Эффективность интенсивной химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов множественной миеломой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Бондаренко, Сергей Николаевич

• Бондаренко, Сергей Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бондаренко, Сергей Николаевич

Список сокращений

Введение

Глава I. Современные подходы к терапии множественной миеломы (Обзор литературы)

Глава И. Методы исследования и характеристика пациентов, получивших первую линию терапии

Глава III. Сравнение эффективности и токсичности схем полихимиотерапии VAD-D-D и IdaD-D-D применяемых в качестве первой линии терапии у пациентов множественной миеломы

Глава IV. Интенсификация терапии (методы исследования и характеристика пациентов)

Глава V. Эффективность и токсичность различных схем полихимиотерапии, применяемых в качестве интенсификации терапии у пациентов множественной миеломы

Глава VI. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, применяемая у пациентов множественной миеломы

Глава VII. Двойная аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов множественной миеломы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность интенсивной химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов множественной миеломой»

Актуальность темы.

Множественная миелома — B-клеточная злокачественная опухоль, характеризующаяся клональной пролиферацией плазматических клеток в костном мозге и представленная, в основном, зрелыми плазматическими клетками, продуцирующими электрофоретически и иммунологически гомогенный протеин (Alexanian R. et al., 1994). Несмотря на значительные успехи, достигнутые в изучении патогенеза, множественная миелома до настоящего времени остается инкурабельным заболеванием. Она составляет 1013% среди всех гематологических злокачественных заболеваний. Множественная миелома гетерогенна по течению и ответу на терапию. Известны факторы риска, связанные с плохим ответом, такие как повышение уровня ß-2 микроглобулина, низкий уровень альбумина, высокий, уровень индекса плазматических клеток, наличие циркулирующей плазматических клеток в крови, повышение ЛДГ, цитогенетические изменения (Афанасьев Б.В. 1990; Durie B.G., 1975; Fonseca R., 2002).

Интермитирующие курсы мелфаланом и преднизолоном, предложенные R.Alexanian в 1969 году все еще остаются стандартной терапией для большинства пациентов множественной миеломы старше 60 лет (Бессмельцев С.С., Абдулкадыров K.M., 2004). Общая частота ответов на терапии мелфаланом и преднизолоном составляет 40-60% у ранее нелеченых пациентов (полные ремиссии составляют менее 10%), средняя общая выживаемость всех пациентов составляет 3-4 года (Андреева Н.Е., 1998; Osterborg А. et al., 1993; Anderson К., 1999).

Комбинированная терапия алкилирующими агентами увеличивает частоту ответов до 70% и приводит к увеличению выживаемости больных (Воробьев А.И., 1985; Oken М., 1997). У пациентов множественной миеломой, являющихся кандидатами для аутологической трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, режимы, содержащие алкилирующие агенты в качестве основных препаратов, стараются не применять.

Для этих пациентов в 1984 году B.Barlogie в качестве индукции ремиссии предложил режим полихимиотерапии VAD-D-D, состоящий из винкристина, доксорубицина и дексаметазона, что позволило существенно увеличить эффективность лечения множественной миеломы с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Частота ответов на индукционную терапию VAD-D-D у нелеченных ранее больных составляет 60% (Salmon S:, 1989; Alexanian R., 1990). В связи с кардио- и нейротоксичностью и необходимостью пребывания в стационаре на фоне терапии VAD-D-D в настоящее время у пациентов-кандидатов на высокодозную терапию с последующей аутологичной и/или аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, с целью уменьшения токсичности применяют в качестве индукционной терапии идарубицин в сочетании с дексаметазоном (Cook G. et al., 1996).

В настоящее время лечение пациентов включает в себя высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Высокодозная химиотерапия с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток является альтернативой стандартной терапии и увеличивает продолжительность жизни у некоторых пациентов (Attal M. et al., 1996). Единого подхода к срокам проведения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток нет (Fermand J.P. et al., 1998; Crowley J. et al., 1999; Fassas A.B. et al., 2003). Однако, большинство экспертов по множественной миеломе, рекомендуют проведение аутологичной трансплантации в ранние сроки от момента постановки диагноза. Показано, что одна аутологичная трансплантация, выполненная в полной ремиссии, не влияет на безрецидивную выживаемость пациентов. В связи с этим проводятся исследования, направленные на выявление наиболее оптимальных режимов, направленных на консолидацию ответа и увеличение безрецидивной выживаемости пациентов, а именно, применение в качестве высокодозной терапии двойных аутологичных или сочетания аутологичной и аллогенной трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток.

До сих пор нет единого подхода к лечению резистентных пациентов к терапии первой линии. Актуальным остается вопрос поиска наиболее эффективных схем интенсификации ответа с последующей трансплантацией.

Частота рецидивов после аутологичных трансплантаций, в том числе и двойных, связана с отсутствием эффекта «трансплантат против хозяина» и ассоциированной с ней реакцией «трансплантат против опухоли». В связи с этим у пациентов, имеющих совместимых по антигенам HLA-системы доноров, в качестве второй трансплантации проводится аллогенная трансплантация с немиелоаблативными режимами (Slavin S., 1998; Giralt S., 2001; Kroger N., 2002). Однако, у большинства больных нет совместимого донора. Для пациентов этой группы рекомендуется проведение двойной аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

За последние 10 лет в лечении множественной миеломы появились новые препараты, такие как талидомид, велькейд, ревлимид, активно вводимые в программы лечения на этапе индукции и поддерживающей терапии после трансплантации (Rajkumar S., 2004; Barlogie В., 2005).

Таким образом, сохраняется необходимость поиска оптимальных схем лечения пациентов множественной миеломой.

Цель работы.

Определить наиболее оптимальные по эффективности (достижение общего положительного ответа, продолжительность жизни и фазы плато) и наименьшие по гематологической и органной токсичности режимы лечения множественной миеломы.

Задачи исследования.

1. Сравнить количество достигнутых общих положительных ответов и токсичность на фоне схем индукционной терапии УАО-О-О и ИаВ-О-О.

2. Проанализировать эффективность и токсичность режима интенсификации по схеме Беха-ВЕАМ у пациентов, не достигших ремиссии на фоне индукционной терапии.

3. Проанализировать эффективность программной терапии, включающей индукцию, интенсификацию и одну аутологичную трансплантацию.

4. Сравнить эффективность и токсичность различных доз мелфалана в режиме кондиционирования аутологичной трансплантации.

5. Определить оптимальные сроки проведения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

6. Изучить показатели выживаемости, продолжительность достигнутого положительного ответа на фоне программной терапии с двойной аутологичной трансплантацией.

Основные положения, выносимые на защиту.

При программной терапии пациентов множественной миеломы, включающей индукцию, интенсификацию и аутологичную трансплантацию в качестве первой линии возможно применение схем УАО-О-О и ИаВ-О-О.

Интенсификация терапии по схеме Беха-ВЕАМ может использоваться у резистентных к индукционной терапии пациентов с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Проведение аутологичной трансплантации в сроки менее 10 месяцев от момента постановки диагноза в рамках программной терапии приводит к улучшению показателей выживаемости и продолжительности фазы плато в различных группах пациентов.

Установлено увеличение 3-х летней безрецидивной выживаемости при проведении двойной аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации и противорецидивной терапии.

Научная новизна исследования.

Доказана целесообразность интенсивного подхода к лечению больных множественной миеломой с проведением программной терапии, включающей в качестве первой линии терапии схемы ИаО-О-О, интенсификацию терапии у пациентов с неполным ответом и последующей одной или двойной аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Выявлены оптимальные показания и определены сроки проведения интенсификации терапии и аутологичной трансплантации.

Практическая значимость работы.

Разработана эффективная и малотоксичная программная терапия множественной миеломы состоящая из различных курсов индукционной терапии (УАО-О-Б или ИаО-О-О), интенсификации терапии по схеме Беха-ВЕАМ для резистентных к индукционной терапии больных с последующей одной или двойной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Реализация работы.

Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу клиники трансплантации костного мозга и гематологического отделения клиники факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, а также в онкогематологических отделении- СПбГУЗ «Городской больницы №31», Ленинградской областной клинической больницы, СПбГУЗ «Городской больницы №17».

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.

Апробация работы.

Результаты выполненных исследований доложены на «Совместной Российско-Американскойя конференции по проблемам гематологии и трансплантации костного мозга» (СПб, 2006), симпозиуме Европейской группы трансплантации костного мозга (ЕВМТ Annual Meeting) (Гамбург, 2006).

По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 7 глав, описывающих собственные исследования, обсуждения полученных результатов и выводов, списка литературы. Работа изложена на 168 страницах машинописного текста. Текст иллюстрирован 50 таблицами, 83 рисунками. Библиографический указатель включает 164 литературных источников, из них 157 - зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Бондаренко, Сергей Николаевич

145 Выводы

1. Схемы VAD-D-D и IdaD-D-D являются эффективными (общие положительные ответы 59% и 54%, соответственно), малотоксичными и могут применяться в качестве индукционной терапии множественной миеломы с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

2. Интенсификация по схеме Dexa-BEAM приводит к увеличению частоты общих положительных ответов, в том числе полных ремиссий у резистентных к индукционной терапии больных, что позволяет провести аферез гемопоэтических стволовых клеток с последующей аутологичной трансплантацией. Увеличение интенсивности терапии за счет схемы Dexa-BEAM без аутологичной трансплантации не обеспечивает улучшения показателей выживаемости.

3. Выявлено статистически значимое увеличение продолжительности фазы плато в группе пациентов, получивших одну ауто-ТГСК по сравнению со стандартной индукционной терапией (140 месяцев против 50 месяцев, р=0,02). Проведение ауто-ТГСК не влияло на общую 5-ти летнюю выживаемость в сравниваемых группах. При проведении одной ауто-ТГСК безрецидивная и бессобытийная выживаемость была выше в группе пациентов, чувствительных к предшествующей стандартной индукционной терапии по сравнению с группой резистентных больных.

4. Сроки проведения первой ауто-ТГСК влияют на общую и бессобытийную выживаемость пациентов, получивших программную терапию. Наилучшие результаты показаны при проведении ауто-ТГСК в течение первых 10 месяцев от момента постановки диагноза.

5. Не получено статистически достоверных корреляций между дозой мелфалана, общей и безрецидивной выживаемостью. Продолжительность фазы плато была дольше при дозе мелфалана 200 мг/м по сравнению с дозой 180 мг/м и менее (140 месяцев против 72 месяцев, р=0,03).

6. В группе пациентов получивших двойную аутотрансплантацию общая 4-х летняя выживаемость выше по сравнению со стандартной терапией (69% против 39%, р=0,02). Статистически достоверной разницы в общей и бессобытийной выживаемости между пациентами, получившими одну и двойную ауто-ТГСК, не получено. Безрецидивная 3-х летняя выживаемость была выше в группе пациентов, получивших двойную ауто-ТГСК в качестве консолидации полученного ответа (64% против 16%, р=0,03).

Практические рекомендации.

В терапии соматически сохранных пациентов с впервые выявленной множественной миеломой рекомендован программный подход, включающий индукцию ремиссии по схеме УАВ-О-О или ИаО-О-О и высокодозную терапию мелфаланом с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Для резистентных к индукционной терапии пациентов показано проведение интенсификации ответа по схеме Эеха-ВЕАМ с последующей аутологичной трансплантацией.

148

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бондаренко, Сергей Николаевич, 2006 год

1. Алексеев Г.А., Андреева Н.Е. // Миеломная болезнь. Москва. Медицина. 1966.

2. Андреева Н.Е., Чернохвостова Е.В. // Иммуноглобулинопатии. Москва. Медицина. 1985.

3. Андреева Н.Е. // Диагностика и лечение множественной миеломы. Москва. Ньюамед. 1998.

4. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. // Множественная миелома. СПб. Диалект. 2004.

5. Руководство по гематологии // Под ред. А.И. Воробьева Москва. Медицина. 1985.

6. Almazov V.A., Podoltzeva E.I., Morozova E.V., Sitskaya X.O., Kravzova V.M., Afanasiev B.V. Multiple myeloma: Immunodeficient, osteolytic, renal and amyloid syndromes // Hemat and Blood Transf 1990 Vol. 35 P. 41-49.

7. Afanasiev B.V., Podoltzeva E.I., Morozova E.V., Almazov V.A., Zubarovskaya L.S., Kravzova V.M. Prognostic factors in patients with multiple myeloma // Hemat and Blood Transf 1990. Vol. 35. P. 50-55.

8. Alexanian R., Barlogie В., Tucker S. VAD-based regimens as primary treatment for multiple myeloma // Am J Hematol 1990. Vol. 33. P. 86 89.

9. Alexanian R., Dimopoulos M.A., Delasalle K., Barlogie B. Primary dexamethasone treatment of multiple myeloma // Blood 1994. Vol. 80. P. 887890.

10. Alexanian R., Weber D., Delasalle K., Handy В., Champlin R., Giralt S. Clinical outcomes with intensive therapy for patients with primary resistant multiple myeloma // Bone Marrow Transplant 2004. Vol. 34. P. 229 234.

11. Anderlini P., Przepiorka D., Champlin R., korbling M., Biologic and clinical effects of granulocyte colony-stimulating factor in normal individuals // Blood 1996. Vol. 88. P. 2819-2825.

12. Anderson K. Targeted therapy for multiple myeloma // Br J Hematol 1999. Vol. 38. P. 286 294.

13. Arora M., McGlave P.B., Burns L.J., Miller J.S., Barke J.N., Defor T.E. et al. Results of autologous and allogeneic hematopoietic cell transplant therapy for multiple myeloma // Bone Marrow Transplant 2005. Vol. 35. P. 1133 1140.

14. Attal M., Harousseau J.L., Façon T., Guilhot F., Doyen C., Fuzibet J.G. et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma // N Engl J Med 2003. Vol. 349. P. 2495 2502.

15. Badros A., Barlogie B., Siegel E., Cottier-Fox M., Zangari M., Fassas A. et al. Improved outcome of allogeneic transplantation in high-risk multiple myelomapatients after nonmyeloablative conditioning // J Clin Oncol 2002. Vol. 20. P. 1295-1303.

16. Badros A., Barlogie B., Siegel E., Roberts J., Langmaid C., Zangari M. et al. Results of autologous stem cell transplant in multiple myeloma patients with renal failure // Br J Haematol 2001. Vol. 114. P. 822 829.

17. Barlogie B., Jagannath S., Desikan K.R., Mattox S., Vesole D., Siegel D. et al. Total therapy with tandem transplants for newly diagnosed multiple myeloma // Blood 1999. Vol. 93. P. 55 65.

18. Barlogie B., Jagannath S., Vesole D.H., Naucke S., Cheson B., Mattox S. et al. Superiority of tandem autologous transplantation over standard therapy for previously untreated multiple myeloma // Blood 1997. Vol. 89. P. 789 793.

19. Barlogie B., Rasmussen T., Shaughnessy J., Anaissie E., Fassas A., Talamo G. et al. Total therapy for newly diagnosed myeloma: the Arkansas experience with 1000 patients treated with Total therapy 1, 2 and 3 // Am J Hematol 2005. Vol. 90. P. 19.

20. Bensinger W. High dose or reduced intensity conditioning for myeloma // Haematologica 2005. Vol. 90. P. 48.

21. Bensinger W.I., Buckner C.D., Anasetti C., Clift R., Storb R., Barnett T. et al. Allogeneic marrow transplantation for multiple myeloma: an analysis of risk factors on outcome // Blood 1996. Vol. 88. P. 2787 2793.

22. Berenson J.R., Crowley J.J., Grogan T.M., Zangmeister J., Briggs A.D., Mills G.M. et al. Maintenance therapy with alternate-day prednisone improves survival in multiple myeloma patients // Blood 2002. Vol. 99. P. 3163 3168.

23. Bjorkstrand B., Ljungman P., Bird J.M., Samson D., Gahrton G. Double highdose chemoradiotherapy with autologous stem cell transplantation can induce molecular remissions in multiple myeloma // Bone Marrow Transplant 1995. Vol. 15. P. 367-371.

24. Bruno B., Rotta M., Omede P. Nonmyeloablative conditioning; the GITMO experience. In: Boccadero M. Pileri A (eds). Multiple Myeloma 2004. Turin. Italy. 2004. P. 144- 145.

25. Cavo M., Cellini C., Zamagni E. Update on high dose therapy Italian studies // Haematologica 2005. Vol. 90. P. 39. (abstract PL8.04).

26. Cavo M., Zamagni E., Cellini C., Tosi P., Ronconi S., Cangini D. et al. Single versus tandem autologous transplants in multiple myeloma: Italian experience. Proceedings of the IXth Myeloma Workshop // Br J Hematol 2003. Vol. 4. P. 60.

27. Chesi M., Nardini E., Lim R.S., Smith K.D., Kuehl W.M., Bergsagel P.L. The t(4;14) translocation in myeloma dysregulates both FGFR3 and a novel gene, MMSET, resulting in IgH/MMSET hybrid transcripts // Blood 1998. Vol. 92. P. 3025 -3034.

28. Child J.A., Morgan G.J., Davies F.E., Owen R.G, Bell S.E., Hawkins K. et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma // N Engl J Med 2003. Vol. 348. P. 1875 1883.

29. Clark R.E., Fraser W.D. Bone turnover following autologous transplantation in multiple myeloma // Leuk Lymphoma 2002. Vol. 43. P. 511 516.

30. Cook G., Sharp R.A., Tansey P., Franklin I.M. A phase I/II trial of Z-Dex (oral idarubicin and dexamethasone), an oral equivalent of VAD, as initial therapy at diagnosis or progression in multiple myeloma // Br J Haematol 1996. Vol. 93. P. 931 -934.

31. Cunningham D., Powles R., Malpas J., Raje N., Milan S., Viner C. et al. A randomized trial of maintenance interferon following high-dose chemotherapy in multiple myeloma: long-term follow-up results // Br J Haematol 1998. Vol. 102. P. 495-502.

32. Davies F.E., Forsyth P.D., Rawstron A.C., Owen R.G., Pratt G., Evans P.A. et al. The impact of attaining a minimal disease state after high-dose melphalan and autologous transplantation for multiple myeloma // Br J Haematol 2001. Vol. 112. P. 814-819.

33. Dewald G.W., Kyle R.A., Hicks G.A., Greipp P.R. The clinical signi.cance of cytogenetic studies in 100 patients with multiple myeloma, plasma cell leukemia, or amyloidosis // Blood 1985. Vol. 66. P. 380 390.

34. Dhodapkar M.V., Weinstein R., Tricot G., Jagannath S, et al. Biologic and therapeutic determinants of bone mineral density in multiple myeloma // Leuk Lymphoma 1998. Vol. 32. P. 121 127.

35. Durie B.G., Kyle R.A., Belch A., Bensinger W., Blade J., Boccadoro M. et al. Myeloma management guidelines: a consensus report from the Scientific

36. Advisors of the International Myeloma Foundation // Am J Hematol 1982. vol. 4. P. 379-398.

37. Durie B.G., Salmon S. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment and survival // Cancer 1975. Vol. 36. P. 842 854.

38. Einsele H., Schafer H.J., Hebart H., Bader P., Meisner C., Plasswilm L. et al. Follow-up of patients with progressive multiple myeloma undergoing allografts after reduced-intensity conditioning // Br J Haematol 2003. Vol. 121 P. 411 -418.

39. Fassas A., Shaughnessy J., Barlogie B. Cure of myeloma: hype or reality? // Bone Marrow Transplant 2005. Vol. 35 P. 215 224.

40. Fassas A.B., Van Rhee F., Tricot G. Predicting long-term survival in multiple myeloma patients following autotransplants // Leuk Lymphoma 2003. Vol. 44. P. 749-758.

41. Fermand J.P. High dose therapy supported with autologous blood stem cell transplantation multiple myeloma: long term follow up of the prospective studies of the MAG group // Br J Hematol 2005. vol. 90. P. 40.

42. Fonseca R., Barlogie B., Bataille R., Bastard C., Bergsagel P.L., Chesi M. et al. Genetics and cytogenetics of multiple myeloma: a workshop report // Cancer Res 2004. Vol. 64. P. 1546 1558.

43. Fonseca R., Oken M.M., Greipp P.R. The t(4;14)(pl6.3;q32) is strongly associated with chromosome 13 abnormalities in both multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance // Blood 2001. Vol. 98. P. 1271 -1272.

44. Gahrton G., Tura S., Flesch M., Gratwohl A., Gravett P., Lindeberg A. et al. Allogeneic bone marrow transplantation in 24 patients with multiple myeloma reported to the EBMT registry // Hematol Oncol 1988. Vol. 6. P. 181 186.

45. Gahrton G., Tura S., Ljungman P., Belanger C., Brandt L., Cavo M. et al. Allogeneic bone marrow transplantation in multiple myeloma. European Group for Bone Marrow Transplantation // N Engl J Med 1991. Vol. 325. P. 1267 -1273.

46. Gahrton G., Tura S., Ljungman P., Blade J., Brandt L., Cavo M. et al. Prognostic factors in allogeneic bone marrow transplantation for multiple myeloma // J Clin Oncol 1995. Vol. 13. P. 1312- 1322.

47. Gertz M.A., Lacy M.Q., Dispenzieri A., Greipp P.R., Litzow M.R., Henderson K.J. et al. Clinical implications of t(ll;14)(ql3;q32), t(4;14)(pl6.3;q32), and -17pl3 in myeloma patients treated with high-dose therapy // Blood 2005. Vol. 106. P. 2837-2840.

48. Gerull S., Hegenbart U., Goerner M., Benner A., Moehler T., Goldschmidt H. et al. Non-myeloablative allogeneic transplantation in patients with relapsed or refractory multiple myeloma // Blood 2004. Vol. 104. P. 2759. (ASH Annual Meeting Abstracts).

49. Giralt S., Aleman A., Anagnostopoulos A., Weber D., Khouri I., Anderlini P. et al. Fludarabine/melphalan conditioning for allogeneic transplantation in patients with multiple myeloma // Bone Marrow Transplant 2001. Vol. 30. P. 367 373.

50. Goldschmidt H. Single vs double high-dose therapy in multiple myeloma: second analysis of the GMMG-HD2 Trial // Haematologica 2005. Vol. 90. P. 38. (Abstracts PL.8.02.).

51. Gregory W., San Miguel J., Durie B.G., Crowley J J., Barlogie B., Blade J. et al. International Staging System for multiple myeloma // J Clin Oncol 1992. Vol. 23. P. 3412-3420.

52. Harousseau J.L., Milpied N., Laporte J.P., Collombat P., Facon T., Tigaud J.D. et al. Double-intensive therapy in high-risk multiple myeloma // Blood 1992. Vol. 79. P. 2827-2833.

53. Hideshima T., Bergsagel P.L., Kuehl W.M., Anderson K.C. Advances in biology of multiple myeloma: clinical applications // Blood 2004. Vol. 104. P. 607-618.

54. Jacobson J., Barlogie B., Shaughnessy J., Drach J., Tricot G., Fassas A. et al. MDS-type abnormalities within myeloma signature karyotype (MM-MDS): only 13% 1-year survival despite tandem transplants // Br J Haematol 2003. Vol. 122. p. 430-440.

55. Jagannath S., Durie B.G., Wolf J.L., Camacho E., Irwin D., Lutzky J. et al. A phase 2 study of bortezomib as first-line therapy in patients with multiple myeloma // Blood 2004. Vol. 104. P. 333. (ASH Annual Meeting Abstracts).

56. Jagannath S., Vesole D.H., Glenn L., Crowley J., Barlogie B. Low-risk intensive therapy for multiple myeloma with combined autologous bone marrow and blood stem cell support // Blood 1992. Vol. 80. P. 1666 1672.

57. Juneau A.L., Kaehler M., Christensen E.R., Schad C.R., Zinsmeister A.R., Lust J. et al. Detection of RBI deletions by fluorescence in situ hybridization in malignant hematologic disorders // Cancer Genet Cytogenet 1998. Vol. 103. P. 117-123.

58. Knudsen L.M., Nielsen B., Gimsing P., Geisler C. Autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: outcome in patients with renal failure // Eur J Haematol 2005. Vol. 75. P. 27-33.

59. Königsberg R., Zojer N., Ackermann J., Kromer E., Kittler H., Fritz E. et al. Predictive role of interphase cytogenetics for survival of patients with multiple myeloma // J Clin Oncol 2000. Vol. 18. P. 804 812.

60. Kroger N., Schwerdtfeger R., Kiehl M., Sayer H.G., Renges H., Zabelina T. et al. Autologous stem cell transplantation followed by a dose-reduced allograft induces high completeremission rate in multiple myeloma // Blood 2002. Vol. 100. P. 755 -760.

61. Kumar S., Lacy M.Q., Dispenzieri A., Rajkumar S.V., Fonseca R., Geyer S. et al. High-dose therapy and autologous stem cell transplantation for multiple myeloma poorly responsive to initial therapy // Bone Marrow Transplant 2004. Vol. 34. P. 161-167.

62. Lecouvet F.E., Dechambre S., Malghem J., Ferrant A., van de Berg B.C., Maldague B. Bone marrow transplantation in patients with multiple myeloma: prognostic significance of MR imaging // Am J Roentgenol 2001. Vol. 176. P. 91-96.

63. Lee C.K., Badros A., Barlogie B., Morris C., Zangari M., Fassas A. et al. Prognostic factors in allogeneic transplantation for patients with high-risk multiple myeloma after reduced intensity conditioning // Exp Hematol 2003. Vol. 31. P. 73-80.

64. Lee C.K., Barlogie B., Zangari M., Fassas A., Anaissie E., Morris C. et al. Transplantation as salvage therapy for high-risk patients with myeloma in relapse // Bone Marrow Transplant 2002. Vol. 30. P. 873 878.

65. Lokhorst H., Mutis T., Bloem A.C., Verdonck L.F. Strategies to improve the graft-versus-myeloma effect of allogeneic stem cell transplantation and donor lymphocyte infusions in multiple myeloma // Haematologica 2005. Vol. 90. P. 49. (Abstracts).

66. McElwain T.J., Powles R.L. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and myeloma // Lancet 1983. Vol. 2. P. 822 824.

67. Moreau P., Facon T., Leleu X., Morineau N., Huyghe P., Harousseau J.L. et al. Recurrent 14q32 translocations determine the prognosis of multiple myeloma, especially in patients receiving intensive chemotherapy // Blood 2002. Vol. 100. P. 1579- 1583.

68. Moreau P., Misbahi R., Milpied N., Morineau N., Mahe B., Vigier M. et al. Long-term results (10 years) of high dose therapy in 127 patients with de novo multiple myeloma // Leukemia 2002. Vol. 16. P. 1838 1843.

69. Oken M., Fonseca R.3 Blood E., Rue M., Harrington D., Kyle R.A. et al. Clinical and biologic implications of recurrent genomic aberrations in myeloma // Blood 1997. Vol. 101 P. 4569-4575.

70. Palumbo A., Bringhen S., Petrucci M.T., Musto P., Rossini F., Nunzi M. et al. Intermediate-dose melphalan improves survival of myeloma patients aged 50 to 70: results of a randomized controlled trial // Blood 2004. Vol. 104 P. 3052 -3057.

71. Palumbo A., Triolo S., Argentino C., Bringhen S., Dominietto A., Rus C. et al. Dose-intensive melphalan with stem cell support (MEL100) is superior to standard treatment in elderly myeloma patients // Blood 1999. Vol. 94. P. 1248 -1253.

72. Peggs K., Mackinnon S. Graft-versus-myeloma: are durable responses a clinical reality following donor lymphocyte infusion? // Leukemia 2004. Vol. 18 P. 1541 -1542.

73. Peggs K., Thomson K., Hart D.P., Geary J., Morris E.C., Yong K. et al. Dose-escalated donor lymphocyte infusions following reduced intensity transplantation: toxicity, chimerism, and disease responses // Blood 2004. Vol. 103. P. 1548- 1556.

74. Rajkumar S., Fonseca R., Dispenzieri A., Lacy M.Q., Witzig T.E., Lust J.A. et al. Effect of complete response on outcome following autologous stem celltransplantation for myeloma // Bone Marrow Transplant 2000. Vol. 26. P. 979 -983.

75. Richardson P.G., Barlogie B., Berenson J., Singhal S., Jagannath S., Irwin D. et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma // N Engl J Med 2003. Vol. 348. P. 2609 2617.

76. Richardson P.G., Schlossman R.L., Weller E., Hideshima T., Mitsiades C., Davies F. et al. Immunomodulatory drug CC-5013 overcomes drug resistance and is well tolerated in patients with relapsed multiple myeloma //Blood 2002. Vol. 100. P. 3063 -3067.

77. Richelda R., Ronchetti D., Baldini L., Cro L., Viggiano L., Marzella R. et al. A novel chromosomal translocation t(4; 14)(pl6.3; q32) in multiple myeloma involves the fibroblast growth-factor receptor 3 gene // Blood 1997. Vol. 90. P. 4062 4070.

78. Salama M., Nevill T., Marcellus D., Parker P., Johnson M., Kirk A. et al. Donor leukocyte infusions for multiple myeloma // Bone Marrow Transplant 2000. Vol. 26. P. 1179-1184.

79. Salmon S., Crowley J.J., Grogan T.M., Finley P., Pugh R.P., Barlogie B. Combination chemotherapy, glococorticoids, and alpha interferon in the treatment of multiple myeloma: a Southwest Oncology Group study // J Clin Oncol 1989. Vol. 12. P. 2405 2414.

80. Sawyer J.R., Waldron J.A., Jagannath S., Barlogie B. Cytogenetic .ndings in 200 patients with multiple myeloma // Cancer Genet Cytogenet 1995. Vol. 82. P. 41 -49.

81. Singhal S., Mehta J., Desikan R., Ayers D., Roberson P., Eddlemon P. et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma // N Engl J Med 1999. Vol. 341. P. 1565 1571.

82. SmadjaN.V., Bastard C., Brigaudeau C., Leroux D., Fruchart C. Hypodiploidy is a major prognostic factor in multiple myeloma // Blood 2001. Vol. 98. P. 2229 -2238.

83. Smadja N.V., Louvet C., Isnard F. et al. Cytogenetic study in multiple myeloma at diagnosis: comparison of two techniques // Br J Haematol 1995. Vol. 90. P. 619-624.

84. Storb R. From myeloablative to nonmyeloablative conditioning regimens in multiple myeloma. In: Boccadero M. Pileri A (eds). Multiple Myeloma 2004. Turin. Italy. 2004. P. 148.

85. Tricot G.^Jagannath S., Vesole D.H., Crowley J., Barlogie B. Relapse of multiple myeloma after autologous transplantation: survival after salvage therapy // Bone Marrow Transplant 1995. Vol. 16. P. 7 11.

86. Tricot G., Reiner M., Sawyer J., Crowley J., Barlogie B. A complete remission (CR) is not a prerequisite for prolonged survival after autotransplants for multiple myeloma // Blood 2004. Vol. 104. P. 926. (ASH Annual Meeting Abstracts).

87. Tricot G., Sawyer J., Jagannath S., Desikan K.R., Siegel D., Naucke S. et al. Unique role of cytogenetics in the prognosis of patients with myeloma receiving high-dose therapy and autotransplants // J Clin Oncol 1997. Vol. 15. P. 2659 -2666.

88. Tricot G., Spencer T., Sawyer J., Spoon D., Desikan R., Fassas A. et al. Predicting long-term (4 or 5 years) event-free survival in multiple myeloma patients following planned tandem autotransplants // Br J Haematol 2002. Vol. 116. P. 211-217.

89. Tricot G., Vesole D.H., Jagannath S., Hilton J., Munshi N., Barlogie B. Graft-versus-myeloma effect: proof of principle // Blood 1996. Vol. 87. P. 1196 -1198.

90. Wang L.M., Weber D., Delasalle K., Alexanian R. VTD (velcade, thalidomide, dexamethasone) as primary therapy for newly-diagnosed multiple myeloma // Blood 2004. Vol. 104. P. 210. (ASH Annual Meeting Abstracts).