Молекулярно-генетические нарушения и их прогностическое значение при метастатическом почечноклеточном раке тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Ворошилова, Екатерина Александровна

• Ворошилова, Екатерина Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Ворошилова, Екатерина Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Таргетная терапия диссеминированного ПКР

1.2 Клинические и лабораторные факторы прогноза ПКР

1.3 Молекулярная гетерогенность и факторы прогноза

1.3.1 Молекулярно-генетические факторы прогноза

1.3.2 Внутриопухолевая гетерогенность

1.4 Заключение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика больных

2.2 Характеристика режимов лекарственного лечения

2.3 Определение экспрессии мРНК методом ПНР в реальном

времени

2.4 Статистический анализ

Глава 3. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И ТОКСИЧНОСТИ ТАРГЕТНОЙ

ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМ ПКР

3.1 Эффективность и токсичность анти-УЕОРАУЕОРК терапии

3.2 Эффективность и токсичность терапии ингибитором тТОК

3.3 Факторы, влияющие на эффективность и показатели выживаемости больных, получавших анти-УЕОР/УЕОРБ1 терапию

3.4 Факторы, влияющие на эффективность и показатели выживаемости больных, получавших терапию ингибитором шТОЯ

Глава 4. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ НАРУШЕНИЯ В ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНИ И

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТАРГЕТНОЙ ТАРАПИИ

4 Л Взаимосвязь молекулярных нарушений с клиническими характеристиками больных диссеминированным ПКР

4.2 Взаимосвязь молекулярных нарушений с непосредственной эффективностью антиЛГЕОР/УЕОРЯ терапии

4.3 Взаимосвязь молекулярных нарушений со временем до прогрессирования больных, получавших анти-УЕСР\УЕОРЯ терапию

4.4 Взаимосвязь молекулярных нарушений с непосредственной эффективностью терапии ингибиторами тТОЯ

4.5 Взаимосвязь молекулярных нарушений со временем до прогрессирования больных, получавших терапию ингибиторами тТОЯ

4.6 Взаимосвязь молекулярных нарушений с общей выживаемостью

Глава 5. ГЕТЕРОГЕННОСТЬ МОЛЕКУЛЯРНЫХ НАРУШЕНИЙ В ТКАНИ ПЕРВИЧНОЙ ОПУХОЛИ И МЕТАСТАЗОВ БОЛЬНЫХ мПКР

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

ВБП выживаемость без прогрессирования

ВГ внутриопухолевая гетерогенность

ВГН верхняя граница нормы

ВДП время до прогрессирования

ИГХ иммуногистохимический анализ

ИЛ интерлейкин

ИФА иммуноферментный анализ

ИФН интерферон

мПКР метастатический почечноклеточный рак

НГН нижняя граница нормы

ОВ общая выживаемость

ОЭ объективный эффект

ПКР почечноклеточный рак

РНЭ радикальная нефрэктомия

РНК рибонуклеиновая кислота

ПР полная регрессия

РОНЦ Российский онкологический научный центр

РП рак почки

сГЖР саркоматоидный почечноклеточный рак

ТКИ тирозинкиназный ингибитор

ЧР частичная регрессия

4ЕВР1 4E-binding protein 1 (4Е-связывающий белок 1)

АКТ протеинкиназа В

ECOG Eastern Cooperative Oncology Group

(восточная кооперированная онкологическая группа)

EGFR

FDA

FGF G Hb HIF

IGF

MDR

MSKCC mTOR

mTORC PCR-RT RECIST PI3K

PDGF PDGFR

PTEN pVHL

epidermal growth factor receptor

(рецептор эпидермального фактора роста)

US Food and Drug Administration

(управление по санитарному надзору за качеством

пищевых продуктов и медикаментов)

fibroblast growth factor (фактор роста фибробластов)

Grade - степень дифференцировки

гемоглобин

hypoxia inducible transcription factor (фактор, индуцируемый гипоксией) insulin-like growth factor (инсулиноподобный фактор роста) multidrug resistance gene

(ген множественной лекарственной устойчивости)

Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

mammalian target of rapamycin

(мишень рапамицина у млекопитающих)

mammalian target of rapamycin complex

полимеразная цепная реакция в реальном времени

Response Evaluation Criteria In Solid Tumors

phosphoinositide 3-kinases

(фосфатдилинозитол-3-киназа)

platelets derived growth factor

(фактор роста, выделяемый тромбоцитами)

platelets derived growth factor receptor

(рецептор фактора роста, выделяемого тромбоцитами)

phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome

protein von Hippel-Lindau (белок, кодируемый геном

VHL)

S6RP STAT3

TGF

VEGF

VEGFR

VHL WB

S6 ribosomal protein (S6 рибосомный белок)

signal transducer and activator of transcription

(сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции 3)

transforming growth factor

(трансформирующий фактор роста)

vascular endothelial growth factor

(фактор роста эндотелия сосудов)

vascular endothelial growth factor receptor

(рецептор фактора роста эндотелия сосудов)

von Hippel-Lindau (синдром Хиппеля-Линдау)

вестерн блотинг

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические нарушения и их прогностическое значение при метастатическом почечноклеточном раке»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Лечение метастатических форм почечноклеточного рака (ПКР) остается актуальным вопросом современной клинической онкологии. Ежегодно в мире регистрируется около 250 тыс. новых случаев данного заболевания. В течение последних 18 лет отмечается постепенное повышение заболеваемости раком почки (РП) в России. Стандартизированные показатели заболеваемости увеличились с 5.8 до 12.3 случаев на 100 тыс. у мужчин и с 3,0 до 6,7 на 100 тыс. у женщин. В России в 2012 г. зарегистрировано 20 892 первичных больных ПКР, при этом показатель смертности достиг 8 305 человек. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России данная нозология занимает 8 и 11 место у мужчин и женщин, соответственно, а по темпам прироста онкологической заболеваемости в России с 2012 г. РП занимает второе место [1].

До 2005 г. единственным стандартом лекарственного лечения больных метастатическим почечноклеточным раком (мГПСР) являлись различные неспецифические методы иммунотерапевтического воздействия с включением интерферона-альфа (ИНФ-а) и/или интерлейкина-2 (ИЛ-2), демонстрирующие невысокую общую эффективность [19,50,74]. Всевозможные попытки улучшить результаты лечения за счет комбинации обоих цитокинов (ИЛ-2+ИНФ-а), а также их сочетания с химио- или гормонотерапией не привели к существенному повышению эффективности иммунотерапевтического подхода и к улучшению выживаемости больных. Частота объективных эффектов оставалась невысокой — всего 15%, а медиана продолжительности жизни и 5-летняя выживаемость не превышали 12 месяцев и 5%, соответственно [11,16].

Почечноклеточный рак, как и большинство других опухолей, является гетерогенным заболеванием, представленным различными гистологическими вариантами: светлоклеточный, папиллярный (I и II типа), хромофобный рак и рак из собирательных трубочек. Светлоклеточный рак является доминирующим морфологическим вариантом, на долю которого приходится до 80% всех случаев ПКР. По мере развития представления о молекулярных нарушениях при светлоклеточном ПКР в клиническую практику вошли новые таргетные препараты, направленные на подавление активности патологически активированных клеточных сигнальных путей [7,63,82]. При светлоклеточном варианте ПКР основными мишенями для противоопухолевого воздействия являются: факторы роста эндотелия сосудов (УЕОР), тромбоцитарный фактор роста (РБвР), фактор роста фибробластов (РвР), рецепторы к данным факторам (УЕОРЯ, РБОРЯ, РОРЯ) и сигнальный белок тТСЖ, который является центральным элементом клеточного сигнального пути Р13К-АКТ-тТ(Ж, регулирующего процессы клеточного роста, пролиферации, ангиогенеза и внутриклеточного метаболизма.

В настоящее время для клинического использования, помимо иммунотерапии (ИНФ-а, ИЛ-2), одобрены 7 таргетных препаратов, которые условно можно разделить на 2 группы:

1) ингибиторы сигнального пути УЕОР, ассоциированного с активностью его рецептора - УЕОРЯ (сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб, бевацизумаб),

2) ингибиторы тТОИ. (эверолимус и темсиролимус).

Использование таргетных, патогенетически обоснованных

лекарственных подходов позволило значительно улучшить результаты

терапии больных мПКР. В среднем, время до прогрессирования и медиана

общей продолжительности жизни больных метастатическими формами ПКР

выросли с 7 до 12 месяцев и с 12 до 24 месяца, соответственно [34]. В

результате, таргетная терапия практически вытеснила из клинической

8

практики иммунотерапию, оставив возможность использования ИНФ-а лишь в отобранной группе больных мГЖР с минимальной распространенностью опухолевого процесса при отсутствии у них симптомов болезни [8,9,19].

В то же время, на современном этапе отсутствуют четкие клинические и молекулярно-генетические критерии, которые позволили бы достоверно прогнозировать эффективность определенного варианта таргетной терапии при мГЖР. Идентификация биомаркеров, прогнозирующих чувствительность к тому или иному варианту таргетной терапии, позволила бы оптимизировать ее использование.

Известно, что инактивация гена VHL (супрессорного гена, ответственного за контроль синтеза опухолевыми клетками целого ряда проангиогенных и ростовых факторов - VEGF, TGF-b, IGF, PDGF) играет ключевую роль в канцерогенезе как наследственных, так и спорадических форм светлоклеточного варианта ГЖР. К сожалению, в клинических исследованиях не было выявлено четкой ассоциации между эпигенетическими и/или генетическими нарушениями в данном гене и эффективностью таргетной терапии. Мы имеем противоречивые данные немногочисленных ретроспективных исследований, в которых проводилась оценка корреляции между клиническими параметрами и уровнями экспрессии молекулярных биомаркеров (VEGFWEGFR, различных элементов сигнального пути PI3K-AKT-mTOR-S6\EBPl), а также анализа прогностической роли данных биомаркеров у больных мПКР [61].

Несмотря на многообразие идентифицированных молекулярных

нарушений в опухолевой ткани, ни одно из них в настоящее время не

рассматривается в клинической практике в качестве надежного предиктора

эффективности различных вариантов таргетной терапии у больных с

диссеминированным процессом. Отсутствие четкой связи между

результатами терапии и потенциальными биомаркерами может объясняться

различными причинами. У одного и того же больного молекулярные

нарушения, выявляемые в первичной опухоли и в отдаленных метастазах,

9

могут существенно отличаться, что является следствием клональной эволюции опухолевых клеток в процессе развития заболевания. Соответственно их идентификация в ретроспективном опухолевом материале не будет иметь значимого клинического значения, так как не позволит установить корреляции с прогнозом и эффективностью терапии на более позднем этапе болезни. Необходимо отметить, что в подавляющем большинстве клинических исследований, в которых изучались биомаркеры и их потенциальная прогностическая роль у больных мПКР, их оценка проводилась, как правило, в образцах первичной опухоли, полученных у пациентов на различных стадиях болезни (после радикальной или паллиативной нефрэктомии) [46].

Более того, спектр молекулярных нарушений настолько широк, что может существенно варьировать даже в пределах одного и того же опухолевого образования, обуславливая внутриопухолевую гетерогенность (ВГ) [39,44,48,71,80]. Представляя собой результат клонального разнообразия в пределах одного новообразования, ВГ может проявляться в неоднородности генетического статуса, экспрессии белков, морфологии и других характеристик опухоли. Внутриопухолевая гетерогенность также является одним из механизмов клональной эволюции и адаптации опухоли к меняющимся условиям микроокружения, поддерживающих ее злокачественный потенциал [28,58]. Соотношение разных популяций опухолевых клеток в пределах одной опухоли и преобладание одного из клонов на определенном этапе опухолевого развития во многом обуславливает индивидуальное разнообразие опухолей, делая каждую опухоль уникальной с точки зрения ее биологического поведения, прогноза и чувствительности к терапии в пределах одной нозологической формы.

Таким образом, межопухолевая и внутриопухолевая гетерогенность

являются одной из основных клинических проблем, которая может

существенно затруднять оценку молекулярных нарушений и выбор на их

основе таргетных препаратов при ПКР.

ю

Проведенный в настоящем исследовании анализ молекулярных нарушений в опухолевой ткани с учетом её гетерогенности позволит оптимизировать назначение таргетных препаратов больным метастатическим почечноклеточным раком.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизация таргетной терапии больных диссеминированным ПКР за счет использования молекулярно-генетических и клинических факторов прогнозирования эффективности лекарственного лечения.

ЗАДАЧИ

1) Изучить клинические и лабораторные факторы, влияющие на эффективность таргетной терапии и прогноз больных мПКР.

2) Оценить уровень экспрессии мРНК потенциальных генов-мишеней {УЕвт и УЕвРА, РВвРЯа, РООРЯД Р13К, АКТ, тТОЯ, 56ЯР, РТЕЫ, БТАТЗ, ЕвРЯ, ЯАР1) в ткани первичной опухоли, метастаза и морфологически нормальной ткани пациентов мПКР, получавших таргетную терапию.

3) Провести анализ выявленных молекулярно-генетических нарушений в зависимости от клинических параметров, сопоставить их наличие в первичной опухоли и в отдаленных метастазах.

4) Оценить значение уровня экспрессии мРНК генов-мишеней в прогнозировании эффективности терапии ингибиторами тТОЯ.

5) Оценить влияние уровня экспрессии мРНК генов-мишеней на эффективность терапии ингибиторами УЕОРХУЕОРЯ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На основании проведенного исследования впервые охарактеризованы и

сопоставлены ключевые молекулярные нарушения в ткани первичной

опухоли и в ткани отдаленных метастазов одних и тех же больных мПКР:

уровень экспрессии мРНК УЕвРЯ1 и 2; мРНК УЕвРА; мРНК РОвРЯа и Д

мРНК Р13К; мРНК АКТ- мРНК тТОЯ; мРНК РТЕИ, мРНК ЯбДР; мРНК

12

5ТАТЗ; мРНК ЕО№; мРНК ЯАЕ1. А также оценена роль данных нарушений в прогнозировании эффективности терапии ингибиторами УЕОРЯ и тТСЖ и выживаемости больных метастатическими формами ПКР.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Гиперэкспрессия мРНК УЕСЕШ в ткани метастаза, является фактором, прогнозирующим объективный эффект в виде максимального уменьшения размеров метастазов на фоне антиангиогенной терапии, что может учитываться при определении тактики лечения конкретного больного.

Наличие гиперэкспрессии мРНК тТОЯ в опухолевой ткани является фактором, прогнозирующим эффективность терапии ингибитором тТОЯ.

Гиперэкспрессия мРНК КАЕ1 в ткани первичной опухоли и отдаленных метастазов является фактором, характеризующим неблагоприятное течение опухолевого процесса, и указывает на резистентность заболевания к терапии ингибитором тТОЯ и УЕОРЯ.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Таргетная терапия диссеминированного почечноклеточного

рака

Около трети всех пациентов на момент первичной диагностики уже имеют отдаленные метастазы или неоперабельные местно-распространенные формы опухолевого процесса. У 50 % больных после радикальной нефрэктомии (РНЭ) по поводу локальных стадий почечноклеточного рака в дальнейшем развивается диссеминация опухолевого процесса. Таким образом, приблизительно 50 % заболевших ПКР нуждаются или в процессе развития заболевания будут нуждаться в системном лечении [6].

Возможность возникновения спонтанных регрессий и длительных стабилизаций, не связанных с лечением основного заболевания, предопределила развитие иммунотерапевтического направления в качестве лечебного подхода у больных диссеминированным ПКР. На протяжении последних двадцати лет иммунотерапевтические методы с включением интерферона-альфа или интерлейкина-2, оставались единственными лекарственными опциями для больных мПКР. Эффективность иммунотерапии в общей популяции больных мПКР не превышала 15%, медиана времени до прогрессирования составляла 5-7 месяцев, а медиана продолжительности жизни - всего 12 месяцев [9].

За последние 10 лет существенно изменились представления о биологических механизмах, лежащих в основе развития ПКР. Понимание молекулярно-генетических нарушений у больных с синдромом Хиппеля-Линдау (УНЬ) - одной из наследственных форм светлоклеточного ПКР, который развивается вследствие терминальной мутации одноименного гена УНЬ, позволило предположить, что нарушение активности данного гена и контролируемых им внутриклеточных сигнальных путей играет ведущую

роль и при спорадических вариантах ПКР [15]. В результате, были выделены потенциальные мишени для противоопухолевого воздействия - фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), рецепторы к ростовым факторам (VGFR, PDGFR, EGFR, FGFR), сигнальный белок mTOR. Успешное использование таргетных препаратов в отношении данных мишеней подтвердило правоту данной гипотезы и позволило улучшить результаты терапии больных мПКР, увеличив частоту объективных эффектов с 10% до 30%, а медиану времени до прогрессирования с 6 до 12 месяцев. Несмотря на то, что показатели общей выживаемости также существенно улучшились, медиана продолжительности жизни в общей популяции больных, как правило, не превышает 24 месяцев [55].

В настоящее время для клинического использования одобрены 7 таргетных препаратов:

анти-VEGF моноклональные антитела: бевацизумаб (в комбинации с ИНФ-а);

ингибиторы VEGFR: акситиниб, пазопаниб, сорафениб, сунитиниб;

ингибиторы mTOR: темсиролимус и эверолимус.

Эффективность данных препаратов была изучена в рамках клинических исследований на популяции больных в основном со светлоклеточным вариантом мПКР и различными прогностическими характеристиками в соответствии с критериями Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC).

Анти-VEGF моноклональные антитела. Ангиогенез

многоступенчатый процесс формирования новой сосудистой сети, который

включает в себя миграцию, активацию и пролиферацшо эндотелиальных

клеток, нарушение целостности сосудистой базальной мембраны,

формирование экстрацеллюлярного матрикса, миграцию перицитов и

образование связей с уже существующими сосудами. Неоангиогенез является

15

одним из основных условий развития опухолей, а лекарственные подходы, направленные на его подавление, рассматриваются в качестве основных терапевтических опций при мПКР. Ангиогенез в физиологических или патологических условиях регулируется множеством ангиогенных и антиангиогенных факторов. Фактор роста эндотелия сосудов (УЕвР), продуцируемый опухолевыми клетками в большом количестве, является одним из ключевых факторов стимулирующих неоангиогенез. УЕОР представлен семейством факторов роста (А-Р), в зависимости от специфичности к тому или иному виду рецепторов (УЕОРЯ-1-3). УЕОР, воздействуя на соответствующие рецепторы, способствует мобилизации из сосудистого русла циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток, улучшению их выживаемости, активации и последующей пролиферации с формированием сосудистой сети внутри опухоли.

Бевацизумаб (Авастин) - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело — обладает способностью с высокой аффиностыо связываться со всеми изоформами УЕвР (А, С, Б) [67].

В международном рандомизированном исследовании III фазы АУОКЕЫ сравнивалась комбинация бевацизумаба и ИФН-а с монотерапией ИФН-а в качестве 1-й линии лечения у 649 больных мПКР с благоприятным или промежуточным прогнозом (М8КСС). Использование комбинации двух препаратов позволило увеличить частоту объективных эффектов с 8% до 31%, а время до прогрессировать с 5 до 10 месяцев (р<0,0001). Медиана продолжительности жизни у больных, получавших комбинацию препаратов, также была несколько выше, но разница в показателях (23 против 21 месяца) не достигла статистической значимости. Отсутствие достоверных различий в показателях общей выживаемости между группами объясняется переходом 60% больных, получавших ИНФ-а в монорежиме, на другие варианты таргетной терапии в случае регистрации у них прогрессирования заболевания. Основными клинически значимыми видами токсичности (3-4

степени) при использовании комбинации были: слабость (37%) и анорексия (17%), артериальная гипертензия (AT) (11%) и протеинурия (15%) [24].

B.I. Rini и соавторы в 2008 г. опубликовали результаты сходного по дизайну исследования III фазы CALGB 90206 (Cancer and Leukemia Group В) с участием 732 больных мПКР, где также отмечались увеличение времени до прогрессирования и более высокая частота объективных ответов в группе больных, получавших комбинацию бевацизумаба с ИФН-а [70].

Низкомолекулярные ингибиторы тирозинкниазиых рецепторов (ТКИ). Рецепторы факторов роста представляет собой трансмембранные белки со сходной структурой: их внеклеточная рецепторная часть состоит из иммуноглобулин-подобных доменов, а во внутриклеточной области находится тирозинкиназный домен. ТКИ, проникая внутрь клетки и конкурируя с АТФ за АТФ-связывающий внутриклеточный домен соответствующего тирозинкиназного рецептора, предотвращают фосфорилирование тирозиновых остатков внутриклеточных белков, тем самым блокируя дальнейшую передачу сигнала к ядру клетки. Основной мишенью для низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ при ПКР являются рецепторы семейства VEGFR, PDGFR и FGFR.

Сорафениб (Нексавар) — мультикиназный ингибитор, обладающий способностью подавлять ангиогенез, воздействуя в большей степени на VEGFR1-3, PDGFRß, FGFR. Дополнительными мишенями являются серинтреониновые RAF-киназы, с-К1Т-зависимый путь.

В рандомизированном исследовании III фазы, посвященном сравнительному изучению сорафениба (п=451) и плацебо (п=452) в терапии второй линии мПКР после предшествующей иммунотерапии, было показано увеличение медианы времени до прогрессирования по сравнению с плацебо -5,5 и 2,8 месяца соответственно (р<0,01). Основными побочными эффектами (1-4 ст.) ассоциированными с приемом препарата являлись диарея (43%), кожная сыпь (40%), ладонно-подошвенный синдром (30%) и АГ (17%) [24].

Сунитиниб (Сутент) - мультикиназный ингибитор, блокирующий передачу сигнала от рецепторов тромбоцитарных факторов роста, (PDGFRa,ß), эндотелиального фактора роста сосудов (VEGFR1-3), тирозинкиназы c-KIT, FMS-подобной тирозинкиназы (Fit3), рецептора ФНО (RET).

В 2009 году опубликованы результаты рандомизированного исследования III фазы, сравнивающего эффективность сунитиниба с ИФН-а, у 750 пациентов с мПКР, ранее не получавших лекарственную терапию. Объективный ответ был статистически значимо выше в группе сунитиниба (39%), чем в группе ИФН (8%) (р<0,001). Медиана времени до прогрессирования оказалась более продолжительной для пациентов, принимавших сунитиниб (11 месяцев) по сравнению с пациентами, получавших ИФН (5 месяцев) (р<0,001). Кроме того, окончательный анализ OB продемонстрировал, что медиана OB в группе пациентов, принимавших сунитиниб, составила 26,4 по сравнению с 21,8 месяцами для группы пациентов, получавших ИФН (р=0,051) [52,64].

Пазопаниб (Вотриент) - селективный мультикиназный пероральный ингибитор ангиогенеза, воздействующий на VEGFR-1-3, PDGFRa,ß, FGFR1,3 и c-KIT.

Эффективность пазопаниба была изучена в рандомизированном исследовании III фазы у пациентов с мПКР, не получавших ранее лечение или при прогрессировании на фоне иммунотерапии. В исследование включались пациенты с благоприятным или промежуточным прогнозом и светлоклеточным вариантом ПКР. Пациенты получали либо пазопаниб 800 мг/сутки (п=290), либо плацебо (п=145). Пазопаниб статистически значимо увеличивал время до прогрессирования по сравнению с плацебо в общей популяции (медиана 9,2 против 4,2 месяцев), так и среди больных, не получавших ранее терапии (медиана 11,1 против 2,8 месяцев, р<0,0001) или получавших цитокины (медиана 7,4 против 4,2 месяцев, р<0,001). Частота

объективных эффектов в группе пазопаниба достигла 30% и не зависела от ранее проведенной терапии [78].

До 2012 года ни в одном из ранее представленных клинических исследований не проводилось прямого сравнения таргетных препаратов между собой. Как правило, таргетные препараты сравнивали либо с ИНФ-а, либо с плацебо. Исследование COMPARZ стало первым, в котором 2 таргетных препарата - пазопаниб и сунитиниб, сравнивались напрямую у ранее не леченных больных со светлоклеточным раком почки с хорошим или промежуточным прогнозом. Медианы времени до прогрессирования в группе пазопаниба и сунитиниба оказались сопоставимы - 8,4 против 9,5 месяцев соответственно. Общая выживаемость также оказалась практически одинаковой - 28,4 против 29,3 месяцев (р=0,275), соответственно. Токсический профиль у препаратов несколько отличался - при приеме сунитиниба чаще регистрировалась слабость (63% против 55%) и ладонно-подошвенный синдром (50% против 29%). На фоне приема пазопаниба достоверно чаще наблюдалось повышение уровня трансаминаз (AJIT, ACT). При оценке качества жизни (по шкале FACIT - оценка общей слабости) на 28 день от начала терапии данный показатель было несколько лучше в группе, получавшей пазопаниб. Соответственно, по результатам этого исследования были сделаны выводы, что эффективность пазопаниба сопоставима с эффективностью сунитиниба, препараты обладают различным токсическим профилем, а качество жизни на 28-ой день терапии выше при приеме пазопаниба [53].

Акситиниб Шнлита) - новый низкомолекулярный ингибитор VEGFR1-

3, PDGFR и cKIT. Особенностью данного препарата является то, что он

обладает большей аффинностью к VEGFR-1-3 и, соответственно, может

блокировать потенциальные мишени при меньших концентрациях, что может

сопровождаться меньшей токсичностью и лучшей переносимостью. В рамках

клинического исследования AXIS продемонстрировано существенное

преимущество акситиниба над сорафенибом в виде достоверного увеличения

19

медианы времени до прогрессирования с 4,7 до 6,7 месяцев и частоты объективных эффектов с 9 до 19% у больных после неэффективной терапии первой линии (в основном иммунотерапии или после сунитиниба). Однако анализ показателей общей выживаемости не выявил достоверных различий — медиана 20,1 месяцев в группе акситиниба и 19,2 месяцев в группе сорафениба. Выравнивание показателей общей выживаемости также можно объяснить последующей терапией с включением других таргетных препаратов после прогрессирования при терапии акситинибом или сорафенибом (57% больных в обеих группах получали терапию во второй и последующих линиях) [70]. Полученные результаты указывают на возможность успешного повторного клинического использования более селективных препаратов с тем же механизмом действия в связи с отсутствием полной перекрестной резистентности между низкомолекулярными ингибиторами семейства УЕОРЯ.

Тивозаниб - низкомолекулярный и высокоселективный ингибитор тирозинкиназной активности семейства УЕОРЯ, который в равной степени блокирует фосфорилирование УЕОР11-1, УЕОРК-2 и УЕОРЯ-З при минимальных концентрациях. Результаты II фазы исследования применения тивозаниба в качестве терапии 1—2-й линии у пациентов с метастатическим ПКР, не получавших лечение ингибиторами УЕвРЯ, продемонстрировало высокую эффективность нового препарата [60]. В феврале 2013 г. были представлены обновленные результаты 3-й фазы рандомизированного исследования (Т1УО-1), в котором проводилось прямое сравнение между сорафенибом и тивозанибом у 517 больных, ранее не получавших таргетную терапию. Тивозаниб доказал свое преимущество над сорафенибом, достоверно увеличив время до прогрессирования практически на 2 месяца (с 9,1 до 11,9 месяцев) в общей популяции больных и на 3 месяца (с 9,1 до 12,7 месяцев) у больных ранее получавших иммунотерапию. Но при оценке общей выживаемости оказалось, что преимущество в 1 месяц наблюдалось

уже в группе, получавшей сорафениб (28,8 против 29,3 месяцев) [57].

20

Объяснением данному феномену вновь является дизайн самого исследования, который предусматривал односторонний переход пациентов («cross-over») в случае прогрессирования из группы сорафениба в группу тивозаниба. Соответственно, увеличение продолжительности жизни больных, получавших сорафениб в первой линии, произошло за счет дополнительной лекарственной опции в виде тивозаниба во второй линии. К сожалению, из-за отсутствия достоверных различий в общей выживаемости тивозаниб пока не получил одобрения FDA.

Ингибиторы сигнального белка mTOR. Мишень рапамицина млекопитающих (mTOR) — серин-треониновая протеинкиназа, которая является центральным элементом внутриклеточного сигнального пути PI3K-AKT-mTOR, регулирующего процессы клеточного роста, пролиферации, ангиогенеза и внутриклеточного метаболизма. mTOR активируется в результате каскадной стимуляции сигнального пути PI3K-AKT-mTOR после взаимодействия факторов роста (EGF, PDGF, IGF-1, VEGF) с соответствующими рецепторами на поверхности клетки. Дополнительным механизмом активации mTOR является инактивирующая мутация или гипоэкспрессия супрессорного гена PTEN, который в нормальном состоянии блокирует передачу сигнала между PI3K и АКТ.

Белок mTOR участвует в построении активных комплексов mTORCl и mTORC2. mTORCl активирует 4ЕВР1 и рибосомный белок р70 S6K1 (который в свою очередь фосфорилирует S6RP), - ключевые индукторы рибосомной трансляции мРНК, регулирующие внутриклеточный метаболизм аминокислот, а также клеточный цикл (циклин D1) и неоангиогенез (HIF1) [31].

Эверолимус (Афинитор) является избирательным ингибитором серинтреониновой киназы mTOR, подавляющим активность комплекса mTORCl, и соответственно, последующее фосфорилирование рибосомальных белков S6 и 4ЕВР1.

Эверолимус продемонстрировал большую эффективность в сравнении с плацебо в рандомизированном исследовании 3 фазы ЯЕС01Ш-1 у больных с прогрессированием заболевания на фоне антиангиогенной терапии [54]. В исследование были включены 416 больных метастатическим или местно-распространенным светлоклеточным ГПСР всех прогностических групп по шкале МБКСС. Отмечено достоверное преимущество терапии эверолимусом по сравнению с плацебо в отношении медианы времени до прогрессирования (4,9 против 1,9 месяца, р < 0,0001). Частота объективных ответов была всего 1,8% в группе, получавшей эверолимус, в сравнении с 0% в группе плацебо. Преимущество эверолимуса не зависело от числа линий и вида предшествующей терапии, а так же принадлежности к прогностической группе по шкале MSK.CC. Основными проявлениями токсичности при использовании препарата были: стоматит (42%), сыпь (28%), астения (23%), пневмониты (14%) и метаболические нарушения, такие как гиперлипидемия (18%) и гипергликемия (8%). Таким образом, эверолимус был зарегистрирован как препарат 2 линии при мПКР в случаях прогрессирования на фоне терапии ингибиторами УЕОРЯ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ворошилова, Екатерина Александровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. - Москва: Издательская группа РОНЦ. — 2014. — С. 52-158. Геращенко, Т.С. Внутриопухолевая гетерогенность: природа и биологическое значение / Т.С. Геращенко, Е.В. Денисов с соавт. -Биохимия. - 2010. - 78(11). - С.1531-1549.

Карамышева, А. Анти-ангиогенная терапия: надежды и разочарование. Сигнальные системы, регулирующие ангиогенез опухоли и их изменения при опухолевой прогрессии / А. Карамышева. - LAP Lambert Academic Publishing. - 2013. - С. 12-18.

Мангилёва, Т.А. Система сосудистого эндотелиального фактора роста и артериальная гипертензия / Т.А. Мангилёва. - Сердце и сосуды. -2012.-4.-С. 107-115.

Матвеев, В.Б. Прогностическое значение концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста и его рецепторов в плазме крови у больных диссеминированным раком почки, получающих антиангиогенную терапию / В.Б. Матвеев, М.И. Волкова с соавт. -Онкоурология. Материалы 7 конгресса РОУ. - 2012. - С. 157. Матвеев, В.Б. Рак почки / Матвеев В.Б., Волкова М.И. - РМЖ. - 2007. -14.-С. 1094-1099.

Михайленко, Д.С. Молекулярно-генетические маркеры рака почки / Михайленко Д.С., Немцова М.В. - Российский онкологический журнал. -2007.-4.-С. 48-51.

Моисеенко, В.М. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO) / под редакцией В.М. Моисеенко. — Москва: Общество онкологов-химиотерапевтов — 2014. — С. 273-277.

Носов, Д.А. Иммунотерапия при метастатическом раке почки: ее роль на современном этапе и перспективы клинического использования / Д.А. Носов с соавт. - Онкоурология. - 2013. - 3. - С. 37-42. Носов, Д.А. Особенности клинического течения и современные возможности лекарственного лечения диссеминированного рака почки: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Д.А. Носов. - Москва, 2000. Носов, Д.А. Противоопухолевая активность и безопасность тивозаниба (AV-951) - рандомизированное исследование II фазы у пациентов с диссеминированным почечноклеточным раком / Д. Носов, О. Липатов с соавт. - Journal of Clinical Oncology. - 2012. - 30. - P. 1678-1685. Чехун, В.Ф. Гетерогенность опухоли — динамическое состояние / В.Ф. Чехун, С.Д., Шербан, З.Л. Савцова. - Онкология. - 2012. - 14. С. 4-12. Чубенко, В.А. Осложнения таргетной терапии / В.А. Чубенко. -Практическая онкология. - 2010. - 11(3). - С. 192-202. Akinori, М. Is Stat3 and/or р53 mRNA expression a prognostic marker for renal cell carcinoma? / M. Akinori, T. Kamai et al. - Biomedical Research. -2009.-30.-P. 171-176.

Brauch, H. VHL alterations in human clear cell renal cell carcinoma: association with advanced tumor stage and a novel hot spot mutation / H. Brauch, G. Weirich, J. Brieger et al. - Cancer Research. — 2000. — 60. — P. 1942-1948.

Bukowski, R.M. Natural history and therapy of metastatic renal cell carcinoma. The role of interleukin-2 / R.M. Bukowski. - Cancer. — 1997. -80. —P. 1198-11220.

Chen, H.X. Adverse effects of anticancer agents that target the VEGF pathway / H.X. Chen, J.N. Cleck. - Nature Reviews Clinical Oncology. -2009.- 6(8). -P.465-477

Cho, D. Potential histologic and molecular predictors of response to

temsirolimus in patients with advanced renal cell carcinoma / D. Cho, S.

Signoretti et al. - Clinical Genitourinary Cancer. - 2007. - 5. - P. 379-385.

102

19) Coppin, C. Immunotherapy for advanced renal cell cancer / C. Coppin, F. Porzsolt, A. Awa et al. - Cochrane Database Syst Rev. - 2005. - 1. - P. 1425.

20) Demaria, M. A STAT3-mediated metabolic switch is involved in tumour transformation and STAT3 addiction / M. Demaria, C. Giorgi, M. Lebiedzinska et al. - Aging (Albany NY). - 2010. - 2. - P.823-842.

21) Dornbusch, J. Analyses of potential predictive markers and survival data for a response to sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma / J. Dornbusch, A. Zacharis, M. Meinhardt et al. - PLoS One. - 2013. - 8. - P. 1-16.

22) Dutcher, J. Effect of temsirolimus versus interferon-a on survival of patients with advanced renal cell carcinoma of different tumor histologies: Proc Genitourinary Cancer Symposium, 2008 / J. Dutcher, P. de Souza, R. Figlin et al. — 2008. — Abstr. 384.

23) Escudier, B. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): Final analysis of overall survival / B. Escudier, J. Bellmunt, S. Negrie et al. - Journal of Clinical Oncology. — 2010. — 28. — P. 2144-2150.

24) Escudier, B. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial / B. Escudier, T. Eisen, W.M. Stadler et al. - Journal of Clinical Oncology. — 2009. — 27. — P. 3312-3318.

25) Fan, L. Ribosomal s6 protein kinase 4: a prognostic factor for renal cell carcinoma. / L. Fan, P. Li, Z. Yin, G. Fu, D.J. Liao, Y. Liu et al. - British Journal of Cancer. - 2013. - P. 1137-1146.

26) Fay, A.P. Activating genomic mutations in the mTOR pathway to predict responses to everolimus and temsirolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Results from a large multi-institutional cohort / A. P. Fay, D. J. Kwiatkowski, K. P. Gray, A. Thorner, B. I. Rini et al. - Journal of Clinical Oncology.-2015.-Abstr. 4519.

27) Fiorini, C. Methods to identify molecular expression of mTOR pathway: a rational approach to stratify patients affected by clear cell renal cell carcinoma for more likely response to mTOR inhibitors / C. Fiorini, F. Massari et al. - American Journal of Cancer Research. - 2014. - 4. - P. 907915.

28) Fisher, R. Cancer heterogeneity: implications for targeted therapeutics / R. Fisher, L. Pusztai, C. Swanton. - British Journal of Cancer. - 2013. - 108. -P. 479-485.

29) Furuya, N. Serum interferon alpha receptor 2 mRNA may predict efficacy of interferon alpha with/without low-dose sorafenib for metastatic clear cell renal cell carcinoma / N. Furuya, T. Kamai et al. - Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2011. - 60. - P. 793-808.

30) Gerlinger, M. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing / M. Gerlinger, A.J. Rowan, S. Horswell et al. - The New England Journal of Medicine. -2012. - 10. - P. 883-892.

31) Gomez-Pinillos, A. mTOR signaling pathway and mTOR ingibitors in cancer therapy / A. Gomez-Pinillos, A.C. Ferrari. - Hematology/ Oncology Clinics of North America. - 2012. - 26. - P. 483-505.

32) Grunwald, V. An international expanded-access programme of everolimus: addressing safety and efficacy in patients with metastatic renal cell carcinoma who progress after initial vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor therapy / V. Grunwald, P. Karakiewicz, S.E. Bavbek et al. - European Journal of Cancer. - 2012. - 48. P. 324-332.

33) Haddad, A.Q. Validation of mammalian target of rapamycin biomarker panel in patients with clear cell renal cell carcinoma / A.Q. Haddad, P. Kapur et al. - Cancer. - 2015. - 121(1). - P. 43-50.

34) Heng, D.Y. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a populationbased study / D.Y. Heng, W. Xie, M.M. Regan et al. - Lancet Oncology. - 2013. - 14(2). - P. 141-148.

104

Heng, D. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study / D. Heng, W. Xie, M. et al. -Journal of Clinical Oncology. — 2009. — 27. — P. 5794-5799. Hennenlotter, J. PTEN and p27Kipl are not downregulated in the majority of renal cell carcinomas - implications for Akt activation / J. Hennenlotter, P.A. Ohneseit, P. Simon et al. - Oncol. Rep. - 2008. - 19. - P. 1141-1147. Horiguchi, A. Activation of signal transducer and activator of transcription 3 in renal cell carcinoma: a study of incidence and its association with pathological features and clinical outcome / A. Horiguchi, M. Oya, T. Shimada et al. - The Journal of Urology. - 2002. - 168. - P. 762-765. Hudes, G. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma / G. Hudes, M. Carducci et al. - New England Journal of Medicine. - 2007. - 356. - P. 2271-2281.

Hutson, T. Novel therapeutics for metastatic renal cell carcinoma / T. Hutson, R. Figlin. - Cancer. — 2009. — 115 (10 suppl). — P. 2361-7. Izzedine, H. Hypertension and Angiotensin System Inhibitors: impact on outcome in Sunitinib treated patients for metastatic renal cell carcinoma / H. Izzedine, L. Derosa et al. - Annals of Oncology. - 2015. - [Epub ahead of print].

Jonasch, E. Upfront, randomized, phase 2 trial of sorafenib versus sorafenib and low-dose interferon alfa in patients with advanced renal cell carcinoma: clinical and biomarker analysis / E. Jonasch, P. Corn, L.C. Pagliaro et al. -Cancer. - 2010. - 116. - P. 57-65.

Knox, J.J. First-line everolimus followed by second-line sunitinib versus the opposite treatment sequence in patient with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) (abstract) / J.J. Knox, A.C. Kay et al. - Journal of Clinical Oncology.-2010.-29.

Kusuda, Y. Prognostic prediction in patients with metastatic renal cell

carcinoma treated with sorafenib based on expression levels of potential

105

molecular markers in radical nephrectomy specimens / Y. Kusuda, H. Miyke, H.M. Behnsawy et al. - Urologic Oncology. - 2013. - 31. - P. 4250.

Lam, J.S. Renal cell carcinoma: new frontiers in staging, prognostication and targeted molecular therapy / J.S. Lam, O. Shvarts, J.T. Leppert et al. -Journal of Urology. — 2005. — 173. — P. 1853-1862. Li, S. Phosphorylation of mTOR and S6RP predicts the efficacy of everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma / S. Li, Y. Kong, L. Si et al. - BMC Cancer. - 2014. - 14. - P. 376.

Marusyk, A. Intra-tumour heterogeneity: a looking glass for cancer? / A. Marusyk, V. Almendro, K. Polyak. — Nature Reviews. Cancer. - 2012. - 12. -P. 323-334

Michaelson, M.D. Hand-foot syndrome as a potential biomarker of effect in patients with metastasis renal cell carcinoma treated with sunitinib / M.D. Michaelson. - Journal Clinical Oncology. - 2011. - 29. - P. 314-320. Michor, F. The origins and implications of intratumor heterogeneity / F. Michor, K. Polyak. - Cancer Prevention Research. - 2010. - 3(11). - P. 1361 -1364.

Motzer, R.J. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial / R.J. Motzer , B. Escudier, S. Oudard et al. - Lancet. - 2008. - 372(9637). - P. 449-456. Motzer, R.J. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma / R.J. Motzer, J. Bacik, B.A. Murphy et al. - Journal of Clinical Oncology. - 2002. - 20. - P. 289296.

Motzer, R.J. Investigation of novel circulating proteins, germ line single-

nucleotide polymorphisms, and molecular tumor markers as potential

efficacy biomarkers of first-line sunitinib therapy for advanced renal cell

carcinoma / R.J. Motzer, T.E. Hutson, G.R. Hudes et al. - Cancer

Chemotherapy and Pharmacology. - 2014. - 74. - P. 739-750.

106

Motzer, R.J. Overall Survival and Updated Results for Sunitinib Compared With Interferon Alfa in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma / R.J. Motzer, T.E. Hutson, P. Tomczak, M.D. Michaelson et al. - Journal of Clinical Oncology. - 2009. - 27. - P. 3584-3590.

Motzer, R.J. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma / R.J. Motzer, T.E. Hutson, D. Cella et al. - New England Journal of Medicine. - 2013. - 22. - 8. - P. 722-731.

Motzer R. J. Phase 3 Trial of Everolimus for Metastatic Renal Cell Carcinoma (Pinal Results and Analysis of Prognostic Factors) / R.J. Motzer et al. - Cancer. - 2010. - P. 4256-4265.

Motzer, R.J. Prognostic Factors for Survival in Previously Treated Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma / R.J. Motzer, J. Bacik, L.H. Schwartz et al. - Journal of Clinical Oncology. - 2004. - 22. - P. 454-463. Motzer, R.J. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma / R J. Motzer, M. Masumdar, J. Bacic et al. — Journal of Clinical Oncology. - 1999. - 17(8). - P. 2530-2540. Motzer, R.J. Tivozanib versus sorafenib as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma: results from a phase III trial / R.J. Motzer, D. Nosov et al. - Journal of Clinical Oncology. — 2013. -31(30).-P. 3791-3799.

Nassar, A. Intratumoral heterogeneity of immunohistochemical marker expression in breast carcinoma: a tissue microarray-based study / A. Nassar, A. Radhakrishnan, I.A. Cabrero et al. - Applied Immunohistochemistry and Molecular Morphology. - 2010. - 18. - P. 433-441.

Nishikawa, M. Expression level of phosphorylated-4E-binding protein 1 in radical nephrectomy specimens as a prognostic predictor in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with mammalian target of rapamycin inhibitors / M. Nishikawa, H. Miyake et al. - Medical Oncology. - 2014. -31.-P. 792.

Nosov, D. Antitumor activity and safety of tivozanib (AV-951) in a phase II randomized discontinuation trial in patients with renal cell carcinoma / D. Nosov, B. Esteves, O.N. Lipatov et al. - Journal of Clinical Oncology. -2012.-30.-P. 1678-1685.

Pantuck, A.J. Prognostic relevance of the mTOR pathway in renal cell carcinoma: implications for molecular patient selection for targeted therapy / A.J. Pantuck, D.B. Seligson et al. - Cancer. - 2007. - 11. P. 2257-2267. Park, K. Efficacy and Safety of Everolimus in Korean Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma Following Treatment Failure with a Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor / K. Park, J.L. Lee, J.H. Ahn et al. - Cancer Research and Treatment. - 2014. -46(4).-P. 339-347.

Patel, P.H. Targeting von Hippel-Lindau pathway in renal cell carcinoma / P.H. Patel, R.S. Chadalavada, R.S. Chaganti et al. - Clinical Cancer Research. -2006. - 12. - P. 7215-7220.

Patil, S. Prognostic factors for overall survival with sunitinib as first-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) / S. Patil, R. A. Figlin, T. E. Hutson et al. - Journal of Clinical Oncology, ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). - 2009. - 27(15). - P. 5042. Paule, B. Identification of a novel biomarker signature associated with risk for bone metastasis in patients with renal cell carcinoma / B. Paule, E. Deslandes, S.P. Le Mouel et al. - The International Journal of Biological Markers.-2010-25.-P. 112-115.

Porta, C. Predictive value of baseline serum vascular endothelial growth factor / C. Porta, C. Paglino, M. De Amici et al. - Kidney International. -2010.-77. P. 809-815.

Presta, L.G. Humamzation of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders / L.G. Presta, H. Chen, S.J. O'Connor et al. - Cancer Research. - 1997. - 57. -P. 4593-4599.

Randall, L.M. Bevacizumab toxicities and their management in ovarian cancer / L.M. Randall, B.J. Monk. - Gynecologic Oncology. - 2010. -117(3). - P.497-504.

Rini, B.I. Antitumor activity and biomarker analysis of sunitinib in patients with bevacizumab refractory metastasis renal cell carcinoma / B.I. Rini, M.D. Michaelson, J.E. Rosenberg et al. - Journal of Clinical Oncology. -2008.-26.-3743-3748.

Rini, B. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal rell carcinoma: final results of CALGB 90206 / B. Rini, S. Halabi, J. Rosenberg et al. - Journal of Clinical Oncology. — 2010. — 28. — P. 2137-2143.

Rini, B.I. Renal cell carcinoma / B.I. Rini, S.C. Campbell, B. Escudier -Lancet. —2009. —373. —P. 1119-1132.

Rixe, O. Hypertension as a predictive factor of sunitinib activity / O. Rixe, B. Billimond et al. - Annalas of Oncology. - 2007. - 18. - P. 1117. Rivet, J. VEGF and VEGFR-1 are coexpressed by epithelial and stromal cells of renal cell carcinoma / J. Rivet, S. Mourah. - Cancer. - 2008. — 112. — P. 433-442.

Rosenberg, S.A. Prospective randomized trial of high-dose interleukin-2 aloneor in conjunction with lymphokine-activated killer cells for the treatment of patients with advanced cancer/ S.A. Rosenberg, M.T. Lotze, J.C. Yang et al. - Journal of the National Cancer Institute. - 1993. - 21. - P. 622-632.

Schultz, L. Immunoexpression status and prognostic value of mTOR and hypoxia-induced pathway members in primary and metastatic clear cell renal cell carcinomas / L. Schultz, A. Chaux et al. - American Journal of Surgical Pathology. - 2011. - 35. - P. 1549-1556.

Staehler, M. Profile of temsirolimus in the treatment of advanced renal cell carcinoma / M. Staehler, N. Haseke et al. - Journal Oncotargets and therapy. -2010.-3.-P. 191-196.

77) Stacker, S.A. A mutant form of vascular endothelial growth factor (VEGF) that lacks VEGF receptor-2 activation retains the ability to induce vascular permeability / S.A. Stacker, A. Vitali, C. Caesar et al. - The Journal of Biological Chemistry. - 1999. - 274(49). P. 34884-3492.

78) Sternberg, C. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial / C. Sternberg, I. Davis, J. Mardiak et al. - Journal of Clinical Oncology. — 2010. — 28. — P. 10611068

79) Terakawa, T. Expression level of vascular endothelial growth factor receptor-2 in radical nephrectomy specimens as a prognostic predictor in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib / T. Terakawa, H. Miyake, Y. Kusuda et al. - Urologic Oncology. — 2013. - 4. -P. 493-498.

80) Visvader, J.E. Cells of origin in cancer / J.E. Visvader - Nature. - 2011. -469.-P. 314-322.

81) Wise, L.M. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-like protein from orf virus NZ2 binds to VEGFR2 and neuropilin-1 / L.M. Wise, T. Veikkola et al. - Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. - 1999. -96(6).-P. 3071-3076.

82) Yang, J.C. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer / J.C. Yang, L. Haworth, R.M. Sherry et al. - New England Journal of Medicine. - 2003. - 5. - P. 427-434.

83) You, D. Predictive role of tissue-based molecular markers in patients treated with sunitinib for metastatic renal cell carcinoma / D. You, S.H. Song, Y.M. Cho et al. - World Journal of Urology. - 2015. - 33. - P. 111-118.