Лечение больных с метастазами рака почки в легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Амиралиев, Али Магомедович

• Амиралиев, Али Магомедович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Амиралиев, Али Магомедович

Введение.

Глава 1 Обзор литературы.

Глава 2 Материалы и методы.

Глава 3 Методики лечения больных с метастазами рака почки в легких.

3.1. Хирургическое лечение.

3.1.1. Методики выполнения оперативных вмешательств.

3.1.2. Непосредственные результаты хирургического лечения больных с метастазами рака почки в легких.

3.1.3. Отдаленные результаты хирургического лечения больных с метастазами рака почки в легких.

3.2. Иммунотерапия.

3.3. Таргетная терапия.

Глава 4 Сравнительная оценка эффективности методик лечения больных с метастазами рака почки в легких.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лечение больных с метастазами рака почки в легких»

Метастазирование опухолей является одной из важнейших проблем современной онкологии. Основным путём метастазирования в лёгкие является гематогенный, реже - лимфогенный, аэрогенный и через диафрагму (их частота не превышает 2 — 5 %). Наличие в лёгких большого количества кровеносных сосудов, густая капиллярная сеть, артериовенозные соустья, развитая лимфатическая система, - все это создает предпосылки для частого развития метастазов в системе органов дыхания. [31,35,83].

Метастазы в лёгких выявляют при первичном обследовании или в различные сроки после лечения злокачественных новообразований у 6 - 30% больных с опухолями любой локализации. Лёгкие, как известно, являются наиболее частой локализацией отдаленных метастазов у больных раком почки, при этом изолированное их поражение составляет у 15 — 20% [35].

Рак почки по частоте встречаемости в России занимает первое место среди опухолей мочевыводящих путей, причём по темпу прироста заболеваемости опухоли почек уступают лишь раку предстательной железы и раку щитовидной железы. К моменту установления диагноза у 20% больных раком почки уже выявляются метастазы. Примерно в 50% случаев регистрируется прогрессирование заболевания после хирургического лечения локализованных и местно-распространённых форм почечно-клеточного рака [33,34].

Рак почки является малочувствительным к химиотерапии и лучевой терапии образованием. Цитотоксические и гормональные препараты как в монорежиме, так и в различных комбинациях малоэффективны. В основе резистентности опухолей почки к химиотерапии лежит наличие в них максимальных концентраций Р-гликопротеина. Наилучшие результаты лечения были получены при использовании 5-фторурацила, однако его эффективность в режиме монотерапии не превышает 5-10% [8,15,17,37,54,63].

Некоторое улучшение результатов лечения больных с диссеминированными формами связано с внедрением в клиническую практику таких иммуномодуляторов, как интерфероны (ИФН) и интерлейкины (ИЛ), которые обладают антивирусным, антипролиферативным эффектом, возможность регулировать дифференцировку клеток, тормозить ангиогенез, усиливать макрофагальную, микроцитарную активность и цитотоксичность NK-клеток [7-8, 10, 37, 58]. До недавнего времени иммунотерапия являлась стандартом лечения диссеминированного рака почки. Однако, по данным мировой литературы частота полных и частичных регрессий не превышает 15 — 30% со средней продолжительностью ремиссии не более 6-8 мес. [37,42-44, 60-64,109,112, 139,140]. Приводимые в публикациях данные об эффективности иммунотерапии в подавляющем большинстве касаются результатов лечения больных диссеминированными формами рака почки в целом. И, несмотря на то, что ряд авторов отмечает тенденцию к улучшению результатов лечения больных с локализацией метастазов почечноклеточного рака в легких, отдельных исследований, посвященных выработке тактики у данного контингента больных, нет.

При изолированном поражении лёгких метастазами рака почки оперативное вмешательство, по мнению некоторых исследователей, позволяет добиться 5-летней выживаемости у 32 - 48% больных [9,14,26, 73,160,179]. История хирургического лечения метастазов в легких насчитывает более ста лет. Первые попытки удаления метастаза из легкого были предприняты Kronlein и Gross еще в конце XIX века. Тем не менее, до сих пор среди исследователей нет единого мнения в отношении лечебной тактики при метастазах в легких, особенно единичных и множественных [75,76, 95, 102, 146, 161,178]. Несмотря на неугасающий интерес к проблеме использования хирургического метода в лечении больных с метастазами рака почки в легких, в большинстве исследований отсутствует научно-обоснованная стратегия лечения этого контингента больных.

Существенное улучшение результатов лечения пациентов диссеминированными формами почечно-клеточного рака (ПКР) связано с внедрением в клиническую практику таргетных препаратов (сунитиниб, сорафиниб, бевацизумаб), оказывающих действие на молекулярно-генетические механизмы, которые лежат в основе развития данного заболевания [4,30, 70,144,190,191]. Одним из ранних и ключевых событий в канцерогенезе при светлоклеточном варианте ПКР считается инактивация УНЬ-гена и/или наличие нарушений, которые связаны с другими элементами сигнального пути, регулирующего процессы пролиферации и неоангиогенеза в опухолевой ткани (ИР - индуцируемый гипоксией фактор, тТСЖ -мишень рапамицина в клетках млекопитающих, УЕОР/УЕОРЯ - сосудисто-эндотелиальный фактор и его рецептор, РБСРЯ - рецептор тромбоцитарного фактора роста, СА IX - карбоангидраза IX) [18,30,40,153,157]. Таргетная терапия ингибиторами ангиогенеза, оказывающими прямое и/или опосредованное влияние на различные звенья этой цепи является новым направлением в лечении метастатического почечно-клеточного рака. В связи с этим в отечественной и зарубежной литературе еще не встречаются данные о результатах лечения отдельной когорты больных с метастатическим поражением лёгких.

Таким образом, в настоящее время существует 3 варианта лечения больных с метастазами рака почки в лёгких:

1. иммунотерапия

2. терапия ингибиторами ангиогенеза

3. оперативное вмешательство

В доступной нам литературе мы не встретили работ, посвященных сравнительной оценке эффективности иммунотерапии, таргетной терапии и хирургического метода лечения внутрилёгочных метастазов рака почки, а также сочетания этих методов. В связи с этим поиск наиболее эффективных методик, а также разработка алгоритма при выборе тактики лечения больных с метастазами рака почки в лёгких (с учётом совокупности прогностических факторов) является актуальной проблемой современной клинической онкологии.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования является улучшение непосредственных и отдалённых результатов лечения больных с метастазами рака почки в лёгких путём оптимизации использования хирургического и лекарственного методов.

Задачи исследования.

1) Изучить непосредственные и отдалённые результаты хирургического метода лечения больных с метастазами рака почки в лёгких.

2) Изучить объективный эффект и отделённые результаты лекарственного лечения (иммунотерапия, таргетная терапия) больных с изолированными внутрилёгочными метастазами рака почки.

3) Провести сравнительный анализ эффективности хирургического и лекарственного методов лечения у больных с метастазами рака почки в лёгких.

4) Провести комплексный анализ факторов прогноза, определяющих эффективность хирургического и лекарственного методов лечения.

5) Определить показания к выбору метода лечения больных с метастазами рака почки в лёгких.

Научная новизна исследования.

Впервые на репрезентативных группах больных изучена сравнительная эффективность таргетной терапии ингибиторами ангиогенеза (сунитиниб, сорафениб, бевацизумаб), иммунотерапии и хирургического метода в лечении больных раком почки с изолированным метастатическим поражением лёгких.

На основе многофакторного анализа отдалённых результатов разработаны критерии отбора больных для лекарственного и хирургического методов лечения, а также выделены факторы благоприятного и неблагоприятного прогноза.

На репрезентативном клиническом материале обоснован дифференцированный подход к использованию хирургического метода у больных с единичными и множественными метастазами рака почки в легких с учетом основных факторов прогноза.

Обоснована целесообразность оперативных вмешательств при одновременном выявлении первичной опухоли почки и метастазов в легких, а также доказана эффективность повторных операций при возникновении «рецидивных» метастазов в легких.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Амиралиев, Али Магомедович

выводы.

1. Отдаленные результаты хирургического лечения больных с солитарным и единичными метастазами рака почки в легких сопоставимы: 5-летняя выживаемость составляет 45,0% и 38,9%, соответственно (р>0,05). При множественных метастазах 5-летняя выживаемость статистически значимо ниже - 17,4% (р<0,05).

2. Оперативные вмешательства при метастазах рака почки в легких сопровождаются низкой частотой осложнений (6,7 %). Летальности в исследовании не отмечено (0%). Однако после пневмонэктомии отмечено недостоверное увеличение частоты послеоперационных осложнений до 27,3%, в связи с чем показания к данной операции должны быть строго аргументированы.

3. При множественных метастазах рака почки в лёгких отдаленные результаты лечения зависят от количества метастазов и «радикальности» операции. При наличии <6 метастазов медиана выживаемости после хирургического лечения превышает таковую по сравнению с больными, получавшими иммунотерапию и таргетную терапию (34,0, 23,0 и 30,4 мес., соответственно (р<0,05)).

4. При количестве метастазов >6 отдаленные результаты таргетной терапии ингибиторами ангиогенеза существенно выше по сравнению с группой больных, получавших иммунотерапию и хирургическое лечение (медиана общей выживаемости составила 27,9, 16,7 и 12,3 мес., соответственно, (р<0,05)).

5. Наиболее значимыми прогностическими факторами выживаемости являются количество метастазов, радикальность выполненной операции, и выживаемость без прогрессирования после нефрэктомии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При количестве метастазов <6 следует отдать предпочтение хирургическому методу лечения.

2. При наличии >6 метастазов рака почки в легких и/или сомнительной резектабельности таргетная терапия ингибиторами ангиогенеза является методом выбора.

3. При солитарном поражении стенки главного бронха показано выполнение пневмонэктомии.

4. При одновременном выявлении первичной опухоли и метастаза в легком и удовлетворительном функциональном состоянии больного показаны одномоментные или последовательные операции на первичном очаге и легком.

5. При сочетании неблагоприятных факторов прогноза (множественные метастазы, двустороннее поражение легких, короткий ВБП) следует отдать предпочтение лекарственному методу лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Амиралиев, Али Магомедович, 2011 год

1. Адасько Е.В. Роль компьютерной томографии в диагностике одиночных и шаровидных образований легких. Дисс. . канд. мед. наук. — М., 2003. 106с.

2. Акопян И.Г. Клинико-лабораторная характеристика рака почки. Дисс. . канд. мед. наук. М. 2002.

3. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г. // Онкоурология. -2005.-№ 1.-С. 6-9.

4. Алексеев Б.Я., Калпинский A.C. Применение таргетных препаратов в лечении метастатического рака почки: последовательное назначение или комбинация. // Онкоурология. 2010. - № 4. - С. 16-23.

5. Бирюков Ю.В., Добровольский С.Р., Григорьева С.П., Паршин В.Д. Хирургия метастатических опухолей лёгких// Хирургия, 1990. №4. - С. 8-14. .

6. Виноградова М.В. Хирургическое лечение метастатических поражений лёгких. Автореф. дис. . канд. мед. наук. С-Пб., 1999. -21с.

7. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии. М.2001.

8. Воскобойников В.Б. Нарушения иммунитета и их коррекция у больных раком почки с помощью интерферона-альфа 2. Дисс. . канд. мед. наук. М. 1999.

9. Давыдов М.И., Матвеев В.Б., Полоцкий Б.Е. и др. Хирургическое лечение метастазов рака почки в легких. // Росс, онколог, журнал, 2003. -№4.-С. 15-19.

10. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2005

11. Закиров Г.М. Лучевая диагностика и лечение солитарных метастазов в лёгких. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2001. —23с.

12. Луфт A.B. Клиническое обоснование хирургического лечения внутрилёгочных метастазов. Автореф. дис. . канд. мед. наук. — С-Пб., 2001.-22с.

13. Мавричев А.С Почечно-клеточный рак. Минск 1997 г.

14. Матвеев В.Б. Хирургическое лечение осложненного венозной инвазией и метастатического рака почки. Дисс. . докт. мед. наук. М., 2002.

15. Накашидзе Д.Я. Хирургический метод в лечении метастатических опухолей легких. Дисс. канд. мед. наук. М. 1991

16. Носов Д.А. Особенности клинического течения и современные методы лекарственного лечения диссеминированного рака почки. Дисс. . канд. мед. наук. М. 2000

17. Носов Д.А., Яковлева Е.С., Атаева Д.А., Любченко Л.Н., Тюляндин С.А. Молекулярно-биологические факторы прогноза эффективности лекарственного лечения при диссеминированном раке почки. // Онкоурология. 2010. - № 4. - С. 23 - 31.

18. Паршин В.Д., Лимончиков И.А., Жуков A.C., Бирюков Ю.В., Гудовский Л.М., Перельман М.И. Хирургия метастазов злокачественных опухолей в легких// проблемы туберкулеза и заболеваний легких. 2003. №7. - С. 15 -20.

19. Пасечник Д.Г. Морфологические особенности хромофобной формы почечно-клеточного рака. // Материалы конференции «онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике». М. 2004, С. 124-125

20. Перельман М.И. Прецизионная техника удаления патологических образований из легких// Хирургия, 1983. № 11. - С. 12-14.

21. Пикунов М.Ю., Вишневский A.A., Старков Ю.Г., Перепечин В.И., Головтеев В.В. Видеоторакоскопическая резекция лёгких. // М-лы 11 национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 2001. — С. 289.

22. Пирогов А.И., Смулевич В.Б. Повторные оперативные вмешательства по поводу метастатических опухолей легких. // Хирургия, 1967. № 9. — С. 32-35.

23. Потанин В.П., Коновнин О.И., Халилов И.Д., Красин В.В., Потанин A.B., Сигал P.E. Хирургическое лечение метастазов в легкие. // М-лы IX Республиканской онкологической конференции. Казань. 2002. Т.6. — С. 85 - 89.

24. Решетов A.B., Оржешковский О.В., Масленникова И.Н. Хирургическое лечение при внутрилёгочных метастазах. // Вест. Хирургии им. Грекова, 2000. т. 159. - №3. - С. 72-75.

25. Русаков И.Г., Пикин О.В., Шевчук И.М. Резекция отдаленных метастазов при генерализованном раке почки. М-лы VI Всероссийского съезда онкологов. 2005. - Т.2. - С. 416.

26. Седых С.А., Адасько Е.В. Компьютерная томография в дифференциальной диагностике шаровидных образований легких. // М-лы IX Республиканской онкологической конференции Казань. 2002. -Т.6.-С. 100-102.

27. Сигал E.H., Хамидуллин Р.Г. Торакоскопическая хирургия. // Эндоскопическая хирургия/ Под ред. И.В. Фёдорова и др. М., 2001. - С. 219-245.

28. Тарасов В.А., Виноградова М.В., Шаров Ю.К., Побегалов Е.С., Львов И.В. Хирургическое лечение метастатических опухолей легких. // М-лы III съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Минск., 2004. — Ч. 2. С. 108.

29. Трапезникова М.Ф., Глыбин П.А., Морозов А.П., и др., Ангиогенные факторы при почечно-клеточном раке, журнал «Онкоурология» №4, 2008. С. 82-87.

30. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Метастатические опухоли легких, в кн.: Клиническая онкопульмонология. М., 2000. С. 543 — 557.

31. Федоров В.Д., Вишневский А.А., Ролли А., Пикунов М.Ю. Неодимовый YAG-лазер с длиной волны 1318 нм в хирургии метастазов легких// Хирургия, 2002. № 9. - С. 4 - 6.

32. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., Злокачественные новообразования в России в 2008 году, М., 2010.

33. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., Состояние онкологической помощи населению России в 2008 году, М. 2009.

34. Чиссов В.И., Трахтенберг А.Х., Пикин О.В., Паршин В.Д. Метастатические опухоли легких. М., 2009. С. 8.

35. Чкадуа Г.З., Заботина Т.Н., Буркова А.А. и др. Получение зрелых популяций дендритных клеток человека. // Медицинская иммунология 2001, Т.3,№ 2, С. 282-283.

36. Шевчук И.М. Комплексный подход к лечению больных диссеменированным раком почки. Дисс. канд. мед. наук. М., 2005.

37. Abraham RT, Gibbons JJ. The mammalian target of rapamycin signaling pathway: twists and turns in the road to cancer therapy. Clin Cancer Res. 2007; 13:3109-14.

38. Abrahams NA, MacLennan GT, Khoury JD, et al. Chromophobe renal cell carcinoma: a comparative study of histological, immunohistochemical and ultrastructural features using high throughput tissue microarray. //Histopathology 2004 Dec; 45(6): 593-602.

39. Assouad J, Petkova B, Berna P, Dujon A. Renal cell carcinoma lung metastases surgery: pathologic findings and prognostic factors. // Ann Thorac Surg 2007; 84: 1114-1120.

40. Atzpodien J, Kirchner H, Illiger HJ, et al: IL-2 in combination with interferon-alpha and 5-FU versus tamoxifen in metastatic renal cell carcinoma: long-term results of a controlled randomized clinical trial. //Br J Cancer 2001; 85:1130-1136.

41. Atzpodien J., Royston P., Wandert T., Reitz M. Metastatic renal carcinoma comprehensive prognostic system. // Br J Cancer 2003; 88: 348 353.

42. Bacarda S, De Simone V. Sequential therapies in metastatic renal cell carcinoma: option or strategy? Eur Urol. 2008; 54: 1219-22.

43. Barney JD, Churchill EJ. Adenocarcinoma of the kidney with metastasis to the lung. // J Urol 1939; 42: 269-276.

44. Blay, J.Y., Negrier, S., Combaret, V., et al. Serum level of interleukin 6 as a prognosis factor in metastatic renal cell carcinoma.//Cancer Research. 1992; V-52.-3317.

45. Bezzi M., Forte A., Nasti G., et al. Surgical treatment of lung metastasis: experience with 108 cases// G Chir, 2003. Vol. 24. - №1. - P. 351 - 356.

46. Bui MH, Zisman A, Pantuck AJ, et al. Prognostic factors and molecular markers for renal cell carcinoma. //Expert Reviews in Anticancer Therapy 2001; 1:565—75.

47. Cardillo G., Regal M., Sera F. et al. Videothoracoscopic management of the solitary pulmonary nodule: a single institution study on 429 cases. // Ann Thorac Surg, 2003. Vol. 75. - № 5: 1607- 1611.

48. Chae EJ, Kim JK, Kim SH, et al. Renal cell carcinoma: analysis of postoperative recurrence patterns. //Radiology. 2005 Jan;234(l): 189-96.

49. Chaudhary U., Hull G. Evolving Role of Cytoreductive Surgery for Metastatic Renal Cell Carcinoma // Oncology 2003. V. 17. N. 5. P.701-712.

50. Cerfolio RJ, Allen MS, Deschamps C et al. Pulmonary resection of metastatic renal cell carcinoma// Ann Thorac Surg, 1994. Vol. 57. - №2. - P. 339-344.

51. Chico I, Kang MH, Bergan R, et al. Phase I study of infusional paclitaxel in combination with the P-glycoprotein antagonist PSC 833. //J Clin Oncol 2001;19: 832-842.

52. Davies B, Ghosh S, Hopkinson D, Vaughan R, Rocco G. Solitary pulmonary nodules: pathological outcome of 150 consecutively resected lesions. // Interactive Cardiovascular and Thoracic Surgery, 2005; 4: 18-20.

53. Delahunt B, Eble JN. Papillary renal cell carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 105 tumors. //Mod Pathol 1997; 10:537-44.

54. Dexeus FH, Logothetis CJ, Sella A, Amato R, et al. Circadian infusion of floxuridine in patients with metastatic renal cell carcinoma.// J Urology; V-146:709-713,1991.

55. Duensing S, Dallmann I, Grosse J, et al. Immunocytochemical detection of P-glycoprotein: initial expression correlates with survival in renal cell carcinoma patients.//Oncology 1994; 51: 309-313.

56. Dutcher JP, Fisher RI, Weiss G, et al: An outpatient regimen of subcutaneous interleukin-2 plus alpha-interferon in metastatic renal cell cancer. // Proc Am Soc Clin Oncol 1993; 12:248.

57. Dutcher JP, Fisher R, Weiss G, et al: Outpatient subcutaneous interleukin-2 plus alpha-interferon in metastatic renal cell cancer: 3 year follow-up of the Cytokine Working Group study. //Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14:332.

58. Dutcher JP, Fisher RI, Weiss G, et al: Outpatient subcutaneous interleukin-2 plus alpha-interferon in metastatic renal cell cancer: Five-year follow-up of the Cytokine Working Group study. //Cancer J Sci Amer 1997; 3:157-162.

59. Dutcher JP, Logan T, Gordon M, et al: Phase II trial of interleukin-2, interferon -a, and 5-fluorouracil in metastatic renal cell cancer: A Cytokine Working Group Study. // Clin Cancer Res 2000; 6:3442-3450

60. Ellerhorst JA, Sella A, Amato RJ, et al: Phase II trial of 5-fluorouracil, interferon-a and continuous infusion interleukin-2 for patients with metastatic renal cell carcinoma. //Cancer 1997; 80:2128-2132.

61. Ercan S, Nicols F, Trastek V et al. Prognostic significance of lymph node metastases found during pulmonary metastasectomy for extrapulmonary carcinoma. // Ann Thorac Surg, 2004. Vol. 77. - № 6: 1786 - 1791.

62. Ferretti S, Forma S, Ampollini L. Lung metastasectomy in patients with renalcell cancer. A 17-year experience in Parma Hospital. Acta Biomed, 2007; 78: 41-45.

63. Flanigan RC. Role of Surgery in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. Seminars in Urologic Oncology, Vol. 14(4): 227-229, 1996.

64. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, et al: Nephrectomy followed by , interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renalcell cancer. N Engl J Med 345:1655-1659, 2001.

65. Figlin RA. Kidney Cancer. Kluwer Academic Publishers. 2003.

66. Figlin RA, Hutson TE, Tomczak P, et al. Overall survival with Sunitinib versus interferon-alfa as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2008; 26(Suppl.): 256.

67. Foss FM. Immunologic mechanisms of antitumor activity. //Semin. Oncol. 2002; 29(3 Suppl 7): 5—11.

68. Fossa S, Martinelli G, Otto U, et al. Recombinant interferon-alpha-2a with or without vinblastine in metastatic renal cell carcinoma: Results of a European multi-centre phase III study.// Annals of Oncology. 1992; V-3: 301-305.

69. Fourquier P, Regnard JF, Rea S, Levi JF, Levasseur P. Lung metastases of renal cell carcinoma: results of surgical resection. // Eur J Cardiothorac Surg 1997; 11: 17-21.

70. Franzke A, Probst M, Buer J, et al. Interleukin-2 and interferon-alpha induced autoimmunity is associated with long-term survival in patients with metastatic renal cell carcinoma.// Proc Am Soc Clin Oncol. 1997; 16: abstract 1540.

71. Friedel G, Hurtgen M, Penzenstadler M, Kyriss T, Toomes H. Resection of pulmonary metastases from renal cell carcinoma// Anticancer Res., 1999. -Vol. 19.-№2.-P. 1593-1596.

72. Friedel G, Pastorino U, Buyse M, et al. Resection of lung metastases: long-term results and prognostic analysis based on 5206 cases—the International Registry of Lung Metastases. Zentralbl Chir, 1999; 124: 96-103.

73. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Results of treatment 255 patients with metastatic RCC who received high dose recombinant interleukin-2 therapy.//J Clin Oncol; V-13: 688-696, 1995.

74. Galbis JM, Nwose P, Torre W. Surgical resection of recurrent pulmonary metastases// Arch Bronconeumol., 1998. Vol. 34. - №10. - P. 489 - 491.

75. Ginsberg M, Griff S, Go D et al. Pulmonary nodules resected at videoassisted thoracoscopic surgery: etiology in 426 patients// Radiology, 1999. -Vol. 213. -№ 1.- P. 277-282.

76. Girard P, Baldeyrou P, Le Chevalier T, Le Cesne A, Brigandi A, Grunenwald D. Surgery for pulmonary metastases. Who are 10-year survivors? // Cancer, 1994. Vol. 74. - № 10. - P. 2791 - 2797.

77. Girard P, Spaggiari L, Baldeyrou P, Le Chevalier T, Le Cesne A, Escudier B, Filaire M, Grunenwald D. Should the number of pulmonary metastases influence the surgical decision? // Eur J Cardiothorac Surg. 1997. Vol. 12. -№3.-P. 385-391.

78. Giuliani L, Giberti C, Martorana G, et al: Radical extensive surgery for renal cell carcinoma: Long term results and prognostic factors.//J Urol. 1990; 143(3): 468-473.

79. Goel R, Chouinard E, Stewart DJ, et al. An NCIC CTG phase I/pharmacokinetic study of the matrix metalloproteinase and angiogenesis inhibitor BAY 12-9566 in combination with 5-fluorouracil/leucovorin.// Invest New Drugs. 2005 Jan;23(l):63-71.

80. Greelish J, Friedberg J. Secondary pulmonary malignancy. // Surg Clin N Am., 2000. Vol. 80. - № 2. - P. 633 - 657.

81. Greenlee RA, Murray T, Bolden S, et al: Cancer Statistics, 2000. // CA Cancer J Clin. 2000; 50:7-33.

82. Grunenwald D, Spaggiari L, Baldeyrou P et al. Completion pneumonectomy for lung metatstases: is it justified. // Eur J Cardiothorac Surg, 1997. Vol. 12. - № 5. - P. 694 - 697.

83. Han KR, Pantuck AJ,. Bui MH, et al. Number of metastatic sites rather than location dictates overall survival of patients with node-negative metastatic renal cell carcinoma. // Urology, 2003;61:314-319.

84. Hanninen EL, Kirchner H, Atzpodien J. Interleukin-2 based home therapy of metastatic renal cell carcinoma: risks and benefits in 215 consecutive single institution patients. //J Urol 1996; 155: 19—25.

85. Heinzer H, Huland E, Huland H. Treatment of metastatic renal cell carcinoma. Value of immunotherapy compared with surgery of metastases. // Urologe 2000; A 39: 356 361.

86. Heinzer H, Huland E, Pichlmeier U. et al. Multivariante analysis for survival estimation in patients with metastatic renal cell carcinoma and inhalational interleukin-2 (IL-2) therapy. //Eur Urol 2001; 39 (suppl 5).

87. Hemmerlein B, Galuschka L, Putzer N, et al. Comparative analysis of COX-2, vascular endothelial growth factor and microvessel density in human renal cell carcinomas. // Histopathology, 2004 Dec; 45(6): 603-11.

88. Hendriks JM, Van Putte B, Romijn S et al. Pneumonectomy for lung metastases: report of ten cases. // Thorac Cardiovasc Surg, 2003. — Vol. 51. -№ 1.-P.38-41.

89. Henriksson R, Nilsson S, Colleen S, et al. Survival in renal cell carcinoma-a randomized evaluation of tamoxifen vs interleukin 2, alpha-interferon (leucocyte) and tamoxifen. // Br J Cancer. 1998 Apr; 77(8): 1311-7.

90. Hemberg M, Virkkunen P, Bono P, et al. Interferon Alfa-2b Three Times Daily and Thalidomide in the Treatment of Metastatic Renal Cell Carcinoma. //Journal of Clinical Oncology, 2003; V.-21, Is.20 (October): 3770-3776

91. Hofmann HS, Neef H, Krohe K, Andreev P, Silber RE. Prognostic factors and survival after pulmonary resection of metastatic renal cell carcinoma. // Eur J Urol 2005; 48: 77-82.

92. Horiguchi A, Uchida A. Advanced renal cell carcinoma showing a different response to two types of interferon-alpha. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi. //2004 Jan; 95(1): 50-3.

93. Holtl L, Zelle-Rieser C, Gander H, et al. Dendritic cell-based immunotherapy for metastatic renal cell cancer. // Eur Urol 2002; l(suppl 1): 110.

94. Ikemoto S, Sugimura K, Yoshida N, et al. Comparative antitumor activity of 5-fluorouracil and 5'-deoxy-5-fluorouridine in combination with interferonalpha in renal cell carcinoma cell lines. // Urol Int. 2004; 73(4): 348-53.

95. Ishii T, Marumo K. Biochemical modulation of 5-fluorouracil with interferon alpha/beta and gamma on murine renal cell carcinoma.// Int J Urol. 2004 Nov; 1 1(11): 993-1000.

96. Jacobsen J, Grankvist K, Rasmuson T, et al. Expression of vascular endothelial growth factor protein in human renal cell carcinoma. // BJU Int. 2004 Feb; 93(3): 297-302.

97. Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer statistics. //CA Cancer J. Clin. 2002; 52: 23-47.

98. Jett JR, Hollinger CG, Zinsmiester AR, Pairolero PC. Pulmonary resection of metastatic renal cell carcinoma. // Chest 1983; 84: 442-445

99. Kankuri M, Pelliniemi TT, Pyrhonen S, et al. Feasibility of prolonged use of interferon-alpha in metastatic kidney carcinoma: a phase II study.// Cancer. 2001 Aug 15; 92(4): 761-7.

100. Katzenstein AL, Purvis R, Gmelich J, Askin F. Pulmonary resection for metastatic renal adenocarcinoma. Pathologic findings and therapeutic value. Cancer 1978; 41:712-723.

101. Kavolius JP, Mastorakos DP, Pavlovich C, Russo P, Burt ME, Brady MS. Resection of metastatic renal cell carcinoma. // J Clin Oncol 1998; 16: 22612266.

102. Keane T, Gillatt D, Evans CP, Tubaro A. Current and future trends in treatment of renal cancer. Eur Urol. 2007; Suppl 6: 374-384.107. de Keraion JB. The treatment of advanced renal cell carcinoma. //Jpn J Urol. 1988. 79. N 13. 2085-2088

103. Kim HL, Seligson D, Liu X, Janzen N, et al. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma.// J Urol. 2005 May; 173(5): 1496-501.

104. Kirchner H, Buere J, Probst-Kepper M, et al: Risk and longer-term outcome in metastatic renal cell carcinoma patients receiving SC interleukin-2, SC interferon-a 2A, and IV 5-fluorouracil. //Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17:310.

105. Klugo RC, Detmers M, Stiles RE, et al: Aggressive versus conservative management of Stage IV renal cell carcinoma. //J Urol. 1977; 118:244-246.

106. Kondo T, Fujimura S. Surgical treatment for multiple bilateral pulmonary metastatic tumors. // Nippon Geka Gakkai Zasshi., 1998. Vol. 99. - №5. - P. 303-307.

107. Koo AS, Armstrong C, Boclmer B, et al. Interleukin-6 and renal cell cancer: production, regulation and growth effects. //Cancer Immunol Immunother. 1992; Vol-35: 97.

108. Koodziejski L, Goralczyk J, Dyczek S, Duda K, Nabiaek T. The role of surgery in lung metastases. // Eur J Surg Oncol., 1999. Vol. 25. - №4. - P. 410-417.

109. Koong H, Pastorino U, Ginsberg R. Is the a role for pneumonectomy in pulmonary metastases// Ann Thorac Surg, 1999. Vol. 68. - № 11. - P. 2039 -2043.

110. Koscielny A, Bartel M, Lesser T. The value of prognostic factors in patients who underwent a resection of pulmonary metastases. // Zentralbl Chir, 1999. -Vol. 124. № 2. - P. 104 - 114.

111. Kugler A, Stuhler G, Waiden P, et al. Regression of human renal cell carcinoma after vaccination with tumor cell-dendritic cell hybrids. // Nature Medicine 2000; V.6-N.3: 159-163.

112. Lam JS, Belldegrun AS, Figlin RA. Tissue Array-Based Predictions of Pathobiology, Prognosis, and Response to Treatment for Renal Cell Carcinoma Therapy. //Clinical Cancer Research, 2004; 10: 6304S-6309S.

113. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics 1999. //CA Cancer JCHn 1999; 49: 8-31.

114. Lang H, Jacqmin D. Prognostic Factors in Renal Cell Carcinoma. // European Urology 2003, 1:215-219.

115. Law MT, Motzer RJ, Mazumdar M, et al. Phase III randomised trial of interleukin-2 with or without lymphokine activated killer cells in the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma. //Cancer 1995; 76:824.

116. Li G, Passebosc-Faure K, Lambert C, et al. Cadherin-6 gene expression in convectional renal cell carcinomas: implication for detection of circulating renal cancer cells./ZEuropean Urology 2002; Vol. 1. N 1: 139.

117. Linder V, Lang H, Jacqmin D. Pathology and Genetics in Renal Cell Cancer. // European Urology 1: 197-208, 2003.

118. Little B, Ho K, Young M, et al. Maintenance immunotherapy for renal cell carcinoma. //Eur Urol, 2002; 1 (suppl 1): 110.

119. Ljungberg B, Hanbury DC, Kuczyk MA, Merseburger AS, Mulders PFA, Patard JJ, Sinescu IC, Guidelines on renal cell cancer. European Association of Urology, 2007.

120. Lorenz J, Wilhelm K, Kessler M et al. Phase I trial of inhaled natural interleukin 2 for treatment of pulmonary malignancy: Toxicity, pharmacokinetics, and biological effects. //Clin Cancer Res 1996; 7: 1115-22.

121. Mani S, Poo WJ. Single institution experience with recombinant gamma-interferon in the treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma.// Am J Clin Oncol. 1996 Apr; 19(2): 149-53.

122. Mani S, Todd M, Poo WJ. Recombinant beta-interferon in the treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma.// Am J Clin Oncol. 1996 Apr; 19(2): 187-9.

123. Maniva Y, Kanki M, Okita Y. Importance of the control of lung recurrence soon after surgery of pulmonary metastases. // Am J Surg., 2000. Vol. 179. -№2.-P. 122-125.

124. Marimastat: BB 2516, TA 2516. //Drugs RD. 2003; 4(3): 198-203.

125. Matsuzaki Y., Shimizu T., Edagawa M., Hara M., Tomita M., Ayabe T., Onitsuka T., et al. "The Law of 3": prognostic parameters for resected metastatic pulmonary tumors// Ann Thorac Cardiovasc Surg, 2003. Vol. - 9. -№5.-P. 290-294.

126. Mawatari T, Watanabe A, Oshawa H. et al. Surgery for metastatic lung tumors at our department during the last ten years. // Kyobu Geka, 2003. -Vol. 56. № l.-P. 28-31.

127. McDermott D, Flaherty L, Clark J, et al: A randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous IL2/Interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma.// Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20:172a.

128. Medical Research Council Renal Cancer Collaborators. Interferon-alpha and survival in metastatic renal carcinoma: early results of a randomised controlled trial. Lancet 1999; 355: 14.

129. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, et al: Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: A randomised trial. Lancet, 2001; 358: 966970.

130. Mostofi FK, Davis CJ. Histological Typing of Kidney Tumors. Springer. 1998.

131. Motzer RJ, Russo P. Systemic therapy for renal cell carcinoma (review). // J Urol. 2000; 163:408-17.

132. Motzer RJ, Murphy BA, Bacik J, et al. Phase III trial of interferon alfa-2a with or without 13-cis-retinoic acid for patients with advanced renal cell carcinoma. // J Clin Oncol. 2000 Aug; 18(16): 2972-80.

133. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. // Jama. 2006; 295: 2516-2524.

134. Motzer RJ, Michaelson MD, Rosenberg J et al. Sunitinib efficacy against advanced renal cell carcinoma. // J Urol. 2007; 178: 1883-7

135. Mulders P. Continued progress in treatment of advanced renal cell carcinoma: an update on the role of Sunitinib. Eur Urol 2008; 7: 579-584.

136. Murphy BR, Rynard SM, Pennington KL, et al. A phase II trial of vinblastine plus dipyridamole in advanced renal cell carcinoma. A Hoosier Oncology Group Study. // Am J Clin Oncol. 1994; 17: 10-13.

137. Murthy SC, Kim K, Rice TW, et al. Can we predict long term survival after pulmonary metastasectomy for renal cell carcinoma? // Ann Thorac Surg. 2005; 79: 996-1003.

138. Mutsaerts EL, Zoetmulder FA, Meijer S, Baas P, Hart AA. Outcome of thoracoscopic pulmonary metastasectomy evaluated by confirmatory thoracotomy. // Ann Thorac Surg., 2001. Vol. 72. - №1. - P. 230 - 233.

139. Nagashima Y. Chromophobe renal cell carcinoma: clinical, pathological and molecular biological aspects. // Pathol Int. 2000; 50: 872-8.

140. Negrier S, Escudier B, Lasset C, et al: Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma: Groupe Francais d'Immunotherapie. N Engl J Med. 1998; 338: 1272-1278.

141. Negrier S, Caty A, Lesimple T, et al: Treatment of patients with metastatic renal carcinoma with a combination of subcutaneous interleukin-2 and interferon alfa with or without fluorouracil. //J Clin Oncol. 2000; 18: 40094015.

142. Negrier S. Better Survival With Interleukin-2-Based Regimens? Possibly Only in Highly Selected Patients. // Journal of Clinical Oncology. 2004; 22: 1174-1176.

143. Neshat MS, Mellinghoff IK, Tran C, et al. Enhanced sensitivity of PTEN-deficient tumors to inhibition of FRAP/mTOR. // Proc Natl Acad Sci USA, 2001; 98: 10314-10319.

144. Nonami Y, Kume M, Sasaguri S, Shuuin T, Moriki T. Consideration of the prognostic factors influencing survival after lung metastasectomy of renal cell carcinoma. // Kyobu Geka, 2003. Vol. 56, - № 1. - P. 41 - 46.

145. Pages Navarrete C, Ruiz Zafra J, Simon Adiego C, Diez Pina JM, Cueto Ladron de Guevara A et al. Surgical treatment of pulmonary metastases: survival study. // Arch Bronconeumol., 2000. Vol. 36. - №10: 569 - 573.

146. Pantuck AJ, Zisman A, Belldegrun A. Biology of renal cell carcinoma: changing concepts in classification and staging. //Semin Urol Oncol 2001; 19: 72-9.

147. Paolorossi F, Villa S, Barni S, et al. Second-line therapy with interferonalpha plus vinblastine in metastatic renal cell cancer patients progressed under interleukin-2 subcutaneous immunotherapy. // Tumori. 1995 Jan-Feb; 81(1): 45-7.

148. Paul R, Necking U, Ewing C, et al. Cadherin-6: A new prognostic factor in renal cell carcinoma. //European Urology, 2002; Vol. 1. N 1: 139.

149. Pfanschmidt J., Hoffman H., Muley T., et al. Prognostic factors for survival after pulmonary resection of metastatic renal cell carcinoma. // Ann Thorac Surg. 2002; 74 (5): 1653 1657.

150. Piltz S, Meimarakis G, Wichmann M, et al. Long-term results after pulmonary resection of renal cell carcinoma metastases. // Ann Thorac Surg, 2002. Vol.73. - P. 1082 - 1087

151. Porta C, Paglino C, Imarisio I., et al. Gemcitabine and oxaliplatin to treat immunotherapy-resistant advanced renal cell carcinoma patients: preliminaryresults of a single institution phase II study. // Eur J of Cancer Suppl. 2003; 1(5): 261.

152. Potenzoni M, Benecchi L, Uliano N, et al. A phase II study of chronic low dose of interleukin-2 and a-interferon in metastatic renal cell carcinoma. // Eur Urol. 2002; 1 (suppl 1): 109.

153. Rauh S., Duhem C., Dicato M. et al. Spontaneous regression of pulmonary metastases in renal cell cancer// Bull Soc Sci Med Grand Duche Luxemb, 1998.-Vol 135.-№ l.-P. 39-42.

154. Ravaud A, Wallerand H, Culine S. et al. Update on the medical treatment of metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol. 2008; 54(2): 315-25.

155. Rini BI, Weinberg V, Small EJ. A phase I trial of fixed dose rate gemcitabine and capecitabine in metastatic renal cell carcinoma. // Cancer. 2005, Feb 1; 103(3): 553-8.

156. Rioux-Leclercq N, Turlin B, Bansard J, et al. Value of immunohistochemical Ki-67 and p53 determinations as predictive factors of outcome in renal cell carcinoma. //Urology, 2000; 55: 501-5.

157. Rohde D, Brkovic D, Honig, et al. All-trans retinoic acid and interferonalpha for treatment of human renal cell carcinoma multicellular tumor spheroids. //Urol Int. 2004; 73(1): 47-53.

158. Roigas J, Deger S, Schroeder J, et al. Tumor type M2 pyruvate kinase expression in metastatic renal cell carcinoma. Urol Res. 2003 Dec;31(6):358-62.

159. Sagaster P, Micksche M, Flamm J, et al. Randomised study using IFN-alpha versus IFN-alpha plus coumarin and cimetidine for treatment of advanced renal cell cancer. //Ann Oncol. 1995 Dec; 6(10): 999-1003.

160. Salma S, Trifunovic J, Nikolin B. Metastatic Renal Cell Carcinoma and Capecitabine Salvage Therapy after Treatment with Interferon. // Annals of Oncology, 2004; V. 15 (suppl 3): Abstract: 449.

161. Sampaio C, Olencki T, Murthy G, et al. Phase II trial of cireadian infusion of the antimetabolite floxuridine in patients with metastatic RCC. // J Inf Chemotherapy, 1994; 4: 100-103.

162. Sato N, Tsubochi, Imai T, Kaimori M. Results of surgical treatment of pulmonary metastatic tumors and analysis of prognostic factors. // Kyobu Geka, 2003.-Vol. 56. -№ 1.-P. 9-13.

163. Schnorrer M, Ondrus D, Vajo J, et al. Surgical treatment of pulmonary metastases long-term results. // Rozhl Chir, 2004. - Vol. 83. - №3. - P. 149 -155.

164. Schoenberg A, Kirchner H, Fenner M, et al. Lack of therapeutic efficacy of tamoxifen in advanced renal cell carcinoma. // Eur J Cancer 1993; 29A: 737740.

165. Shono T, Motoyama M, Tatsumi K, et al. A new synthetic matrix metalloproteinase inhibitor modulates both angiogenesis and urokinase type plasminogen activator activity. // Angiogenesis. 1998; 2(4): 319-29.

166. Stadler WM, Ratain MJ. Development of target-based antineoplastic agents. //Invest New Drags. 2000; 18: 7-16.

167. Sternberg DI, Sonett JR. Surgical therapy of lung metastases. Semin Oncol 2007; 34: 186-196.

168. Stief C, Matuschek I, Kiczyk MA. Long-term outcome of cytoreductive surgery for recurrent renal cell carcinoma. //Eur Urol 2002; 1 (suppl 1): 111.

169. Tagliaferri P, Barile C, Caraglia M, et al. Daily low-dose subcutaneous recombinant interleukin-2 by alternate weekly administration. // Am J Clin Oncol. 1998; V-21(1): 48-53.

170. Thompson JA, Shulman KL, Benyunes MC, et al: Prolonged continuous intravenous infusion interleukin-2 and lymphokine-activated killer-cell therapy for metastatic renal cell carcinoma. //J Clin Oncol 1992; 10: 960-968.

171. Van der Poel HG, Roukema JA, Horenblas S, et al. Metastasectomy in renal cell carcinoma: A multicenter retrospective analysis. // Eur Urol. 1999; 35(3): 197-203.

172. Walther MM, Alexander RB, Weiss GH, et al. Cytoreductive surgery prior to interleukin-2-based therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma. // Urology, 1993; 42: 250 -257.

173. Wirth MR Immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma.// Urol Clin North Am, 1993; 20: 283.

174. Wittke F, Hoffmann R, Buer J, et al. Interleukin 10: an immunosuppressive factor and independent predictor in patients with metastatic renal cell carcinoma.//Br J Cancer. 1999; 79(7-8): 1182-4.

175. Warner E, Tobe SW, Andrulis IL, et al. Phase I-II study of vinblastine and oral cyclosporin A in metastatic renal cell carcinoma. // Am J Clin Oncol. 1995; 18:251-256.

176. Yagoda A, Abi-Rached B, Petrylak D. Chemotherapy for advanced renal-cell carcinoma: 1983-1993. // Semin Oncol 1995; 22: 42-60.

177. Yang JC. Bevacizumab for patients with metastatic renal cancer: an update.// Clin Cancer Res. 2004 Sep; 10: 6367-70.

178. Yasunaga Y, Shin M, Miki T, et al. Prognostic factors of renal cell carcinoma: A multivariate analisis. // J Surg Oncol. 1998; 68: 11-8

179. Yildiz E, Gokce G, Kilicarslan H, et al. Prognostic value of the expression of vascular endothelial growth factor, and microvessel invasion, in renal cell carcinoma. // BJU Int. 2004 May; 93(7): 1087-93.