Обоснование комбинированной терапии акне у женщин с учетом патогенетических особенностей заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат медицинских наук Чижова, Светлана Константиновна

• Чижова, Светлана Константиновна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чижова, Светлана Константиновна

Оглавление

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиопатогенетические аспекты акне

1.1.1. Определение акне

1.1.2. Эпидемиология акне

1.1.3. Этиология акне

1.1.4. Патогенез акне

1.2. Классификация и клинические проявления акне

1.2.1. Классификация акне

1.2.2. Клинические проявления акне

1.3. Лечение акне

1.3.1. Наружная терапия акне

1.3.2. Системная терапия акне

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Разделение больных на группы

2.3. Методы исследования

2.3.1.Клинические методы исследования

2.3.2. Лабораторные методы исследования

2.3.3. Инструментальные методы исследования

2.3.4. Тестирование больных

2.3.5. Описание используемых препаратов

2.3.6. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика больных

3.1.1. Жалобы больных

3.1.2. Клинические проявления акне

3.1.3. Гинекологический статус пациенток до лечения

3.2. Лабораторные характеристики больных женщин с акне до лечения

3.2.1. Гормональный статус женщин с акне до лечения

3.2.2. Показатели биохимического анализа крови у больных женщин с акне

3.2.3. Исследование свёртываемости крови у больных женщин с акне до лечения

3.3. Показатели инструментального обследования больных женщин с акне до лечения

3.3.1. Результаты себометрииу больных женщин с акне до лечения

3.3.2. Результаты корнеометрии у больных женщин с акне до лечения

3.4. Результаты лечения больных женщин с акне

3.4.1. Динамика показателей дерматологического осмотра у больных женщин с акне в результате лечения

3.4.2. Переносимость проводимой терапии

3.4.3. Динамика лабораторных показателей у больных в результате лечения

3.4.4. Динамика показателей инструментальных методов исследования

3.4.5. Определение комплаентности больных

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

17-ОНП - 17-гидроксипрогестерон

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

N0 - монооксид азота

USA - United States of America

XYY - хромосомный синдром полисомии игрек

АлАТ - аланинаминотрансфераза

Ан - андростодинон

AHA - альфа-гидрокислоты

АГТТВ - индекс активированного парциального

тромбопластиновош времени

АР - андрогенные рецепторы

ГА - гиперандрогения

ГК - гликолевая кислота

ПССГ - половые стероиды связывающий глобулин

дгт - дегидротестостерон

ДГЭА - дигидроэпиандростерон

ДГЭА-С - дигидроэпиандростерона сульфат

ДИА - дерматологический индекс акне

е2 -эстрадиол

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИЛ-1 - интерлейкин-1

индекс Тобщ/Е2 - соотношение андрогенов и эстрадиола

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

КФК - креатинфосфокиназа

лг - лютеинизирующий гормон

лгтвп - липопротеины высокой плотности

лпнп - липопротеины низкой плотности

лпонгг - липопротеины очень низкой плотности

ЛТВ4 - лейкотриен В4

МГМСУ - Московский государственный медико-

стоматологический университет

ММА им. И.М. Сеченова - Московская медицинская академия им. И.М.

Сеченова (ныне - 1 МГМУ им. И.М. Сеченова

- 1 Московский государственный медицинский

университет им. И.М. Сеченова)

НИИ - научно-исследовательский институт

ПК - персональный компьютер

ПКЯ - поликистоз яичников

ПМС - предменструальный синдром

РОДВ - Российское общество дерматовенерологов

СВФ - сально-волосяные фолликулы

соэ - скорость оседания эритроцитов

ТВ - тромбиновое время

тг - триглицериды

Тобщ - тестостерон общий

т А св - тестостерон свободный

ТФР - трансформирующие факторы роста

тэпв - трансэпидермальная потеря влаги

УЗИ - ультразвуковое исследование

УЗ-признаки - ультразвуковые признаки

усл.ед - условные единицы

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ФПДО - факультет последипломного образования

ФРФ - фактор роста фибробласта

ФСГ - фолликулстимулирующий гормон

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЭЭ - этинилэстрадиол

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование комбинированной терапии акне у женщин с учетом патогенетических особенностей заболевания»

ВВЕДЕНИЕ

Акне - одно из наиболее распространённых заболеваний кожи, поражающее до 85% лиц в возрасте от 12 до 25 лет и 11% - старше 25 лет. Заболевание протекает годами и часто приводит к формированию физических дефектов и психоэмоциональному (Кубанова A.A. с соавт., 2010; Cunliffe W.J., 2000; Bhate К., et al., 2013).

Хотя патофизиология акне считается однотипной и четко охарактеризованной, эпидемиологические и триггерные факторы многообразны, а последствия после ликвидации угрей зачастую — стойкими. У большинства больных акне прослеживается генетическая предрасположенность, которая проявляется либо дисфункцией половых желёз с гиперпродукцией андрогенов, либо повышенной чувствительностью клеток сальных желёз к продуктам обмена тестостерона. (Потекаев H.H., 2011; Манухин И.Б. с соавт., 2006; Беляков, 2002; Di Landro А., et al., 2012).

Андрогены влияют на кератинизацию сально-волосяного фолликула, изменяют свойства и количество кожного сала, что впоследствии приводит к формированию сальных кист и воспалительных элементов. На сегодняшний день существует большое разнообразие лекарственных препаратов для лечения акне, которые отвечают современным требованиям и воздействуют на все факторы патогенеза заболевания. Однако, единственным средством, влияющим на основной этиологический фактор развития себореи и акне - гиперандрогению (ГА), остаётся гормональная антиандрогенная терапия. Приём антиандрогенных препаратов в комплексной терапии акне приводит к хорошим стойким результатам, но их использование ограничено: повышается склонность к тромбообразованию, усиливается риск возникновения гиперпролиферативных процессов. При своевременном обследовании с целью выявления причины ГА и последующем его лечении видимый косметический эффект от проводимой терапии наступает в среднем через 6 месяцев (Thiboutot D, Chen W. 2003;Кубанова A.A. с соавт., 2010).

В то же время, применение препарата из группы ретиноидов -изотретиноина, даёт видимый эффект от терапии уже через 1,5-2 месяца, хотя рекомендованный курс лечения и продолжается минимум 16 недель. Также, изотретиноин является абсолютно тератогенным препаратом, что определяет необходимость надёжной контрацепции во время терапии системными ретиноидами. Таким образом, своевременная коррекция гормональных изменений в сочетании с системной терапией с использованием ароматических ретиноидов позволит оптимизировать терапию акне у женщин, воздействуя как на причину их возникновения (ГА), так и на следствие (изменение со стороны сальной железы) (Кузнецова И.В., 2007).

Цель исследования

Оптимизация терапии средней и тяжёлой степени тяжести течения

акне у женщин.

Задачи исследования

1. Изучить клинические особенности течения акне у женщин с яичниковой формой гиперандрогении.

2. Определить уровень гормональных отклонений при среднетяжелой и тяжёлой степени тяжести течения акне у женщин с яичниковой гиперандрогенией.

3. Разработать и оценить эффективность комбинированной терапии различной степени тяжести акне у женщин с яичниковой гиперандрогенией с использованием системного ретиноида и комбинированного орального контрацептива с антиандрогенным эффектом.

4. На основании результатов лабораторных и инструментальных методов обследования определить переносимость использованных нами методов терапии среднетяжелой и тяжёлой формой акне у женщин с яичниковой гиперандрогенией.

5. Оценить приверженность пациенток со средней и тяжёлой степенью тяжести течения акне с яичниковой гиперандрогенией к использованным методам лечения.

Новизна исследования

В результате проведённого исследования была установлена зависимость тяжести течения акне у женщин с яичниковой формой гиперандрогении от наследственного фактора.

При акне средней и тяжёлой степени тяжести у женщин с яичниковой формой гиперандрогенией выявлены метаболические отклонения, характеризующиеся наличием дислипидемии, что дало основание для назначения современного комбинированного орального контрацептива Джес, способствующего нормализации показателей липидного обмена.

При сравнительном анализе данных по изучению эффективности использованных нами методов лечения больных женщин со средней и тяжёлой степенью тяжести течения акне с яичниковой формой гиперандрогении впервые определена высокая эффективность комбинированного использования низких доз изотретиноина и современного комбинированного орального контрацептива, а также хорошая переносимость метода.

Применение разработанного комбинированного метода лечения наблюдаемых женщин с акне способствовало повышению приверженности больных к лечению по сравнению с группой больных, где использование ретиноида проводилось по стандартной методике.

Практическая значимость работы

С целью повышения эффективности лечения женщин, страдающих средней и тяжёлой степенью тяжести течения акне и яичниковой формой гиперандрогении, в результате исследования была обоснована комбинированная терапия с использованием изотретиноина в низкой дозе (10

мг/сут) и современного антиандрогенного комбинированного орального контрацептива.

Показана высокая эффективность и безопасность метода комбинированной терапии больных женщин со средней и тяжёлой степенью тяжести течения акне и яичниковой гиперандрогений с использованием изотретиноина в низкой дозе и современного антиандрогенного комбинированного орального контрацептива, что позволяет снизить дозы системного ретиноида при, оказывая влияние на этиологию и патогенез заболевания.

Разработанная комбинированная терапия обуславливает высокий уровень приверженности больных к лечению.

Положения, выносимые на защиту

1. Средняя и тяжёлая степени тяжести течения акне у женщин с яичниковой гиперандрогенией характеризуется преимущественной локализацией высыпаний в нижней трети лица, а также более тяжелым течением у лиц с наследственной отягощенностью по линиям обоих родителей.

2. Гормональные отклонения при яичниковой гиперандрогении у женщин со средним и тяжёлым течением акне выражаются повышением секреции ЛГ, гонадотропного индекса, уровня общего и свободного тестостерона, увеличением концентрации андростендиона, ДГЭА-С, 17-ОНП и индекса Тобщ/Ез.

3. Разработанный метод терапии средней и тяжёлой степени тяжести течения акне у женщин с использованием низких доз изотретиноина и низкодоированного комбинированного орального контрацептива способствует формированию клинической ремиссии у подавляющего большинства больных (более 90 %) .

4. Использование комбинации изотретиноина в низких дозах и комбинированного орального контрацептива обуславливает хорошую

переносимость лечения и низкую долю вероятности формирования нежелательных явлений.

5. Наибольшая комплаентность больных женщин со средней и тяжёлой степенью акне наблюдалась в группах, где отмечалась хорошая переносимость лечения.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы дерматологических отделений ООО «Центр лечебной косметики «Даная», ГКБ№14 им В.Г. Короленко, а также в программу лекций и практических занятий на кафедре кожных и венерических болезней МГМСУ им А.И. Евдокимова Минздрава РФ для студентов лечебного факультета и слушателей ФПДО.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на VI Научно-практической конференции, посвященной памяти профессора Машкиллейсона (Москва, 16 ноября 2010).

Апробация диссертации проведена на научной конференции сотрудников кафедры кожных и венерических болезней Московского государственного медико-стоматологического университета 25 мая 2012 года.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ из них 4, в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объём и структура работы

Работа изложена на 113 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», «Результаты исследования», «Заключение», выводы и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 13 рисунками. Список используемой литературы включает 48 наименований отечественных и 96 иностранных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Этиопатогенетические аспекты акне

1.1.1. Определение акне

Акне представляет собой мультифакторное заболевание, основное значение в развитии которого придаётся дисфункции половых желёз с возникновением гиперандрогении, увеличению чувствительности гормональных рецепторов кожи к андрогенным стимулам или комбинация этих двух причин (Скрипкин Ю.К. и соавт., 1993; Соколовский Е.В. и соавт., 1998; Deplewski D, Rosenfield RL. 2000).

Существуют различные определения дерматоза. Акне - это хроническое заболевание, проявляющиеся открытыми и закрытыми комедонами и воспалительными поражениями кожи в виде папул, пустул, узлов (Клинические рекомендации по ведению больных акне, РОДВ, 2010). Акне -это хроническое воспалительное заболевание, сальных желёз человека, расположенных на коже лица, груди, плеч и спины (Zouboulis С.С. et al., 2005).

1.1.2. Эпидемиология акне

Акне (угри) - наиболее часто встречающееся в дерматологии заболевание. По данным официальной статистики в России, акне диагностируется у 88% обследованного населения в возрасте от 16 до 25 лет. (Кубанова A.A., 2003).

Акне может развиться в любом возрасте, включая неонатальный период и детство, однако, наиболее часто регистрируется в возрасте пубертата и у взрослого населения. Неонатальные акне характеризуются образованием на коже лица комедонов различной величины и воспалительных элементов, которые в основном локализуются на коже щёк младенцев. Это состояние обусловлено воздействием фетоплацентарных гормонов, а также андрогенов,

продуцируемых надпочечниками и яичниками матери и разрешается к трём месяцам жизни детей, но может персистировать до года (Katsmbas A.D., Katuolis A.C., Stravopoulos P. 1999).

У женщин дебют акне приходится на период адренархе (в 8-10 лет). Начало акне в этот период ассоциировано с повышением уровня дигидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) - слабым андрогеном надпочечников. Большинство акне в препубертате у женщин характеризуются наличием комедонов и небольшим количеством папул и пустул (Lucky A.W., Biro F.M., Huster G.A. et al.,., 1994).

Акне вульгарис обычно дебютирует в раннем подростковом возрасте, что обуславливает более раннее начало дерматоза у девушек, чем у юношей, с пиком заболеваемости у женщин в 17 и у мужчин в 19-20 лет. Кожа лица наиболее часто поражается в первую очередь, затем сыпь может перейти на кожу туловища, что отмечается в 30% случаев (Cunliffe W.J., Gollnick Н.Р.М. Acne-Diagnosis and Management. London: Martin Dunitz, 2001.; Herane M.I., Ando I. Acne in infancy and acne genetics. Dermatology, 2003; 206:24-8).

Большинство подростков страдают лёгкой степенью акне с наличием мелких комедонов и воспалительных элементов - физиологические акне, которые обычно продолжаются несколько лет и самопроизвольно разрешаются. О клиническом течении акне можно свидетельствовать при наличии акне в 23-25 лет, которые могут персистировать до 30-45 лет (Goulden V., Clark S.M., Cunliffe W.J. Post-adolescent acne: a review of clinical features. Br. J. Dermatol., 1997; 136:66-70).

B. Dreno, F. Poli (2002) установили, что средней и тяжёлой степенью тяжести акне страдают около 20% молодых женщин, из них у 25% заболевание регрессирует с формированием косметических дефектов, представленных Рубцовыми изменениями. В настоящее время регистрируется увеличение количества случаев, когда дебют акне приходится на возраст старше 25 лет, что наиболее часто прослеживается у

женщин (Адаскевич И.П., 2000; Brown S.K., Shalita A.R., 1998; Cargnello A.J., 1999; Ustatin R.P., Quan M.A., Strick R., 1998; Webster G.F., 2002). Угри у взрослых женщин, имеющие торпидное течение, резистентные к дерматологическому лечению и сочетающиеся с другими периферическими признаками, часто ассоциируются с клинической гиперандрогенией (Vexiau R, Baspeyras М., Chaspoux С., 2002).

1.1.3. Этиология окне

Кожа является главным звеном метаболизма половых стероидных гормонов, и их действие осуществляется через специфические андрогенные рецепторы (АР), которые обнаруживаются в различных андрогенозависимых структурах. Эпидермис, волосяные фолликулы, сальные железы, меланоциты и фибробласты являются основными кожными мишенями для половых стероидов (Chen W.C., Thiboutot D., Zouboulis C.C., 2008).

Акне, как результат избыточной деятельности сальных желёз, связывают с изменениями гормонального баланса в организме. Секреция кожного сала регулируется нейрогенными и гормональными механизмами организма. К гормонам, подавляющим салоотделение, относятся эстрогены, в то время как андрогены, прогестерон и глюкокортикоиды стимулируют продукцию сала. Спектр действия андрогенов в отношении сальных желёз заключается в увеличении размеров себоцитов, повышении их секреторной активности, усилении пролиферации кератиноцитов, вследствие чего происходит закупорка устьев волосяных протоков и возникновение невоспалительных элементов акне (комедонов). Присоединение бактериальной микрофлоры ведёт к развитию воспаления и формированию воспалительных элементов (папулы, пустулы, узлы, флегмоны и кисты) (Layton A.M., Thiboutot D., Bettoli V., 2004, Karrer-Voegeli S, Rey F, Reymond MJ, et al. 2009).

Пусковым моментом в развитии акне являются генетические факторы. По данным К.Н. Суворовой (2000), разная экспрессивность и аллельные

вариации генов, детерминирующих развитие сальных желёз и их функциональную способность, ферментов и гормонов в немалой степени определяют тяжесть клинических проявлений. Кроме этого, имеются сообщения о наличии ядерного R-фактора, определяющего генетическую предрасположенность. Этими фактами, вероятно, можно объяснить у одних пациентов развитие быстро проходящих физиологических акне, а у других -тяжёлых форм (Chen W., Yang С.С., Sheu Н.М. et al., 2006).

Важную роль играет генетически детерминированный тип секреции сальных желёз в период полового созревания (Cunliffe W.J. et al., 2000). По данным исследований, вероятность развития акне у подростков при наличии заболевания в семье или у родственников составляет от 50-60% (Katz H.I., 2000).

Секреция кожного сала регулируется нейрогенными и гормональными механизмами. Для андрогенного биосинтеза необходимы три фермента: цитохром Р450 отщепления боковой цепи холестерина (P450scc), Зр-гидрокси-стероиддегидрогеназа (ЗР-ГСД) и 17а-гидроксилаза/С 17-20 лиаза цитохром Р450 (Р45017а). Разная степень активации этих энзимов на разных этапах развития фолликула обеспечивает изменение характера биосинтеза и его конечного продукта (Cordain L., Lindeberg S., Hurtado M. et al., 2009).

Эндокринными регуляторами интерстициальных клеток у человека являются лютеинизирующий гормон (JIT) и инсулин. Рецепторы ЛГ и инсулина обнаружены в тека-интерстициальных, вторичных интерстициальных и тека-лютеиновых клетках. Взаимодействуя с рецептором, ЛГ повышает активность всех трёх ферментов, участвующих в синтезе андрогенов. Предполагается, что инсулин может самостоятельно повышать андрогенный синтез, но более вероятно, что он выступает как синергист ЛГ (Cunliffe W.J., Holland D.B., Clark S.M., Stables G.I., 2005, S lay den S.M., Moran С., Jr Sams W.M. et al 2001).

В регуляцию стероидогенеза в яичниках также включены разнообразные аутокринные/паракринные факторы (Azziz R., Nestler J.E., Dewailly D., 1997): инсулиноподобные факторы роста (ИФР) и ингибин, которые повышают JTT-зависимый синтез андрогенов; активин, трансформирующие факторы роста (ТФР) и фактор роста фибробласта (ФРФ), цитокииы, которые оказывают противоположное воздействие (Czernielewski J. et al., 2004).

Надпочечниковые андрогены являются Cl9 стероидами, большинство из них подобно андрогенам, продуцируемым яичниками и яичками. Но если основными андрогенами гонад считаются андростендион и тестостерон, то надпочечники вырабатывают значительные количества

дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и его сульфата (ДГЭА-С), причём синтез последнего в гонадах не происходит (Bayne Е.К., Flanagan J., Einstein M., Chen W.C., Thiboutot D., Zouboulis C.C., 2002).

Сальные железы чувствительны ко всем известным андрогенам, но если влияние слабых андрогенов дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и его сульфата (ДГЭА-С) на салоотделение минимально, то андростендион, тестостерон и особенно дегидротестостерон (ДГТ) оказывают значительное воздействие на функцию сальных желёз. Клетки сальных желёз также обладают гормональной активностью, осуществляя конверсию тестостерона в более активный ДГТ с помощью фермента 5а-редуктазы (Rosen М.Р., Breitkopf D.M., Nagamani M., 2003).

Андрогены циркулируют в крови в связанном виде. Наиболее важным транспортным белком, обладающим высоким сродством к половым гормонам, является половые стероиды связывающий глобулин (ПССГ), продуцируемый, главным образом, печенью, в незначительных количествах -яичниками, маткой, молочной железой. Основной функцией ПССГ считается ограничение свободных, т.е. биологически активных, фракций половых стероидов, следовательно, изменение концентрации ПССГ имеет большое

значение в реализации биологических эффектов эстрогенов и андрогенов (Katz H.I. et al., 2000, Archer JS, Chang RJ 2004 ).

У взрослых женщин концентрации ПССГ в 2 раза выше, чем у взрослых мужчин. Это половое различие объясняется тем, что эстрогены стимулируют, а андрогены тормозят продукцию ПССГ. У женщин с гирсутизмом и повышенным уровнем андрогенов концентрация ПССГ ниже, чем у здоровых (Серов В.Н., Никитин C.B., 2000).

Ввиду столь высокой чувствительности синтеза ПССГ к эстрогенной стимуляции и андрогенному торможению уровень этого белка в крови считается главным фактором, контролирующим соотношение между биологически активными андрогенами и эстрогенами. Это соотношение важно учитывать при интерпретации уровней гормонов в крови и их биологического действия на ткани-мишени (Thorneycroft H., Gollnick, 2003).

В многочисленных исследованиях установлено, что инсулин также может прямо подавлять продукцию глобулина, связывающего половые гормоны печенью, а в условиях гиперинсулинемии этот эффект усиливается. При этом полагают, что инсулин, а не половые гормоны, является основным регулятором синтеза глобулина, связывающего половые гормоны (ПССГ). Снижение уровня ССГ приводит к возрастанию концентрации свободного и, следовательно, биологически активного тестостерона (Benagiano G., Primiero F.M., Farris M., 2004).

Спектр влияния андрогенов на сальную железу заключается в увеличении себоцитов, повышении продукции кожного сала, усилении пролиферации и эпителия, выстилающего сальноволосяной фолликул, что, в свою очередь, приводит к формированию невоспалительных элементов -закрытых и открытых комедонов. В результате формирования анаэробных условий происходит активизация протозойной флоры, что способствует появлению воспалительных элементов сыпи - пустул, папул, узлов и кист

(Роговская С.И., с соавт., 2002; Cordain L., Lindeberg S., Hurtado M. et al., 2002.).

1.1.4. Патогенез акпе

В основе патогенеза акне является патологическая дисфункция сальных желёз многофакторной этиологии, но признано, что основными патогенетическими механизмами развития акне являются андрогензависимая гиперсекреция кожного сала, фолликулярный гиперкератоз, размножение Propionbacterium acne в блокированной сальной железе с развитием воспаления (Саламова И.В., 1995; Красносельских Т.В., Аравийская Е.А., Соколовский Е.В., 1998; Шишкова М.В., 2001; Самгин М.А., Монахов С.А., 2003; Cunliffe W.J., Holland D.B., Clark S.M., Stables G.L., 2000; Czernielewski J., 2001; Gollnick H., 2001; Jacyk W.K., Millikan L.E., 2001; Zouboulis C.C., 2001). Секреция кожного сала зависит от многих факторов: возраста, пола, температуры, биологического ритма. Но чаще всего этот показатель -индикатор андрогенной активности.

При акне происходит нарушение процессов ороговения в устье волосяных фолликулов. Процесс слущивания чешуек эпителия с канала волосяного фолликула регулируется белком - профилаггрином, который располагается в шиповатом слое эпителия (Аравийская Е.А. и соавт., 1998). В клетках зернистого слоя этот белок преобразуется в филаггрин и находится в кератогиалиновых гранулах. Филаггрин в клетках эпителия способствует агрегации отдельных филаментов, составляющих цитоскелет, в единый комплекс. Исходом этой агрегации является превращение клетки в роговую чешуйку. При акне происходит повышенное накопление и профилаггрина и филаггрина в эпителии и, как следствие этого, фолликулярный гиперкератоз, который ведет к расширению волосяного канала. Впоследствии такой расширенный канал наполняется салом и клеточным детритом, что приводит к его закупорке и образованию микрокомедона (Akimoto N., Sato T., Sakiguchi T. et al, 2002.).

Если обтурация преобладает в acroinfundibulum - формируется открытый комедон, черный цвет которого обусловлен продуктами окисления липидов кожного сала, в основном сквалена, а не меланином, как считалось ранее (Zouboulis С.С., 1998; Czernielewski J., 2001). Обтурация в области infrainfundibulum СВФ ведет к образованию закрытого комедона. Комедон является первоначальным изменением кожи при акне и представляет собой «слепок» протока СВФ, состоящий из отторгшихся корнеоцитов и микроорганизмов, склеенных кожным салом (Cunliffe W.J., Holland D.B., Clark S.M., Stables G.I., 2000).

Обтурация протока СВФ создаёт благоприятные анаэробные условия для размножения факультативных анаэробов Propionibacterium acnes и Propionibacterium granulosum (Brown S.K., Shalita A.R., 1998; Webster G.F., 2002).

Многие исследования показали, что воспалительный процесс в сальных железах вызывается такими видами микроорганизмов, как пропионобактериями акне; стафилококками, преимущественно 11-го типа; малассезией (Leeming J. и Cunliff W.J., Ingman Е., 2001).

Пропионбактерии - это микроаэрофильные граммположительные микроорганизмы, входящие в состав нормальной микрофлоры кожи. Существует несколько разновидностей данных микроорганизмов: P.acnes, P.avidum, P.granulosum, P.innocium, P.propionicum. Основную роль в превращении комедонов в акнеформные воспалительные высыпания играют P.acnes. Комедоны образуются лишь при большом скоплении Р. acnes. Продукты жизнедеятельности P.acnes (липазы, протеазы и другие энзимы) стимулируют комедонообразование и ' повреждение фолликулярного эпителия. Данные бактерии продуцируют антигены, инициирующие образование ЦИК, а также хемоаттрактанты (полиморфно-ядерный лейкоцитарный хемотаксический фактор), проникающие через стенку интактного фолликула и инициирующие образование лейкоцитарного вала

вокруг фолликула. Все это приводит к развитию перифолликулярной воспалительной реакции (Jansen J.J., Plewig G., Kligman A.M., 1998).

Антигены микроорганизмов привлекают к СВФ из периферической крови мононуклеарные фагоциты и нейтрофилы, которые продуцируют интерлейкины la, lß и ФНО-а, стимулируют систему комплемента. Эти провоспалительные цитокины активируют фермент циклооксигеназу, в результате чего из арахидоновой кислоты образуется главный медиатор воспаления - лейкотриен В4 (J1TB4). J1TB4 активирует нейтрофилы, Т-лимфоциты, моноциты и эозинофилы с последующим высвобождением ими гидролитических ферментов и монооксида азота (NO) (Czernielewski J., 2001; Leyden J.J., 2001; Wolf J.E., 2001; Coquette A., Berna N., Vandenbosch A. et al., 2003.). Разрушение стенки сальной железы с выходом её содержимого в дерму обуславливает картину воспаления, что проявляется в виде папул, пустул, узлов и кист (Guy R., Kealey Т., 1998; Plewig G., Kligman A.M, Jansen J.J., 2000; Jeremy A.H., Holland D.B., Roberts S.G. et al., 2003).

Хотя роль P.acnes в развитии воспаления несомненна, тем не менее, они не проявляют патогенных свойств у здоровых людей. Для того чтобы вызвать формирование одного пустулезного элемента, необходимо ввести в кожу около миллиарда пропионбактерий. Количество бактерий в высыпаниях не коррелирует с тяжестью заболевания. Наиболее высокая степень колонизации наблюдается при комедональной и папулопустулезной формах. Невысокое содержание этих микроорганизмов в нодулокистозных акне объясняется фагоцитозом P.acnes клетками микроокружения и генерацией лейкоцитами различных форм активного кислорода, губительно действующих на микроаэрофильные бактерии. Интересным является тот факт, что при тяжёлых формах акне чаще выделяется P.granulosum (in vitro он обладает более выраженными протеолитическим и антигенстимулирующим действием). Но, так как in vivo он не выделяется как монокультура, то вопрос

о его патогенности остается открытым (Ingham Е., 1999; Plewig G., Kligman A.M., Jansen J.J., 2000).

Последние данные исследований пересматривают этиологическую роль P.acnes. Во всех комедонах у больных акне определяется высокий уровень ИЛ-1. Гистологическое исследование свежих высыпаний показало, что перифолликулярный инфильтрат представлен мононуклеарами и Т-клетками, а нейтрофилы появляются позже (Leeming J. и Cunliff W.J., Ingman Е., 2001; Jappe U., 2003).

Таким образом, уточнение патогенетических механизмов акне представляет с одной стороны большой теоретический интерес, с другой -имеет бесспорную практическую значимость, определяя новые направления профилактики и патогенетической терапии данного дерматоза (Баринова А.Н., 2003; Toyoda M., Morohashi M., 2001).

Исследования последних лет существенно повлияли на классические взгляды в отношении патогенеза акне. Считается, что воздействие андрогенов на себоциты, уровень липидов кожи, и конечно же воспалительные процессы, регулируются, главным образом, нейроактивными пептидами, которые обуславливают многофакторность патогенеза дерматоза. Кроме того упоминается все больше свидетельств о том, что наследственные факторы не играют важную роль в развитии акне (Herane M I, Ando I. Dermatology 2003: 206: 24-28).

1.2. Классификация и клинические проявления акне

1.2.1. Классификация акне

Существует несколько классификаций акне, однако, единой признанной пока нет. Все они основаны либо на клинических проявлениях заболевания, либо на оценке их тяжести.

Классификация, предложенная D.M. Pariser и соавт. (1986) и дополненная G. Plewig, A. Kligman (1993), отражает различные степени тяжести проявлений акне.

1. Комедоны и многочисленные папулы без выраженных воспалительных явлений.

2. Папулы и единичные пустулы.

3. Папулы, пустулы и единичные кисты, выраженные воспалительные явления.

4. Преобладание сливных инфильтратов.

Часто используют классификацию, предложенную A.A. Каламкаряном и А.М. Бухарович (1990), отражающую клинические формы заболевания:

1. Папулезная форма заболевания (а. papulosa)

2. Пустулезная (а. pustulosa)

3. Индуративная (a. indurativa)

4. Абсцедирующие угри (a. confluent)

5. Флегмонозные угри (а. phlegmonosa)

6. Некротические угри (a. necrotica)

7. Шаровидные угри (а. conglobata)

Наиболее полной является классификация, предложенная G. Plewig и А.М. Kligman (1993).

6. Юношеские угри (acne juveniles)

A) Комедональные угри (acne comedonica)

Б) Папуло-пустулезные угри (acne papulopustulosa)

B) Узловатокистозные угри (acne nobulocystica) Г) Молниеносные угри (acne fulminans)

7. Угри взрослых (acne adultorum)

A) Поздние угри (acne tarda)

Б) Инверсные угри (acne inversa)

B) «Bodybuilding acne»

Г) Шаровидные или нагроможденные угри (acne conglobate).

8. Угри детского возраста (childhood acne) А) Угри новорожденных (acne neonatorum)

Б) Угри детей (acne infantum)

9. Угри, вызванные экзогенными причинами (acne venenata, contact acne)

10. Угри, вызванные механическими факторами (acne mechanica)

11. Акнеформные высыпания

Классификация, предложенная К.Н. Суворовой и Н.В. Котовой (1997), основана на этиопатогенетическом факторе акне.

A. Конституциональные акне, идиопатические акне

1. Себорейные акне в детском, подростковом, юношеском возрасте: -акне новорожденных (acne neonatorium)

-акне младенцев (acne infantum) -юношеские акне (acne juvenilis)

2. Поздние акне:

- предменструальные акне

- постменопаузные акне;

- поздние гиперандрогенные акне (синдром Штейна-Левенталя и другие гиперандрогении у женщин);

- конглобатно-кистозные акне у мужчин с хромосомным синдромом полисомии игрек (XYY) и синдромом Клайнфельтера;

Б. Провоцированные акне

1. Артифициальные (механические, травматические)

2. Масляные (в том числе профессиональные, смоляные и дегтярные)

3. Косметические (acne toxica, acne venenata, acne de la brilliantine)

4. Экскориированные акне (acne exorice des jeunes filles, acne neurotica)

B. Особые формы акне

1. Грамотрицательные фолликулиты

2. «Пиодермия лица»

3. Резистентные акне

Экспертным советом Российского общества дерматовенерологов в 2010 году предложена для использования в клинической практике следующая

классификация, которая представляет собой модификацию классификации в. Plevig, М. К^тап:

^ Акне обыкновенные ^ Комедональные акне Папулопустулёзные акне

Узловатокистозные акне Особые формы акне ^ Акне новорожденных ^ Акне детского возраста

^ Инверсные акне (интертригинозные акне, абсцедирующий подрывающий периофолликулит и фолликулит волосистой части головы) ^ Молниеносные акне

Тропические акне ^ Экскориированные акне

^ Акне, обусловленные эндокринной патологией (адреногентиальный синдром, синдром поликистоза яичников и др) Экзогенные акне ^ Акне, вызванные химическими вещёствами ^ Акне, вызванные механическим воздействием

Медикаментозные акне Для оценки степени тяжести акне в практических условиях наиболее удобна классификация, также предложенная в. Plevig, М. К^тап, 2004.

Степень оценки тяжести высыпаний акне

I. Acne II. Acne Papulopustulosa (лёгкая) III. Acne Papulopustulosa (средняя) IV. Acne Papulopustulosa (тяжёлая)

comedonica

Комедоны <20 >20 >20 много

Папулы/ пустулы < 10 10-20 >20 много

Папулы нет <10 10-20 >20

Узлы/кисты нет нет мало много

Воспаление нет чёткое сильное Очень сильное и глубокое

- ■ * Рубцы нет нет есть есть

1.2.2. Клинические проявления акне

Помимо морфологического обозначения формы акне в определении тяжести болезни имеет значение количество элементов акне, динамика поражений, осложнения, ответ на терапию. (Inghan Е., Мс Geown С., Till А., Walters С., 1998).

Клиническая картина акне характеризуется полиморфными высыпаниями и представлена открытыми и закрытыми комедонами, фолликулярными папулами, папуло-пустулами, пустулами, узлами, иногда с фистулами, кистами и образованием рубцов. Течение заболевания волнообразное, с частыми обострениями (Адаскевич В.П., 2000).

В.П. Адаскевич (2000) перечисляет 17 акне-элементов, разделяя их на: первичные невоспалительные, вторичные воспалительные и третичные поствоспалительные. Большинство авторов выделяют комедональные и воспалительные формы акне; многие дерматовенерологи подчёркивают также клиническое значение разнообразных элементов постакне. Вариабельность и полиморфизм проявлений акне постоянно подчеркивается как существенная черта этой болезни (Jansen Т., Plevig G., 1999).

В клиническом диагнозе принято указывать преобладающие типы элементов, что способствует выбору лечения и оценке тяжести заболевания. Комедональные акне, не осложненные, и не сопровождающиеся воспалительными элементами, в редких случаях оцениваются как тяжёлые. Среди воспалительных элементов различают папулёзные, пустулёзные, узловатые. Менее тяжелым вариантом последних, являются индуративные, более тяжелым - шаровидные, нагромождённые, конглобатные (с двумя и более черными головками). Выделяют тяжёлые деструктивные типы поражений: узловатокистозные, абсцедирующие, колликвативные, келоидные, рубцующиеся, осложнённые синусовыми трактами и абсцедирующими фистулезными ходами (Аравийская Е.А. и др., 1998; Соколовский Е.В. и др., 1998; Адаскевич В.П., 2000).

1.3. Лечение акне

Несмотря на все методы и схемы лечения, в терапии акне проблема улучшения методов лечения, а также дальнейшее изучение причин развития заболевания остаются весьма актуальными (Самгин М.А., Монахов С.А., 2003; Cordain L. et al., 2002).

Все факторы возникновения, сложные патогенетические механизмы акне и различные клинические формы заболевания, являются причиной большого количества используемых схем лечения. Правильное сочетание разных препаратов для системной и наружной терапии позволяет получить хорошие результаты у большинства лиц, страдающих акне (Лангнер А., Стомпур В.,

1991). Для лечения акне используют как местные, так и общие средства (Полонская Н., 2002; Но V.C. et al., 1995; Leyden J.J., 1997).

1.3. J. Наружная терапия акне

Традиционно для лечения акне применяют кератолитические средства: салициловая, борная кислоты и резорцин, которые используются в виде спиртовых растворов разных концентраций (0,5-2%) и применяются 1-2 раза в день после умывания. При папуло-пустулёзных формах назначают взбалтываемые взвеси с 5-10% содержанием серы, а при индуративных формах - мази: серная (5-10%), серно-резорциновая (5%), серно-дегтярная. Также такие средства обладают противовоспалительным, антибактериальным и комедонолитическим действием и оказывают временный эффект (Самцов А.В., Шимановский Н.Л., 1999).

В последние годы появились новые препараты, обладающие всеми перечисленными выше свойствами.

Ароматические ретииоиды в форме наружных препаратов (адапален, клензит и др.) являются наиболее эффективными комедонолитическими средствами. (Tsukada М., Schroder М., Roos Т.С. et al., 2000) Они устраняют фолликулярный гиперкератоз и закупорку фолликулов, а, следовательно, уменьшают рост P.acnes за счёт устранения анаэробных условий в сальных протоках. Путем избирательного связывания специфических ядерных рецепторов эпидермоцитов ретиноиды влияют на процессы кератинизации фолликулов.

Однако при их применении возможно развитие ретиноевого дерматита, который проявляется воспалением и обильным шелушением (Kang S., Voorhees J.J., 1999; Czernielewski J. et al., 2001; Gollnick H., 2001; Jacyk W.K., 2001; Leyden J.J., 2001; Millikan L.E., 2001; Shalita A., 2001; Tu P., Zhu X.-J. et al., 2001; ThiboutotD.M., 2001; Wolf J.E., 2001; Zouboulis C.C., 2001).

Депигментирующими свойствами обладает азелаиповая кислота, которая устраняет гиперкератоз устья фолликула сальных желёз, уменьшает

толщину эпидермиса, и, при длительном использовании, приводит к нормализации процесса дифференцировки клеток эпидермиса. Азелаиновая кислота оказывает умеренное противомикробное, а также

противовоспалительное действие, уменьшая метаболизм нейтрофильных гранулоцитов и выработку свободнорадикальных форм кислорода. Так же , азелаиновая кислота оказывает местное антиандрогенное действие: она ингибирует активность 5-а-редуктазы I типа, что приводит к снижению содержания дигидротестостерона в себоцитах, тем самым нормализуя процессы кератинизации и салоотделения (Олисова О.Ю., Галиуллина Н.И., 2004).

При лечении азелаиновой кислотой возможны появления побочных нежелательных явлений, таких как раздражение кожи, в виде покраснения, жжения, зуда и шелушения, которые проходят самостоятельно и в дальнейшем не трубуют отмены препарата (Курдина М.И., 2005).

Бепзоилпероксид обладает подсушивающим, кератолитическим и бактериостатическим действием. Те препараты, которые содержат бензоилпероксид, приводят к образованию различных форм активного кислорода, который подавляет размножение P.acnes. Препараты дают положительный эффект при лечении больных с легкими формами акне, но, в ряде случаев, могут вызвать контактный дерматит (Valacchi G., Rimbach G., Saliou С. et al., 2001).

Следует отметить, что терапия бензоилпероксидом, третиноином или азелаиновой кислотой эффективна только при длительном использовании препарата, в частности, не менее 3 месяцев. В ряде случаев они могут вызывать раздражение кожи - простой дерматит (Соколовский Е.В., Аравийская Е.А., Красносельских Т.В., 1998).

Альфа-гидрокислоты (AHA) — яблочная, тартаровая, цитрусовая, молочная и гликолевая кислоты обладают комедолитическим свойством и широко используются в косметологии. Так, химический пилинг с 30-70%

гликолевой кислотой (ГК) рекомендуется применять как монотерапия, так и в комбинации с ретиноидами, позволяющими добиться хорошего терапевтического эффекта. Обычно химический пилинг проводится утром, а ретиноиды назначаются в вечернее время. Хорошие результаты получены при ежедневном назначении 10% крема с гликолевой кислотой у пациентов с поздними акне в течение 8 нед. Препараты с низкой концентрацией гликолевой кислоты предпочтительно использовать для лечения в период ремиссии, а также для профилактики осложнений, когда есть пигментация и постакне (Бутов Ю.С., Полонская H.A., 2004).

Антибактериальные препараты наружного применения (эритромицин, тетрациклин, гарамицин, клиндамицин и др.) не оказывают комедонолитического действия, поэтому их назначают только при преобладании у пациента папуло-пустулёзных элементов. Антибактериальные средства являются препаратами второго ряда и назначаются наружно в случае непереносимости или неэффективности бензоилпероксида, третиноина и азелаиновой кислоты. Однако наружное применение антибиотиков при лечении акне, создающее высокие концентрации препарата в месте аппликации, может приводить к развитию резистентности микрофлоры кожи и, в частности, P.acnes. Это может приводить не только к неэффективному лечению, но также и к переносу факторов резистентности другим микроорганизмам, что может вызывать появление мультирезистентных штаммов кожной флоры. Отмечена перекрёстная устойчивость микроорганизмов к клиндамицину и линкомицину. Был отмечен антагонизм между эритромицином и клиндамицином. Кроме того, от местных антибактериальных средств были замечены такие побочные действия, как аллергические реакции, сухость кожи, шелушение, эритема, чувство жжения и др. (Newton J.N., Malion Е., Klassen А., Ryan Т.J., Finlay A.Y., 1997).

Чаще используется комбинированная наружная терапия, включающая один из препаратов выбора и антибиотик (Leyden J, Kaidbey К, Levy S.F, 2001).

1.3.2. Системная терапия акне

Препаратами первого выбора в лечении папуло-пустулёзных форм акне являются системные антибиотики. К числу наиболее часто применяемых антибиотиков относят: тетрациклины и макролиды (Адаскевич В.П, 2003; Fernandez-Obregon A.C., 2000).

Препаратами выбора для лечения угрей являются антибиотики из группы тетрациклинов, предпочтительнее приём доксициклина или миноциклина за счёт того, что они хорошо всасываются, лучше переносятся, а также кумулируются в сальных железах. Гораздо реже для системной терапии акне используются эритромицин, клиндамицин и сульфаниламидные препараты (Dreno В., Poli F, 2001).

Несмотря на имеющееся обилие антибактериальных препаратов, - все они обладают разнообразными побочными действиями: развитием кишечных дисбиозов, гепато- и нефротоксическим действием, частым развитием токсидермии и крапивницы, кандидоза, грамотрицательного и питироспорум-фолликулита (Соколовский Е.В, Аравийская Е.А, Красносельских Т.В, 1998; Leyden J.J, 2001).

Кроме того, развитие резистентных штаммов приводит к снижению эффективности антибактериального лечения (Котова Н.В, 1999; Burkhart C.N, Gottwald L, 2003).

Но наиболее эффеткивным препаратом для эффективного лечения акне является изотретиноин.

Изотретиноин является производными биологической формы витамина А, влияет на процессы дифференцировки и кератинизации клеток эпидермиса, в том числе и сальных желёз (Roos Т.С, Jugert F.K, Merk H.F. et al, 1998; Bikers D.R, 2002). Но при этом происходит снижение количества

выработки кожного сала за счёт уменьшения эпидермальной дифференцировки уровня себоцитов, а также происходит изменения состав липидов кожи (Saurat J.H., 2002).

Доза изотретиноина рассчитывается из дозировки 0,5-2,0 мг/кг в сутки. При назначении недостаточной дозировки происходит вероятность возникновения рецидива заболевания. Так, по данным A.R. Shalita и соавт. (1983), при дозе роаккутана 1,0 мг/кг частота рецидива составляла 10% и возрастала с 20% до 40% при дозе 0,5 мг/кг и 0,2 мг/кг, соответственно.

Рецидивы зависят не только от степени заболевания, распространённости процесса, дозы препарата, но и от возраста пациентов -в 16-17 лет самая большая вероятность развития рецидива (Bikers D.R., 2002).

В большинстве случаев необходим курс лечения препаратом не менее 4 месяцев, в 10% случаев - 6 месяцев и в 3% случаев - более 10 месяцев.

Ретиноиды имеют ряд строгих противопоказаний: беременность, почечная и печёночная недостаточность, гипервитаминоз А, гиперлипидемия, повышенная чувствительность к действующему вещёству (Zouboulis С.С., 2001). Но самое главное то, что изотретиноин обладает сильным тератогенным действием, поэтому у женщин фертильного возраста необходимо использовать контрацептивные средства (Shear N., 2002). Нельзя забывать о таких серьёзных осложнениях при применении системных ароматических ретиноидов как сухость слизистых оболочек (у 100% больных), дерматит, гипергидроз, развитие гнойных гранулём, паронихии, дистрофия ногтей, редко - алопеции и васкулит, конъюнктивит, светобоязнь, снижение ночного зрения, развитие катаракты, ослабление слуха, головная боль, депрессия, судорожные припадки, внутричерепная гипертензия, тошнота, колиты, кровотечения из ЖКТ, транзиторное повышение печёночных трансаминаз. Описаны случаи гепатита, возможны анемия, нейтропения, изменение количества тромбоцитов, повышение СОЭ,

повышение триглицеридов, холестерина, мочевой кислоты, снижение ЛПВП, боли в мышцах и суставах (Kang S., Voorhees J.J., 1999).

Были произведены ряд исследований посвященных проблеме взаимосвязи тревожно-депрессивной симптоматики и приёма изотретиноина, в результате которых были полученных результаты. Известны случаи депрессии и суицидов, связанные с приёмом изотретиноина (Bravard Р., Krug M., 1993; Byrne A., Hnatko G., 1995; Byrne A. et al., 1998; Marqueling AL, Zane LT. 2005;).

В результате проведения современных исследований было зарегистрировано, что коррекция метаболических нарушений приводит к снижению гиперандрогении у женщин, что, безусловно, важно для больных с акне (Телунц A.B., 2001; Clark S.M., Stables G.L., 2002).

В лечение акне в последние годы удалось достичь определенных успехов, однако, единственным средствами, влияющим на основной этиологический фактор развития себореи и акне - гиперандрогению, остаются гормональные антнандрогенные препараты (КОК) (Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2001).

КОК представляют собой наиболее изученную и широко используемую группу препаратов. От содержания гестагенного компонента зависит их воздействие на процессы андрогензации. Все КОК состоят из этинилэстрадиола и гестагенного компонента. КОК, содержащие дроспиренон, диеногест, хлормадинон, ципротерона ацетат, характеризуются антиандрогенным эффектом и способствуют регрессу акне (Попова Н.Ю., Духанин A.C., Шимановский H.JL, 2006).

Эффективность КОК при гиперандрогении яичникового генеза заключается в подавлении овуляции, торможении секреции гонадотропинов и эндогенных яичниковых гормонов. За счёт содержания в КОК эстрогеного компонента стимулируется продукция ПССГ и снижается активность эндогенных андрогенов (Thorneycroft H., 2003).

Однако, при длительном использовании КОК, со временем могут уменьшаться яичники вследствие подавления гонадотропинов, что ограничивает возможность длительного использования данной группы препаратов (Thiboutot D.M., 2001).

Среди КОК, используемых в терапии акне, предпочтение отдается препаратам, содержащим этинилэстрадиол (ЭЭ) от 0,03 до 0,5 мг и гестаген с минимальной андрогенной активностью. Этим требованиям отвечают препараты «Жанин» (0,03 мг ЭЭ и 2 мг диеногеста), «Диане-35» (0,035 мг ЭЭ и 2 мг ЦА) и «Ярина» (0,03 мг ЭЭ и 3 мг дроспиренона). Курс терапии данными препаратами составляет от 6 месяцев до 1 года (Юцковская Я.А., Юренева С.В., 2011).

Приём гормональных контрацептивов в комплексной терапии угрей приводит к хорошим стойким результатам, но их использование ограничено: повышается склонность к тромбообразованию и возникновению гиперпролиферативных процессов (Ткаченко JI.B. с соавт., 2007).

Также была установлена антиандрогенная активность у ряда других препаратов. Спиронолактон (верошпирон) - антогонист альдостерона, обладает антиандрогенными свойствами. Он ингибирует фермент цитохром Р-450, который необходим для синтеза андрогенов в стероидпродуцирующих структурах яичников и надпочечников. Известно, что спиронолактон препятствует превращению тестостерона в дегидротестостерон в сально-волосяных фолликулах. Для получения эффекта препарат применяют не менее полугода. Отмечено, что в дозе 100 мг/сутки спиронолактон уменьшает активность акне, себореи и гирсутизма (Калюжная Л.Д., 2011).

Глюкокортакоиды (от 30 до 60 мг преднизолона в сутки) используются в виде коротких курсов в дополнение к изотретиноину для уменьшения воспаления при очень тяжёлых формах акне, а так же в комплексе с антиандрогенными препаратами, при тяжёлых воспалительных проявлениях дерматоза и при смешанной форме ГА (Plevig G. et al., 1998).

Понятно, что ни один из видов наружной терапии не имеет существенного значения для эффективного лечения акне. А все имеющиеся системные средства обладают теми или иными, порой серьёзными, побочными действиями. Необходим поиск новых системных препаратов и разработка схем их применения, что приводило бы к более существенным результатам лечения без возникновения побочных явлений.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Чижова, Светлана Константиновна

выводы

1. При средней и тяжёлой степени тяжести течения акне у женщин с яичниковой гиперандрогенией, преимущественная локализация и повышенная концентрация высыпаний преобладает в нижней трети лица (у 48,2%). У пациенток с наследственной предрасположенностью по линии обоих родителей достоверно отмечается более тяжелые клинические проявление заболевания (ДИА 14,92±0,06 баллов) и при отсутствии акне у родственников более лёгкое течение (ДИА 11,09 ±1,26 баллов).

2. У женщин с яичниковой гиперандрогенией со средним и тяжёлым течением акне отклонения в гормональном статусе характеризуются достоверным повышением секреции ЛГ (до 16,31±1,22 мЕд/мл), гонадотропного индекса (до 2,60±0,45), уровня общего тестостерона (до 4,21±0,4 нмоль/л) и свободной фракции тестостерона (до 4,03±0,7 пг/мл), андростендиона (до 17,75±2,9 нмоль/л), ДГЭА-С (до 4,15±0,89 мкмоль/л), 17-ОНП (до 4,62±0,83нмоль/л) и индекса Тобщ/Е2 (до 16,99±2,9) по сравнению с группой контроля.

3. Разработанный метод комбинированной терапии при средней и тяжёлой степени тяжести течения акне у женщин с яичниковой гиперандрогенией с использованием низких доз Роаккутана и комбинированного орального контрацептива Джес, способствует снижению тяжести течения акне на 92,7% и формированию клинической ремиссии у 92,3% больных.

4. Монотерапия с использованием контрацептива Джес, а также его применение в комбинации с Роаккутаном в низких дозах нормализует липидный обмен, не нарушая функции эпидермального барьера и способствует лучшей переносимостью лечения по сравнению с группой больных, получавших ретиноид в стандартных дозах.

5. Наименьшая приверженность к лечению наблюдалась у женщин, проходивших курс терапии с использованием стандартных доз Роаккутана (44,73%), по сравнению с группой пациенток, применявших монотерапию комбинированным оральным контрацептивом Джес и в комбинации с изотретиноином в низких дозах, у которых зарегистрирована высокая комплаентность (65,71% и 56,41% соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Все женщины со средней и тяжёлой степенью акне должны проходить комплексное обследование, включающее генеалогический анализ, гормональный статус, характеризующий уровень андрогенизации, биохимическое исследование крови, исследование состояния свертывающей системы крови.

2. Среднее и тяжёлое течение акне у женщин обуславливает назначение системной терапии с использованием изотретиноина.

3. Женщинам, страдающим акне средней и тяжелой степени тяжести течения и яичниковой гиперандрогенией показано использование комбинированной терапии,включающей низкие дозы изотретиноина (Юмг/сут независимо от веса пациентки) в течении 6 месяцев в комбинации с оральным контрацептивом Джес, что повышает эффективность лечения и снижает риск развития побочных явлений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чижова, Светлана Константиновна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аганезова Н. В. Современные методы контрацепции: учебное пособие / Аганезова Н. В. - СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2006. - С. 92.

2. Адаскевич В.П. Акне и розацеа.// Санкт-Петербург., 2000. - С. 13.

3. Адаскевич В.П. Акне у женщин (патогенез, клиника, диагностика, лечение): практическое пособие для врачей.// Минск., 2003. - С. 44.

4. Аравийская Е.А. Кожный зуд. Акне. Урогенитальная хламидийная инфекция. /Е.А. Аравийская, Т.В. Красносельских, Е.В. Соколовский// «Сотис». Спб., 1998. - С. 68-100.

5. Аравийская Е.Р. Современный взгляд на лечение акне: состояние проблемы и новые возможности.// Лечащий врач. - 2003. - С. 4.

6. Баринова А.Н. Вульгарные угри: патогенез, клиника и лечение. Современное состояние проблемы.// Российский семейный врач. - 2003. -7. - 3. - С. 30-42.

7. Беляков H.A. Инсулинорезистентность и синдром поликистозных яичников. /H.A. Беляков, С.Ю. Чубриева, Н.В. Глухов// Эфферентная терапия.- 2002,- №2.- С. 3-11.

8. Бурлев В. А. Инсулинорезистентность у пациенток с синдромом поликистозных яичников / В. А. Бурлев, Н. С. Аванесян, А. С. Гаспаров и др. // Проблемы репродукции. 2000. - №2. - С. 5-8.

9. Бутов Ю.С., Полонская Н.А Применение пилингов при акне.//Ж. Вестник дерматологии и венерологии.- М., № 4, 2004. - С. 57-59

10. Гунина Н.В. Роль половых стероидных гормонов в патогенезе акне. /Н.В. Гунина, С.А. Масюкова, A.A. Пищулин// Экспериментальная и клиническая дерматокосметология.- 2005.- 5.- С. 55-62.

11. Иванов O.JI. Антиандрогенные препараты: современная терапия акне у женщин. /О.Л. Иванов, М.А. Самгин//Гинекология.- №5.- 2005.- Том11.

12. Калюжная JI.Д. Акне // Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, Киев № 1 (19) -2011. -С. 50-53.

13. Каламкарян А. А., Бухарович Л. М. // Хроническая стафилококковая инфекция кожи. Киев: Здоровье, 1990.- С. 45-47

14. Кочергин Н.Г. ДИА. /Н.Г. Кочергин и др.// Русифицированный вариант. -2004.

15. Кубанова A.A. Современные особенности патогенеза и терапии акне. /A.A. Кубанова, В.А. Самсонов, О.В. Забненкова// Вест, дерм, и вен.-2003 .-№1,- С. 9-16.

16. Кубанова A.A. с соавт. Клинические рекомендации РОДВ «Акне». -2010. СЗ-7

17. Кузнецова И.В., Комплексная терапия андрогензависимых дермопатий у девушек-подростков // Русский медицинский журнал, 2007,- №3,- том 16, С. 1-3.

18. Кунгуров Н.В. с соавт. Угревая сыпь как медико-социальная проблема юношества // Урал.мед.журн. - 2004. - № 3-4.-С.4-8.

19. Курдина М.И. Безопасность роаккутана: правда и вымысел.// Эстетическая медицина.- 2004.- 3.- 1.- С. 67-71.

20. Лангер А.. // Этиопатогенетические основы лечения обыкновенных угрей. (Новости фармации и медицины). 1991.-N. 4-5- С. 106-107/

21. Макацария А. Д. Гормональная контрацепция и тромбофилические состояния / Макацария А. Д., Саидова P.A. - М.: «Триада-Х», 2004. -240с.

22. Манухин И.Б. Метаболические нарушения у женщин с синдромом поликистозных яичников. /И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Г.Н. Минкина, Л.Б. Студеная// Проблемы репродукции.- 1999.- №4.- С.7-13.

23. Манухин И.Б. Ановуляция и инсулинорезистентность. /И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Н.Б. Чагай// ГЗОТАР-Медиа.- 2006.- С. 416.

24. Масюкова С.А., Гладько В.В., Бекмагомаева З.А. Опыт применения нового топического ретиноида адапалена в лечении акне. Клиническая дерматология и венерология 2002 №2 с 36-39.

25. Монахов С.А. Дифференцированная терапия акне с учётом тяжести кожного процесса и спектра психоэмоциональных расстройств.// Дисс. раб. на соиск. к.м.н.- 2005.

26. Назаренко Т.А., Гаспаров А.С., Кузьмичев JI.H. и др. Особенности лечения бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников, в том числе с помощью ЭКО. В кн.: Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского бесплодия. Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова. М: МИА 2000. - С. 470-496.

27. Олисова О.Ю. Угревая болезнь. /О.Ю. Олисова, Н.И. Галиуллина// Натуральная фармакология и косметология. -2004.- № 1.- С. 6-10.

28. Полонская Н.А. Современные представления об этиологии и патогенезе вульгарных угрей. Общие подходы к терапии. Materia Medica №3 (31)2001.

29. Полонская Н.А. Угревая болезнь: классификация, патогенез, лечение.// Статья из On-line еженедельника.- 2002.

30. Полонская Н.А. Пилинги при акне.// Ж. Les nouvelles esthetiques -M., №4, 2004-C. 42-46

31. Попова Н.Ю., Духанин A.C., Шимановский H Л Комбинированные эстроген/ гестагенные препараты в лечении гиперадрогении у женщин Международный медицинский журнал, 2006, т. 12, №4, с 116-119

32. Потекаев Н.Н. Клиндамицин в наружной антибиотикотерапии вульгарных угрей./ Н.Н. Потекаев // Клиническая дерматология и венерология. - 2011.- № 2. - С. 70-72.

33. Роговская С.И. Акне как проявление синдрома гиперандрогении: методы коррекции. /С.И. Роговская, А.В. Телунц, И.С. Савельева// Provisorum.-

2002.- 8.- С. 28-29.

34. Саламова И. В. // Acne vulgaris: патогенетическое значение половых гормонов, их рецепторов и лечение ретинол пальмитатом. Диссертация на соиск. ученой степени канд. мед. наук. Москва, 1995.

35. Самгин М.А. Новое в патогенезе и местной терапии угревой сыпи. /М.А. Самгин, С.А. Монахов// Вестник дерматологии и венерологии.-№2.2003.- С. 31-38.

36. Самцов А. В. Новые возможности в лечении угревой болезни с помощью скинорена//Рос. журн. кож. и венер. болезней. -1999.-№3.-С. 64-66

37. Самцов A.B., Шимановский H.J1. Новые возможности в лечении угревой болезни с помощью скинорена. Российский журнал кожных и венерических болезней. 1999; №3:64-66

38. Серов В. Н., Никитин С. В. // Новые возможности лечебного действия комбинированных оральных контрацептивов. Фармацевтический вестник. Журнал «Гинекология».- 2000.- Т. 2.-№6.- С. 180-183

39. Скрипкин Ю.К., Кубанова A.A., Самсонов В.А., Чистякова И.А., Саламова И.В. // Скинорен в терапии угревой болезни. Вест, дерм, и вен.- 1993.-№6.-С 13 -14

40. Сметник В.П. Неоперативная гинекология. /В.П. Сменик, Л.Г. Тумилович// Руководство для врачей.- МИА.- М., 2001,- С. 436.

41. Соколовский Е.В. Угревая болезнь как ее лечить? /Е.В. Соколовский, Е.А. Аравийская, Т.В. Красносельский// «Мир Медицины».- 1998.- №7.-С. 9-10.

42. Суворова К.Н. Акне. / К.Н. Суворова, Н.В. Котова// Нов. мед. журн.-1997.-3.-7.- 9.- С. 3.

43. Суворова К.Н. Тяжелые формы акне. /К.Н. Суврова, Н.В. Котова// Международный медицинский журнал.- 2000.- С. 732-726.

44. Тарасова М. А. Факторы риска тромбофилии и атеросклероза: влияние

возраста и прием эстроген-гестагенных контрацептивов / Тарасова М. А., Кобилянская В. А. // Ж. акуш. и жен. болезн. - 1999. - Т. XLVIII, № 3. - С. 39-42.

45. Телунц А.В. Особенности клинического течения синдрома гиперандрогении и принципы его терапии у девочек-подростков.// Гинекология,- 2001.- Т.З.- №1.- С. 10-12.

46. Ткаченко JI.B. Антиандрогенные эффекты современных контрацептивов / JI.B. Ткаченко, Н.И. Свиридова, Д.Н. Исайкин //CONSILIUM medicum. -2007.-Т. 9, №6.

47. Шишкова М. В. // Применение микродозированного контрацептивного препарата Логест при терапии угревой болезни у женщин. Русский Медицинский Журнал.-2001.- Т.9.-№19.- С. 34-49

48. Юцковская Я.А, Юренева С.В. Эстетические аспекты комбинированной гормональной терапии с антиандрогенными прогестагенами в различные периоды жизни женщин. Обзор // Пластическая хирургия и косметология. 2011(3). - С. 385-576.

49. Aakvaag A. Plasma and urinary androgens in hirsute women during adrenal and ovarian suppression. /А. Aakvaag et al.// Acta Endocrinol. 1970. - 64.-P. 103.

50. Akimoto N. Cell proliferation and lipid formation in hamster sebaceous gland cells. /N. Akimoto, T. Sato, T. Sakiguchi et al.// Dermatology.- 2002.- 204.-P. 118-123

51. Ando I. et al. Acne in Infancy and Acne Genetics.// Dermatology.- 2003.-206.-P. 24-28

52. Azziz R. High level of androgens is a main feature of polycystic ovary syndrome // Fértil. Steril. -2003. Vol.80. - P.323-331. Archer JS, Chang RJ. Hirsutism and acne in polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 18(5):737-54 (2004 Oct).

53. Archer JS, Chang RJ. Hirsutism and acne in polycystic ovary syndrome. Best

Pract Res Clin Obstet Gynaecol 18(5):737-54 (2004 Oct).

54. Arowojolu AO, Gallo MF, Lopez LM, et al. Combined oral contraceptive pills for treatment of acne. Cochrane Database Syst Rev (3):CD004425 (2009).

55. Bayne E.K., Immunohistochemical localization of types 1 and 2 5-alpha-reductase in human scalp. / E.K. Bayne, J. Flanagan, M. Einstein et al.// Br. J. Dermatol.- 1999.- 141(3).-P. 481-491.

56. Bayne E.K., Immunohistochemical localization of types 1 and 2 5-alpha-reductase in human scalp. / E.K. Bayne, J. Flanagan, M. Einstein et al.// Br. J. Dermatol.- 1999.- 141(3).-P. 481-491.

57. Benagiano G. Clinical profile of contraceptive progestins. /G. Benagiano, F.M.Primiero, M. Farris// Eu-rop J. Contracept Reprod Health Care.- 2004,-9.-P. 182-193.

58. Bhate K., Williams H.C. Epidemiology of acne vulgaris. British Journal of Dermatology, 2013; 474-485

59. Bikers D.R. Data of symposium «New perspectives in the therapy with oral isotretinoin».// by F. Hoffman. La Roche.- Paris., 2002.

60. Biro FM., Huster GA et al., Acne vulgris in prmenarhal girls. Arch dermatol., 1994;130:308-14

61. Borgia F, Cannavo S, Guarneri F, et al. Correlation between endocrinological parameters and acne severity in adult women. Acta Derm Venereol 84(3):201-4 (2004).

62. Bravard P, Krug M, Rzeznick JC: Isotretinoine et depression: soyons vigilants (letter). Nouvelle Dermatology 1993; 12:215

63. Brown S.K. Acne vulgaris. /S.K. Brown, A.R.Shalita// The Lancet. -1998.-Vol.351.- Iss.9119.-P. 1871-1876.

64. Burkhart C.N. Assessment of etiologic agents in acne pathogenesis. /C.N. Burkhart, I. Gottwald// Skinmed.- 2003.- Gul-Augi 2(4).- P. 222-228.

65. Byrne A., Hnatko G. Depression associated with isotretinoin therapy. Can J Psychiatry. - 1995. - 40. - P. 567.

66. Cargnello A. J. Acne: what's new? // MJA. 1999. - Vol. 165. - P. 153 - 158.

67. Casey J. H. Chronic treatment regimens for hirsutism in women. Effect on blood production rates of testosterone and on hair growt.// Clin. Endocrinol.-1975.-4,-P. 313.

68. Chen W. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor and CCAAT/enhancer binding protein transcription factors in cultured human sebocytes. /C.C. Yang , H.M. Sheu et al.// J. Invest. Dermatol.- 2003.- 121.-P. 441-447.

69. Chen W.C. Cutaneous androgen metabolism: basic research and clinical perspectives. /W.C. Chen, D. Thiboutot, C.C. Zouboulis// J. Invest. Dermatol.- 2002.-119.- P. 992-1007.

70. Chen W., Yang C.C., Sheu H.M. et al. Expression of sex-determining genes in human sebaceous glands and their possible role in the pathogenesis of acne.// J. E. Acad, of Dermatol, and Venereol. - 2006. - Vol. 20. - 7. - P. 846-852.

71. Clarke S. Hormonal therapy for acne. Semin Cutan Med Surg 2008;27:188-96.

72. Coquette, A., Berna, N., Vandenbosch, A., et al. (2003). Analysis of interleukin-1 a (IL-la) and interleukin-8 (IL-8) expression and release in in vitro reconstructed human epidermis for the prediction of in vivo skin irritation and/or sensitization. Toxicol. In Vitro. 17, 311-321.

73. Cordain L. Acne vulgaris: a disease of western civilization. /L. Cordain, S. Lindeberg, M. Hurtado et al.// Arch. Dermatol.- 2002,- Dec. 138(12).- P. 1584-1590.

74. Cordain L, Lindeberg S, Hurtado M, Hill K, Eaton SB, Brand-Miller J Acne vulgaris: a disease of Western civilization. Arch Dermatol. 2002 Dec; 138(12): 1584-90.

75. Cunliffe W.J. Comedogenesis: some new aetiological, clinical and therapeutic

strategies. /W.J. Cunliffe, D.B. Holland, S.M. Clark, G.I. Stables// BJD. -2000. 142.-P. 1084-1091.

76. Cunliffe W. J., Holland D. B., Clark S. M., Stables G. L. Comedonogenesis: some new aetiological, clinical and therapeutic strategies // Br. J. Dermatol. -2000.-Vol. 142.-Iss. 6.-P. 1084-1091

77. Cunliffe W.J., Gollnick H.P.M. Acne-Diagnosis and Management. London: Martin Dunitz, 2001.

78. Laquieze S, Czernielewski J, Rueda M-J. Beneficial effect of a moisturizing cream as adjunctive treatment to oral isotretinoin or topical tretinoin in the management of acne. J Drugs Dermatol. 2006;5(10):985-990.

79. Czernielewski J. Adapalen biochemistry and the evolution of a new topical retinoid for treatment of acne. /J. Czernielewski et al.// J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.- 2001.- 15.- Suppl 3.- P. 5-12.

80. Deplewski D, Rosenfield RL. Role of hormones in pilosebaceous unit development. Endocr Rev 21(4):363-92 (2000 Aug).

81. Dewailly D. Definition of polycystic ovary syndrome // Hum. Fertil. (Camb). 2000.-Vol. 3,N 2.-P.73-76.

82. Di Landro A. Family history, body mass index, selected dietary factors, menstrual history, and risk of moderate to severe acne in adolescents and young adults./A. Di Landro, S. Cazzaniga, F. Parazzini et al. // Journal of American Academy of Dermatology.-2012.- Vol.67, Iss.6.-P. 1129-1135.

83. Dreno B, Poli F. Epidimiology of acne. 20-th World Congress Dermatology. 2002. Ann Dermatol Venerol. Is 132.

84. Dreno B. Topical Antibacterial Therapy for Acne Vulgaris. Drugs 2004;64(21):2389-2397

85. Fernandez-Obregon A.C. Azithromycin for the treatment of acne.// Int. J. Dermatol.- 2000.- 39.- P. 45-50

86. Ruta Ganceviciene, Christos C Zouboulis Isotretinoin: state of the art treatment for acne vulgaris.// JDDG: Journal der Deutschen

Dermatologischen Gesellschaft Special Issue: Acne Today/Akne Heute Volume 8, Issue Supplement si, pages S47-S59, March 2010

87. Green LW, Levine DM. Concurrent and predictive validity of self-reported measure of medical adherence. Med Care 1986; 24: 67-73.

88. Gollnick H. Current perspectives on the treatment of acne vulgaris implications for future directions.// J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.- 2001.-Suppl 3.- P. 1-4.

89. Goulden V, Cunliffe WJ. Post-adolescent acne: a review of clinical features. Br J Dermatol 1997;136:66-70

90. Guy R. The organ-maintained human sebaceous gland. /R. Guy, T. Kealey// Dermatology. 1998.- 196.-P. 16-20.

91. Herane MI, Ando I. Acne in infancy and acne genetics. Dermatology 2003;206:24-8

92. Ho V. et al. Acne management for the 90s: current treatment guidelines. Can J Diagn 1995; Suppl: 5-25.

93. Holland D.B., Gowlland G., Cunliffe WJ. // Sex linked differences in acne vulgaris. AetaDerm. Vener. Sloth.,- 1985.- 65(6).-P.551 - 553

94. Inghan E. Mc Geown C., Till A., Walters C. Propionibacterium acnes in Acne. Dermatology. 1998; 196:67-68

95. Jacyk W.K. Adapalen in the treatment of African patients.// J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.- 2001.- 15.- Suppl.3.- P. 37-42.

96. Jansen T. Acne. /T. Jansen, G. Plewig// Pädiatrische Dermatologie.- Berlin., Springer.- 1999.- P. 703-718

97. Jansen T. Acne. /T. Jansen, G. Plewig// Pädiatrische Dermatologie.- Berlin., Springer.- 1999.-P. 703-718.

98. Jappe U. Propionibacterium acne and inflammation in acne: P acnes has T-cell mitogenic activity// Br. J Dermatol. 2002 - Vol 146. P 202-209.

99. Jeremy A.H. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation. /A.H.

109

Jeremy, D.B. Holland, S.G. Roberts et al.// J. Invest. Dermatol.- 2003.121 (l).-P. 20-27.

100. Katsambas A. Acne: Systemic Treatment. Clin Derm. 2004;22:412-8

101. Kang S. Topical retinoids in Dermatology in general medicine. /S. Kang, J.J. Voorhees, T.B. Fitzpatrick, A.Z. Eisen, K. Wolf et al.// 5th New York. Mc Graw-Hill.- 1999,- P. 2726-2732.

102. Karrer-Voegeli S, Rey F, Reymond MJ, et al. Androgen dependence of hirsutism, acne, and alopecia in women: retrospective analysis of 228 patients investigated for hyperandrogenism. Medicine (Baltimore) 88(l):32-45 (2009 Jan).

103. Katz H.I. Effect of a desogestrel-containing oral contraceptive on the skin.// The European Journal of Contraception and Reproductive Health Care.-2000.-Vol. 5.-№4.-P. 83-110.

104. Bettoli V., Layton A.M. and Thiboutot D. Fast Facts-Acne. Oxford, UK: HealthPress Limited, 2004.

105. Lowenstein EJ. Diagnosis and management of the dermatologic manifestations of the polycystic ovary syndrome. Dermatol Ther 19(4):210-23 (2006 Jul-Aug).

106. Lucky AW, Biro FM., Huster GA et al., Acne vulgris in prmenarhal girls. Arch dennatol., 1994;130:308-14

107. Leeming J. Inflammation in acne vulgaris. /J. Leeming, W.J. Cunliff, E. Ingman// Skin research center. University of leeds.- Leeds LS2 9JT.- 2001.

108. Leyden J.J. Therapy for acne vulgaris.// N. Engl. J. Med.- 1997.- 336(16).-P. 1156-1162.

109. Leyden J.J. Current issues in antimicrobial therapy for the treatment of acne.//J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.- 2001. 15 .- Suppl. 3.- P. 51-55.

110. Marqueling AL, Zane LT. Depression and suicidal behavior in acne patients treated with isotretinoin: a systematic review. Semin Cutan Med Surg 2005; 24:92-102.

111. Millikan L.E. Pivotal clinical trials of adapalen in the treatment of acne.// J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.- 2001,- 15,- Suppl.3.- P. 19-22.

112. Morisky DE, Green LW, Levine DM. Concurrent and predictive validity of self-reported measure of medical adherence. Med Care 1986; 24: 67-73.

113. Nestler J.E. Insulin regulation of human ovarian androgens. // Hum. Reprod.-1997.-Vol.12, №1.-P. 53.

114. Newton J.N. The effectiveness of acne treatment: an assessment by patients of the outcome of therapy. /J.N. Newton, E. Mallon, A. Klassen, T.J. Ryan, A.Y. Finlay// Br. J. Dermatol.- 1997.- 137.- P. 563-567.

115. Pagano M, Gauvreau K. Principles of biostatistics.-1993.-Duxbury Press, Belmont, California.- p. 363-378.

116. Pariser D.M. et al. Techniques for diagnosing skin and hair disease, 2nd edn. New York: Thieme, 1986.

117. Plewig G. Acne: Morphogenesis and Treatment. /G. Plewig, A.M. Kligman// Berlin, 1975.

118. Plewig G. Acne: Pathogenesis, Morphologie, Therapie. /G. Plewig, A.M. Kligman//Berlin, 1978.

119. Plewig G. Acne and Rosacea. /G. Plewig, A.M. Kligman// 1-2 nd Completely Revised and Enlarged Edition. 1993. - P. 725.

120. Plewig G. Acne and Rosacea. /G. Plewig, A.M. Kligman, J J. Jansen// 3 rd. edition. Berlin, Heidelberg, New York, Springer, Verlag, 2000.- P. 744.

121. Plewig G, Kligman AM. Acne and Rosacea. Springer. 2000.

122. Roos T.C. Retinoid metabolism in the skin. /T.C. Roos, F.K Jugert, H.F. Merk et al.//Pharmacol.- Rev.- 1998.- 50(2).- P. 315-333.

123. Rosen M.P. A randomized controlled trial of second versus third-generation oral contraceptives in the treatment of acne vulgaris. /M.P. Rosen, D.M. Breitkopf, M. Nagamani//Am. J. Obstet. Gynecol.- 2003.- 188. P. 11581160.

124. Saurat J.H, 2002

125. Shalita A. The integral role of topical and oral retinoids in the early treatment

of acne//J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.- 2001.- 15.- Suppl.3. P. 43-49.

126. Shear N. Data of symposium «New perspectives in the therapy with oral isotretinoin».// by F. Hoffman. La Roche. Paris., 2002.

127. Slayden S.M., Moran C., Jr Sams W.M. et al., I-Iyperandrogenemia in patients presenting with acne. // Ferti-Steril. 2001, 75 (5): 889-92

128. Stravopoulos P., Acne neonatorum: a study of 22 cases. Int J Dermatol. 1999; 38:128-30

129. Thiboutot D. New treatment and therapeutic strategies for acne. // Arch. Fam. Med.-2000.-9.-P. 179-187.

130. Thiboutot D. Androgen metabolism in sebaceous glands from subjects with and without acne see comments. ID. Thiboutot, K. Gilliland, J. Light et al.// Arch: Dermatol.- 1999. 135(9). - P. 1041-1045.

131. Thiboutot D.M. Endocrinological evaluation and hormonal therapy for women with difficult acne.// J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.- 2001.- 15.-Suppl.3.-P. 57-61.

132. Thiboutot D, Chen W. Update and future of hormonal therapy in acne. Dermatology 206(1 ):57-67 (2003).

133. Thorneycroft H. Superiority of a combined contraceptive containing drospirenone to a triphasic preparation containing norgestimate in acne treatment. /H. Thorneycroft, H. Gollnick, I. Schellschmidt// J. Cutis. 2003.

134. Toyoda M. Pathogenesis of acne. /M.Toyoda, M. Morohashi// Medl. Electron. Microsc.- 2001. 34. - P. 29-40.

135. Tsukada M, Schroder M, Roos TC, Chandraratna RAS, Reichert U,Mark HF et al (2000). 13-Cis-retinoic acid exerts its specific activity on human sebocytes through selective intracellular isomerization to all-trans retinoic acid and binding to retinoic acid receptors. J Invest Dermatol 115: 321-327.

136. Tu P. A comparison of adapalen gel 0,1% vs. tretinoin gel 0,025% in the treatment of acne vulgaris in China. J Eur Acad Dermatol Venereol.,- 2001.-

15.-Suppl3.-P. 31-36

137. Ustatin R.P. Hosp. Pract. /R.P. Ustatin, M.A. Quan, R. Strick// 1998.- Feb.-P. 111-127.

138. Valacchi G. Effect of benzoyl peroxide on antioxidant status, NF-kB activity and interleukin-la gene expression in human keratinocytes. /G. Valacchi, G. Rimbach, C. Saliou et al.// Toxicology.- 2001.- 165,- P. 225-234.

139. Vexiau P et al. Acne in adult women: data from a national study on the relationship between type of acne and markers of clinical hyperandrogenism. Ann Dermatol Venerol 2002; 129 (2): 174-8.

140. Webster G.F. Acne vulgaris.// British Medical. Journal. 325. - 31 August.-2002,- P. 475-487.

141. Wolf J.E. An update of recent clinical trials examining adapalen and acne.// J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.- 2001,- 15,- Suppl 3. P. 23-29.

142. Zouboulis C.C. The human sebocyte culture model provides into development and management of seborrhea and acne. /C.C. Zouboulis et al.// Dermatology.- 1998.- 196.-P. 21-31.

143. Zouboulis C.C. Exploration of retinoid activity and role of inflammation in acne: issues affecting future directions for acne therapy.// J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.- 2001.- 15.- Suppl 3.-P. 63-67.

144. Zouboulis C.C. et al. What is the pathogenesis of acne?// Experimental Dermatology 2005.- 14. - P. 143.