenza A vaccine MVA-NP+M1. // Clin. Infect. Dis.- 2011.- V. 52 (1).- P. 1-7.

46. Braciale TJ. Immunologic recognition of influenza virus-infected cells. I. Generation of a virus-strain specific and a cross-reactive subpopulation of cytotoxic T cells in the response to type A influenza viruses of different subtypes. // Cell. Immunol.- 1977.- V. 33.- P. 423^36.

47. Braciale T.J. Immunologic recognition of influenza virus-infected cells. II.

Expression of influenza A matrix protein on the infected cell surface and its

149

role in recognition by cross-reactive cytotoxic T cells. // J. Exp. Med.- 1977.-v. 146.- pp. 673-689.

48. Bresson J.L., Perronne C., Launay O., Gerdil C., Saville M., Wood J., Hoschler K., Zambon M.C. Safety and immunogenicity of an inactivated split-virion influenza A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) vaccine: phase I randomised trial. // Lancet.- 2006.- V. 367.- P. 1657-1664.

49. Buonaguro L., Tornesello M.L., Tagliamonte M., Gallo R.C., Wang L.X., Kamin-Lewis R., Abdelwahab S., Lewis G.K., Buonaguro F.M. Baculovirus-derived human immunodeficiency virus type 1 virus-like particles activate dendritic cells and induce ex vivo T-cell responses. // J. Virol.- 2006.- V. 80.-P. 9134-9143.

50. Carragher D.M., Kaminski D.A., Moquin A., Hartson L., Randall T.D. A novel role for non-neutralizing antibodies against nucleoprotein in facilitating resistance to influenza virus. // J. Immunol.- 2008.- V. 181 (6).- P. 41684176.

51. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Emergence of avian influenza A (H7N9) virus causing severe human illness-China, February-April 2013. // MMWR.- 2013.- V. 62 (18).- P. 366-371.

52. Chen B.J., Leser G.P., Morita E., Lamb R.A. Influenza virus hemagglutinin and neuraminidase, but not the matrix protein, are required for assembly and budding of plasmid-derived virus-like particles. // J. Virol.- 2007.- V. 81.- P. 7111-7123.

53. Chen W., Masterman K.A., Basta S., Haeryfar S.M., Dimopoulos N., Knowles B., Bennink J.R., Yewdell J.W. Cross-priming of CD8_ T cells by viral and tumor antigens is a robust phenomenon. // Eur. J. Immunol.- 2004.-V.34.- P. 194-199.

54. Chen W., McCluskey J. Immunodominance and immunodomination: critical factors in developing effective CD8_T-cell-based cancer vaccines. // Adv. Cancer Res.- 2006.- V. 95,- P. 203-247.

55. Cheng C., Gall J.G., Kong W.P., Sheets R.L., Gomez P.L., King C.R., Nabel G.J. Mechanism of ad5 vaccine immunity and toxicity: fiber shaft targeting of dendritic cells // PLoS Pathog.- 2007.- V. 3(2).- e25.

56. Cheong H.J., Song J.Y., Heo J.Y., Noh J.Y., Choi W.S., Park D.W., Wie S.H., Kim W.J. Immunogenicity and safety of the influenza A/H1N1 2009 inactivated split-virus vaccine in young and older adults: MF59-adjuvanted vaccine versus nonadjuvanted vaccine. // Clin. Vaccine Immunol.- 2011.- V. 18.-P. 1358-1364.

57. Clark T.W., Pareek M., Hoschler K., Dillon H., Nicholson K.G., Groth N., Stephenson I. Trial of 2009 influenza A (H1N1) monovalent MF59-adjuvanted vaccine. // N. Engl. J. Med.- 2009.- V. 361.- P. 2424-2435.

58. Coffman R.L., Sher A., Seder R.A. Vaccine adjuvants: putting innate immunity to work. // Immunity.- 2010.- V. 33.- P. 492-503.

59. Cohen J. Swine flu outbreak. Past pandemics provide mixed clues to HlNl's next moves. // Science.- 2009.- V. 324 (5930).- P. 996-997.

60. Compans R.W. & Choppin P.W. Reproduction of myxoviruses. // Compr. Virol.- 1975.- V. 4.- P. 179-252.

61. Conenello G.M., Tisoncik J.R., Rosenzweig E., Varga Z.T., Palese P., Katze M.G. A single N66S mutation in the PB1-F2 protein of influenza A virus increases virulence by inhibiting the early interferon response in vivo. // J. Virol.- 2011.- V. 85 (2).- P. 652-662.

62. Corti D., Suguitan A.L., Jr Pinna D., Silacci C., Fernandez-Rodriguez B.M., Vanzetta F., Santos C., Luke C.J., Torres-Velez F.J., Temperton N.J., Weiss R.A., Sallusto F., Subbarao K., Lanzavecchia A. Heterosubtypic neutralizing antibodies are produced by individuals immunized with a seasonal influenza vaccine. // J. Clin. Invest.- 2010.- V. 120.- P. 1663-1673.

63. Corti D., Voss J., Gamblin S.J., Codoni G., Macagno A., Jarrossay D., Vachieri S.G., Pinna D., Minola A., Vanzetta F., Silacci C., Fernandez-Rodriguez B.M., Agatic G., Bianchi S., Giacchetto-Sasselli I., Calder L., Sallusto F., Collins P., Haire L.F., Temperton N., Langedijk J.P., Skehel J.J.,

Lanzavecchia A. A neutralizing antibody selected from plasma cells that binds to group 1 and group 2 influenza A hemagglutinins. // Science.- 2011.-V. 333 (6044).- P. 850-856.

64. Cox M.M. Recombinant protein vaccines produced in insect cells. Vaccine.-2012.-V. 30.-P. 1759-1766.

65. Cox R.J., Madhun A.S., Hauge S., Sjursen H., Major D., Kuhne M., Hoschler K., Saville M., Vogel F.R., Barclay W., Donatelli I., Zambón M., Wood J., Haaheim L.R. A phase I clinical trial of a PER.C6 cell grown influenza H7 virus vaccine. // Vaccine.- 2009.- V. 27.- P. 1889-1897.

66. Cros J.F., García-Sastre A., Palese P. An unconventional NLS is critical for the nuclear import of the influenza A virus nucleoprotein and ribonucleoprotein. // Traffic.- 2005.- V. 6(3).- P. 205-213.

67. Dawood F.S., Iuliano A.D., Reed C., Meltzer M.I., Shay D.K., Cheng P.Y., Bandaranayake D., Breiman R.F., Brooks W.A., Buchy P., Feikin D.R., Fowler KB, Gordon A, Hien NT, Horby P, Huang QS, Katz MA, Krishnan A., Lai R., Montgomery J.M., Molbak K., Pebody R., Presanis A.M., Razuri H., Steens A., Tinoco Y.O., Wallinga J., Yu H., Vong S., Bresee J., Widdowson M.A. Estimated global mortality associated with the first 12 months of 2009 pandemic influenza A H1N1 virus circulation: a modelling study. // Lancet Infect. Dis.- 2012.- V. 12.- P. 687-695.

68. De Felipe P. Skipping the co-expression problem: the new 2A "CHYSEL" technology. // Genet. Vaccines Ther. 2004.- V.2(l).- P. 13.

69. De Groot A.S., Moise L., Liu R., Gutierrez A.H., Terry F., Koita O.A., Ross T.M., Martin W. Cross-conservation of T-cell epitopes: Now even more relevant to (H7N9) influenza vaccine design. // Hum. Vaccin Immunother.-2014.- V. 10(2). -P. 256-262.

70. De Haan A., Haijema B.J., Voorn P., Meijerhof T., van Roosmalen M.L., Leenhouts K. Bacterium-like particles supplemented with inactivated influenza antigen induce cross-protective influenza-specific antibody

responses through intranasal administration. // Vaccine.- 2012.- V. 30.- P. 4884-4891.

71. Ding H., Tsai C., Zhou F., Buchy P., Deubel V., Zhou P. Heterosubtypic antibody response elicited with seasonal influenza vaccine correlates partial protection against highly pathogenic H5N1 virus. // PLoS ONE.- 2011.- V. 6 (3).-el7821.

72. Donnelly M.L, Luke G., Mehrotra A., Li X., Hughes L.E., Gani D., Ryan M.D. Analysis of the aphthovirus 2A/2B polyprotein 'cleavage' mechanism indicates not a proteolytic reaction, but a novel translational effect: a putative ribosomal 'skip'. // J. Gen. Virol.- 2001.- V.82 (Pt 5).- P. 1013-1025.

73. Durando P., Iudici R., Alicino C., Alberti M., de Florentis D., Ansaldi F., Icardi G. Adjuvants and alternative routes of administration towards the development of the ideal influenza vaccine. // Hum. Vaccin.- 2011.- V. 7(Suppl).- P. 29-40.

74. Eizenberg P., Booy R., Naser N., Mason G., Stamboulian D., Weber F. Acceptance of Intanza 9 mug intradermal influenza vaccine in routine clinical practice in Australia and Argentina. // Adv. Ther.- 2011.- V. 28.- P. 640-649.

75. Ekiert D.C., Bhabha G., Elsliger M.A., Friesen R.H., Jongeneelen M., Throsby M., Goudsmit J., Wilson I.A. Antibody recognition of a highly conserved influenza virus epitope. // Science.- 2009.- V. 324 (5924).- P. 246251.

76. Ekiert D.C., Friesen R.H., Bhabha G., Kwaks T., Jongeneelen M., Yu W., Ophorst C., Cox F., Korse H.J., Brandenburg B., Vogels R., Brakenhoff J.P., Kompier R., Koldijk M.H., Cornelissen L.A., Poon L.L., Peiris M., Koudstaal W., Wilson I.A., Goudsmit J. A highly conserved neutralizing epitope on group 2 influenza A viruses. // Science.- 2011.- V. 333 (6044).- P. 843-850.

77. Ekiert D.C., Kashyap A.K., Steel J., Rubrum A., Bhabha G., Khayat R., Lee J.H., Dillon M.A., O'Neil R.E., Faynboym A.M., Horowitz M., Horowitz L., Ward A.B., Palese P., Webby R., Lerner R.A., Bhatt R.R., Wilson I.A. Cross-

neutralization of influenzaAviruses mediated by a single antibody loop. // Nature.- 2012.- V. 489.- P. 526-532.

78. El Bakkouri K., Descamps F., De Filette M., Smet A., Festjens E., Birkett A., Van Rooijen N., Verbeek S., Fiers W., Saelens X. Universal vaccine based on ectodomain of matrix protein 2 of influenza A: Fc receptors and alveolar macrophages mediate protection. // J. Immunol.- 2011.- V. 186.- P. 10221031.

79. El Sahly H.M., Davis C., Kotloff K., Meier J., Winokur P.L., Wald A., Johnston C., George S.L., Brady R.C., Lehmann C., Stokes-Riner A., Keitel W.A. Higher antigen content improves the immune response to 2009 H1N1 influenza vaccine in HIV-infected adults: a randomized clinical trial. // J. Infect. Dis.- 2012.- V. 205,- P. 703-712.

80. Estabragh Z.R., Mamas M.A. The cardiovascular manifestations of influenza: a systematic review. // Int. J. Cardiol. - 2013.- V. 167 (6).- P. 2397-2403.

81. Falsey A.R., Treanor J.J., Tornieporth N., Capellan J., Gorse G.J. Randomized, double-blind controlled phase 3 trial comparing the immunogenicity of high-dose and standard-dose influenza vaccine in adults 65 years of age and older. // J. Infect. Dis.- 2009.- V. 200.- P. 172-180.

82. Fan J., Liang X., Horton M.S., Perry H.C., Citron M.P., Heidecker G.J., Fu T.M., Joyce J., Przysiecki C.T., Keller P.M., Garsky V.M., Ionescu R., Rippeon Y., Shi L., Chastain M.A., Condra J.H., Davies M.E., Liao J., Emini E.A., Shiver J. W. Preclinical study of influenza virus A M2 peptide conjugate vaccines in mice, ferrets, and rhesus monkeys. // Vaccine.- 2004.- V. 22 (23-24).-P. 2993-3003.

83. Fang Y., Rowe T., Leon A.J., Banner D., Danesh A., Xu L., Ran L., Bosinger S.E., Guan Y., Chen H., Cameron C.C., Cameron M.J., Kelvin D.J. Molecular characterization of in vivo adjuvant activity in ferrets vaccinated against influenza virus. // J. Virol.- 2010.- V.84.- P. 8369-8388.

84. Fernandez Gonzalez S., Jayasekera J.P., Carroll M.C. Complement and natural antibody are required in the long-term memory response to influenza virus. // Vaccine.- 2008.- V. 26 Suppl 8.- P. 186-193.

85. Fiore A.E., Uyeki T.M., Broder K., Finelli L., Euler G.L., Singleton J.A., Iskander J.K., Wortley P.M., Shay D.K., Bresee J.S., Cox N.J. // Prevention and control of influenza with vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2010. // MMWR Recommend. Rep.- 2010.- V. 59 (RR8).- P. 1-62.

86. Fragapane E., Gasparini R., Schioppa F., Laghi-Pasini F., Montomoli E., Banzhoff A. A heterologous MF59-adjuvanted H5N1 prepandemic influenza booster vaccine induces a robust, cross-reactive immune response in adults and the elderly. // Clin. Vaccine Immunol.- 2010.- V. 17.- P. 1817-1819.

87. Fräser C., Donnelly C.A., Cauchemez S., Hanage W.P., Van Kerkhove M.D., Hollingsworth T.D., Griffin J., Baggaley R.F., Jenkins H.E., Lyons E.J., Jombart T., Hinsley W.R., Grassly N.C., Balloux F., Ghani A.C., Ferguson N.M., Rambaut A., Pybus O.G., Lopez-Gatell H., Apluche-Aranda C.M., Chapela I.B., Zavala E.P., Guevara D.M., Checchi F., Garcia E., Hugonnet S., Roth C., The W.H.O.R.P.A.C., 2009. Pandemic potential of a strain of influenza A (H1N1): early findings. // Science.- 2009.- V. 324 (5934).- P. 1557-1561.

88. Frey S., Poland G., Percell S., Podda A. Comparison of the safety, tolerability, and immunogenicity of a MF59-adjuvanted influenza vaccine and a non-adjuvanted influenza vaccine in non-elderly adults. // Vaccine.- 2003.-V. 21.- P. 4234-4237.

89. Fu T.M., Ulmer J.B., Caulfield M.J., et al. Priming of cytotoxic T lymphocytes by DNA vaccines: requirement for professional antigen presenting cells and evidence for antigen transfer from myocytes. // Mol. Med.- 1997.- V. 3(6).- P. 362-371.

90. Friesen R.H., Koudstaal W., Koldijk M.H., Weverling G.J., Brakenhoff J.P.,

Lenting P.J., Stittelaar K.J., Osterhaus A.D., Kompier R., Goudsmit J. New

155

class of monoclonal antibodies against severe influenza: prophylactic and therapeutic efficacy in ferrets. // PLoS ONE.- 2010.- V. 5 (2).- e9106.

91. Gallia G., Medinia D., Borgognia E., Zeddaa L., Bardellia M., Malzonea C., Nutia S., Tavarinia S., Sammichelia C., Hilbertb A.K., Brauerc V., Banzhoffc A., Rappuolia R.,. Del Giudicea G, Castellino F.. Adjuvanted H5N1 vaccine induces early CD4+ T cell response that predicts long-term persistence of protective antibody levels. //PNAS.- 2009.- V. 106 (10).- P. 3877-3882.

92. Gannage M., Dormann D., Albrecht R., Dengjel J., Torossi T., Ramer P. Matrix protein 2 of influenza A virus blocks autophagosome fusion with lysosomes. // Cell Host Microbe.- 2009.- V. 6(4).- P. 367-380.

93. Garcia-Sastre A. Identification and characterization of viral antagonists of type I interferon in negative-strand RNA viruses. // Curr. Top. Microbiol. Immunol.- 2004.- V. 283.- P. 249-280.

94. Gao G.P., Yang Y., Wilson J.M. Biology of adenovirus vectors with El and E4 deletions for liver-directed gene therapy // J. Virol-. 1996.- V. 70(12).- P. 8934-8943.

95. Gasparini R., Pozzi T., Montomoli E., Fragapane E., Senatore F., Minutello M., Podda A. Increased immunogenicity of the MF59-adjuvanted influenza vaccine compared to a conventional subunit vaccine in elderly subjects. // Eur. J. Epidemiol.- 2001.- V. 17.- P. 135-140.

96. Gazit R., Gruda R., Elboim M., Arnon T.I., Katz G., Achdout H., Hanna J., Qimron U., Landau G., Greenbaum E. Lethal influenza infection in the absence of the natural killer cell receptor gene Ncrl. // Nat. Immunol.- 2006.-V. 7.-P. 517-523.

97. Genzel Y., Dietzsch C., Rapp E., Schwarzer J., Reichl U. MDCK and Vero cells for influenza virus vaccine production: a one-to-one comparison up to lab-scale bioreactor cultivation. // Appl. Microbiol. Biotechnol.- 2010.- V. 88.- P. 461-475.

98. GeurtsvanKessel C.H., Lambrecht B.N. Division of labor between dendritic

cell subsets of the lung. // Mucosal Immunol.- 2008,- V. 1 (6).- P. 442^50.

156

99. Ghendon Y.Z., Polezhaev F.I., Lisovskaya K.V., Medvedeva T.E., Alexandrova G.I., Klimov A.I. Recombinant cold-adapted attenuated influenza A vaccines for use in children: molecular genetic analysis of the cold-adapted donor and recombinants. // Infect. Immun.- 1984.- V. 44.- P. 730-733.

100. Cheng C., Gall J.G., Kong W.P., Sheets R.L., Gomez P.L., King C.R., Nabel G.J. Mechanism of ad5 vaccine immunity and toxicity: fiber shaft targeting of dendritic cells // PLoS Pathog.- 2007.- V. 3(2).- e25.

101. Gorman O.T., Bean W.J., Webster R.G. Evolutionary processes in influenza viruses: divergence, rapid evolution, and stasis // Curr. Top. Microbiol. Immunol.- 1992.- V. 176.- P. 75-97.

102. Graef K.M., Vreede F.T., Lau Y.F., McCall A.W., Carr S.M., Subbarao K., Fodor E. The PB2 subunit of the influenza virus RNA polymerase affects virulence by interacting with the mitochondrial antiviral signaling protein and inhibiting expression of beta interferon. // J. Virol.- 2010.- V. 84 (17).- P. 8433-8445.

103. Graham F.L., Smiley J., Russell W.C., Nairn R. Characteristics of a human cell line transformed by DNA from human adenovirus type 5 // J. Gen. Virol.-1977.-V. 36(1).- P. 59-74.

104. Green K.Y., Wold W.S.M. Human adenoviruses: growth, purification and transfection assay. // Methods Enzymology.- 1980.- V. 80.- P. 425-431.

105. Groettrup M., van den Broek M., Schwarz K., Macagno A., Khan S., de Giuli R., Schmidtke G. Structural plasticity of the proteasome and its function in antigen processing. // Crit. Rev. Immunol.- 2001.- V. 21(4).- P. 339-358.

106. Groth N., Montomoli E., Gentile C., Manini I., Bugarini R., Podda A. Safety, tolerability and immunogenicity of a mammalian cellculture-derived influenza vaccine: a sequential phase I and phase II clinical trial. Vaccine.-2009.- V. 27.-P.786-791.

107. Guan Z., Liu D., Mi S., Zhang J., Ye Q., Wang M., Gao G.F., Yan J. Interaction of Hsp40 with influenza virus M2 protein: implications for PKR signaling pathway. // Protein Cell.- 2010.- V. 1 (10).- P. 944-955.

108. Guo Z., Chen L.M., Zeng H., Gomez J.A., Plowden J., Fujita T., Katz J.M., Donis R.O., Sambhara S. NS1 protein of influenza A virus inhibits the function of intracytoplasmic pathogen sensor, RIG-I. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.- 2007. - V 36 (3).- P. 263-269.

109. Haanen J.B., Wolkers M.C., Kruisbeek A.M., Schumacher T.N. Selective expansion of cross-reactive CD8+ memory T cells by viral variants. // J. Exp. Med.- 1999.- V. 190 (9).- P. 1319-1328.

110. Haller O., Kochs G. Interferon-induced mx proteins: dynamin-like GTPases with antiviral activity. // Traffic.- 2002.- V. 3 (10).- P. 710-717.

111. Haller O., Frese M., Kochs G. Mx proteins: mediators of innate resistance to RNA viruses. // Rev. Sei. Tech.- 1998.- V. 17 (1).- P. 220-230.

112. Hammond J.M., Jansen E.S., Morrissy C.J., van der Heide B., Goff W.V., Williamson M.M., Hooper P.T., Babiuk L.A., Tikoo S.K., Johnson M.A. Vaccination of pigs with a recombinant porcine adenovirus expressing the gD gene from Pseudorabies virus // Vaccine.- 2001.- V. 19(27).- P. 3752-3758.

113. Hanahan D. Studies of transformation of Escherichia coli with plasmids. // J. Mol. Biol.- 1983.- V.166.- P. 557-580.

114. Hancock K., Veguilla V., Lu X., Zhong W., Butler E.N., Sun H., Liu F., Dong L., DeVos J.R., Gargiullo P.M., Brammer T.L., Cox N.J., Tumpey T.M., Katz J.M. Crossreactive antibody responses to the 2009 pandemic H1N1 influenza virus. N. Engl. J. Med. // 2009.- V. 361 (20).- P. 1945-1952.

115. Harper D.M., Franco E.L., Wheeler C., Ferris D.G., Jenkins D., Schuind A., Zahaf T., Innis B., Naud P., De Carvalho N.S., Roteli-Martins C.M., Teixeira J., Blatter M.M., Korn A.P., Quint W., Dubin G. Efficacy of a bivalent LI virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomized controlled trial. // Lancet.- 2004.- V. 364.- P. 1757-1765.

116. Hartman Z.C., Appledorn D.M., Amalfitano A. Adenovirus vector induced innate immune responses: impact upon efficacy and toxicity in gene therapy and vaccine applications // Virus Res.- 2008.- V. 132(1-2).- P. 1-14.

117. Heil F., Hemmi H., Hochrein H., Ampenberger F., Kirschning C., Akira S., Lipford G., Wagner H., Bauer S. Species-specific recognition of single-stranded RNA via toll-like receptor 7 and 8. // Science.- 2004.- V. 303 (5663).- P. 1526-1529.

118. Herfst S., Schrauwen E.J., Linster M., Chutinimitkul S., de Wit E., Munster V.J., Sorrell E.M., Bestebroer T.M., Burke D.F., Smith D.J., Rimmelz-waan G.F., Osterhaus A.D., Fouchier R.A. Airborne transmission of influenza A/H5N1 virus between ferrets. // Science.- 2012.- V. 336.- P. 1534-1541.

119. Hoelscher M.A., Garg S., Bangari D.S., Belser J.A., Lu X., Stephenson I., Bright R.A., Katz J.M., Mittal S.K., Sambhara S. Development of adenoviral-vector-based pandemic influenza vaccine against antigenically distinct human H5N1 strains in mice. // Lancet.- 2006.- V. 367.- P. 475^181.

120. Holland D., Booy R., De Looze F., Eizenberg P., McDonald J., Karrasch J., McKeirnan M., Salem H., Mills G., Reid J., Weber F., Saville M. Intradermal influenza vaccine administered using a new microinjection system produces superior immunogenicity in elderly adults: a randomized controlled trial. // J. Infect. Dis.- 2008.- V. 198.- P. 650-658.

121. Holmes D., Quigley M. A rapid boiling method for the preparation of bacterial plasmids. // Anal. Biochem.- 1981.- V. 114.- P. 193.

122. Holsinger L., Lamb R. Influenza virus M2 integral membrane protein is a homotetramer stabilized by formation of disulfide bonds. // Virology.- 1991.-V. 183.-P. 32-43.

123. Holsinger L., Nichani D., Pinto L., Lamb R. Influenza A virus M2 ion channel protein: a structure-function analysis. // J. Virol.- 1994.- V. 68.- P. 1551-1563.

124. Holzinger D., Jorns C., Stertz S., Boisson-Dupuis S., Thimme R., Weidmann M., Casanova J.L., Haller O., Kochs G. Induction of MxA gene expression by

influenza A virus requires type I or type III interferon signaling. // J. Virol.-2007.- V. 81 (14).- P. 7776-7785.

125. Hsieh Y.C., Wu T.Z., Liu D.P. Influenza pandemics: past, present and future. // J. Formos. Med. Assoc.- 2006.- V. 105(1).- P. 1-6.

126. Hui D.S. Review of clinical symptoms and spectrum in humans with influenza A/H5N1 infection. // Respirology.- 2008.- V. 13(Suppl 1).- S10 -S13.

127. Hwang S.D., Shin J.S., Ku K.B., Kim H.S., Cho S.W., Seo S.H. Protection of pregnant mice, fetuses and neonates from lethality of H5N1 influenza viruses by maternal vaccination. // Vaccine.- 2010.- V. 28.- P. 2957-2964.

128. Ichinohe T., Pang I.K., Iwasaki A. Influenza virus activates inflammasomes via its intracellular M2 ion channel. // Nat. Immunol.- 2010.- V. 11 (5).- P. 404-410.

129. Ilyinskii P., Gabai V., Sunyaev S., Thoidis G., Shneider A. Toxicity of Influenza A Virus Matrix Protein 2 for Mammalian Cells is Associated with its Intrinsic Proton-Channeling Activity. // Cell Cycle.- 2007.- V. 6 (16).- P. 2043-2047.

130. Ilyinskii P., Meriin A., Gabai V., Usachev E., Prilipov A., Thoidis G., Shneider A. The proteosomal degradation of fusion proteins cannot be predicted from the proteosome susceptibility of their individual components. // Protein Sci.- 2008.- V. 17(6).- P. 1077-1085.

131. Imai M., Watanabe T., Hatta M., Das S.C., Ozawa M., Shinya K., Zhong G., Hanson A., Katsura H., Watanabe S., Li C., Kawakami E., Yamada S., Kiso M., Suzuki Y., Maher E.A., Neumann G., Kawaoka Y. Experimental adaptation of an influenza H5 HA confers respiratory droplet transmission to a reassortant H5 HA/H1N1 virus in ferrets. // Nature.- 2012.- V. 486.- P. 420428.

132. Ito T., Gorman O., Kawaoka Y., Bean W., Webster R. Evolutionary analysis of the influenza A virus M gene with comparison of the Ml and M2 proteins.

// J. Virol.- 1991.- V. 65.- P. 5491-5498.

160

133. Jameson J., Cruz J., Terajima M., Ennis F.A. Human CD8+ and CD4+ T lymphocyte memory to influenza A viruses of swine and avian species. // J. Immunol.- 1999.- V. 162 (12).- P. 7578-7583.

134. Jarvis D.L. Baculovirus-insect cell expression systems. // Methods Enzymol.-2009.- V. 463.- P. 191-222.

135. Jayasekera J.P., Moseman E.A., Carroll M.C. Natural antibody and complement mediate neutralization of influenza virus in the absence of prior immunity. // J. Virol.- 2007,- V. 81 (7).- P. 3487-3494.

136. Jegerlehner A., Schmitz N., Storni T., Bachmann M.F. Influenza A vaccine based on the extracellular domain of M2: weak protection mediated via antibody-dependent NK cell activity. // J. Immunol.- 2004.- V. 172.- P. 55985605.

137. Kammer A.R., Amacker M., Rasi S., Westerfeld N., Gremion C, Neuhaus D., Zurbriggen R. A new and versatile virosomal antigen delivery system to induce cellular and humoral immune responses. // Vaccine.- 2007,- V. 25.- P. 7065-7074.

138. Karron R.A., Talaat K., Luke C., Callahan K., Thumar B., Dilorenzo S., McAuliffe J., Schappell E., Suguitan A., Mills K., Chen G., Lamirande E., Coelingh K., Jin H., Murphy B.R., Kemble G., Subbarao K. Evaluation of two live attenuated cold-adapted H5N1 influenza virus vaccines in healthy adults. // Vaccine.- 2009.- V. 27.- P. 4953^960.

139. Kim S.H., Kim J. Y., Choi Y., Nguyen H.H., Song M. K., Chang J. Mucosal vaccination with recombinant adenovirus encoding nucleoprotein provides potent protection against influenza virus infection. // PloseOne.- 2013.- V. 8(9).- e.75460.

140. Kim J.H., Jacob J. DNA vaccines against influenza viruses. // Curr. Top. Microbiol. Immunol.- 2009.- V. 333.- P. 197-210.

141. Kim H.M., Lee Y.W., Lee K.J., Kim H.S., Cho S.W., van Rooijen N., Guan Y., Seo S.H. Alveolar macrophages are indispensable for controlling

influenza viruses in lungs of pigs. // J. Virol.- 2008.- V. 82 (9).- P. 42654274.

142. King J.C., Jr Cox M.M., Reisinger K., Hedrick J., Graham I., Patriarca P. Evaluation of the safety, reactogenicity and immunogenicity of FluBlok trivalent recombinant baculovirus-expressed hemagglutinin influenza vaccine administered intramuscularly to healthy children aged 6-59 months. // Vaccine.- 2009.- V. 27.- P. 6589-6594.

143. Kloetzel P.M. The proteasome and MHC class I antigen processing. // Biochim Biophys Acta.- 2004.- V. 1695(1-3).- P. 225-233.

144. Kovesdi I., Brough D.E., Bruder J.T., Wickham T.J. Adenoviral vectors for gene transfer// Curr. Opin. Biotechnol.- 1997.- V. 8(5).- P. 583-589.

145. Kreijtz J.H., Suezer Y., de Mutsert G., van Amerongen G., Schwantes A., van den Brand J.M., Fouchier R.A., Lower J., Osterhaus A.D., Sutter G., Rimmelzwaan G.F. MVA-based H5N1 vaccine affords cross-clade protection in mice against influenza A/H5N1 viruses at low doses and after single immunization. // PLoS ONE.- 2009,- V. 4 (11).- e7790.

146. Kreijtz J.H., Suezer Y., van Amerongen G., de Mutsert G., Schnierle B.S., Wood J.M., Kuiken T., Fouchier R.A., Lower J., Osterhaus A.D., Sutter G., Rimmelzwaan G.F. Recombinant modified vaccinia virus Ankarabased vaccine induces protective immunity in mice against infection with influenza virus H5N1. // J. Infect. Dis.- 2007.-V. 195(11).- P. 1598-1606.

147. Kreijtz J.H., Osterhaus A.D., Rimmelzwaan G.F. Vaccination strategies and vaccine formulations for epidemic and pandemic influenza control. // Hum Vaccines.- 2009.- V. 5 (5).- P. 126-135.

148. Krieg AM. CpG motifs in bacterial DNA and their immune effects. // Annu. Rev. Immunol.- 2002.- V. 20.- P. 709-760.

149. Kuiken T., Riteau B., Fouchier R.A., Rimmelzwaan G.F. Pathogenesis of influenza virus infections: the good, the bad and the ugly. // Curr. Opin. Virol.- 2012.- V. 2(3).- P. 276-286.

150. Lamere M.W., Moquin A., Lee F.E., Misra R.S., Blair P.J., Haynes L., Randall T.D., Lund F.E., Kaminski D.A. Regulation of antinucleoprotein IgG by systemic vaccination and its effect on influenza virus clearance. // J. Virol.- 2011.-V. 85 (10).-P. 5027-5035.

151. Latham T., Galarza J.M. Formation of wild-type and chimeric influenza viruslike particles following simultaneous expression of only four structural proteins. // J. Virol.- 2001.- V. 75,- P. 6154-6165.

152. Laver W.G., Webster R.G. Preparation and immunogenicity of an influenza virus hemagglutinin and neuraminidase subunit vaccine. // Virology.- 1976.-V.69.-P. 511-522.

153. Ledgerwood J.E., Wei C.J., Hu Z., Gordon I.J., Enama M.E., Hendel C.S., McTamney P.M., Pearce M.B., Yassine H.M., Boyington J.C., Bailer R., Tumpey T.M., Koup R.A., Mascola J.R., Nabel G.J., Graham B.S. DNA priming and influenza vaccine immunogenicity: two phase 1 open label randomised clinical trials. // Lancet Infect. Dis.- 2011.- V. 11 (12).- P. 916924.

154. Lee L.Y., Ha D.L., Simmons C., de Jong M.D., Chau N.V., Schumacher R., Peng Y.C., McMichael A.J., Farrar J.J., Smith G.L., Townsend A.R., Askonas B.A., Rowland-Jones S., Dong T. Memory T cells established by seasonal human influenza A infection cross-react with avian influenza A (H5N1) in healthy individuals. // J. Clin. Invest.- 2008.- V. 118 (10).- P. 3478-3490.

155. Legerski R., Robberson D. Analysis and optimization of recombinant DNA joining reactions. // J. of Mol. Biol.- 1985.- V. 181.- P. 297-312.

156. Levitz S.M., Golenbock D.T. Beyond empiricism: informing vaccine development through innate immunity research. // Cell.- 2012.- V. 148.- P. 1284-1292.

157. Lin K.L., Suzuki Y., Nakano H., Ramsburg E., Gunn M.D. CCR2+ monocyte-derived dendritic cells and exudate macrophages produce influenzainduced pulmonary immune pathology and mortality. // J. Immunol.-2008.- V. 180 (4).- P. 2562-2572.

158. Lo C.Y., Wu Z., Misplon J.A., Price G.E., Pappas C., Kong W.P., Tumpey T.M., Epstein S.L. Comparison of vaccines for induction of heterosubtypic immunity to influenza A virus: cold-adapted vaccine versus DNA prime-adenovirus boost strategies. // Vaccine.- 2008.- V.26.- P. 2062-2072.

159. Lund J.M., Alexopoulou L., Sato A., Karow M., Adams N.C., Gale N.W., Iwasaki A., Flavell R.A. Recognition of single-stranded RNA viruses by Tolllike receptor 7. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2004,- V. 101 (15).- P. 5598-5603.

160. Maassab H.F. Adaptation and growth characteristics of influenza virus at 25 degrees C. //Nature.- 1967.- V. 213.- P. 612-614.

161. Maassab H.F., Bryant M.L. The development of live attenuated cold-adapted influenza virus vaccine for humans. // Rev. Med. Virol.- 1999.- V. 9.- P. 237244.

162. Maassab H.F., Heilman C.A., Herlocher M.L. Cold-adapted influenza viruses for use as live vaccines for man. // Adv. Biotechnol. Processes.- 1990.- V. 14.- P. 203-242.

163. Mancini N., Solforosi L., Clementi N., De Marco D., Clementi M., Burioni R. A potential role for monoclonal antibodies in prophylactic and therapeutic treatment of influenza. // Antiviral Res.- 2011.- V. 92 (1).- P. 15-26.

164. Maniatis T., Sambrook J., Fritsch E.F. Molecular Cloning: a laboratory manual // Cold Spring Harbor Laboratory Pr. 1989. 2nd edition.

165. Massin P., Rodrigues P., Marasescu M., van der Werf S., Naffakh N. Cloning of the chicken RNA polymerase I promoter and use for reverse genetics of influenza A viruses in avian cells. // J. Virol.- 2005.- V. 79.- P. 13811-13816.

166. Mazanec M.B., Coudret C.L., Fletcher D.R. Intracellular neutralization of influenza virus by immunoglobulin A anti-hemagglutinin monoclonal antibodies. //J. Virol.- 1995.- V. 69 (2).- P. 1339-1343.

167. Mbawuike I.N., Six H.R., Cate T.R., Couch R.B. Vaccination with inactivated influenza A virus during pregnancy protects neonatal mice against lethal

challenge by influenza A viruses representing three subtypes. //J. Virol.-1990.- V. 64.- P. 1370-1374.

168. McElhaney J.E., Xie D., Hager W.D., Barry M.B., Wang Y., Kleppinger A., Ewen C., Kane K.P., Bleackley R.C. T cell responses are better correlates of vaccine protection in the elderly. // J. Immunol.- 2006.- V. 176 (10).- P. 6333-6339.

169. McMichael A.J., Gotch F.M., Noble G.R., Beare P.A. Cytotoxic T-cell immunity to influenza. // N. Engl. J. Med.- 1983.- V. 309 (1).- P. 13-17.

170. McQuillan L., Daley M.F., Stokley S., Crane L.A., Beaty B.L., Barrow J., Babbel C., Dickinson L.M., Kempe A. Impact of the 2004-2005 influenza vaccine shortage on pediatric practice: a national survey. // Pediatrics. -2009.-V. 123.- P. 186-192.

171. Meurs E., Chong K., Galabru J., Thomas N.S., Kerr I.M., Williams B.R., Hovanessian A.G. Molecular cloning and characterization of the human double-stranded RNA-activated protein kinase induced by interferon. // Cell.-

1990.- V. 62 (2).- P. 379-390.

172. Molinier-Frenkel V., Lengagne R., Gaden F., Hong S.S., Choppin J., Gahery-Segard H., Boulanger P., Guillet J.G. Adenovirus hexon protein is a potent adjuvant for activation of a cellular immune response // J. Virol.- 2002.- V. 76(1).-P. 127-135.

173. Moriuchi H., Katsushima N., Nishimura H., Nakamura K., Numazaki Y. Community-acquired influenza C virus infection in children. // J. Pediatr.-

1991.-V. 118.-P. 235-238.

174. Mooney A.J., Li Z., Gabbard J.D., He B., Tompkins S.M. Recombinant PIV5 vaccine encoding the influenza hemagglutinin protects against H5N1 highly pathogenic avian influenza virus infection following intranasal or intramuscular vaccination of BALB/c mice. // J. Virol.- 2013.- V. 87.- P. 363371.

175. Murakami S., Horimoto T., Mai L.Q., Nidom C.A., Chen H., Muramoto Y., Yamada S., Iwasa A., Iwatsuki-Horimoto K., Shimojima M., Iwata A., Kawaoka Y. Growth determinants for H5N1 influenza vaccine seed viruses in MDCK cells. // J. Virol.- 2008.- V. 82.- P. 10502-10509.

176. Murphy B.R., Nelson D.L., Wright P.F., Tierney E.L., Phelan M.A., Chanock R.M. Secretory and systemic immunological response in children infected with live attenuated influenza A virus vaccines. // Infect. Immun.- 1982.- V. 36(3).-P. 1102-1108.

177. Murphy B.R., Park E.J., Gottlieb P., Subbarao K.. An influenza A live attenuated reassortant virus possessing three temperature-sensitive mutations in the PB2 polymerase gene rapidly loses temperature sensitivity following replication in hamsters.//Vaccine.- 1997.-V. 15.-P. 1372-1378.

178. Neirynck S., Deroo T., Saelens X., Vanlandschoot P., Jou W.M., Fiers W. A universal influenza A vaccine based on the extracellular domain of the M2 protein. //Nat. Med.- 1999.- V. 5 (10).- P. 1157-1163.

179. Neumann G., Brownlee G. G., Fodor E., Kawaoka Y., Orthomyxovirus replication, transcription, and polyadenylation. // Curr. Top. Microbiol. Immunol.- 2004.- V. 283.- P. 121-143.

180. Neumann G., Fujii K., Kino Y., Kawaoka Y. An improved reverse genetics system for influenza A virus generation and its implications for vaccine production. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.- 2005.- V. 102.- P. 1682516829.

181. Neumann G., Watanabe T., Ito H., Watanabe S., Goto H., Gao P., Hughes M., Perez D.R., Donis R., Hoffmann E., Hobom G., Kawaoka Y. Generation of influenza A viruses entirelGeneration of influenza A viruses entirely from cloned cDNAs. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.- 1999.- V. 96.- P. 93459350.

182. Ohba K., Yoshida S., Zahidunnabi Dewan M., Shimura H., Sakamaki

N., Takeshita F., Yamamoto N., Okuda K. Mutant influenza A virus

nucleoprotein is preferentially localized in the cytoplasm and its

100

immunization in mice shows higher immunogenicity and cross-reactivity. // Vaccine.- 2007.- V. 25(21).- P.4291-4300.

183. Onodera T., Takahashi Y., Yokoi Y., Ato M., Kodama Y., Hachimura S., Kurosaki T., Kobayashi K. Memory B cells in the lung participate in protective humoral immune responses to pulmonary influenza virus reinfection. //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.- 2012.- V. 109,- P. 2485-2490.

184. Ozawa T., Jin A., Tajiri K., Takemoto M., Okuda T., Shiraki K., Kishi H., Muraguchi A. Characterization of a fully human monoclonal antibody against extracellular domain of matrix protein 2 of influenza A virus. // Antiviral Res.- 2011.- V. 91 (3).- P. 283-287.

185. Paget C., Ivanov S., Fontaine J., Blanc F., Pichavant M., Renneson J., Bialecki E., Pothlichet J., Vendeville C., Barba-Speath G., Huerre M.R., Faveeuw C., Si-Tahar M., Trottein F. Potential role of invariant NKT cells in the control of pulmonary inflammation and CD8+ T cell response during acute influenza A virus H3N2 pneumonia. // J. Immunol.- 2011.- V. 186 (10).-P. 5590-5602.

186. Pang I.K., Iwasaki A. Inflammasomes as mediators of immunity against influenza virus. // Trends Immunol.- 2011.- V. 32 (1).- P. 34^1.

187. Pau M.G., Ophorst C., Koldijk M.H., Schouten G., Mehtali M., Uytdehaag F. The human cell line PER.C6 provides a new manufacturing system for the production of influenza vaccines. // Vaccine.- 2001.- V. 19.- P. 2716-2721.

188. Petsch B., Schnee M., Vogel A.B., Lange E., Hoffmann B., Voss D., Schlake T., Thess A., Kallen K.J., Stitz L., Kramps T. Protective efficacy of in vitro synthesized, specific mRNA vaccines against influenza A virus infection. // Nat. Biotechnol.- 2012.- V. 30.- P.1210-1216.

189. Pickart CM. Mechanisms underlying ubiquitination. Annu. Rev. Biochem.-2001.- V.70.-P. 503-533.

190. Pickart CM. Ubiquitin enters the new millennium. Mol. Cell. 2001.- V.8.- P. 499-504. 25.

191. Pons M. W., Schulze I. T., Hirst G. K. Isolation and characterization of the ribonucleoprotein of influenza virus. // Virology.- 1969.- v. 39.- pp. 250-259.

192. Prausnitz M.R., Mikszta J.A., Cormier M., Andrianov A.K. Microneedle-based vaccines. // Curr. Top. Microbiol. Immunol.- 2009.- V. 333.- P. 369393.

193.Pushko P., Pearce M.B., Ahmad A., Tretyakova I., Smith G., Belser J.A., Tumpey T.M. Influenza virus-like particle can accommodate multiple subtypes of hemagglutinin and protect from multiple influenza types and subtypes. // Vaccine.- 2011.- V. 29.- P. 5911-5918.

194. Pushko P., Tumpey T.M., Bu F., Knell J., Robinson R., Smith G. Influenza virus-like particles comprised of the HA, NA, and Ml proteins of H9N2 influenza virus induce protective immune responses in BALB/c mice. // Vaccine.- 2005.- V. 23.- P. 5751-5759.

195. Poon L.L., Leung Y.H., Nicholls J.M., Perera P.Y., Lichy J.H., Yamamoto M., Waldmann T.A., Peiris J.S., Perera L.P. Vaccinia virus-based multivalent H5N1 avian influenza vaccines adjuvanted with IL-15 confer sterile cross-clade protection in mice. // J.Immunol.- 2009.- V. 182(5).- P. 3063-3071.

196. Reber A.J., Chirkova T., Kim J.H., Cao W., Biber R., Shay D.K., Sambhara S. Immunosenescence and challenges of vaccination against influenza in the aging population. // Aging Dis.- 2012.- V. 3.- P. 68-90.

197. Reed L.J., Muench H. A simple method of estimating fifty per cent endpoints // Am. J. Hyg.- 1938.- V. 27.- P. 493^197.

198. Reisinger K.S., Block S.L., Izu A., Groth N., Holmes S.J. Subunit influenza vaccines produced from cell culture or in embryonated chicken eggs: comparison of safety, reactogenicity, and immunogenicity. // J. Infect. Dis.-2009.- V. 200.- P.849-857.

199. Resa-Infante P., Jorba N., Coloma R., Ortin J. The influenza virus RNA synthesis machine: advances in its structure and function. // RNA Biol.-2011.- V.8.-P. 207-215.

200. Rhorer J., Ambrose C.S., Dickinson S., Hamilton H., Oleka N.A., Malinoski F.J., Wittes J. Efficacy of live attenuated influenza vaccine in children: a meta-analysis of nine randomized clinical trials. // Vaccine.- 2009.- V. 27.- P. 1101-1110.

201. Rothbarth P.H., Groen J., Bohnen A.M., de Groot R., Osterhaus A.D. Influenza virus serology - a comparative study. // J. Virol. Methods.- 1999.-V. 78 (1-2).-P. 163-169.

202. Ryan M.D., King A.M., Thomas G.P. Cleavage of foot-and-mouth disease virus polyprotein is mediated by residues located within a 19 amino acid sequence. //J. Gen. Virol.- 1991,- V.72.- P. 2727-2732.

203. Salk J., Salk D. Control of influenza and poliomyelitis with killed virus vaccines. // Science.- 1977.- V. 195.- P. 834-847.

204. Sambhara S., Kurichh A., Miranda R., Tumpey T., Rowe T., Renshaw M., Arpino R., Tamane A., Kandil A., James O., Underdown B., Klein M., Katz J., Burt D. Heterosubtypic immunity against human influenza A viruses, including recently emerged avian H5 and H9 viruses, induced by FLU-ISCOM vaccine in mice requires both cytotoxic T-lymphocyte and macrophage function. // Cell. Immunol.- 2001.- V. 211 (2).- P. 143-153.

205. Sandbulte M.R., Jimenez G.S., Boon A.C., Smith L.R., Treanor J.J., Webby R.J. Cross-reactive neuraminidase antibodies afford partial protection against H5N1 in mice and are present in unexposed humans. // PLoS Med.- 2007.- V. 4 (2).- e59.

206. Schagena F.H.E., Ossevoorta M., Toesbc R.E.M., Hoeben R.C. Immune responses against adenoviral vectors and their transgene products: a review of strategies for evasion // Critical Reviews in Oncology/Hematology.- 2004.- V. 50(1. 1).- P. 51-70.

207. Scheible K., Zhang G., Baer J., Azadniv M., Lambert K., Pryhuber G., Treanor J.J., Topham D.J. CD8+ T cell immunity to 2009 pandemic and

seasonal H1N1 influenza viruses. // Vaccine.- 2011.- V. 29 (11).- P. 21592168.

208. Scholtissek C., Ludwig S., Fitch W.M. Analysis of influenza A virus nucleoproteins for the assessment of molecular genetic mechanisms leading to new phylogenetic virus lineages. // Arch. Virol.- 1993.- V. 13 (3/4).- P. 237250.

209. Schotsaert M., De Filette M., Fiers W., Saelens X. Universal M2 ectodomainbased influenza A vaccines: preclinical and clinical developments. // Expert Rev. Vaccines.- 2009.- V. 8 (4).- P. 499-508.

210. Sharma K., Tripathi S., Ranjan P., Kumar P., Garten R., Deyde V., Katz J.M., Cox N.J., Lai R.B., Sambhara S., Lai S.K. Influenza A virus nucleoprotein exploits Hsp40 to inhibit PKR activation. // PLoS ONE.- 2011.- V. 6 (6).-e20215.

211.Shedlock D.J., Shen H. Requirement for CD4 T cell help in generating functional CD8 T cell memory. Science.- 2003.- V. 300.- P. 337-339.

212. Shen X., Soderholm J., Lin F., Kobinger G., Bello A., Gregg D.A., Broderick K.E., Sardesai N.Y. Influenza A vaccines using linear expression cassettes delivered via electroporation afford full protection against challenge in a mouse model.- Vaccine.- 2012.- V. 30.- P. 6946-6954.

213. Shinya K, Ebina M., Yamada S., Ono M., Kasai N., Kawaoka Y. Avian flu: influenza virus receptors in the human airway. // Nature.- 2006.- V. 440.- P. 435-436.

214. Shu L.L., Bean W.J., Webster R.G. Analysis of the evolution and variation of the human influenza A virus nucleoprotein gene from 1933 to 1990. // J. Virol.- 1993.- V. 67 (5).- P. 2723-2729.

215. Slepushkin V.A., Katz J.M., Black R.A., Gamble W.C., Rota P.A, Cox N.J. Protection of mice against influenza A virus challenge by vaccination with baculovirus-expressed M2 protein. // Vaccine.- 1995.- V. 13.- P. 1399-1402.

216. Smith D.J., Lapedes A.S., de Jong J.C., Bestebroer T.M., Rimmelzwaan G.F., Osterhaus A.D., Fouchier R.A. Mapping the antigenic and genetic evolution of influenza virus. // Science.- 2004.- V. 305 (5682).- P. 371-376.

217. Smith J.G., Wiethoff C.M., Stewart P.L., Nemerow G.R. Adenovirus // Curr. Top. Microbiol. Immunol.- 2010.- P. 30

218. Smith L.R., Wloch M.K., Ye M., Reyes L.R., Boutsaboualoy S., Dunne C.E., Chaplin J.A., Rusalov D., Rolland A.P., Fisher C.L., Al-Ibrahim M.S., Kabongo M.L., Steigbigel R., Belshe R.B., Kitt E.R., Chu A.H., Moss R.B. Phase 1 clinical trials of the safety and immunogenicity of adjuvanted plasmid DNA vaccines encoding influenza A virus H5 hemagglutinin. // Vaccine.-

2010.- V. 28.- P. 2565-2572.

219. Soghoian D.Z., Streeck H. Cytolytic CD4(+) T cells in viral immunity. // Expert Rev. Vaccines.- 2010.- V. 9 (12).- P. 1453-1463.

220. Song J.M., Kim Y.C., Eunju O., Compans R.W., Prausnitz M.R., Kang S.M. DNA vaccination in the skin using microneedles improves protection against influenza. // Mol. Ther.- 2012.- V. 20.- P. 1472-1480.

221. Song J.M., Wang B.Z., Park K.M., Van Rooijen N., Quan F.S., Kim M.C., Jin H.T., Pekosz A., Compans R.W., Kang S.M. Influenza virus-like particles containing M2 induce broadly cross protective immunity. // PLoS ONE.-

2011.- V. 6(l).-el4538.

222. Sui J., Hwang W.C., Perez S., Wei G., Aird D., Chen L.M., Santelli E., Stec B., Cadwell G., Ali M., Wan H., Murakami A., Yammanuru A., Han T., Cox N.J., Bankston L.A., Donis R.O., Liddington R.C., Marasco W.A. Structural and functional bases for broad-spectrum neutralization of avian and human influenza A viruses. // Nat. Struct. Mol. Biol.- 2009.- V. 16 (3).- P. 265-273.

223. Sutter G., Wyatt L.S., Foley P.L., Bennink J.R., Moss B. A recombinant vector derived from the host range-restricted and highly attenuated MVA strain of vaccinia virus stimulates protective immunity in mice to influenza virus. // Vaccine.- 1994.- V. 12(11).- P. 1032-1040.

224. Swayne D.E. Impact of vaccines and vaccination on global control of avian influenza. // Avian Dis.- 2012.- V. 56.- P. 818-828.

225. Swayne D.E., Pavade G., Hamilton K., Vallat B., Miyagishima K. Assessment of national strategies for control of high-pathogenicity avian influenza and low-pathogenicity notifiable avian influenza in poultry, with emphasis on vaccines and vaccination. //Rev. Sci. Tech.-2011.- V. 30.- P. 839-870.

226. Sylte M., Hubby B., Suarez D. Influenza neuraminidase antibodies provide partial protection for chickens against high pathogenic avian influenza infection // Vaccine.- 2007 V. 25.- P. 3763-3772.

227. Takeda M., Pekosz A., Shuck K., Pinto L., Lamb R. Influenza A virus M2 ion channel activity is essential for efficient replication in tissue culture. // J. Virol.- 2002.- V. 76.- P. 1391-1399.

228. Talon J., Salvatore M., O'Neill R.E., Nakaya Y., Zheng H., Muster T., Garcia-Sastre A., Palese P. Influenza A and B viruses expressing altered NS1 proteins: a vaccine approach. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.- 2000.- V. 97.-P. 4309-4314.

229. Tan S.L., Katze M.G. Biochemical and genetic evidence for complex formation between the influenza A virus NS1 protein and the interferon-induced PKR protein kinase. // J. Interferon Cytokine Res.- 1998.- V. 18 (9).-P. 757-766.

230. Tang D.C., Jennelle R.S., Shi Z., Garver R.I. Jr, Carbone D.P., Loya F., Chang C.H., Curiel D.T. Overexpression of adenovirus-encoded transgenes from the cytomegalovirus immediate early promoter in irradiated tumor cells // Hum. Gene Ther.- 1997.- V. 8(17).- P. 2117-2124.

231. Tang D.C., Johnston S.A., Carbone D.P. Butyrate-inducible and tumor-restricted gene expression by adenovirus vectors // Cancer Gene Ther.- 1994.-V. 1(1).- P. 15-20.

232. Tang D.C., Van Kampen K.R. Toward the development of vectored vaccines in compliance with evolutionary medicine // Expert Rev. Vaccines.- 2008.- V. 7(4).- P. 399-402.

233. Taubenberger J.K., Kash J.C. Influenza virus evolution, host adaptation, and pandemic formation. // Cell Host Microbe.- 2010.- V. 7.- P. 440-451.

234. Taubenberger J.K., Morens D.M. 1918 influenza: the mother of all pandemics. // Emerg. Infect. Dis.- 2006.- V. 12.- P. 15-22.

235. Taylor D.N., Treanor J.J., Strout C., Johnson C., Fitzgerald T., Kavita U., Ozer K., Tussey L., Shaw A. Induction of a potent immune response in the elderly using the TLR-5 agonist, flagellin, with a recombinant hemagglutinin influenza-flagellin fusion vaccine (VAX 125, STF2.HA1 SI.) // Vaccine.-2011.- V. 29.- P. 4897^902.

236. Tewari M.K., Sinnathamby G., Rajagopal D., Eisenlohr L.C. A cytosolic pathway for MHC class II-restricted antigen processing that is proteasome and TAP dependent. // Nat. Immunol. 2005.- V. 6(3). - P. 287-294.

237. Throsby M., van den Brink E., Jongeneelen M., Poon L.L., Alard P., Cornelissen L., Bakker A., Cox F., van Deventer E., Guan Y., Cinatl J., ter Meulen J., Lasters I., Carsetti R., Peiris M., de Kruif J., Goudsmit J. Heterosubtypic neutralizing monoclonal antibodies cross-protective against H5N1 and H1N1 recovered from human IgM+ memory B cells. // PLoS ONE.- 2008.- V. 3 (12).- e3942.

238. Thompson W.W., Shay D.K., Weintraub E., Brammer L., Bridges C.B., Cox N.J., Fukuda K. Influenza-associated hospitalizations in the United States. // JAMA.- 2004,- V. 292.- P. 1333-1340.

239. Tompkins S.M., Zhao Z.S., Lo C.Y., Misplon J.A., Liu T., Ye Z., Hogan R.J., Wu Z., Benton K.A., Tumpey T.M., Epstein S.L. Matrix protein 2 vaccination and protection against influenza viruses, including subtype H5N1. // Emerg. Infect. Dis.- 2007. -V. 13 (3).- P. 426-435.

240. Tong S., Li Y., Rivailler P., Conrardy C., Castillo D.A., Chen L.M., Recuenco S., Ellison J.A., Davis C.T., York I.A., Turmelle A.S., Moran D.,

Rogers S., Shi M., Tao Y., Weil M.R., Tang K., Rowe L.A., Sammons S., Xu X., Frace M., Lindblade K.A., Cox N.J., Anderson L.J., Rupprecht C.E., Donis R.O. A distinct lineage of influenza A virus from bats. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.- 2012.- V. 109.- P. 4269^274.

241. Topham D.J., Tripp R.A., Doherty P.C. CD8_T cells clear influenza virus by perforin or Fas-dependent processes. // J. Immunol.- 1997.- V. 159.- P. 51975200.

242. Treanor J.J., El Sahly H., King J., Graham I., Izikson R., Kohberger R., Patriarca P., Cox M. Protective efficacy of a trivalent recombinant hemagglutinin protein vaccine (FluBlok) against influenza in healthy adults: a randomized, placebo-controlled trial. // Vaccine.- 2011.- V. 29.- P. 77337739.

243. Treanor J.J., Tierney E.L., Zebedee S.L., Lamb R.A., Murphy B.R. Passively transferred monoclonal antibody to the M2 protein inhibits influenza A virus replication in mice. // J. Virol.- 1990.- V. 64 (3).- P. 1375-1377.

244. Turley C.B., Rupp R.E., Johnson C., Taylor D.N., Wolfson J., Tussey L., Kavita U., Stanberry L., Shaw A. Safety and immunogenicity of a recombinant M2e-flagellin influenza vaccine (STF2.4xM2e) in healthy adults. // Vaccine.- 2011.- V. 29.- P. 5145-5152.

245. Ungchusak K, Auewarakul P., Dowell S.F., Kitphati R., Auwanit W., Puthavathana P., Uiprasertkul M., Boonnak K., Pittayawonganon C., Cox N.J., Zaki S.R., Thawatsupha P., Chittaganpitch M., Khontong R., Simmerman J.M., Chunsutthiwat S. Probable person-to-person transmission of avian influenza A (H5N1). // N. Engl. J. Med.- 2005.- V. 352.- P. 333-340.

246. Van der Eb A.J., van Kesteren J., van Bruggen E.F. Structural properties of adenovirus DNAs. // Biochem Biophys Acta.- 1969.- V. 182.- P. 530-541.

247. Van Kampen K.R., Shi Z., Gao P., Zhang J., Foster K.W., Chen D.T., Marks D., Elmets C.A., Tang D.C. Safety and immunogenicity of adenovirus-vectored nasal and epicutaneous influenza vaccines in humans. // Vaccine.-2005.- V. 23.- P. 1029-1036.

248. Van Reeth K., Braeckmans D., Cox E., Van Borm S., van den Berg T., Goddeeris B., De Vleeschauwer A. Prior infection with an H1N1 swine influenza virus partially protects pigs against a low pathogenic H5N1 avian influenza virus. // Vaccine.- 2009.- V. 27 (45).- P. 6330-6339.

249. Van Reeth K., Gregory V., Hay A., Pensaert M. Protection against a European H1N2 swine influenza virus in pigs previously infected with H1N1 and/or H3N2 subtypes. // Vaccine.- 2003.- V. 21 (13-14).- P. 1375-1381.

250. Van Riel D., Munster V.J., de Wit E., Rimmelzwaan G.F., Fouchier R.A., Osterhaus A.D., Kuiken T. H5N1 virus attachment to lower respiratory tract. // Science.- 2006.- V. 312 (5772).- P. 399.

251. Van Raaij M.J., Mitraki A., Lavigne G., Cusack S. A triple beta-spiral in the adenovirus fibre shaft reveals a new structural motif for a fibrous protein // Nature.- 1999.- V. 401.- P. 935-938.

252. Van Riel D., Leijten L.M., van der Eerden M., Hoogsteden H.C., Boven L.A., Lambrecht B.N., Osterhaus A.D., Kuiken T. Highly pathogenic avian influenza virus H5N1 infects alveolar macrophages without virus production or excessive TNF-alpha induction. // PLoS Pathog.- 2011.- V. 7 (6).-e1002099.

253. Vesikari T., Forsten A., Herbinger K.H., Cioppa G.D., Beygo J., Borkowski A., Groth N., Bennati M., von Sonnenburg F. Safety and immunogenicity of an MF59-adjuvanted A/H5N1 pre-pandemic influenza vaccine in adults and the elderly. // Vaccine.- 2012.- V. 30.- P.1388-1396.

254. Vesikari T., Knuf M., Wutzler P., Karvonen A., Kieninger-Baum D., Schmitt H.J., Baehner F., Borkowski A., Tsai T.F., Clemens R. Oil-in-water emulsion adjuvant with influenza vaccine in young children. // N. Engl. J. Med.- 2011.-V. 365.- P. 1406-1416.

255. Wan J., Zhang J., Tao W., Jiang G., Zhou W., Pan J., Xiong W., Guo H. A report of first fetal case of H10N8 avian influenza virus pneumonia in the world. // Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue.- 2014,- V. 26(2).- P. 120122.

256. Wang M.L., Katz J.M., Webster R.G. Extensive heterogeneity in the hemagglutinin of egg-grown influenza viruses from different patients. // Virology.- 1989.- V. 171.- P. 275-279.

257. Wang M., Shu Y., Qu J.G., Wang J.W., Hong T. Improved expression of human rotavirus G1VP7 and G3VP7 antigens in the recombinant adenoviruses by codon optimization// Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi.- 2008.- V. 22(6).- P. 437-439.

258. Webby R.J., Perez D.R., Coleman J.S., Guan Y., Knight J.H., Govorkova E.A., McClain-Moss L.R., Peiris J.S., Rehg J.E., Tuomanen E.I., Webster R.G. Responsiveness to a pandemic alert: use of reverse genetics for rapid development of influenza vaccines. // Lancet.- 2004.- V. 363.- P. 1099-1103.

259. Whittle J.R., Zhang R., Khurana S., King L.R., Manischewitz J., Golding H., Dormitzer P.R., Haynes B.F., Walter E.B., Moody M.A., Kepler T.B., Liao H.X., Harrison S.C. Broadly neutralizing human antibody that recognizes the receptor-binding pocket of influenza virus hemagglutinin. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.-2011.-V. 108 (34).-P. 14216-14221.

260. Yang S.G., Wo J.E., Li M.W., Mi F.F., Yu C.B., Lv G.L., Cao H.C., Lu H.F., Wang B.H., Zhu H., Li L.J. Construction and cellular immune response induction of HA-based alphavirus replicon vaccines against humanavian influenza (H5N1). // Vaccine.- 2009.- V. 27.- P. 7451-7458.

261. Yasuda J., Bucher D.J., Ishihama A. Growth control of influenza A virus by Ml protein: analysis of transfectant viruses carrying the chimeric M gene. // J. Virol.- 1994.- V. 68(12).- P. 8141-8146.

262. Yewdell J.W., Bennink J.R. Immunodominance in major histocompatibility complex class I-restricted T lymphocyte responses. // Annu. Rev. Immunol.-1999.-V. 17.-P. 51-88.

263. Young F., Marra F. A systematic review of intradermal influenza vaccines. // Vaccine. 2011.- V. 29.- P. 8788-8801.

264. Zabner J., Petersen D.M., Puga A.P. et al. Safety and efficacy of repetitive adenovirus-mediated transfer of CFTR cDNA to airway epithelia of primates and cotton rats // Nat. Genet.- 1994.- V. 6(1).- P. 75-83.

265. Zaman M., Ashraf S., Dreyer N.A., Toovey S. Human infection with avian influenza virus, Pakistan, 2007. // Emerg. Infect. Dis.- 2011.- V. 17.- P. 10561059.

266. Zheng M., Luo J., Chen Z. Development of universal influenza vaccines based on influenza virus M and NP genes. // Infection.- 2014.- V.42 (2).- P. 251-262.

267. Zuccotti G., Pogliani L., Pariani E., Amendola A., Zanetti A. Transplacental antibody transfer following maternal immunization with a pandemic 2009 influenza A(H1N1) MF59-adjuvanted vaccine. // JAMA.- 2010.- V. 304.- P. 2360-2361.

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю глубокую благодарность моему научному руководителю, доктору биологических наук, заведующему лабораторией молекулярной биотехнологии ФГБУ «НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России Шмарову Максиму Михайловичу и доктору биологических наук, профессору, заведующему лабораторией иммунобиотехнологии ФГБУ «НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России Народицкому Борису Савельевичу за предоставление возможности выполнения данной диссертационной работы, всестороннюю помощь и внимание. Искренне благодарю кандидата биологических наук Седову Елену Сергеевну, Щербинина Дмитрия Николаевича, кандидата биологических наук Лысенко Андрея Александровича и других сотрудников лаборатории молекулярной биотехнолгогии ФГБУ «НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России за помощь и ценные советы в работе. Выражаю искреннюю благодарность кандидату физико-математических наук, ведущему научному сотруднику лаборатории активации иммунитета ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России Пичугину Алексею Васильевичу и доктору медицинских наук, профессору, заведующему лабораторией активации иммунитета ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России Аттаулаханову Равшану Иноятовичу за помощь в выполнении отдельных этапов работы. Кроме того, выражаю искреннюю благодарность доктору ветеринарных наук, профессору кафедры «Ветеринарно-санитарная экспертиза и биологическая безопасность» МГУ 1111 Кальницкой Оксане Ивановне за помощь и ценные советы в работе.

Выражаю свою признательность ученому секретарю диссертационного совета доктору медицинских наук, профессору Русаковой Екатерине Владимировне, рецензенту доктору биологических наук, профессору Пронину Александру Васильевичу и рецензенту доктору биологических наук Лунину Владимиру Глебовичу за помощь в подготовке материала диссертации к защите.

\