Критерии клинико-лабораторной диагностики парапротеинемических гемобластозов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат медицинских наук Царева, Ольга Евгеньевна

• Царева, Ольга Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Царева, Ольга Евгеньевна

Список принятых сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы

Современные представления о парапротеинемических гемобластозах: патогенез, факторы прогноза, клинико-лабораторная диагностика Множественная миелома.

1.1. Иммунологические аспекты дефектов синтеза иммуноглобулинов, лежащие в основе продукции парапротеинов.

1.2. Клинические формы и некоторые патогенетические особенности различных видов парапротеинемических гемобластозов.

1.3. Клинико-лабораторная характеристика множественной миеломы как одной из самых распространенных форм парапротеинемических гемобластозов.

Глава II. Материалы и методы исследования.

2.1. Клинико-лабораторная характеристика обследуемых групп.

2.2. Методы исследования.

2.3. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава III. Результаты исследования.

3.1. Морфологические и иммунологические критерии диагностики множественной миеломы.

3.2. Роль изменений активности лактатдегидрогеназы и ее изоферментного спектра в течении и прогнозировании множественной миеломы.

3.3. Т-критерий, как один из самых современных показателей мониторинга за изменениями минеральной плотности костной ткани у больных множественной миеломой.

3.4. Алгоритм клинико-лабораторной диагностики парапротеинемических гемобластозов (ПГ).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Критерии клинико-лабораторной диагностики парапротеинемических гемобластозов»

Актуальность проблемы.

Парапротеинемические гемобластозы (ПГ) выделяются в настоящее время в группу В-клеточных лимфом, что связано со способностью этих опухолей секретировать моноклональные иммуноглобулины и/или их фрагменты и с клиническими особенностями этих форм - так называемым синдромом белковой патологии (нефропатия, амилоидоз, полинейропатия, гипервязкость, иммунодефицит и т.д.) (Андреева Н.Е., 1988; Гордовская Н.Б., 1995; Vansen O.P., 1985). В основе деления ПГ на различные формы лежит как морфологическая картина опухоли, так и иммунохимическая характеристика секретируемого опухолью парапротеина (Pig).

Парапротеины имеют клиническое значение как маркеры неопластического процесса. Однако необходимо отличать злокачественные парапротеинемии от тех, которые являются следствием наличия медленно растущих клонов хорошо дифференцированных клеток (Андреева Н.Е., 1985). Учитывая, что подавляющее большинство случаев составляет множественная миелома (ММ), которая имеет различные изотипы и формы, что в свою очередь определяет выживаемость больных с множественной миеломой, выбор схемы лечения, становится понятной в настоящее время актуальность иммунохимического исследования сыворотки крови и мочи (Андреева Н.Е., 2001).

Многочисленность известных в настоящее время критериев прогноза при ММ не только демонстрирует вариабельность клинических проявлений и активность патологического процесса, но и отсутствие точных прогностических факторов, способных на современном уровне предопределить характер течения множественной миеломы и выживаемость больных (Андреева Н.Е., Балакирева Т.В., 2003).

Вариабельность течения ММ во многом обусловлена биологией опухолевых клеток, поэтому ее изучению в настоящее время уделяется большое внимание.

Исследование активности лактатдегидрогеназы и ее изоферментного спектра составляет насущную потребность клинической лабораторной диагностики. Однако мало встречается работ, в которых имеются указания на особенности распределения иммунохимических вариантов множественной миеломы среди больных с высокой активностью лактатдегидрогеназы и полностью отсутствует информация об исследованиях, посвященных изучению спектра лактатдегидрогеназы при данной патологии.

Таким образом, поиск наиболее надежных критериев и усовершенствование методов диагностики актуальны до настоящего времени.

Цель исследования

Разработка алгоритма клинико-лабораторной диагностики парапротеинемических гемобластозов с учетом комплексной оценки прогностической значимости общепризнанных и дополнительных критериев.

Задачи исследования

1. Проанализировать основные клинико-лабораторные показатели больных множественной миеломой.

2. Оценить зависимость изменений активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови больных множественной миеломой в зависимости от иммунохимического варианта и массы опухолевой пролиферации, а также в динамике развития патологического процесса и ответа на проводимую полихимиотерапию (ПХТ).

3. Изучить изоферментный спектр лактатдегидрогеназы и специфичность его изменений при множественной миеломе.

4. Изучить взаимосвязь Т-критерия (минеральной плотности костной ткани) с клинико- лабораторными показателями диагностики множественной миеломы.

5. Оценить значимость комплекса критериев в диагностике и прогнозировании течения множественной миеломы.

Научная новизна

Впервые осуществлено толкование клинико-лабораторных методов исследования при множественной миеломе методом описательной статистики, которая позволила получить ранее нигде не описанные параметры распределения больных множественной миеломой по основным клинико-лабораторным показателям.

Впервые сформулированы дополнительные критерии лабораторной диагностики множественной миеломы при исследовании активности лактатдегидрогеназы, ее изоферментного спектра и определении минеральной плотности костной ткани.

Впервые разработан алгоритм клинико-лабораторной диагностики парапротеинемических гемобластозов.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанный алгоритм лабораторной диагностики парапротеинемических гемобластозов внедрен в практику клинико-лабораторного обследования больных клиники профпатологии и гематологии СГМУ.

Результаты работы внедрены в учебный процесс при чтении лекций и проведении семинарских занятий с врачами ФПКиППС и студентами медицинского университета на кафедре профпатологии и гематологии СГМУ (заведующий кафедрой, д.м.н. Шелехова Т.В.).

Положения, выносимые на защиту

1. Алгоритм клинико-лабораторной диагностики парапротеинемических гемобластозов.

2. Включение в алгоритм в качестве дополнительных критериев исследования активности лактатдегидрогеназы и ее изоферментного спектра.

Апробация диссертации Материалы диссертации доложены и обсуждены на: научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической лабораторной диагностики» (Саратов, 2004); научно-практической конференции с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы» (Москва, 2004); заседаниях научно-практического общества специалистов клинической лабораторной диагностики (Саратов, 2004).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы три работы. Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы. Работа изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит 38 таблиц, 21 рисунок. Список литературы включает 175 наименований (50 отечественных и 125 иностранных авторов).

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Царева, Ольга Евгеньевна

107 Выводы

1.Основные клинико-лабораторные показатели больных множественной миеломой (иммунохимический вариант, степень плазмоклеточной инфильтрации костного мозга и морфологический тип опухоли, наличие моноклональной ^-патии и её количественное выражение) определяют стадию заболевания, степень «агрессивности» ММ, выраженность поражений почек и костей скелета, а следовательно прогноз заболевания.

У больных с миеломой Бенс-Джонса чаще, чем при других иммунохимических вариантах ММ, развивается миеломная нефропатия, сопровождающаяся почечной недостаточностью.

Остеолитический синдром более выражен при продукции легких цепей иммуноглобулинов «лямбда» типа и в случае плазмобластной инфильтрации костного мозга.

2.Отмечена высокая прогностическая значимость изменений активности ЛДГ у больных множественной миеломой. Степень этих изменений зависит от массы опухолевой пролиферации, связана с тяжестью развития патологического процесса и эффективностью проводимой полихимиотерапии.

3.У всех больных множественной миеломой, независимо от достигнутого ответа на проводимую полихимиотерапию, в изоферментном спектре ЛДГ отмечалось стойкое увеличение значений фракции ЛДГ3, что является дифференциально-диагностическим критерием моноклональной гаммапатии лимфопролиферативной природы.

4. При первичной постановке диагноза множественной миеломы фракция ЛДГ4 в изоферментном спектре ЛДГ четко коррелирует со степенью зрелости плазматических клеток и служит критерием степени «злокачественности» процесса, а фракция ЛДГ2 имеет взаимосвязь с уровнем тромбоцитов, иммунохимическим вариантом ММ и выживаемостью пациентов.

У больных, длительно получающих полихимиотерапию в изоферментном спектре ЛДГ, отмечен подъём активности фракций ЛДГ2 и ЛДГ4. Степень активности указанных фракций связана с критериями ответа на проводимую полихимиотерапию.

5.Установлена высокая степень связи Т-критерия (минеральной плотности костной ткани) со степенью плазмоклеточной инфильтрации костного мозга и уровнем парапротеина в сыворотке крови и/или моче у больных ММ.

6. У больных множественной миеломой при постановке диагноза и в процессе лечения необходимо использовать помимо основных критериев -дополнительные ( исследование активности ЛДГ и её изоферментного спектра), а также измерять минеральную плотность костной ткани, что позволит предопределить характер течения болезни и прогнозировать развитие осложнений.

7. Разработанный нами алгоритм дифференциальной диагностики ПГ позволит в короткие сроки установить характер парапротеинемии и начать своевременную, целенаправленную терапию.

Практические рекомендации

1 .В целях ранней диагностики первично резистентных и быстропрогрессирующих форм ММ, прогнозирования исхода заболевания необходимо использовать данные лабораторных исследований, основанных на современных технологиях.

2.В процессе постановки диагноза ММ рекомендуем пользоваться разработанным нами алгоритмом.

3.У больных ММ в комплексе клинико-лабораторного обследования помимо основных критериев следует применять дополнительные, полученные при исследовании активности ЛДГ, ее изоферментного спектра, а также измерении минеральной плотности костной ткани.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Царева, Ольга Евгеньевна, 2004 год

1. Абдулкадыров K.M. Сравнительная оценка эффективности программ моно и полихимиотерапии больных множественной миеломой/ К.М Абдулкадыров, С.С. Бессмельцев // Клин. мед. - 1992 . Т. 70, N 9 - 10. -С. 57 - 60.

2. Абдулкадыров K.M. Основные механизмы развития почечной недостаточности и методы её коррекции при множественной миеломе / К.М Абдулкадыров, С.С. Бессмельцев // Тер.архив. 1982.-Т. 64, N6.-С.85-89.

3. Алмазов В.А. Миеломная болезнь: Обзор / В.А. Алмазов, Б.В. Афанасьев, Э.И. Подолъцева // Клин.мед. 1993. - Т. 71 , N 2. - С.5-10.

4. Аметов A.C. Миеломная болезнь / A.C. Аметов, JI.K. Торицина, И.В. Гурьев // Медицинская радиология. 1985,- N 3. -С. 83.

5. Андреева Н.Е. К вопросу о возможности полного выздоровления при множественной миеломе/ Н.Е. Андреева // Тер. арх. 1985. - Т. 37, N 7. -С. 7-10.

6. Андреева Н.Е. Диагностика и лечение множественной миеломы: Метод, пособие / Н.Е. Андреева.- М., 1994.

7. Андреева Н.Е. Диагностика и лечение множественной миеломы: Справочник / Н.Е. Андреева. М., 2001.-С.3-28.

8. Андреева Н.Е. Парапротеинемические гемобластозы: Руководство по гематологии / Н.Е. Андреева, Т.В. Балакирева. М., -2003.

9. Андреева Н.Е. Иммуноглобулинопатии / Н.Е. Андреева, Е.В. Чернохвостова. -М., 1985.

10. Ю.Антипова Л.Г. Лечение и прогноз множественной миеломы : Автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.Г. Антипова . М., 1989. - 21с.

11. П.Антипова Л.Г. Высокая продолжительность жизни при множественной миеломе / Л.Г. Антипова, Н.Е. Андреева // Тер. арх. 1985. - Т. 57, N 7. -С. 11 - 14.

12. Асатиани B.C. Ферментные методы анализа / B.C. Асатиани. М.: Наука, 1969. - 740с.

13. Бессмельцев С.С. Поражение почек при множественной миеломе/ С.С. Бессмельцев, K.M. Абдулкадыров // Врач. дело. 1990. - N 11. - С. 66-70.

14. Бессмельцев С.С. Поражение костей скелета и эффективность бонефоса (клодронага) в комплексной терапии больных множественной миеломой / С.С. Бессмельцев, K.M. Абдулкадыров // Вопр. онкол. 1996. -Т. 42, N 4. -С. 12-18.

15. Богачев В.Ф. Методы и функции управления социалистическим производством. Применение статистической обработки материалов экспертного обследования. / В.Ф. Богачев, О.Т.Лебедев.- Л., 1980.

16. Борсет М. Жизнь и смерть миеломных клеток / М. Борсет // Материалы науч. практ. конф. «Национальные дни лабораторной диагностики в России». -М., 2004. С. 125.

17. П.Варламова Е.Ю. Иммунохимическая диагностика парапротеинемий / Е.Ю. Варламова // Клиническая онкогематология / Под. ред. М.А. Волкова. -М.: Медицина, 2001. С.411-420.

18. Внеопухолевые механизмы остеолиза при множественной миеломе и пути их коррекции / А.К. Голенков, Т.Д. Луцкая, E.H. Клюшнекова и др. // Тер.арх. 1996. -Т. 68, N7.-C. 58-61.

19. Володько H.A. Оценка активности фактора некроза опухолей (ФНО) у онкологических больных / H.A. Володько, О.В. Кидар // Вопр. онкол. -1994. Т. 40, N 4 - 5 - 6. -С.181-185.

20. Голенков А.К. Множественная миелома / А.К. Голенков, В.Н. Шабалин. -СПб. 1995. - 144с.

21. Голенков А.К. Кинетическая характеристика опухолевого роста при множественной миеломе / А.К. Голенков, В.В. Касаткина, Г.И. Козинец // Гематол. и трансфузиол. 1988. - N 12. - С. 34 - 36.

22. Гочу М. Множественная миелома / М. Гочу, Ш. Берчану // Клиническаягематология.-Бухарест, 1985. -С. 848-867.

23. Гордовская П.Б. Поражение почек при множественной миеломе / П.Б. Гордовская // Клин. мед. 1995. -N3.-C. 71-77.

24. Грязева И.В. Моноклональные антитела к легким цепям иммуноглобулинов человека и их применение в иммуноанализе / И.В. Грязева, В.Б. Климович, С.Ф. Пашкова // Иммунол. 1994.-N 4.-С. 31-36.

25. Гублер Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, A.A. Генкин. Л.: Медицина, 1973. - 141с.

26. Диагностика и лечение множественной миеломы: Метод.рекомендации/ Сост.: K.M. Абдулкадыров, С.С. Бессмельцев. СПб., 1993,- 21 с.

27. Значение исследования некоторых ферментов и изоферментов в диагностике злокачественных новообразований / Л. С Бассалык, Л.П. Пагаинцева, Л.В. Любимова, Э.Г. Горожанская // Вестн. АМН СССР. -1984.-N 5.-С. 48-53.

28. Клиническое значение исследования пролиферативной активности плазматических клеток при множественной миеломе / В.А. Цыкалов, В.А. Касаткина, В.М. Котельников и др. // Гематол. и трансфузиол. 1988. - N 7.-С. 36.

29. Клиническое значение фактора некроза опухоли/ Б.М. Блохин, Е.С. Дубровкина, А.Ю. Щербино и др. //Гематол. и трансфузиол. -1995.- Т. 40, N 5. -С. 34-35.

30. Козинец Г.И. Пролиферация плазматических клеток при множественной миеломе (авторадиографическое исследование) / Г.И. Козинец, Р. А. Мокеева, В.В. Касаткина // Гематол. и трансфузиол. -1986. Т. 31, N 7. -С. 13-17.

31. Котова Т.С. Иммунохимическое исследование белков мочи при иммуноглобулинопатиях / Т.С.Котова, С.А. Саламатова, Т.Н. Алимова // Клин, лаб. диагностика. 1995. - N 6. - С. 113-114.

32. Кучеренко Н.Е. Ферменты: Биохим. справочник / Н.Е. Кучеренко, Р.П. Виноградова, А.Р. Литвиненко. М., 1979.

33. Лисуков И.А. Иммунологические аспекты прогрессии множественной миеломы: Автореф.дис. . канд. мед. наук / И.А. Лисуков. Новосибирск, 2004.-21с.

34. Любимова Н.В. Значение изменения активности лакгатдегидрогеназы в диагностике и эффективности лечения нефробластомы у детей / Н.В. Любимова // Вопр. онкол. -1994. Т. 40, N 7 - 12. -С. 319-322.

35. Меныпиков В.В. Лактатдегидрогеназа, изоферменты лакгатдегидрогеназы: Справочник / В.В. Меньшиков. М., - 1987. - С. 197-200.

36. Меныпиков В.В. Единицы СИ в медицине: Справочник / В.В. Меньшиков,- М., 1979.

37. Новая информационная технология анализа медицинских данных (программный комплекс «ОМИС»): Метод, рекомендации / Сост.: A.A. Генкин. СПб., 1999.-165с.

38. Плазмоклеточная миелома. Новое в диагностике и лечении заболевания / Б. Барлоги, Дж. Эпстейн, П. Сельваньяган, Р. Алексаниан // Гематол. и трансфузиол. 1992. - Т. 37, N 7 - 8 . -С. 33 - 39.

39. Прогностическое значение Рг-м в сыворотке крови больных множественной миеломой / И.Ф. Лубо-Лесниченко, С.С. Бессмельцев, K.M. Абдулкадыров и др. // Тер.арх. 1996. - N 10. - С. 28-31.

40. Резников Ю.П. Моноклональные свободные легкие цепи иммуноглобулина: клиническая интерпретация / Ю.П. Резников, О.П. Камаева, Н.С. Ппменова // Тер. арх. 1996. - Т. 68, N 1. - С. 52-54.

41. Рыбакова М.Е. Особенности терапевтической тактики и факторы прогноза при миеломной болезни: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. / М.Е. Рыбакова. М., 1984. - 23с.

42. Рейд К.Д.Л. Патология плазматических клеток / К.Д.Л. Рейд // Болезникрови пожилых / Под ред. М. Д. Денхема. М.: Медицина, 1989. - С. 255 -286.

43. Семенец П.Ф. Сравнительные исследования иммуноглобулинов сыворотки крови и мочи больных миеломной болезнью: Автореф. дис. . канд. мед. наук./П.Ф. Семенец. Симферополь, 1988. - 21с.

44. Сидорович Г.И. Факторы прогноза и дополнения к классификации множественной миеломы: Автореф. дис. . докт. мед. наук./ Г.И. Сидорович. Томск, 2004. - 23с.

45. Синдром повышенной вязкости крови при парапротеинемических гемобластозах и его коррекция с помощью интенсивного плазмофереза / P.A. Мокеева, О.М. Абдулаев, A.A. Постников и др. // Тез. докл. конф. гематол. РСФСР. Л., 1987. -С.309.

46. Славин М.Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях / М.Б. Славин. М.: Медицина, 1989. - 304с.

47. Характеристика различных иммунохимических форм множественной миеломы с учетом выживаемости и ответа на лечение / P.A. Мокеева, М.П. Хохлова, Г.И. Козинец и др. // Гематол. и трансфузиол. 1986. -Т. 31, N 7. - С. 7-13.

48. Хили П.М. Дифференциальный диагноз внутренних болезней: Алгоритмический подход / П.М. Хили, Э.Д. Джекобсон. М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 2002.- 280с.

49. Шабалин В.Н. Клиническая иммуногематология / В.Н. Шабалин, Л.Д. Серова. СПб., 1988.

50. Abnormal monoclonal В lineage cell in blood may comprise the malignant stem cell in myeloma: expression of pi and ß2-integrins / L.M. Pilarski, G.S.

51. Jensen // Third International Workshop on Multiple Myeloma, 9-12 April, -1991, Torino, Italy (Abstract). -P. 58 60.

52. Addison I.E. Granulocyte-macrophage colony-stimulatig factor may inhibit neutrophil migration in vivo / I.E. Addison // Clin. Exp. Immunol. -1989. -Vol. 76.-P. 149-153.

53. Alexanian R. High dose glucocorticoid treatment for resistant multuple myeloma / R. Alexanian, B. Barlogie, D. Dixon // An: Inter. Med. 1986. -Vol. 105.-P. 8-11.

54. Alexanian R. ^-microglobulin in multuple myeloma / R. Alexanian, B. Barlogie, H. Fritnens // Am. J. Haematol. 1985. - Vol. 20, - N 4. -P. 345-351.

55. Andersen R. Stem cell mobilization n-critical issues / R. Andersen, L. Kanz // BMT. 1993. -Vol. 12, Suppl. N4.-P. 126-127.

56. Attal M. Intenseve Combined Therapy for Previously Untreated Aggressive Myeloma / M. Altai, Fr. Huquet // Blood. 1992. - Vol. 79, - N5. -P. 11301136.

57. Aviles A. Prognostic importance of beta-2-microglobulin in multuple myeloma / A. Aviles., I. Lepeda // Rev. Invest. Clin. 1992. - Vol. 44(2). -P. 220-315.

58. Ball N.I. Crystalglobulinemia syndrome. A manifestation of multuple myeloma / N.I. Ball., W. Wickeit // Cancer. 1993. - Vol. 71, N 4. -P. 12311234.

59. Ballester O. F. High levels Interleukin-6 are associated with Low tumor burden and Low growth fraction in MM / O.F. Ballester, L.C. Moscinski // Blood. -1994. Vol. 83, N7.-P. 1903-1908.

60. Barlogie B. Prognostic factors with high-dose melphalan for refractory multuple myeloma / B. Barlogie, R. Alexanian // Blood. 1988. - Vol. 72. -P. 2015.

61. Barlogie B. Plasma cell myeloma new biological insights and advances in therapy / B. Barlogie, I. Epstein // Blood. - 1989. - Vol. 73. -P. 865-879.

62. Barlogie B. Bone Marrow Transplantation in Multuple Myeloma / B. Barlogie,

63. G. Gahrton // BMT. 1991.-N7.-P. 71-79.

64. Barlogie B. Autotransplants in myeloma / B. Barlogie, S. Lagannath // Bone marrow Transplant. -1992. Vol. 10. -Supple N 10. -P. 37-44.

65. Bataille R. Role of IL-6 in multuple myeloma / R. Bataille // Brit. J. Haematol.- 1992. Vol. 82, N 1. -P. 239-240.

66. Bataille R. Serum beta2 microglobulin in multiple myeloma / R. Bataille, M. Magub //Eur. J. clin. Opcol. - 1982. - Vol. 18. - P. 59 - 66.

67. Bataille R. C-reactive protein and beta2 microglobulin produce a simple and powerful myeloma staging system / R. Bataille, M. Boccadoro // Blood. -1992. - Vol. 83. -P. 733.

68. Bataille R. Beta2 -microglobulin in myeloma / R. Bataille, I. Grenier // Blood. -1984. Vol. 63.-P. 468-471.

69. Bataille R. Excessive bone resorption in human plasmacytomas: Direct induction by tumor cells in vivo / R. Bataille, D. Chappard // Brit. J. Haematol.- 1995. Vol. 90, N3.-P. 721-724.

70. Bayrd E.D. The bone marrow on sternal aspiration in multuple myeloma / E.D. Bayrd //Blood. 1948. -Vol. 3.-P. 387.

71. Bergerat I.P. Les associations interferon-ehemiotherapie / I.P. Bergerat // Pathol. Biol. -1994.- Vol. 42, N 10.-P. 1078-1079.

72. Betticher D.C. Diagnose und Therapie des Multuple Myeloma / D.C. Betticher, T. Cerny // Schweir. med. Wochenschs. -1995. -Vol. 125, N 11. -P. 541-551.

73. Blattner W. A. Epidemiology of multuple myeloma and related plasma cell disorders: an analytical review / W. A. Blattner // Progress in myeloma.- New York, 1980.

74. Boceadoro M. Increased serum neopterin concentration as indicator of disease severity and poor survival in multuple myeloma / M. Boceadoro, S. Battaglio // Eur. J. Haematol. -1991.-Vol. 47.-P. 305-308.

75. Boceadoro M. Early responder myeloma: Kinetic studies identify a patient subgroup characterized by very poor prognosis / M. Boceadoro, F. Marmont //

76. J. Clin. Oncol. 1989.-N7.-P. 119.

77. Brandt S. I. Effect of recombinant human CM-CSF on hematopoietic reconstution after high-dose chemotherapy and AutoBMT / S. I. Brandt, N.P. Peters //New Engl. J. Med. 1988. - Vol. 319. - P. 869-876.

78. Bregni M. Early GM-CSF and peripheral blood hematopoietic stem cells to minimize iatrogenic toxicity following myeloablative cancer chemotherapy / M. Bregni, S. Siena //R. S. f. med services. -1991. P. 55-60.

79. Brown R. The oncoprotein phenotype of myeloma plasma cell and the assotiation with disease progression / R. Brown, J. Gibson // Blood. 1994. -Vol. 84 (Suppl.l).-P. 175.

80. Buckner D. Protective environment for bone marrow transplant recipients / D. Buckner //Ann. Intern. Med.-1978.-Vol. 89.-P. 893.

81. Burnat P. Le myeloma a chanes legeres diagnostic biologue / P. Burnat, B. Vest // Eurobiologiste 1993. - Vol. 27, N 208. - P. 361-368.

82. Caligaris-Cappio F. Role of bone marrow stromal cells in the growth of human multuple myeloma / F. Caligaris-Cappio, L. Bergui // Blood. -1991. Vol. 77. - P. 2688-2693.

83. Carbone P.P. Plasmacytic myeloma: A study of the relationship of survival to various clinical manifestations and anomalous protein type in 112 patients / P.P. Carbone, L.E. Kellerhouse // Am. J. Med. 1967. - Vol. 42. - P. 937.

84. Chatelian F. Interet du dosage de la beta2-microglobuline dans le suivi de patients atteints de dysglobulinemie maligne / F. Chatelian, J. Vuillier // J. Biophys. et Biomed. -1987.-Vol. 11.-P. 47-49.

85. Chied L.A. Evolving strategies for the treatment of myelomatosis / L.A. Chied // Br. J. Haematol. 1994. - Vol. 88, N 4. - P. 672-678.

86. Chustic C. K and A light chain disease survival rates and clinical manifestation / C. Chustic, B.E. Berggagel // Blood. 1976. - Vol. 48. - P. 41-51.

87. Cimino G. High cerum IL 2 levels are predictive of prolonged curvival in multuple myeloma / G. Cimino, J. Awisati // Blood. - 1991. - Vol. 75. - P.373.377.

88. Coartor A. The role of interleukini anole tumor necrosis factor in human rnultuple myeloma / A. Coartor, S. Merchav // Brit. J. Haematol. 1990. -Vol. 74.-P. 424-431.

89. Dunn C.D. Plasma cell myeloma / C.D. Dunn // Cancer Chemother. Rep. -1973. -Vol. 4. -P. 145 58.

90. Cooper M.R. Interferon in the treatment of multuple myeloma / M.R Cooper, C.L. Welander // Seminars in Oncology. 1986.- Vol. 13. - P. 334-340.

91. Corrado C. Myeloma multuple. Aspectos biológicas, pronosticas y terapéuticos / C. Corrado, S. Pavlovsky // Songre. -1990. Vol. 35, N 4. - P. 289-297.

92. Costa G. Criteria for defining risk groups and response to chemotherapy in multuple myeloma / G. Costa, R.L. Engle // Cancer Res. 1969. - P. 10-15.

93. Coudert P. Les interferons en therapeutique / P. Coudert P, F. Canova //Actual, pharm. 1992. -N 302. - P. 61-63.

94. Cuziek J. The prognostic value of serum p2 microglobulin compared with other presentation features in myelomatosis / J. Cuziek, E.H. Copper // Br. J. Cancer. -1985.-52: 1.

95. Dimopoulos M. Thiotepa, busulfan, and cyclophosphamide: A new preparative regime for autologous marrow or blood stem cell transplantation in high-risk multiple myeloma / M. Dimopoulos, R. Alexanian // Blood 1993. -Vol. 82. - P. 2324.

96. Dimopoulos M. High serum lactate dehydrogenase level as a marker for drug resistance and short survival in multuple myeloma / M. Dimopoulos, B. Barlogie // Ann. Intern. Med. 1991. -Vol. 115. -P. 931-935.

97. Dixon D.O. Prognostic factor and clinical trials / D.O. Dixon // Oncology. -1990. Vol. 4, N 4. - P. 116-126.

98. Dunn C.D. Effect, with time, of melphalan on hematopoietic stem cells, proliferating at different rates / C.D. Dunn // J. Nation. Cans. Inst. 1974.1. Vol. 54.-P. 173-180.

99. Durie B.G.M. Reappraisal of plate phase in myeloma / B.G.M. Dune, D.H. Russell // Lancet. 1980. - N 6. - P. 65-68.

100. Durie B.G.M. A clinical staging system for multiple myeloma : Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survive / B.G.M. Durie, S.E. Salmon // Cancer. 1975. - Vol. 36.-P. 842-854.

101. Durie B.G.M. The current status and future prospects of treatment for multiple myeloma / B.G.M. Durie, S.E. Salmon // Clin. Haematol. 1982. - Vol.11, N1. -P.181-210.

102. Durie B.G.M. Relation of osteoclast activating factor production to extent of bone disease in multiple myeloma / B.G.M. Durie, S.E. Salmon // Br. J. Haematol. -1981. Vol. 81, N6.-P. 883-893.

103. Durie B.G.M. Prognostic value of pretreatment serum beta2- microglobulin in myeloma : a South-West Oncology Group study / B.G.M. Durie, S.E. Salmon // Blood. 1990. - Vol. 75. - P. 823-830.

104. Durum S.K. Fundamental Immunology / S.K. Durum, I,J. Oppenhcim / Ed W.E.Paul. New York, 1989.-P. 639-661.

105. Early myeloablative therapy for multuple myeloma / R. Alexanian, M.A. Dimopoulos, I. Hester, et al. // Blood. 1994. - Vol. 84, - N12. -P. 4278-4282.

106. Edmodson I.M. Amelioration of chemotherapy-induced thrombocytopenia by GM-CSF: apparent dose and schedule dependency / I.M. Edmodson, M.I. Long//J.NatCancer Inst. 1989. - Vol 87. - P. 1510-1512.

107. Effect of GM-CSF on chemotherapy induced myelosuppresesion / K.H. Antman, I.D. Criffin, A. Elias et al. // New Engl. J. Med. - 1988. - Vol. 319. -P. 593-598.

108. Einhorn S. Interferon exerts a cytotoxic effect on primary human mueloma cells / S. Einhorn, J.O. Fernberg // E.I.Cancer and Clin. Oncology. 1988. -Vol. 24.-P. 1505-1510.

109. Epstein I. Phenotypic Heterogeneity in aneuploid multiple myeloma indicates pre-B cell involvement /1. Epstein, B. Barlogie // Blood. 1988. - Vol. 71. - P. 861-865.

110. Epstein I. Markers of multiple hematopoetic-cell lineages in multiple myeloma /1. Epstein, H. Xiao // New Engl. J. Med. 1990. - Vol. 322. - P. 664-668.

111. Eyben F.E. Lactate dehydrogenase and its isoenxymes in testicular germ cell tumors : an overview / F.E. Eyben // Oncodevelop. Biol. Med. - 1993. -Vol.4. -P. 395 - 414.

112. Fermand I.P. High-Dose Chemoradiotherapy and Alleghenies Blood Stem Cell Transplantation in Multiple Myeloma : Results of a Phase II Trial Involving 63 Patients / I.P. Fermand, S. Chevret // Blood. 1993. - Vol. 82, N 7. - P. 2005-2009.

113. Fermand I.P. Treatment of aggressive multiple myeloma by high-dose chemotherapy and total body irradiation followed by blood stem cells autologeus graft / I.P. Fermand, I. Levy //Blood. -1989. -Vol. 79. P. 20.

114. Fritz E. Prognostic relevance of cellular morphology in multiple myeloma / E. Fritz, M. Kundi // Blood. 1984. - Vol. 63. - P. 1072.

115. Gosta G. Alleghenies bone marrow transplantation in multiple myeloma / G. Gosta // Brit. J. Haematol. 1996. - Vol. 92, N 2. - P. 251-254.

116. Garrett L.R. Production of the bone resorbing cytokine lymphotoxin by cultured human myeloma cells / L.R. Garrett, B.G.M. Durie // New Engl. J. Med. 1987. - Vol. 317.-P. 526-532.

117. Gianni A.M. Recombinant human GM-CSF reduces hematologic toxicity and widens clinical applicability of high-dose chemotherapy / A.M. Gianni, M. Bregni // J.Clin. Oncology. 1990. - Vol. 8, N 5. - P. 768-778.

118. Gisselbrecht C. Le traitment du myeloma / C. Gisselbrecht // Concours med. -1996.-Vol. 118, N4.-P. 201-204.

119. Goldschmidt M. Mobilization of peripheral blood stem cells with G-CSF during steady-state haemapoiesis and following chemotherapy in patients with MM / M. Goldschmidt, R. Ehrhardt // BMT.- 1993. -Vol. 12, Suppl.N2.- P. 14.

120. Gosta G. Bone marrow transplantation in multiple myeloma / G. Gosta, T. Sante // BMT. 1993. - Vol. 12, N 4. - P. 76-78.

121. Grander D. Influence of interferon on antibody production and viability of malignant cell from patients with multiple myeloma / D. Grander, L.V. von Stedingk // E.J. Haematol. 1991. - Vol. 46. - P. 17-25.

122. Greipp P.R. Independent prognostic value for serum soluble interleukin-6 receptor in Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) myeloma frail / P.R. Greipp, I. Gaillard // Proc. Amer. Soc. clin. Oncol. 1993. - Vol. 12, Suppl. -P. 404.

123. Greipp P.R. Multiple myeloma: Significance of plasmablastic subtype in morphological classification / P.R. Greipp, N.M. Raymond // Blood. 1985. -Vol. 65. P. 305.

124. Hansen O.P. Prognosis of myelomatosis on treatment with prednisone and cytostatics / O.P Hansen, A. Videbaok // Scand. J. Haematol. 1973. - Vol. 10. - P. 842.

125. Hendry C.L. Successful peripheral blood stem cell harvest (PRSCH) with highdose cyclophosphamide and GM-CSF prior to PBSCT in relapsed and refractory myeloma / C.L. Hendry, N. Baksh // Brit. J. Haematol. 1994. - Vol. 86, Suppl. N1.-P. 77.

126. Holmes I.A. Bone mineral density in myeloma / I.A. Holmes, V.D. Evans // Brit. J. Haematol. 1994. - Vol. 86, Suppl.N 1. - P. 70.

127. Jagannath S. High dose cyclophosphamide for blood stem cell mobilization in patients with MM / S. Jagannath, M. Dimopoulos // Blood. 1991. - Vol.78, N10.-Suppl. N1.-P. 125.

128. Kaplan E.L. Nonparametric estimation from incomplete observations / E.L. Kaplan, P. Meier //J. Am. Stat. Assoc. 1958. - Vol. 53. - P. 457-481

129. Kawano M. Autocrine generation and requirement of BSF- 2 / IL-6 for human multiple myeloma / M. Kawano, T. Hirano // Nature. 1988.- Vol.332. - P.83-85

130. Kawano M. Interleukin 1 accelarates autocrine grouth of myeloma cells through interleukin - 6 in human myeloma / M. Kawano, H. Tanaka // Blood. -1989. -Vol. 72. -P. 2145-2148.

131. Klein B. Paracrine rather than autocrine regulation of myeloma-cell growth and differentiation by interleukin-6 / B. Klein, M. Jourdan // Blood. 1989. - Vol.73. - P.517-526.

132. Kyle R.A. Long-term survival in multiple myeloma / R.A. Kyle // New Engl. J. Med. 1983. - Vol. 308, N6. -P. 314-316.

133. Kyle R.A. Why Better Prognostic Factors for Multiple Myeloma Are Needed / R.A. //Blood. 1994. -Vol.83, N7. - P. 1713-1716.

134. Kyle R.A. Management and prognosis of multiple myeloma / R.A. Kyle, L.R. Elveback //Mayo Clinic Procredimgs. 1976. - Vol. 51. - P. 751-760.

135. Lowenbery B., Stem A. Efficocy of GM-CSF in patient during sequential cucles of bone marrow depression / B. Lowenbery, A. Stern // EBMT. 1989. -Vol. 119.-P.217.

136. Maloney D.G. Antibody therapy for treatment of multiple myeloma / D.G. Maloney, K. Donovan// Semi. Hematol.- 1995.-P.353-374.

137. McElwain T.I. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukemia and myeloma / T.I McElwain, R.L. Powles // Lancet. -1983. -Vol. 2. -P. 822.

138. Meden H. Molgramostim (GM CSF) /H. Meden // Internist. Prax. . -1994. -Vol. 34, N3.-P. 684-687.

139. Meer I.W. Infections in bone marrow transplant recipients / I.W. Meer // Semin. Haematol. 1984.-Vol. 21.-P. 123.

140. Merlini G. Acute phase proteins and prognosis in multiple myeloma / G.

141. Merlini, V. Perfetti // Brit. I. Haematol. 1993. -Vol.85. -P. 595.

142. Merlini G. A new improved clinical staging system for multiple myeloma based on the analysis of 123 treated patients /G. Merlini, I.G. Waldenstrom // Blood. 1980. - Vol. 55.-P. 831.

143. Meyers I.D. Infection in recipients of bone marrow transplantation / I.D. Meyers // Cur. Clinic. Topics Inf. Dis. 1980. -P. 261.

144. Micksche M. Interferon ein neues therapeutisches Prinzip / M. Micksche // Wien. med. Wochenschr. -1993. -Vol. 143, N 16 - 17. -P. 408 - 412.

145. Murakami H. Multiple myeloma presenting high fever and high dehydrogenase, CRP, and interleukin-6 / H. Murakami, Takada S. // Am. J. Hematol.- 2000,- Vol. 64, P. 76-77.

146. Peest D. Prognostic value of clinical, laboratory, and histological characteristics in multiple myeloma: Improved definition of risk groups / D. Peest, R. Coldewey//Eur. J. Cancer. -1993. -Vol. 29A. -P. 978.

147. Pelliniemi T.T. Serum immonoreactive interleukin 6 (1L - 6) and acute phase proteins as prognostic factorrs in multiple myeloma / T.T. Pelliniemi, K. Jriala //Blood. -1993. -Vol. 82. -P. 262.

148. Pilarski L.M. Clonotypic IgM rearrangements in Ig + B lymphocytes in blood of patients with multiple myeloma / L.M. Pilarski, A.R. Belch, // Blood. -1994. Vol. 84. (Suppl.l).-P. 180.

149. Pilarski L.M. Pre-B cells in peripheral blood of multiple myeloma patients / L.M. Pilarski, M.J. Mant // Blood. -1985. Vol. 66. - P. 416 - 422.

150. Potter M. The developmental history of the neoplastic plasma cell in mice: a brief review of recent developments / M. Potter // Seminar in haematology. -1973, 10(1).-P.40.

151. Princier G.L. Interferon- a down regulates the interleukin - 6 receptor ( IL-6 ) by induction of endogenous IL-6 / G.L. Princier, A.T. Brini // Lymphokine Research. -1990. - Vol.9. -P. 570.

152. Prognostic value of the pretreatment dexamethasone test, serum thymidin kinase and p2-niicroglobuline in multiple myeloma / V. Mlakar, P. Cerrelc // International Society of Haematolody. Meeting, 12 th : Abstracts. - 1994. - N 688.-P. 173.

153. Prognostic factors in multiple myeloma / E. I. Podolzeva, M.I. Zaraiskiy// International conference "Multiple myeloma from Biology to therapy. Current concepts". -Multhouse (France). -1994. -P. 48.

154. Quesada J.R. Treatment of multiple mueloma with recombinant a-interferon / J.R. Quesada, R. Alexanian // Blood. 1986. -Vol. 67, N 2. -P. 275 - 278.

155. Quinn J J. Serum lactic dehydrogenase, an indicator of tumor activity in neuroblastoma / J.J. Quinn, A.I. Airman // J. Pediatrics. -1980. Vol. 97. -P. 89-91.

156. Reece D.E. Treatment of myeloma using intensive therapy and allogeneic bone marrow transplantation / D.E. Reece, H.G. Klingemann // Bone Marrow Transplant. 1995. -Vol.15, N1. -P. 117 - 123.

157. Reibnegger G. Predictive value of interleukin 6 and neopterin in patients with multiple myeloma / G. Reibnegger, M. Krainer // Cancer. -1991. -Vol. 51. -P. 6250 - 6255.

158. Saeed S. Prognostic correlation of plasma cell acid phosphatase and (3 -glucuronidase in multiple myeloma: A Southwest Oncology Group study / S. Saeed, D. Stock-Novack // Blood. -1991. -Vol. 78. -P. 3281 3285.

159. Salmon S.E. Immunoglobulin synthesis and tumor kinetics of multiple myeloma / S.E. Salmon // Sem. in Haematol. . 1973. -Vol. 2, N10. -P. 135.

160. Salmon S.E. B-cell neoplasia in man / S.E. Salmon, M. Seligmann // Lancet. -1974. N2. -P. 1230.

161. San Miguel I.F. Immunophenotypic heterogeneity of multiple myeloma : Influence on the biolody and clinical course of the disease / I.F. San Miguel, M. Conzales//Brit. J. Haematol. . 1991. -Vol. 77. -P. 185.

162. Sawamure M. Tumor necrosis factor-a and interleukin 4 promote the differentiation of myeloma cell precursors in multiple myeloma / M. Sawamure, H. Murakami // Brit. J. Haematol. . 1994. - Vol. 88, N1. -P. 17 -23.

163. Schalhorn A. Plasmozytom Diagnose und Therapie / A. Schalhorn // Arzneimitteltherapie. 1995. -Vol. 13, N10. -P. 298 - 303.

164. Selby P.J. Multiple myeloma treated with high dose intravenous melphalan / P.J. Selby, T.I. McElwain // Brit. J. Haematol. 1987. - Vol. 66. -P. 55 - 62.

165. Tamm J. Mechanisms of Interferon Actions / J. Tamm, B.R. Jasny // Sem. In Haematol. 1987. - Vol. 2. -P. 227.

166. Umeda M. Analysis of prognostic factors in multiple myeloma / M. Umeda, N. Niitsu// Cancer Ther. 1995. -Vol. 30, N2. -P. 272. ,

167. Ventura G., Barlogie B. High-dose cyclophosphamide, BCNU, and VP-16 (CBV) with autologous peripheral-blood-stem-cell support for refractorymultiple myeloma / G. Ventura, B. Barlogie // Bone Marrow Transplant. -1990. -Vol. 5. -P. 265.

168. Wain T.I. Intensive therapy for myeloma / T.I. Wain, M. Meldrum // Pathol, biol. 1990. -Vol. 38, N8, -P. 870.

169. Wensteini R. Bone in volvement in multiple myeloma / R. Wensteini // Amer. J. Med. . 1992-93. N6.-P. 591-594.

170. Wibell L. Serum beta-2-microglobulin in renal disease / L. Wibell, P.E. Evrin //Nephron. 1973. -Vol. 10. -P. 320 - 331.

171. Woodruff R. Treatment of multiple myeloma / R. Woodruff // Clin. Chem. -1975. -Vol. 21.-P. 5.