Комплексный подход к лечению больных диссеминированным раком почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Шевчук, Ирина Мусаевна

• Шевчук, Ирина Мусаевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шевчук, Ирина Мусаевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Результаты лекарственной терапии 1 линии с учетом факторов прогноза.

Глава 4. Циторедуктивные операции при диссеминированном раке почки.

Глава 5. Результаты лекарственной терапии 2 линии больных диссеминированным раком почки.

Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексный подход к лечению больных диссеминированным раком почки»

Проблема лечения рака почки (РП) - одна из важнейших в онкоурологии. Некоторые успехи в последние годы связаны с многочисленными исследованиями, раскрывающими закономерности опухолевого роста и метастазирования, а также процессы, развивающиеся в организме, страдающем опухолевым заболеванием.

Опухоли почки у взрослых составляют 2-3% всех новообразований. Мужчины болеют примерно в 2 раза чаще, чем женщины. Наиболее подвержены заболеванию лица в возрасте 40-60 лет (15).

РП по частоте встречаемости в России занимает первое место среди опухолей мочевыводящих путей. По темпам прироста онкологической заболеваемости граждан России опухолевые заболевания почки занимают 2 место. Следует отметить, что к моменту установления диагноза злокачественного новообразования у 20 % больных выявляются метастазы, а у 25% - местно-распространенные формы. Кроме того, примерно в 50% случаев регистрируется прогрессирование заболевания после хирургического лечения локализованных и местно-распространенных форм почечно-клеточного рака (ПКР) (15,16).

Единственным радикальным методом лечения РП почки является хирургический. Целесообразность выполнения паллиативной нефрэктомии у больных генерализованными формами заболевания в настоящее время не вызывает сомнений. Удаление почки, как источника формирования новых метастазов, а также «ловушки» для мигрирующих лимфоцитов, приводит, по мнению большинства авторов, к уменьшению темпов роста метастатических очагов, в некоторых случаях — их полной регрессии (44).

В последнее время большое внимание уделяется так называемым циторедуктивным хирургическим вмешательствам, посвященным полному или частичному удалению метастатических очагов. По данным литературы этот подход позволяет достичь увеличения продолжительности жизни больных с единичными метастазами с удовлетворительным соматическим статусом. Однако показания к циторедукции ограничены, в связи с развитием возможных осложнений у большого числа больных (10, 30).

ПКР является малочувствительным к химиотерапии и лучевой терапии новообразованием. Цитотоксические и гормональные препараты как в монорежиме, так и в различных комбинациях малоэффективны. В основе резистентности опухолей почки к химиотерапии лежит наличие в них максимальных концентраций Р-гликопротеина по сравнению с другими видами рака. Р-гликопротеин, ответственный за множественную лекарственную устойчивость, распознает цитостатические агенты и мешает их проникновению в опухолевую клетку. Наилучшие результаты лечения были получены при использовании 5-фторурацила, однако его эффективность в режиме монотерапии не превышает 5-10 % (84). Препарат этой же группы - капецитобин (кселода) - постепенно высвобождает фторурацил, является тумор-активируемым, что позволяет увеличивать концентрацию лекарственного средства непосредственно в опухолевых клетках. Вследствие этого, кселода обладает менее выраженными побочными эффектами. Дополнительным преимуществом является таблетированная форма препарата, что позволяет проводить лечение в амбулаторных условиях.

Некоторое улучшение результатов лечения больных с диссеминированными формами РП связано с внедрением в клиническую практику таких иммуномодуляторов, как: интерфероны (ИФН) и интерлейкины (ИЛ), которые обладают антивирусным, антипролиферативным эффектом, возможностью регулировать дифференцировку клеток, тормозить ангиогенез, усиливать макрофагальную, микроцитарную активность и цитотоксичность ЕК-клеток. Кроме того, важной особенностью цитокинов является модуляция действия ряда лекарственных цитотоксических агентов. Данные об эффективности этих препаратов в различных комбинациях и режимах весьма противоречивы. По данным мировой литературы частота полных и частичных ремиссий при диссеминированных формах составляет 15 - 30% (109, 122).

До сих пор прогноз эффективности иммунотерапии больных определяется соматическим статусом, характеристикой и локализацией метастатического процесса, т.к. не существует точных иммунологических тестов, позволяющих достоверно оценивать эффективность проводимой терапии. Вместе с тем присутствует крайняя необходимость в поиске и внедрении дополнительных неинвазивных методов мониторинга. Сравнительно недавно был описан перспективный для решения данной проблемы серологический онкомаркер метаболического типа — опухолевая М2-пируваткиназа (Tu М2-РК), повышение которой в сыворотке крови было выявлено при раке различных локализаций, в т.ч. при РП. Наряду с этим прослеживалась корреляция между концентрацией фермента и чувствительностью метастатических очагов к иммунотерапевтическому воздействию (142).

Кроме того, до сих пор остаются неизученными прогностические признаки, способствующие прогрессированию заболевания после радикального хирургического лечения локализованных и местно-распространенных форм заболевания, которые позволили бы обосновать целесообразность дополнительного системного противоопухолевого лечения после оперативных вмешательств. В литературе появляются сообщения, посвященные изучению факторов адгезии опухолевых клеток, в том числе металлопротеиназ (ММР - matrix metalloproteinase) и их ингибиторов (TIMP -tissue inhibitor of matrix metalloproteinase), ответственных за способность клеток к метастазированию (76).

В настоящее время предпринимаются попытки определения целесообразности применения ИЛ-2 или ИНФ ос в качестве терапии второй линии у больных с прогрессированием заболевания на фоне лечения каким-либо из цитокинов, а также оценивается возможность химиотерапии при развитии иммунорефрактерности. В литературе опубликованы результаты немногочисленных исследований, которые, несомненно, требуют дальнейшего изучения (63, 131, 136).

С этих позиций представляется актуальным проведение анализа отдаленных и непосредственных результатов комплексного лечения (циторедуктивных хирургических вмешательств и иммунотерапии) больных генерализованным РП в зависимости от клинических факторов прогноза, уровня метаболического маркера Tu М2-РК, изучение эффективности и токсичности иммунохимиотерапевтических комбинаций: ИФН а + капецитабин и ИФН а + 5-фторурацил, ИЛ-2 + 5-фторурацил, ИЛ-2 + капецитабин в качестве терапии второй линии, а также анализ течения болезни с учетом уровня металлопротеиназ 1,2,9 типов и их ингибиторов в первичной опухоли.

Цель настоящего исследования — улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных диссеминированным раком почки, путем применения комбинации биологических и химиотерапевтических агентов, а также определения места лекарственного лечения и циторедуктивных вмешательств и с учетом комплексной оценки прогностических факторов.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить результаты иммунотерапии больных распространенными формами рака почки.

2. Изучить результаты циторедуктивных хирургических вмешательств и роль последующей иммунотерапии у больных раком почки с отдаленными метастазами.

3. Провести анализ клинических, иммуногистохимических факторов, влияющих на непосредственные и отдаленные результаты лечения больных, как возможных критериев определения чувствительности опухоли к иммунотерапии и показаний к циторедуктивным операциям.

4. Разработать научно-практические рекомендации по использованию опухолевого маркера Tu М2-РК в оценке эффективности лечения и мониторинге больных диссеминированным раком почки.

5. Оценить эффективность и токсичность иммунохимиотерапевтической комбинации: ИФН а + капецитабин, ИФН а + 5-фторурацил, ИЛ-2 + 5-фторурацил, ИЛ-2 + капецитабин в качестве лекарственной терапии второй линии.

Научная новизна

Впервые на основании собственного клинического исследования определена роль иммунотерапии ИФН а в монорежиме и комбинации цитокинов (ИФН а, ИЛ-2) с капецитабином и 5-фторурацилом, в комплексном лечении больных диссеминированным раком почки. Установлено, что применение ИФН а улучшает результаты выживаемости больных с удаленной почкой и не влияет на безрецидивный период в случае использования его после циторедуктивных хирургических вмешательств по удалению отдаленных метастазов.

Установлено, что серологический маркер Tu М2-РК и иммуногистохимические маркеры ММР1, ММР2, ММР9, TIMP1, TIMP2 являются прогностическими факторами диссеминированного РП. Определено, что уровень Tu М2-РК перед началом иммунотерапии коррелирует с показателями выживаемости больных, а также служит мониторингом в процессе комплексного лечения.

На основании анализа результатов хирургических вмешательств по удалению метастазов установлено, что в условиях полной циторедукции выживаемость больных значительно выше, чем в группе пациентов, получавших только лекарственное лечение; в случае неполной циторедукции создаются более благоприятные условия для последующей иммунотерапии.

Продемонстрировано, что иммунохимиотерапевтические схемы ИФН а + 5-фторурацил, ИЛ-2 + 5-фторурацил, а таюке ИНФ а + капецитабин и ИЛ-2 + капецитабин умеренно токсичны и способствуют дальнейшей стабилизации болезни, после развития прогрессирования заболевания на фоне применения ИФН а в монорежиме. j

Практическая значимость

На основании результатов проделанной работы, благодаря анализу клинических, серологических, иммуно-гистохимических прогностических параметров РП, выделена группа больных, которым целесообразно проведение иммунотерапии и группа, малочувствительную к этому методу лечения.

Продемонстрировано, что исследование уровня Tu М2-РК, как фактора прогноза выживаемости у больных диссеминированным РП, целесообразно проводить до начала лекарственной терапии, а также в процессе лечения для оценки ее эффективности.

Показано, что высокий уровень экспрессии ММР 2 и 9 типов и низкая интенсивность иммуногистохимической реакции с антителами к TIMP1, TIMP2 в ткани первичной опухоли больных раком почки ассоциирована с неблагоприятным прогнозом заболевания.

Показано, что выполнение циторедуктивных хирургических вмешательств достоверно приводит к значительному улучшению отдаленных результатов лечения.

Определено, что комбинация ИФН а с капецитабином или 5-фторурацилом и ИЛ-2 с капецитабином или 5-фторурацилом обладает незначительной токсичностью и может быть использована при лечении диссеминированного рака почки в качестве терапии второй линии.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Шевчук, Ирина Мусаевна

ВЫВОДЫ:

1. Эффективность терапии ИФН а при диссеминированном РП составляет 11,6%, клинические улучшения с учетом длительных стабилизаций — 22%. Медиана общей выживаемости соответствует 12 месяцам, 1-летняя выживаемость - 57,6±5,3%, 2-летняя - 16,5±3,7%, 3-летняя - 2,3±1,6%, 4-летняя- 1,1±1,0%.

2. Выполнение циторедуктивных операций по удалению отдаленных метастазов значительно улучшает прогноз заболевания. Медиана выживаемости - 24 месяца, 1-летняя выживаемость - 84,6±3,9%, 3-летняя -34,6±5,0%, 5-летняя - 20,5±4,3%, 10-летняя - 2,5±1,6%. Определяющим фактором в прогнозе заболевания в случае выполнения циторедуктивных операций является удаление всех макроскопически выявленных метастазов. Медиана выживаемости в случае полной циторедукции соответствовала 26,5 месяцам, неполной — 14 месяцам.

3. Клинико-морфологическими факторами, определяющими прогноз заболевания, являются следующие:

- наличие первичного очага (медиана выживаемости у больных после нефрэктомии соответствовала 14 месяцам, без удаления почки - 6 месяцев);

- изолированное метастатическое поражение легких (частота объективного ответа - 17%, медиана выживаемости — 16 месяцев);

- продолжительность периода до диссеминации после радикальной нефрэктомии (медиана выживаемости больных с безрецидивным периодом более 1 года составила 18 месяцев, менее 1 года - 16 месяцев, в случае выявления метастазов синхронно с первичной опухолью — 12 месяцев);

- уровень экспрессии белков внеклеточного матрикса, (больные, с высокой экспрессией ММР2, ММР9 и низкой TIMP1, TIMP2 имеют неблагоприятный прогноз).

4. Сывороточный маркер Tu-M2PK является важным прогностическим критерием, позволяющим проводить мониторирование больных генерализованным раком почки на различных этапах лечения.

5. Проведение второй линии лекарственной терапии с изменением доз, режимов и методов введения, а также со сменой самого цитокинового препарата или его комбинации с различными цитостатиками у больных диссеминированным раком почки оправданно, так как может приводить к увеличению частоты объективного ответа и оказывает существенное влияние по улучшению показателей выживаемости больных. Эффективность второй линии иммунотерапии соответствовала 19%, медиана выживаемости - 16 месяцев. Комбинации ИФН а+5-фторурацил, ИФН а + капецитабин, ИЛ-2+5-фторурацил и ИЛ-2+ капецитабин имеют хорошую переносимость и низкую токсичность и способствуют развитию объективного ответа и продолжительных стабилизаций.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Лечение больных диссеминированным РП должно начинаться с нефрэктомии, целью которой является ликвидации большой опухолевой массы, а также устранения ее возможного иммуносупрессивного действия. Кроме того, эти больные должны рассматриваться как кандидаты для последующих или симультанных циторедуктивных вмешательств по удалению вторичных очагов.

2. В случае невозможности хирургического вмешательства по удалению метастазов ввиду соматического состояния или распространенности опухолевого процесса, следует назначить иммунотерапию.

3. Перед назначением иммунотерапии необходимо провести оценку параметров прогноза, основанных на клинических, маркерных и иммуногистохимических характеристиках заболевания, что позволяет выделить группу больных которым целесообразно проведение иммунотерапии и группу малочувствительную к этому методу лечения.

4. Исследование уровня сывороточного маркера Tu М2-РК необходимо проводить на всех этапах лечения больных диссеминированным раком почки, с целью мониторинга и оценки эффективности противоопухолевого воздействия. При повышении уровня Tu М2-РК в процессе динамического наблюдения необходимо тщательное обследование больного, включающее КТ, остеосцинтиграфию, ПЭТ.

5. Исследование экспрессии белков внеклеточного матрикса (ММР2, ММР9, TIMP1, TIMP2) в опухолевой ткани необходимо проводить у всех больных после радикального хирургического лечения локализованных и, особенно, местно-распространенных форм рака почки с целью выделения групп риска по развитию прогрессирования заболевания.

6. Комбинации ИФН а с капецитабином или 5-фторурацил ом и ИЛ-2 с капецитабином или 5-фторурацил ом обладают незначительной токсичностью и могут быть рекомендованы при лечении диссеминированного рака почки в качестве терапии второй линии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шевчук, Ирина Мусаевна, 2005 год

1. Акопян И.Г. Клинико-лабораторная характеристика рака почки. Дисс. . канд. мед. наук. М. 2002.

2. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии. М. 2001.

3. Волкова М.И. Результаты лечения и прогноз больных раком почки с метастазами в головном мозге. Дис. . канд. мед. наук. М., 2002

4. Воскобойников В.Б. Нарушения иммунитета и их коррекция у больных раком почки с помощью интерферона-альфа 2. Дисс. . канд. мед. наук. М. 1999.

5. Давыдов М.И., Матвеев В.Б., Полоцкий Б.Е. и др. Хирургическое лечение метастазов рака почки в легких. // Росс, онколог, журнал, 2003. № 4. - С. 15-19.

6. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2005

7. Карахан В.Б., Матвеев В.Б., Фу Р.Г. и др. Значение одномоментных операций при костных метастазах рака почки с интракраниальным распространением. //Современная онкология, 2005, Т.7, №2, С. 68-72

8. Клер Х.У., Хардт П., Айгенбродт Х.Е. Новый опухолевый маркер: метаболический онкомаркер Tu М2-РК. //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001; 6: 12-15.

9. Мавричев А.С. Почечно-клеточный рак. Минск 1996г.

10. Ю.Матвеев В.Б. Хирургическое лечение осложненного венозной инвазией и метастатического рака почки. Дисс. . докт. мед. наук. М., 2002.

11. Накашидзе Д.Я. Хирургический метод в лечении метастатических опухолей легких. Дисс. . канд. мед. наук. М. 1991

12. З.Носов Д.А. Особенности клинического течения и современные методы лекарственного лечения диссеминированного рака почки. Дисс. . канд. мед. наук. М. 2000

13. М.Пасечник Д.Г. Морфологические особенности хромофобной формы почечно-клеточного рака. // Материалы конференции «онкологическая урология: от научных исследований к клинической практике». М. 2004, С. 124-125

14. Чиссов В.И., Старинский " В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2003 году, М. 2005.

15. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2003 году, М. 2004.

16. Чкадуа Г.З., Заботина Т.Н., Буркова А.А. и др. Получение зрелых популяций дендритных клеток человека. // Медицинская иммунология 2001, Т.З, № 2, С. 282-283

17. Щиголев Ю.С. Комплексное лечение метастазов злокачественных опухолей в головной мозг (хирургические аспекты). Дисс. . докт. мед. наук. М., 1996.

18. Abrahams NA, MacLennan GT, Khoury JD, et al. Chromophobe renal cell carcinoma: a comparative study of histological, immunohistochemical and ultrastructural features using high throughput tissue microarray. //Histopathology 2004 Dec; 45(6): 593-602.

19. Antonelli A., Portesi E., Cozzoli A., et al. The Collecting Duct Carcinoma of the Kidney: A Citogenetical Study. // European Urology 43: 680-685, 2003.

20. Atzpodien J, Korfer A, Franks C, et al: Home therapy with recombinantinterleukin-2 and interferon a2b in advanced human malignances.// Lancet 1990; 335:1509-1512.

21. Atzpodien J, Hanninen EL, Kirchner H, et al: Multi-institutional home therapy trial of recombinant human IL-2 and IFN-alpha-2 in progressive metastatic renal cell carcinoma. //J Clin Oncol 1995; 13:497-501.

22. Atzpodien J, Kirchner H, Illiger HJ, et al: IL-2 in combination withinterferon-alpha and 5-FU versus tamoxifen in metastatic renal cell carcinoma: long-term results of a controlled randomized clinical trial. //Br J Cancer 2001; 85:1130-1136.

23. Bassil B, Dosoretz DE, Prout GR Jr. Validation of the tumor, nodes, and metastasis classification of renal cell carcinoma. // J Urol. 1985; 134: 450.

24. Blay, J.Y., Negrier, S., Combaret, V., et al. Serum level of interleukin 6 as a prognosis factor in metastatic renal cell carcinoma.//Cancer Research.1992; V-52: 3317.

25. Bui MH, Zisman A, Pantuck AJ, et al. Prognostic factors and molecular markers for renal cell carcinoma. //Expert Reviews in Anticancer Therapy 2001; 1:565—75.

26. Chae EJ, Kim JK, Kim SH, et al. Renal cell carcinoma: analysis of postoperative recurrence patterns. //Radiology. 2005 Jan;234(l): 189-96.

27. Chaudhary U., Hull G. Evolving Role of Cytoreductive Surgery for Metastatic Renal Cell Carcinoma // Oncology 2003. V. 17. N. 5. P.701-712.

28. Cerfolio RJ, Allen MS, Deschamps С et al. Pulmonary resection of metastatic renal cell carcinoma// Ann Thorac Surg, 1994. Vol. 57. - №2. -P. 339-344.

29. Chico I, Kang MH, Bergan R, et al. Phase I study of infusional paclitaxel incombination with the P-glycoprotein antagonist PSC 833. //J Clin Oncol 2001; 19: 832-842.

30. Delahunt B, Eble JN. Papillary renal cell carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 105 tumors. //Mod Pathol 1997; 10:537-44.

31. Dexeus FH, Logothetis CJ, Sella A, Amato R, et al. Circadian infusion of floxuridine in patients with metastatic renal cell carcinoma.// J Urology; V-146: 709-713, 1991.

32. Duensing S, Dallmann I, Grosse J, et al. Immunocytochemical detection of P-glycoprotein: initial expression correlates with survival in renal cell carcinoma patients.//Oncology 1994; 51: 309-313.

33. Dudderidge TJ, Stoeber K, Loddo M, et al. Mcm2, Geminin, and KI67 define proliferative state and are prognostic markers in renal cell carcinoma. //Clin Cancer Res. 2005 Aprl; 11(7): 2510-7.

34. Dutcher JP, Fisher RI, Weiss G, et al: An outpatient regimen of subcutaneous interleukin-2 plus alpha-interferon in metastatic renal cell cancer. // Proc Am Soc Clin Oncol 1993; 12:248.

35. Dutcher JP, Fisher R, Weiss G, et al: Outpatient subcutaneous interleukin-2 plus alpha-interferon in metastatic renal cell cancer: 3 year follow-up of the Cytokine Working Group study. //Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14:332.

36. Dutcher JP, Fisher RI, Weiss G, et al: Outpatient subcutaneous interleukin-2 plus alpha-interferon in metastatic renal cell cancer: Five-year follow-up of the Cytokine Working Group study. //Cancer J Sci Amer 1997;3:157-162.

37. Dutcher JP, Logan T, Gordon M, et al: Phase II trial of interleukin-2, interferon -a, and 5-fluorouracil in metastatic renal cell cancer: A Cytokine Working Group Study. // Clin Cancer Res 2000; 6:3442-3450

38. Eisen Т. Thalidomide in solid malignancies.// J Clin Oncol 2002; 20: 26072609.

39. Ellerhorst JA, Sella A, Amato RJ, et al: Phase II trial of 5-fluorouracil, interferon-a and continuous infusion interleukin-2 for patients with metastatic renal cell carcinoma. //Cancer 1997; 80:2128-2132.

40. Flanigan RC. Role of Surgery in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. Seminars in Urologic Oncology, Vol. 14(4): 227-229, 1996.

41. Flanigan RC, Salmon SE, Blumenstein BA, et al: Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer. N Engl J Med 345:1655-1659, 2001.

42. Figlin RA Kidney Cancer. Kluwer Academic Publishers. 2003

43. Fiorentino DF, Bond MW, Mosmann TR. Two types of mouse T helper cell. IV. Th2 clones secrete a factor that inhibits cytokine production by Thl clones. /Я Exp Med. 1989; 170(6):2081-95.

44. Fojo AT, Shen DW, Mickley LA, et al. Intrinsic drug resistance in human kidney cancer is associated with expression of a human multidrug-resistance gene. //J Clin Oncol. 1987; 5: 1922-1927.

45. Foss FM. Immunologic mechanisms of antitumor activity. //Semin. Oncol. 2002; 29(3 Suppl 7):5—11.

46. Fossa S, Martinelli G, Otto U, et al. Recombinant interferon-alpha-2a with or without vinblastine in metastatic renal cell carcinoma: Results of a European multi-centre phase III study.// Annals of Oncology. 1992; V-3: 301-305.

47. Franzke A, Probst M, Buer J, et al. Interleukin-2 and interferon-alpha induced autoimmunity is associated with long-term survival in patients with metastatic renal cell carcinoma.// Proc Am Soc Clin Oncol. 1997; 16: abstract 1540.

48. Friedel G., Hurtgen M., Penzenstadler M., Kyriss Т., Toomes H. Resection of pulmonary metastases from renal cell carcinoma// Anticancer Res., 1999. Vol. 19. - №2. - P. 1593 - 1596.

49. Fujisaki S, Takayama T, Shimada K, et al: Hepatectomy for metastatic renal cell carcinoma.// Hepatogastroenterology 44:817-819,1997.

50. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Results of treatment 255 patients with metastatic RCC who received high dose recombinant interleukin-2 therapy.// J Clin Oncol; V-13: 688-696, 1995.

51. Gelb AB, Sudilovsky D, Wu CD, et al. Appraisal of intratumoral microvessel density MIB-1 score, DNA content and p53 protein expression as prognostic indicators in patients with locally confined renal cell carcinoma. //Cancer 1997; 80: 1768-75.

52. Giuliani L, Giberti C, Martorana G, et al: Radical extensive surgery for renal cell carcinoma: Long term results and prognostic factors.//J Urol. 1990; 143(3):468-473.

53. Goel R, Chouinard E, Stewart DJ, et al. An NCIC CTG phase I/pharmacokinetic study of the matrix metalloproteinase and angiogenesis inhibitor BAY 12-9566 in combination with 5-fluorouracil/leucovorin.// Invest New Drugs. 2005 Jan;23(l):63-71.

54. Golimbu M, Al-Askari S, Tessler A, et al: Aggressive treatment of metastatic renal cancer.//J Urol. 1986; 136:805-807.

55. Greenlee RA, Murray T, Bolden S, et al: Cancer Statistics, 2000. // CA Cancer J Clin. 2000; 50:7-33.

56. Hanninen EL, Kirchner H, Atzpodien J: Interleukin-2 based home therapy of metastatic renal cell carcinoma: risks and benefits in 215 consecutive single institution patients.//J Urol 1996; 155:19—25.

57. Heath EI, Grochow LB. Clinical potential of matrix metalloprotease inhibitors in cancer therapy. //Drugs. 2000 May;59(5): 1043-55

58. Hegele A, Varga Z, Kosche B, et al. Pyruvate kinase type tumor M2 in urological malignancies. //Urol Int. 2003;70(l):55-8.

59. Heinzer H., Huland E, Pichlmeier U. et al. Multivariate analysis for survival estimation in patients with metastatic renal cell carcinoma (MRCC) and inhalational interleukin-2 (IL-2) therapy. //Eur Urol 2001; 39 (suppl 5):

60. Hemmerlein В, Galuschka L, Putzer N, et al. Comparative analysis of COX-2, vascular endothelial growth factor and micro vessel density in human renal cell carcinomas. // Histopathology. 2004 Dec;45(6):603-11.

61. Henriksson R, Nilsson S, Colleen S, et al. Survival in renal cell carcinoma-a randomized evaluation of tamoxifen vs interleukin 2, alpha-interferon (leucocyte) and tamoxifen.// Br J Cancer. 1998 Apr;77(8):1311-7.

62. Hernberg M., Muhonen Т., Pyrhonen S. Can the CD4+/CD8+ ratio predict the outcome of interferon-a therapy for renal cell carcinoma?// Annals of Oncology. 1997; V-8: 71-77.

63. Hernberg M, Virkkunen P, Bono P, et al. Interferon Alfa-2b Three Times Daily and Thalidomide in the Treatment of Metastatic Renal Cell Carcinoma. // Journal of Clinical Oncology 2003; V.-21, Is.20 (October): 3770-3776

64. Hofmockel G, Langer W, Theiss M, et al: Immunochemotherapy for metsatatic renal cell carcinoma using a regimen of interleukin-2, interferon-a, and 5-fluorouracil. //J Urol 1996; 156:18-21.

65. Horiguchi A, Uchida A. Advanced renal cell carcinoma showing a different response to two types of interferon-alpha. Nippon Hinyokika Gakkai.Zasshi. //2004 Jan;95(l):50-3.

66. Hrushesky WJM, von Roemeling R, banning RM, et al. Circadian-shaped infusions of floxuridine for progressive metastatic RCC.// JClm Oncology; V-8: 1504-1513, 1990.

67. Holtl L, Zelle-Rieser C, Gander H, et al. Dendritic cell-based immunotherapy for metastatic renal cell cancer. // Eur Urol 2002; l(suppl 1): 110.

68. Ikemoto S, Sugimura K, Yoshida N, et al. Comparative antitumor activity of 5-fluorouracil and 5'-deoxy-5-fluorouridine in combination with interferon-alpha in renal cell carcinoma cell lines. // Urol Int. 2004;73(4):348-53.

69. Ishii T, Marumo К. Biochemical modulation of 5-fluorouracil with interferon alpha/beta and gamma on murine renal cell carcinoma.// Int J Urol. 2004 Nov; 11(11):993-1000.

70. Jacobsen J, Grankvist K, Rasmuson T, et al. Expression of vascular endothelial growth factor protein in human renal cell carcinoma.// BJU Int. 2004 Feb;93(3):297-302.

71. Jemal A., Thomas A., Murray Т., Thun M. Cancer statistics. //CA Cancer J. Clin. 2002; 52: 23-47.

72. Kammula US, White DE, Rosenberg SA: Trends in the safety of high dose bolus interleukin-2 administration in patients with metastatic cancer.// Cancer 1998; 83:797-805.

73. Kessler OJ. Mukamel E, Weinstein R, et al: Metachronous renal cell carcinoma metastasis to the contralateral adrenal gland. Urology 51:539-543, 1998.

74. Kim HL, Seligson D, Liu X, Janzen N, et al. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma.// J Urol. 2005 May; 173(5): 1496-501.

75. Kirchner H, Buere J, Probst-Kepper M, et al: Risk and longer-term outcomein metastatic renal cell carcinoma patients receiving SC interleukin-2, SC interferon-a 2A, and IV 5-fluorouracil. //Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17:310.

76. Kish JA, Wolf M, Crawford ED, et al. Evaluation of low dose continuous infusion 5-fluorouracil in patients with advanced and recurrent renal cell carcinoma. A Southwest Oncology Group Study. //Cancer 74: 916-919,1994.

77. Klugo RC, Detmers M, Stiles RE, et al: Aggressive versus conservative management of Stage IV renal cell carcinoma. //J Urol. 1977; 118:244-246.

78. K00 A S, Armstrong C, Boclmer B, et al. Interleukin-6 and renal cell cancer: production, regulation and growth effects.// Cancer Immunol Immunother. 1992; Vol-35: 97.

79. Kugler A. Matrix metalloproteinases and their inhibitors.// Anticancer Res. 1999; 19: 1589-1592.

80. Kugler A, Stuhler G, Walden P, et al. Regression of human renal cell carcinoma after vaccination with tumor cell-dendritic cell hybrids.// Nature Medicine 2000; V.6-N.3: 159-163.

81. Lam J. S., Belldegrun, A. S., Figlin, R. A. Tissue Array-Based Predictions of Pathobiology, Prognosis, and Response to Treatment for Renal Cell Carcinoma Therapy. //Clinical Cancer Research 10: 6304S-6309S. 2004.

82. Landis SH, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics 1999. //CA Cancer J Clin 1999;49:8-31.

83. Lang H, Jacqmin D. Prognostic Factors in Renal Cell Carcinoma. // European Urology 1:215-219,2003.

84. Langner C, Ratschek M, Rehak P, et al. Steroid hormone receptor expression in renal cell carcinoma: an immunohistochemical analysis of 182 tumors. // J Urol. 2004 Feb; 171 (2 Pt l):611-4.

85. Lauerova L, Dusek L, Spurny V, et al. Relation of prenephrectomy CD profiles and serum cytokines to the disease outcome and response to IFN-alpha/IL-2 therapy in renal cell carcinoma patients.//

86. Oncol Rep. 2001;8(3):685-92.

87. Law MT, Motzer RJ, Mazumdar M, et al. Phase III randomised trial of interleukin-2 with or without lymphokine activated killer cells in the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma. //Cancer 1995;76:824.

88. Li G, Passebosc-Faure K, Lambert C, et al. Cadherin-6 gene expression in convectional renal cell carcinomas: implication for detection of circulating renal cancer cells.// European Urology 2002; Vol. 1. N 1: 139.

89. Linder V, Lang H, Jacqmin D. Pathology and Genetics in Renal Cell Cancer. //European Urology 1: 197-208, 2003.

90. Little В, Ho K, Young M, et al. Maintenance immunotherapy for renal cell carcinoma. //EurUrol 2002; l(suppl 1): 110.

91. Lorenz J, Wilhelm K, Kessler M et al. Phase I trial of inhaled natural interleukin 2 for treatment of pulmonary malignancy: Toxicity, pharmacokinetics, and biological effects. //Clin Cancer Res 1996; 7: 1115-22.

92. Luftner D, Mesterharm J, Akrivakis C, et al. Tumor type M2 pyruvate kinase expression in advanced breast cancer. // Anticancer Res 2000 Nov-Dec;20(6D):5077-82

93. Lucey DR, Clerici M, and Shearer GM.Type 1 and type 2 cytokine dysregulation in human infectious, neoplastic, and inflammatory diseases.// Clin. Microbiol. Rev. 1996; 9:532-562.

94. Mani S, Poo WJ. Single institution experience with recombinant gamma-interferon in the treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma.// Am J Clin Oncol. 1996 Apr; 19(2): 149-53.

95. Mani S, Todd M, Poo WJ. Recombinant beta-interferon in the treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma.// Am J Clin Oncol. 1996 Apr; 19(2): 187-9.

96. Marimastat: BB 2516, ТА 2516. //Drugs RD. 2003 ;4(3): 198-203.

97. McDermott D, Flaherty L, Clark J, et al: A randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous 1Ь2Яп1е^егоп in patients with metastatic renal cell carcinoma.// Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20:172a.

98. McNichols DW, Segura JW, DeWeerd JH: Renal cell carcinoma: Long term survival and alter recurrence.// J Urol. 1981;126:17-23.

99. Medical Research Council Renal Cancer Collaborators. Interferon-alpha and survival in metastatic renal carcinoma: early results of a randomised controlled trial. Lancet 1999;355:14.

100. Mickisch GH, Roehrich K, Koessig J, et al. Mechanisms and modulation of multidrug resistance in primary human renal cell carcinoma.// J Urol 1990; 144: 755—759

101. Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, et al: Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: A randomised trial. Lancet 358:966-970, 2001.

102. Montie JE, Stweart BH, Straffon RA. The role of adjunctive nephrectomy in patients with metastatic renal cell carcinoma.//J Urol. 1977; 117: 272.

103. Morel 1-Quadreny L, Clar-Blanch F, Fenollosa-Enterna B, et al. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) as a prognostic factor in renal cell carcinoma. //Anticancer Res 1998; 18:677-82.

104. Mostofi FK, Davis С J. Histological Typing of Kidney Tumors. Springer. 1998

105. Motzer RJ, Russo P. Systemic therapy for renal cell carcinoma (review).// J Urol 2000; 163:408-17.

106. Motzer RJ, Murphy В A, Bacik J, et al. Phase III trial of interferon alfa-2a with or without 13-cis-retinoic acid for patients with advanced renal cellcarcinoma. // J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2972-80.

107. Murphy BR, Rynard SM, Pennington KL, et al. A phase II trial of vinblastine plus dipyridamole in advanced renal cell carcinoma. A Hoosier Oncology Group Study.// Am J Clin Oncol 1994; 17: 10-13.

108. Nagase H., Woessner J. F. Matrix metalloproteinases.// J. Biol. Chem. 1999; 274:21491-21494.

109. Nagashima Y. Chromophobe renal cell carcinoma: clinical, pathological and molecular biologicalaspects. //Pathol Int 2000; 50:872-8.

110. Negrier S, Escuider B, Lasset C, et al. The FNCLCC Crecy trial: Interleukin-2 + interferon is the optimal treatment to induce responses in metastatic renal cell carcinoma.// Proc Am Soc Clin Oncol. 1996; 15: abstract 248.

111. Negrier S, Escudier B, Lasset C, et al: Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in metastatic renal-cell carcinoma: Groupe Francais d'Immunotherapie. N Engl J Med 1998; 338:1272-1278.

112. Negrier S, Caty A, Lesimple T, et al: Treatment of patients with metastatic renal carcinoma with a combination of subcutaneous interleukin-2 and interferon alfa with or without fluorouracil. //J Clin Oncol 2000; 18:40094015.

113. Negrier S. Better Survival With Interleukin-2-Based Regimens? Possibly Only in Highly Selected Patients.// Journal of Clinical Oncology. 22: 11741176. 2004.

114. Neidhart JA. Interferon therapy for treatment of renal cancer. // Cancer. 1986; 57: 1696-1699.

115. Nenning H, Rassler H, Minh DN. Heterogeneity of DNA distribution pattern in renal tumors. //Anal Cell Pathol. 14: 9-17. 1997

116. Neshat MS, Mellinghoff IK, Tran C, et al. Enhanced sensitivity of PTEN-deficient tumors to inhibition of FRAP/mTOR.// Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 10314-10319.

117. Oda H, Machinami R. Sarcomatoid renal cell carcinoma. A study of its proliferative activity. //Cancer 1993; 71: 2292-8.

118. Onda H, Yasuda M, Serizawa A, et al. Clinical outcome in localized renal cell carcinomas related to immunoexpression of proliferating cell nuclear antigen, Ki-67 antigen, and tumor size. //Oncol Rep 1999; 6:1039-43.

119. Oremek GM, Sapoutzis N, Kramer W, Bickeboller R, Jonas D. Value of tumor M2 (Tu M2-PK) in patients with renal carcinoma.// Anticancer Res 2000 Nov-Dec;20(6D):5095-8.

120. Pantuck AJ, Zisman A, Belldegrun A. Biology of renal cell carcinoma: changing concepts in classification and staging. //Semin Urol Oncol 2001; 19:72-9.

121. Paolorossi F, Villa S, Barni S, et al. Second-line therapy with interferon-alpha plus vinblastine in metastatic renal cell cancer patients progressed under interleukin-2 subcutaneous immunotherapy. // Tumori. 1995 Jan-Feb;81(l):45-7.

122. Paul R, Necking U, Ewing C, et al. Cadherin-6: A new prognostic factor in renal cell carcinoma. //European Urology 2002; Vol. 1. N 1: 139.

123. Pfannschmidt J., Hoffman H., Muley Т., et al. Prognostic factors for survival after pulmonaiy resection of metastatic renal cell carcinoma// Ann Thorac Surg., 2002. Vol. 74. - № 5. - P. 1653 - 1657.

124. Piltz S, Meimarakis G, Wichmann M, et al. Long-term results after pulmonary resection of renal cell carcinoma metastases.// Ann Thorac Surg, 2002. Vol.73. - P. 1082 - 1087

125. Pomer S, Klopp M, Steiner HH, Brkovic D, et al. Brain metastases in renal cell carcinoma. Results of treatment and prognosis. // Urologe A. 1997 Mar;36(2): 117-25.

126. Potenzoni M., Benecchi L, Uliano N, et al. A phase II study of chronic low dose of interleukin-2 (IL-2) and a-interferon (IFN-a) in metastatic renal cell carcinoma (MRCC). // Eur Urol. 2002; 1 (suppl 1): 109

127. Rinehart JJ, Young D, Laforge J, et al. Phase 1Л1 trial of interferon-beta-serine in patients with renal cell carcinoma: Immunological and biological effects.//Cancer Research. 1987; V-47: 2481-2485.

128. Rini BI, Weinberg V, Small EJ. A phase I trial of fixed dose rate gemcitabine and capecitabine in metastatic renal cell carcinoma.// Cancer. 2005 Feb l;103(3):553-8.

129. Rioux-Leclercq N, Turlin B, Bansard J, et al. Value of immunohistochemical Ki-67 and p53 determinations as predictive factors of outcome in renal cell carcinoma.//Urology 2000; 55:501-5.

130. Rohde D, Brkovic D, Honig, et al. All-trans retinoic acid and interferon-alpha for treatment of human renal cell carcinoma multicellular tumor spheroids. // Urol Int. 2004;73(l):47-53.

131. Roigas J, Deger S, Schroeder J, et al. Tumor type M2 pyruvate kinase expression in metastatic renal cell carcinoma. Urol Res. 2003 Dec;31(6):358-62. Epub 2003 Sep 26.

132. Roigas J, Schulze G, Raytarowski S, Jung K, et al. Tumor m2 pyruvate kinase in plasma of patients with urological tumors.//Tumour Biol 2001 Sep-Oct;22(5):282-5.

133. Rosenberg SA. Immunotherapy of cancer using interleukin-2 current status and future prospects. // Immune Today 1988; 9:58

134. Sagaster P, Micksche M, Flamm J, et al. Randomised study using IFN-alpha versus IFN-alpha plus coumarin and cimetidine for treatment of advanced renal cell cancer.// Ann Oncol. 1995 Dec;6(10):999-1003.

135. Salma S, TrifunovicJ, Nikolin B. Metastatic Renal Cell Carcinoma and Capecitabine Salvage Therapy after Treatment with Interferon. // Annals of Oncology, 2004; V. 15 (suppl 3): Abstract: 449P

136. Sampaio C, Olencki T, Murthy G, et al. Phase II trial of circadian infusion of the antimetabolite floxuridine in patients with metastatic RCC.// J Inf Chemotherapy; V-4: 100-103, 1994.

137. Sandhu SS, Symes A, A'Hern R, et al. Surgical excision of isolated renal-bed recurrence after radical nephrectomy for renal cell carcinoma.// BJU Int. 2005 Mar;95(4):522-5.

138. Sandock DS, Seftel AD, Resnick MI: Adrenal metastases from renal cell carcinoma: Role of ipsilateral adrenalectomy and definition of stage. //Urology 49:28-31, 1997

139. Schoenberg A, Kirchner H, Fenner M, et al. Lack of therapeutic efficacy of tamoxifen in advanced renal cell carcinoma. // Eur J Cancer 1993; 29A: 737-740

140. Shono T, Motoyama M, Tatsumi K, et al. A new synthetic matrix metalloproteinase inhibitor modulates both angiogenesis and urokinase type plasminogen activator activity. // Angiogenesis. 1998;2(4):319-29.

141. Stadler WM, Ratain MJ. Development of target-based antineoplastic agents. //Invest New Drugs 2000;18:7-16.

142. Stief C, Matuschek I, Kiczyk MA. Long-term outcome of cytoreductive surgery for recurrent renal cell carcinoma. //Eur Urol 2002; 1 (suppl 1): 111.

143. Tagliaferri P, Barile C, Caraglia M, et al. Daily low-dose subcutaneous recombinant interleukin-2 by alternate weekly administration.// Am J Clin Oncol. 1998; V-21(l): 48-53.

144. Takamizawa A. Nuclear morphometry and DNA content and grading of RCC. // Jpn J Urol. 1988; 79 № 6: 1054-1062

145. Thompson JA, Shulman KL, Benyunes MC, et al: Prolonged continuous intravenous infusion interleukin-2 and lymphokine-activated killer-cell therapy for metastatic renal cell carcinoma. //J Clin Oncol 1992; 10:960968.

146. Van der Poel HG, Roukema JA, Horenblas S, et al. Metastasectomy in renal cell carcinoma: A multicenter retrospective analysis. // Eur Urol. 1999;35(3): 197-203.

147. Van Poppel H, Vandendriessche H, Btfel K, et al. Microscopic vascular invasion is the most relevant prognosticator after radical nephrectomy for clinically nonmetastatic renal cell carcinoma. //J Urol 1997; 158: 45-9.

148. Wirth MR Immunotherapy for metastatic renal cell carcinoma.// Urol Clin North Am 1993;20:283.

149. Wittke F, Hoffmann R, Buer J, et al. Interleukin 10 (IL-10): an immunosuppressive factor and independent predictor in patients with metastatic renal cell carcinoma. // Br J Cancer. 1999;79(7—8): 1182-4.

150. Warner E, Tobe S W, Andrulis IL, et al. Phase I-II study of vinblastine and oral cyclosporin A in metastatic renal cell carcinoma. //Am J Clin Oncol. 1995;18:251-256.

151. Yagoda A, Abi-Rached B, Petrylak D: Chemotherapy for advanced renal-cell carcinoma: 1983-1993. //Semin Oncol 1995; 22:42-60.

152. Yang JC. Bevacizumab for patients with metastatic renal cancer: an update.// Clin Cancer Res. 2004 Sep 15;10(18 Pt 2):6367S-70S.

153. Yasunaga Y, Shin M, Miki T, et al. Prognostic factors of renal cell carcinoma: A multivariate analisis. // J Surg Oncol. 1998; 68: 11-8

154. Yildiz E, Gokce G, Kilicarslan H, et al. Prognostic value of the expression of Ki-67, CD44 and vascular endothelial growth factor, and microvessel invasion, in renal cell carcinoma. // BJU Int. 2004 May;93(7): 1087-93.

155. Zambrano NR, Lubensky I A, Merino MJ, et al. Histopathology and molecular genetics of renal tumors toward unification of a classification system.//J Urol 1999; 162:1246-58.