Множественная миелома с секрецией IgA (особенности иммунохимической диагностики, клиники, прогноза и ответа на терапию) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Римашевская, Елена Владимировна

• Римашевская, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Римашевская, Елена Владимировна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Современное представление о множественной миеломе с секрецией 1цА (обзор литературы).

1.1 Современные данные об эпидемиологии и патогенезе множественной миеломы.

1.2 Особенности структуры и функции ^А.

1.3 Особенности иммунохимической диагностики множественной миеломы с секрецией

§А.

1.4 Особенности течения, прогноза и ответа на терапию множественной миеломы с секрецией ^А.

Глава 2. Характеристика собственного клинического материала и методов исследования.

2.1 Общая характеристика больных.

2.2 Методы исследования.

Глава 3. Сравнительная оценка клинико-лабораторных данных

ММ с секрецией

§А и

3.1 Особенности клинического течения ММ с секрецией

§А в сравнении с ММ

3.2 Сравнительные характеристики ЭФ и иммунохимического исследований

§ при

§А ММ и ММ с секрецией

3.3 Практические трудности диагностики и мониторинга некоторых форм

§А-иммуноглобулинопатии.

3.2 Сравнительная характеристика некоторых лабораторных исследований при ММ с секрецией ^А и

Глава 4 Прогностические факторы и выживаемость при ММ с секрецией ^А и и

Глава 5 Сравнительная оценка ответа на терапию при ММ с секрецией ^А и

5.1 Особенности ответа на терапию у пациентов с ММ с секрецией IgA и без протеинурии

5.2 Особенности ответа на терапию у пациентов с ММ с секрецией

§А и с протеинурией

5.3 Особенности ответа на терапию у пациентов с

§А и миеломой.

Глава 6 Диагностическая, клиническая и прогностическая значимость секреторного ^А при ^А ММ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Множественная миелома с секрецией IgA (особенности иммунохимической диагностики, клиники, прогноза и ответа на терапию)»

Актуальность проблемы.

ММ является самой частой нозологической формой в группе Ig-секретирующих лимфом. На долю ММ приходится около 1% всех онкологических заболеваний и более 10% опухолей системы кроветворения [1-3]. ММ отличается большим разнообразием форм и вариантов, каждый из которых имеет свои клинические проявления и требует особых терапевтических подходов.

ММ с секрецией IgA не относится к редким формам заболевания и по частоте занимает второе место после IgG-миеломы. Особенности иммунохимической диагностики, клиники, течения и ответа на терапию ММ с секрецией IgA прицельному изучению практически не подвергались. Нет статистически достоверных данных, касающихся общей (OS - overall survival) и безрецидивной выживаемости (RFS - recurrence-free survival) у пациентов с MM IgA, полученных на основании анализа большой группы больных.

Считается, что IgA-миелома протекает более агрессивно по сравнению с другими вариантами ММ [101, 105], что она мало предсказуема и чаще других вариантов ММ первично резистентна к химиотерапии (XT) [3]. Однако есть и другие данные, согласно которым IgA-миелома отнюдь не худший вариант заболевания [89]. Нет единого мнения относительно скорости прогрессировать IgA ММ. Одни считают, что IgA-миелома, как правило, имеет медленное, благоприятное течение [55], другие, напротив, склонны приписывать этой форме ММ фульминантное прогрессирование [101]. Большинство исследователей, располагающих большими сериями и сроками наблюдений, отмечают, что возможны различные варианты течения IgA-миеломы и в большинстве случаев она не отличается от течения ММ с секрецией IgG [65, 97].

При изучении ответа на лечение IgA-миеломы по данным большинства исследователей не было обнаружено какой-либо разницы в выживаемости между теми пациентами, которым проводилась стандартная химиотерапия курсами МР, и теми, которые получали более агрессивное лечение [87, 101].

Несмотря на сотни работ, посвященных изучению прогностических факторов при ММ, и выявленные закономерности, прогнозировать течение заболевания и срок жизни в каждом отдельном случае чрезвычайно трудно [3]. При IgA-миеломе факторами высокого риска считаются те же, что и при ММ вообще. Общепринятые факторы прогноза — повышение уровней ß2m и СРБ — оцениваются осторожно в связи с их лабильностью при ХПН или подходах к почечной недостаточности, а также при любых инфекционных осложнениях и некрозах клеток [1, 2, 6]. Вероятно, в ближайшем будущем с развитием и широким использованием в клинике метода FISH при ММ, будут учитываться цитогенетические аномалии (делеция или моносомия 13 хромосомы, делеция короткого плеча 17 хромосомы с утратой или мутацией антионкогена р53, t(ll;14) (ql3;q32) и t(8;14)(q24;q32) и множественные хромосомные аномалии). Одним их важнейших критериев прогноза является чувствительность ММ к стандартным методам терапии [1,2].

У большинства пациентов с IgA-миеломой выявлен дефект секреторной части IgA [4].

Кроме того, при IgA-иммуноглобулинопатии в отличие от моноклонального IgG характерно образование массивных, широких М-компонентов, а также формирование множественных М-градиентов, иногда разновеликих, но чаще с катодным субкомпонентом [4], что является сложной диагностической проблемой в динамическом иммунохимическом контроле и не позволяет оценить прогрессирование заболевания либо эффективность проведенной химиотерапии, особенно при следовой секреции моноклонального 1§А.

Таким образом, детальное изучение особенностей иммунохимической диагностики, клиники, ответа на проводимую цитостатическую терапию и определения факторов прогноза при ММ с секрецией 1§А является актуальной проблемой.

Цель исследования.

Оптимизация методов иммунохимической диагностики, мониторинга и терапии множественной миеломы с секрецией ^А.

Задачи исследования.

1. Выявить особенности иммунохимической диагностики различных вариантов ^А-миеломы.

2. Определить варианты течения 1§А множественной миеломы.

3. Оценить клинические и лабораторные факторы, определяющие прогноз больных множественной миеломой с секрецией IgA.

4. Провести сравнительный анализ ответа на терапию у больных множественной миеломой с секрецией 1§А и 1§С.

5. Определить общую и безрецидивную выживаемость у больных множественной миеломой с секрецией ^А и 1§С.

6. Определить зависимость между уровнями моноклонального 1§А в сыворотке крови и слюне у больных множественной миеломой с секрецией

7. Определить диагностическую, клиническую и прогностическую значимость моноклонального 1§А в слюне у больных множественной миеломой с секрецией 1§А.

Научная новизна и практическая значимость.

На основании полученных данных в результате проведенного исследования определены особенности иммунохимической диагностики и мониторирования ММ с секрецией ^А.

Выполнен сравнительный анализ по клинико-лабораторным данным двух наиболее часто встречающихся вариантов множественной миеломы ^А и Сопоставлен ответ на терапию, определена общая и выживаемость больных ММ с секрецией 1§А и

Работа позволила уточнить клинические и лабораторные факторы, определяющие прогноз при множественной миеломе 1§А.

Определены субклассы 1§А в сыворотке.

Выявлена зависимость между уровнями моноклонального 1§А в сыворотке крови и секреторного ^А в слюне у больных ММ с секрецией 1вА.

Результаты исследования позволят рекомендовать практическому здравоохранению оптимальную диагностическую тактику исследования и мониторирования ^А-миеломы, способствовать уточнению прогноза и ответа на терапию у пациентов с ММ с секрецией 1§А.

Апробация работы. Диссертация апробирована на конференции кафедры гематологии и интенсивной терапии РМАПО 24 февраля 2005г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, иллюстрирована 40 рисунками и 19 таблицами. Работа состоит из введения, 6 глав, содержащих обзор литературы и результаты собственных исследований, заключения и выводов. Библиографический указатель включает 110 литературных источников: 13 отечественных и 97 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Римашевская, Елена Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Электрофоретическая подвижность моноклонального 1§А в целом выше, чем моноклонального большинство М-компонентов при 1§А-миеломе локализуются в катодной части у фракции, Р и а-2 фракциях. Почти в 80% случаев при ^А ММ М-компоненты представлены широкими «ступенчатыми» пиками, форма которых не зависит от субкласса ^А.

2. Диагностика и динамический контроль уровня моноклонального ^А в сыворотке крови современными методами иммунохимического анализа крайне затруднены при малых количествах ^А и нормальном содержании за счет маскирующего эффекта N^0. В таких случаях о прогрессировании ^А ММ свидетельствует динамическое повышение уровня 1§А в сыворотке крови по РИД без идентификации М-компонента.

3. Течение ^А ММ в дебюте заболевания более агрессивное по сравнению с ММ, а именно при ^А ММ чаще наблюдаются В-симптомы, специфическая лихорадка, мягкотканные образования с поражением основания черепа, неврологическая симптоматика с развитием нижнего парапареза, нарушение концентрационной и азотвыделительной функций почек.

4. При ММ с секрецией ^А по сравнению с ММ исходно более высок уровень белка ВД, более часты хромосомные аномалии (делеция или моносомия 13 хромосомы), повышение уровня Р2т, гиперкальциемия.

5. «Агрессивное», фульминантное течение наблюдается почти в 2 раза чаще при ^А ММ, чем при ММ

6. При ^А ММ первичная полирезистентность к стандартным программам ПХТ встречается в 2 раза чаще, чем при ММ с секрецией 180.

7. Не получено статистически достоверных различий общей и безрецидивной выживаемости при 18А и - миеломе.

8. Не выявлено зависимости между уровнем сывороточного моноклонального 18А и местной продукцией секреторного 18А.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В работе проведено сравнение основных лабораторных и клинических признаков 63 пациентов с множественной миеломой ^А, наблюдавшихся нами с 2001 по 2004 год с сопоставимой группой больных множественной миеломой 1§С. Учитывая различную частоту этих форм и многообразия заболевания в целом, контрольная группа ММ была специально подобрана по стадиям заболевания и наличию или отсутствию протеинурии В1 соответственно основной популяции ММ ^А.

Частота диффузной и диффузно-очаговой форм при 1§А-миеломе и при ММ существенно не различалась (19 % против 17,5 % при диффузной форме и 81 % против 82,5 % при диффузно-очаговой форме) с преобладанием как в одной, так и в другой группах диффузно-очаговой формы.

В-симптомы (слабость, утомляемость, потливость) в дебюте заболевания встречались гораздо чаще при ^А-миеломе, чем при ММ с секрецией (52,4 % и 36,5 %). Специфическая лихорадка наблюдалась в 2 раза чаще при ММ с секрецией 1§А.

Мягкотканные опухоли были зарегистрированы в 1,5 раза чаще у больных ^А ММ (15,9 %), а особенно в случаях с протеинурией В1, поражая основание головного мозга, нижнюю челюсть, тела позвонков и ребра, в то время как у пациентов с ММ с секрецией мягкотканные образования наблюдались только паравертебрально (11,1 %).

Неврологическая симптоматика с развитием нижнего парапареза наблюдалась в 1,5 раза чаще у больных с ^А-миеломой (4,8 %), чем у пациентов с ММ с секрецией (3,2 %).

Частота инфекционных осложнений в дебюте заболевания почти не отличалась у пациентов с ^А-миеломой (17,5 %) и у больных ММ с секрецией (23,8 %). Инфекционные осложнения наблюдались гораздо чаще у пациентов с секрецией белка В1 как в одной, так и во второй группах (14,3 и 20,6 %, соответственно).

При ЭФ сыворотки крови миграция моноклонального ^А была в у-1 (31,7 %), Р-1 (12,7 %), у-2 (4,8 %) и а-2-зоны (6,3 %) и ни в одном случае -в а-1 зону. Моноклональный мигрировал в у-1 (22,2 %), у-3 (27 %) и р-2 (3,2 %) зоны и ни в одном случае - в р-1, а-2 и а-1 зоны. Выход моноклональных и ^О в мочу встречался достаточно редко с некоторым преимуществом при ^О-миеломе (14,3 % против 3,2 % при 1цА-миеломе) и, в основном, в случаях без секреции белка В1. Таким образом, в целом моноклональный ^А обладает большей ЭФ-подвижностью, чем и локализуется в анодной части у-фракции, р1 и р2 фракциях и даже а-2 фракции.

Уровень сывороточного М-компонента у пациентов с 1цА-миеломой был в целом ниже, чем при ММ с секрецией

Следует отметить, что при 1цА-миеломе в 79,4 % случаев (п=50) М-компоненты были широкими и лишь в 20,6 % (п=13) случаев - узкими, как при ММ с секрецией Таким образом, выявление малых количеств сывороточных моноклональных ^А современными методами иммунохимического анализа в 10-15 % случаев 1§А ММ крайне затруднено, если М-компонент маскируется нормальными

В 100 % случаев моноклональный ^А принадлежал к ^А1 субклассу. При 1§А-миеломе у 14,3 % больных уровень белка В1 был более 3 г/л, в отличие от ММ, где уровень В1 выше 3 г/л был зарегистрирован лишь у 4,8 % больных.

Отсутствие вторичного гуморального иммунодефицита чаще встречалось у больных с ^А-ММ (28,6 %) в отличие от пациентов с ММ с секрецией ^О (17,5 %). Уровни N^0 были значительно снижены (< 50 МЕ/мл) у пациентов с ^в-миеломой (52,4 %), в то время как у больных 1§А-миеломой уровни N^0 были в норме или умеренно снижены (от 51 до

94 ME/мл) (44,4 %). Однако следует учитывать, что количественное определение Nig при MM IgG возможно по всем трем основным классам Ig (методом РИД и РИД с применением способа «двойных колец»), в то время как для IgA ММ нет общепринятого доступного метода оценки NIgA.

Повышение уровней ß2m было зарегистрировано в 3 раза чаще у пациентов с IgA-миеломой (39,7 против 19 % при ММ с секрецией IgG), а повышение уровней СРБ существенно не отличалось у пациентов с IgA-миеломой (9,5 %) от ММ с секрецией IgG (12,7 %).

Частота регистрации анемии в момент постановки диагноза у больных ММ с секрецией IgA и IgG достоверно не различалась (58,7 и 68,3 %, соответственно), как и выраженность анемии (умеренная, выраженная и глубокая,). Существенно, что частота анемии в дебюте заболевания была значительно выше у больных с протеинурией BJ при IgA-миеломе (66,7 %), в то время как при IgG ММ анемии встречалась одинаково часто как с белком BJ, так и без него (66,7 % и 69 %).

Нарушения концентрационной и азотвыделительной функций почек регистрировались в 2 раза чаще у больных IgA-миеломой (73,8 %), чем с секрецией IgG (35,7 %).

Высокий уровень ЛДГ был зарегистрирован в 2 раза чаще у больных ММ с секрецией IgG (44,4 против 22,2 % при IgA-миелома).

Бессимптомная гиперкальциемия была выявлена в 2 раза чаще у пациентов с ММ с секрецией IgA (20,6 %).

При исследовании кариотипа опухолевых клеток костного мозга методом FISH такие цитогенетические аномалии, как делеция или моносомия 13 хромосомы и гиподиплоидия, наблюдались в 1,5 раза чаще у больных IgA-миеломой (43,8 %) в отличие от пациентов с ММ с секрецией IgG (30 %).

Для обеих групп получены статистически достоверные данные о прямой корреляционной зависимости между общей выживаемостью и такими факторами риска, как анемия, уровень М-компонента, СРБ, креатинин и ЛДГ, а также между продолжительностью полученного положительного ответа на терапию, выраженностью анемии и уровнем сывороточного моноклонального Ig. Не было выявлено статистически достоверной корреляции между продолжительностью полученного положительного ответа и общей выживаемостью с уровнем Р2ш (р=0,1), наличием мягкотканных метастазов (р=0,6) и цитогенетическими аномалиями (р=0,6).

ХТ 1 линии была начата 56,1 % больным IgA-миеломой и 57,1 % пациентам с ММ с секрецией IgG. Ответ на лечение был получен в 1,5 раза чаще у пациентов с IgA-миеломой (43,9 против 30,2 % при ММ с секрецией IgG). Стадия стабильного «плато» с последующим прекращением ХТ была достигнута у 68 % больных IgA ММ и у 36,8 % больных IgG ММ. После констатации рецидива и/или медленного прогрессирование на усиление ХТ («AVBMCP», «AVMP», «АМР», «VAD», «VAMP», талидомид и пульс - терапия дексаметазоном) ответ был получен у 77,8 % больных ММ с секрецией IgA. На ХТ 1 линии не ответило 27 % больных IgG-миеломой, что в 2,2 раза чаще, чем у пациентов с ММ с секрецией IgA (12,3 %). У исходно неответивших больных на ХТ 1 линии на усиление терапии (ХТ 2 линии) был получен ответ почти в одинаковом процентном соотношении (71,4 % при IgA-миеломе и 70,6 % при ММ с секрецией IgG).

С ХТ 2 линии лечение было начато 36,8 % больным с IgA-миеломой и 39,7 % пациентам с ММ с секрецией IgG. Ответ был получен в 1,8 раз чаще в группе у больных IgG-миеломой (38,1 против 21,1 %). Стадия стабильного «плато» с последующим прекращением ХТ была получена у 41,7 % больных IgA ММ и у 50 % больных IgG-миеломой. После установления рецидива и/или медленного прогрессировать на усиление ХТ (терапия резерва) был получен ответ у 47,1 % больных ММ и у 28,6 % ^А ММ. На исходную ХТ 2 линии не ответило 15,8 % больных ^А-миеломой, что почти в 10 раз превышает количество неответивших пациентов с ММ с секрецией ^О (1,6 %). Из них на терапию резерва ответ был достигнут лишь у больных ^А-миеломой и составил 11,1 % случаев.

С ХТ «УАЭ» лечение было начато 7 % больным с ^А ММ и 3,2 % больным ММ. Ответ был достигнут в 3,3 раза чаще у пациентов с ММ с секрецией ^А (5,3 %) по сравнению с контрольной группой сравнения больных ^С-миеломой (1,6 %).

Таким образом, стабильный ответ на ХТ 1 линии (28,1 % при 1§А-миеломе и 28,6 % при ^в-миеломе) и на ХТ 2 линии (8,8 % при ^А-миеломе и 9,5 % при ММ с секрецией ^в) оказался одинаковым как в одной, так и в другой группах. Отсутствие ответа на исходную ХТ 2 линии было почти в 10 раз чаще при 1цА ММ, чем в контрольной группе сравнения. Не было выявлено существенных статистически достоверных различий общей выживаемости при ^А и миеломе при современной стандартной химиотерапии, основанной на подборе программ по объективным критериям эффекта.

Первичная полирезистентность была констатирована почти в 2 раза чаще при ^А-миеломе (15,8%), чем при ММ с секрецией (9,5%). За весь период наблюдения и лечения умерло почти одинаковое количество больных 1§А-миеломой (23,8 %) и пациентов с ММ с секрецией ^О (28,6 %). Ме продолжительности наблюдения за пациентами как одной, так и другой групп почти не отличались (34,1 месяц при 1§А ММ и 39 месяцев при ММ).

На момент установления диагноза «тлеющее» (8ММ) течение ММ встречалось в 1,5 раза чаще при ^А ММ (14,3 % против 9,5 % при ММ 1йО). При этом 6 больных (9,5 %) 1§А ММ с момента установления диагноза по настоящее время не нуждаются в проведении цитостатической терапии и медиана наблюдения составляет 41,7 месяцев (13-91). Медленно прогрессирующее и быстро прогрессирующее течение ММ наблюдалось почти одинаково часто как при 1§А, так и при ^О-миеломе. «Агрессивное», фульминантное течение с исходом в миелому-саркому и/или плазмобластную лейкемию наблюдалось почти в 2 раза чаще при 1§А-миеломе (11 % против 6,3 % при ММ), причем исход в плазмобластную лейкемию наблюдался только при 1§А ММ и ни разу не был зарегистрирован при ММ с секрецией

Были выполнены качественный и количественный анализы слюны.

Качественное исследование белков слюны проводилось с помощью методов ИЭФ и ИФ, а количественное - методом РИД. Были использованы антисыворотки к б^А (анти-эс), 1§А (анти-а), 1§А1 (анти-а1), и альбумину.

При качественном и количественном исследовании нестимулированной слюны 12 пациентов с ММ 1§А и 7 больных ММ методами ИЭФ, ИФ и РИД было показано, что у больных ^А и ^О ММ был дефицит sIgA и повышенное содержание свободного 8С по сравнению с контрольной группой доноров. Выявлена прямая корреляционная зависимость между выраженностью гуморального иммунодефицита и местного дефицита 1§А слюны. Не выявлено корреляционной зависимости между уровнем сывороточного Р1§А и местной продукцией секреторного 1§А. Кроме того, при высоком уровне сывороточного парапротеина выявлена секреция моноклонального ^ (1§А или ^в) в слюну. Таким образом, доказан дефицит местного ^А иммунитета при 1§А-миеломе. Клиническое значение полученных результатов требует уточнения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Римашевская, Елена Владимировна, 2005 год

1. Андреева Н.Е. Диагностика и лечение множественной миеломы. - М.: Ньюдиамед-АО, 1998 - 29 с.

2. Андреева Н.Е., Балакирева Т.В. Парапротеинемические гемобластозы (иммуноглобулинсекретирующие лимфомы). // Руководство по гематологии. / Под редакцией А.И. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2003. Том 2. С. 151-184.

3. Андреева Н.Е., Чернохвостова Е.В. Иммуноглобулинопатии. М. Медицина, 1985, 240 с.

4. Варламова Е.Ю. Структурные и функциональные особенности моноклональных иммуноглобулинов А человека. // Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1986, 24 с.

5. Варламова Е.Ю. Иммунохимические методы исследования в гематологии. // Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. / Под редакцией М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001. С. 411 -419.

6. Варламова Е.Ю. Иммунохимические методы исследования в гематологии. // Руководство по гематологии. / Под редакцией А.И. Воробьева. -М.: Ньюдиамед, 2002. Том 1. С. 129 137.

7. Вотякова О.М., Демина Е.А. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. / Под редакцией М.А. Волковой. М.: Медицина, 2001. С. 423 - 448.

8. Галактионов В.Г. Иммунология. Учебник. М. Издательство МГУ, 1998, 480 с.

9. Герман Г.П., Чернохвостова Е.В., Коровина О.В. Структурные и антигенные особенности моноклонального иммуноглобулкна А человека. // Молекулярные факторы иммунитета. Киев, 1982. № 83. С. 29-32.

10. Котова Т.О., Герман Г.П., Чернохвостова Е.В. Комплексирование моноклональных иммуноглобулинов различных классов с альбумином и ингибитором протеаз. // Вопросы мед. химии, 1985. № 6. С. 46 50.

11. Роит И. М. Основы Иммунологии. // Перевод с английского. / Под ред. Василова Р.Г., Киркина А.Ф. М.: Мир, 1991. С. 52 - 217.

12. Чернохвостова Е.В. Местный иммунитет и микробные IgA протеазы. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1987. № 6. С. 104 -111.

13. Шварцман Я.С., Хазенсон Л.Б. Местный иммунитет. Л.: Медицина, 1978. С. 165 - 182.

14. Ahnen D.J., Brovm W.R., Kloppel N.I. Secretory component: the polymeric immunoglobulin receptor. What's in it for the gastroenterologist and hepatologist? // J. Gastroenterology. 1985. Vol. 89. № 3. P. 667 - 682.

15. Anderson К. C. Multiple Myeloma: How Far Have We Come? // Mayo Clinic Proc. January, 2003. Vol. 78. P. 18 24.

16. Anderson K.C. Novel biologically based therapies for myeloma. // Cancer, 2001. Vol. 7. P. 19-23.

17. Anderson K.C. Thalidomide: therapeutic potential in hematologic malignancies. // Seminar. Hematology, 2000. Vol. 37. № 1. P. 1-4.

18. Bailliere's Clinical Haematology. International Practice and Research. Multiple Myeloma / Guest ed. F. Mandelli. London - Philadelphia -Sydney: Bailliere Tindall, 1995. P. 36.

19. Barlogie В., Tricot G., Anaissie E. Thalidomide in the management of multiple myeloma. // Semin. Oncology, 2001. V. 28. № 6. P. 577 582.

20. Benz E.B., Shattil S.J. Hematology. Basic Principles and Practice. 2nd ed. // Eds. R. Hoffman. B. Furie, 1995. P. 67 - 83.

21. Bergsagel P.L., Kuehl W.M. The molecular biology of multiple myeloma // Myeloma: biology and management // edited by. Malpas J.S. [et al.] — 3rd ed., 2004. P. 35 58.

22. Bianchini G., FestucciaF., Laverde G. and Cinotti G. A. Multiple myeloma IgA: potential outcome of IgA nephropathy. // Nephrol Dial Transplant, 1999. Vol. 14. P. 2780 2782.

23. Boccadoro M., Pilery A. Plasma cell dyscrasias: classification, clinical and laboratory characteristics and differential diagnosis. // Clin. Haematology, 1995. Vol. 8. №4. P. 705 -720.

24. Brown T.A., Mestecky J. Immunoglobulin A subclass distribution of naturally occurring salivary antibodies to microbial antigens. // Infect. Immunity, 1985. Vol. 49. № 2. P. 459 462.

25. Chandy K.G., Stockley R.A., Leonard R.C.F. et al. Relationship between serum viscosity and intravascular IgA polymer concentration in IgA myeloma // Clinical and Experimental Immunology, 1981. Vol. 46. P. 653.

26. Choy C. G., Niesvizky R., Michaeli J. Clin. Immunotherapy, 1995. Vol. 4. P. 346 360.

27. Coelho I., Pereira M.T., Virella G. Analytical study of salivary immunoglobulins in multiple myeloma. // Clin. Exp. Immunology, 1974. Vol. 17. №3. P. 417-426.

28. Conley I.E., Sriles D.E. Lack of IgA subclass restrictions in antibody response to phosphorylcholine, B-lactoglobulin and tetanus toxoid. // Immunology, 1984. Vol. 53. № 3. P. 419 426.

29. Conley M.E., Bartelt M.S. In vitro regulation of IgA subclass synthesis. The source of IgA2 plasma cells. // J. Immunology, 1984. Vol. 133. № 5. P. 2312-2316.

30. Conley M.E., Delacroix D.L. Infra vascular and mucosal immunoglobulin A: two separate but related systems of immune defense? // Ann. Intern. Med, 1987. Vol. 106. P. 892 899.

31. Conley M.E., Koopman W.J. In vitro regulation of IgA subclass synthesis: discordance between plasma cell production and antibody secretion. // J. Exp. Med, 1982. Vol. 156. № 6. P. 1615 1621.

32. Conley M.S., Arbeter A., Douglas S.D. Serum levels of IgAl and IgA2 in children and in patients with IgA deficiency. // Mol. Immunology, 1983. Vol. 20. № 10. P. 977-981.

33. Coppo R., Arico S., Piccoli G. et al. Presence and origin of IgAl- and IgA2 -containing circulating immune complexes in chronic alcoholic liver diseases with and without glomerulonephritis. // Clin. Immunology, 1985.1. Vol. 35. № i.p. 1 -8.

34. Craig S.W., Cebra J.J. Peyer's patches: an enriched source of precursors for IgA-producing immunocytes in the rabbit. // J. Exp. Med., 1971. Vol. 134. № 1. P. 188 -200.

35. Dalton W.S., Bergsagel P.L., Kuehl W.M., Anderson K.C. Multiple myeloma. // Hematology (American Society of Hematology Education Program), 2001. P. 157- 177.

36. De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Cancer. Principles and Practice of Oncology. // Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997. Vol. 2 -5. P. 240 260.

37. Delacroix D.L. Recent concepts on the tissue origin, role and fate of human plasma IgA. //Acta Clin. Biology, 1983. P. 21 29.

38. Delacroix D.L., Elkom K.B., Genbel A.P. et al. Changes in size, subclass, and metabolic properties of serum immunoglobulin A in ever diseases andin other diseases with high serum immunoglobulin A // J. Clin. Invest., 1983. Vol. 71. № 2. P. 358 367.

39. Delacroix D.L., Liroux E., Vaerman J.P. High proportion of polymeric IgA in young infants' sera and independence between IgA-size and IgA-subclass distributions. // J. Clin. Immunology, 1983. Vol. 3. № 1. P. 51 56.

40. Deroos A. J., Baris D., Weiss N.S., Herrinton L.J. Epidemiology of Multiple Myeloma // Myeloma: biology and management / edited by. Malpas J.S. [et al.] 3rd ed., 2004. P. 117 - 158.

41. Domingo-Garcia P., Pardo-Garcia J.L., Martinez-Albaladejo M., Moreno-Requena J. Amyloid intestinal pseudo-obstruction as initial manifestation of IgA multiple myeloma. // An. Med. Internal., 1995. Vol. 12. № 6. P. 214 -283.

42. Gonzalez Gonzalez J.B., Garcia Delgado R., Camara Saez E., Ortiz Masllorens. Isotypic characterization of IgA paraproteins: association with other clinical and analytic data. // Rev. Clin. Esp., 1996. Vol. 196. № 8. P. 529 535.

43. Green N.M. Electron microscopy of the immunoglobulins. // Adv. Immunology, 1969. Vol. 11. P. 1 30.

44. Gregory W.M., Richards M.A and Malpas J.S. Combination chemotherapy versus melphalan and prednisolone in the treatment of multiple myeloma: an overview of published trials. // Journal of Clinical Oncology, 2003. Vol. 10. P. 334-342.

45. Grubb A.O., Lopez C., Tejler L., Mendez E. Isolation of human complex forming glycoprotein, heterogeneous in charge (protein HG) and its IgA complex from plasma. // J. Biol. Chem., 1983. Vol. 258. № 23. P. 14698 -14707.

46. Heremans J.F. Immunochemical studies on protein pathology. The immunoglobulin concept. // Clinical Chemical Acta, 1959. Vol. 4. P. 598 -639.

47. Immunoglobulins in health and disease. // Ed. M. French. Lancaster, 1986. P. 180- 197.

48. Isotype specificity of helper T cell clones: Peyer's patch T cells preferentially collaborate with mature IgA В cells for IgA responses. // J. Exp. Med., 1984. Vol. 159. № 3. P. 798 -811.

49. Jonard P.P., Ramband J.C., Dive G. et al. Secretion of immunoglobulin and plasma proteins from the jejuna mucosa: transport rate and origin of polymeric immunoglobulin A. // J. Clin. Invest., 1984. Vol. 74. № 2. P. 525 535.

50. Joshua D.E. Immunoglobulins // Myeloma: biology and management / edited by. Malpas J.S. [et al.] 3rd ed., 2004. P. 3 - 20.

51. Kilian M. Degradation of immunoglobulins Al, A2 and G by suspected principal periodontal pathogens. // Infect. Immunity, 1981. Vol. 34. № 3. P. 757 765.

52. Kilian M., Mestecky J., Kulhavy R. et al. IgAl proteases from H. influenzae, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis and Streptococcus sanguis: comparative immunochemical studies. // J. Immunology, 1980. Vol. 124. № 6. P. 2596 2600.

53. Koshland M.E. Structure and function of the J chain. // Adv. Immunology, 1975. Vol.20. P. 41 -67.

54. Kubagawa H., Bertoli L.E., Barton J.C. et al. Analysis of paraprotein transport into saliva by using anti-idiotype antibodies. // J. Immunology, 1987. Vol. 138. № 2. P. 435 439.

55. Kutteh W.H., Moldoveanu Z., Prince S.J. et al. Biosynthesis of J chain in human lymphoid cells producing immunoglobulins of various isotypes. // Mol. Immunology, 1983. Vol. 20. № 9. P. 967 - 976.

56. Kutteh W.H., Prince S.J., Mestecky J. Tissue origins of human polymeric and monomeric IgA. // J. Immunology, 1982. Vol. 128. № 2. P. 990 995.

57. Kutteh W.H., Prince S.J., Phillips J.O. et al. Properties of immunoglobulin A in serum of individuals with liver diseases and in hepatic bile. // Gastroenterology, 1982. Vol. 83. P. 184 193.

58. Kyle R.A. Why better prognostic factors for multiple myeloma are needed? // Blood, 2000. Vol. 83. P. 1713 1716.

59. Kyle R.A., Gertz M.A., Witzig T.E., Lust J.A., Lacy M.Q., Dispenzieri A. et all. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. // Mayo Clin. Proc., 2003. Vol. 78. P. 21 33.

60. Larsen J.H., Hartzen S.H., Parm M. The determination of specific IgA antibodies to Yersinia enterocolitica and their role in enteric infections and their complications. // Acta path. Immunology, 1985. Vol. 93. № 2. P. 331 -339.

61. Linde G.A., Haramarstrom L. et all. Virus specific antibody activity of different subclasses of immunoglobulins G and A in cytomegalovirus infections. // Infect. Immunity, 1983. Vol. 42. № 1. P. 237 244.

62. Male G.J. Immunoglobulin IgAl protease production by Haemophilus influenzas and Streptococcus pneumoniae. // Infect. Immunity, 1979. Vol. 26. № l.P. 254-261.

63. Malpas J.S., Bergsagel D.E., Kyle R.A., Anderson K.C. Myeloma: Biology and Management // Mayo Foundation, 2004. 3-rd ed., 2004. P. 117 150.

64. Mayer I., Kunkel H.G. Human T cell hybridism's secreting factors for IgA-specific help, polyclonal B cell activation, and B cell proliferation. // J. Exp. Med., 1982. Vol. 156. № 6. P. 1860 1865.

65. Mayer L., Posnett D.H., Kunkel H.G. Human malignant T cells capable of inducing an immunoglobulin class switch. // J. Exp. Med., 1985. Vol. 161. № l.P. 134- 144.

66. Mclntyre O.R. In: Myeloma. Biology and management. // Eds. Malpas J.S., Bergsagel D.E., Kyle R.A. / Oxford, 1995. P. 191 221.

67. Mellander L., Carlsson B., Hanson I.A. Appearance of secretory IgM and IgA antibodies to Escherichia coli in saliva during early infancy and children's. //J. Pediatric, 1984. Vol. 104. P. 54.

68. Mendis L.T., Best J.M., Banatvala J.E. Class-specific antibodies (IgG and IgA) to membrane antigens of herpes simplex type-2 infected cells in patients with cervical dysplasia and neoplasm's. // J. Cancer, 1981. Vol. 27. № 6. P. 669 677.

69. Merlini G., Waldenstrom J.G., Jayakar S. A new improved clinical staging system for multiple myeloma based on analysis of 123 treated patients. // Blood, 1980. № 55. P. 1011 1019.

70. Mestecky J. The common mucosal immune system and current strategics for induction of immune responses in external secretions. // J. Clin. Immunology, 1987. Vol.7. P. 265 276.

71. Mestecky J., Hammack W.J., Kulhavy R., Wright G.P., Tomana M. Properties of IgA myeloma proteins isolated rom sera of patients with the hyperviscosity syndrome. //J. Lab. Clin. Med., 1977. Vol. 89. № 5. P. 919 -927.

72. Mestecky J., HcGhee J.R. Immunoglobulin A (IgA): Molecular and cellular interactions involved in IgA biosynthesis and immune response. // Immunology, 1986. Vol. 40. P. 153 245.

73. Mestecky J., Kilian M. Immunoglobulin A (IgA). // Meth. Enzym., 1985. Vol. 116. P. 37-75.

74. Mestecky J., Russell M.W. IgA subclasses. // Monogr. Allergy, 1986. Vol. 19. P. 277-301.

75. Mestecky J., Russell M.W., Jackson S., Brown T.A. The human IgA system: a reassessment. // Clin. Immunol. Immunopathol., 1986. Vol. 40. № l.P. 105-114.

76. Mestecky J., Schrohenloher R.E., Kulhavy R.E. et al. Site of J chain attachment to human polymeric IgA. // Proc. natn. Acad. Sci USA, 1974. Vol. 71. P. 544 -548.

77. Moldoveanu Z., Egan M.B., Mestecky J. Cellular origins of human polymeric and monomeric IgA: intracellular and secreted forms of IgA. // J. Immunology, 1984. Vol. 133. № 6. P. 3156-3162.

78. Morell A. Distribution of IgA subclasses in sera and bone marrow plasma cells of 21 normal individuals. //Adv. Exp. Med. Biol., 1974. Vol. 45. P. 433-435.

79. Multiple mieloma // Ed. Gahrton G., Durie B.G.M. / London Sydney -Auckland: Arnold, 1996. P. 56 - 69.

80. Murphy B.R., Kelson D.B., Wright P.P. et al. Secretory and systemic immunological response in children infected with live attenuated influenza A virus vaccines. // Infect. Immunology, 1982. Vol. 36. № 3. P. 1123 -1140.

81. Myeloma Trialists' Collaborative Group Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,663 patients from 27 randomized trials. // J. Clin. Oncology, 1998. Vol. 16. P. 3832-3842.

82. Nomura M., Imai M., Tsuda F. et al. Immunoglobulin A antibody against hepatitis B core antigen in the acute and persistent infection with hepatitis B virus. // Gastroenterology, 1985. Vol. 89. № 5. P. 1109 1113.

83. Owen R.L., Jones A.L. Epithelial cell specialization within human Peyer's patches: an ultrastructural study of intestinal lymphoid follicles. // Gastroenterology, 1974. Vol. 66. № 1. P. 189 203.

84. Reibnegger G, Krainer M, Herold M, Ludwig H, Wachter H, Huber H. Predictive value of interleukin-6 and neopterin in patients with multiple myeloma. // Cancer Res., 1991. P. 6250 6253.

85. Roberts-Thomson P.J., Mason D.Y., MacLennan I.C. Relationship between paraprotein polymerization and clinical features in IgA myeloma. // Br. J. Haematology, 1976. Vol. 33. № 1. P. 117 130.

86. Russell M.W., Hammond D., RadI J. et al. Secretory IgAl and IgA2 responses to environmental antigens. // Protides. biol. Fluids, 1985. Vol. 32. № 3. P. 77 80.

87. Shander M., Martinis J., Croce C.M. Genetics of human immunoglobulins: assignment of the genes for MM and immunoglobulin chains to human chromosome 14. // Transplant. Proc., 1980. Vol. 12. № 3. P. 417-420.

88. Sirohi B., Powles R., Treleaven J. et al. Light chain disease (LCD): a different form of myeloma compared with IgG disease. // Blood, 1999. № 10. P. 2556-2567.

89. Spalding D.M., Griffin J.A. Different pathways of differentiation of pre-B cell lines are induced by dendritic cells and T cells from different lymphoid tissues. // Cell., 1986. Vol. 44. № 3. p. 507 515.

90. Tagliabue A., Kencioni L. et al. Antibody-dependent cell-mediated antibacterial activity of intestinal lymphocytes with secretory IgA. // Nature, 1983. Vol. 306. № 5. P. 184 186.

91. Tenovuo T., Moldoveanu Z., Mestecky J. et al. Interaction of specific and innate factors of immunity: IgA enhances the antimicrobial effect of the lactoperoxidase system against streptococcus mutans. // J. Immunology, 1982. Vol. 128. № 2. P. 726 731.

92. Tomasi T.B., Tan E.M., Solomon A., Prendergast R.A. Characteristics of an immune system common to certain external secretions. // J. Exp. Med., 1965. Vol. 121. № l.P. 101 124.

93. Urade M., Sugi M., Nishimura K., Sugiyama M., Yakushiji N., Miyazaki T. IgA K type myeloma with severe postextraction bleeding. // Int. J. Oral. Surg., 1985. Vol. 14. № 2. P. 162 168.

94. Weber D.M., Meletios A., Dimopoulos L.A. Prognostic features of asymptomatic multiple myeloma // British Journal Haematology, 1997. Vol. 97. P. 810-814.

95. White P.A.E., Ward A.M. Methodological aspects of serum immunoglobulin assays. In immunoglobulins in health and disease. // Ed. French M. Lancaster, 1986. P. 87 - 101.

96. Williams R.C., Gibbons R.J. Inhibition of bacterial adherence by secretory immunoglobulin A: a mechanism of antigen disposal. // Science, 1972. Vol. 177. №4. P. 697-699.

97. Winerals C.G. Acute Myeloma Kidney. // Nephrology Forum: Kidney International, 1995. Vol. 48. P. 1347 1361.

98. Wong D. A., Hunt M. J., Stapleton K. IgA multiple myeloma presenting as an acquired bullous disorder. // Australasian Journal of Dermatology, 1999. Vol. 40. № l.P. 18-31.

99. Yagi M., Eustachio P.D., Ruddle F.H. J chain is encoded by a single gene unlinked to other immunoglobulin structural genes. // J. Exp. Med., 1982. Vol. 155. №3. P. 647-654.