Особенности гемопоэтических нарушений у больных множественной миеломой на фоне цитостатической терапии алкерансодержащими схемами и бортезомибом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Бакулина, Елена Сергеевна

• Бакулина, Елена Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бакулина, Елена Сергеевна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы (Современные представления об этиологии и патогенезе множественной миеломы)

1.1. Современные данные о патогенезе ММ

1.2. Классификация множественной миеломы

1.3. Принципы терапии больных с ММ

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Характеристика методов исследования

2.3 Характеристика методов лечения

Глава 3. Морфофункциональные нарушения у больных множественной миеломой

3.1. Характеристика общего анализа крови у больных ММ

3.2. Особенности биохимических показателей крови у больных

ММ

3.3. Особенности пунктата костного мозга у больных ММ

3.4. Характеристика результатов иммунологического обследования

больных ММ

3.5. Особенности цитохимического исследования костного мозга у

больных ММ

Глава 4. Клинические примеры

Глава 5. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ FGFR3 - fibroblast growth factor receptor 3 FISH - флуоресцентная in situ гибридизация

НСТ-тест - тест восстановления нитросинего тетразолия

нейтрофилами Ig - иммуноглобулин MMSET - multiple myeloma SET domain BKM - внеклеточный матрикс ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ДВС-синдром - синдром диссеминированного внутрисосудистого

свертывания ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИЛ - интерлейкин К.стим. - коэффициент стимуляции КСФ - колоний-стимулирующий фактор МГНГ - моноклональная гаммапатия неясного генеза ММ - множественная миелома

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

OAK - общий анализ крови

ОФРФ - основной фактор роста фибробластов

ПХТ - полихимиотерапия

РостГМУ - Ростовский Государственный Медицинский Университет

СККМ - стромальные клетки костного мозга

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ФНО - фактор некроза опухоли

ФРСЭ - фактор роста сосудистого эндотелия

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЩФ - щелочная фосфотаза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности гемопоэтических нарушений у больных множественной миеломой на фоне цитостатической терапии алкерансодержащими схемами и бортезомибом»

Введение

Актуальность проблемы. Множественная миелома (ММ) - это злокачественное В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, субстратом которого являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональные иммуноглобулины. Множественная миелома характеризуется выработкой моноклонального сывороточного белка (М-градиента) и остеолитическими поражениями костной ткани [2,7].

На множественную миелому приходится 20% от всех гемобластозов. Этот патологический процесс составляет 1% от всех злокачественных опухолей. В последнее время во всем мире отмечается неуклонный абсолютный (не связанный с улучшением диагностики) рост заболеваемости ММ [5,22,55].

Болеют множественной миеломой преимущественно люди в возрасте старше 40 лет, медианой возраста, когда ставится диагноз ММ, является начало седьмого десятка жизни. Пик заболеваемости приходится на возраст 68 лет [2,55]. В то же время заболевание может встречаться у лиц молодого возраста, начиная с 18 лет. Доля лиц моложе 40 лет среди больных миеломной болезнью составляет 5-10% [62,88]. Описаны лишь единичные пациенты с ММ моложе 30 лет. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины (соотношение 3:2) [28].

Это заболевание встречается во всех странах мира, у людей всех рас. Самая низкая заболеваемость ММ наблюдается в Китае - 1 случай на 100 тыс населения, самая высокая - среди мужчин негроидной расы в США - 1 случай на Ютыс населения. Заболеваемость миеломой в Европе составляет 15000 случаев у мужчин и 13700 у женщин. Общая распространенность заболевания у мужчин и женщин в Европе за последние 5 лет составила примерно

10 случаев на 100000 человек. Прогноз при ММ в большинстве случаев неблагоприятный, пятилетняя выживаемость в Европе составляет 29% у мужчин и 33% у женщин. В 2009г. в Европе от ММ умерло 9500 мужчин и 9700 женщин [10,22].

В нашей стране по данным выборочных исследований ММ встречается в 5,3% случаев всех заболеваний крови [22]. По результатам наблюдения в России в структуре заболеваемости гемобластозами она стойко занимает второе место. По данным РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, заболеваемость множественной миеломой составляет 1,24 на 100 000 населения, примерно 2300 случаев в год [65]. Накопление больных происходит в основном, за счет проживающих в промышленных районах, что свидетельствует о повышении онкологической настороженности врачей. В то же время, эта тенденция связана с улучшением лабораторной диагностики, позволяющей поставить диагноз на более ранних стадиях [21,79,92].

Патогенез множественной миеломы весьма сложен. В настоящее время считается, что опухолевая трансформация В-лимфоцитов при ММ происходит в терминальном центре периферических лимфоидных органов после соматических гипермутаций реаранжированных генов иммуноглобулинов и изотипического переключения синтеза антител [10,76,84]. В дальнейшем плазмобласты и клетки памяти, претерпевшие опухолевую трансформацию, как и нормальные аналогичные клетки, возвращаются в костный мозг, где при взаимодействии с элементами костномозгового окружения происходит окончательный этап их созревания до плазматических клеток. В костном мозге эти плазматические клетки формируют опухолевый клон, способный к дальнейшей пролиферации и метастазированию [8,46,74,105].

В настоящее время уже нет необходимости в доказательстве того, что равновесие иммунной системы играет важнейшую роль в противоопухолевой защите. Онкологические проблемы напрямую связаны с проблемами иммунодефицитных состояний, поскольку одной из главных функций иммунной системы является контроль за процессами пролиферации и дифференцировки. В связи с этим сохранность иммунной системы в ходе проведения противоопухолевого лечения чрезвычайно важна, так как применяемые методы лечения (химиотерапия, лучевая терапия, оперативные вмешательства) усугубляют иммунодепрессию.

На данном этапе развития гематологии не разработаны диагностические критерии, позволяющие предугадать возникновение иммунных нарушений и развитие витальных осложнений у больных ММ; не определены временные показатели развития иммунодефицита и связанных с ним осложнений. Кроме того, не установлена роль иммунных нарушений в патогенезе ММ и ее прогрессии.

Лабораторными тестами оценки нарушений иммунной системы в большинстве исследований являются: общий анализ крови с оценкой уровня лейкоцитов, СОЭ, лейкоцитарной формулы; определение уровня циркулирующих иммунных комплексов, иммуноглобулинов классов: А, М, О. Однако эти показатели весьма вариабельны и зависят от многих факторов.

Недостаточно освещен в литературе и вопрос индивидуализации в каждом конкретном случае терапии. Остается не совсем ясным вопрос объективных критериев, определяющих выбор оптимальной медикаментозной терапии у пациентов с высоким риском развития осложнений. Не уточнены механизмы влияния лекарственных препаратов на показатели иммунного статуса больных и вероятность развития инфекционных и иммунных осложнений.

Цель исследования

Выявить индивидуальные прогностические признаки, определяющие характер течения заболевания и выбор оптимальной тактики базисной и сопроводительной терапии, оценивая морфофункциональные показатели клеток периферической крови и костного мозга, особенности нарушений иммунного статуса больных множественной миеломой на фоне цитостатического лечения.

Задачи исследования

1. Оценить особенности цитологической характеристики клеток периферической крови и костного мозга, биохимические показатели у больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом и алкерансодержащими схемами.

2. Провести цитохимические исследования обменных процессов в зрелых и незрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга, оценить фагоцитарную активность гранулоцитов периферической крови у больных множественной миеломой в зависимости от эффективности используемых схем цитостатического лечения.

3. Сопоставить показатели иммунофенотипической характеристики клеток периферической крови у больных множественной миеломой на фоне терапии бортезомибом и алкерансодержащими схемами полихимиотерапии.

4. Выявить объективные клинико-лабораторные прогностические факторы, определяющие эффективность цитостатической терапии множественной миеломы и риск развития инфекционных осложнений.

5. Определить особенности иммунных нарушений у больных множественной миеломой исходно и на фоне

цитостатического лечения, разработав индивидуальные критерии выбора медикаментозной профилактики инфекционных осложнений.

Научная новизна

В диссертационной работе впервые:

1. Уточнен характер иммунных нарушений у больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом, заключающихся в подавлении выработки СО 19 и СБ20-позитивных клеток, усугублении цитохимических признаков дисгранулоцитопоэза (снижение степени реакции общих липидов в зрелых и незрелых клетках и миелопероксидазы в зрелых клетках, повышение содержания углеводов в зрелых клетках и активности а-нафтилацетатэстеразы в незрелых клетках гранулоцитарного ряда) в сочетании с угнетением фагоцитарной активности циркулирующих в крови зрелых нейтрофилов и завершенности фагоцитоза, оцениваемого по снижению показателей НСТ-теста;

2. Доказано преимущественное подавляющее действие алкерансодержащих схем лечения по сравнению с бортезомибом на Т-клеточное звено иммунной системы, заключающееся в снижении количества в крови СЭ4-, СВ8-позитивных клеток и определяющее риск развития вирусных осложнений у пациентов с множественной миеломой;

3. Показано, что повышение активности щелочной фосфатазы в незрелых клетках и снижение ее активности в зрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга в сочетании со снижением абсолютного количества С019+и СБ20+ в крови являются предикторами, определяющими благоприятный прогноз заболевания и эффективность терапии бортезомибом;

4. Доказана менее выраженная токсичность бортезомиба в сравнении с алкерансодержащими схемами полихимиотерапии по

отношению к гранулоцитарному ростку кроветворения у больных множественной миеломой.

Практическая значимость

1. Показана целесообразность цитохимического исследования активности щелочной фосфатазы, пероксидазы, количества гликогена и липидов в зрелых и незрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга в сочетании с определением фагоцитарной активности (НСТ-тест) нейтрофилов и уровнем CD 19-, СВ20-позитивных клеток в периферической крови для определения риска инфекционных осложнений у больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом или алкерансодержащими схемами;

2. Установлена значимость повышения активности щелочной фосфатазы в незрелых клетках и снижение ее активности в зрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга в сочетании со снижением абсолютного количества CD19+ и CD20+ в определении благоприятного прогноза заболевания и эффективности терапии бортезомибом;

3. Предложено оценивать показатели абсолютного и относительного содержания в крови CD19+, CD20+, CD4+, CD8+ клеток у больных множественной миеломой на фоне цитостатического лечения, определяя как неблагоприятный прогностический признак - снижение CD4+, CD19+, CD20+ и благоприятный - повышение CD4+, CD8+ в сочетании со значительным снижением в крови CD19+,CD20+;

4. Рекомендовано при выявлении у больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом, снижения показателей фагоцитарной активности нейтрофилов, оцениваемой по НСТ-тесту, в сочетании с цитохимическими

признаками снижения активности щелочной фосфатазы в зрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга и значимым уменьшением количества в крови СБ19+ и СБ20+ проводить заместительную терапию иммуноглобулинами класса О, профилактический прием котримоксазола и ципрофлоксацина в виду высокого риска бактериальных инфекционных осложнений;

5. Пациентов с множественной миеломой в крови, которых на фоне цитостатического лечения определяется значимое снижение относительного и абсолютного количества СБ4+ и СБ8+ при выраженных цитохимических признаках дисгранулоцитопоэза (изменения в зрелых и незрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга) предложено относить к группе высокого риска по развитию вирусных инфекционных осложнений и рекомендовать им профилактику инфекций независимо от уровня нейтрофилов в периферической крови.

Основное положение диссертации, выносимое на защиту Изучение морфофункциональных показателей клеток периферической крови с оценкой абсолютного и относительного количества СВ4\ СВ8 , СБ 19 , СБ20 , НСТ -теста, цитохимическои характеристики зрелых и незрелых клеток гранулоцитарного ряда костного мозга, количества лимфоцитов в миелограмме у больных множественной миеломой может определить прогноз заболевания на фоне медикаментозной цитостатической терапии и определить риск развития инфекционных осложнений и показания к их профилактике в каждом конкретном клиническом случае.

Внедрение результатов работы в практику Разработанные методы прогнозирования .развития иммунных нарушений, оптимизации назначения медикаментозного лечения больных ММ внедрены в практическую работу отделения

гематологии клиники Ростовского государственного медицинского университета и поликлиники ГБОУ №20. Полученные данные используются в учебном процессе при чтении лекций и проведении семинаров на кафедре гематологии и трансфузиологии с курсами клинической лабораторной диагностики, генетики и лабораторной генетики ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет МЗ РФ».

Апробация диссертации Основные результаты работы, составившие содержание диссертации, доложены и обсуждены 17 января 2013 года на заседании кафедры гематологии и трансфузиологии с курсами клинической лабораторной диагностики, генетики и лабораторной генетики ФГЖ и ППС «Ростовский государственный медицинский университет МЗ РФ».

Личное участие диссертанта Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, разработки методических подходов и их выполнения, так и при сборе первичных данных, проведении исследований, обработке, анализе и обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных научных работ, из них - 3 в журналах, рекомендуемых ВАК МОН РФ для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 144 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц, 23 рисунка. Состоит из

введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Указатель литературы содержит 129 источников, в том числе 72 на русском и 57 на иностранных языках.

Глава 1. Обзор литературы (Современные представления об этиологии и патогенезе множественной миеломы)

1.1. Современные данные о патогенезе ММ

Множественная миелома (миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера, ММ) - злокачественное лимфопролиферативное заболевание; характеризуется инфильтрацией костного мозга плазматическими клетками, наличием моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/или моче и остеолитическими поражениями костей. В соответствии с классификацией ВОЗ множественная миелома относится к периферическим В-клеточным лимфоидным опухолям [22,95].

Термин «множественная миелома» в 1873г. предложен Рустицким. Обозначение «болезнь Рустицкого-Калера» длительное время использовался в Европе после описания этого заболевания Калером в 1889г. Название «миеломная болезнь» было дано Г.А.Алексеевым, который впервые описал это заболевание в нашей стране в 1949 году [10,21,35].

Течение ММ характеризуется прогрессированием лейкемического процесса, которому сопутствует неизбежное накопление клеточной массы опухоли в костном мозге и продуктов ее деятельности в периферической крови и моче. Постепенное увеличение количества опухолевых клеток в костном мозге приводит к вытеснению элементов нормального кроветворения, которое первоначально носит относительный, а затем приобретает абсолютный характер [8,59]. Этим изменениям гемопоэза сопутствуют такие клинико-гематологические синдромы, как вторичные иммунодефицитные состояния, остеопороз, анемический синдром. Возможно появление очагов экстрамедуллярного

кроветворения, плазмоцитарной инфильтрации периферических органов и тканей.

Этиология множественной миеломы, как и других опухолевых заболеваний, окончательно не установлена. Не исключается воздействие ионизирующей радиации, токсических веществ [7,74,96]. В качестве возможного этиологического фактора принимается наследственная предрасположенность. В подтверждение этого свидетельствуют расовые различия частоты множественной миеломы, описания семейных случаев [9,24]. Не выявлено увеличения частоты этого заболевания у больных инфекционными и аутоиммунными заболеваниями [74].

Клеточным субстратом, определяющим развитие и клинические проявления множественной миеломы, являются плазматические клетки. Определение на поверхности этих клеток помимо антигенов зрелых плазмоцитов (R1-3) пре-В-клеточных антигенов (CALLA) и антигенов моноклональных clg позволяет говорить о том, что формирование опухолевого клона клеток, определяющего ММ, происходит на уровне стволовых полипотентных клеток-предшественниц [2,10]. Во время созревания нормальной В-клетки происходят ошибки, которые приводят к хромосомным транслокациям с вовлечением генов иммуноглобулинов. Результаты изучения наиболее типичных поломок позволили идентифицировать ряд потенциальных онкогенов, которые играют важную роль в патогенезе заболевания [28].

Аномалии кариотипа при использовании стандартных цитогенетических методов выявляются лишь у 30-50% больных, так как изучение кариотипа миеломных клеток затруднено из-за их низкой пролиферативной активности. Метод флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) позволяет проводить цитогенетические

исследования в неделящихся клетках. Методом FISH хромосомные аномалии обнаруживают у 89-96% больных множественной миеломой [39,77].

Данные кариологических исследований свидетельствуют о геномной нестабильности, проявляющейся количественными и структурными изменениями хромосом. Наиболее характерными количественными аномалиями кариотипа при ММ являются моносомия хромосомы 13 и трисомия хромосом 3, 5, 7, 9, 11, 15 и 19 [82].

Отдельные хромосомные аномалии имеют прогностическое значение при миеломе и определяют ответ на лечение и выживаемость. Наиболее важная прогностически значимая специфическая аномалия - частичная делеция длинного плеча хромосомы 13 (13q) или же его полное отсутствие. При классическом цитогенетическом анализе делеция или моносомия 13q выявляется у 15%) больных миеломой [107]. Исследования методом флюоресцентной гибридизации in situ показали эту хромосомную аномалию у 39-54%) первичных больных [87]. При выявлении делеции длинного плеча хромосомы 13 или моносомии 13 в большинстве случаев отмечается рефрактерность как к стандартной, так и к высокодозной терапии [122]. При FISH-анализе установлено, что у 80% больных изменения происходят в л оку се 13ql4 - зоне расположения гена Rb (ген ретинобластомы) [105]. Белок, продуцируемый геном ретинобластомы (pRb), является опухолевым супрессором, ингибирует апоптоз и способствует дифференцировке клеток, а также снижает уровень экспрессии гена интерлейкина-6. Отсутствие pRb может вызывать неконтролируемую пролиферацию в миеломных клетках.

Делеция короткого плеча хромосомы 17 (17р13) с утратой или мутацией гена опухолевого супрессора ТР53 выявляется у 30-50% первичных больных миеломой и гораздо чаще на поздних стадиях развития болезни и при агрессивном ее течении [98]. Структурные абберации часто вовлекают также хромосомы 1 (оба плеча), 6q, 11 q и 14q32 [31].

Данные метода флюоресцентной гибридизации in situ показывают, что анеуплоидия выявляется уже на уровне моноклональной гаммапатии неясного генеза (МГНГ). В плазматических клетках пациентов при этом могут определяться не только количественные изменения (трисомия хромосом 3, 7, 9 и 11), но также такие структурные абберации, как делеция 13q и транслокации с вовлечением локуса 14q32. На основании этих данных можно сделать вывод, что критические хромосомные аномалии, приводящие к нестабильности кариотипа, происходят в плазматических клетках уже на стадии моноклональной гаммапатии неясного генеза, а дальнейшие генетические изменения приводят к эволюции в миеломную болезнь и дальнейшему прогрессированию заболевания [41,64].

Характерным признаком неоплазий при множественной миеломе является нарушение генов тяжелых цепей иммуноглобулинов — 14q32. У 5-10% больных этим заболеванием обнаруживается транслокация (14;16)(q32;q23). Реже встречаются нарушения генов легких цепей — 22qll или 2р12. Разрывы в хромосоме 4 происходят в теломерной области. В локусе генов тяжелой цепи иммуноглобулинов разрывы регистрируются в области переключения классов иммуноглобулинов [21,22]. Исследования методом флюоресцентной гибридизации in situ показали, что транслокации с вовлечением области I4q32 обнаруживаются

приблизительно у 50% больных с МГНГ, у 75% больных миеломой и более чем у 80%) больных плазмоклеточным лейкозом [73, 84]. Полагают, что перестройки 14q32 имеют определяющее значение в патогенезе миеломы, являясь основной причиной злокачественной трансформации. В результате транслокации происходит нарушение регуляции генов, которые могут функционировать как онкогены, факторы роста или транскрипционные факторы [64,73,82].

У 20-25% больных выявляется транслокация t(lI;14)(ql3;q32), при которой происходит избыточная экспрессия белка cyclin Dl -регулятора клеточного цикла [80, 97]. Гиперэкспрессия cyclin Dl может нарушать функцию опухолевого супрессора pRb, кодируемого геном ретинобластомы Rb, что способствует опухолевой пролиферации [62,82].

У 10-15% пациентов с ММ выявляется реципрокная транслокация t(4;14)(pl6;q32). В результате этой транслокации нарушается регуляция экспрессии белков двумя генами - FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3) и MMSET (multiple myeloma SET domain). Белки, кодируемые этими генами, не экспрессируются нормальными плазматическими клетками. Показано, что экспрессия белка геном FGFR3 способствует пролиферации миеломных клеток и предотвращает их апоптотическую смерть. Последствия нарушения экспрессии белка геном MMSET в патогенезе ММ пока не ясны [82].

Хромосомные абберации с вовлечением участка хромосомы 8q24 (локус протоонкогена c-MYC) редко выявляют у первичных больных множественной миеломой. Спектральный анализ FISH показывает, что при генерализованной форме болезни t(8;14)(q24;q32) происходят приблизительно в 40%) случаев [1,22]. При этом транслокация c-MYC не вовлекает участков генов иммуноглобулинов [22].

Примерно у 30% первичных больных ММ выявляются мутации в протоонкогенах N- и K-RAS и встречаются более часто в генерализованной и терминальной стадиях болезни. Активационные мутации RAS способствуют пролиферации миеломных клеток, не зависимой от факторов роста [31].

Наиболее резистивными к терапии и неблагоприятными в прогностическом плане являются транслокации: t(l 1; 14), t(4;14), t(14; 16)[37].

Таким образом, результаты молекулярно-биологических исследований выявляют комплекс генетических изменений, возникающих на различных стадиях становления моноклональных гаммапатий неясного генеза (МГНГ) и имеющих ключевое значение в патогенезе и развитии множественной миеломы. Все генетические события, определяющие возникновение этой опухоли и ее прогрессирование, проходят несколько этапов, которые можно разделить на ранние и поздние. К ранним, или первичным, событиям онкогенеза относятся транслокации с вовлечением локуса 14q32. Это приводит к бессмертию клона плазматических клеток и развитию МГНГ. Трансформация во множественную миелому вызвана такими дополнительными хромосомными аномалиями, как делеция длинного плеча хромосомы 13. Дальнейшее распространение опухолевого клона обеспечивается микроокружением костного мозга посредством самоподдерживающего механизма взаимодействия миеломных клеток и костномозговых стромальных клеток. На этом этапе миеломные клетки зависимы от ростовых факторов и остаются в костном мозге. К поздним генетическим и молекулярным событиям относятся хромосомные абберации с вовлечением 8q24 (локус гена c-MYC), мутации в протоонкогенах N- и K-RAS, а также мутация ТР53. Эти изменения приводят к независимой от стромы костного мозга

пролиферации плазматических клеток с последующим переходом в терминальную фазу болезни и развитием экстрамедуллярных проявлений [22].

Как уже говорилось, первоначально ММ ограничивается костным мозгом, при этом в -микросреде костного мозга злокачественные клетки ММ связываются и взаимодействуют с окружающим их внеклеточным (экстрацеллюлярным) матриксом (ВКМ) и стромальными клетками костного мозга (_СККМ), включая эндотелиальные клетки, фибробластоподобные клетки, лимфоциты, остеобласты и остеокласты. Различные рецепторные взаимодействия между внеклеточным матриксом и стромальными клетками костного мозга регулируются цитокинами, рецепторами и молекулами межклеточной адгезии. Адгезия клеток ММ к СККМ запускает механизм секреции цитокинов обоими типами клеток, что приводит к усилению роста плазматических клеток и улучшению их выживаемости. В этот процесс вовлечены такие цитокины, как ИЛ-6 (вырабатывается в основном стромальными элементами костного мозга), ФНО-а и ИЛ-1(3.

ИЛ-6 стимулирует пролиферацию клеток ММ и ингибирует апоптоз. Повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови и большое число рецепторов к ИЛ-6 на поверхности плазматических клеток отмечаются у больных при агрессивном течении ММ и особенно при плазмоклеточном лейкозе.

ФНО-а активирует экспрессию молекул адгезии, тем самым дополнительно усиливая адгезию клеток ММ. При этом взаимодействии также высвобождаются фактор роста сосудистого эндотелия (ФРСЭ) и основной фактор роста фибробластов (ОФРФ-2), которые могут способствовать не только росту и выживаемости

клеток ММ, но и миграции эндотелиальных клеток и ангиогенезу костного мозга, тем самым содействуя распространению опухоли.

Стимулирующее влияние на пролиферацию опухолевых плазматических клеток при ММ могут оказывать и другие цитокины: ГМ-КСФ, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5, инсулиноподобные факторы 1 и 2, фактор роста гепатоцитов, содействующий сцеплению клеток ММ с фибропектином, что способствует выживаемости клеток ММ и их устойчивости к лекарственным препаратам [39].

Взаимодействие между клетками миеломы и микросредой костного мозга приводит к повышенной продукции цитокинов и других факторов, которые также активируют остеокласты, разрушающие костную ткань, и подавляют остеобласты, образующие костную ткань. В норме резорбционная активность остеокластов уравновешивается активностью остеобластов, создающих костную ткань. Комбинация ускоренной костной резорбции и замедленного образования костной ткани приводит к остеолитическому разрушению и остеопорозу, которые вызывают наиболее существенные симптомы заболевания. Кроме того, ангиогенез, а также рост и выживаемость клеток ММ улучшаются при их контакте с остеокластами, указывая на наличие порочного круга между повреждением костной ткани и распространением клеток ММ. Взаимодействие между клетками ММ и микросредой костного мозга также связано с развитием устойчивости к лекарственным препаратам и обуславливает некоторые вторичные симптомы заболевания, такие как анемия и иммунодефицит [17,22, 65].

Фенотип плазматических клеток при ММ имеет несколько особенностей. Во-первых, в процессе трансформации В-лимфоцитов в плазматические клетки теряется большинство специфических маркеров. Вторая особенность заключается в приобретении в

процессе трансформации большого количества адгезивных структур [17].

Наиболее важными иммунными маркерами плазматических клеток являются С0138+ и СЭ38+, а также присутствие в цитоплазме 1§С, редко Б-, Е-, Ь-цепи. Все плазматические клетки

экспрессируют СБ38+, который является рецептором к СЭ31+, представленным на поверхности эндотелиальных клеток. Благодаря взаимодеиствию СБ38 с СБЗГ на клетках сосудистого эндотелия миеломные клетки приобретают способность проникать через стенки кровеносных сосудов. Кроме этого, плазматические клетки экспрессируют молекулы адгезии СБ44+, СБ54+. Экспрессия СБ54+ -антигена, который принимает участие в активации и созревании лейкоцитов, снижается на стадии плазмоклеточной дифференцировки. Для плазматических клеток наиболее характерно сочетание высокой экспрессии С038+ с низкой экспрессией (или ее отсутствием) С054+. Представительство этих антигенов (С038+++, СБ44+, СБ45"/+, СВ54+, СБ138+) и с\<£ является характерным как для нормальных плазматических клеток, так и для миеломных[2,28].

Основным иммунным маркером, позволяющим дифференцировать опухолевые и неопухолевые плазматические клетки, служит антиген С019+. Нормальные плазматические клетки обычно сохраняют способность к экспрессии СР19+ (одного из самых ранних В-линейных антигенов), в то время как большинство миеломных клеток теряют способность к его экспрессии. Кроме того, на поверхности миеломных клеток часто выявляются СЭ58+ -лимфоцитарный функционально-ассоциированный антиген-3 и СВ56+ - молекула адгезии нервных клеток. Эти маркеры обычно на нормальных плазматических клетках не обнаруживаются [17,3 9].

Выраженная экспрессия С028+ (молекула, принимающая участие в стимуляции Т- и В-лимфоцитов) выявляется при высокой пролиферативной активности миеломных клеток, обычно при прогрессировании и рецидивах болезни, и отсутствует на нормальных плазматических клетках.

1.2. Классификация множественной миеломы

При ММ выделяют следующие иммунофенотипические варианты миеломных клеток:

1. с иммунофенотипом С0138+, СБ38+, СБ 19", слабой экспрессией СБ45+ и высокой экспрессией СБ54+ антигенов;

2. с иммунофенотипом СВ138+, СЭ38+, СБ19", слабой экспрессией С045+ и СБ54+ антигенов;

3. экстрамедуллярные клетки имеют фенотип: СЭ138+, СБ38+, СБ 19", СБ28+ со слабой экспрессией СБ54+ антигена;

4. фенотип плазмоклеточного лейкоза: СБ20+, СБ54", СБ28+.

При всех указанных типах ММ в процессе прогрессирования

болезни количество СБ28+ клеток в костном мозге нарастает.

В зависимости от данных рентгенологических, магнитнорезонансных, компьютерных, томографических

исследований костей скелета, результатов цитологического и гистологического исследований биоптатов костного мозга выделяют: диффузно-очаговую (около 60% случаев), диффузную (24%), множественно-очаговую (15%), склерозирующую (менее 1%), и преимущественно висцеральную (менее 0,5%) формы заболевания [55,59].

В зависимости от величины опухолевой массы на момент обследования пациента выделяют 3 стадии заболевания (таблица 1). Классификация основана на представлении об опухолевой прогрессии и корреляции между массой опухоли, определяемой по продукции парапротеина, клиническими проявлениями и прогнозом у больных ММ.

Таблица 1

Стадии множественной миеломы по B.G.M. Durie, S.E. Salmon (1975).

Стадия Критерии Опухолевая масса (х1012кл/м2)

I Совокупность следующих признаков: <0,6 (низкая)

• уровень гемоглобина более 100 г/л, гематокрит более 32%; • уровень кальция в сыворотке крови не более 2,88 ммоль/л (нормальный); » отсутствие остеолиза или только один солитарный очаг костной деструкции; • низкий уровень продукции М-компонента: a) 1§0 при О-миеломе менее 50 г/л; b) ^А при А-миеломе менее 30 г/л; c) легкие цепи (белок Бенс-Джонса) в моче менее 4 г/сут.

II Совокупность следующих признаков: 0,6-1,2 (средняя)

• уровень гемоглобина — 85-100 г/л, гематокрит 25- 32%; • уровень кальция в сыворотке крови 2,88 ммоль/л; • наличие остеолиза; • средний уровень продукции М-компонента: a) да 50-70 г/л; b) ^А 30-50 г/л; c) легкие цепи (белок Бенс-Джонса) в моче 4-12г/сут.

Стадия Критерии Опухолевая масса (х1012кл/м2)

III Наличие одного или более из следующих признаков: >1,2 (высокая)

• уровень гемоглобина менее 85 г/л, гематокрит менее 25%; • уровень кальция в сыворотке крови более 2,88ммоль/л (выше нормы); • выраженный остеолизис, множественные очаги деструкции в костях скелета; • высокий уровень продукции М-компонента: a) 1§0 при О-миеломе более 70 г/л; b) 1§А при А-миеломе более 50 г/л; c) легкие цепи (белок Бене-Джонса) в моче более 12 г/сут.

Примечание10 клеток опухоли имеют массу 1 кг

Дополнительным признаком, определяющим подстадию заболевания, является нарушение почечной функции. Выделяют А и Б подстадии: нормальная почечная функция —А, функция почек нарушена — подстадия Б [59].

По течению заболевания принято выделять: тлеющую ММ (без признаков прогрессирования в течение многих месяцев или лет), медленно прогрессирующую или индолентную, агрессивную -быстропрогрессирующую (ММ-саркома, плазмобластный лейкоз) [22].

При постановке диагноза множественной миеломы руководствуются следующими диагностическими признаками [10,62]:

1. Плазмоклеточная инфильтрация костного мозга — выявление более 10% опухолевых плазматических клеток

2. Обнаружение моноклонального иммуноглобулина при иммуноэлектрофоретическом исследовании (пик моноклонального IgG более 3,5 г/ЮОмл, IgA более 2,0 г/100мл или экскреция легких цепей с мочой более 1,0 г за 24 часа).

3. Обнаружение в костях очагов деструкции, патологических переломов или генерализованного остеопороза.

К прогностическим показателям течения ММ относятся [5,29]:

1) главные независимые прогностические факторы:

- общее состояние;

- стадия заболевания;

- цитогенетические аномалии;

-аномальный кариотип (особенно делеция хромосомы 13 или гиподипл оидия);

-транслокации t(4;14) или t(14;16) по результатам FISH;

-делеция 17р по результатам FISH;

- активность ЛДГ в сыворотке крови;

- плазмобластная морфология;

- пролиферативный индекс (процент делящихся клеток, который оценивают по включению меченого тимидина в ДНК) среди плазматических клеток костного мозга;

2) прочие прогностические факторы:

- пожилой возраст;

- стадия по Dure- Salmon;

- уровень С- реактивного белка;

- сывороточный креатинин;

-число тромбоцитов;

- повышенное число циркулирующих плазматических клеток по данным проточной цитометрии или иммунофлюоресцентного исследования.

К факторам неблагоприятного прогноза относится: -Р2-микроглобулин >3.5 мг/дл;

- альбумин сыворотки <35 г/л;

- хромосомные аномалии;

- креатинин > 2 мг/дл;

- С-реактивный белок >0.8 мг/дл;

- возраст > 65 лет;

- гемоглобин <100 г/л;

- повышение ЛДГ;

- тромбоциты < 13 0*109/л.

1.3. Принципы терапии больных с ММ

Несмотря на достаточную изученность патогенеза, клинических проявлений множественной миеломы по-прежнему лечение этого патологического процесса остается сложной задачей. Помимо этого одним из наиболее важных витальных осложнений заболевания является нарушения иммунной системы, определяющие продолжительность и качество жизни пациентов.

Иммунные нарушения у больных множественной миеломой могут быть индуцированы самим заболеванием и быть проявлением синдрома иммуноглобулиновой недостаточности, а так же -проявлением иммунодефицита, вызванного цитостатической терапией. Эти нарушения приводят к высокой смертности больных, ранней инвалидизации, значительно снижают качество жизни. До недавнего времени полные длительные ремиссии наблюдались крайне редко. Без лечения средняя продолжительность жизни больных составляет 6 месяцев [28,51]. При проведении курсов полихимиотерапии (схемы: МР, М-2, СУМР, АВСМР и др.) этот показатель увеличивается до 3 лет [28]. В Европе только около 35% пациентов с ММ проживают пять лет после установления диагноза. Частыми причинами летальных исходов являются вторичные иммунодефицита, цитопении. В связи с этим поиск оптимизации выбора тактики медикаментозной терапии, улучшающих иммунную реактивность таких больных делает актуальным изучение влияния принципиально новой цитостатической терапии на показатели иммунного статуса больных множественной миеломой [54].

Основными критериями эффективности лечения множественной миеломы являются [10,62]:

1) Полная ремиссия: отрицательный результат иммунофиксации сыворотки и мочи; исчезновение любых мягкотканных плазмоцитом; менее 5% плазматических клеток в костном мозге;

2) Истинная полная ремиссия: полная ремиссия в сочетании: нормальное соотношение легких цепей; отсутствие клональных клеток в костном мозге по данным иммуногистохимического или иммунофлюоресцентного исследования;

3) Очень хорошая частичная ремиссия: парапротеин в сыворотке и моче не определяется при электрофорезе, только — при иммунофиксации; снижение уровня парапротеина в сыворотке минимум на 90%;

4) Частичная ремиссия: парапротеин в сыворотке и моче уменьшился на 50% и более; снижение уровня плазматических клеток в костном мозге более чем на 50%; уменьшение размеров мягкотканных плазмоцитом более чем на 50%;

5) Стабилизация: улучшение, но не соответствие выше указанным критериям;

6) Прогрессировать: повышение более чем на 25% по сравнению с достигнутым уровнем: парапротеинов сыворотки и мочи; процент плазматических клеток в костном мозге более 10%; возникновение новых костных и мягкотканных плазмоцитом или увеличение существующих; развитие гиперкальциемии;

M.Wang и соавт. (2008) на основании ретроспективного анализа результатов лечения 759 пациентов ММ в период 1987-2007 было показано, что увеличение продолжительности жизни этих больных тесно связано с уровнем ответа на проводимую терапию. Достижение полного ответа в соответствии с критериями позволяет существенно продлить жизнь пациентам: медиана выживаемости этой группы

больных - 9,6 года, в то время как при частичном ответе и отсутствии ответа на терапию она составляет соответственно 4,0 и 2,2 года [4].

В настоящее время химиотерапия обычно назначается больным с симптомокомплексом ММ или пациентам без симптомов, но с признаками миеломного повреждения органов. Часто лечение откладывается до тех пор, пока не появятся признаки прогрессирования заболевания или ухудшения функции органов. Не проводится лечение в первой стадии заболевания при отсутствии клинических проявлений, при отсутствии рентгенологических признаков поражения костей и низком уровне парапротеина. Рентгенологические признаки повреждений скелета являются показанием для немедленного начала лечения, даже при отсутствии клинических симптомов [13,47].

До середины прошлого века не было лекарственных средств, эффективных при ММ. До появления алкилирующих агентов средняя продолжительность жизни больных ММ составляла от момента первых симптомов в среднем 17 мес., а от начала лечения - 7 мес. Выдающимся событием в лечении ММ стал синтез и испытание в 1953 г. в России сарколизина и в том же году в Англии его левовращающего изомера, названного мелфаланом (алкераном) [23]. Первое сообщение об успешном применении сарколизина у нескольких больных миеломой было сделано группой сотрудников Российского онкологического центра в 1958 г. В 1962 г. Б. Bergsagel с соавт. сообщили, что мел фал ан может вызывать ремиссии у трети больных ММ. Сочетание мелфалана с преднизолоном, предложенное 11. А1ехашап в 1969 г., позволило улучшить результаты лечения ММ. Химиотерапия мелфаланом и преднизолоном (МР-терапия) на протяжении 30 последующих лет оставалась стандартной терапией ММ. Непосредственная эффективность МР-терапии составляет 50-

60%, медиана длительности сохранения ответа - приблизительно 2 года, медиана выживаемости - 3-3,5 года. При проведении МР терапии 5-10%> больных могли пережить 10-летний срок от начала лечения [23,28].

Более трех десятилетий совместное пероральное назначение мелфалана в малых и средних дозах и преднизолона (схема МР) остается основной схемой начальной терапии пожилых пациентов с ММ, которым высокодозное лечение не может быть выполнено. В нескольких исследованиях было показано, что по эффективности циклофосфан аналогичен мелфалану как в монорежиме, так и в комбинации с преднизолоном, но менее токсичен. Поэтому в настоящее время данное сочетание рекомендуют пожилым первичным больным с цитопениями. К сожалению эффективность терапии и общая выживаемость больных при этом сегодня расцениваются как неудовлетворительные, так как отмечается низкий процент достижения плато и ремиссии, а при прогрессе заболевания проведение терапии высокими дозами алкерана приводит к возникновению резистентности и повышению летальности [7,19].

Основными показаниями к назначению полихимиотерапии у первичных больных являются неблагоприятные прогностические факторы, а также развитие резистентности к терапии МР. Из схем ПХТ наиболее широкое распространение получили программы М2 и чередование УМСР/УВАР, схемы УАО (при агрессивно протекающей миеломе), АВСМ (при сопутствующей патологии - сахарный диабет, язвенная болезнь, винкристиновая нейропатия) [23].

Чувствительность к указанным схемам химиотерапии является одним из важнейших прогностических критериев. Длительный поиск оптимизации терапии ММ не позволял достигать продолжительных ремиссий заболевания и не менял на протяжении последних 40 лет

показатели выживаемости больных множественной миеломой. В настоящее время пятилетняя выживаемость больных ММ, получающих обычную химиотерапию, составляет 29% [23]. Только применение интенсифицированных курсов полихимиотерапии (VAD, VBMP), высокодозной химиотерапии, трансплантации костного мозга изменили кардинальным образом прогноз у пациентов с ММ. Однако, возрастные ограничения, наличие сопутствующей соматической патологии у большинства больных множественной миеломой не позволяли использовать указанную терапию.

Совершенно новые возможности преодоления генетически обусловленной резистентности к химиотерапии появились с созданием лекарственного препарата — бортезомиб (велкейд). Это препарат с принципиально новым механизмом действия первоначально был создан как вторая линия лечения. Однако, учитывая отсутствие достижения плато и повышения выживаемости стал применяться в качестве первой линии. Бортезомиб был разрешен к применению в США в марте 2003 года, а в Европе — в апреле 2004 года. Его высокая эффективность при лечении пациентов с разными стадиями ММ. показана в целом ряде исследований - SUMMIT, APEX, VISTA и др.[11,97,125]. Результаты этих исследований позволяют рассматривать бортезомиб как основной компонент новых стандартных схем терапии для пациентов с ММ, которым не планируется проведение трансплантации костного мозга [90,107].

Бортезомиб является обратимым высокоселективным ингибитором активности протеасомы 26S и представляет собой модифицированную борную кислоту. Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб

ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу клеток.

В эксперименте (in vitro) было показано, что миеломные клетки почти в тысячу раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки крови (включая лимфоциты и плазмоциты) [4,16].

Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF—кВ. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-рб5) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоле. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т. к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-кВ р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы [14,16].

Однако, как и любой противоопухолевый препарат, бортезомиб не лишен токсических свойств. Прежде всего необходимо учитывать его нейтро-, гепато-, кардио-, нефротоксичность. Принимая во внимание механизм действия препарата, несомненным является его цитотоксическое действие на клетки крови и костного мозга, что характеризуется развитием возможных цитопенических состояний.

Нейтропения, обусловленная прямым или опосредованным действием бортезомиба, несомненно, приводит к развитию вторичного иммунодефицита, который может манифестироваться витальными инфекционными осложнениями.

Несмотря на достаточные познания в механизме действия бортезомиба на опухолевые клетки по-прежнему остаются не решенными вопросы:

1. Какой группе больных целесообразно использовать лечение бортезомибом в качестве первой линии терапии.

2. Не определено влияние бортезомиба на показатели иммунной системы больных множественной миеломой и возникновение вторичных иммунодефицитов

3. Используемые критерии эффективности терапии (результаты аспирационного исследования костного мозга, оценки уровня моноклональных парапротеинов в крови и моче) не позволяют четко оценить эффект от терапии бортезомибом, достижение полной ремиссии заболевания либо превалирование побочных эффектов, развитие инфекционных осложнений.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Бакулина, Елена Сергеевна

выводы

1. Нарушения иммунного статуса у больных множественной миеломой определяются не только степенью накопления опухолевой массы в организме пациента, но и вторичными иммунными нарушениями на фоне цитостатического лечения бортезомибом в сочетании с дексаметазоном и алкерансодержащими схемами.

2. У больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом в сочетании с дексаметазоном, отмечаются значимые нарушения со стороны лимфоцитарного и гранулоцитарного ростков кроветворения, заключающиеся в подавлении выработки СБ19+ (5,5% после лечения по сравнению с 14,9% до лечения) и СБ20+ (11,5% после лечения по сравнению с 33,2% до лечения), усугублении цитохимических признаков дисгранулоцитопоэза (снижение степени реакции общих липидов в зрелых и незрелых клетках и миелопероксидазы в зрелых клетках, повышение степени реакции углеводов в зрелых клетках и индекса а-нафтилацетатэстеразы в незрелых клетках) (р<0,05) в сочетании с угнетением фагоцитарной активности циркулирующих в крови зрелых нейтрофилов.

3. У больных множественной миеломой доказано преимущественное подавляющее действие алкерансодержащих схем цитостатического лечения по сравнению с бортезомибом на Т-клеточное звено иммунной системы, характеризующееся снижением уровня в крови СБ4+(22,3% до лечения и 17,3% после) и СБ8+(18,7% до лечения и 12,3% после) и определяющее неблагоприятный прогноз заболевания (р<0,05).

4. Выявление у больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом и дексаметазоном, повышения активности щелочной фосфатазы в незрелых клетках и снижение ее активности в зрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга в сочетании со снижением абсолютного уровня СБ19+ (с 14,9% до 5,5%) и СБ20+ (с 33,2% до 11,5%) (р<0,05) свидетельствует о благоприятном прогнозе заболевания и эффективности терапии.

5. Бортезомиб в сочетании с дексаметазоном может способствовать развитию или усугублению лекарственной нефропатии у пациентов с множественной миеломой, что требует тщательного мониторинга функции почек в случаях их исходного поражения или при развитии вторичного амилоидоза для своевременной коррекции вводимых разовых доз бортезомиба.

6. У больных множественной миеломой бортезомиб по сравнению с алкерансодержащими схемами полихимиотерапии оказывает менее выраженное токсическое и супрессивное действие на гранулоцитарный росток кроветворения.

7. Терапия бортезомибом по сравнению с алкерансодержащими схемами обладает менее выраженным повреждающим гематоксическим эффектом на уровне незрелых клеток гранулоцитарного ростка кроветворения, что говорит о более высоком риске развития выраженных и длительных нейтропений и сохранения несостоятельности фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови у больных множественной миеломой, получающих алкерансодержащие схемы лечения, даже на фоне регрессии лейкопении.

8. Повышение активности щелочной фосфатазы в незрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга и снижение активности в зрелых на фоне снижения фагоцитарной активности нейтрофилов крови, оцениваемой по НСТ-тесту, уменьшение содержания в крови СОЗ+, С04+, СБ8+ при минимальном положительном эффекте на опухолевую массу, следует рассматривать, как формирование дизадаптивных нарушений со стороны иммунной системы в результате токсического действия цитостатиков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным множественной миеломой целесообразно проводить цитохимические исследования активности щелочной фосфатазы и пероксидазы в зрелых и незрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга, определение фагоцитарной активности (НСТ-тест) нейтрофилов и уровень СБ19+, С020+ лимфоцитов в периферической крови для определения риска инфекционных осложнений у больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом или алкерансодержащими схемами.

2. Выявление у больных ММ повышения активности щелочной фосфатазы в незрелых клетках и снижение ее активности в зрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга в сочетании со снижением абсолютного уровня СБ19+ и С020+ следует оценивать как позитивный ответ на терапию бортезомибом и благоприятный прогноз заболевания.

3. Определение у пациентов с множественной миеломой на фоне проводимых курсов цитостатического лечения значимого снижения уровня в крови лимфоцитов: С04+, СБ19+, СТ)20+ рекомендуется рассматривать как неблагоприятный признак заболевания и напротив - как благоприятный признак: повышение СБ4+, СБ8+ в сочетании со значительным снижением в крови СБ19+,С020+.

4. Больных множественной миеломой, получающих лечение бортезомибом, у которых выявляется снижение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов, оцениваемой по НСТ-тесту, в сочетании с цитохимическими признаками снижения активности щелочной фосфатазы в зрелых клетках гранулоцитарного ряда костного мозга и значимым уменьшением уровня в крови СБ19+ и

СБ20+ необходимо относить к группе высокого риска по развитию инфекционных бактериальных осложнений.

5. При наличии сопутствующей патологии почек или развитии вторичного амилоидоза больным множественной миеломой на фоне терапии бортезомибом необходим- тщательный динамический контроль функции почек со своевременной коррекцией доз препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бакулина, Елена Сергеевна, 2013 год

Список литературы

1. Абдулкадыров K.M. Гематология. Новейший справочник. - М., ЭКСМО, 2004. - 928с.

2. Абдулкадыров K.M. Клиническая гематология. Справочник. - Спб.: «ПитерПринт», 2006. - 447с.

3. Абдулкадыров К. М., Стельмашенко JI. В., Бессмельцев С. С. и др. Прогностическая ценность некоторых биохимических и иммунологических факторов при множественной миеломе // Вопросы онкологии. - 1998. - Том 44. - N3. - С.304-309.

4. Авксентьева М.В., Воробьев П.А. Клинико-экономический анализ применения бортезомиба (велкейд) при множественной миеломе // Проблемы стандартизации в здравоохранении - 2007. - №4. - С.7-10.

5. Алексеев Г.А., Андреева Н.Е. Миеломная болезнь. - М.: Медицина, 1966. - 246с.

6. Андреева Н.Е., Чернохвостова Е.Б. Иммуноглобулинопатии. - М.: Медицина, 1985. - 240с.

7. Андреева Н.Е., Балакирева Т.В. // Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. - М.: Ньюдиамед. - 2003. - Т.2. - С.151-172.

8. Андреева Н.Е., Магомедова Е.Ю. // Гематология и трансфузиология. - 1997. - №4. - С.4-11.

9. Бейн Дж., Гупт Р. Справочник гематолога A-Z / Под ред. О.А.Рукавицына. - М., БИНОМ, 2004. - 280с.

10. Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М. Множественная миелома [монография]. - СПб.: Диалект, 2004. - 448с.

11. Бессмельцев С.С., Стельмашенко JI.B., Карягина Е.В., Степанова Н.В., Абдулкадыров K.M., Мачюлайтене Е.Р., Салогуб

Г.Н., Медведева Н.В., Скороход И.А., Подольцева Э.И., Матюхина JT.M., Костина О.Я. и др. Бортезомиб в терапии 1й линии при лечении больных множественной миеломой // Российские медицинские вести. - 2009. - Т. 14. - № 4. - С.29-37.

12. Бессмельцев С. С., Стельмашенко JI. В., Подольцева Э. И. и др. Первый опыт применения в России препарата Велкейд (бортезомид) в лечении рефрактерных и рецидивирующих форм множественной миеломы // Медицинские новости. - 2007. - N11. -С.69-73.

13. Бессмельцев С.С., Стельмашенко JI.B. Сравнительная оценка различных методов лечения больных с множественной миеломой // Эфферентная терапия. - 2000. - N2. - С.54-63

14. Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Стельмашенко JI.B., Степанова Н.В., Мачюлайтене Е.Р., Салогуб Г.Н., Абдулкадыров K.M., Малахова Т.Р., Скороход И.А., Медведева Н.В., Крылова Л.И., Подольцева Э.И., Матюхина Л.М., Низамутдинова A.C., Костина О .Я., Плюшкина Е.Ю. и др. Бортезомиб (Велкейд) в комбинации с дексаметазоном в лечении рефрактерных/ рецидивирующих форм множественной миеломы. Результаты заключительного анализа // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2009. - Т.2. - №3. - С.236-244.

15. Бессмельцев С. С., Карягина Е. В., Стельмашенко Л. В.и др. Частота, характеристика и методы лечения периферической нейропатии у больных множественной миеломой, получающих бортезомиб (велкейд) // Онкогематология. - 2008. - N3. - С.52-62.

16. Бессмельцев С. С., Стельмашенко Л. В.,. Карягина Е. В. и др. Бортезомиб (Велкейд) в индукционной терапии множественной миеломы // Клиническая онкогематология: фундаментальные

исследования и клиническая практика. - 2008. - Том1. - N4. - С.315-322.

17. Богданов А.Н., Мельниченко В .Я. Множественная миелома и другие иммуносекретирующие опухоли: Учеб. Пособие. -СПб.: ВМедА. - 2003. - 147с.

18. Боровиков В.П. Программа STATISTIC А для студентов и инженеров. Компьютер пресс. 2-е издание, переработанное и дополненное. Москва. - 2001. - 212с.

19. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии. Москва. - 2001. - С. 107.

20. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Есенин В.В., Есенина Т.В., Скрипкина Н.С., Малиновская Е.А., Груздова А.В., Макарова Н.В. Лечение больных множественной миеломой препаратом «Велкейд» //Дальневосточный медицинский журнал. -2009. - № 4. - С.63-65.

21. Волкова М.А. - ред. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей. М.: «Медицина». - 2001. - С.847-872.

22. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. М.: «Медицина». - 2007. - 1120с.

23. Волкова М.А. - ред. Алкеран, лейкеран, милеран, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, веллферон, зовиракс в онкологической практике. - М.: Полигран. - 1994. - 96с.

24. Воробьев А.И. Руководство по гематологии: в Зт. Изд-во «Ньюдиамед». - 2003. - С.134-181.

25. Вуд М.Э., Пол А. Банн. Секреты гематологии и онкологии // Под редакцией Ю.Н.Токарева, А.Е.Бухны. - М, Бином. -1997.-344с.

26. Вотякова О.М., Османов Д.Ш., Демина Е.А., Фалалеева Н.А., Бялик Т.Е., Рябухина Ю.Е., Тимофеева О.Л., Громова Е.Г.,

Купрышина H.A., Кочергина H.B. и др. Использование велкейда при множественной мнеломе // Терапевтический архив. - 2007. - Т.79. - № 7. - С.70-73.

27. Вотякова О.М., Демина Е.А. Множественная миелома // Клиническая онкогематология / Под ред. М.А. Волковой. - М.: Медицина. - 2001. - С.423-449.

28. Вотякова О.М. Множественная миелома: достижения лекарственного лечения XX-XXI веков // Онкогематология. - 2004. -Т.6.-№4.-С.19-25.

29. Вотякова О.М. Современная терапия множественной миеломы // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Прил.З. - С.33-41.

30. Гланц С. Медико-биологическая статистика. - М.: Практика. - 1999. - 459с.

31. Голенков А.К., Назарова И.Н., Петроченков А.юН., Серова Л.Д., Сибирякова Л.Г., Старков А.Е. Распределение HLA-антигенов 1 класса у больных с множественной миеломой. // Гематология и трансфузиология. - 1993. - Т.38. - №2. - С. 10-12.

32. Голенков А. К. Фармакодинамическая характеристика эффективности велкейда при резистентной и рецидивной множественной миеломе: определение свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки крови // Терапевтический архив. - Т.81.

- №7.-2009.-С.37-41.

33. Голенков А. К., Шабалин В. Н. Множественная миелома.

- СПб.: Гиппократ. - 1995. - 140с.

34. Городецкий В.М. Осложнения противоопухолевой терапии // Гематология и трансфузиология. - 1998. - Т.43. - №1. -С.15.

35. Давыдов М.И., Аксель Е.М. // Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000г. - М.: РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2002. - С.85-106.

36. Денхэм М.Дж., Чанарина Я.И. Болезни крови у пожилых. - М.: Медицина. - 1989. - 352с.

37. Зарайский М. И., Подольцева Э. И. Роль HLA-антигенов в прогнозировании активности течения множественной миеломы // Терапевтический архив. - 1998. - Том 70. - N7. - С.42-46.

38. Зарецкая Ю.М. Главный комплекс гистосовместимости. // 2-й съезд иммунологов России. - 1999. - С.93-95.

39. Зуева Е. Е. Диагностика множественной миеломы и мониторинг эффективности терапии // Иммунология гемопоэза. -2008. - Т. 5. - №2. - С.34-59.

40. Исхаков А.Т., Рузыбикиев P.M., Исхакова Д.А. Метод HLA-типирования как инструмент прогноза предрасположенности человека к заболеваниям // Иммунология. - 1996. - №3. - С.54-56.

41. Калимуллина Д. X., Бакиров А. Б., Викторова Т. В. Множественная миелома: клинико-генетические аспекты. - РАН, Уфимский научный центр, Институт биохимии и генетики Уфа: Гилем. - 2004. - 120с.

42. Канарская Т.С., Киселев И.В. Опыт применения велкейда при множественной миеломе //Терапевтический архив. - 2008. - Т.80. -№10. -С.53-55.

43. Капорская Т. С., Киселев И. В. Опыт применения Велкейда при множественной миеломе // Терапевтический архив. -2008. - Т.80. -N10. - С.53-55.

44. Козинец Г.И. Интерпретация анализов крови и мочи и их клиническое значение. Москва. «Триада-Х». - 1998. - 111с.

45. Козлов A.B., Слепышева B.B. Определение белка сыворотки крови // Terra Medica, приложение «Лабораторная диагностика. - 2005. - №3(8).

46. Кольер Дж. А.Б., Лонгмор Дж. М., Харвей Дж. Т. Оксфордский справочник для клинициста. - М., Медицина. - 2000. -992с.

47. Круглова Г.В., Вотякова О.М. Множественная миелома // Химиотерапия опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И.Переводчиковой. - М., 2000. - С. 262-269.

48. Куртова A.B., Сиваченко Е.Б., Уткина Л.А. и др. Иммунофенотипирование костного мозга для диагностики множественной миеломы. Практические аспекты // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - N1. - С. 17-20.

49. Лакин Г.Ф.. Биометрия: Учеб. Пособие для биол.спец.вузов - 4-е изд., перераб. и дополн. - М.: Высш. шк., 1990. -352с.

50. Лисуков И. А. Иммунологические аспекты множественной миеломы: Патогенез, клиника, лечение. Новосибирск: Наука, 2003.

51. Лучинин А. С. Эффективность применения комбинации бортезомиба, мелфалана и преднизолона при множественной миеломе // Гематология и трансфузиология. - 2009. - Т.54. - №4. - 2009. - С.9-13.

52. Медицинская биохимия: Лабораторный практикум под редакцией Семиколеновой Н. А. - Омск, издательство ОмГУ, 2005.

53. Митина Т. А. Клиническая характеристика кумулятивного эффекта велкейда при резистентной и рецидивирующей множественной миеломе // Терапевтический архив. - 2008,- Т.80.- №7,- С.48-50.

54. Митина Т. А., Голенков А. К. Клиническая характеристика кумулятивного эффекта Велкейда при резистентной и рецидивирующей множественной миеломе // Медицинские новости. -2008.-N10.-С.49-51.

55. Моисеев С.И., Салогуб Г.Н., Степанова Н.В. Современные принципы диагностики и лечения множественной миеломы. - Спб.: Издательство СпбГМУ, 2006. - 39с.

56. Моисеенко В.Д., Блинов H.H. Современная тактика лечения больных злокачественными новообразованиями с метастазами в кости: Пособие для врачей. - Спб., 1996. - 30с.

57. Назаренко Г.И., Кишкун A.A. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. Современные медицинские технологии. М., Медицина. - 2000. - 544с.

58. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов. Том 3. Кн. 2. М., Мед.литература. - 1999. - 345с.

59. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Том 4. М., Мед.литература. - 2001. - 372с.

60. Поспелова Т. И., Скворцова Н. В., Нечунаева И. Н. Результаты лечения множественной миеломы препаратом бортезомиб // Онкогематология. - 2009. - N2. - С.35-41.

61. Прокопенко Е.И., Щербакова Е.О., Ватазин A.B., Ветчинникова О.Н., Кошелев Р.В., Будникова Н.Е., Гулимова С.Ю. Множественная миелома, осложненная развитием почечной недостаточности: проблемы диагностики и лечения // Нефрология и диализ. - 2007,- Т.9. - №3. - С.343-343.

62. Рукавицын O.A. Гематология. - ред. Спб.: ООО «Д.П.», 2007. - 912с.

63. Рукавицын O.A. Применение протеасомных ингибиторов при лечении больных множественной миеломой (обзор) // Терапевтический архив. - 2006. - Т.78. - №10. - С.40-44.

64. Рукавицын О. А., Сидорович Г. И. Множественная миелома и родственные заболевания. - Москва: БИНОМ. Лаб. знаний, 2006.

65. Рукавицын О. А., Сидорович Г. И. Парапротеинемические гемобластозы. Москва: ГЭОТАР-Медиа; Санкт-Петербург, 2008. - 304с.

66. Савченко В.Т., Паровичникова E.H. Гемобластозы // Избранные лекции по клинической онкологии. Под редакцией В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. М., 2000. - с.723-725.

67. Степанова Н. В., Мачюлайтене Е. Р., Салогуб Г. Н., Мельникова Е. В. Нейротоксичность бортезомиба в лечении множественной миеломы: опыт одного центра и обзор литературы // Онкогематология. - 2009. - N1 . - С.21-28.

68. Шабашова Н.В. Лекции по клинической иммунологии. Санкт-Петербург. 1998. - С.113.

69. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови / Под ред. Ю.В. Наточина. - Спб., «Невский диалект». - 2000. - 465с.

70. Чертков И.Л., Дризе Н.И. Взлеты и падения клеточной гематологии за три четверти века. // Гематология и трансфузиология. 2001. - Т.46. - №3. - С.10-14.

71. Яздовский В.В. система HLA. // Гематология и трансфузиология. - 1991. - №7. - С.30-35.

72. Ярилин А. А, Основы иммунологии. // Москва. «Медицина». - 1999. - С. 602.

73. Adachi Y, Yoshio-Hoshino N, Nishimoto N. Gene therapy for multiple myeloma // Current gene therapy. - 2008 Aug. - 8(4): 247-55.

74. Adams J. // Haematology. - 2003. - Vol. 70, №4.. p.265.

75. Badros A, Burger AM, Philip S, Niesvizky R, Kolla SS, Goloubeva O, Harris C, Zwiebel J, Wright JJ, Espinoza-Delgado I, Baer MR, Holleran JL, Egorin MJ, Grant S. Phase I study of vorinostat in combination with bortezomib for relapsed and refractory multiple myeloma // Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2009 Aug 15. - 15(16): 5250 - 7. Epub 2009 Aug 11.

76. Bailliere's. Clinical Haematology. International Practice and Researche. Multiple Myeloma /Guest ed. Mandelli. - London -Philadelphia - Sydney: Baillie Tindall, 1995.

77. Benner R., Hijmans W., Haaijman J.J. // Clin. Exp. Immunol. - 1981. - Vol.46. -P.l-8.

78. Bergsal D.E, Wong O., Bergsal P.L. // Blood. - 1999. - Vol. 94. -P.l 174-1182.

79. De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Cancer: principles and practice of oncology. // Philadelphia etc.: Lippincott Williams & Wikins.-2001.

80. Drach J., Ackermann J., Fritz E. et al. // Blood. - 1998. -Vol.42. - P.802-809.

81. Drach J., Schuster J., Nowotny H. et al. // Cancer Res. -1995. - Vol.55. - P.3854-3859.

82. Drach J., Kaufmann H.// Ann. Oncology. - 2002. - Vol. 13, suppl.4. - P. 43-46.

83. Eds v.T. DeVita, Hellman S, Rosenberg S.A. Cancer: principles and practice of oncology. - Philadelphia etc.: Lippincott Williams & Wikins. -2001.

84. Einsele H. Bortezomib // Recent results in cancer research. Fortschritte der Krebsforschung. Progrès dans les recherches sur le cancer. -2010.-Vol.184.-P.173-187.

85. Fionda C, Soriani A, Malgarini G, Iannitto ML, Santoni A, Cippitelli M. Heat shock protein-90 inhibitors increase MHC class 1-related chain A and B ligand expression on multiple myeloma cells and their ability to trigger NK cell degranulation // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2009 Oct 1. - 183(7): 4385-94. Epub 2009 Sep 11.

86. Flactit M., Zandecki M., Lai J. et al. // Leucemia. - 1995. -Vol.9. -P.2109-2114.

87. Functional interaction of plasmacytoid dendritic cells with multiple myeloma cells: a therapeutic target // Cancer Cell. - 2009 Oct 6. -16(4): 309-23.

88. Gardon Eds G., Durie B.G.M. Multiple Myeloma. - London -Sydney - Auckland: Arnold. - 1996.

89. Gay F, Palumbo A. Management of disease- and treatment-related complications in patients with multiple myeloma // Medical oncology (Northwood, London, England). - 2010 May 14.

90. Genin E, Reboud-Ravaux M, Vidal J. Proteasome inhibitors: recent advances and new perspectives in medicinal chemistry // Current topics in medicinal chemistry. - 2010. - 10(3): 232-56.

91. Hideshima T, Richardson PG, Anderson KC. Targeting proteasome inhibition in hematologic malignancies // Reviews in clinical and experimental hematology. - 2003 Jun. - 7(2): 191-204.

92. Huang L, Chen CH. Proteasome regulators: activators and inhibitors // Current medicinal chemistry. - 2009. - 16 (8): 931-9.

93. Hullin C., Façon T., Rodon P. et al. Efficacy of Melfalan and Prednisolon Plus Thalidomide in Patients Older Than 75 Years With

Newly Diagnosed Multiple Myeloma: IFM 01/01 Trial // Journal of Clinical Oncology. - 2009. - Vol.27, Is 22. - P. 3664-3670.

94. Hussein MA. Nontraditional cytotoxic therapies for relapsed/refractory multiple myeloma // The Oncologist. - 2002. - 7 Suppl 1:20-9.

95. Hussein MA. Pharmacotherapy of multiple myeloma // Expert opinion on pharmacotherapy. - 2006 Apr. - 7(6): 767-81.

96. Jaffe E., Harris N., Stein H. et al. Pathology and Genetics of Tumors of Haematopoetic and Lymphoid Tissues // World Health Organization Classification of Tumors. - Lyon: IARC Press. - 2001. -351p.

97. Jagannath S., Richardson P.G., Barlogie B. et al. SUMMIT/CREST Investigators. Bortezomib in combination with dexamethasone for the treatment of patient with relapsed and/or refractory multiple myeloma with less than optimal response to bortezomib alone // Haematologica. - 2006. - Vol. 91, №7. - P. 929-934.

98. Joshua JD., Gibson J. Epidimiology of plasma cell disorders // Myeloma. - Martin Dunitz. - 2002. - P. 139-151.

99. Kastritis E, Palumbo A, Dimopoulos MA. Treatment of relapsed/refractory multiple myeloma // Seminars in hematology. - 2009 Apr. - 46(2): 143-57.

100. Koreth J, Alyea EP, Murphy WJ, Welniak LA. Proteasome inhibition and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a review // Biology of blood and marrow transplantation: journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2009 Dec. - 15(12): 1502-12.

101. Krliger WH, Kiefer T, Schiiler F, Lotze C, Busemann C, Dolken G.Complete remission and early relapse of refractory plasma cell leukemia after bortezomib induction and consolidation by HLA-

mismatched unrelated allogeneic stem cell transplantation // Onkologie. -2007 Apr. - 30(4): 193-5. Epub 2007 Mar 23.

102. Kuehl M., Cultaro C., Dib A. et al. // Haematology Journal. -2003,- Vol.4, Suppl.l. - S.15.

103. Malpas J.S., Bergsagel D.E., Kyle R.A., Anderson C.A. Myeloma: Biology and magament. Second edition. - Oxford - New York -Tokyo: Oxford University Press. - 1998.

104. Mateos M.V., Oriol A., Martinez J. et al. Bortezomid (Velcade)-Melfalan-Prednisolone (VMP) Versus Velcade-Thalidomide-Prednisolone (VTP) in Elderly Untreated Multiple Myeloma Patients // Haematologica. - 2009. - Vol.94, Suppl.2. - P. 190. - Abstr. 0471.

105. Menta J., Singal S. Myeloma. - Martin Dunitz LTD. - 2002.

106. Miki H, Ozaki S, Tanaka O, Lee E, Takimoto T, Watanabe H, Fujii S, Nakamura S, Kagawa K, Takeuchi K, Yata K, Abe M, Kagami S, Matsumoto T. Marked improvement of platelet transfusion refractoriness after bortezomib therapy in multiple myeloma // International journal of hematology. - 2009 Mar. - 89(2): 223-6. Epub 2009 Feb 20.

107. Multiple myeloma: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up // Annals of Oncology. - 2008. - Vol.19, Suppl.2. - P.55-57.

108. Multiple myeloma Manifesto. European network of myeloma patient groups. - http://myeloma-euronet.org/en/manifesto/ manifesto.php.

109. Nencioni A, Griinebach F, Patrone F, Ballestrero A, Brossart P. Proteasome inhibitors: antitumor effects and beyond // Leukemia. - 2007 Jan. - 21(1): 30-6. Epub 2006 Nov 9.

110. O'Connor OA, Czuczman MS. Novel approaches for the treatment of NHL: Proteasome inhibition and immune modulation // Leukemia & lymphoma. - 2008. - 49 Suppl 1: 59-66.

111. Oyan B, Koc Y, Ozdemir E, Kars A, Turker A, Tekuzman G, Kansu E. High complete remission rate and durable remissions achieved with rational use of autologous stem-cell transplantation, thalidomide maintenance, and non-myeloablative allogeneic transplantation in patients with multiple myeloma. // Clinical transplantation. - 2009 Nov-Dec. -23(6): 839-47.

112. Palumbo A., Bringhen S., Rossi D. et al. A phase III study of VMPT versus VMP in newly diagnosed elderly myeloma patients // Journal of Clinical Oncology. - 2009. - Vol. 27, Suppl. ASCO Annual Meeting. - Abstr. 8515.

113. Perez LE, Parquet N, Meads M, Anasetti C, Dalton W. Bortezomib restores stroma-mediated AP02L/TRAIL apoptosis resistance in multiple myeloma // European journal of haematology. - 2010 Mar. -84(3): 212-22. Epub 2009 Nov 17.

114. Rajkumar SV, Richardson PG, Hideshima T, Anderson KC. Proteasome inhibition as a novel therapeutic target in human cancer // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2005 Jan 20. - 23(3): 630-9.

115. Ravaglia S, Corso A, Piccolo G, Lozza A, Alfonsi E, Mangiacavalli S, Varettoni M, Zappasodi P, Moglia A, Lazzarino M, Costa A. Immune-mediated neuropathies in myeloma patients treated with bortezomib // Clinical neurophysiology : official journal of the International Federation of Clinical Neurophysiology. - 2008 Nov. -119(11): 2507-12. Epub 2008 Oct 1.

116. Ria R, Vacca A, Mangialardi G, Dammacco F. Delayed complete remission in a patient with multiple myeloma // European journal of clinical investigation. - 2008 Dec. - 38(12): 966-8.

117. Richardson P.G., Mitsiades C., Schlossman R. et al. Bortezomib in the front-line treatment of multiple myeloma // Expert Review of Anticancer Therapy. - 2008. - Vol.8, №7. - P.1053-1072.

118. Richardson P.G., Sonneveld P., Schuster M. et al. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial // Blood. - 2007. - Vol. 110. - №10. -P.3557-3560.

119. Roccaro AM, Hideshima T, Richardson PG, Russo D, Ribatti D, Vacca A, Dammacco F, Anderson KC. Bortezomib as an antitumor agent // Current pharmaceutical biotechnology. - 2006 Dec. - 7(6): 441-8.

120. San Miguel J.F., Schlag R., Khuageva N.K., Dimopoulos M.A., Shpilberg O., Kropff M., Spicka I., Petrucci M.T., Palumbo A., Samoilova O.S., Dmoszynska A., Abdulkadyrov K.M., Schots R., Jiang B., Mateos M.V., Anderson K.C., Esseltine D.L., Liu K., Cakana A., Van De Velde H. et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma // New England Journal of Medicine. -2008.-Vol.359. - №9.-P.906-917.

121. Shaughnessy J., Barlogie B. // Curr. Top. Nicrobiol. Immunol. - 1999. - Vol. 246. - P. 199.

122. Shi J, Tricot GJ, Garg TK, Malaviarachchi PA, Szmania SM, Kellum RE, Storrie B, Mulder A, Shaughnessy JD Jr, Barlogie B, van Rhee F. Bortezomib down-regulates the cell-surface expression of HLA class I and enhances natural killer cell-mediated lysis of myeloma // Blood. - 2008 Feb 1.- 111(3): 1309-17. Epub 2007 Oct 18.

123. Tricot G., Sawyer J. R., Jagannath S. et al. // J. clin. Oncol. -1997. - Vol. 15. - P.2569-2666.

124. Tsukamoto S, Yokosawa H. Inhibition of the Ubiquitin-Proteasome System by Natural Products for Cancer Therapy // Planta medica. - 2010 Feb 25.

125. Van Rhee F, Szmania SM, Dillon M, van Abbema AM, Li X, Stone MK, Garg TK, Shi J, Moreno-Bost AM, Yun R, Balasa B, Ganguly B, Chao D, Rice AG, Zhan F, Shaughnessy JD Jr, Barlogie B, Yaccoby S, Afar DE. Combinatorial efficacy of anti-CSl monoclonal antibody elotuzumab (HuLuc63) and bortezomib against multiple myeloma // Molecular cancer therapeutics. - 2009 Sep. - 8 (9): 2616-24. Epub 2009 Sep 1.

126. Van Riet I., Van Camp B. // Leuk. Lymph. - 1993. - Vol.9. -P.441-452.

127. Wang M., Giralt S., Handy B. et al. Complete remission and survival in multiple myeloma // Journal of clinical oncology. - 2008. -Vol.26, №15S. -P.8523.

128. Yuan ZG, Hou J, Wang DX, Fu WJ, Chen YB, Xi H. Bortezomib-based combination therapy for relapsed or refractory multiple myeloma // Zhonghua nei ke za zhi [Chinese journal of internal medicine], -2008 Feb. -47(2): 102-6.

129. Zweegman S, Janssen JJ, Lokhorst HM. Immune-modulatory effects of bortezomib in GVHD // Leukemia & lymphoma. - 2007 May. -48(5): 853-4.

/