Клинико-иммунологические критерии прогнозирования эффективности иммунотерапии при метастатическом почечно-клеточном раке тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Саяпина, Мария Сергеевна

• Саяпина, Мария Сергеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Саяпина, Мария Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль иммунотерапии при метастатическом почечно-клеточном раке на современном этапе

1.2. Общие положения о Т-регуляторных клетках

1.3. Иммунорегуляторные функции ингибиторов PD-1/РЭ-Ь1

1.4. Молекулярно-биологические факторы прогноза

1.5. Лабораторно-диагностические критерии прогнозирования

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Метод проточной цитометрии

2.3. Специальные биохимические исследования

2.4. Иммуногистохимическое исследование

2.5. Метод комплексной реносцинтиграфии

2.6. Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО МОНИТОРИНГА БОЛЬНЫХ МПКР, ПОЛУЧАЮЩИХ ИНФ-АЛЬФА

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ИММУНОТЕРАПИИ ИНФ-АЛЬФА НА ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫЕ CD4+CD25+FOXP3+CD127LOW Т-КЛЕТКИ У БОЛЬНЫХ МПКР

ГЛАВА 5. КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПО ИЗУЧЕНИЮ ЭФФЕКТИВНОСТИ И ТОКСИЧНОСТИ НИВОЛУМАБА

У БОЛЬНЫХ МПКР

5.1. Эффективность и токсичность ниволумаба

5.2. Прогностическое значение клинико-морфологических и иммунологических факторов у больных мПКР при проведении иммунотерапии ниволумабом

ГЛАВА 6. КОМПЛЕКСНЫЙ МОНИТОРИНГ БИОХИМИЧЕСКИХ И РАДИОНУКЛИДНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ МПКР НА ФОНЕ ИММУНОТЕРАПИИ

6.1. Анализ биохимических и радионуклидных показателей на фоне иммунотерапии

6.2. Прогностическое значение лабораторно-диагностических и

биохимических показателей

ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические критерии прогнозирования эффективности иммунотерапии при метастатическом почечно-клеточном раке»

ВВЕДЕНИЕ

Почечно-клеточный рак (ПКР) занимает 3 место в мире по заболеваемости среди злокачественных новообразований мочеполовой системы после опухолей предстательной железы и мочевого пузыря. В России в 2014г. выявлено 22 234 больных злокачественными новообразованиями почки. Стандартизованный показатель заболеваемости населения России ПКР составляет 9,7 на 100 тыс. населения. В 2014 г. от ПКР умерло 8430 человек. Приблизительно в 50% случаев данное заболевание уже имеет или приобретает позднее генерализованный характер. При этом 5-летняя выживаемость больных с момента выявления отдаленных метастазов варьирует от 5 до 10% [17].

Возможность возникновения спонтанных регрессий (<1%) и длительных стабилизаций (до 20% больных), не связанных с лечением основного заболевания, на долгие годы предопределила развитие иммунотерапевтического направления в качестве основного лечебного подхода у больных мПКР. До недавнего времени неспецифические иммунотерапевтические методы с включением ИНФ-а и/или интерлейкина-2 являлись единственными лекарственными опциями для больных мПКР. Тем не менее, частота объективных эффектов в общей популяции больных мПКР оставалась невысокой — всего 10-15%, а медиана продолжительности жизни и 5-летняя выживаемость не превышали 12 мес. и 5% соответственно [1, 27,25,123].

По мере развития представления о молекулярных нарушениях при светлоклеточном ПКР в клиническую практику вошли новые таргетные препараты, направленные на подавление активности патологически активированных клеточных сигнальных путей. В настоящее время для клинического использования одобрены 9 таргетных препаратов: а) ингибиторы тирозинкиназных рецепторов - сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб, кабозантиниб, ленватиниб (в комбинации с эверолимусом); Ь) анти-VEGF моноклональные антитела - бевацизумаб в комбинации с ИНФ; с) ингибиторы mTOR - эверолимус и темсиролимус. Использование таргетных и патогенетически обоснованных подходов позволило значительно увеличить время

без прогрессирования (до 15 мес.) и общую выживаемость (до 26 мес.), которая может достигать 4 лет и более при последовательном использовании препаратов [4,26,30,91,198,145].

В то же время, не до конца определена длительность крайне редких (1%) полных ремиссий, достигаемых с помощью таргетных препаратов, и могут ли они трансформироваться в полное излечение больных, как это может наблюдаться в 13% случаях при использовании иммунотерапевтических методов (ИНФ; ИЛ-2) у пациентов с благоприятным прогнозом [46]. Более того, существует группа пациентов с благоприятным прогнозом, в отношении которой иммунотерапевтический метод может быть по-прежнему использован в первой линии наравне с таргетным подходом без ущерба для показателей общей выживаемости [137]. Следовательно, изучение других терапевтических опций таких, как специфическая иммунотерапия, представляет научный интерес. Адекватная селекция больных мПКР, наиболее восприимчивых к иммунотерапии, позволит оптимизировать данный терапевтический подход.

Многочисленные клинические исследования показали, что огромную роль в предупреждении эффективного противоопухолевого иммунного ответа играют механизмы периферической толерантности: нарушение механизма представления опухолевых антигенов Т-лимфоцитам; секреция супрессорных факторов (IL-10, TGF-P); высокая активность субпопуляции супрессорных CD4+CD25+Foxp3+CD127low Т -клеток (T-reg) [168]. Однако, механизмы, лежащие в основе функционирования T-reg, в настоящее время до конца не ясны.

В связи с тем, что неспецифическая иммунотерапия с включением цитокинов не позволяет в полном объеме преодолеть феномен иммунологической толерантности опухоли и обладает ограниченной противоопухолевой активностью, в клинических исследованиях активно изучается эффективность более специфичных иммунотерапевтических подходов - 8ffra-CTLA-4, анти-PD!-моноклональные антитела и вакцинотерапия. Экспрессия таких молекул, как CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), PD-L1 (programmed death ligand-1), PD-1 на поверхности опухолевых клеток и эффекторных Т-лимфоцитов в опухолевом

микроокружении не позволяет реализоваться противоопухолевому иммунному ответу [32, 43]. По результатам рандомизированного исследования III фазы СИеекМа1е-025 было продемонстрировано значительное преимущество ниволумаба (моноклонального антитела к РЭ-1) над эверолимусом относительно медианы общей выживаемости (25 уб 19,6 мес.) и объективного ответа (25% уб 5%) во второй линии при метастатическом почечно-клеточном раке, а также благоприятный токсический профиль [43]. На данный момент препарат зарегистрирован в качестве 2 линии терапии при мПКР. В рамках исследований III фаз проводится изучений комбинаций моноклональных антител к РВ-1/РО-Ь1 с анти- СТЬЛ-4 моноклональным антителом и таргетными препаратами (КСТ01472081, ЖГ02420821, КСТ02684006).

Ранее было продемонстрировано, что гиперэкспрессия в опухолевой ткани больных мПКР РЭ-Ы ассоциируется с плохим прогнозом [191]. В то же время, отсутствие экспрессии не может полностью исключить положительного эффекта от проводимой анти-РЭ1 терапии [51]. Недостаточная валидация данного биомаркера может быть обусловлена гетерогенной экспрессией РЭ-Ы в первичной опухоли и отдаленных метастазах, влиянием предшествующей анти-VEGFR терапии на экспрессию РЭ-Ы, одиночной экспрессией РЭ-Ь2, большей экспрессией РЭ-Ы в опухолевом микроокружении, чем на опухолевых клетках. Гетерогенность молекулярных нарушений в первичной опухоли и отдаленных метастазах также влияет на дискордантность данного биомаркера и ограничивает его использование в клинической практике [52]. Однако, данный маркер может являться прогностическим в оценке общей выживаемости при мПКР. У больных с мПКР, получающих в первой линии сунитиниб/пазопаниб, гиперэкспрессия РЭ-Ь1 достоверно ассоциировалась со снижением показателей общей выживаемости

[51].

Таким образом, идентификация надежных иммунологических маркеров, предсказывающих чувствительность опухоли к данному методу лечения, способствовала бы повышению его эффективности и более рациональному

использованию. В настоящий момент проводится поиск биомаркеров не только эффективности иммунотерапии, но и риска развития токсичности.

По данным литературы описаны случаи протеинурии, необратимой почечной недостаточности на фоне иммунной и таргетной терапии у больных метастатическим почечно-клеточным раком, приводящие к редукции и/или отмене препарата, что может отразиться на объективном ответе [100,184,171].

Все больные с мПКР после нефрэктомии автоматически должны быть отнесены к группе повышенного риска развития хронической болезни почек (ХБП). Ни один из биохимических методов не может предоставить каких-либо специальных признаков нефротоксического поражения почек, существенно отличных от тех, которые применяются при контроле и определении стадий ХБП (устойчиво сниженная скорость клубочковой фильтрации (СКФ), стабильно проявляющаяся протеинурия).

Метод комплексной реносцинтиграфии (КР) разработан для оперативной оценки функциональных резервов мочевыделительной системы и риска почечной недостаточности. КР позволяет получить адекватные оценки в тех нередко встречаемых в онкологической практике переходно-неравновесных состояниях, в которых биохимические анализы могут дать недостоверный результат. В диагностике большинства заболеваний почек важен признак снижения ренальной концентрационной функции (Огеп). Радионуклидный нефроурологический мониторинг позволит вовремя скорректировать дозы препаратов для предупреждения развития почечной недостаточности. Функциональная диагностика на базе комплексной реносцинтиграфии применима в онкоурологической практике и нацелена на раннее выявление факторов риска, предупреждение или приостановление развития хронических заболеваний почек [20].

Комплексная реносцинтиграфия обеспечивает не только контроль за уровнем концентрирования в паренхиме, но и раннее выявление относительного застоя в паренхиме, ее отека, уростазов в отделах ЧЛС и нижних мочевыводящих путях, то есть, на всех функциональных структурных уровнях. Такие

биохимические показатели функции почек, как креатинин и мочевина сыворотки крови, отражают уже довольно грубые морфологические изменения в почечной паренхиме, зачастую являющихся необратимыми.

Таким образом, предполагается, что комплексный мониторинг функции единственной почки по данным биохимических и радионуклидных показателей позволит диагностировать факторы риска почечной недостаточности на ранней стадии, определить их связь с прогнозом и эффективностью иммунотерапии у больных мПКР и своевременно назначить сопутствующую терапию.

Цель исследования:

Определение клинико-иммунологических и лабораторно-диагностических факторов прогноза эффективности иммунотерапии при метастатическом почечно-клеточном раке.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать иммунный статус больных мПКР благоприятного и промежуточного прогноза (MSKCC) до начала лечения и в процессе иммунотерапии интерфероном (ИФН-а).

2. Изучить влияние иммунотерапии ИНФ-а на иммунорегуляторные СВ4+СВ25^охр3+СВ1271о№ Т-клетки (Т^) у больных мПКР.

3. Сопоставить уровень TGFpl и !Ь-17А в сыворотке крови на фоне терапии ИНФ-а с иммунологическим статусом и клиническим эффектом, а также среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН) с выживаемостью без прогрессирования.

4. Провести сравнительный анализ токсичности и эффективности нового ингибитора РЭ-1 - ниволумаба при метастатическом ПКР.

5. Оценить предиктивную и прогностическую значимость экспрессии РБ-и и FOXP3 на ТЪб и растворимой формы PD-1 (вРБ-1), TGFp1 и ¡Ъ-17А в сыворотке крови у больных мПКР, получавших иммунотерапию ниволумабом.

6. Оценить результаты комплексного контроля биохимических и радионуклидных показателей на фоне иммунотерапии с включением ИНФ-а и

ниволумаба у больных мПКР. На основании клинико-иммунологических и лабораторно-диагностических характеристик разработать дифференциальный подход к оптимизации лечения больных мПКР.

Научная новизна

Детально представлен иммунологический статус больных мПКР на фоне иммунотерапии ИНФ-а с использованием широкой панели моноклональных антител, которые дали возможность определения основных иммунокомпетентных клеток, участвующих в противоопухолевом иммунном ответе. Особое внимание уделено исследованию роли супрессорной популяции в клинической эффективности иммунотерапии при мПКР.

Впервые среди больных мПКР приведено наблюдение конверсии иммунорегуляторных CD4+CD25+Foxp3+CD127low Т -клеток в Th17 на фоне иммунотерапии ИНФ-а, сопровождающееся регрессией опухоли. Данный механизм после подтверждения в эксперименте in vitro в перспективе может рассматриваться в качестве основы для создания вакцины при онкологических заболеваниях, включая мПКР, меланому и другие иммуногенные опухоли. Также описана функциональная пластичность CD4+CD25+Foxp3+CD127low Т -клеток, что не позволяет их использовать в качестве прогностического маркера, как утверждалось ранее. В то время как повышенная концентрация эндогенного эритропоэтина и MCH ассоциировалась с лучшими показателями выживаемости на фоне иммунотерапии ИНФ-а у больных мПКР.

Впервые в России на большом клиническом материале отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России продемонстрирована эффективность и хорошая переносимость нового ингибитора PD-1, ниволумаба, у больных метастатическим ПКР. С учетом низкой токсичности ниволумаба возможно создание новых лекарственных комбинаций на его основе с целью дальнейшего улучшения результатов лекарственного лечения больных ПКР. На основании комплексной оценки клинико-морфологических, биологических и иммунологических особенностей определены прогностические факторы при иммунотерапии ниволумабом.

Впервые описана предикторная и прогностическая значимость TGF-p1, IL-17A, sPD-1 в сыворотке крови и уровня экспрессии FOXP3 на TILs на фоне терапии ниволумабом у пациентов мПКР.

Впервые в мировой литературе проведен комплексный мониторинг функции единственной почки на основе биохимических и радионуклидных показателей у больных мПКР после нефрэктомии, получающих иммунотерапию с включением ИНФ-а и ниволумаба. Анализ радионуклидных показателей проводился на базе комплексной реносцинтиграфии, разработанной в лаборатории радиоизотопной диагностики ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н. Блохина» Минздрава России. Продемонстрировано, что пациенты с лучшими функциональными показателями почки имеют более выраженный ответ на иммунотерапию и, соответственно, лучшие показатели выживаемости. Полученные результаты позволили разработать дифференциальный подход к оптимизации лечения больных мПКР.

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучены новые теоретические аспекты функционирования CD4+CD25+Foxp3+CD127low Т-клеток у больных мПКР. Показана неоднозначность оценки поверхностного фенотипа CD4+CD25+Foxp3+CD127low Т -клеток как критерия принадлежности Т-клеток к супрессорной популяции. Получено принципиально новое наблюдение конверсии иммунорегуляторных CD4+CD25+Foxp3+CD127low Т -клеток в Th17 на фоне иммунотерапии ИНФ-а, сопровождающееся регрессией опухоли. Данный механизм после подтверждения в эксперименте in vitro в перспективе может рассматриваться в качестве основы для создания вакцины при онкологических заболеваниях, включая мПКР, меланому и другие иммуногенные опухоли.

Показана возможность использования значения MCH в качестве потенциального благоприятного прогностического и предикторного маркера эффективности иммунотерапии ИНФ-а у больных мПКР.

Продемонстрирована эффективность и хорошая переносимость нового ингибитора РЭ-1 — ниволумаба, у больных мПКР. На основании полученных результатов препарат зарегистрирован на территории РФ.

Результаты работы позволили выделить факторы благоприятного и неблагоприятного прогноза при мПКР на фоне иммунотерапии ниволумабом, которые могут быть использованы для уточнения прогностических групп риска. Так, наличие клинического эффекта, благоприятный прогноз согласно модели МБКСС, развитие гипотиреоза, повышенные базальные сывороточные уровни 1Ь-17А и бРВ-1 в сыворотке крови ассоциировались с более высокими показателями лечения. В то время как исходно повышенное содержание ТОБ^ в сыворотке крови коррелировало с плохим прогнозом основного заболевания.

Разработан и внедрен в клиническую практику дифференциальный подход к оптимизации лечения больных мПКР на основании комплексного мониторинга биохимических и радионуклидных показателей функции единственной почки.

Личный вклад соискателя

Все этапы диссертационной работы были выполнены при непосредственном участии автора. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, разработан дизайн исследования, спроектирована экспериментальная часть, выполнен сбор биологического материала, данных из первичной медицинской документации. Автор самостоятельно вел больных по теме диссертации, разработал и собрал электронную базу данных по больным. Диссертантом проведена комплексная статистическая обработка данных исследования, интерпретация полученных результатов с последующим формулированием выводов и практических рекомендаций.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационной работы является комплексное исследование клинико-иммунологических критериев прогнозирования эффективности иммунотерапии при мПКР при использовании проточной

флоуцитометрии и иммуноферментных тестов, проведенных с использованием современного оборудования и методик. В исследовании учитывались клинико-морфологические и лабораторно-диагностические маркеры эффективности иммунотерапии при мПКР на основании общеклинических, гистологических, биохимических и радионуклидных данных. В диссертационном исследовании проводился статистический анализ выживаемости с учетом изучаемых маркеров.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Невозможно использовать СВ4+СВ25+Бохр3+СВ1271о№-Т- клетки (Тге§) в качестве отрицательного предикторного фактора, поскольку выявлено несоответствие фенотипа Тге§ с их функциональной активностью

2. Ниволумаб, новый ингибитор РЭ-1, обладает хорошей переносимостью и эффективностью у больных мПКР. Факторами, благоприятно влияющими на выживаемость без прогрессирования болезни, являются наличие клинического эффекта, благоприятный прогноз согласно модели МБКСС, развитие гипотиреоза, повышенная концентрация ГЬ-17А > 0,5 пг/мл и бРВ-1 > 0,45 нг/мл в сыворотке крови.

3. Исходно повышенная концентрация ТОБ-Р > 20 нг/мл в сыворотке крови является отрицательным прогностическим фактором при проведении иммунотерапии ниволумабом. Количество предшествующих линий, экспрессия РЭ-Ы и БОХР3 на ТГЬб не оказывают достоверного влияния на выживаемость без прогрессирования у больных мПКР на фоне иммунотерапии ниволумабом.

Степень достоверности результатов

Степень достоверности диссертационного исследования основана на полном соответствии с запланированным дизайном, достаточном количеством обследованных пациентов (82 пациента мПКР), использовании современных лабораторных методик. Применяемые методы статистического анализа полностью соответствуют поставленным задачам. Полученные результаты исследования отвечают современным взглядам на изучаемую проблему и

согласуются с отечественными и зарубежными публикациями по данной тематике.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения клинической фармакологии и химиотерапии и лаборатории радиоизотопной диагностики НИИ КиЭР ФГБНУ «Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина» Минздрава России. Материалы диссертации использовались при прочтении лекций и на образовательных семинарах, организованных под эгидой Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), Ассоциации Онкологов России (АОР), а также компаний Pfizer и Bristol-Myers Squibb.

Участие в отечественных и международных протоколах: XL184-308 (международное исследование III фазы по сравнению кабозантиниба и эверолимуса у больных метастатическим раком почки, получавших ранее TKI); программа «Развитие» (регистр пациентов мПКР); программа расширенного доступа к ниволумабу при мПКР; МК-3475 (рандомизированное клиническое исследование III фазы по изучению пембролизумаба в монорежиме, а также в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом по сравнению с комбинацией плацебо, цисплатина и 5-фторурацила в качестве первой линии терапии у пациентов с распространенной аденокарциномой желудка или желудочно-пищеводного соединения).

Апробация работы

Диссертация апробирована 4 апреля 2017г. на совместной научной конференции отделений клинической фармакологии и химиотерапии, химиотерапии, химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, биотерапии опухолей, урологического, лабораторий клинической иммунологии опухолей, клинической биохимии НИИ КО, радиоизотопной диагностики НИИ КиЭР ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

Материалы диссертации доложены на VI Конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2011), Весеннем финале по программе «Участник молодежного научно-инновационного конкурса» РАН, 2015 (Москва, 2015), Tenth European International Kidney Cancer Symposium (Lyon, France, 2015), X Конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2015г.), VI Научно-практической конференции «Методы диагностики опухолей абдоминальной локализации» (Москва, 2015), Открытом экспертном совете «Спорные вопросы терапии больных метастатическим почечно-клеточным раком» (Санкт-Петербург, 2016), Preceptorship program - Immunotherapy in renal cell carcinoma (Tel Aviv, Israel, 2016), Межрегиональной конференции «Современные аспекты иммуно-онкологии и организации медицинской помощи в РФ» (Москва, 2017).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 6 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы

Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы представлен 33 отечественной и 179 зарубежной публикациями. Диссертация иллюстрирована 1 схемой, 19 таблицами и 34 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль иммунотерапии при метастатическом почечно-клеточном раке на

современном этапе

Возможность возникновения спонтанных регрессий и стабилизаций (1% и 20% соответственно) позволила отнести ПКР к разряду иммуногенных и предопределила развитие иммунотерапевтического направления в лечении больных с диссеминированным ПКР. До недавнего времени неспецифические иммунотерапевтические методы с включением ИФН или интерлейкина-2 (ИЛ-2) являлись единственными лекарственными опциями для больных мПКР. Тем не менее частота объективных эффектов в общей популяции больных мПКР оставалась невысокой — всего 10-15 %, а медиана продолжительности жизни и 5-летняя выживаемость не превышали 12 мес. и 5 % соответственно [123]. Следует отметить, что неспецифическая иммунотерапия более эффективна у больных с благоприятными прогностическими характеристиками в соответствии с критериями МБКСС. Согласно критериям MSKCC факторами риска являются: соматический статус по шкале Карновского < 80 %, повышение уровня лактатдегидрогеназы в 1,5 раза выше нормы, концентрация скорректированного Са2+ в сыворотке крови >10 мг/дл, уровень гемоглобина <13 г/дл, время от постановки диагноза до начала лекарственной терапии < 1 года [135]. По результатам анализа, представленного Я. Мо17ег е1 а1. в 2002 г., медиана выживаемости у пациентов, которые получали терапию ИНФ еще до внедрения в клиническую практику таргетных препаратов, в группах плохого, умеренного и благоприятного прогноза составляла 4, 10 и 20 мес. соответственно [134]. В рандомизированном клиническом исследовании, в котором изучалась эффективность ИНФ в сравнении с темсиролимусом у ранее не леченных больных с плохим прогнозом, в группе пациентов, получавших ИНФ, время до прогрессирования и общая выживаемость были существенно хуже (10,9 мес. против 7,3 мес.) [90]. Следовательно, терапия интерферонами у больных с плохим прогнозом практически неэффективна, а короткая продолжительность жизни больных с неблагоприятным прогнозом, как правило, не превышающая 7 мес., не

позволяет реализоваться противоопухолевому эффекту при назначении более активных препаратов в качестве второй линии. Таким образом, иммунотерапия первой линии у больных с неблагоприятным прогнозом может негативным образом отразиться на показателях общей выживаемости.

Следует отметить, что с внедрением в клиническую практику препаратов с целенаправленным («таргетным») механизмом действия (ингибиторы VEGF/VEGFR и mTOR) значительно улучшились результаты терапии больных мПКР всех прогностических групп. В сравнении с группой исторического контроля время до прогрессирования и медиана общей продолжительности жизни в общей популяции больных метастатическими формами ПКР выросли в среднем с 7 до 15 мес. и с 12 до 26 мес. соответственно. В то же время, не до конца определена длительность крайне редких (1%) полных ремиссий, достигаемых с помощью таргетных препаратов, и могут ли они трансформироваться в полное излечение больных, как это может наблюдаться в 1-3% случаев при использовании иммунотерапевтических методов у пациентов с благоприятным прогнозом [91,198].

Альтернативной стратегией по увеличению частоты контроля над заболеванием является комбинирование данных терапевтических подходов. Комбинированная терапия может включать в себя комбинацию таргетных препаратов и иммунотерапии (ИНФ, НО 1Ь-2). Результаты международных рандомизированных исследований ЛУОЯЕК и ОЛЬОБ, в которых изучалась эффективность комбинации ИНФ и бевацизумаба в группе больных с благоприятным и промежуточным прогнозом, способствовали существенному удлинению времени до прогрессирования заболевания с 8 до 14,5 мес. Однако, 2-летняя выживаемость в обеих группах оказалась практически идентичной - 72% и 76% соответственно. Количество пациентов, достигших полного или стойкого ответа оставалось небольшим, нет точной информации о значимости ИНФ в данной комбинации [64,161]. Подобные результаты получены при комбинировании бевацизумаба и НЭ 1Ь-2. Во II фазе исследования эффективность данной комбинации носила аддитивный характер, 8% пациентов достигли

полного ответа, что характерно для терапии НО 1Ь-2, и медиана времени до прогрессирования составила 9 мес., что также наблюдается при терапии бевацизумабом в монорежиме. Интересно отметить, что согласно данным небольшого ретроспективного анализа, назначение НО 1Ь-2 после терапии сунитинибом или сорафенибом привело к неожиданно высокому риску кардиотоксичности и не продемонстрировало противоопухолевой эффективности. Поэтому, если рассматривается вопрос о назначении НО 1Ь-2, то лучше проводить ее в качестве терапии I линии.

По данным результатов рандомизированного исследования III фазы, в котором проводилось прямое сравнение сунитиниба с монотерапией ИНФ у пациентов с хорошим и промежуточным прогнозом, не было выявлено достоверных различий в общей выживаемости (26.4 vs 21.8 мес. соответственно). Отсутствие различий в общей выживаемости объясняется тем, что в случае прогрессирования на фоне терапии ИНФ 33% пациентов продолжали терапию сунитинибом, и 32% пациентов получали другие ингибиторы VEGF/VEGFR[136].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Саяпина, Мария Сергеевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Блохин, Н.Н. Клиническая онкология / Под ред. Блохина Н.Н., Петерсона Б.Е. - М., 1971. - 880с.

2. Борунова, А.А. Перфорин-опосредованная цитотоксичность CD16+ лимфоцитов / А.А. Борунова, Г.З. Чкадуа, Т.Н. Заботина // Иммунология. — 2006.

— №1. — С.4-6.

3. Быковская, С.Н. Анализ Т-регуляторных клеток CD4+CD25+FOXP3+ при аутоиммунных заболеваниях / С.Н. Быковская, А.В. Карасев, А.В. Лохонинаи др. // Молекулярная медицина. - 2013 - №3. - С.20-28.

4. Волкова, М.И. Эффективность и безопасность эверолимуса у больных распространенным почечно-клеточным раком (результаты российского многоцентрового наблюдательного исследования) / М.И. Волкова, Д.А. Носов, В.А. Черняев и др. // Онкоурология. — 2016. — № 2. — С.18-28.

5. Воробьев, П.А. Недостаточность функции почек (Патогенез, диагностика, терапия) / Под ред. Воробьева П.А. - М., «Нюдиамед-АО».- 1998.

6. Количественное прогнозирование функционального состояния мочевыделительной системы после нефрэктомии на основе результатов радионуклидных исследований почек до операции: отчет ОНЦ РАМН по теме 091 НИР ГКНТ / Габуния Р.И., Матвеев Б.П., Наркевич Б.Я. и др. - Москва, 1993.

7. Гарин, А.М. Справочник по лекарственной терапии солидных опухолей / Под ред. А.М. Гарина, И.С. Базина. - М.: Инфотех; Лексрус, 2015. - 529 с.

8. Гайтон, А.К. Медицинская физиология. / А.К. Гайтон, Дж.Э. Холл / Пер. с англ.; Под ред. В.И. Кобрина. - М.: Логосфера, 2008.

9. Герштейн, Е.С. МикроРНК как биологические маркеры рака яичников / Герштейн Е.С., Кушлинский Д.Н., Адамян Л.В. и др. // Молекулярная медицина.

- 2016. - № 5. - С. 3-14.

10. Гуторов, С.Л. Прерывистый режим введения интерферона-альфа при метастазах рака почки / С.Л. Гуторов, Е.В. Черноглазова, Н.А. Ветрова. // Онкоурология. - 2009. - №2. - С.31-35.

11. Давыдов, М.И. Радионуклидные исследования функции почек и уродинамики в онкологии / Под ред. М.И. Давыдова, Б.И. Долгушина. - М.: Практическая медицина. - 2007. - 296с.

12. ДеВита, В.Т. Биологические методы лечения онкологических заболеваний / Под ред. Винсент Т. ДеВита, Сэмюэл Хеллман, Стивен А. Розенберг. - М. -«Медицина», 2002.- 918с.

13. Жулай, Г.А. Регуляторные Т-лимфоциты CD4+CD25+FOXP3+. Перспективы применения в иммунотерапии / Г. А. Жулай, Е. К. Олейник. // Труды Карельского научного центра РАН. - 2012. -№ 2.- С. 17

14. Заботина, Т.Н. Субпопуляционная структура лимфоцитов у больных раком яичников / Т.Н. Заботина, О.В. Короткова, А.А. Борунова и др. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2010. - №1. - С.46-52

15. Кадагидзе, З.Г. Иммунорегуляторные CD25+CD4+ Т-клетки / З. Г. Кадагидзе, А. И. Черткова, Е. Г. Славина. // Российский биотерапевтический журнал. - 2006.-№2.- С.13-20

16. Кадагидзе, З.Г. Субпопуляции Granzyme-B лимфоцитов у больных меланомой при вакцинотерапии / З. Г. Кадагидзе, А. А. Борунова, Г. З. Чкадуа. // Иммунология.— 2008.— № 2.— С. 87-94.

17. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2014 году / Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. - М., 2014.

18. Кашкадаева, А.В. Способ радионуклидной диагностики функции мочевыделительной системы / Кашкадаева А.В., Аверинова С.Г., Дмитриева Г.Д. и соав. // Патент Российской Федерации № 2001113119 (приоритет от 17 мая 2001г.) утвержден 3 июля 2002г.

19. Кашкадаева, А.В. Итерационная процедура оптимизации при визуально-количественном анализе функциональных задержек в системе почечного очищения организма по данным комплексной реносцинтиграфии на 2-детекторной гамма-камере / Кашкадаева А.В., Алехин А.П., Аверинова С.Г. и др. // Научная сессия МИФИ. - 2013. - С. 7-8.

20. Кашкадаева, А.В. Диагностика факторов риска почечной недостаточности на базе концентрационно-скоростного подхода к анализу результатов комплексной реносцинтиграфии в онкологической практике. / Кашкадаева А.В., Аверинова С.Г., Алехин А.П. и др. // Russian Electronic Journal of Radiology. - 2013 - Том 3. - №2 - С.47-62

21. Любимова, Н.В. Биохимические показатели в диагностическое нефротоксичности противоопухолевой химиотерапии у детей / Любимова Н.В., Кумыкова Ж.Х., Кушлинский Н.Е. и др. // Вопросы онкологии. - 1997. - Т.43.-№4.- С.448-453.

22. Мухин Н.А. Нефрология. Национальное руководство. Краткое издание /Под ред. Н.А. Мухина. - М.:ГЭОТАР - Медиа, 2014.- 608с.

23. Мушкамбаров, Н.Н. Молекулярная биология / Под ред. Мушкамбарова Н.Н., Кузнецов С.Л. -М. - 2007.- 536с.

24. Носов Д.А. Метастатический рак почки: новые лекарственные возможности и рациональные лечебные подходы: дис...д-ра мед. наук: 14.01.12 / Носов Дмитрий Александрович. - М., 2012. - 226с.

25. Носов, Д.А. Иммунотерапия при метастатическом раке почки: ее роль на современном этапе и перспективы клинического использования / Д.А. Носов, Е.А. Ворошилова, М.С. Саяпина. // Онкоурология. — 2013. — Т.9.— № 3. — С.37-42.

26. Носов, Д.А. Современное представление об алгоритме лекарственного лечения и оптимальной последовательности использования таргетных препаратов / Д.А. Носов, Е.А. Ворошилова, М.С. Саяпина. // Онкоурология. — 2014. — № 3. — С.12-21.

27. Переводчикова, Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Переводчиковой Н.И., Горбуновой В.А.. Издание 4-е -"Практическая медицина" , 2017 г. - 688 стр.

28. Савелов, Н.А. Алгоритм определения прогностически неблагоприятных вариантов диффузной В-крупноклеточной лимфомы с использованием иммуногистохимического исследования и флюоресцентной in

situ гибридизации / Н. А. Савелов, В.Н. Гриневич, Н.А. Демидова и др. // Гематол. и трансфузиол. - 2012. - N 3 прил. - С. 134-135.

29. Саяпина, М.С. Содержание CD4+CD25+ субпопуляции лимфоцитов и эффективность терапии интерфероном-альфа у больных метастатическим почечно-клеточным раком / М.С. Саяпина, А.А. Борунова, Д.А. Носов // Российский биотерапевтический журнал. — 2015. — №1 — С. 129

30. Саяпина, М.С. Современные подходы к лечению почечно-клеточного рака по материалам VII Международной конференции экспертов в области почечно-клеточного рака (CORE, 2016) / М.С. Саяпина, Д.А. Носов. // Фарматека.

— 2016. — № 8. — С.10-13.

31. Саяпина, М.С. Новый альтернирующий режим при метастатическом почечно-клеточном раке на примере клинического случая / М.С. Саяпина, С.В. Ширяев, А.С. Крылов и др. // Онкоурология. — 2017. — №1 — С.35-42

32. Харкевич, Г.Ю. Новые препараты, восстанавливающие иммунный контроль над опухолью в терапии пациентов с метастатической меланомой / Г.Ю. Харкевич, К.В. Орлова, Л.В. Демидов. // Фарматека. - 2014. -17. - С.25-30.

33. Шилов, Е.М. Нефрология/ Под ред. Е.М. Шилова. - 2-е изд., испр. и доп.- М.: ГЭОТАР - Медиа, 2010.- 696с.

34. Ahmadzadeh, M. Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired / M. Ahmadzadeh, L.A. Johnson, B. Heemskerk, et al // Blood. - 2009. - Vol. 114(8). - P.1537-1544.

35. Amin, A. Nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) in combination with sunitinib or pazopanib in patients ( pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) / Amin A., Plimack E.R., Infante J.R., et al. // J Clin Oncol. - 2014.

- 32:5s (suppl; abstr 5010).

36. Ansari, M.J. The programmed death-1 (PD-1) pathway regulates autoimmune diabetes in nonobese diabetic (NOD) mice / Ansari M.J., Salama A.D., Chitnis T., et al. // J Exp Med. - 2003. - P.63-9.

37. Atkins, M. Thyroid dysfunction after high-dose interleukin-2 therapy: an update. In: Scherbaum, Bogner U, Weinheimer B, Bottazo G, editors. Autoimmune

thyroiditis: approaches towards its etiological differentiation / Atkins M., Kaplan M., Demchak P., et al. // Berlin: Springer-Verlag. - 1991. - P.271-81

38. Atzpodien, J. DGCIN—German Cooperative Renal Carcinoma Chemo-Immunotherapy Trials Group. Metastatic renal carcinoma comprehensive prognostic system / Atzpodien J., Royston P., Wandert T., et al. // Br J Cancer. - 2003. - Vol. 88. -P. 348-53.

39. Baas, M. TGFb-dependent expression of PD-1 and PD-L1 controls CD8+ T cell anergy in transplant tolerance / M. Baas, A. Besançon, T. Goncalves, et al. // eLife. - 2016 - 5:e08133.

40. Baecher-Allan, C. CD4+CD25high regulatory cells in human peripheral blood / Baecher-Allan C., Brown J., Freeman G. // J. Immunol. - 2001. - Vol.167. - № 3. - P.1245-53.

41. Baron, U. DNA demethylation in the human FOXP3 locus discriminates regulatory T cells from activated FOXP3+ conventional T cells / Baron U., Floess S., Wieczorek G. // Eur. J. Immunol. - 2007. - Vol. 37. - № 9. - P.2378-2389.

42. Bellomo, R. Dialysis Quality Initiative workgroup. Acute renal failure -definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group / Bellomo R., Ronco C., Kellum J.A., et al. // Crit Care. -2004. - № 8. - P.204-212.

43. Blank, C. Blockade of PD-L1 (B7-H1) augments human tumor-specific T cell responses in vitro / C. Blank // Int J Cancer. - 2006. - Vol. 119. - №2. - P.317-327.

44. Brahmer, J.R. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates / Brahmer J.R., Drake C.G., Wollner I., et al. // J Clin Oncol. - 2010. -Vol. 28. - P.3167-3175.

45. Brahmer, J.R. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer / Brahmer J.R., Tykodi S.S., Chow L.Q., et al. // N Engl J Med. -2012. - № 366. - P.2455-65

46. Bukowski, RM. Natural history and therapy of metastatic renal cell carcinoma. The role of interleukin-2 / R.M. Bukowski // Cancer. - 1997. - Vol. 80/ -P.1198-1220.

47. Callea, M. Differential expression of PD-L1 between primary and metastatic sites in clear cell Renal Cell Carcinoma / Callea M., Albiges L., Gupta M., et al. // Cancer Immunol Res. - 2015. - №- 3 - P. 1158-1164.

48. Cesana, G.C., DeRaffele G., Cohen S. et al. Characterization of CD4+CD25+ regulatory T cells in patients treated with high-dose interleukin-2 for metastatic melanoma or renal cell carcinoma / Cesana G.C., DeRaffele G., Cohen S., et al.// J Clin Oncol. - 2006. - 24. - P. 1169-1177.

49. Chen, L. Anti-PD-1/PD-L1 therapy of human cancer: past, present, and future / L. Chen, X. Han. // J Clin Invest. - 2015. - Vol. 125. - № 9. - P.3384-3391.

50. Choueiri, T.K. Immunomodulatory activity of nivolumab in previously treated and untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC): biomarker-based results from a randomized clinical trial / Choueiri T.K., Fishman M.N., Escudier B.J. // J Clin Oncol. - 2014. - № 32. - 5s (suppl; abstr 5012).

51. Choueiri, T.K. Correlation of PD-L1 tumor expression and treatment outcomes in patients with renal cell carcinoma receiving sunitinib or pazopanib: results from COMPARZ, a randomized controlled trial / Choueiri T.K., Figueroa D.J., Fay A.P. // Clin Cancer Res. - 2015. - № 21. - P.1071-1077.

52. Choueiri, T.K. Immunomodulatory activity of nivolumab in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): association of biomarkers with clinical outcomes / Choueiri T.K., Fishman M.N., Escudier B., et al. // J Clin Oncol. - 2015. - 33 (suppl; abstr 4500).

53. Chung, A.C. MicroRNAs in renal fibrosis / Chung A.C., Lan H.Y. // Front Physiol. - 2015. - Vol. 6 - P.50.

54. Commeren, D.L. Paradoxical effects of interleukin-10 on the maturation of murine myeloid dendritic cells / Commeren D.L., Van Soest P.L., Karimi K., et al. // Immunology. - 2003. - Vol. 110. - № 2. - P.188-196.

55. Curiel, T.J. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival / Curiel T.J., Coukos G., Zou L. // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10. - P.942-949.

56. Dang, E.V. Control of T(H)17/T(reg) balance by hypoxia-inducible factor 1 / Dang E.V., Barbi J., Yang H.Y., et al. // Cell. - 2011. - Vol. 146 (5). - P.772-784.

57. Deaglio, S. Adenosine generation catalyzed by CD39 and CD73 expressed on regulatory T cells mediates immune suppression / Deaglio S., Dwyer K.M., Gao W., et al. // J. Exp. Med. - 2007. - Vol. 204. - P.1257-1265.

58. Dieterle, F. Renal biomarker qualification submission: a dialog between the FDA-EMEA and Predictive Safety Testing Consortium / Dieterle F., Sistare F., Goodsaid F., et al. // Nat Biotechnol. - 2010. - Vol. 28 - P. 455-462.

59. Dong, H. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion / Dong H., Zhu G., Tamada K., Chen, L. // Nature Med. - 1999. - Vol.5 - P.1365-1369.

60. Dong, H. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion / Dong H., Strome S.E., Salomao D.R., et al. // Nat Med. - 2002. - № 8. - P.793-800.

61. Eknoyan, G. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification / G.Eknoyan, et al. // Am J Kidney Dis. - 2002. - 39(2 Suppl 1): S1-S266.

62. Elkorda, E. Expanded subpopulation of FoxP3+ T regulatory cells in renal cell carcinoma co-express Helios, indicating they could be derived from natural but not induced Tregs / Elkorda E., Sharma S., Burt D.J., et al. // Clin. Immonol. - 2011. — Vol. 140. —№3. — P.218-22

63. Ellis, L.M. VEGF-targeted therapy: mechanisms of anti- tumor activity / L.M. Ellis, D.J. Hicklin. // Nat Rev Cancer. - 2008. - Vol. 8(8) - P. 579-591.

64. Escudier, B.A randomized, controlled, double-blind phase III study (AVOREN) of bevacizumab/interferon-2a vs placebo/interferon-2a as first-line therapy in metastatic renal cell carcinoma / Escudier B., Koralewski P., Pluzanska A. // J Clin Oncol. - 2007. - 25:2s (suppl; abstr. 3).

65. Esteves, E.P. Comparison of camera-based 99mTc-MAG3 and 24-hour creatinine clearances for evaluation of kidney function / Esteves EP, Halkar RK, Issa MM, et al. // AJR Am J Roentgenol. - 2006. - Vol. 187. - P.316-319.

66. Fagerudd, J.A. Urinary excretion of TGF-beta 1, PDGF-BB and fibronectin in insulin-dependent diabetes mellitus patients / Fagerudd J.A., Groop P.H., Honkanen E. et al. // Kidney Int Suppl. - 1997.-№ 63. - P.195-197.

67. Fanoni, D. New monoclonal antibodies against B-cell antigens: possible new strategies for diagnosis of primary cutaneous B-cell lymphomas / D. Fanoni, S. Tavecchio, S. Recalcati et al. // Immunol. Lett. - 2011. -Vol. 134. - P. 157-160.

68. Fassett, RG. Biomarkers in CKD / R.G. Fassett, S.K. Venuthurupalli, G.C. Gobe, et al. // Kidney International. - 2011. - Vol. 80.- P.806-821

69. Farrell, F. The erythropoietin receptor and its expression in tumor cells and other tissues / Farrell F., Lee A. // Oncologist. - 2004. - 9(Suppl 5). - P.18-30

70. Finke, J.H. Sunitinib reverses type-1 immune suppression and decreases T-regulatory cells in renal cell carcinoma patients / Finke J.H., Rini B., Ireland // J. Clin Cancer Res. - 2008. - Vol. 14 (20). - P.6674-6682

71. Francisco, L.M. PD-L1 regulates the development, maintenance, and function of induced regulatory T cells / Francisco L.M., Salinas V.H., Brown K.E., et al. // J Exp Med. - 2009. - Vol. 206. - P.3015-3029.

72. Francoz, C. Kidney biomarkers in cirrhosis / C. Francoz, M.K. Nadim, F. Durand // Journal of Hepatology. - 2016. - Vol. 65. - P.809-824.

73. Freeman, G.J. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation / Freeman G.J., Long A.J., Iwai Y., et al. // J. Exp. Med. - 2000. - Vol. 192. - P.1027-1034.

74. Gambineri, E. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linked inheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmunity caused by mutations of FOXP3, a critical regulator of T-cell homeostasis / Gambineri E., Torgerson T., Ochs H. // Curr. Opin. Rheumatol. - 2003. - Vol. 15 (4). - P.430-5.

75. Gates G.F. Filtration fraction and its implication for radionuclide renography using diethylenetriaminepentaacetic acid and ercaptoacetyltriglycine. / G.F. Gates // Clin Nucl Med. — 2004. — Vol. 29. — №4. — P.231-237.

76. Geng, Y. Expression of costimulatory molecules B7-H1, B7-H4 and Foxp3(+) Tregs in gastric cancer and its clinical significance / Geng Y., Wang H., Lu C., et al. // Int j clin oncol. - 2015. - № 20. - P.273-281.

77. Gerlinger, M. Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing / M. Gerlinger //N Engl J Med. - 2012. - №366. - P.883-892

78. Ghiringhelli, F. Tumor cells convert immature myeloid dendritic cells into TGF-ß-secreting cells inducing CD4+CD25+ regulatory T cell proliferation / Ghiringhelli F., Puig P. E., Roux S. // JEM. - 2005. - Vol. 202 - № 7. - P.919-929.

79. Gilbert, R.E. Urinary connective tissue growth factor excretion in patients with type 1 diabetes and nephropathy / Gilbert R.E., Akdeniz A., Weitz S., et al. // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 2632-2636.

80. Goodman, W. A. IL-6 signaling in psoriasis prevents immune suppression by regulatory T cells / W.A. Goodman, A.D. Levine, J.V. Massari, et al. // J. Immunol. -2009. - Vol. 183 - № 5. - P. 3170-3176.

81. Gruden, G. Insight on the pathogenesis of diabetic nephropathy from the study of podocyte and mesangial cell biology / Gruden G., Perin P.C., Camussi G. // Curr Diabetes Rev. - 2005. - №1 - P.27-40.

82. Gurery, L. Th17 Cell Plasticity and Functions in Cancer Immunity / L. Gurery and S. Hugues. // BioMed Research International. - 2015. - 11 pages.

83. Ha, S.H. Increased risk of everolimus-associated acute kidney injury in cancer patients with impaired kidney function / S.H. Ha, J.H. Park, H.R. Jang et al. // BMC Cancer. - 2014. - №14— P. 906.

84. Hammers, H. Phase I study of nivolumab in combination with ipilimumab in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) / Hammers H., Plimack E.R., Infante J.R., et al.// Ann Oncol. - 2014. - №25 (suppl; abstr 10500).

85. Hawiger, D. Homeodomain only protein is required for the function of induced regulatory T cells in dendritic cell-mediated peripheral T cell unresponsiveness / Hawiger D., Wan Y.Y., Eynon E.E., et al. // Nat. Immunol. - 2010. - Vol. 11. - № 10.

- P.962-968.

86. He, W. Nuclear Imaging in the Genitourinary Tract: Recent Advances and Future Directions / W. He, A.J. Fischman. // Radiol Clin N Am. - 2008. - Vol. 46. — №1. —P.25-43

87. Honkanen, E. Urinary transforming growth factor-beta 1 in membranous glomerulonephritis / Honkanen E., Teppo A.M., Tornroth T., et al. // Nephrol Dial Transplant. - 1997. - №12. — P.2562-2568.

88. Holmgaard, R.B. Indoleamine 2,3-dioxygenase is a critical resistance mechanism in antitumor T cell immunotherapy targeting CTLA-4 / Holmgaard R.B., Zamarin D., Munn D.H., et al. // J Exp Med. - 2013. - Vol. 210. — №7. - P.1389-1402.

89. Hou, J. Correlation between infiltration of FOXP3+ regulatory T cells and expression of B7-H1 in the tumor tissues of gastric cancer / Hou J., Yu Z., Xiang R., et al. // Experimental and molecular pathology. - 2014. - № 96. — P.284-291.

90. Hudes, G. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma / Hudes G., Carducci M., Tomczak P. // N Engl J Med - 2007. - №356. — P.2271-2281.

91. Hutson, T.E. Sequential use of targeted agents in the treatment of renal cell carcinoma / Hutson T.E., Bukowski R.M., Cowey C.L., et al.// Crit Rev Oncol Hematol.

- 2010. - Vol. 77 —№1. — P.48- 62.

92. Ishida, Y. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death / Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., Honjo, T. // EMBO J. - 1992. - №11. — P.3887-3895.

93. Ito, K. Impact of increased erythropoietin receptor expression and elevated serum erythropoietin levels on clinicopathological features and prognosis in renal cell carcinoma / Ito K., Yoshii H., Asano T., et al. // Experimental and therapeutic medicine.

- 2012. - №3. — P.937-944.

94. Iwai, Y. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade / Iwai Y., Ishida M., Tanaka Y., et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2002. - №99 — P.12293-12297.

95. Janik, J.E. Erythropoietin production. A potential marker for interleukin-2/interferon-responsive tumors / Janik J.E., Sznol M., Urba W.J., et al. // Cancer. -1993. - Vol.72 - №9 - P.2656-2659.

96. Janson, P.C. F0XP3 promoter demethylation reveals the committed Treg population in humans / Janson P.C., Winerdal M.E., Marits P. // PLoS ONE. — 2008. -Vol. 3. — P.1612.

97. Jarnicki, A. G. Suppression of antitumor immunity by IL-10 and TGF-ß-producing T cells infiltrating the growing tumor: influence of tumor environment on the induction of CD4+ and CD8+ regulatory T cells / Jarnicki A. G., Lysaght J, Todryk S., et al.. // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177. - P.896-904.

98. Jilaveanu, L.B. PD-L1 expression in clear cell renal cell carcinoma: an analysis of nephrectomy and sites of metastases / Jilaveanu L.B., Shuch B., Zito C.R., et al. // J Cancer. - 2014. - №5. — P. 166-172.

99. Keir, M.E. Tissue expression of PD-L1mediates peripheral T cell tolerance / Keir M.E., Liang S.C., Guleria I., et al. // J Exp Med. - 2006. - Vol.203. —P.883-895.

100. Khan, G. Sunitinib and sorafenib in metastatic renal cell / G. Khan, A. Golshayan, P. Elson, et al. //Annals of Oncology - 2010. - №21. — P. 1618-1622.

101. Kizu, A. Endothelial-mesenchymal transition as a novel mechanism for generating myofibroblasts during diabetic nephropathy / Kizu A., Medici D., Kalluri R. // Am J Pathol. - 2009. - Vol. 175. — P.1371-1373.

102. Korn, T. IL-17 and Th17 cells, / T. Korn, E. Bettelli, M. Oukka, V. K. Kuchroo. // Annual Review of Immunology. - 2009. - Vol. 27. - P.485-517.

103. Kuang, D.M. Activated monocytes in peritumoral stroma of hepatocellular carcinoma foster immune privilege and disease progression through PD-L1 / Kuang, D. M., Zhao Q., Peng C., et al. // J. Exp. Med. - 2009. - Vol.206 - P. 1327-1337.

104. Kuipers, H. Contribution of the PD-1 ligands/PD-1 signaling pathway to dendritic cell-mediated CD4+ T cell activation / Kuipers H., Muskens F., Willart M., et al. // Eur J Immunol. - 2006. -Vol. 36. - P.2472-82.

105. Lacombe, C. Erythropoietin: sites of synthesis and regulation of secretion / Lacombe C., Da S.J.L., Bruneval P., et al. // Am J Kidney Dis. - 1991. - Vol. 18. - №4 (Suppl 1). - P.14-19.

106. Lacombe, C. The molecular biology of erythropoietin / Lacombe C., Mayeux P. // Nephrol Dial Transplant. - 1999. - №14(Suppl 2). - P.22-28.

107. Lan, H.Y. TGF-beta/Smad signaling in kidney disease / Lan H.Y., Chung A.C. // Semin Nephrol. - 2012. - №32. - P.236-243.

108. Latchman, Y. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation / Latchman, Y., Wood C.R., Chernova T., et al. // Nature Immunol. - 2001. -№2. - P.261-268.

109. Levey, A.S. Chronic kidney disease as a global public health problem: approaches and initiatives—a position statement from Kidney Disease Improving Global Outcomes / Levey A.S., Atkins R., Coresh J., et al. // Kidney Int. - 2007. - Vol. 72. - P.247-259.

110. Li, Z. PD-L1 Expression Is Associated with Tumor FOXP3+ Regulatory T-Cell Infiltration of Breast Cancer and Poor Prognosis of Patient / Z. Li, P.Dong, M. Ren, et al. // Journal of Cancer. - 2016. - Vol. 7. - №7. -P.784-793.

111. Liu, W. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ Treg cells / Liu W., Putnam A., Xu-Yu Z. // J. Exp. Med. -2006. - Vol. 203. - №7. - P.1701-1711.

112. Liu, V.C. Tumor evasion of the immune system by converting CD4+CD25- T cells into CD4+CD25+ T regulatory cells: role of tumor-derived TGF-p/ Liu V. C., Wong L. Y., Jang T. // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178. - P.2883-2892.

113. Liu, Y. B7-H1 on myeloid-derived suppressor cells in immune suppression by a mouse model of ovarian cancer / Liu, Y., Zeng, B., Zhang, Z., et al. // Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 129. - P.471-481.

114. Ljungberg, B. Erythropoietin in renal cell carcinoma: evaluation of its usefulness as a tumor marker / Ljungberg B, Rasmuson T, Grankvist K. // Eur Urol. -1992. - Vol.21. - P.160-163.

115. Llosa, N.J. Interleukin-17 and type 17 helper T cells in cancer anageent and research. / Llosa N.J., Geis A.L., Orberg E. T., et al. // IunoTargets and Therapy. -2014. - №3. - P.39-54.

116. Loeffler, I. Transforming growth factor-p and the progression of renal disease / I. Loeffler and G.Wolf. // Nephrol Dial Transplant. - 2013. - № 29 (Suppl 1). -P.37-45

117. Lopez-Hernandez, F.J. Role of TGF-p in chronic kidney disease: an integration of tubular, glomerular and vascular effects / Lopez-Hernandez F.J., Lopez-Novoa J.M. // Cell Tissue Res. - 2012. - Vol. 347 - P.141-154.

118. Lyez-Hoyos, M. Cellular immunotolerance in the transplant / Lyez-Hoyos M., Segundo D., Arias M. // Adv. Exp. Med. Biol. - 2012 - Vol. 741 - P.44-59.

119. Martin, A.M. Paucity of PD-L1 expression in prostate cancer: innate and adaptive immune resistance / Martin, A.M., Nirschl T.R., Nirschl C.J., et al. // Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2015. - Vol. 18. - № 4. - P.325-332.

120. Marzec, M. Oncogenic kinase NPM/ALK induces through STAT3 expression of 573 immunosuppressive protein CD274 (PD-L1, B7-H1) / Marzec, M., Zhang Q., Goradia A., et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008. - Vol. 105. - №52. -P.20852-20857.

121. Maynard, M.A. Von Hippel-Lindau tumor suppressor protein and hypoxia-inducible factor in kidney cancer / Maynard M.A., Ohh M. // Am J Nephrol. - 2004. -Vol. 24. - №1. - P.1-13.

122. McAfree, J.G. Visualization of renal parenchyma. Scintiscanning with 203-DHg neohydrin / McAfree J.G., Wanger H.N. Jr. // Radiology. - 1960. - Vol.75. -P.820-821.

123. McDermott, D.F. Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell

carcinoma / McDermott D.F., Regan M.M., Clark J.I. // J Clin Oncol. - 2005. - Vol. 23.

- №1. - P.133-141.

124. McDermott, DF. Immune correlates and long term follow up of a phase Ia study of MPDL3280A, an engineered PD-L1 antibody, in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) / McDermott D.F., Sznol M., Sosman J.A., et al. // Ann Oncol.

- 2014. - Vol. 25(Suppl; abstr 809O).

125. Mehta, R.L., Kellum JA, Shah SV, Molitoris BA, Ronco C, Warnock DG, et al. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. / Mehta R.L., Kellum J.A., Shah S.V., et al.// Crit Care — 2007. — Vol. 11. — P.31.

126. Michael, A. Prognostic significance of erythropoietin expression in human renal cell carcinoma / Michael A, Politi E, Havranek E, et al. // BJU Int. - 2007. - Vol. 100. - №2. - P.291-294.

127. Mittal, D. New insights into cancer immunoediting and its three component phases elimination, equilibrium and escape / Mittal D., Gubin M.M., Schreiber R.D., Smyth M.J. // Curr Opin Immunol. - 2014. - Vol. 27. - P.16-25.

128. Mittendorf, E.A. PD-L1 expression in triple-negative breast cancer / Mittendorf E.A., Philips A.V., Meric-Bernstam F., et al. // Cancer Immunol Res - 2014.

- Vol.2. — №4. — P.361-370.

129. Miyake, M. Erythropoietin is a JAK2 and ERK1/2 effector that can promote renal tumor cell proliferation under hypoxic conditions / Miyake M., Goodison S., Lawton A., et al. // Journal of Hematology & Oncology. - 2013. - №6. - P.65.

130. Mizukami, Y. CCL17 and CCL22 chemokines within tumor microenvironment are related to accumulation of Foxp3+ regulatory T cells in gastric cancer / Mizukami Y., Kono K., Kawaguchi Y. //Int. J. Cancer. - 2008 - Vol. 122. -P.2286-2293.

131. Montero, A.J. Cytokines and angiogenic factors in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with interferon-alpha: association of pretreatment serum levels with survival / Montero A.J., Diaz-Montero C.M., Millikan R.E., et al. // Ann Oncol. - 2009. - №20. - P.1682-1687.

132. Moo-Young, T.A. Tumor-derived TGF-beta mediates conversion of CD4+Foxp3+ regulatory T cells in a murine model of pancreas cancer / Moo-Young T.

A., Larson J. W., Belt B. A. // Journal of Immunotherapy. - 2009. - Vol. 32. - P.12-21.

133. Morais, C. Functional significance of erythropoietin in renal cell carcinoma / Morais C., Johnson D.W., Vesey D.A., et al. // BMC Cancer. - 2013. - №13 - P. 14

134. Motzer, R.J. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma / Motzer R.J., Backik J., Murphy

B.A., et al. // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol.20. -№1. - P.289-296

135. Motzer, R.J. Prognostic factors for survival of patients with stage 4 renal cell carcinoma: Memorial Sloan Kettering Cancer Center experience / R.J. Motzer // Clin Cancer Res. - 2004. - Vol. 10. - P.6302-6303.

136. Motzer, R.J. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma / Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. // N Engl J Med. - 2007. -Vol. 356. - P.115-24.

137. Motzer, R.J. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma / Motzer R.J. // Clin Oncol. - 2009. - Vol. 27. - № 22. - P.3584-3590.

138. Motzer, R.J. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma / Motzer R.J. // N Engl J Med - 2015. - Vol. 37. - P.1803-1813.

139. Motzer, R.J. Nivolumab for metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase II trial / Motzer R.J., Rini B.I., McDermott D.F., et al. // J Clin Oncol. - 2015. - Vol. 33. - P.1430-1437.

140. Motzer, R.J. Nivolumab for metastatic renal cell carcinoma (mRCC): results of a randomized, dose-ranging phase II trial / Motzer R.J., Rini B.I., McDermott D.F., et al. // J Clin Oncol. - 2015. - Vol. 33. - P. 1430-7.

141. Nishikawa, N. Regulatory T cells in tumor immunity / Nishikawa N., Sakaguchi S. // Int. J. Cancer. - 2010. - Vol. 127. - P.759-767.

142. Nishimura, H. Facilitation of beta selection and modification of positive selection in the thymus of PD-1-deficient mice / Nishimura H., Honjo T., Minato N. // J Exp Med. - 2000. - Vol. 191. - P.891-898.

143. O'Donnell, J. S. Resistance to PD1/PDL1 checkpoint inhibition / J.S. O'Donnell, G.V. Long, R.A. Scolyer, et al. // Cancer Treatment Reviews. - 2016. — Vol. 52. — P.71-81.

144. Okazaki, T. PD-1 and PD-1 ligands: from discovery to clinical application / Okazaki T., Honjo T. // Int Immunol. - 2007. - Vol.19. — P.813-824

145. Oudard, S. More than 4 years of progression-free survival in a patient with metastatic renal cell carcinoma treated sequentially with sunitinib, everolimus, sorafenib, and temsirolimus / S. Oudard // Anticancer Res. - 2010. - Vol. 30 — №12 — P.5223-5225.

146. Pardoll, D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy / D.M. Pardoll // Nat Rev Cancer. - 2012. - Vol. 12. - №4. - P.252-264.

147. Park, J.J. B7-H1/CD80 interaction is required for the induction and maintenance of peripheral T-cell tolerance / Park J.J., Omiya R., Matsumura Y., et al. // Blood. - 2010. - Vol. 116. - P.1291-1298.

148. Parry, R.V. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms / Parry R.V., Chemnitz J.M., Frauwirth K.A., et al. // Mol Cell Biol. -2005. - Vol. 25. - P.9543- 9553.

149. Parsa, A.T. Loss of tumor suppressor PTEN function increases B7-H1 expression and immunoresistance in glioma / Parsa, A.T., Waldron J.S., Panner A., et al. // Nat Med. - 2007. - Vol. 13. - №1. — P.84-88.

150. Paterson, A. M. The programmed death-1 ligand 1:B7-1 pathway restrains diabetogenic effector T cells in vivo / Paterson, A.M., Brown K.E., Keir M.E., et al. // J. Immunol. -2011. - Vol. 187. - P.1097-1105.

151. Peli?ari, K.O. Serum interleukin-17 levels are associated with nephritis in childhood-onset systemic lupus erythematosus / Peli?ari K.O., Postal M., Sinicato N.A. et al. // Clinics. - 2015. - Vol. 70. - №5. - P.313-317.

152. Plimack, E.R. Updated survival results from a randomized, dose-ranging phase II study of nivolumab (NIVO) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) / Plimack E.R., Hammers H.J., Rini B.I., et al. // J Clin Oncol. - 2015. - Vol.33 (suppl; abstr 4553).

153. Powderly, J.D. Biomarkers and associations with the clinical activity of PD-L1 blockade in a MPDL3280A study / Powderly J.D., Koeppen H., Hodi F.S., et al. // J Clin Oncol. - 2013. - Vol.31 (Suppl; abstr 3001).

154. Prendergast, G.C. Immune escape as a fundamental trait of cancer: focus on IDO / G.C. Prendergast // Oncogene. - 2008. - Vol.27. - P.3889-3900.

155. Prigent, A. Monitoring Renal Function and Limitation of Renal Function Tests / A. Prigent // Seminars in Nuclear Medicine: Radionuclides in Nephrourology. -2008. - Vol. 38. - №1. - P.32-46.

156. Probst, H.C. Resting dendritic cells induce peripheral CD8+ T cell tolerance through PD-1 and CTLA- 4 / Probst H.C., McCoy K., Okazaki T., et al. // Nat mmunol. - 2005. - №6. - P.280-286.

157. Raynaud, C. Measurement of renal mercury uptake by external counting. Separate function testing of each kidney / Raynaud C., Desgrez A., Kellershohn C. // J Urol. - 1968. - Vol.99. - P.248-263.

158. Ribas, A. Adaptive Immune Resistance: How Cancer Protects from Immune Attack / A. Ribas // Cancer Discov. - 2015. - Vol. 5. - №9. - P.915-919.

159. Ribas, A. PD-1 Blockade Expands Intratumoral Memory T Cells. / Ribas A., Shin D.S., Zaretsky J. // Cancer Immunol Res. — 2016. — Vol. 4 — №3. — P.194-203.

160. Ribatti, D. Human erythropoietin induces a pro-angiogenic phenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo / Ribatti D., Presta M, Vacca A, et al. // Blood. - 1999. - Vol.93 - №8. - P.2627-2636.

161. Rini, B. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206 / Rini B., Halabi S., Rosenberg J. // J Clin Oncol. - 2010. - №28. -P.2137-2143.

162. Rini, B.I. Society for Immunotherapy of Cancer consensus statement on immunotherapy for the treatment of renal cell carcinoma / B.I. Rini, D.F. McDermott, H. Hammers, et al. // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. - 2016. - Vol. 4. — P.81.

163. Rodriguez-Vida, A. Predictive and prognostic biomarkers of targeted agents and modern immunotherapy in renal cell carcinoma / A. Rodriguez-Vida, M. Strijbos, T. Hutson. // ESMO Open. - 2016. - №1. - e000013.

164. Rosenwald, A. Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma / Rosenwald, A. Wright G., Leroy K., et al. // J. Exp. Med. - 2003. - Vol. 198. - P.851-862.

165. Rossille, D. sPD-L1 in blood and diffuse large B-cell lymphoma / D Rossille, M. Gressier, D. Damotte, et al. // Leukemia. - 2014. - Vol.28. - №12 - P.2367-2375

166. Rutland, M.D. A comparison of the renal handling of 99Tcm-DTPA and 99Tcm-MAG3 in hypertensive patients using an uptake technique / Rutland M.D., Que L. // Nucl.Med.Commun. - 1999. - Vol.20. - No 9. - P.823-828.

167. Rutland, M.D. "FUR" - one size suits all / Rutland M.D., Que L., Hassan I.M. / Eur.J.Nucl.Med. - 2000. - Vol.27. - No 11. - P. 1708-1713.

168. Sakaguchi, S. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self / S.Sakaguchi // Nat. Immunology. — 2005. — Vol. 6. — P. 345-352.

169. Sakaguchi, S. FOXP3+ regulatory T cells in the human immune system / Sakaguchi S., Miyara M., Costantino C. M., et al. // Nat. Rev. Immunol. - 2010. - Vol. 10 - P.490-500.

170. Schumacher, T.N. Neoantigens in cancer immunotherapy / T.N. Schumacher, R.D. Schreiber. // Science. - 2015. - Vol. 348. - №6230. - P.69-74.

171. Selby, P. Nephrotic syndrome during treatment with interferon / Selby P., Kohn J. // British Medical Journal - 1985. - Vol. 290. - P.1180

172. Shafer-Weaver, K.A. Cutting edge: Tumor-specific CD8+T cells infiltrating prostatic tumors are induced to become suppressor cells / Shafer-Weaver K. A., Anderson M. J., Stagliano K. // J. Immunol. - 2009. - Vol. 183. - P.4848-4852.

173. Sharma, M.D. Indoleamine 23-dioxygenase controls conversion of Foxp3+tregs to TH17-like cells in tuor-draining lyph nodes / Sharma M.D., Hou D.Y. Liu Y., et al. // Blood. - 2009. - Vol. 113. - № 24. - P.6102-6111.

174. Sharma, P. The future of immune checkpoint therapy / P.Sharma and J.P. Allison. // Science - 2015. - Vol. 556. - № 6230. - P.56-61.

175. Shin, T. In vivo costimulatory role of B7-DC in tuning T helper cell 1 and cytotoxic T lymphocyte responses / Shin T., Yoshimura K., Shin T., et al. // J. Exp. Med. - 2005. - Vol. 201. - P.1531-1541.

176. Sojka, D. K. Mechanisms of regulatory T-cell suppression - a diverse arsenal for a moving target / Sojka D.K., Huang Y., Fowell D. J. // Immunology. -2008. - Vol. 124. - P.13-22.

177. Song, M.Y. Enhancement of vaccine-induced primary and memory CD8(+) T-cell responses by soluble PD-1 / Song M.Y., Park S.H., Nam H.J., et al. // J Immunother. - 2011. - Vol. 34. - P.297-306.

178. Spaner, D. A role for Perforin in Activation-Induced Cell Death / Spaner D., Raju K., Radvanyi L., et al. // J. Immunol. - 1998. - Vol. 160. - P.2655-2664.

179. Spranger, S. Mechanism of tumor rejection with doublets of CTLA-4, PD-1/PD-L1, or IDO blockade involves restored IL-2 production and proliferation of CD8(+) T cells 700 directly within the tumor microenvironment / Spranger S., Koblish H.K., Horton B., et al. // J Immunother Cancer. - 2014. - Vol. 2. - P.3.

180. Spranger, S. Melanoma-intrinsic [bgr]-catenin signaling prevents antitumor immunity / S. Spranger, R. Bao, T.F. Gajewski. // Nature. - 2015. - Vol. 523. - № 7559. - P.231-235.

181. Steidl, C. MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers / Steidl C., Shah S.P., Woolcock B.W., et al. // Nature. -2011. - Vol. 471. - P.377-381.

182. Sternberg, C. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial / Sternberg C., Davis I.D., Mardiak J. // J Clin Oncol. - 2010. - Vol. 28. - P.1061-1068.

183. Suthanthiran, M. Circulating transforming growth factor-beta1 levels and the risk for kidney disease in African Americans / Suthanthiran M., Gerber L.M., Schwartz J.E., et al. // Kidney Int. - 2009. - Vol.76. - P.72-80.

184. Takahashi, D. Sunitinib-induced nephrotic syndrome and irreversible renal dysfunction / D. Takahashi, K. Nagahama, Y. TsuuraKlapper. // Clin Exp Nephrol -2012. - Vol. 16. - P.310-315.

185. Taplin, G.V. The radioisotope renogram. An external test for individual kidney function and upper tract patency / Taplin G.V., Meredith O.M., Kade H., et al. // J Lab Clin Med. - 1956. - Vol. 48. -P. 886-888.

186. Taube, J.M. Association of PD-1, PD-1 ligands, and other features of the tumor immune microenvironment with response to anti-PD-1 therapy / Taube J.M., Klein A., Brahmer J.R., et al. // Clin Cancer Res. - 2014. - Vol. 20. - P.5064-5074.

187. Taylor, A. Radionuclide renography: a personal approach / Taylor A. // Semin Nucl Med. - 1999. - Vol. 29. - P. 102-127.

188. Taylor, A. Decision Support Systems in Diuresis Renography / A. Taylor, A. Manatunga, E.V. Garcia. // Seminars in Nucl Med. - 2007. - Vol. 38. - №1. - P.67-71.

189. Terme, M. IL-18 induces PD-1-dependent immunosuppression in cancer / Terme M., Ullrich E., Aymeric L., et al. // Cancer Res. - 2011. - №71. - P.5393-5399.

190. Thommen, D.S. Progression of Lung Cancer Is Associated with Increased Dysfunction of T Cells Defined by Coexpression of Multiple Inhibitory Receptors / Thommen, D.S., Schreiner J., Müller P., et al. // Cancer Immunol Res. - 2015. - Vol.3. -№12. - P. 344-1355.

191. Thompson, R.H. Implications of B7-H1 expression in clear cell carcinoma of the kidney for prognostication and therapy / Thompson R.H., Dong H., Kwon E.D. // Clin Cancer Res. - 2007. - Vol.13. - №2. - P.709-15.

192. Thornton, A. Expression of Helios, an Ikaros transcription factor family member, differentiates thymicderived from peripherally induced Foxp3+ T regulatory cells / Thornton A., Korty P., Tran D. // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184. - №7. -P.3433-3441.

193. Topalian, S.L. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer / Topalian S.L., Hodi F.S., Brahmer J.R., et al. // N Engl J Med. -2012. - Vol. 366. - P.2443-2454

194. Tran, D.Q. Selective expression of latency-associated peptide (LAP) and IL-1 receptor type I/II (CD121a/CD121b) on activated human FOXP3+ regulatory T cells allows for their purification from expansion cultures / Tran D.Q., Andersson J., Hardwick D. // Blood. - 2009. - Vol. 113. - P.5125-5133.

195. Tseng, S.Y. B7-DC, a new dendritic cell molecule with potent costimulatory properties for T cells / Tseng S.Y., Otsuji M., Gorski K., et al.// J Exp Med. - 2001. - Vol. 193. - P.839-846.

196. Tsushima, F. Interaction between B7-H1 and PD-1 determines initiation and reversal of T-cell anergy / Tsushima F., Yao S., Shin T., et al. // Blood. - 2007. -Vol. 110. - P.180-185.

197. Velu, V. Enhancing SIV-specific immunity in vivo by PD-1 blockade / Velu, V., Titanji K., Zhu B., et al. // Nature. - 2009. - Vol.458. - P.206-210.

198. Vogelzang, N.J. Long-term response in primary renal cancer to sequential antiangiogenic therapy / Vogelzang N.J., Samlowski W., Weissman A. // J Clin Oncol. - 2009. - Vol.27. — № 26. — P. 106-7.

199. Voo, K.S. Identification of IL-17-producing FOXP3+regulatory T cells in humans / Voo K.S., Wang Y.H., Santori F.R., et al. // PNAS. - 2009. - Vol. 106. - № 12. -P.4793-4798.

200. Waite, J.C. Th17 Response and Inflammatory Autoimmune Diseases / J.C.Waite, D. Skokos. // International Journal of Inflammation. - 2012. - 10 pages.

201. Waller, D.G. Measurement of glomerular filtration rate with technetium-99m DTPA; comparisons of plasma clearance a techniques / Waller D.G., Christopher M.K., Fleming J.S, et al. // J Nucl Med. - 1987. - Vol.28. - P.372-377.

202. Wang, L. Programmed death 1 ligand signaling regulates the generation of adaptive Foxp3+CD4+ regulatory T cells / Wang L., Pino-Lagos K., de Vries V.C., et al. // Proc Natl Acad Sci USA - 2008. - Vol.105. - P. 9331-9336

203. Wei, W.Z. Anti-tumor immunity and autoimmunity: a balancing act of regulatory T cells / Wei W.Z., Morris G.P., Kong Y.C. // Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2004. - Vol. 53. — № 2. - P.73-78.

204. Westenfelder, C. Erythropoietin stimulates proliferation of human renal carcinoma cells / Westenfelder C., Baranowski R.L. // Kidney Int. - 2000. - Vol.58. -№2. - P.647-657.

205. Wiesener, M.S. Erythropoietin gene expression in renal carcinoma is considerably more frequent than paraneoplastic polycythemia / Wiesener M.S., Munchenhagen P., Glaser M., et al. // Int J Cancer. - 2007. - Vol. 121. - №11. -P.2434-2442.

206. Workman, C. The development and function of regulatory T-cells / Workman C., Szymczak-Workman A., Collison L. // Cell. Mol. Life. Sci. -2009. - Vol. 66. - №16. - P.2603-2622.

207. Yang, J.C. Ipilimumab (anti-CTLA4 antibody) causes regression of metastatic renal cell cancer associated with enteritis and hypophysitis / Yang J.C., Hughes M., Kammula U. // J Immunother. - 2007. - Vol.30. - №8. - P.825-830.

208. Yang, Z.Z. The role of Treg cells in the cancer immunological response / Yang Z.Z., Ansell S.M. // Am. J. Immunol. - 2009. - Vol. 5. - № 1. - P.17-28.

209. Young, M.R. Tumor-derived cytokines induce bone marrow suppressor cells that mediate immunosuppression through transforming growth factor beta / Young, M.R., et al. // Cancer Immunol Immunother. - 1992. - Vol.35. — №1. - P.14-18.

210. Zarek, P.E. A2A receptor signaling promotes peripheral tolerance by inducing T-cell anergy and the generation of adaptive regulatory T cells / Zarek, P.E., Huang C.T., Lutz E.R., et al. // Blood. - 2008. - Vol.111. - P.251-259.

211. Zheng, S.G. Regulatory T cells vs Th17: differentiation of Th17 versus Treg, are the utually exclusive? / S. G. Zheng // Am J Clin Exp Imunol. - 2013. -Vol. 2. — №1. - P.94-106.

212. Zitvogel, L. Targeting PD-1/PD-L1 interactions for cancer immunotherapy / L. Zitvogel, G. Kroemer. // OncoImmunology. - 2012. - Vol. 1. — №8. — P.1223-1225.