Клиническое применение аутологичных дендритных клеток в вакцинотерапии меланомы кожи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Петенко, Наталия Николаевна

• Петенко, Наталия Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Петенко, Наталия Николаевна

Список сокращений

Введение.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. МЕЛАНОМАКОЖИ.

1.1. Современные возможности лечения МК

1.2. Факторы прогноза клинического течения МК

1.3. Биологические особенности МК.

1.4. Возможности иммунотерапии МК

1.5. Дендритная вакцина.

1.5.1. Дендритные клетки.

1.6. Этапы изучения дендритной вакцины.

1.6.1. Преклинические исследования дендритной вакцины.

1.6.2. Клинические исследования дендритной вакцины при МК

1.7. Методика изготовления дендритной вакцины

1.7.1. Получение ДК.

1.7.2. Культивирование ДК

1.7.3. Источник антигенов для изготовления дендритной вакцины

1.7.4. Режим вакцинации ДК.

1.8. Оценка эффективности вакцинотерапии ДК.

1.8.1. Иммунологическая эффективность дендритной вакцины.

1.8.1.1. Реакция гиперчувствительности замедленного типа (РГЗТ).

1.8.1.2. ЕЫ8РОТ.

1.8.2. Клиническая эффективность.

1.9. Модулирующее воздействие химиотерапии и/или иммунотерапии на эффективность дендритной вакцины

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Методика изготовления дендритной вакцины

2.1.1. Получение дендритных клеток.

2.1.2. Получение опухолевого лизата.

2.2. Дизайн исследования

2.2.1. Пациенты, включенные в исследование

2.2.2. Режим вакцинотерапии.

2.2.3. Оценка безопасности и эффективности вакцины.

2.2.4. Оценка клинической эффективности вакцины

2.2.5. Оценка иммунологической эффективности вакцины

2.2.6. Иммуноферментный анализ.

2.2.7. Статистический анализ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ РЕЖИМ.

3.1.1. Безопасность лечения

3.1.2. Клиническая эффективность.

3.1.3. Иммунологическая эффективность.

3.1.4. Описание клинических случаев.

3.1.5. ВЫВОДЫ

3.2. ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЙ РЕЖИМ

3.2.1. Безопасность лечения

3.2.2. Клиническая эффективность.

3.2.2.1. Влияние вакцины на время до прогрессирования.

3.2.2.2. Влияние вакцины на общую выживаемость.

3.2.3. Иммунологическая эффективность.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ГЛАВА 5. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое применение аутологичных дендритных клеток в вакцинотерапии меланомы кожи»

Меланома является злокачественной опухолью, развивающейся из меланоцитов, которые отвечают за продукцию меланина. Во время эмбрионального развития предшественники меланоцитов образуются в невральном гребешке и в дальнейшем мигрируют в кожу, твердую мозговую оболочку, слизистые оболочки, сосудистую оболочку глазного яблока [3, 41]. В каждой их перечисленных локализаций возможно образование меланомы, однако наиболее часто поражается кожа (91,2%), где злокачественной трансформации подвергаются меланоциты расположенные в эпидермисе и дерме [31,41].

Согласно современным эпидемиологическим данным в России [2], а также во многих других странах [10, 36, 66] отмечен стремительный рост заболеваемости меланомой кожи (МК), что позволяет рассматривать этот факт, как общую тенденцию в мире. Вероятно, это обусловлено возросшей экспозицией к ультрафиолетовому излучению в связи с ухудшением экологической обстановки [62, 151]. Смертность от МК, хоть и не так стремительно, также продолжает увеличиваться [2, 36, 66].

Несмотря на внешнюю локализацию около 30% процентов случаев МК в нашей стране выявляется на Ш-1У стадиях [2], при этом показатель пятилетней выживаемости по международным данным варьирует от 27 до 69% для третьей стадии и от 9 до 19% для четвертой стадии заболевания, в то время как для локальной меланомы (1-Й стадии) он составляет от 45-ти до 100% [139]. Несмотря на то, что в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями доля МК составляет около 1% и не более 10% от всех форм рака кожи, она ответственна за 80% смертей, приходящихся на группу злокачественных опухолей кожи [4].

Несмотря на достижения медицины последних лет, МК продолжает оставаться серьезной медицинской, а также социально-экономической проблемой во всем мире.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Целью исследования является оценка клинической и иммунологической эффективности вакцинотерапии на основе аутологичных дендритных клеток у больных с метастатической меланомой, а также у больных с метастатической меланомой после хирургического лечения.

ЗАДАЧИ

1. Оценить клиническую эффективность дендритной вакцины при лечении больных метастатической меланомой (терапевтическая группа), оценить выживаемость пациентов после вакцинотерапии;

2. Оценить время до прогрессирования и общую выживаемость у больных, получающих дендритную вакцину в профилактическом режиме после радикального хирургического удаления региональных и отдаленных метастазов МК (профилактическая группа) по сравнению с группой наблюдения;

3. Оценить противоопухолевый иммунный ответ, индуцированный вакциной на основе аутологичных дендритных клеток;

4. Оценить корреляцию иммунологической и клинической эффективности вакцинотерапии аутологичными дендритными клетками;

5. Оценить прогностические факторы, влияющие на клиническое течение заболевания и ответ на проводимое лечение.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые исследована клиническая и иммунологическая эффективность аутологичной дендритной вакцины у больных с метастатической меланомой кожи, а также у больных с регионарными и отдаленными метастазами меланомы кожи после радикального хирургического лечения, то есть в профилактическом режиме. А также была произведена оценка специфического противоопухолевого иммунного ответа. Впервые исследована корреляция специфического иммунного ответа и клинической эффективности противоопухолевой дендритной вакцины с оценкой прогностических факторов, влияющих на клиническое течение заболевания и ответ на проводимое лечение.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Лечение метастатической меланомы представляет серьезную проблему, поскольку системная терапия не приводит к значимому увеличению продолжительности жизни больных; не существует стандартной и эффективной адъювантной терапии для пациентов с высоким риском рецидива заболевания после хирургического лечения [46].

В данном исследовании продемонстрировано, что вакцинотерапия дендритными клетками обладает клинической и иммунологической эффективностью в лечении больных с метастатической меланомой кожи, главным образом, у пациентов с ограниченной распространенностью заболевания, а также у больных после хирургического удаления метастазов, то есть в профилактическом режиме. Установлено, что индуцированный вакциной противоопухолевый иммунный ответ коррелирует с клинической эффективностью и способствует увеличению безрецидивной и общей выживаемости вакцинируемых больных.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Петенко, Наталия Николаевна

выводы

1. Терапия метастатической мелаиомы кожи аутологичиой дендритной вакциной малоэффективна. Частота объективных ответов на вакцину составляет 11,8% и сопоставима с эффективностью стандартной химиотерапии (дакарбазином), однако медиана общей продолжительности жизни больных МК IV стадии на фоне вакцины (17 мес.) оказалась существенно выше данных исторического контроля (6-9 мес.).

2. На фоне дендритной вакцинотерапии отмечено достоверное увеличение безрецидивной выживаемости в профилактической группе по сравнению с группой наблюдения, при этом медиана времени до прогрессирования в группе вакцины составила 10,0 мес. по сравнению с 4,8 мес. в группе наблюдения, р<0,05 (logrank test). Отмечена тенденция к увеличению общей продолжительности жизни в профилактической группе по сравнению с группой наблюдения, р=0,22 (logrank test).

3. Дендритная вакцина вызывает развитие противоопухолевого иммунного ответа у значительной части больных: в терапевтическом режиме выраженный иммунный ответ зарегистрирован у 4 из 17 больных (23%), а в профилактическом режиме у 31 из 56 больных (55,4%).

4. Выраженный противоопухолевый иммунный ответ на фоне вакцины (оценка методом РГЗТ) достоверно коррелирует с клинической эффективностью - способствует увеличению безрецидивной и общей выживаемости пациентов профилактической группы (р<0,05). Специфичность противоопухолевого иммунного ответа подтверждена методом ELISPOT.

5. У больных МК (в терапевтической и профилактических группах) перед началом лечения был значительно снижен уровень IFN-гамма (р<0,05) и повышены ИЛ-2 и ИЛ-4 (р<0,05) в сыворотке по сравнению со здоровыми донорами, что свидетельствует об иммуносупрессивном состоянии и нарушении клеточного звена иммунитета (Thl) со сдвигом в сторону гуморального (Th2). При этом дендритная вакцина и клиническое течение заболевания не оказывали достоверного влияния на концентрацию цитокинов в сыворотке.

----Наблюдение

0 2

Оценены показатели 1-, 2-, 3-х летней выживаемость для сравниваемых групп (см таблицу 11). Несмотря на то, что в профилактической группе

77 показатели выживаемости несколько выше, чем в группе наблюдения, различия не являются статистически достоверными.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Петенко, Наталия Николаевна, 2012 год

1. Гантиевская Ю.А. Дендритные клетки: роль в системе иммунитета / Гантиевская Ю.А., Селявко В.В. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2001. — № 4. — С. 5-23.

2. Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. / Давыдов М.И., Аксель Е.М. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. — 2009. — Т. 20. № 3(77), прил. 1. — С. 153156.

3. Давыдов М.И. (под ред.). Энциклопедия клинической онкологии. 2004, РЛС-2004. Москва. 1536.

4. Демидов Л.В. Меланома кожи: стадирование, диагностика и лечение / Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. // Русский медицинский журнал. — 2003.11(11). —С. 658-665.

5. Михайлова И.Н., Барышников А.Ю., Морозова Л.Ф. и соавт. Клеточная линия меланомы человека mel Kor, используемая для получения противоопухолевых вакцин. РОСПАТЕНТ (ФГУ ФИПС), заявка №2005111955/13 (013847). 19.06.2006.

6. Михайлова И.Н. Иммунорегуляторные CD4+CD25+ Т-клетки у больных диссеминированной меланомой на фоне химиотерапии / Михайлова И.Н., Петенко H.H., Шубина И.Ж. и соавт. //Иммунология.2010. — № 3. — С. 143-146.

7. Чкадуа Г.З. Адаптирование методики культивирования дендритных клеток человека из моноцитов периферической крови для клинического применения / Чкадуа Г.З., Заботина Т.Н., Буркова A.A. // Российский Биотерапевтический Журнал. — 2002. — № 1(3). — С. 5659.

8. Cancer incidence in five continents. Volume IX. 2008, IARC Sci Publ. 837.

9. Almand B. Clinical significance of defective dendritic cell differentiation in cancer / Almand B., Resser J.R., Lindman B., et al. // Clin Cancer Res. —2000. — V. 6(5). — P. 1755-1766.

10. Altman J.D. Phenotypic analysis of antigen-specific T lymphocytes / Altman J.D., Moss P.A., Goulder P.J., et al. // Science. — 1996. — V. 274(5284). — P. 94-96.

11. Ascierto P.A. Reduction of circulating regulatory T cell (Treg) by intravenous high-dose interferon (HDI) treatment in melanoma patients / Ascierto P.A., Napolitano M., Celentano E., et al. // J Clin Oncol. — 2009.1. V. 27(15s) abstr. 9040.

12. Atkins M.B. High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and 1993 / Atkins M.B., Lotze M.T., Dutcher J.P., et al. // J Clin Oncol. — 1999.1. V. 17(7).— P. 2105-2116.

13. Baecher-Allan C. CD4+CD25high regulatory cells in human peripheral blood / Baecher-Allan C., Brown J.A., Freeman G.J., et al. // J Immunol. —2001, —V. 167(3).— P. 1245-1253.

14. Balch C.M. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system / Balch C.M., Soong S.J., Gershenwald J.E., et al. // J Clin Oncol. — 2001, —V. 19(16). —P. 3622-3634.

15. Baldo M. Spontaneous regression of subcutaneous metastasis of cutaneous melanoma / Baldo M., Schiavon M., Cicogna P.A., et al. // Plast Reconstr Surg. — 1992. — V. 90(6). — P. 1073-1076.

16. Banchereau J. Immune and clinical responses in patients with metastatic melanoma to CD34(+) progenitor-derived dendritic cell vaccine / Banchereau J., Palucka A.K., Dhodapkar M., et al. // Cancer Res. — 2001.1. V. 61(17). —P. 6451-6458.

17. Banchereau J. Dendritic cells and the control of immunity / Banchereau J., Steinman R.M. // Nature. — 1998. — V. 392(6673). — P. 245-252.

18. Banissi C. Treg depletion with a low-dose metronomic temozolomide regimen in a rat glioma model / Banissi C., Ghiringhelli F., Chen L., et al. // Cancer Immunol Immunother. — 2009. — V. 58(10). — P. 1627-1634.

19. Barbuto J.A. Dendritic cell-tumor cell hybrid vaccination for metastatic cancer / Barbuto J.A., Ensina L.F., Neves A.R., et al. // Cancer Immunol Immunother. — 2004. — V. 53(12). —P. 1111-1118.

20. Bedrosian I. Intranodal administration of peptide-pulsed mature dendritic cell vaccines results in superior CD8+ T-cell function in melanoma patients / Bedrosian I., Mick R., Xu S., et al. // J Clin Oncol. — 2003. — V. 21(20).1. P. 3826-3835.

21. Bender A. Improved methods for the generation of dendritic cells from nonproliferating progenitors in human blood / Bender A., Sapp M., Schuler G., et al. // J Immunol Methods. — 1996. — V. 196(2). — P. 121-135.

22. Bennett S.R. Help for cytotoxic-T-cell responses is mediated by CD40 signalling / Bennett S.R., Carbone F.R., Karamalis F., et al. // Nature. — 1998. — V. 393(6684). — P. 478-480.

23. Berd D. M-Vax: an autologous, hapten-modified vaccine for human cancer / Berd D. // Expert Rev Vaccines. — 2004. — V. 3(5). — P. 521-527.

24. Boon T. Human T cell responses against melanoma / Boon T., Coulie P.G., Van Den Eynde B.J., et al. //Annu Rev Immunol. — 2006. — V. 24. — P. 175-208.

25. Botella-Estrada R. Cytokine production by peripheral lymphocytes in melanoma / Botella-Estrada R., Escudero M., O'connor J.E., et al. // Eur Cytokine Netw. — 2005. —V. 16(1). — P. 47-55.

26. Brossart P. Dendritic cells in cancer vaccines / Brossart P., Wirths S., Brugger W., et al. // Exp Hematol. — 2001. — V. 29(11). — P. 1247-1255.

27. Butterfield L.H. Determinant spreading associated with clinical response in dendritic cell-based immunotherapy for malignant melanoma / Butterfield L.H., Ribas A., Dissette V.B., et al. // Clin Cancer Res. — 2003. —V. 9(3).1. P. 998-1008.

28. Chapman P.B. Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma / Chapman P.B., Einhorn L.H., Meyers M.L., et al. // J Clin Oncol. — 1999.1. V. 17(9). — P. 2745-2751.

29. Chen M.L. Regulatory T cells suppress tumor-specific CD8 T cell cytotoxicity through TGF-beta signals in vivo / Chen M.L., Pittet M.J., Gorelik L., et al. // Proc Natl Acad Sci USA. — 2005. — V. 102(2). — P. 419-424.

30. Clay T.M. Assays for monitoring cellular immune responses to active immunotherapy of cancer / Clay T.M., Hobeika A.C., Mosca P.J., et al. // Clin Cancer Res. — 2001.— V. 7(5).—P. 1127-1135.

31. De Vries E. Cutaneous malignant melanoma in Europe / De Vries E., Coebergh J.W. // Eur J Cancer. — 2004. — V. 40(16). — P. 2355-2366.

32. De Vries I.J. Phenotypical and functional characterization of clinical grade dendritic cells / De Vries I.J., Eggert A.A., Scharenborg N.M., et al. // J Immunother. — 2002. — V. 25(5). — P. 429-438.

33. De Vries I.J. Effective migration of antigen-pulsed dendritic cells to lymph nodes in melanoma patients is determined by their maturation state / De Vries I.J., Krooshoop D.J., Scharenborg N.M., et al. // Cancer Res. — 2003. — V. 63(1).—P. 12-17.

34. Devita V.T. DeVita, Hellman, and Rosenberg's cancer: principles & practice of oncology. 8th ed. 2008, Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins. 2 v. (lxxii, 1485,1-1112 P.).

35. Dhodapkar M.V. Antigen-specific inhibition of effector T cell function in humans after injection of immature dendritic cells / Dhodapkar M.V., Steinman R.M., Krasovsky J., et al. // J Exp Med. — 2001. — V. 193(2). — P. 233-238.

36. Dudley M.E. Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens / Dudley M.E., Yang J.C., Sherry R., et al. // J Clin Oncol. — 2008. — V. 26(32). —P. 5233-5239.

37. Dummer R. Melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / Dummer R., Hauschild A., Guggenheim M., et al. //Ann Oncol. — 2010.—V. 21(suppl. 5). —P. 194-197.

38. Dummer W. Elevated serum levels of interleukin-10 in patients with metastatic malignant melanoma / Dummer W., Becker J.C., Schwaaf A., et al. // Melanoma Res. — 1995. —V. 5(1). — P. 67-68.

39. Dutoit V. Degeneracy of antigen recognition as the molecular basis for the high frequency of naive A2/Melan-a peptide multimer(+) CD8(+) T cells in humans / Dutoit V., Rubio-Godoy V., Pittet M.J., et al. // J Exp Med. — 2002. — V. 196(2). — P. 207-216.

40. Escobar A. Dendritic cell immunizations alone or combined with low doses of interleukin-2 induce specific immune responses in melanoma patients / Escobar A., Lopez M., Serrano A., et al. // Clin Exp Immunol. — 2005. — V. 142(3). —P. 555-568.

41. Faries M.B. Therapeutic vaccines for melanoma: current status / Faries M.B., Morton D.L. // BioDrugs. — 2005. — V. 19(4). — P. 247-260.

42. Fields R.C. Murine dendritic cells pulsed with whole tumor lysates mediate potent antitumor immune responses in vitro and in vivo / Fields R.C., Shimizu K., Mule J.J. // Proc Natl Acad Sci USA. — 1998. — V. 95(16). — P. 9482-9487.

43. Fong L. Dendritic cells injected via different routes induce immunity in cancer patients / Fong L., Brockstedt D., Benike C., et al. // J Immunol. — 2001. — V. 166(6). — P. 4254-4259.

44. Fong L. Dendritic cells in cancer immunotherapy / Fong L., Engleman E.G. // Annu Rev Immunol. — 2000. — V. 18. — P. 245-273.

45. Gabrilovich D.I. Combination of chemotherapy and immunotherapy for cancer: a paradigm revisited / Gabrilovich D.I. // Lancet Oncol. — 2007. — V. 8(1). —P. 2-3.

46. Gabrilovich D.I. Decreased antigen presentation by dendritic cells in patients with breast cancer Gabrilovich D.I., Corak J., Ciernik I.F., et al. // Clin Cancer Res. — 1997. — V. 3(3). — P. 483-490.

47. Ghiringhelli F. The role of regulatory T cells in the control of natural killer cells: relevance during tumor progression / Ghiringhelli F., Menard C., Martin F., et al. // Immunol Rev. — 2006. —V. 214. — P. 229-238.

48. Gilchrest B.A. The pathogenesis of melanoma induced by ultraviolet radiation / Gilchrest B.A., Eller M.S., Geller A.C., et al. // N Engl J Med. — 1999. — V. 340(17). — P. 1341-1348.

49. Goldszmid R.S. Dendritic cells charged with apoptotic tumor cells induce long-lived protective CD4+ and CD8+ T cell immunity against B16 melanoma / Goldszmid R.S., Idoyaga J., Bravo A.I., et al. // J Immunol. — 2003. — V. 171(11). — P. 5940-5947.

50. Guo H.B. Clinical significance of serum SI00 in metastatic malignant melanoma / Guo H.B., Stoffel-Wagner B., Bierwirth T., et al. // Eur J Cancer. — 1995. —V. 31A(11). — P. 1898-1902.

51. Hayat M.J. Cancer statistics, trends, and multiple primary cancer analyses from the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program / Hayat M.J., Howlader N., Reichman M.E., et al. // Oncologist. — 2007. — V. 12(1). —P. 20-37.

52. Heiser A. Autologous dendritic cells transfected with prostate-specific antigen RNA stimulate CTL responses against metastatic prostate tumors / Heiser A., Coleman D., Dannull J., et al. // J Clin Invest. — 2002. — V. 109(3). —P. 409-417.

53. Hermans I.F. CD8+ T cell-dependent elimination of dendritic cells in vivo limits the induction of antitumor immunity / Hermans I.F., Ritchie D.S., Yang J., et al. // J Immunol. — 2000. — V. 164(6). — P. 3095-3101.

54. Hersey P. Phase I/II study of treatment with dendritic cell vaccines in patients with disseminated melanoma / Hersey P., Menzies S.W., Halliday

55. G.M., et al. // Cancer Immunol Immunother. — 2004. — . 53(2). — P. 125134.

56. Homsi J. Cutaneous melanoma: prognostic factors / Homsi J., Kashani-Sabet M., Messina J.L., et al. // Cancer Control. — 2005. —V. 12(4). — P. 223229.

57. Janeway C., Murphy K. Immunobiology: The Immune System. 8th ed. 2011, New York: Garland Science. 888.

58. Janeway C., Walport M.J., Travers P. Immunobiology: The immune system in health and disease. 6th ed. 2001, New York: Garland Science. 823.

59. Jonuleit H. Pro-inflammatory cytokines and prostaglandins induce maturation of potent immunostimulatory dendritic cells under fetal calf serum-free conditions / Jonuleit H., Kuhn U., Muller G., et al. // Eur J Immunol. — 1997.—V. 27(12). —P. 3135-3142.

60. Jury C.S. Rising levels of serum S100 protein precede other evidence of disease progression in patients with malignant melanoma / Jury C.S., Mcallister E.J., Mackie R.M. // Br J Dermatol. — 2000. — V. 143(2). — P. 269-274.

61. Kaskel P. S-100 protein in peripheral blood: a marker for melanoma metastases: a prospective 2-center study of 570 patients with melanoma /

62. Kaskel P., Berking C., Sander S., et al. // J Am Acad Dermatol. — 1999. — V. 41(6). —P. 962-969.

63. Kirkwood J.M. A pooled analysis of eastern cooperative oncology group and intergroup trials of adjuvant high-dose interferon for melanoma / Kirkwood J.M., Manola J., Ibrahim J., et al. // Clin Cancer Res. — 2004. — V. 10(5). — P. 1670-1677.

64. Kopp E. Recognition of microbial infection by Toll-like receptors / Kopp E., Medzhitov R. // Curr Opin Immunol. — 2003. — V. 15(4). — P. 396-401.

65. Langerhans P. Ueber die Nerven der menschlichen Haut / Langerhans P. // Virchows Arch Path Anat Physiol. — 1868. — V. 44. — P. 325-337.

66. Lazar-Molnar E. Autocrine and paracrine regulation by cytokines and growth factors in melanoma / Lazar-Molnar E., Hegyesi H., Toth S., et al. // Cytokine. — 2000. — V. 12(6). — P. 547-554.

67. Legha S.S. The role of interferon alfa in the treatment of metastatic melanoma / Legha S.S. // Semin Oncol. — 1997. — V. 24(1 suppl. 4). — P. S24-31.

68. Lonchay C. Correlation between tumor regression and T cell responses in melanoma patients vaccinated with a MAGE antigen / Lonchay C., Van Der Bruggen P., Connerotte T., et al. // Proc Natl Acad Sci USA. — 2004. — V. 101 (suppl. 2). —P. 14631-14638.

69. Ludewig B. Dendritic cells induce autoimmune diabetes and maintain disease via de novo formation of local lymphoid tissue / Ludewig B.,

70. Odermatt B., Landmann S., et al. // J Exp Med. — 1998. — V. 188(8). — P. 1493-1501.

71. Lutsiak M.E. Inhibition of CD4(+)25+ T regulatory cell function implicated in enhanced immune response by low-dose cyclophosphamide / Lutsiak M.E., Semnani R.T., De Pascalis R., et al. // Blood. — 2005. — V. 105(7).1. P. 2862-2868.

72. Mackensen A. Phase I study in melanoma patients of a vaccine with peptide-pulsed dendritic cells generated in vitro from CD34(+) hematopoietic progenitor cells / Mackensen A., Herbst B., Chen J.L., et al. // Int J Cancer.2000. — V. 86(3). — P. 385-392.

73. Maraskovsky E. In vivo generation of human dendritic cell subsets by Flt3 ligand / Maraskovsky E., Daro E., Roux E., et al. // Blood. — 2000. — V. 96(3). —P. 878-884.

74. Marsden J.R. Revised U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma 2010 / Marsden J.R., Newton-Bishop J.A., Burrows L., et al. // Br J Dermatol. — 2010. — V. 163(2). — P. 238-256.

75. Mccarthy W.H. Spontaneous regression of metastatic malignant melanoma / Mccarthy W.H., Shaw H.M., Milton G.W. // Clin Oncol. — 1978. — V. 4(3).— P. 203-207.

76. Meilroy D. Optimizing dendritic cell-based anticancer immunotherapy: maturation state does have clinical impact / Meilroy D., Gregoire M. // Cancer Immunol Immunother. — 2003. — V. 52(10). — P. 583-591.

77. Miller A.B. Reporting results of cancer treatment / Miller A.B., Hoogstraten B., Staquet M., et al. // Cancer. — 1981. — V. 47(1). — P. 207-214.

78. Morse M.A. Migration of human dendritic cells after injection in patients with metastatic malignancies / Morse M.A., Coleman R.E., Akabani G., et al. // Cancer Res. — 1999. — V. 59(1). — P. 56-58.

79. Morton D.L. Vaccine therapy for malignant melanoma / Morton D.L., Barth A. // CA Cancer J Clin. — 1996. — V. 46(4). — P. 225-244.

80. Nestle F.O. Vaccination of melanoma patients with peptide- or tumor lysate-pulsed dendritic cells / Nestle F.O., Alijagic S., Gilliet M., et al. // Nat Med.1998. — V. 4(3). — P. 328-332.

81. Nestle F.O. Dendritic-cell-based therapeutic vaccination against cancer / Nestle F.O., Farkas A., Conrad C. // Curr Opin Immunol. — 2005. — V. 17(2). —P. 163-169.

82. Nishikawa H. CD4+ CD25+ regulatory T cells control the induction of antigen-specific CD4+ helper T cell responses in cancer patients / Nishikawa H., Jager E., Ritter G., et al. // Blood. — 2005. — V. 106(3). — P. 10081011.

83. O'Neill D.W. Manipulating dendritic cell biology for the active immunotherapy of cancer / O'Neill D.W., Adams S., Bhardwaj N. // Blood.2004. — V. 104(8). — P. 2235-2246.

84. O'Rourke M.G. Durable complete clinical responses in a phase I/II trial using an autologous melanoma cell/dendritic cell vaccine / O'Rourke M.G., Johnson M., Lanagan C., et al. // Cancer Immunol Immunother. — 2003. — V. 52(6).—P. 387-395.

85. O'Rourke M.G. Dendritic cell immunotherapy for stage IV melanoma / O'Rourke M.G., Johnson M.K., Lanagan C.M., et al. // Melanoma Res. — 2007.—V. 17(5). —P. 316-322.

86. Palucka A.K. Dendritic cells loaded with killed allogeneic melanoma cells can induce objective clinical responses and MART-1 specific CD8+ T-cell immunity / Palucka A.K., Ueno H., Connolly J., et al. // J Immunother. — 2006. —V. 29(5). — P. 545-557.

87. Pasare C. Toll pathway-dependent blockade of CD4+CD25+ T cellmediated suppression by dendritic cells / Pasare C., Medzhitov R. // Science.2003. — V. 299(5609). — P. 1033-1036.

88. Puccetti P. Use of a skin test assay to determine tumor-specific CD8+ T cell reactivity / Puccetti P., Bianchi R., Fioretti M.C., et al. // Eur J Immunol. — 1994. — V. 24(6). — P. 1446-1452.

89. Quereux G. Tissue prognostic markers for adoptive immunotherapy in melanoma / Quereux G., Pandolfino M.C., Knol A.C., et al. // Eur J Dermatol. — 2007. — V. 17(4). —P. 295-301.

90. Quillien V. Biodistribution of radiolabeled human dendritic cells injected by various routes / Quillien V., Moisan A., Carsin A., et al. // Eur J Nucl Med Mol Imaging. —2005, —V. 32(7). —P. 731-741.

91. Richards J. Autologous tumor-derived HSPPC-96 vs. physician's choice (PC) in a randomized phase III trial in stage IV melanoma / Richards J., Testori A., Whitman E., et al. // J Clin Oncol. — 2006. — V. 24(18S) abstr. 8002.

92. Ridgway D. The first 1000 dendritic cell vaccinees / Ridgway D. // Cancer Invest. — 2003. — V. 21(6). — P. 873-886.

93. Ridolfi R. Improved overall survival in dendritic cell vaccination-induced immunoreactive subgroup of advanced melanoma patients / Ridolfi R., Petrini M., Fiammenghi L., et al. // J Transl Med. — 2006. —V. 4. — P. 36.

94. Ridolfi R. Evaluation of in vivo labelled dendritic cell migration in cancer patients / Ridolfi R., Riccobon A., Galassi R., et al. // J Transl Med. — 2004.1. V. 2(1). —P. 27.

95. Roncarolo M.G. Differentiation of T regulatory cells by immature dendritic cells / Roncarolo M.G., Levings M.K., Traversari C. // J Exp Med. — 2001.1. V. 193(2). —P. 5-9.

96. Rosenberg S.A. Cancer immunotherapy: moving beyond current vaccines / Rosenberg S.A., Yang J.C., Restifo N.P. // Nat Med. — 2004. — V. 10(9).1. P. 909-915.

97. Sakaguchi S. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self / Sakaguchi S. // Nat Immunol. — 2005. — V. 6(4). — P. 345-352.

98. Salcedo M. Vaccination of melanoma patients using dendritic cells loaded with an allogeneic tumor cell lysate / Salcedo M., Bercovici N., Taylor R., et al. // Cancer Immunol Immunother. — 2006. — V. 55(7). — P. 819-829.

99. Salven P. Enhanced expression of vascular endothelial growth factor in metastatic melanoma / Salven P., Heikkila P., Joensuu H. / Br J Cancer. — 1997. — V. 76(7). — P. 930-934.

100. Schiltz P.M. Serum cytokines in metastatic melanoma patients treated with an autologous tumor vaccine / Schiltz P.M., Dillman R.O. // Cancer Biother Radiopharm. — 2003. — V. 18(6). — P. 879-886.

101. Schoenberger S.P. T-cell help for cytotoxic T lymphocytes is mediated by CD40-CD40L interactions / Schoenberger S.P., Toes R.E., Van Der Voort E.I., et al. // Nature. — 1998. — V. 393(6684). — P. 480-483.

102. Schrama D. Aggregation of antigen-specific T cells at the inoculation site of mature dendritic cells / Schrama D., Pedersen L.O., Keikavoussi P., et al. // J Invest Dermatol. — 2002. — V. 119(6). — P. 1443-1448.

103. Schuler G. The use of dendritic cells in cancer immunotherapy / Schuler G., Schuler-Thurner B., Steinman R.M. // Curr Opin Immunol. — 2003. — V. 15(2). —P. 138-147.

104. Shimizu J. Induction of tumor immunity by removing CD25+CD4+ T cells: a common basis between tumor immunity and autoimmunity / Shimizu J.,

105. Yamazaki S., Sakaguchi S. // J Immunol. — 1999. — V. 163(10). — P. 5211-5218.

106. Steinman R.M. Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. IV. Identification and distribution in mouse spleen / Steinman R.M., Adams J.C., Cohn Z.A. // J Exp Med. — 1975. — V. 141(4). —P. 804-820.

107. Steinman R.M. Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. I. Morphology, quantitation, tissue distribution / Steinman R.M., Cohn Z.A. //J Exp Med. — 1973, —V. 137(5). —P. 1142-1162.

108. Stift A. Dendritic cell-based vaccination in solid cancer Stift A., Friedl J., Dubsky P., et al. // J Clin Oncol. — 2003. — V. 21(1). — P. 135-142.

109. Strunk D. Generation of human dendritic cells/Langerhans cells from circulating CD34+ hematopoietic progenitor cells / Strunk D., Rappersberger K., Egger C., et al. // Blood. — 1996. — V. 87(4). — P. 1292-1302.

110. Thompson J.A. The revised American Joint Committee on Cancer staging system for melanoma / Thompson J.A. // Semin Oncol. — 2002. — V. 29(4).—P. 361-369.

111. Thurner B. Vaccination with mage-3Al peptide-pulsed mature, monocyte-derived dendritic cells expands specific cytotoxic T cells and induces regression of some metastases in advanced stage IV melanoma / Thurner B.,

112. Haendle I., Roder C., et al. // J Exp Med. — 1999. — V. 190(11). — P. 1669-1678.

113. Tseng C.W. Pretreatment with cisplatin enhances E7-specific CD8+ T-Cell-mediated antitumor immunity induced by DNA vaccination / Tseng C.W., Hung C.F., Alvarez R.D., et al. // Clin Cancer Res. — 2008. — V. 14(10). — P. 3185-3192:

114. Van Den Eynde B.J. T cell defined tumor antigens / Van Den Eynde B.J., Van Der Bruggen P. // Curr Opin Immunol. — 1997. — V. 9(5). — P. 684693.

115. Van Der Bruggen P. Tumor-specific shared antigenic peptides recognized by human T cells / Van Der Bruggen P., Zhang Y., Chaux P., et al. // Immunol Rev. —2002, —V. 188, —P. 51-64.

116. Van Voorhis W.C. Human dendritic cells. Enrichment and characterization from peripheral blood / Van Voorhis W.C., Hair L.S., Steinman R.M., et al. // J Exp Med. — 1982. — V. 155(4). — P. 1172-1187.

117. Vieweg J. Immunotherapy of prostate cancer using dendritic cells transfected with PSA RNA: results of a phase I trial / Vieweg J., Coleman

118. D., Maurice M., et al. // Proc Am Soc Clin Oncol. — 2001. — V. 20 abstr. 1003.

119. Wang S.Q. Ultraviolet A and melanoma: a review / Wang S.Q., Setlow R., Berwick M., et al. // J Am Acad Dermatol. — 2001. — V. 44(5). — P. 837846.

120. Yee C. Melanocyte destruction after antigen-specific immunotherapy of melanoma: direct evidence of t cell-mediated vitiligo / Yee C., Thompson J.A., Roche P., et al. // J Exp Med. — 2000. — V. 192(11). — P. 1637-1644.

121. Zehntner S. Tumor metastasis biopsy as a surrogate marker of response to melanoma immunotherapy / Zehntner S., Townsend W., Parkes J., et al. // Pathology. — 1999. —V. 31(2). —P. 116-122.

122. Zinkernagel R.M. On immunity against infections and vaccines: credo 2004 / Zinkernagel R.M., Hengartner H. // Scand J Immunol. — 2004. — V. 60(1-2).— P. 9-13.

123. Zippelius A. Thymic selection generates a large T cell pool recognizing a self-peptide in humans / Zippelius A., Pittet M.J., Batard P., et al. // J Exp Med. — 2002. — V. 195(4). — P. 485-494.

124. Zorn E. A MAGE-6-encoded peptide is recognized by expanded lymphocytes infiltrating a spontaneously regressing human primary melanoma lesion / Zorn E., Hercend T. // Eur J Immunol. — 1999. — V. 29(2). —P. 602-607.

125. Sobin L.H., Gospodarowicz M.K., Wittekind C., et al. TNM classification of malignant tumours. 7th ed. 2010, Chichester, West Sussex, UK ; Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell. XX, 309.