Клинико-эпидемиологическая характеристика и факторы прогноза множественной миеломы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Лучинин Александр Сергеевич

• Лучинин Александр Сергеевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Лучинин Александр Сергеевич

Введение

Глава 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПРОГНОЗ И ЛЕЧЕНИЕ

МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

1. 1 Заболеваемость множественной миеломой

1.2 Факторы прогноза множественной миеломы и системы

стадирования

1.3 Лечение и общая выживаемость больных множественной

миеломой

1.4 Ранняя летальность больных множественной

миеломой

1.5 Вторичный острый лейкоз и миелодиспластический синдром у больных

множественной миеломой

ГЛАВА 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

3.1 Клинико-гематологические показатели больных множественной миеломой

3.2 Анализ эпидемиологических параметров больных множественной миеломой

3.3 Оценка общей выживаемости и ранней летальности больных множественной миеломой

3.4 Частота развития вторичного миелодиспластического синдрома и

острого лейкоза у больных множественной миеломой

ГЛАВА 4. ФАКТОРЫ И МОДЕЛИ ПРОГНОЗА ОБЩЕЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ И РАННЕЙ ЛЕТАЛЬНОСТИ БОЛЬНЫХ

МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ

4.1 Факторы прогноза общей выживаемости больных множественной миеломой

4.2 Модель прогноза ранней летальности больных множественной

миеломой

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ

РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Множественная миелома (ММ) - злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся инфильтрацией костного мозга опухолевыми плазматическими клетками, секрецией моноклонального иммуноглобулина и/или свободных легких цепей, выявляемых в сыворотке крови и/или моче, и симптомами СКЛБ-синдрома (анемия, гиперкальциемия, деструкция костей и почечная недостаточность) [2, 7].

Частота ММ составляет 1% среди всех злокачественных неоплазий и 1015% - гемобластозов. Заболеваемость в странах мира в различных группах населения, отличающихся по полу и расе, колеблется от 0,5 до 11 случаев на 100 тыс. населения в год [89].

Злокачественные новообразования - это одни из самых распространенных заболеваний человека и ведущие причины его смерти. Рост онкологической патологии обусловлен увеличением общей продолжительности жизни (старением) населения. В связи с тем что ММ - это возрастная болезнь системы крови со средним возрастом 60-70 лет, следует ожидать увеличения частоты ее встречаемости в рамках общего роста онкологических заболеваний человека. Неблагоприятный эпидемиологический прогноз в целом по онкологии повышает интерес к медико-статистическому анализу данной патологии и стимулирует проведение эпидемиологических исследований. Отдельным разделом современной эпидемиологии является предиктивная аналитика, включающая в себя анализ информации, на основе которого прогнозируется будущее поведение объектов и субъектов в целях получения целостной картины развития событий, в частности - прогностические модели.

Понимание закономерностей распространенности и заболеваемости ММ является необходимым условием для осуществления поиска причин и выявления новых факторов риска заболевания. Кроме того, владение актуальной эпидемиологической информацией крайне важно для адекватного планирования и

перераспределения экономических затрат, а также для организации научных и клинических исследований.

В нашей стране отсутствуют регулярно обновляющиеся эпидемиологические сведения о ММ. Вместе с тем получение достоверных данных о текущем состоянии проблемы необходимо для повышения качества медицинской помощи таким больным. Для этого требуется регистрация всех пациентов и перманентный мониторинг их статуса. В связи с этим создание популяционного регистра больных ММ с возможностью мониторирования является важной и актуальной задачей.

Естественное течение ММ принимает разные формы. Заболевание может быть быстропрогрессирующим или условно доброкачественным (индолентная или «тлеющая» миелома) [96]. В первом случае миелома часто приводит к ранней гибели пациента в течение одного года. При втором варианте присутствует медленное нарастание симптомов заболевания на протяжении многих лет. Гетерогенность развития болезни является актуальной предпосылкой для изучения причин и поиска закономерностей этого явления. Известно, что продолжительность жизни больных ММ и ответ на терапию зависят от ряда прогностических факторов. На сегодняшний день предложено много систем стадирования и прогноза ММ с использованием разных клинических, биохимических, иммунологических и цитогенетических критериев. Однако они имеют неодинаковую степень эффективности и значимости в клинической практике. Из-за отсутствия универсальной системы прогноза изыскания в этой области продолжаются до сих пор. Основаниями для таких исследований являются новые данные в области биологии и патогенеза ММ, непрерывное совершенствование диагностических критериев заболевания, выбор наименее дорогостоящих методов диагностики для упрощения их применения в рутинной клинической практике, появление новых видов терапии.

За последние 15 лет расширились возможности терапии больных ММ. С 2002 г. официально наступила эра таргетной терапии - высокоэффективных

противоопухолевых препаратов [1]. Этот список пополняется из года в год. Таргетные препараты позволили улучшить результаты лечения ММ и увеличить продолжительность жизни. Одновременно значительно увеличилось число проводимых аутологичных трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК). В то же время традиционные критерии прогноза ММ за аналогичный период активно не анализировались, хотя отдельные работы в этой области периодически встречаются научной литературе. Вопрос, какие из предикторов утратили свою информативность, а какие - нет, остается открытым. Новые классификации групп риска ММ базируются на высокотехнологичных генетических методах обследования, не всегда доступных в практическом здравоохранении.

Не менее важной предпосылкой изучения прогноза заболевания являются расовые, этногенетические и социально-экономические популяционные отличия пациентов во всем мире. Один и тот же прогностический фактор, в силу таких обстоятельств, может неодинаково проявлять свою значимость в разных популяционных группах пациентов [185]. Отсутствие международной стандартизации норм лабораторных показателей, которые входят в различные прогностические системы ММ, неминуемо сказывается на точности прогноза. В результате ряд систем стадирования отличаются по эффективности их применения в зависимости от географической популяции больных. В условиях отсутствия универсальных методов прогноза ММ проблема может быть частично решена за счет большого количества исследований в данной области разными учеными, что позволит обобщить материал в рамках мета-анализа. До настоящего времени комплексного изучения факторов прогноза больных ММ в России не проводилось. В связи с этим изыскания в сфере предиктивной аналитики ММ являются актуальными.

На фоне увеличения общей выживаемости (ОВ) больных миеломой в последние годы и успехов таргетной терапии особое внимание заслуживает проблема ранней гибели пациентов. Вероятно, в скором времени показатель

ранней летальности больных ММ в течение первого года станет не менее значимым фактором оценки эффективности терапии и прогноза наряду с ОВ и частотой ответа на лечение. Именно по этой причине изучение факторов, влияющих на показатели ранней летальности, также является актуальным.

Критерии прогноза и основанные на них прогностические модели - это ведущий инструмент стратификации больных и базовая составляющая для риск-адаптированной и персонифицированной терапии. Принцип персонализации терапии является доминирующим в онкогематологии как наиболее эффективный. При этом ММ не исключение. Анализ результатов лечения в отдельных группах пациентов, разделенных по индивидуальным критериям, позволяет строить действенное дерево принятия врачебных решений.

Степень разработанности темы

К настоящему времени заболеваемость и распространенность ММ в России до конца неизвестна. Отсутствуют исследования на больших выборках, посвященные вопросу закономерностей эпидемиологического процесса данного заболевания. Отсутствуют сведения о детальном изучении стандартных факторов прогноза больных ММ в условиях современной терапии с использованием многофакторных методов математического анализа. Также не проводился анализ предикторов ранней гибели пациентов с ММ в течение 12 мес. от постановки диагноза. В связи с этим представляется актуальным комплексное изучение эпидемиологических и клинико-лабораторных прогностических показателей больных ММ, определение закономерностей эпидемиологического процесса и предикторов прогнозирования выживаемости пациентов в условиях современной терапии.

Цель исследования

Установить закономерности эпидемиологии ММ на популяции пациентов Кировской области и оценить значение суррогатных прогностических маркеров при различной терапии.

Задачи исследования

1. Создать популяционный регистр больных ММ за период с 1994 по 2016 гг.

2. Провести анализ терапии больных ММ за период с 1994 по 2016 гг. и оценить динамику их ОВ.

3. Установить прогностическое значение суррогатных клинико-лабораторных маркеров ОВ у больных MM в условиях различной терапии.

4. Разработать модель прогнозирования риска ранней летальности больных ММ.

Научная новизна исследования

Впервые в России установлены закономерности распространенности и заболеваемости ММ за последние 23 г. с возможностью прогнозирования данных показателей на ближайшие годы согласно описанным математическим моделям. Получена достоверная информация об ухудшении эпидемиологической обстановки по ММ в динамике исследовательского периода. Получена информация об увеличении ОВ в динамике за исследуемый период, что обусловлено новыми видами терапии. Получены различия в прогностическом значении известных предикторов выживаемости в условиях стандартной химиотерапии и таргетной терапии. Доказано, что такие клинико-лабораторные факторы прогноза как возраст пациентов старше 65 лет, концентрация гемоглобина менее 100 г/л, р2-МГ>6 мг/л, креатинин сыворотки крови>177 мкмоль/л и стадия III по ISS и DS негативно влияют на ОВ больных ММ на фоне современной терапии. Впервые разработана предиктивная модель ранней летальности пациентов ММ в течение первого года.

Теоретическое и практическое значение работы

Созданный популяционный регистр больных MM применяется в клинической практике в целях регистрации и мониторинга статуса пациентов ММ, прогнозирования новых случаев заболевания, проведения эпидемиологических и других научных изысканий. Платформа регистра позволяет работать с базой данных пациентов с другими заболеваниями крови.

Регистр может быть инсталлирован в любом гематологическом центре. Полученные региональные частотные характеристики эпидемиологического процесса MM позволяют отслеживать и прогнозировать динамику ежегодных эпидемиологических показателей, что является основой для оптимизации лечебно-диагностического процесса, клинико-лабораторного мониторинга пациентов, проведения фармакоэкономического анализа, планирования клинических исследований и любых научных изысканий по этому направлению. Выполненный эпидемиологический анализ с учетом объема репрезентативен.

Выводы, полученные при анализе прогноза ОВ и ранней летальности, учитываются в процессе разработки локальных лечебно-диагностических стандартов ведения больных ММ в повседневной клинической практике, что ведет к улучшению результатов терапии.

Методология и методы исследования

В работе использованы общенаучные методы: анализ (проспективный и ретроспективный), синтез (сравнительно-сопоставительный) и частные научные методы (клинико-лабораторные, эпидемиологические), а также методы математической статистики и моделирования.

Положения, выносимые на защиту

1. Заболеваемость MM в России меньше таковой в Западной Европе и США и более соответствует странам Восточной Азии, при этом распространенность больных ММ увеличивается, а ежегодная летальность снижается в динамике наблюдения в связи с увеличением ОВ.

2. Общая выживаемость больных MM увеличивается, начиная с 2006 г., что обусловлено внедрением бортезомибсодержащих программ терапии и ростом числа выполняемых аутоТГСК.

3. Факторами, неблагоприятно влияющими на ОВ пациентов в условиях современной терапии, являются: возраст старше 65 лет, концентрация гемоглобина менее 100 г/л, ß2-MT>6 мг/л, креатинин сыворотки крови>177 мкмоль/л и стадия III по ISS и DS.

4. На риск ранней летальности (в течение 12 мес. от постановки диагноза) статистически значимо негативно влияет содержание Р2-МГ в сыворотке крови которое прямо коррелирует с риском смерти пациента. Напротив, терапия с бортезомибом снижает риск гибели больных с ММ в течение 1 года лечения.

Внедрение результатов исследования в практику

Регистр больных ММ внедрен и используется на базе ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России» для решения практических и научных задач. Результаты диссертации применялись в процессе разработки и утверждения локальных стандартов диагностики и лечения больных ММ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-эпидемиологическая характеристика и факторы прогноза множественной миеломы»

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были представлены на научно-практической конференции молодых ученых (Киров, 2007), на Всероссийском совещании «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины (Епифановские чтения)» (Киров, 2008), на XI Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» (Москва-2014).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 6 статей в журналах ВАК, получен 1 патент на изобретение: «Способ прогнозирования общей выживаемости больных множественной миеломой», авторы: Загоскина Т.П., Лучинин А.С., патент РФ №2456924, опубл. 14.12.2010.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 102 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего в себя 185 источников, из них 176 работ зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 24 рисунками, содержит 7 таблиц.

ГЛАВА 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПРОГНОЗ И ЛЕЧЕНИЕ

МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

1.1. Заболеваемость множественной миеломой

Множественная миелома - это злокачественное заболевание плазматических клеток, которое часто сопровождается анемией, поражением костей, почечной недостаточностью и секрецией моноклонального иммуноглобулина и/или свободных легких цепей [7]. Медиана возраста на момент постановки диагноза варьирует от 60 до 70 лет. Около 40% пациентам ставят диагноз в возрасте до 60 лет и только 2-3% - моложе 40 лет [97, 89]. В литературе описаны единичные наблюдения за пациентами с ММ в возрасте от 8 до 26 лет [147]. Соотношение больных ММ мужчин и женщин в Северной Америке и странах Западной Европы составляет 1,0/0,7-0,8 [22, 165], в Российской Федерации - 1,0/1,4 [1].

Заболеваемость ММ зависит от страны, расы и пола и составляет примерно 10-15% случаев гемобластозов и 0,8% - всех онкологических заболеваний [78]. Ее средние ежегодные стандартизированные показатели в мире равняются 1,7 на 100 тыс. среди мужчин и 1,2 на 100 тыс. - женщин [168]. Географически встречаемость ММ широко варьирует в разных регионах мира и максимальна в индустриализованных районах Австралии, Новой Зеландии, Европы и Северной Америки [179]. Так, заболеваемость в США составляет приблизительно 6 новых случаев на 100 тыс. населения в год, а среди популяции афроамериканцев этот показатель традиционно выше [114, 153].

В странах Европы аналогичный показатель колеблется в пределах 4,5-6 на 100 тыс. населения в год, а смертность - 4,1 на 100 тыс. населения в год [129]. Увеличение ежегодного числа новых случаев ММ непосредственно связано с ростом доли пожилого населения в общей популяции, где риск данной патологии значительно выше. Например, в Великобритании заболеваемость ММ в возрастной группе 70-79 лет составляет 33,6 на 100 тыс. населения, за последние 20-30 лет она увеличилась на 69% [12, 77, 117, 138].

Напротив, в странах Восточной Азии, в частности в Японии, показатель заболеваемости ниже и не превышает 1,2 случая на 100 тыс. населения в год [182]. К странам с более благоприятной эпидемиологической обстановкой по ММ также относятся Южная Корея (1,4) [71], Китай (1,3) [37] и Тайвань (1,8 случая на 100 тыс. населения в год) [36, 73].

Эпидемиология MM в России изучена недостаточно и существуют единичные публикации, посвященные данной проблеме. Так, интенсивный показатель заболеваемости MM в Тульской области составляет 2,8-2,9 случая на 100 тыс. населения [3], в то время как в Иркутской области он в 2 раза ниже - 1,37 случая [5]. В Кировской области эпидемиологический анализ MM ранее не проводился. В целом средняя заболеваемость MM по России равняется 1,2 случая на 100 тыс. населения в год [4].

Таким образом, эпидемиологические данные по MM значительно различаются в зависимости от географического региона России, но сами исследования не систематизированы и носят спорадический характер. В связи с этим изучение эпидемиологии ММ остается актуальным и востребованным направлением в онкогематологии.

1.2 Факторы прогноза множественной миеломы и системы стадирования

Прогностические системы при различных заболеваниях крови - это классификации, созданные на основе клинических и/или лабораторных параметров, предназначенные для стратификации протоколов лечения, научного анализа, изучения гетерогенности заболевания и планирования клинических исследований.

Множественная миелома - это заболевание с богатой историей создания и совершенствования систем стадирования и прогноза. Первая научная работа по изучению прогностических факторов при MM была опубликована Paul P. Carbone и соавт. в 1967 году. В качестве критериев прогноза использовались общее соматическое состояние больного, уровни гемоглобина, кальция и азота

мочевины в крови. На основании этих критериев выделили 4 прогностические группы пациентов с различной ОВ [33]. Проведенный анализ положил начало целому направлению в изучении ММ, которое включает в себя поиск оптимальных факторов прогноза и создание прогностических систем.

К настоящему времени в качестве критериев прогноза течения заболевания изучены самые разные конституциональные и клинико-лабораторные показатели пациентов и основанные на этих параметрах системы стадирования. Конституциональные и клинические факторы прогноза включают в себя возраст, общее состояние больного ММ (индекс Карновского, шкала БСОО). К критериям прогноза, связанным с размером опухолевой массы, относят р2-микроглобулин (Р2-МГ), содержание М-протеина, количество остеолитических очагов в костях скелета, концентрацию гемоглобина, количество тромбоцитов в общем анализе крови, кальций крови и величину плазматической инфильтрации костного мозга. На прогноз ММ также влияют генетические факторы, например хромосомные нарушения, индекс метки плазматических клеток, морфология и иммунофенотип плазматических клеток, иммунохимический вариант миеломы, количество С-реактивного белка и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови, интерлейкин-6 (ИЛ-6) и растворимые рецепторы к нему, содержание альбумина в крови и другие факторы [70, 87, 98, 131, 145]. Изучение суррогатных предикторов прогноза продолжается до сих пор. Например, недавние исследования показали неблагоприятное влияние соотношения абсолютного числа лимфоцитов и моноцитов (<3,6) в общем анализе крови на прогноз ОВ больных ММ [53]. В проведенном в 2017 г. мета-анализе 11 исследований (2943 пациентов) изучалась прогностическая роль циркулирующих в периферической крови плазматических клеток. Исследование продемонстрировало, что данный предиктор является неблагоприятным фактором прогрессии заболевания (Ж=1,78, 95%ДИ=1,57-2,03) и снижения ОВ больных ММ (ИЯ=1,82, 95%ДИ=1,59-2,08) [107].

Среди множества потенциальных критериев прогноза течения ММ следует выделить несколько, использование которых исторически оказало наибольшее

влияние на разработку различных прогностических систем ММ. Одним из них является Р2-МГ сыворотки крови. Легкая цепь молекулы антигена главного комплекса гистосовместимости I класса Р2-МГ - это одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 11,8 кДа, присутствующий на мембране всех ядросодержащих клеток. Сывороточный Р2-МГ представляет собой свободную форму Р2-МГ. Увеличение его уровня в крови ассоциируется с почечной дисфункцией, а также с различными злокачественными опухолями, особенно лимфатической системы. Считается, что концентрация Р2-МГ отражает величину массы опухоли и коррелирует с низкой выживаемостью [41]. Прогностическая роль Р2-МГ в сыворотке крови при ММ определена еще в 1984 г., тогда же предложено пороговое значение р2-МГ>6мг/л, определяющее высокий риск течения заболевания [19]. В дальнейшем многие исследования подтвердили важность влияния уровня сывороточного Р2-МГ, определенного в момент постановки диагноза, на продолжительность жизни больных ММ. По результатам исследования SWOG, в 1990 г. предложена система стадирования заболевания на основании содержания Р2-МГ и альбумина в сыворотке крови [76]. Количество сывороточного альбумина является не менее важным предиктором прогноза течения ММ. Его уровень определяется белково-синтетической функцией печени, которая, в свою очередь, регулируется посредством сложных паракринных и эндокринных сигналов с участием цитокинов. Цитокиновый дисбаланс у больных ММ, например увеличение концентрации ИЛ-6, приводит к снижению выработки альбумина гепатоцитами. Таким образом, содержание альбумина в сыворотке крови косвенно свидетельствует о концентрации ИЛ-6, а следовательно, относится к факторам прогноза ММ, ассоциируемых с биологическими свойствами опухоли. Самые высокие уровни ИЛ-6 обычно наблюдаются у больных с агрессивным течением ММ [181]. Прогностически неблагоприятное пороговое значение уровня альбумина в сыворотке крови (<35 г/л) у больных ММ впервые описано в исследованиях 1986 и 1989 гг. [20, 25].

Другими прогностическими факторами ОВ у больных ММ являются уменьшение уровня гемоглобина в крови как проявление анемического синдрома и снижение уровня тромбоцитов. Легкая и среднетяжелая степени анемии диагностируются примерно у 50% больных с ММ, 20% пациентов имеют анемию тяжелой степени (гемоглобин меньше 70 г/л). В то же время тромбоцитопения при постановке диагноза выявляется только у 1 0-15% больных ММ. Обычно низкие уровни гемоглобина и тромбоцитов характеризуют позднюю стадию заболевания, указывая на большую опухолевую массу, и служат предикторами низкой выживаемости пациентов [140].

Характерной клинической чертой ММ является поражение костной ткани, с которого часто дебютирует заболевание. Поражение скелета - это специфический синдром миеломной болезни, определяющий прогноз ОВ, который ухудшается с распространением патологического процесса в костях [6]. Диагностика поражения костей, а следовательно, основанное на этом прогнозирование течения заболевания, на сегодняшний день возможно благодаря современным средствам инструментальной визуальной диагностики. Уже доказана взаимосвязь между признаками поражения скелета по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) и продолжительностью ответа на терапию, в частности степень поражения скелета в дебюте болезни связана со временем беспрогрессивной выживаемости больных ММ [99]. Аналогичные данные получены при использовании позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) [17, 101, 134].

Помимо величины опухолевой массы, не меньшее значение имеют факторы, отражающие биологические свойства опухоли. От биологии опухоли зависит степень ее агрессивности, а значит, скорость прогрессии и чувствительность к терапии. Одной из объективных характеристик ММ является морфология плазматических клеток, инфильтрирующих костный мозг. Установлено, что преобладание «зрелых» плазматических клеток в субстрате опухоли определяет лучший прогноз ОВ больных ММ, чем доминирование клеток с плазмобластной и проплазмоцитарной морфологией [88]. Высокая

дифференцировка плазматических клеток ассоциируется с ^11; 14) и экспрессией антигена CD20, что обусловливает более благоприятный прогноз течения заболевания [100]. Еще одним фактором, относящимся к биологическим свойствам опухоли, является иммунохимический вариант ММ. В частности, доказано, что ^А миелома в сравнении с миеломой в дебюте заболевания чаще имеет такие черты агрессивности, как наличие мягкотканых образований, специфической лихорадки, неврологических симптомов, нефропатии, гиперкальциемии, и в 2 раза чаще заканчивается вторичной плазмоклеточной лейкемией. При ^А миеломе нередко определяются неблагоприятные хромосомные нарушения, а первичная резистентность к полихимиотерапии значительно превышает таковую при IgG миеломе [162].

Другие симптомы так называемого СЯАВ-синдрома при ММ также влияют на прогноз заболевания. Ведущим из них является почечная недостаточность, которая проявляется высоким уровнем креатинина в сыворотке крови. Частота миеломной нефропатии составляет 20-40% у больных с впервые диагностированной ММ, 2-5% пациентов из них нуждаются в диализе [175]. Гиперкреатининемия - это независимый значимый фактор неблагоприятного прогноза ОВ больных ММ, который не только сокращает продолжительность жизни пациентов, но и существенно снижает качество их жизни, а также служит предиктором ранней летальности [39].

В начале XXI века накопленные знания по генетике ММ позволили глубже понять механизмы биологии и патогенеза заболевания. Онкологический процесс возникает на уровне самых ранних предшественников В-лимфоцитов, а моноклональный пул потомков первично трансформированной клетки сохраняет способность к дифференцировке до конечного этапа - плазматических клеток, секретирующих один тип иммуноглобулина. Исследования, проведенные с применением Б18И-анализа, показали, что транслокации, захватывающие локусы тяжелых цепей иммуноглобулинов, встречаются приблизительно у 55-70% больных ММ и у 80% пациентов - с первичным плазмоклеточным лейкозом [24].

Основными локусами тяжелых цепей иммуноглобулинов являются пять, а именно: 1Ц13, 6р21, 4р16, 16q23 и 20q11 [158]. Нередко с транслокациями ассоциируется изменение числа хромосом: гипердиплоидия, гиподиплоидия, анеуплоидия. Гипердиплоидия реже связана с подобными мутациями (менее 30% случаев); «негипердиплоидия» более чем в 85% случаев сочетается с мутациями, затрагивающими локусы тяжелых цепей иммуноглобулинов [32]. Гиподиплоидия ассоциируется с короткой выживаемостью; гипердиплоидия - с более благоприятным прогнозом [137, 171]. В последние годы при изучении прогноза ММ основное внимание все больше уделяется генетическим факторам. В настоящее время описаны конкретные хромосомные аберрации, которые определяют высокий риск и неблагоприятный исход заболевания. К ним относят 1:(4;14) (р16;д32) (промежуточный риск, медиана ОВ 5 лет), 1:(14;16) (д32;д23) (высокий риск, медиана ОВ 3 года), 1:(14;20) (д32;д11) (высокий риск, медиана ОВ 3 года) и ёе1(17р) (высокий риск, медиана ОВ 3 года) [66, 110, 111]. Напротив, такие генетические нарушения, как 1(11; 14) (д13;д32), 1:(6;14) (р21;д32) и трисомии за исключением трисомии 1, 13, 21, ассоциируются с благоприятным течением заболевания и медианой ОВ 7-10 лет [106, 136].

Многообразие генетических и суррогатных факторов прогноза позволяет комбинировать их между собой в самых разных системах стадирования. Целью создания таких систем является изучение комплексного влияния прогностических факторов на течение заболевания и эффективность проводимой терапии. В последние годы с появлением новых, высокоэффективных таргетных препаратов и при развитии цитогенетической и молекулярно-генетической диагностики актуальными стали системы, базирующиеся на генных исследованиях [42, 52, 113]. Поиск новых или улучшение старых систем прогноза ММ остается актуальной задачей в течение многих лет. Этому есть несколько объяснений. Во-первых, ММ - это достаточно гетерогенное по своим свойствам и течению заболевание, что подтверждается современными исследованиями и многообразием прогностических классификаций [149]. Во-вторых, актуальным

является изучение одних и тех же факторов прогноза ММ в отдельно взятых популяционных группах, в которых свое влияние могут оказывать этногенетические характеристики населения, а также особенности проводимого лечебно-диагностического процесса (возможности диагностической базы, национальные и локальные стандарты терапии) [56, 176]. В-третьих, исследователи всегда стараются оптимизировать систему прогноза в рамках максимальной простоты и эффективности использования в рутинной клинической практике.

Одной из первых систем стадирования больных MM была классификация Durie & Salmon (DS), предложенная в 1975 г. и построенная на выборке, включающей в себя 71 пациента [54]. При известной величине продукции иммуноглобулина каждой плазматической клеткой и периода его полураспада удалось рассчитать общее количество плазматических клеток в организме больного - величину опухолевой массы. Она коррелировала с индивидуальными клиническими, лабораторными, рентгенологическими характеристиками пациента, включая гемоглобин, кальций, креатинин крови, М-протеин в сыворотке крови или в моче, а также с количеством и размерами очагов поражения костей скелета. Эти данные адаптировали для практического использования в виде системы стадирования с выделением I, II и III стадий в соответствии с величиной опухолевой массы. Количество креатинина в сыворотке крови оказался самостоятельным фактором прогноза ОВ. В связи с этим в дополнение к основной классификации всех пациентов разделили на подгруппы A и B в зависимости от наличия почечной дисфункции. Система стадирования и прогноза больных MM DS стала ведущей в клинической практике классификацией и сохраняет свою актуальность до сегодняшнего дня.

В начале восьмидесятых годов появились первые исследования по определению прогностической роли Р2-МГ у больных MM. В 1984 г. Bataille и соавт. в проспективном анализе установили неблагоприятное влияние высоких значений Р2-МГ (более 6 мг/л) на ОВ 160 больных MM [34]. Согласно системе

стадирования Bataille (BSS, 1983) выделили 2 стадии: 1 стадия (низкий риск) -уровень р2-МГ<6 мг/л, 2 стадия (высокий риск) - уровень р2-МГ>6 мг/л. Одновременно была показана связь высокого уровня Р2-МГ со стадией MM по DS, а значит, с большой опухолевой массой.

В конце восьмидесятых годов XX века количество научных работ в области изучения прогноза ММ выросло. Так, в 1989 г. были созданы еще две прогностические модели MM, оперирующие теми же лабораторными параметрами, что и их предшественники. Ими являлись система стадирования, основанная на определении уровня альбумина и мочевины в крови, и классификация, построенная на таких параметрах, как гемоглобин, креатинин, общее состояние больного по шкале Карновского и парапротеинемический индекс (отношение уровня моноклонального протеина к проценту плазматических клеток в костном мозге) [25]. Тогда же научная группа SWOG завершила 3 фазу рандомизированного исследования по изучению эффективности протокола VMCP/VBAP для лечения больных MM [76]. Авторы проанализировали прогностическое значение некоторых клинико-лабораторных параметров больных MM, оцененных на этапе скрининга. Сывороточный Р2-МГ и уровень альбумина являлись статистически значимыми предикторами прогноза ОВ в однофакторном и многофакторном анализах. Эти данные позволили стратифицировать больных MM на группы низкого, промежуточного и высокого риска. Позднее результаты получили свое подтверждение при разработке международной системы стадирования (ISS) [61].

В девяностые годы XX века было предложено еще несколько новых прогностических систем, но классификация DS по-прежнему оставалась наиболее востребованной в клинической практике. Однако с появлением в арсенале клиницистов новых средств диагностики стал актуальным пересмотр некоторых основополагающих ее позиций. Одним из критериев, используемых в DS, является поражение костей при рентгенологической диагностике. С появлением МРТ и ПЭТ выявление опухолевых миеломных очагов стало более совершенным.

Роль МРТ в диагностике ММ определили в крупном исследовании, включающем в себя 611 больных ММ, леченных с использованием высокодозной химиотерапии и тандемной аутоТГСК [177]. При помощи МРТ удается эффективнее диагностировать поражение костей скелета у 74% больных в сравнении с 56% по данным стандартной рентгенографии. Преимущество МРТ в сравнении с рентгенологическим исследованием доказано в выявлении миеломных очагов костей позвоночника, таза, грудины. Для анализа костей черепа и плечевого пояса МРТ как самостоятельный метод почти не применяется. Также он уступает простому рентген-анализу в диагностике костной патологии при обследовании ребер и длинных трубчатых костей (плечевых и бедренных) [28]. Количество очагов поражения костей более 7, по данным МРТ, имеет неблагоприятное прогностическое значение для ОВ, а также ассоциируется с высоким уровнем ЛДГ, СРБ, креатинином и низким уровнем альбумина в крови. В то же время отсутствует корреляция с возрастом, полом, иммунохимическим вариантом ММ и цитогенетическими нарушениями. Ответ на терапию, по данным МРТ (уменьшение размеров и числа очагов), наиболее полный и быстрый среди больных с числом очагов менее 7, а ремиссия у таких пациентов более продолжительна [102].

Позитронно-эмиссионная томография - это достаточно новый, неинвазивный метод обследования всего тела больного, использующийся для обнаружения опухолевых клеток и для мониторинга ответа на лечение пациентов с солидными опухолями и лимфомами. Метод достоверно превосходит по качеству диагностики рентгенографию в режиме сканирования всего тела, но уступает МРТ в режиме сканирования позвоночник - кости таза [46]. В настоящее время результаты МРТ и ПЭТ сканирования включены в стандарты обследования больных ММ как на этапе диагностики заболевания, так и при определении ответа на лечение, в том числе при оценке минимальной остаточной болезни [103, 123].

В 2005 г. Международная рабочая группа по изучению ММ (IMWG) завершила крупное многоцентровое исследование у 10750 больных ММ с

участием 17 институтов Северной Америки, Европы и Азии. Результатом работы стало создание новой, простой системы стадирования MM (ISS), базирующейся на определении уровня ß2-Mr и альбумина в сыворотке крови [141, 163]. В настоящее время ISS активно используется в клинической практике наряду с классификацией DS.

Накопление новых данных о роли генетических факторов прогноза и внедрение методов генетического тестирования в рутинную клиническую практику оказало влияние на системы стадирования. Так, в 2015 г. была предложена пересмотренная система ISS (R-ISS), которая на сегодняшний день остается самой современной. Для стратификации групп риска по системе R-ISS, наряду с ß2-MT и альбумином, прогностическое значение имеет ЛДГ в сыворотке крови и наличие цитогенетических нарушений высокого риска del17p, t(4;14) или t(14;16) [42, 81, 166].

Гетерогенность течения MM и большое количество существующих систем стадирования и прогноза определяют актуальность выбора оптимальной классификации с высокой прогностической надежностью. Каждая из созданных ранее прогностических моделей имела свои преимущества и недостатки, поэтому сравнение их прогностической значимости являлось целью нескольких исследований, описанных в литературе. Результаты оказались неоднозначными. В исследовании 2006 г. сравнительный анализ ОВ 470 ранее не леченных больных MM европейской популяции проводился с учетом 5 разных систем стадирования [125]. Самой простой и удобной для практического применения признали систему стадирования ISS. В 2007 г. опубликовали результаты другого исследования -китайских авторов, в котором сравнили 3 системы стадирования, включая DS и ISS [185]. При распределении больных по стадиям DS 75,2% из них оказались с III стадией заболевания, что указывало на непригодность применения данной классификации у исследуемой популяции. Причинами неравномерного распределения по стадиям названы несвоевременная диагностика MM, экономические и расовые особенности населения Китая и США, влияющие на

биологию опухоли. Классификация ISS оказалась удобной, простой при использовании в клинической практике. Однако не было получено различий ОВ среди пациентов с I и II стадиями по ISS. Одной из причин этого называется отсутствие мировой стандартизации методик определения уровня ß2-Mr и альбумина в сыворотке крови. Наиболее эффективной оказалась система прогноза 1992 г., где в качестве предикторов ОВ использовались ß2-MT и СРБ. Еще одной работой в области изучения прогноза MM является исследование бразильских авторов, опубликованное в 2008 г. [74]. В работе выполнено сравнение влияния систем стадирования DS и ISS на прогноз 1112 больных MM, взятых из национального регистра. Авторы делают вывод, что система ISS более эффективна для стратификации групп прогноза ОВ больных MM, чем классификация DS.

Таким образом, проведенные исследования показали, что каждая из существующих классификаций MM имеет различное значение в прогнозировании течения заболевания в зависимости от этногеографической группы пациентов. Этот факт определяет актуальность изучения систем прогноза, так как их использование индивидуализирует подход к стратегии терапии больных MM и помогает в принятии верных клинических решений [164]. Другой и, возможно, более значимой предпосылкой для изучения отдельных предикторов и целых систем прогноза является эволюционировавшая за последние 10 лет терапия MM и связанное с этим увеличение ОВ.

1.3 Лечение и общая выживаемость больных множественной миеломой

MM пока остается неизлечимой патологией, и поэтому основная цель лечения заключается в увеличении ОВ. Данный показатель в разных странах варьирует и зависит от качества оказываемой медицинской помощи. До недавнего времени пятилетняя ОВ при MM не превышала 15-20%, но за последние 10 лет отмечается ее значимое увеличение. Особенно прогресс очевиден в экономически развитых странах мира [38, 57, 126]. Это связано с качественными изменениями

лечения ММ, включающими в себя использование новой, таргетной терапии (бортезомиб, леналидомид) [2, 8].

До середины прошлого века эффективных лекарственных препаратов для лечения ММ не было. Пока не появились алкилирующие агенты, средняя продолжительность жизни больных от момента первых симптомов составляла 17 мес., а от начала симптоматической терапии - 7 мес. [109]. Выживаемость больных увеличилась в 2 раза после внедрения в клиническую практику химиотерапии мелфаланом и преднизолоном (схема МР). Схема МР на протяжении последующих сорока лет считалась стандартом лечения ММ. Ее эффективность в достижении общего ответа составляла 50-60%, количество полных ремиссий по современной классификации, как правило, не превышало 12%, медиана продолжительности жизни колебалась от 29 до 37 мес. [90, 122]. В настоящее время программа МР в сочетании с таргетными препаратами продолжает использоваться для лечения пациентов пожилого и старческого возраста, которым противопоказана высокодозная терапия. Спустя 60 лет после синтеза мелфалана этот препарат является ведущим цитостатиком, применяемым при проведении высокодозного лечения на этапе кондиционирования [130].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лучинин Александр Сергеевич, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бессмельцев, С.С. Множественная миелома (лекция) / С.С. Бессмельцев // Вестник гематологии. - 2014. - Т. X. - №3. - С. 6-39.

2. Бессмельцев, С.С. Множественная миелома. Руководство для врачей / Под ред. С.С. Бессмельцева, К.М. Абдулкадырова. - М.: Специальное издательство медицинских книг МК, 2016. - 504 с.

3. Володичева, Е.М. Анализ заболеваемости множественной миеломой в Тульской области / Е.М. Володичева, Т.В. Воробьева, А.В Пивник // Проблемы гематологии и переливания крови. - 2000. - № 4. С. 31-34.

4. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2009 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2011. - № 22 (3, Прил. 1). - С. 1-170.

5. Капорская, Т.С. Анализ заболеваемости множественной миеломой в Иркутской области / Т.С. Капорская, И.В. Киселев, А.П. Силин // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - № 8. - С. 65-67.

6. Маркеры остеодеструкции и показатели качества жизни при применении помегары (памидронат) у больных множественной миеломой с литическими костными поражениями / В.В. Лунин [и др.] // Онкогематология. -2010. - №3. - С. 52-58.

7. Менделеева, Л.П. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы / Л.П. Менделеева, О.М. Вотякова, О.С. Покровская // Гематология и трансфузиология. - 2016. - №61. - С. 1-24.

8. Эффективность леналидомида, бортезомиба и преднизолона при лечении пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой / Т.А. Митина [и др.] // Онкогематология. - 2015. - № 4(10). - С. 8-6.

9. Региональная база статистических данных «Кировская область» [Электронный ресурс] // Территориальный орган Федеральной службы государственной статистики по Кировской области. Дата обновления: 02.01.2013.

- Режим доступа:

http://kirovstat.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_ts/kirovstat/ru/statistics/population/.

10. Significance of Some Proliferation Markers and Some Prognostic Factors in Patients with Multiple Myeloma and their Impact on the Patients' Survival / I.A. Abdelgawad [et al.] // Asian Pac J Cancer Prev. - 2016. - Vol. 17, №.5. - P. 2389-2394.

11. Acute leukemia and other secondary neoplasms in patients treated with conventional chemotherapy for multiple myeloma: a Finnish Leukaemia Group study // Eur J Haematol. - 2000. - Vol. 65. №2. - P. 123-127.

12. Multiple myeloma: a review of the epidemiologic literature / D.D. Alexander [et al.] // Int J Cancer. - 2007. - Vol. 120 Suppl 12. P. 40-61.

13. Anderson, K.C. The Rapid Evolution of Novel Therapies in Multiple Myeloma / K.C. Anderson // J Natl Compr Canc Netw. - 2016. - Vol. 14. №5. - P. 493496.

14. Areethamsirikul, N. The risk of secondary primary malignancies after therapy for multiple myeloma / N. Areethamsirikul, D.E. Reece // Leuk Lymphoma. -2015. - Vol. 56. №11. - P. 3012-3021.

15. Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone with Transplantation for Myeloma / M. Attal [et al.] // N Engl J Med. - 2017. - Vol. 376. №14. - P. 1311-1320.

16. Clinical profile of multiple myeloma / C. Baby [et al.] // J Assoc Physicians India. - 2016. - 64. №1. - P. 50-51.

17. PET Imaging for Initial Staging and Therapy Assessment in Multiple Myeloma Patients / C. Bailly [et al.] // Int J Mol Sci. - 2017. - Vol. 18. №2. - P. E445.

18. Cytogenetically defined myelodysplasia after melphalan-based autotransplantation for multiple myeloma linked to poor hematopoietic stem-cell mobilization: the Arkansas experience in more than 3,000 patients treated since 1989 / B. Barlogie [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 111. №1. - P. 94-100.

19. Bataille, R. Beta-2-microglobulin in myeloma: optimal use for staging, prognosis, and treatment - a prospective study of 160 patients / R. Bataille, J. Grenier, J. Sany // Blood. - 1984. - Vol. 63. №2. - P. 468-476.

20. Bataille, R. Prognostic factors and staging in multiple myeloma: a reappraisal / R. Bataille, B. Durie, J. Grenier, J. Sany // J Clin Oncol. - 1986. - Vol.4. №1. - P. 80-87.

21. Distinct Clinical Outcomes between Paramedullary and Extramedullary Lesions in Newly Diagnosed Multiple Myeloma / K. Batsukh [et al.] // Immune Netw. -2017. - Vol. 17. №4. - P. 250-260.

22. Becker, N. Epidemiology of multiple myeloma / N. Becker // Recent Results Cancer Res. - 2011. - Vol. 183. - P. 25-35.

23. FDA Approval Summary: Daratumumab for Treatment of Multiple Myeloma After One Prior Therapy / V. Bhatnagar [et al.] // Oncologist. - 2017. - Vol. 22. №11. - P. 1347-1353.

24. Prognostic implications of abnormalities of chromosome 13 and the presence of multiple cytogenetic high-risk abnormalities in newly diagnosed multiple myeloma / M. Binder [et al.] // Blood Cancer J. - 2017. - Vol. 7. №9. - e600.

25. A new prognostic system for multiple myeloma based on easily available parameters / J. Blade [et al.] // Br. J. Haematol. - 1989. - Vol. 72. №4. - P. 507-511.

26. Outcome and survival of myeloma patients diagnosed 2008-2015. Real world data on 4904 patients from the Swedish Myeloma Registry (SMR) / C.H. Blimark [et al.] // Haematologica. - 2017. - Vol. 103. №3. - P. 506-513.

27. Bone marrow infiltration by multiple myeloma causes anemia by reversible disruption of erythropoiesis / A. Bouchnita [et al.] // Am J Hematol. - 2016. - Vol. 91. №4. - P. 371-378. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26749142.

28. Focal lesions in whole-body MRI in multiple myeloma: Quantification of tumor mass and correlation with disease-related parameters and prognosis / S.C. Brandelik [et al.] // Radiologe. - 2017. - Vol. 58. №1. - P. 72-78.

29. Brenner, H. Expected long-term survival of patients diagnosed with multiple myeloma in 2006-2010 / H. Brenner, A. Gondos, D. Pulte. // Haematologica. -2009. - Vol. 94. №2. - P. 270-275.

30. Myeloma UK Clinical Trials Network. The MUK five protocol: a phase II randomized, controlled, parallel group, multi-centre trial of carfilzomib, cyclophosphamide and dexamethasone (CCD) vs. cyclophosphamide, bortezomib (Velcade) and dexamethasone (CVD) for first relapse and primary refractory multiple myeloma / S. Brown [et al.] // BMC Hematol. - 2016. - Vol. 16. - P. 1-10.

31. Brya, S. Bortezomib, Melphalan, and Prednisone (VMP) Regimen for Multiple Myeloma / S. Brya, D.A Solimando, J.A. Waddell // Hosp Pharm. - 2015. -Vol. 50. №1. - P. 25-30.

32. Additional-structural-chromosomal aberrations are associated with inferior clinical outcome in patients with hyperdiploid multiple myeloma: a single-institution experience / A.A. Carballo-Zarate [et al.] // Mod Pathol. - 2017. - Vol. 30. №6. - P. 843-853.

33. Carbone, P. Plasmacytic myeloma: a study of the relationship of survival to various clinical manifestations and anomalous protein type in 112 patients / P. Carbone, L. Keller-house, E. Gehan // Am J Med. - 1967. - Vol.42. №6. - P. 937-948.

34. Castillo, J.J. Secondary malignancies in patients with multiple myeloma, Waldenstrom macroglobulinemia and monoclonal gammopathy of undetermined significance / J.J. Castillo, M.A. Gertz // Leuk Lymphoma. - 2017. - Vol. 58. №4. - P. 73-780.

35. Outcomes of maintenance therapy with lenalidomide or bortezomib in multiple myeloma in the setting of early autologous stem cell transplantation / R. Chakraborty [et al.] // Leukemia. - 2017. - Vol. 32. №3. - P. 712-718.

36. Prevalence and Mortality-Related Factors of Multiple Myeloma in Taiwan / J.H. Chen [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11. №12.

37. Chen, X.C. Epidemiological differences in haematological ma-lignancies between Europe and China / X.C. Chen, X.Z. Chen // Lancet Oncol. - 2014. - Vol. 15. №11. - P. 471-472.

38. Improved survival in Medicare patients with multiple myeloma: findings from a large nationwide and population-based cohort / Y. Chen [et al.] // Med Oncol. -2017. - Vol. 34. №9. - P. 153.

39. Early mortality in multiple myeloma: Experiences from a single institution / Y.K. Chen [et al.] // Hematology. - 2016. - Vol. 21. №7. - P. 392-398.

40. IMWG consensus on risk stratification in multiple myeloma / W.J. Chng [et al.] // Leukemia. - 2014. - Vol. 28. №2. - P. 269-280.

41. Chng, W.J. Do beta2 microglobulin levels affect survival of newly diagnosed myeloma patients with translocation t (4; 14) or 17p13 deletion treated with conventional chemotherapy? / W.J. Chng, S. Jacobus, R. Fonseca // Leukemia. - 2008.

- Vol. 22. №5. - P. 1080-1081.

42. Comprehensive evaluation of the revised international staging system in multiple myeloma patients treated with novel agents as a primary therapy / H. Cho [et al.] // Am J Hematol. - 2017. - Vol. 92. №12. - P. 1280-1286.

43. Uterine Extramedullary Plasmacytoma as a Primary Manifestation of Multiple Myeloma / A. Codorniz [et al.] // Rev Bras Ginecol Obstet. - 2017. - Vol. 39. №9. - P. 516-520.

44. Early mortality in multiple myeloma / L.J. Costa [et al.] // Leukemia. -2015. - Vol. 29. №7. - P. 1616-1618.

45. Cottini, F. Novel therapeutic targets in multiple myeloma / F. Cottini, K. Anderson // Clin Adv Hematol Oncol. - 2015. - Vol. 13. №4. - P. 236-248.

46. 18F-FDG PET/CT: a review of diagnostic and prognostic features in multiple myeloma and related disorders / F. Dammacco [et al.] // Clin Exp Med. - 2015.

- Vol. 15. №1. - P. 1-18.

47. The Singapore Myeloma Study Group Consensus Guidelines for the management of patients with multiple myeloma / S. De Mel [et al.] // Singapore Med J.

- 2017. - Vol. 58. №2. - P. 55-71.

48. Trends in Survival and Renal Recovery in Patients with Multiple Myeloma or Light-Chain Amyloidosis on Chronic Dialysis / A. Decourt [et l.] // Clin J Am Soc Nephrol. - 2016. - Vol. 11. №3. - P. 431-41.

49. Effects of topoisomerase inhibitors that induce DNA damage response on glucose metabolism and PI3K/Akt/mTOR signaling in multiple myeloma cells / H.R. Demel [et al.] // Am J Cancer Res. - 2015. - Vol. 5. №5. - P. 1649-1664.

50. Carfilzomib or bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): an interim overall survival analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial / M.A. Dimopoulos [et al.] // Lancet Oncol. - 2017. - Vol. 18. №10. - P. 1327-1337.

51. Elotuzumab plus lenalidomide/dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma: ELOQUENT-2 follow-up and post-hoc analyses on progression-free survival and tumour growth / M.A. Dimopoulos [et al.] // Br J Haematol. - 2017. - Vol. 178. №6. - P. 896-905.

52. Treatment of Immunoglobulin Light Chain Amyloidosis: Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) Consensus Statement / A. Dispenzieri [et al.] // Mayo Clin Proc. - 2015. - Vol. 90. №8. - P. 1054-1081.

53. Significance of the absolute lymphocyte/monocyte ratio as a prognostic immune biomarker in newly diagnosed multiple myeloma / T. Dosani [et al.] // Blood Cancer J. - 2017. - Vol. 7. №6. - P. 579.

54. Durie, B. A clinical staging system for multiple myeloma / B. Durie, S. Salmon // Cancer. - 1975. - Vol. 36. - P. 842-854.

55. Faiman, B. Renal, GI, and Peripheral Nerves: Evidence-Based Recommendations for the Management of Symptoms and Care for Patients With Multiple Myeloma / B. Faiman, D. Doss, K. Colson // Clin J Oncol Nurs. - 2017. - Vol. 21. №5. - P. 19-36.

56. Comparison of Different Staging Systems for Multiple Myeloma: Can the MRI Pattern Play a Prognostic Role? / G. Filonzi [et al.] // AJR Am J Roentgenol. -2017. - Vol. 209. №1. - P. 152-158.

57. Trends in overall survival and costs of multiple myeloma, 2000-2014 / R. Fonseca [et al.] // Leukemia. - 2017. - Vol. 31. №9. - P. 1915-1921.

58. Efficacy of Bortezomib for Maintenance therapy of Patients with Multiple Myeloma / L.X. Gao [et al.] // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. - 2017. - Vol. 25. №4. - P. 1101-1104.

59. Autologous transplant vs oral chemotherapy and lenalidomide in newly diagnosed young myeloma patients: a pooled analysis / F. Gay [et al.] // Leukemia. -2017. - Vol. 31. №8. - P. 1727-1734.

60. Lenalidomide and low-dose dexamethasone (Rd) versus bortezomib, melphalan, prednisone (VMP) in elderly newly diagnosed multiple myeloma patients: A comparison of two prospective trials / M. Gentile [et al.]// Am J Hematol. - 2017. -Vol. 92. №3. - P. 244-250.

61. Gertz, M.A. Relevant prognostic features of multiple myeloma and the new International Staging System / M.A. Gertz // Leuk Lymphoma. - 2007. - Vol. 48. №3. -P. 458-468.

62. Therapy-related myelodysplastic syndrome/acute leukemia after multiple myeloma in the era of novel agents / M.A. Gertz [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2015. -Vol. 56. №6. - P. 1723-1726.

63. Limiting early mortality: Do's and don'ts in the management of patients with newly diagnosed multiple myeloma / W.I. Gonsalves [et al.] // Am J Hematol. -2016. - Vol. 91. №1. - P. 101-108.

64. Bortezomib, melphalan, and prednisone in elderly relapsed/refractory multiple myeloma patients: update of multicenter, open-label Phase 1/2 study / S. Grammatico [et al.]// Leuk Lymphoma. - 2017. - Vol. 58. №11. - P. 2738-2740.

65. International staging system for multiple myeloma / P.R. Greipp [et al.] // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23. №15. - P. 3412-3420.

66. Chromosome 1 amplification has similar prognostic value to del(17p13) and t(4; 14)(p16; q32) in multiple myeloma patients: analysis of real-life data from the

Polish Myeloma Study Group / R. Grzasko [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2017. - Vol. 58. №10. - P. 2518.

67. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in patients with multiple myeloma / R. Haas [et al.] // Recent Results Cancer Res. - 2011. - Vol. 183. - P. 207-238.

68. Haidl, F., Treatment with bortezomib in multiple myeloma is associated with only a transient and brief increase of bone specific alkaline phosphatase / F. Haidl, T. Plesner, T. Lund // Leuk Res. - 2012. - Vol. 36. №10. - P. 1296-1299.

69. Impacts of new agents for multiple myeloma on development of secondary myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia / A. Hamano [et al.] // Rinsho Ketsueki. - 2014. - Vol. 55. №4. - P. 428-435.

70. The Evolution of Prognostic Factors in Multiple Myeloma / A. Hanbali [et al.] // Adv Hematol. - 2017. - Vol. 2017. - P. 1-11.

71. Hong, J. Recent advances in multiple myeloma: a Korean perspective / J. Hong, J.H. Lee // Korean J Intern Med. - 2016. - Vol. 31. №5. - P. 820-834.

72. How to determine bortezomib-based regimen for elderly patients with multiple myeloma: PAD versus CBd, an observational study / B.T. Huang [et l.] // J Cancer Res Clin Oncol. - 2014. - Vol. 140. №2. - P. 303-309.

73. Epidemiology of multiple myeloma in Taiwan: increasing incidence for the past 25 years and higher prevalence of extramedullary myeloma in patients younger than 55 years / S.Y. Huang [et al.] // Cancer. - 2007. - Vol. 110. №4. - P. 896-905.

74. Confirmation of the utility of the International Staging System and identification of a unique pattern of disease in Brazilian patients with multiple myeloma / V.T. Hungria [et al.] // Haematologica. - 2008. - Vol. 93. №5. - P. 791-792.

75. Dilemma: Correlation Between Serum Level of Hepcidin and IL-6 in Anemic Myeloma Patients / L. Ibricevic-Balic [et al.] // Med Arch. - 2016. - Vol. 70. №6. - P. 429-432.

76. A new staging system for multiple myeloma patients based on the Southwest Oncology Group (SWOG) experience / J. Jacobson [et al.] // Br J Haematol.

- 2003. - Vol.122. №3.

77. Jako, J. Epidemiologic features of myeloma in Szabolcs-Szatmar-Bereg county, Hungary. Analysis of data of a 33-year period / J. Jako, L. Szerafin // Orv Hetil.

- 2016. - Vol. 157. №34. - P. 1357-1360.

78. Cancer Statistics, 2007 / A. Jemal [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2007. -Vol.57. №1. - P. 43-66.

79. Association between multiple myeloma and acute myeloid leukemia secondary to myelodysplastic syndrome / S. Jennane [et al.] // Ann Biol Clin (Paris). -2013. - Vol. 71. №5. - P. 581-584.

80. Myelodysplastic syndrome with isochromosome 5p and trisomy 8 after treatment of a multiple myeloma / M.A. Jimenez-Sousa [et al.] // Cancer Genet Cytogenet. - 2010. - Vol. 203. №2. - P.345-347.

81. Revised International Staging System Applied to Real World Multiple Myeloma Patients / V.H. Jimenez-Zepeda [et al.] // Clin Lymphoma Myeloma Leuk. -2016. - Vol. 16. №9. - P. 511-518.

82. Risk factors associated with early mortality in patients with multiple myeloma who were treated upfront with a novel agents containing regimen / S.H. Jung [et al.] // BMC Cancer. - 2016. - Vol. 16. - P. 613.

83. Three patients with multiple myeloma developing secondary lymphoblastic leukemia: case reports and review of the literature / L. Junxun [et al.] // Tumori. - 2016.

- Vol. 102. Suppl. 2. - P. 131-136.

84. Kashyap, R. Prevalence of autoimmune hemolytic anemia in multiple myeloma: A prospective study / R. Kashyap, A. Singh, P. Kumar [et al.] // Asia Pac J Clin Oncol. - 2016. - Vol. 12. №2. - P. 319-322.

85. Very early death (<2 months) in myeloma is associated with advanced age, poor performance status and reduced use of novel agents, while early death within 12

months is associated with high risk features of both the disease and the patient / E. Kastritis [et al.] // ASH Annual Meeting Abstracts. - 2013. - Vol.122. - P. 3195.

86. Evaluation of the Revised International Staging System in an independent cohort of unselected patients with multiple myeloma / E. Kastritis [et al.] // Haematologica. - 2017. - Vol. 102. №3. - P. 593-599.

87. Clinical features, outcome, and prognostic factors for survival and evolution to multiple myeloma of solitary plasmacytomas: a report of the Greek myeloma study group in 97 patients / E. Katodritou [et al.] // Am J Hematol. - 2014. -Vol. 89. №8. - P. 803-808.

88. CD125-expressing myeloma: a subgroup of multiple myeloma (MM) with immature phenotype, endoplasmic reticulum stress response and low sensitivity to bortezomib / Y. Kawano [et al.] // ASH Annual Meeting Abstracts. - 2010. - Vol.116. -P. 4983.

89. Kazandjian, D. Multiple myeloma epidemiology and survival: A unique malignancy / D. Kazandjian // Semin Oncol. - 2016. - Vol. 43. №6. - P. 676-681.

90. Kazandjian, D. A look backward and forward in the regulatory and treatment history of multiple myeloma: Approval of novel-novel agents, new drug development, and longer patient survival / D. Kazandjian O. Landgren // Semin Oncol. - 2016. - Vol. 43. №6. - P. 682-689.

91. Analysis of prognostic factors in transplant-eligeble newly diagnosed myeloma patients treated with bortezomib plus dexamethasone as induction therapy / H. Koharazawa [et al.] // Rinsho Ketsueki. - 2015. - Vol. 56. №4. - P. 392-399.

92. Multiple myeloma with extramedullary disease: impact of autologous stem cell transplantation on outcome / Kumar [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2017. -Vol. 52. №10. - P. 1474-1475.

93. Multiple Myeloma, Version 3.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology / S.K. Kurmar [et al.] // J Natl Compr Canc Netw. - 2017. - Vol. 15. №2. - P. 230-269.

94. Continued improvement in survival in multiple myeloma: changes in early mortality and outcomes in older patients / S.K. Kumar [et al.] // Leukemia. - 2014. -Vol. 28. №5. - P. 1122-1128.

95. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies / S.K. Kumar [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 111. №5. - P. 2516-20.

96. Kyle, R. Multiple myeloma / R. Kyle, V. Rajkumar // Blood. - 2008. - Vol. 111. - P. 2962-2972.

97. Kyle, R.A. Epidemiology of the plasma-cell disorders / R.A. Kyle, S.V. Rajkumar // Best Pract Res Clin Haematol. - 2007. - Vol. 20. №4. - P. 637-664.

98. Kyrtsonis, M.C. Has the time come to reevaluate prognostic factors and to rebuild staging systems for multiple myeloma? / M.C. Kyrtsonis // Eur J Haematol. -2015. - Vol. 94. №2. - P. 95.

99. Diffusion-weighted whole-body MRI for evaluation of early response in multiple myeloma / C. Lacognata [et al.] // Clin Radiol. - 2017. - Vol. 72. №10. - P. 850-857.

100. Natural history of t(11; 14) multiple myeloma / A. Lakshman [et al.] // Leukemia. - 2018. - Vol. 32. №1. - P. 131-138.

101. (11) C-Methionine-PET in Multiple Myeloma: A Combined Study from Two Different Institutions / C. Lapa // Theranostics. - 2017. - Vol. 7. №11. - P. 29562964.

102. Whole-body MRI quantitative biomarkers are associated significantly with treatment response in patients with newly diagnosed symptomatic multiple myeloma following bortezomib induction / A. Latifoltojar [et al.] // Eur Radiol. 2017. - Vol. 27. №12. - P. 5325-5336.

103. Prognostic significance of focal lesions and diffuse infiltration on MRI for multiple myeloma: a meta-analysis / S.Y. Lee [et al.] // Eur Radiol. - 2017. - Vol. 27. №6. - P. 2333-2347.

104. Lee, J. Clinical profile of multiple myeloma in Asia - an Asian Myeloma Network (AMN) study / J. Lee, K. Kim [et al] // ASH Annual Meeting Abstracts. -2012. - Vol.120. - P. 5035.

105. Bortezomib and melphalan as a conditioning regimen for autologous stem cell transplantation in multiple myeloma / S.R. Lee [et al.] // Korean J Hematol. - 2010. - Vol. 45. №3. - P. 183-187.

106. Translocation t(11; 14) in newly diagnosed patients with multiple myeloma: Is it always favorable? / M. Leiba [et al.] // Genes Chromosomes Cancer. -

2016. - Vol. 55. №9. - P. 710-718.

107. Prognostic value of circulating plasma cells in patients with multiple myeloma: A meta-analysis / J. Li [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12. №7. - P. 1-13.

108. Secondary lymphoblastic leukemia occurring 38 months after the primary diagnosis of multiple myeloma: A case report / J. Li [et al.] // Oncol Lett. - 2016. - Vol. 12. №2. - P. 847-856.

109. Comparing efficacy and survivals of initial treatments for elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma: a network meta-analysis of randomized controlled trials / X. Liu [et al.] // Onco Targets Ther. - 2016. - Vol. 10. - P. 121-128.

110. Clinical Features and Response to Treatment in Newly Diagnosed Multiple Myeloma Patients with Deletion 17P / Y. Liu [et al.] // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. - 2017. - Vol. 25. №3. - P. 802-806.

111. Mutations in TP53 are exclusively associated with del(17p) in multiple myeloma / L. Lode [et al.] // Haematologica. - 2010. - Vol. 95. №11. - P. 1973-1976.

112. Lu, J. Clinical features and treatment outcome in newly diagnosed Chinese patients with multiple myeloma: results of a multicenter analysis / J. Lu [et al.] // Blood Cancer Journal - 2014. - Vol. 4. - P.1-6.

113. Prognostic value of the revised international staging system for newly diagnosed multiple myeloma patients / J. Lu [et al.] // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. -

2017. - Vol. 38. №6. - P. 475-479.

114. Luciano, J. Recent trends in multiple myeloma incidence and survival by age, race, and ethnicity in the United States / J. Luciano, K. Ilene, J. Omel // Blood. -2017. - Vol. 1. №4. - P. 282-285.

115. Mai, E.K. Clincal features and treatment of multiple myeloma / E.K. Mai, H. Goldschmidt // Radiologe. - 2014. - Vol. 54. №6. - P. 538-544.

116. Risk of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes after multiple myeloma and its precursor disease (MGUS) / S. Mailankody [et al.] // Blood. -2011. - Vol. 118. №15. - P. 4086-4092.

117. Epidemiology of Multiple Myeloma in the Czech Republic / R. Hajek [et al.] // Clin Oncol. - 2017. - Vol. 30. Suppl. 2. - P. 35-42.

118. The possible role of burden of therapy on the risk of myeloma extramedullary spread / S. Mangiacavalli [et al.] // Ann Hematol. - 2017. - Vol. 96. №1. - P. 73-80.

119. Myelodysplasia-associated immunophenotypic alterations of bone marrow cells in myeloma: are they present at diagnosis or are they induced by lenalidomide? / S. Matarraz [et al.] // Haematologica. - 2012. - Vol. 97. №1). - P. 1608-1611.

120. Outcomes with two different schedules of bortezomib, melphalan, and prednisone (VMP) for previously untreated multiple myeloma: matched pair analysis using long-term follow-up data from the phase 3 VISTA and PETHEMA/GEM05 trials / M.V. Mateos [et al.] // Ann Hematol. - 2016. - Vol. 95. №12. - P. 2033-2041.

121. Clinical features and treatment outcome of very elderly patients over 80 years old with multiple myeloma: comparison with patients in different age groups in the era of novel agents / K. Matsue // Leuk Lymphoma. - 2016. - Vol. 57. №1. - P. 110-115.

122. Improved survival of older patients with multiple myeloma in the era of novel agents / U.J. Mey // Hematol Oncol. - 2016. - Vol. 34. №4. - P. 217-223.

123. Mihailovic, J, Multiple myeloma: 18F-FDG-PET/CT and diagnostic imaging / J. Mihailovic, S.J. Goldsmith // Semin Nucl Med. - 2015. - Vol. 45. №1. - P. 16-31.

124. Mihelic, R. Maintenance therapy in multiple myeloma / R. Mihelic, J.L. Kaufman, S. Lonial // Leukemia. - 2007. - Vol. 21. №6. - P. 1150-1157.

125. Mihou, D. Evaluation of five staging systems in 470 patients with multiple myeloma / D. Mihou, I. Katodritou, K. Zervas // Haematologica. - 2006. - Vol. 91. №8. - P. 1149-1150.

126. Mikhael, J.R. Maintenance Lenalidomide after Transplantation in Multiple Myeloma Prolongs Survival-in Most / J.R. Mikhael // J Clin Oncol. - 2017. - Vol. 35. №29. - P. 3269-3271.

127. Mimura, N. Novel therapeutic strategies for multiple myeloma / N. Mimura, T. Hideshima, K.C. Anderson // Exp Hematol. - 2015. - Vol. 43. №8. - P. 732-41.

128. VTD is superior to VCD prior to intensive therapy in multiple myeloma: results of the prospective IFM2013-04 trial / P. Moreau [et al.] // Blood. - 2016. - Vol. 127. №21. - P. 2569-74.

129. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / R. Hajek [et al.] // Ann Oncol. - 2017. - Vol. 28. Suppl. 4. -P. 52-61.

130. Autologous stem cell transplant for multiple myeloma patients 70 years or older / E. Muchtar [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2016. - Vol. 51. №11. - P.

1449-1455.

131. Diagnosis and prognostic factors in patients with multiple myeloma / H. Murakami [et al.] // Nihon Rinsho. - 2012. - Vol. 70. Suppl. 2. - P. 584-588.

132. Myeloma Trialists' Collaborative Group. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials / Myeloma Trialists' Collaborative Group // J Clin Oncol. - 1998. - Vol. 16. №12. - P. 3832-3842.

133. Targeting complete response with upfront bortezomib consolidation versus observation after the achievement of complete response following autologous

transplantation for multiple myeloma (TUBA study) / H. Nakasone [et al.] // Hematol Oncol. - 2017. - Vol. 36. №1. - P. 202-209.

134. Nanni, C. Image interpretation criteria for FDG PET/CT in multiple myeloma: a new proposal from an Italian expert panel. IMPeTUs (Italian Myeloma criteria for PET USe) / C. Nanni, E. Zamagni, A. Versari // Eur J Nucl Med Mol Imaging. - 2016. - Vol. 43. №3. - P. 414-421.

135. High melphalan exposure is associated with improved overall survival in myeloma patients receiving high dose melphalan and autologous transplantation / C.E. Nath [et al.] // Br J Clin Pharmacol. - 2016. - Vol. 82. №1. - P. 149-159.

136. Translocation t(11; 14) (q13; q32) and genomic imbalances in multi-ethnic multiple myeloma patients: a Malaysian study / I.B. Ni [et al.] // Hematol Rep. - 2012. - Vol. 4. №3. - P. 60-65.

137. Chromosome 13 deletion and hypodiploidy on conventional cytogenetics are robust prognostic factors in Korean multiple myeloma patients: web-based multicenter registry study / S. Oh [et al.] // Ann Hematol. - 2014. - Vol. 93. №8. - P. 1353-1361.

138. Descriptive Epidemiology And Treatment Strategies Used In Multiply Myeloma In The Slovak Republic. Results From The Cross-Sectional Survey In The Haematology-Oncological Centers / M. Ondrusova [et al.] // Value Health. - 2015. -Vol. 18. №7. - P. A466.

139. Reduced frequency treatment with bortezomib plus dexamethasone for elderly patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma: a phase 2 study of the Japanese Myeloma Study Group (JMSG-0902) / S. Ozaki [et al.] // Ann Hematol. -2016. - Vol. 95. №6. - P. 921-929.

140. Palumbo, A. Correlation between fatigue and hemoglobin level in multiple myeloma patients: results of a cross-sectional study / A. Palumbo, M. Petrucci, V. Lauta [et al.] // Haematologica. - 2005. - Vol. 90. - P. 858-860.

141. Revised International Staging System for multiple myeloma: a report from IMWG / A. Palumbo [et al.] // J Clin Oncol. - 2015. - Vol. 33. №26. - P. 2863-2866.

142. Myelodysplastic syndrome after autologous peripheral blood stem cell transplantation for multiple myeloma / D. Przepiorka [et al.] // Bone Marrow Transplant. - 2007. - Vol. 40. №8. - P. 759-764.

143. Trends in survival of multiple myeloma patients in Germany and the United States in the first decade of the 21st century / D. Pulte [et al.] // Br J Haematol. -2015. - Vol. 171. №2. - P. 189-196.

144. Recent improvement in survival of patients with multiple myeloma: variation by ethnicity / D. Pulte [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2014. - Vol. 55. №5. - P. 1083-1089.

145. Analysis of clinical characteristics and prognostic factors of multiple myeloma: a retrospective single-center study of 787 cases / J. Qian [et al.] // Hematology. - 2017. - Vol. 22. №8. - P. 472-476.

146. Renal impairment and use of nephrotoxic agents in patients with multiple myeloma in the clinical practice setting in the United States / Y. Qian [et al.] // Cancer Med. - 2017. - Vol. 6. №7. - P. 1523-1530.

147. Multiple Myeloma in an 8-Year-Old Child With HIV Infection / V. Radhakrishnan [et al.] // J Pediatr Hematol Oncol. - 2017. - Vol. 39. №1. - P. 77.

148. Rajkumar, S.V. Multiple Myeloma: diagnosis and treatment / S.V. Rajkumar, S. Kumar [et al.] // Mayo Clin Proc. - 2016. - Vol. 91. №1. - P. 101-118.

149. Spatial genomic heterogeneity in multiple myeloma revealed by multiregion sequencing / L. Rasche [et al.] // Nat Commun. - 2017. - Vol. 8. №1. - P. 268.

150. Myeloid neoplasms secondary to plasma cell myeloma: an intrinsic predisposition or therapy-related phenomenon? A clinicopathologic study of 41 cases and correlation of cytogenetic features with treatment regimens / D.M. Reddi [et al.] // Am J Clin Pathol. - 2012. - Vol. 138. №6. - P. 855-66.

151. Early mortality in multiple myeloma: the time-dependent impact of comorbidity: A population-based study in 621 real-life patients / R. Rios-Tamayo [et al.] // Am J Hematol. - 2016. - Vol. 91. №7. - P. 700-704.

152. Trends in survival of multiple myeloma: a thirty-year population-based study in a single institution / R. Rios-Tamayo [et al.] // Cancer Epidemiol. - 2015. -Vol. 39. №5. - P. 693-699.

153. Rosenberg, P.S. Future distribution of multiple myeloma in the United States by sex, age, and race/ethnicity / P.S. Rosenberg, K.A. Barker, W.F. Anderson // Blood. - 2015. - Vol. 125. №2. - P. 410-412.

154. Bortezomib and thalidomide maintenance after stem cell transplantation for multiple myeloma: a PETHEMA/GEM trial / L. Rosinol [et al.] // Leukemia. - 2017. -Vol. 31. №9. - P. 1922-1927.

155. San Miguel, J.F. Prognostic features of multiple myeloma / J.F. San Miguel, R. Garcia-Sanz // Best Pract Res Clin Haematol. - 2005. - Vol. 18. №4. - P. 569-583.

156. In-Hospital Mortality and Post-Transplantation Complications in Elderly Multiple Myeloma Patients Undergoing Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Population-Based Study / L. Sanchez [et al.] // Biol Blood Marrow Transplant. - 2017. - Vol. 23. №7. - P. 1203-1207.

157. Bortezomib for the treatment of multiple myeloma / K. Scott [et al.] [Электронный ресурс] // Cochrane Database Syst Rev. - 2016. - Режим доступа: http://cochranelibrary-wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD010816.pub2/epdf

158. Prediction of outcome in newly diagnosed myeloma: a meta-analysis of the molecular profiles of 1905 trial patients / V. Shah [et al.] // Leukemia. - 2017. - Vol. 32. №1. - P. 102-110.

159. Sherbenou, D.W. Monoclonal Antibodies in Multiple Myeloma: A New Wave of the Future / D.W. Sherbenou, T.M. Mark, P. Forsberg // Clin Lymphoma Myeloma Leuk. - 2017. - Vol. 17. №9. - P. 545-554.

160. Fulminant onset of acute leukemia from normal hematopoiesis within 3 months of follow up for multiple myeloma treated with total therapy protocols / Z.N. Singh [ et al.] // Clin Case Rep. - 2015. - Vol. 3. №3. - P. 183-192.

161. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/ GMMG-HD4 trial / P. Sonneveld [et al.] // J Clin Oncol. - 2012. - Vol. 30. №24. - P. 29462955.

162. Abnormal heavy/light chain ratio after treatment is associated with shorter survival in patients with IgA myeloma / Y. Suehara [et al.] // Cancer Sci. - 2017. - Vol. 108. №2. - P. 187-192.

163. International Scoring System in Symptomatic Multiple Myeloma: Experience from a Tertiary Care Center / S. Sultan [et al.] // Asian Pac J Cancer Prev. -2016. - Vol. 17. №4. - P. 2031-2033.

164. Improved survival in multiple myeloma, with a diminishing racial gap and a widening socioeconomic status gap over three decades / T. sun [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2018. - Vol. 59. №1. - P. 49-58.

165. Suzuki, K. The epidemiology of multiple myeloma / K. Suzuki, H. Takahashi // Nihon Rinsho. - 2015. - Vol. 73. №1. - P. 7-12.

166. Clinical utility of the Revised International Staging System in unselected patients with newly diagnosed and relapsed multiple myeloma / N. Tandon [et al.] // Blood Cancer J. - 2017. - Vol. 7. №2. - P. 528.

167. High early mortality rate in elderly patients with multiple myeloma receiving a vincristine-doxorubicin-dexamethasone regimen / H.W. Teng [et al.] // Am J Hematol. - 2010. - Vol. 85. №10. - P. 812-815.

168. Togawa, A. Epidemiology of multiple myeloma / A. Togawa // Nihon Rinsho. - 2007. - Vol. 65. №12. - P. 2155-2159.

169. Analysis of Real-World Data on Overall Survival in Multiple Myeloma Patients With >3 Prior Lines of Therapy Including a Proteasome Inhibitor (PI) and an Immunomodulatory Drug (IMiD), or Double Refractory to a PI and an IMiD / S. Usmani [et al.] // Oncologist. - 2016. - Vol. 21. №11. - P. 1355-1361.

170. Risk factors for MDS and acute leukemia following total therapy 2 and 3 for multiple myeloma / S.Z. Usmani [et al.] // Blood. - 2013. - Vol. 121. №23. - P. 4753-4757.

171. Hypodiploid multiple myeloma is characterized by more aggressive molecular markers than non-hyperdiploid multiple myeloma / S. Van Wier [et al.] // Haematologica. - 2013. - Vol. 98. №10. - P. 1586-1592.

172. Improved survival of multiple myeloma patients with late relapse after high-dose treatment and stem cell support, a population-based study of 348 patients in Denmark in 1994-2004 / A.J. Vangsted // Eur J Haematol. - 2010. - Vol. 85. №3. - P. 209-216.

173. Novel agents improve survival of transplant patients with multiple myeloma including those with high-risk disease defined by early relapse (<12 months) / C.P. Venner [rt al.] // Leuk Lymphoma. - 2011. - Vol. 52. №1. - P. 34-41.

174. A new case of IgE multiple myeloma with review of literature / G. Vignon [et al.] // Ann Biol Clin (Paris). - 2017. - Vol. 75. №4. - P. 442-444.

175. Restoration of renal function in patients with newly diagnosed multiple myeloma is not associated with improved survival: a population-based study / J.C. Vries [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2017. - Vol. 58. №9. - P.1-9.

176. Is the revised International staging system for myeloma valid in a real world population? / I. Walker // Br J Haematol. 2016. - Vol. 180. №3. - P.451-454.

177. Magnetic resonance imaging in multiple myeloma: diagnostic and clinical implications / R. Walker [et al.] // J Clin Oncol. - 2007. - Vol. 25. №9. - P. 1121-1128.

178. Wallington-Beddoe, C.T. Novel therapies for multiple myeloma / C.T. Wallington-Beddoe, S.M. Pitson // Aging (Albany NY). - 2017. - Vol. 9. №8. - P. 1857-1858.

179. Fish consumption and risk of myeloma: a meta-analysis of epidemiological studies / Y.Z. Wang [et al] // Cancer Causes Control. - 2015. - Vol. 26. №9. - P. 13071314.

180. World Population Ageing 2015 [Электронный ресурс] // United Nations, Department of Economic and Social Affairs, Population Division, New York, 2015. -Режим доступа: http://www.un.org/en/development/desa/population/publicatio-ns/pdf/ageing/WPA2015_Report.pdf.

181. Prognostic value of serum IL-6 in patients with multiple myeloma / L.J. Xing [et al.] // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. - 2013. - Vol. 21. №6. - P. 1492-1495.

182. Yamabe, K. Epidemiology and Burden of Multiple Myeloma in Japan: a Systematic Review / K. Yamabe, S. Inoue, C. Hiroshima // Value Health. - 2015. - Vol. 18. №7. - P. A449.

183. Efficacy and prognosis of PAD combination therapy for fifty-six previously untreated patients with multiple myeloma / S. Yan [et al.] // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. - 2016. - Vol. 37. №6. - P. 520-522.

184. Ten year-long term survival after up-front autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: results from two prospective clinical trials / E. Zamagni [et al.] // ASH Annual Meeting Abstracts. - 2012. - Vol.120. - P. 1872.

185. Prognostic factors and staging systems of multiple myeloma: a single center study in China / T. Zhong-fei [et al.] // Chinese Medical Journal. - 2007. -Vol.120, №19. - P. 1655-1658.