Метастатический рак почки: новые лекарственные возможности и рациональные лечебные подходы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор медицинских наук Носов, Дмитрий Александрович

• Носов, Дмитрий Александрович
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Носов, Дмитрий Александрович

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Таргетная терапия и факторы прогноза при диссеминированном ПКР.

1.1 Обзор литературы.

1.1.1 Молекулярно-генетическое механизмы, ответственные за развитие ПКР, и потенциальные мишени для противоопухолевого воздействия.

1.1.2 Антиангиогенные лекарственные подходы при мПКР и результаты клинических исследований.

1.1.3 Клинические и лабораторные факторы прогноза.

1.1.4 Молекулярно-биологические факторы прогноза.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метастатический рак почки: новые лекарственные возможности и рациональные лечебные подходы»

Актуальность

Проблема лечения диссеминированных форм почечноклеточного рака (ПКР) по-прежнему занимает чрезвычайно важное место в клинической онкологии. Об этом свидетельствует тот факт, что ежегодно в мире заболевает и погибает от прогрессирования данного заболевания более 250 тыс. и 100 тыс. человек соответственно. В России в 2008 г. зарегистрировано 17563 новых случаев заболевания раком почки. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России данная нозология занимает 8 и 11 место у мужчин и женщин соответственно, а по темпам прироста онкологической заболеваемости в России в 2009 г. рак почки вышел на первое место. Приблизительно в 50% всех случаев заболевание уже имеет или приобретает позднее метастатический характер. При этом 5-летняя выживаемость больных с момента выявления у них отдаленных метастазов варьирует от 5 до 10% [3].

ПКР — гетерогенное заболевание, представленное несколькими основными гистологическими вариантами: светлоклеточный (до 80% всех случаев), папиллярный (I и II типа) (10-15%), хромофобный рак (4-6%) и рак из собирательных трубочек (<1%), каждому из которых свойственны определенные молекулярные нарушения [6; 98; 150].

Молекулярно-генетические исследования продемонстрировали, что нарушение активности гена VHL и контролируемых им внутриклеточных сигнальных путей является одним из ранних и ключевых событий в канцерогенезе не только при наследственных формах ПКР, ассоциированных с синдромом Хиппеля-Линдау (VHL), но и при спорадических вариантах светлоклеточного ПКР [25]. Белковый продукт данного гена-супрессора (pVHL) через внутриклеточную регуляцию уровня транскрипционного фактора HIFl-l/2a (фактор, индуцированный гипоксией) контролирует синтез опухолевыми клетками целого ряда проангиогенных и ростовых факторов (VEGF, TGF-b, IGF, PDGF и др.) [134].

Иммунотерапевтические методы с включением интерферона-альфа (ИНФ) и/или интерлейкина-2 (ИЛ-2) широко использовались в клинической практике с 80-х годов прошлого века и до недавнего времени оставались единственным стандартом лекарственного лечения больных мГЖР. Всевозможные попытки улучшить результаты лечения за счет комбинации обоих цитокинов (ИЛ-2+ИНФ), а также их сочетания с химио- или гормонотерапией не привели к существенному повышению эффективности иммунотерапевтического подхода и улучшению выживаемости больных. Частота объективных эффектов оставалась невысокой — всего 15%, а медиана продолжительности жизни и 5-летняя выживаемость не превышали 12 мес. и 5% соответственно [28]. Анализ отдаленных результатов лечения больных мГЖР демонстрировал, что данная популяция пациентов разнородна по своим прогностическим характеристикам. В соответствии с прогностической моделью MSKCC, которая с 2000 года рассматривалась в качестве универсальной как для стратификации пациентов в рандомизированные исследования, так и для определения показаний к проведению иммунотерапии, медиана продолжительности жизни больных варьировала от 4 до 20 мес. [119].

Идентификация молекулярных нарушений, ответственных за развитие ПКР, привела к созданию препаратов (ингибиторы VEGF/VEGFR и mTOR) с целенаправленным (таргетным) механизмом действия, внедрение которых в клиническую практику позволило значительно улучшить результаты терапии больных мГЖР всех прогностических групп. В среднем время до прогрессирования и общая выживаемость больных метастатическими формами ПКР увеличилась с 7 до 12 мес. и с 12 до 24 мес. соответственно [48;75;124].

В то же время, постепенно стала ощущаться необходимость обновления прогностической модели MSKCC, которая была внедрена в клиническую практику в тот период, когда единственной лекарственной опцией была иммунотерапия. Данная модель перестала учитывать возросшие возможности лекарственного лечения больных мПКР. Выделение подгруппы пациентов, обладающих наибольшей чувствительностью к таргетной терапии, позволило бы оптимизировать ее назначение с одной стороны, а с другой — шире использовать экспериментальные лекарственные подходы в отношении больных с неблагоприятным прогнозом.

Одновременно, молекулярные нарушения на различных этапах УНЬ-зависимого сигнального пути, в частности инактивируюшие нарушения в гене УНЬ, являются предметом тщательного анализа в качестве факторов, способных предсказывать эффективность новых лекарственных методов при мПКР [139;146;167]. Выделение на основании клинических и молекулярных параметров группы пациентов, которые получат наибольшую пользу от того или иного доступного на сегодняшний день лечебного подхода, позволит существенного оптимизировать терапию и, соответственно, улучшить результаты лечения больных.

Несмотря на бурное развитие таргетных методов противоопухолевого воздействия при мПКР и их активное использование в клинической практике, по-прежнему, отдельные пациенты с благоприятными прогностическими характеристиками могут рассматриваться в качестве кандидатов для проведения иммунотерапии. В связи с тем, что неспецифическая иммунотерапия с включением цитокинов (ИНФ, ИЛ-2) не позволяет в полном объеме преодолеть иммуннологическую толерантность опухоли и обладает ограниченной противоопухолевой активностью, в клинических исследованиях продолжает изучаться эффективность более специфического иммунотерапевтического подхода — вакцинотерапии на основе дендритных клеток [89; 107; 136]. Возможно, что данный метод лечения при четком определении показаний к его использованию и при правильном отборе больных на основе клинических и иммунологических параметров не будет уступать, а может быть даже и превосходить, эффективность современных таргетных подходов.

С расширением лекарственных возможностей роль хирургического метода лечения на этапе диссеминации опухолевого процесса нуждается в дальнейшей переоценке. Известно, что радикальное хирургическое удаление отдаленных метастазов позволяет добиться длительных полных ремиссий у отдельных больных [5;87]. В этой связи, очень важно разработать критерии отбора пациентов, в отношении которых оправдано использование более агрессивной хирургической тактики. Идентификация факторов риска, ассоциированных с ранней системной генерализацией опухолевого процесса, позволила бы более рационально подойти к комбинированному лечению пациентов с единичными метастазами ПКР.

На фоне серьезной эволюции лекарственных методов лечения в течение последних 5 лет, сохраняется острая необходимость в новых препаратах с антиангиогенным механизмом действия, которые отличались бы от своих предшественников большей активностью, селективностью в отношении выбранных мишеней, меньшей токсичностью и лучшей переносимостью [132; 148; 152]. Изучение их клинической эффективности, в том числе в комбинации с другими таргетными агентами, может способствовать дальнейшему улучшению непосредственных и отдаленных результатов лечения.

Таким образом, совершенствование лекарственных и хирургических методов лечения больных ПКР является актуальным и перспективным направлением научных и клинических исследований, способствующих дальнейшему увеличению продолжительности жизни пациентов почечноклеточным раком.

Цель исследования

Целью данной работы является повышение эффективности лечения больных метастатическим почечно-клеточным раком за счет внедрения новых лекарственных методов и рационального использования лечебных подходов.

Задачи исследования

1. Изучить эффективность и переносимость нового селективного ингибитора тирозинкиназной активности семейства УЕвБК — тивозаниба, у больных метастатическим ПКР.

2. Оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных мПКР, получавших различные режимы таргетной антиангиогенной терапии (тивозаниб, сорафениб, сунитиниб, пазопаниб, бевацизумаб+интерферон).

3. Оценить частоту инактивирующих событий (соматические мутации, метилирования промотора) в гене УНЬ в опухолевой ткани больных ПКР и изучить прогностическую значимость данного показателя при проведении лекарственного лечения.

4. На основе многофакторного анализа выделить независимые прогностические параметры и разработать прогностическую шкалу для оптимизации таргетной терапии у пациентов метастатическими формами почечноклеточного рака.

5. Оценить эффективность и переносимость аутологичной вакцинотерапии на основе дендритных клеток у пациентов ПКР.

6. Проанализировать динамику иммунологических показателей в процессе вакцинотерапии и их корреляцию с прогнозом больных. На основании проведенного анализа разработать показания к клиническому использованию данного метода иммунотерапии у больных мПКР.

7. Выделить факторы риска, ассоциированные с ранней системной генерализацией опухолевого процесса у пациентов с единичными метастазами ГЖР в легкие для определения показаний к радикальному хирургическому лечению и оптимальной последовательности использования лекарственного и хирургического подходов.

Научная новизна и практическая значимость исследования

В результате проспективного рандомизированного клинического исследования впервые в России продемонстрирована эффективность и хорошая переносимость нового селективного низкомолекулярного ингибитора рецепторов УЕвБ — тивозаниба, у больных метастатическим ГЖР. Доказана необходимость его применения без перерывов до прогрессирования заболевания. В последующем с учетом низкой токсичности тивозаниба возможно создание новых лекарственных комбинаций на его основе с целью дальнейшего улучшения результатов лекарственного лечения больных ПКР.

На российской популяции больных проанализирована частота инактивирующих нарушений в гене УНЬ при спорадических вариантах ГЖР. Продемонстрировано, что соматические мутации и метилирование промотора данного гена не имеют самостоятельного прогностического значения. Выделены наиболее значимые клинические факторы, прогнозирующие непосредственные и отдаленные результаты таргетной антиангиогенной терапии, а также разработана прогностическая шкала, которая может быть использована как при планировании лечебного процесса, так и для стратификации больных при проведении клинических исследований.

Продемонстрировано, что аутологичная вакцинотерапия на основе дендритных клеток способна индуцировать клеточный противоопухолевый иммунный ответ, который у отдельных пациентов трансформируется в клинический эффект. Данный метод лечебного воздействия является малотоксичным и заслуживает дальнейшего клинического изучения, в том числе в составе комбинаций на основе таргетных препаратов. Выделены иммунологические факторы, объясняющие клиническую неэффективность вакцинотерапии.

В ходе проведенного анализа убедительно доказано преимущество радикального хирургического метода лечения над консервативным лекарственным подходом у больных с солитарными и единичными метастазами ПКР в легкие. Выделены факторы, прогнозирующие раннюю системную генерализацию опухолевого процесса, которые позволят оптимизировать использование двух методов лечения в данной популяции больных.

Изученные лечебные и лекарственные подходы могут быть рекомендованы к клиническому использованию как в специализированных центрах, так и в районных или областных диспансерах страны в повседневной практике лечения больных почечноклеточным раком.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Носов, Дмитрий Александрович

выводы

1. Антиангиогенные таргетные лекарственные подходы с включением ингибиторов УЕОРБ1/УЕОР являются высокоэффективным методом лекарственного лечения пациентов мПКР и позволяют добиться объективных эффектов у 37% при медиане времени до прогрессировать 11,9 мес. и медиане продолжительности жизни 24 мес.

2. Тивозаниб - новый эффективный селективный ингибитор рецепторов семейства УЕОРШ-З. При его клиническом использовании у больных метастатическим ПКР (мПКР) частота объективных эффектов достигает 24%; у 73% больных наблюдается клинический эффект в виде уменьшение размеров опухолевых очагов различной степени при медиане времени до прогрессирования 11.7 мес.

3. Тивозаниб обладает невысокой токсичностью и хорошей переносимостью. Основным побочным эффектами 3-4 ст. является артериальная гипертензия (12% больных). Изучение эффективности лекарственных комбинаций на основе данного препарата является перспективным направлением клинических исследований.

4. Предшествующее лечение цитокинами не оказывает существенного влияния на эффективность последующей антиангиогенной терапии у больных с благоприятным и промежуточным прогнозом по критериям М8КСС.

5. При проведении антиангиогенной таргетной терапии факторами, негативно влияющими на время до прогрессирования болезни, являются возраст менее 56 лет, исходный уровень Са2+ >2,38 мкмоль/л и исходный уровень лимфоцитов менее 1.79х109л. При наличии у пациентов не более одного (0-1) неблагоприятного фактора медиана времени до прогрессирования достигает 14,9 мес. В подгруппе больных с двумя и более (2-3) негативными факторами медиана времени до прогрессирования достоверно ниже - 6,3 мес. (р=0.0005)

6. Факторами, прогнозирующими достижение объективного эффекта и наиболее выраженное сокращение размеров метастазов на фоне таргетной антиангиогенной терапии, являются метахронный (>12 мес.) характер метастазирования и исходный уровень лимфоцитов >1.79хЮ9л.

7. Факторами риска, ассоциированными со снижением показателей общей выживаемости больных мПКР, получавших антиангиогенную терапию, являются: возраст больных <56 лет и исходный уровень гемоглобина <13 г/дл. У пациентов с благоприятным прогнозом (0 факторов риска) медиана продолжительности жизни не достигнута (при 2-летней выживаемости 74%). В группах больных с промежуточным (1 фактор риска) и неблагоприятным (2 фактора риска) прогнозом данный показатель составляет 23,3 мес. и 9 мес. соответственно (р<0.0001). Данная прогностическая шкала может использоваться для стратификации больных мПКР при планировании клинических исследований.

8. Инактивирующие нарушения (мутация и/или метилирование промотора) в гене УНЬ наблюдаются у 26% больных ПКР. Данные нарушения не имеют самостоятельного прогностического значения на этапе диссеминации процесса.

9. Специфический иммунотерапевтический подход с использованием аутологичной вакцины на основе дендритных клеток способен активировать антигенспецифический и неспецифический клеточный противоопухолевый иммунный ответ при ПКР. Токсичность вакцинотерапии на основе дендритных клеток минимальная. Развитие реакции—ГЗТ—коррелирует—с активацией клеточного звена противоопухолевого иммунного ответа.

10. Оценка исходных иммунологических показателей должна лежать в основе современной стратегии эффективного клинического использования вакцинотерапии на основе дендритных клеток. При исходном содержании Treg (CD4+CD25+Foxp3+) <2% и В-лимфоцитов (CD20+) >5.2% в периферической крови пациенты ПКР могут рассматриваться в качестве кандидатов для проведения данного метода лечения в адьювантном или индукционном режиме.

11. Радикальная метастазэктомия у пациентов с солитарными или единичными метастазами рака почки в легкие является более надежным способом контроля болезни с учетом особенностей ее биологического течения. Медиана продолжительности жизни и 5-летняя выживаемость больных при использовании радикального хирургического подхода увеличиваются с 25 мес. до 41 мес. и с 15% до 39% соответственно (р=0.019) в сравнении с лекарственным методом.

12.Факторами риска ранней системной генерализации заболевания у больных с единичными метастазами ПКР в легкие являются наличие более одного метастаза в легком и пониженный уровень (<13 г/дл) гемоглобина крови. Сочетание данных факторов прогнозирует системную генерализацию опухолевого процесса в 80% случаев в ранние сроки после диагностирования единичных метастатических очагов в легких, что должно учитываться при планировании радикального хирургического лечения в данной группе больных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На протяжении последних 10 лет существенно изменились наши представления о биологических механизмах, лежащих в основе развития ПКР. Понимание молекулярно-генетические нарушений при наследственных формах светлоклеточного ПКР — мутация гена УНЬ, позволило предположить, что активация неангиогенеза также играет ведущую роль и при спорадических вариантах ПКР. Успешное использование таргетных антиангиогенных лекарственных подходов подтвердило правоту данной гипотезы. За относительно короткий срок (5 лет) к клиническому использованию было одобрено 6 препаратов (ингибиторы УЕСЯ/УБОР, ингибиторы тТ(Ж), которые увеличили времея до прогрессирования и продолжительность жизни больных мПКР в среднем в два раза.

С внедрением новых препаратов перед клиницистами особенно остро встала проблема оптимизации их назначения и дальнейшего повышения эффективности лекарственных методов лечения. Одним из возможных путей решения данной проблемы является изучение новых таргетных препаратов с антиангиогенным механизмом действия, которые отличаются от своих предшественников большей селективностью, блокирующей способностью по отношению к мишеням и, как следствие, меньшей токсичностью. Тивозаниб в рамках проведенного рандомизированного исследования зарекомендовал себя как эффективный и малотоксичный ингибитор тирозинкиназной активности семейства УБОРЛ. Частота объективных эффектов у больных светлоклеточным мПКР с удаленной первичной опухолью составила 29% при медиане времени до прогрессирования 14,8 мес., что соответствует данным крупных рандомизированных исследований по изучению других таргетных агентов в данной популяции больных. Невысокая общая токсичность и отсутствие выраженных осложнений, связанных с блокированием других мишеней (ладонно-подошвенный синдром, стоматит, диарея, тромбоцитопения, нейтропения) позволяют рекомендовать данный препарат для использования в клинической практике и разрабатывать новые комбинации на его основе, которые смогут еще больше повысить эффективность терапевтических методов при данном заболевании.

Оптимальное использование таргетных препаратов также является одним из путей повышения эффективности данного метода. Существующая ранее прогностическая модель (МЭКСС) была адаптирована в большей степени для больных, получающих иммунотерапию, и позволяла выделить пациентов с благоприятным прогнозом, которые получали наибольший выигрыш от проведения иммунотерапии. С увеличением лекарственных возможностей и активным использованием таргетных препаратов некоторые клинические параметры данной модели утратили свою значимость с точки зрения прогнозирования эффективности новых подходов и продолжительности жизни больных. В ходе многофакторного анализа была продемонстрирована равная эффективность антиангиогенных препаратов у больных с благоприятным и промежуточным прогнозом в соответствии с критериями МБКСС. Более того, предшествующая иммунотерапия не оказывала значимого негативного влияния на последующие результаты лечения ингибиторами УЕОР/УЕОРЯ у больных мПКР. Частота объективных эффектов, время до прогрессирования и показатели выживаемости в группах ранее леченных и не леченых пациентов существенно не отличались. Возраст больных (>56 лет), исходный уровень кальция (<2.38 мкмоль/л) и уровень лимфоцитов (>1,79х109л) в сыворотке крови являются благоприятными факторами, прогнозирующими более высокую эффективность таргетных антиангиогенных препаратов. Время до прогрессирования при наличии у пациентов 2 и более факторов достоверно увеличивалось с 6,3 до 15 мес. Соответственно, данная популяция больных представляется наиболее чувствительной к таргетному воздействию. В то же время, независимое благоприятное прогностическое значение на общую выживаемость больных оказывали только возраст пациентов (>56 лет) и исходный уровень гемоглобина на момент начала антиангиогенной терапии. Тем не менее, необходимо признать, что в данный анализ, в основном вошли пациенты с нормальным уровнем ЛДГ и Са, что не позволяет сделать однозначных выводов о прогностической роли данных показателей в контексте с другими клиническими и лабораторными параметрами.

В результате генетического анализа, проведенного у 88 пациентов, мПКР получавших в разное время интерфероны и таргетную терапию, нам не удалось доказать предиктивную и прогностическую роль инактивирующих событий (мутации, гиперметилирование промотора) в гене УНЬ. По всей видимости, данные нарушения не являются единственным «универсальным» регулятором активности проангиогенного сигнального пути у больных мПКР, о чем свидетельствует их относительно невысокая частота (26%) в популяции больных спорадическими формами ПКР. Таким образом, инактивирующие нарушения в УНЬ в настоящее время не могут быть использованы в клинической практике при определении показаний к проведению того или иного метода лекарственного лечения. Возможно, другие молекулярные нарушения в сигнальном пути РВК/АКТ/ш-ТОК/НШ имеют большее прогностическое значение.

Несмотря на бурное развитие новых антиангиогенных лекарственных подходов, ПКР по-прежнему относится к разряду иммуногенных заболеваний, при котором имунотерапевтические подходы способны индуцировать противоопухолевый клеточный иммунный ответ и, самое главное, продолжительные полные клинические регрессии. В настоящее время продолжает активно изучаться один из специфических методов иммунного воздействия — вакцинотерапия на основе дендритных клеток. В рамках проведенного клинического исследования продемонстрировано, что данный подход способен индуцировать противоопухолевый клеточный иммунитет у больных" ПКР, о чем свидетельствует увеличение содержания СОЗ+СБ8+ и СЭЗ-СВ16+ Т лимфоцитов в периферической крови больных после 3 вакцинаций. Более того, вакцинотерапия дендритными клетками представляется малотоксичным и эффективным методом лечения у отдельных больных, как правило в группе с благоприятным прогнозом, у которых иммунный ответ скомпрометирован в меньшей степени. Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови позволяет выделить данную популяцию пациентов. Исходное содержание супрессорных популяций (ТГСё; ККТ) может служить маркером для селекции больных, которым показано проведение вакцинотерапии с адьювантной или лечебной целью. Более того, в последнее время в клинических исследованиях активно изучается возможность использования ингибиторов УЕОРЛ/ЕОРЯ в комбинации с вакцинотерапией. Возможным научным обоснованием для данного комбинированного подхода является дополнительный иммуномодулирующий эффект, который заключается в подавлении секреции опухолью иммуносупрессорных факторов (УЕвР, ТСР-Ь) и цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-6,) в результате эффективного антиангиогенного воздействия. Как следствие, создаются более благоприятные условия для реализации противоопухолевого действия специфических иммунотерапевтических методов.

Еще одним важным аспектом в лечении пациентов метастатическими формами ПКР, является возможность использования хирургического или лекарственного методов у отдельных больных с единичными отдаленными метастазами. При ретроспективном анализе отдаленных результатов лечения относительно однородной популяции больных, у которых единственной локализацией метастатического процесса были легкие при ограниченном общем числе метастазов, было продемонстрировано принципиальное преимущество радикального хирургического подхода над активно используемыми ранее консервативными терапевтическими методами (иммунотерапия, гормонотерапия и др.). Выполнение радикальной метастазэктомии у больных с единичными метастазами рака почки в легкие имеет определенный биологический смысл, поскольку значительно улучшает отдаленные результаты лечения, увеличивая 5-летнюю выживаемость с 15% до 39%. Безусловно, с появлением новых и более эффективных методов лекарственного воздействия основной задачей дальнейших клинических исследованиий является более четкое определение последовательности лекарственного и хирургического подходов. В анализируемой популяции больных наличие более одного метастаза и пониженный (<13 г/дл) уровень гемоглобина в 80% случаев прогнозировали раннюю системную генерализацию процесса в виде появления новых метастатических очагов. Данные критерии могут иметь непосредственное практическое значение при решении вопроса о клинической целесообразности выполнения метастазэктомии у отдельных пациентов. Последующее использование иммунологических маркеров и выделение молекулярных факторов прогноза может способствовать дальнейшему более эффективному использованию того или иного терапевтического метода в адьювантном режиме.

Таким образом, с расширением лекарственных и хирургических возможностей лечение больных метастатическим ПКР становится все более сложной и интересной проблемой. Результаты представленных клинических исследований позволят оптимизировать и индивидуализировать использование как хирургических, так и таргетных или специфических иммунотерапевтических методов лекарственного воздействия, и тем самым, еще больше повысить их эффективность у больных ПКР.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Носов, Дмитрий Александрович, 2012 год

1. Борунова, A.A. Перфорин-опосредованная цитотоксичность CD16+ лимфоцитов / A.A. Борунова, Г.З. Чкадуа, Т.Н. Заботина // Иммунология. — 2006. — №1. — С.4-6.

2. Борунова, A.A. Перфориновый потенциал эффекторных клеток у онкологических больных при вакцинотерапии / A.A. Борунова, Г.З.Чкадуа, Т.Н. Заботина, З.Г. Кадагидзе // Вестник ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. — 2005. — №3-4. — С.7-9.

3. Давыдов, М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 2008 г., / М.И.Давыдов, Е.М. Аксель //Вестник Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН. — 2010. — 2. — С. 48-49.

4. Кадагидзе, З.Г. Иммунорегуляторные CD25+CD4+ клетки / З.Г.Кадагидзе, А.И.Черткова, Е.Г. Славина // Биотерапевтический Журнал, —2005,—№. 2, —С. 13-21.

5. Матвеев, В.Б. Хирургическое лечение осложненной венозной инвазией и метастатического рака почки: Авторефер. дис. д-ра мед. наук/ В.Б. Матвеев. — М„ 2002. — С. 21.

6. Моисеенко, В.М. Возможности вакцинотерапии меланомы кожи /

7. B.М.Моисеенко // Практ. онкол. — 2001. — № 4(8). — С. 58-64.

8. Поддубный Б.К. Хирургическое лечение солитарных метастатических опухолей легких: Дис. канд. мед. наук/ Б.К. Поддубный. —М., 1969.

9. Ярилин, А.А. Естественные регуляторные Т-клеткифактор FOXP / А.А. Ярилин, Д.Д. Донецкова // Иммунология. — 2006. — №3. — С. 176-188.

10. Andersen, М.Н. Identification of a cytotoxic Т lymphocyte response to the apoptosis inhibitor protein survivin in cancer patients / M.H. Andersen, L.O. Pedersen, J.C. Becker et al. // Cancer Res. — 2001. — 61. — P. 869872.

11. Ahmadzadeh, M. IL-2 administration increases CD4+CD25hl Foxp3+ regulatory T cells in cancer patients / M. Ahmadzadeh, S.A. Rosenberg // Blood. —2006. — Vol. 107. — P. 2409-2414.

12. Atzpodien, J. Interleukin-2- and interferon alfa-2a-based immunochemotherapy in advanced renal cell carcinoma: a Prospectively Randomized Trial of the German Cooperative Renal Carcinoma-Chemoimmunotherapy Group (DGCIN) / J. Atzpodien, H. Kirchner,

13. U.Jonas, L. Bergmann et al. // J Clin Oncol. — 2004. — Vol. 22(7). — P. 1188-94.

14. Barney, J.D. Adenocarcinoma of the kidney with metastasis to the lung: Cured by nephrectomy and lobectomy/ J.D. Barney, E.J. Churchill // J Urol.42,—P. 269-276, 1939

15. Bellmunt, J. Temsirolimus safety profile and management of toxic effects in patients with advanced renal cell carcinoma and poor prognostic features / J.Bellmunt, C. Szczylik, J. Feingold et al. //Ann Oncol. — 2008. — 19. — P. 1387-1392.

16. Benett, R.T. Cytoreductive surgery for stage IV renal cell carcinoma /

17. R.T. Benett et-alT // JUrol. — 1995r-^- Vol: 1547^ P.32-34!

18. Berntsen, A. Therapeutic dendritic cell vaccination of patients with metastatic renal cell carcinoma: a clinical phase 1/2 trial / A.Berntsen,

19. R.Trepiakas, L. Wenandy et al. // J of Immunotherapy. — 2008. — Vol. 31, N8, —P. 771-780.

20. Birner, P. Overexpression of hypoxia-inducible factor-la is a marker for an unfavourable prognosis in early-stage invasive cervical cancer / P. Birner, M. Schindl, A. Obermair et al. // Cancer Res. — 2000. — 60. — P. 4693-6.

21. Brauch, H. VHL alterations in human clear cell renal cell carcinoma: association with advanced tumor stage and a novel hot spot mutation / H. Brauch, G. Weirich, J. Brieger et al. // Cancer Res. — 2000. — 60. — P. 1942-1948.

22. Brossart, P. Identification of HLA-A2-restricted T-cell epitopes derived from the MUC1 tumor antigen for broadly applicable vaccinc therapies / P.Brossart, K.S. Heinrich, G. Stuhler et al. //Blood. — 1999. — 93. — P. 4309-17.

23. Bukowski, R.M. Randomized phase II study of erlotinib combined with bevacizumab compared with bevacizumab alone in metastatic renal ccll cancer / R.M. Bukowski, F.F. Kabbinavar, R.A. Figlin et al. // J Clin Oncol. — 2007. — 25. — P. 4536-4541.

24. Bukowski, R.M. Natural history and therapy of metastatic renal cell carcinoma. The role of interleukin-2 / R.M. Bukowski // Cancer. — 1997. — Vol. 80. —P. 1198-11220.

25. Cesana, G.C. Characterization of CD4+CD25+ regulatory T cells in patients treated with high-dose interleukin-2 for metastatic melanoma or renal cell carcinoma / G.C. Cesana, G. DeRaffele, S. Cohen et al. // J Clin Oncol. — 2006, —24.—P. 1169-77.

26. Clark, J. Adjuvant high-dose bolus interleukin-2 for patients with high-risk RCC: A Cytokine Working group randomized trial / J. Clark, M. Atkins, W. Urba et al. //J Clin Oncol. — 2003. — Vol. 21, N 16. — P. 3133-3140.

27. Curiel, T. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival / T. Curiel,

28. G.Coukos, L. Zou et al.//Nature Medicine. — 2004. — Vol. 10, N 9. — P. 942-949.

29. Dannull, J. Enhancement of vaccine-mediated antitumor immunity in cancer patients after depletion of regulatory T cells / J. Dannull, Z. Su, D. Rizxieri, et al. //J Clin Invest. —2005, — 115, —P. 3623-33.

30. Dea, M.J. The treatment of RCC with solitary metastasis / M.J. Dca,

31. H.Zincke, D.C. Utz et al. // J Urology. — 1978. — Vol. 120, — P. 540-542.

32. Delahunt, B. Papillary renal cell carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 105 tumors / B. Delahunt, J.N. Eblc // Mod Pathol. — 1997. — 10. — P. 537-544.

33. VEGF and VEGF related proteins / S.E. De Primo, C.L. Bello, J. Smeraglia, et al. // J Transl Med. — 2007. — 5. — 32. PubMed: 17605814.

34. Dieckmann, D. Ex vivo isolation and characterization of CD4+CD25+ T cells with regulatory properties from human blood / D. Dieckmann, H. Plottner, S. Berchtold et al. // J. Exp. Med. — 2001. — Vol. 193. — P. 1303-1313.

35. Dong, H. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion / FI. Dong, G. Zhu, K. Tamada, L. Chen//Nat Med. — 1999,— 5, —P. 1365-69.

36. Duran, I. Characterisation of the lung toxicity of the cell cycle inhibitor temsirolimus/ I. Duran, L.L. Siu, A.M. Oza, T.B. Chung et al. // Eur J Cancer. —2006. —42, —P. 1875-1880.

37. Dutcher, J. Effect of temsirolimus versus interferon-a on survival of patients with advanced renal cell carcinoma of different tumor histologies: Proc Genitourinary Cancer Symposium, 2008 / J. Dutcher, P. de Souza, R. Figlin et al. —2008,—Abs 384.

38. Escudier, B. Update on AVOREN trial in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): efficacy and safety in subgroups of patients (pts) and pharmacokinetic (PK) analysis / B. Escudier, A. Ravaud, S. Negrier et al. // J Clin Oncol. — 2008. — 26. — Abs. 5025.

39. Escudier, B. A randomized, controlled, double-blind phase III study (AVOREN) of bevacizumab/interferon-2a vs placebo/interferon-2a as firstline therapy in metastatic renal cell carcinoma / B. Escudier, P. Koralewski,

40. A.Pluzanska et al. //J Clin Oncol. — 2007. — 25:2s (suppl; abs. 3).

41. Escudier, B. Randomized phase II Trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma /

42. B. Escudier, C. Szczylik, T. Hutson et al. // J Clin Oncol. — 2009. — 27. — P. 1280-1289.

43. Feldman, D.R. Phase I trial of bevaeizumab plus sunitinib in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) abs. 5099. / D.R. Feldman, G.V. Kondagunta, E.A. Rönnen et al. //J Clin Oncol. — 2007. — 25 (18 suppl):259s.

44. Fischer, P. Phase I study combining treatment with temsirolimus and sunitinib malate in patients with advanced renal cell carcinoma |abs. 16020. / P. Fischer, P. Patel, M.A. Carducci et al. // J Clin Oncol. — 2008. — 26 (15 suppl):672s.

45. Flanigan, R. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal cell cancer / R. Flanigan, S. Salmon, B. Blumenstein et al. // N Engl J Med. — 2001. — Vol. 345. —1. P. 1655-1659.

46. Flanigan, R.C. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. / R.C. Flanigan, G. Mickisch, R. Sylvester et al. //J Urol. — 2004. — 171, — P. 1071-6.

47. Fong, L. Dendritic cells injected via different routes inducc immunity in cancer patients / L. Fong, D. Brockstedt, C. Benike et al. //J Immunol. — 2001, — 166, —P. 4254-9.

48. Fontenot, J.D. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells / J.D. Fontenot, M.A. Gavin, A.Y.Rudensky // Nat Immunol. — 2003. — 4. — P. 330-336.

49. Foster, K. Somatic mutations of the von Plippel-Lindau disease tumour suppressor gene in non-familial clear cell renal carcinoma / K. Foster, A. Prowse, A. van den Berg et al. // Hum Mol Genet. — 1994. — 3. — P. 2169-2173.

50. Gabrilovich, D.I. Antibodies to vascular endothelial growth factor enhance the efficacy of cancer immunotherapy by improving endogenous dendritic cell function / D.I. Gabrilovich, T. Ishida, S. Nadaf et al. // Clin Canccr Res. — 1999. —5, —P. 2963-70.

51. Gabrilovich, D. Mechanisms and functional significance of tumourinduced dendritic-cell defects / D. Gabrilovich //Nat Rev Immunol. — 2004. — 4. — P. 941-52.