Оптимизация тактики ведения женщин репродуктивного возраста с андрогенной алопецией с учетом уровня стероидных гормонов и молекулярно-генетических факторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Мареева, Анастасия Николаевна

• Мареева, Анастасия Николаевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Мареева, Анастасия Николаевна

СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ АНДРОГЕННОЙ АЛОПЕЦИИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления об андрогенной алопеции

1.1.1. Распространенность андрогенной алопеции у женщин

1.1.2. Этиология и патогенез андрогенной алопеции у женщин 16 репродуктивного возраста

1.1.3. Обмен стероидных гормонов в волосяном фолликуле у женщин

1.1.4. Роль генетических факторов в развитии андрогенной алопеции 22 1.2. Клинические проявления и диагностика андрогенной алопеции

у женщин репродуктивного возраста

1.2.1. Клинические проявления и классификации андрогенной 27 алопеции у женщин

1.2.2. Диагностика андрогенной алопеции 30 1.3. Лечение андрогенной алопеции

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования 3

2.2. Методы исследования

2.2.1. Оценка выраженности клинических проявлений 38 андрогенной алопеции

2.2.2. Оценка степени выраженности гирсутизма

2.2.3. Трихоскопия, фототрихография ^2

2.2.4. Определение содержания стероидных гормонов (ЛГ, ФСГ, 43 ДГЭА-С, пролактина, эстрадиола, ПССГ, общего тестостерона, андростендиона, кортизола, свободного тестостерона, 17-гидроксипрогестерона, дигидротестостерона, ТТГ) в сыворотке крови

2.2.5. Определение содержания тестостерона в слюне

2.2.6. Молекулярно-генетическое исследование: определение 45 неслучайной инактивации хромосомы X с подсчётом количества САО-повторов в 1 экзоне гена андрогенового рецептора

2.3. Статистическая обработка 48 ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОК С АНДРОГЕННОЙ АЛОПЕЦИЕЙ

3.1. Результаты клинико-анамнестического обследования

3.2. Анализ результатов клинического обследования

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛАБОРАТОРНОГО 57 ОБСЛЕДОВАНИЯ (УРОВНЕЙ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ - ЛГ, ФСГ, ПРОЛАКТИНА, ТТГ, ТЕСТОСТЕРОНА ОБЩЕГО И СВОБОДНОГО, ДИГИДРОТЕСТОСТЕРОНА, АНДРОСТЕНДИОНА, ДГЭА-С, 17-ОН-ПРОГЕСТЕРОНА, ЭСТРАДИОЛА, КОРТИЗОЛА, ПССГ, ИСА И ТЕСТОСТЕРОНА В СЛЮНЕ) У ПАЦИЕНТОК С АНДРОГЕННОЙ АЛОПЕЦИЕЙ

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗУЧЕНИЯ РОЛИ

ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА АНДРОГЕНОВОГО РЕЦЕПТОРА

ПО КОЛИЧЕСТВУ САС-ПОВТОРОВ И НЕСЛУЧАЙНОЙ ИНАКТИВАЦИИ X ХРОМОСОМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ АНДРОГЕННОЙ АЛОПЕЦИИ У ЖЕНЩИН

5.1. Фрагментный анализ области С АО-повтора гена АР

5.2. Результаты изучения полиморфизма гена андрогенового 63 рецептора у женщин с андрогенной алопецией.

5.3. Результаты изучения выявляемое™ неслучайной инактивации 67 хромосомы X у женщин с андрогенной алопецией.

5.4 Оценка зависимости выраженности поредения волос, 68 концентрации стероидных гормонов от количества САв- повторов в гене АР и неслучайной инактивации хромосомы X у пациенток с андрогенной алопецией.

ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

6.1. Оценка эффективности терапии андрогенной алопеции по 71 данным трихоскопии, фототрихографии, клиническим критериям излеченности.

6.2. Влияние терапии на степень выраженности гирсутизма (по шкале 84 Ферримана-Го ллвея).

6.3. Динамика уровней стероидных гормонов в сыворотке крови и 85 тестостерона в слюне у пациенток с андрогенной алопецией на фоне терапии.

ГЛАВА 6. ЛЕЧЕНИЕ АНДРОГЕННОЙ АЛОПЕЦИИ У

71

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

90

ВЫВОДЫ

111

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

113

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АА- андрогенная алопеция

АР- андрогеновый рецептор

ГА-гиперандрогения

ДГТ- дигидротестостерон

ДГЭА-С- дегидроэпиандростерон сульфат

ЕЕ2 ~ этинилэстрадиол

ИФА- иммуноферментный анализ

ИСА - индекс свободных андрогенов

КОК - комбинированный оральный контрацептив

ЛГ-лютеинизирующий гормон

ПЦР- полимеразная цепная реакция

ПССГ- половой стероид-связывающий глобулин

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

ТТГ- тиреотропный гормон

Т- тестостерон

Тобщ - тестостерон общий

Тсв - тестостерон свободный

ФСГ- фолликулостимулирующий гормон

ЦА - ципротерона ацетат

ЭВМ - среднее биаллельное значение

17-ОН прогестерон - 17 - гидроксипрогестерон

ХС1 -инактивация хромосомы X

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация тактики ведения женщин репродуктивного возраста с андрогенной алопецией с учетом уровня стероидных гормонов и молекулярно-генетических факторов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность.

В настоящее время андрогенное поредение волос у женщин молодого возраста является актуальной проблемой современной медицины в связи с широкой распространенностью этого заболевания, высокой обращаемостью пациенток за медицинской помощью и недостаточной эффективностью проводимой терапии. По статистическим данным, более 45% женщин к 50 годам имеют признаки андрогенной алопеции (АА), но частота обращений за медицинской помощью выше у женщин молодого, социально активного возраста (Sinclair R., 2007).

Несмотря на высокую распространенность андрогенной алопеции среди женщин репродуктивного возраста и большое число исследований, посвященных изучению причин ее возникновения, патогенез заболевания до сих пор изучен недостаточно. (Hoffmann R et al.,2000). Важная роль отводится нарушениям синтеза и метаболизма андрогенов, поскольку они способствуют трансформации терминальных волос в подобные пушковым, что клинически проявляется их истончением, а также переходу волос из стадии роста (анагена) в стадию покоя (телогена), что характеризуется их повышенным выпадением (Nyholt et al. 2003).

В то же время у многих женщин, страдающих андрогенной алопецией, не всегда выявляются лабораторные признаки гиперандрогенемии, диагностируемой на основании оценки уровня общего тестостерона сыворотки крови, в связи с чем в научных исследованиях обсуждается большая информативность определения концентрации тестостерона в слюне, а также соотношения андрогенов и эстрогенов при андрогенной алопеции (Futterweit M.D. et al., 1988; Legro R.S. et al. 1994; Olsen E.A. 2001; Koh E.et al.,2006; Welling L.L. et al.,2007; Arregger A.L. et al.,2007, Riedel-Baima В., 2008).

Последние годы возрос интерес к роли генетических факторов в развитии андрогенной алопеции. Изучению подвергались ген 5-альфа-редуктазы, ген ароматазы, но их участие в развитии заболевания остается сомнительным (Ellis J.А, 2001; Tosti А., 2005). В настоящее время активно обсуждается роль гена андрогенового рецептора в развитии андрогенной алопеции (Hillmer A. et al, 2008). Ген андрогенового рецептора локализуется на Х-хромосоме (Xq 12-22) и содержит высокополиморфный тринуклеотидный повтор (CAGn) в первом экзоне, длина и метилирование которого обуславливают экспрессирование и функциональную активность андрогенового рецептора (Chang С.S.et al, 1988; Ellis et al., 2001). В ряде исследований приводятся данные о взаимосвязи повышенного уровня андрогенов в сыворотке крови с вариабельностью гена андрогенового рецептора (АР) по CAG-повторам (Westberg et al., 2001; Brum I.S., 2005). He исключено, что подобные нарушения играют роль и в развитии андрогенной алопеции, поскольку повышение активности андрогенного рецептора ассоциируется с гиперчувствительностью волосяных фолликулов к действию андрогенов. Изменение на уровне гена андрогенового рецептора взаимосвязаны с неслучайной инактивацией хромосомы X (Vottero A et al., 1999).

Инактивация Х-хромосомы характерна для млекопитающих и заключается в том, что одна из двух родительских Xq (отцовская или материнская) случайным образом инактивируется для обеспечения одинакового количества функционирующих Х-сцепленных генов у представителей обоих полов (Sato К et al., 2004). Выявление неслучайной инактивации Х-хромосомы (XCI) осуществляется с помощью методов, основанных на определении дифференциального метилирования активной и неактивной Xq. Непосредственно анализируется полиморфизм С AG- повтора в первом экзоне гена андрогенового рецептора (Uehara S. et al., 2001; Uehara S., 2004). При неслучайной инактивации хромосомы X экспрессируются короткие, более активные аллели гена андрогенового рецептора (Chamberlain

ЫХ., 1994) и, возможно, это и объясняет периферическую гиперчувствительность к андрогенам. Описана ассоциация коротких аллелей гена АР и андрогенной алопеции (8а\уауа МХ.; БИаЖа А.Я., 1998). Частота неслучайной инактивации Х-хромосомы зависит от национальной принадлежности изучаемой популяционной группы. Исследователи анализировали показатели у представительниц других национальностей, поэтому результаты нельзя экстраполировать на женщин, проживающих в Российской Федерации.

Недостаточная изученность патогенетических механизмов, лежащих в основе возникновения андрогенной алопеции является причиной низкой эффективности используемых методов терапии. К их числу относят стероидные и нестероидные препараты с антиандрогенным действием, а также лекарственные средства, усиливающиеся кровоснабжение и трофику волосяных фолликулов. Следует отметить, что эффект этих воздействий относительно невысокий и, как правило, носит временный характер. Не разработаны дифференцированные подходы к назначению различных видов терапии, поскольку отсутствуют предикторы ответа на тот или иной вид лечения. Эти вопросы требуют научных разработок, с помощью которых будут изучены патогенетические аспекты андрогенной алопеции, выявлены генетические маркеры повышенной чувствительности к андрогенам и объективизированы подходы к выбору тактики ведения больных с андрогенной алопецией.

Цель исследования.

Разработка подходов к ведению женщин репродуктивного возраста с

андрогенной алопецией на основании изучения клинических особенностей заболевания, эндокринных и молекулярно-генетических факторов. Задачи исследования.

1. Изучить особенности проявлений андрогенной алопеции у женщин репродуктивного возраста на основании проведения трихоскопии и фототрихографии.

2. Изучить роль стероидных гормонов в формировании андрогенной алопеции у женщин репродуктивного возраста.

3. Изучить представленность неслучайной инактивации хромосомы X и полиморфизм гена андрогенового рецептора по количеству САО-повторов в 1 экзоне у женщин репродуктивного возраста с андрогенной алопецией, проанализировать их связь с клиническими проявлениями заболевания и гормональными показателями.

4. Определить формы андрогенной алопеции у женщин репродуктивного возраста в зависимости от молекулярно-генетических маркеров и гормональных изменений.

5. На основании сравнительной клинико-лабораторной оценки эффективности терапии андрогенной алопеции 2% раствором миноксидила и антиандрогенной терапии комбинированным оральным контрацептивом, содержащим 35 мкг этинилэстрадиола и 2мг ципротерона ацетата (35мкг ЕЕ2/2 мг ЦА), у женщин репродуктивного возраста разработать алгоритм ведения больных с данной патологией.

Научная новизна.

Впервые у женщин репродуктивного возраста с андрогенной алопецией проведены исследования содержания тестостерона в слюне методом иммуноферментного анализа (ИФА), изучена роль изменений эстроген-андрогенного баланса в формировании облысения.

Впервые установлена роль неслучайной инактивации хромосомы X в патогенезе андрогенной алопеции у женщин репродуктивного возраста. Проведен анализ 1 экзона гена андрогенового рецептора на полиморфизм по количеству САО-повторов и установлена ассоциация развития андрогенной алопеции с количеством повторов менее 22 единиц в гене АР.

В соответствии с полученными результатами обследования женщин репродуктивного возраста с андрогенной алопецией впервые выделено 5 форм заболевания: с наличием гонадальной гиперандрогении, с повышенной активностью фермента 5-альфа-редуктазы, с количеством САО-повторов в

гене АР менее 22 единиц, сочетание нескольких состояний и неуточненная форма.

Разработан дифференцированный подход к терапии андрогенной алопеции 2% раствором миноксидила и антиандрогенной терапии комбинированным оральным контрацептивом, содержащим 35 мкг ЕЕ2/2 мг ЦА.

Практическая значимость.

В комплекс диагностических мероприятий, проводимых пациентам с андрогенной алопецией, необходимо включать трихоскопию и фототрихографию, которые позволяют объективно оценить выраженность поредения, выпадения, истончения волос в андрогензависимой (теменной) и андрогеннезависимой (затылочной) областях, дают возможность мониторировать состояние и рост волос на фоне терапии.

Пациенткам с андрогенной алопецией целесообразно измерение уровня стероидных гормонов (общего и свободного тестостерона, дигидротестостерона, полового стероид-связывающего глобулина) в сыворотке крови, расчет индекса свободных андрогенов.

Обоснована информативность измерения концентрации свободного, биологического активного тестостерона в слюне с целью выявления гиперандрогенных состояний у женщин с андрогенной алопецией и удобство применения данного метода в качестве неинвазивного.

Использование алгоритма ведения женщин репродуктивного возраста с андрогенной алопецией, разработанного на основании изучения уровней стероидных гормонов, метода молекулярной диагностики, позволит дифференцировать подход к ведению пациенток, страдающих андрогенной алопецией, повысит эффективность лечебно-диагностических мероприятий.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Андрогенная алопеция у женщин в репродуктивном возрасте с одинаковой частотой проявляется в виде изолированной и сочетанной с другими видами андрогенных дермопатий (себорея, акне, гирсутизм) формы,

11

сочетанная форма в 2 раза чаще отмечается при II стадии облысения по сравнению с I стадией. По данным трихоскопии, фототрихографии установлено снижение плотности волос, их диаметра, увеличение процента телогеновых волос в теменной области у женщин с андрогенной алопецией по сравнению со здоровыми женщинами (р<0,05), в каждом третьем случае в процесс вовлекается андрогеннезависимая область, выраженное выпадение волос (>40% телогеновых волос) встречается у 31,6% женщин.

2. Многофакторный патогенез андрогенной алопеции позволяет выделить 5 форм заболевания с учетом уровня стероидных гормонов, активности 5-альфа-редуктазы в волосяном фолликуле, метаболизирующей тестостерон до дигидротестостерона, полиморфизма гена андрогенового рецептора по количеству С АО-повторов: 1) с наличием гонадальной гиперандрогении, 2) с повышенной активностью фермента 5-альфа-редуктазы, 3) с количеством С АО-повторов менее 22 единиц в гене АР, 4) сочетание нескольких факторов и 5) неуточненная форма.

3. Выбор тактики ведения женщин с андрогенной алопецией определяется формой заболевания, а не степенью выраженности выпадения волос. Установлена эффективность терапии 2% раствором миноксидила и комбинированного орального контрацептива, содержащего 35 мкг ЕЕ2/2 мг ЦА. Длительность терапии должна составлять не менее 12 месяцев.

Внедрение результатов в практику.

Результаты исследований внедрены и используются в практической работе консультативно-диагностического центра, в учебном процессе в системе дополнительного послевузовского образования по дерматовенерологии и косметологии в ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России.

Предложенный алгоритм обследования женщин с андрогенной алопецией (определение уровня стероидных гормонов: тестостерона общего, тестостерона свободного, дигидротестостерона, полового стероид-связывающего глобулина в сыворотке крови, расчет индекса свободных андрогенов, использование слюны в качестве биологического материала для

исследования концентрации свободного тестостерона) внедрены в практику ГУЗ «КККВД» Краснодарского края Российской Федерации.

Результаты исследований по изучению роли генетических факторов (полиморфизма гена АР по количеству CAG-повторов, неслучайной инактивации хромосомы X) в патогенезе андрогенной алопеции у женщин включены в программу обучения врачей - дерматовенерологов на курсах общего и тематического усовершенствования ГБОУ ВПО «КубГМУ».

Апробация работы.

Результаты проведенного исследования доложены на:

1. Международной выставке «KOSMETIK EXPO Урал 2010» и XI Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Екатеринбург, ноябрь, 2010 г.)

2. Двадцать восьмой научно-практической конференции с международным участием «Рахмановские чтения. Генодерматозы: современное состояние проблемы» (Москва, январь, 2011 г.)

3. 15-ом Конгрессе Европейского общества исследователей волос (Иерусалим, июль, 2011 г.)

4. Конференции дерматовенерологов и косметологов Южного федерального округа (Краснодар, сентябрь, 2011 г.)

5. Конференции общества молодых ученых ФГБУ «ЭНЦ» Минздрава России, посвященной теме «Эндокринные и неэндокринные аутоиммунные заболевания: интеграция и междисциплинарный подход» (Москва, декабрь, 2012 г.)

6. V Всероссийском конгрессе дерматовенерологов и косметологов (Казань, сентябрь, 2013 г.)

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, 4 из них в научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, раздела материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 128 страницах компьютерного текста, содержит 20 таблиц, 23 рисунка. В списке литературы приведены 147 источников, из них 3 отечественных и 144 зарубежных.

ГЛАВА 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ АНДРОГЕННОЙ АЛОПЕЦИИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления об андрогенной алопеции

1.1.1. Распространенность андрогенной алопеции у женщин

В настоящее время проблема выпадения волос у женщин молодого возраста становится все более актуальной в связи с её широкой распространенностью. В течение жизни менее 45% женщин сохраняют густоту своих волос в полном объёме [28]. Частота возникновения андрогенной алопеции увеличивается с возрастом. По данным Paik J.H. (2001) частота возникновения заболевания в Корее составляет 5,6% в популяции с тенденцией к повышению с возрастом: в возрасте до 30 лет-0,2%, 30-40лет- 2,3%, 40-50 лет- 3,8%, 50-60лет- 7,4%, 60-70лет- 11,7%, старше 70 лет- 24,7% [90].

В исследовании Xu F., проведенном в Китае в 2006 году, было установлено, что 3,1% женщин имеют клинические проявления АА (отягощенная наследственность была выявлена у 32,4%) [144]. По данным Gan и Sinclair, у 12% женщин первые признаки андрогенной алопеции (АА) обнаруживаются к 29 годам жизни, у 25% к 49 годам, у 41% к 69 и у 50% к 79 годам [28, 42]. Независимые исследования, проведенные в Великобритании и США, установили, что около 3-6% женщин европеоидной расы к 30-ти годам имеют проявления АА, а к 70-ти годам и старше их процент возрастает до 2942 [8,79].

В литературе встречаются различные обозначения для данного вида алопеции: андрогенная, андрогензависимая, андрогенетическая, выпадение волос по женскому типу. В настоящей работе нами была применена терминология, соответствующая МКБ-10 (андрогенная алопеция, код L-64).

Поредение волос приводит к снижению самооценки, социальной дезадаптации у 52% женщин с данной проблемой, что свидетельствует о необходимости углубленного изучения этиологии и патогенеза АА для разработки современных и эффективных методов диагностики и лечения заболевания [18,115].

1.1.2. Этиология и патогенез андрогенной алопеции у женщин репродуктивного возраста

Большинство исследователей считают, что основным механизмом развития заболевания является повышенное воздействие андрогенов на чувствительные к ним волосяные фолликулы у генетически предрасположенных лиц, приводящее к патологическому выпадению, а также истончению волос [45, 80].

Дебют заболевания отмечают обычно после 25 лет; заболевание может иметь как эпизодический, так и постоянный характер течения, приводя к снижению плотности волос, как правило, без выраженной картины облысения, причем в более частом случае при отсутствии выраженной андрогенизации [81, 91, 126]. Известно, что волосяной фолликул входит в состав пилосебацейного комплекса, функционирование которого находится под регуляцией половых гормонов, гормонов щитовидной железы [4, 29]. Проявлением активного влияния андрогенов на клетки пилосебацейного комплекса в зонах с повышенным количеством андрогеновых рецепторов может являться возникновение таких заболеваний, как: андрогенная алопеция, акне, гирсутизм, себорея.

В цикле роста волоса выделяют несколько фаз развития в соответствии с происходящими изменениями метаболических процессов в волосяном фолликуле: фаза анагена (активного роста), занимающая по длительности в среднем 5-7 лет, промежуточная - фаза катагена (покоя), около 1-3 недель, и фаза телогена (выпадения), продолжительность которой составляет около 3 мес. Андрогены, воздействуя на клетки волосяного фолликула, приводят к уменьшению продолжительности фазы анагена, уменьшению диаметра

волосяного фолликула и волоса, снижению скорости роста волос, а также соотношения анагеновых/телогеновых волос [34]. Основной мишенью действия андрогенов в волосяном фолликуле являются клетки дермального сосочка.

Основным андрогеном, синтезируемым в надпочечниках, является дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и дегидроэпиандростерон сульфат (ДГЭА-С); в яичниках - тестостерон (Т) и андростендион. Помимо этого, андрогены могут образовываться в результате периферического метаболизма стероидов в коже, печени, мышцах, адипоцитах. В женском организме андрогены синтезируются в яичниках, коре надпочечников и в периферических тканях из холестерола, который поступает с продуктами животного происхождения или образуется в печени, под влиянием энзимных систем [3]. Возможна трансформация низкоактивных андрогенов в более активные: из ДГЭА и ДГЭА-С в андростендион, а затем в тестостерон и дигидростестостерон (ДГТ), которые являются наиболее активными.

Андрогенное выпадение волос может являться следствием повышенной продукции андрогенов организмом при таких эндокринных заболеваниях как: синдром поликистозных яичников (СПКЯ), гипертекоз яичников, андрогенпродуцирующие опухоли яичников или надпочечников, врожденная гиперплазия коры надпочечников (адреногенитальный синдром), болезнь и синдром Иценко-Кушинга, инсулинорезистентность, гиперпролактинемия [116]. Прием препаратов, обладающих

андрогенподобным действием, повышенная чувствительность андрогеновых рецепторов к действию гормонов, локальное нарушение метаболизма андрогенов также способствуют формированию облысения.

При отсутствии явных клинических проявлений гиперандрогенизма, может выявляться повышение сывороточных андрогенов у 25% женщин с жалобами на выпадение волос [40]. Изучение продукции андрогенов путем определения их концентрации в сыворотке крови у пациенток с АА

проводилось как зарубежными, так и отечественными исследователями, однако их данные носят разноречивый характер.

Futterweit et al. (1988) установил, что у 61,5% из 109 обследованных женщин с АА в возрасте от 14 до 47лет не обнаруживаются признаки гиперандрогении при определении ДГЭА-С, андростендиона, ДГТ и Тсв, индекса свободных андрогенов (ИСА) в сыворотке крови. Гиперандрогения (ГА) была выявлена у 42 (38,5%) женщин, из которых 11 имели регулярный менструальный цикл, проявления гирсутизма отсутствовали; у 13 пациенток наблюдалось сочетание АА с гирсутизмом, у 18 женщин была установлена олиго - или аменорея (как проявление СПКЯ). У 70 (64,2%) обследованных женщин наблюдался регулярный менструальный цикл.

Vexiau Р. (2000) при обследовании 187 пациенток с АА и 21 здоровой женщины установил, что в группе женщин с АА гиперандрогения встречается у 100 пациенток (67%) с изолированной формой АА, у 77 женщин (84%>) с АА в сочетании с другими заболеваниями (акне, гирсутизм, олигоменорея). В группе больных достоверно был снижен половой стероид связывающий глобулин (ПССГ) и повышен ДГЭА-С по сравнению со здоровыми женщинами контрольной группы [127].

Vierhapper H. с соавторами (2003) выявил повышенный уровень Т, но нормальный уровень ДГТ при обследовании женщин репродуктивного возраста, страдающих АА [128].

Cela Е. (2003) при обследовании 89 женщин с АА и 73 здоровых женщин контрольной группы было установлено достоверное превышение уровней общего тестостерона, андростендиона и ИСА в сыворотке крови у женщин с АА [19].

Olsen Е. (2004) опубликовала данные о сниженном уровне ПССГ у женщин с АА [82]. Birch M. (2006) был выявлен повышенный уровень ИСА у женщин с АА только при наличии гирсутизма [9].

Обращает на себя внимание, что менее чем у 40% больных по результатам лабораторного обследования обнаруживаются проявления

гиперандрогении [6, 81, 83]. Несмотря на то, что выявление гиперандрогенных состояний является важным этапом в диагностическом обследовании пациентов, до настоящего времени спектр необходимых гормональных показателей, исследуемых у пациенток с АА, до конца не определен. Известно, что только 1-2 % циркулирующего в крови тестостерона является биологически активным, в то время как большая часть гормона находится в связанном с белками состоянии- 25-50% с ПССГ, 5075% с альбумином и являются неактивными [5, 10, 100]. Для проявления своих биологических эффектов тестостерону необходимо поступить в клетку и присоединиться к андрогеновым рецепторам, для этого гормон не должен быть связанным с белками. Прямое определение концентрации свободного тестостерона в сыворотке крови методом иммунофлюоресцентного анализа, наиболее часто применяемого на практике, во многих исследованиях не оценивается как высокодостоверное [84, 94, 129, 130, 138]. Соответственно, для оценки андрогенного статуса, помимо определения рутинных показателей крови рекомендуется высчитывать индекс свободных андрогенов, который отображает содержание свободного, биологически активного тестостерона, не связанного с половым стероид-связывающим глобулином [11, 20, 21, 30, 46, 74, 75]. Методики расчета индекса предлагаются как с учетом концентрации альбумина, так и только в виде соотношения содержания общего тестостерона к ПССГ (хЮ0%) [76, 101, 130]. В целом, в результате проведенных сравнительных исследований, рекомендуется проводить расчет индекса по формуле: Тестостерон общий/ПССГ х 100% [21]. Вместе с тем не всегда учитываются уровни метаболитов андрогенов, обладающих высокой биологической активностью. Обращают на себя внимание научные исследования, в которых обсуждается большая информативность определения концентрации тестостерона в слюне, чем в сыворотке крови [2, 6, 102, 117, 139]. Следует обратить внимание на то, что, согласно данным специалистов, более половины женщин с АА не имеют признаков повышения андрогенов, что может являться критерием

вовлечения иных механизмов в развитие алопеции [9, 85]. В то же самое время у многих женщин с лабораторными признаками гиперандрогении не наблюдается развития патологического выпадения волос по андрогенному типу [31,64, 95].

1.1.3. Обмен стероидных гормонов в волосяном фолликуле у женщин Биологическая активность стероидных гормонов проявляется только после их взаимодействия с внутриклеточными специфическими рецепторами, плотность которых варьирует в зависимости от участка кожного покрова. Андрогеновые рецепторы относятся к группе ядерных рецепторов и обнаруживаются в волосяных фолликулах (преимущественно в наружном корневом влагалище, дермальном сосочке), себоцитах, клетках сосочкового слоя дермы, фибробластах, кератиноцитах, эпителиальных клетках просвета апокриновых желез и секреторного отдела эккриновых сальных желез.

Для инициации и развития эффектов половых стероидных гормонов на клетки-мишени необходимо осуществление следующих этапов: связывание гормона со специфическим рецептором, его переход из неактивной формы в активную за счет конформационных изменений в структуре, связывание этого комплекса с элементами ДНК, транскрипция и синтез молекул м-РНК, трансляция м-РНК и образование новых белков.

Основным гормоном, оказывающим действие на волосяные фолликулы и приводящим к изменению диаметра и роста волос, считается дигидротестостерон, который в 5 раз активнее влияет на АР, чем тестостерон [29, 43]. Переход тестостерона в ДГТ может происходить как в коже, так и в волосяных фолликулах под воздействием фермента 5-альфа-редуктаза, активность которой находится под влиянием стероидов, в том числе эстрогенов. Было выделено 2 типа 5 -альфа-редуктазы, отличающиеся по рН, аффинности к субстрату и локализации в тканях [55]. Тип 1 преимущественно экспрессируется в сальных железах, печени, мышечной ткани и отвечает за 1/3 циркулирующего ДГТ. Тип 2 представлен в ткани предстательной железы, половых железах, печени и обуславливает

циркуляцию более 2/3 ДГТ. Обе формы фермента имеются в волосяных фолликулах у женщин и мужчин, но основной считается 5-альфа-редуктаза 2 типа [12]. Кроме того, недавно был выявлен 3 тип 5-альфа-редуктазы у больных раком предстательной железы [123].

Под влиянием ДГТ осуществляется постепенный переход терминальных волос в подобные пушковым, а также преждевременное наступление фазы телогена, приводящее к патологическому выпадению волос.

Дигидротестостерон присоединяется к цитозольному АР и этот комплекс поступает к клеточному ядру, где индуцирует конформационные изменения в рецепторе путем взаимодействия с ДНК, продукции клеточно -специфических мессенджеров РНК и синтезу специфических белков, которые приводят к сокращению фазы анагена и, тем самым, к прекращению роста волосяных фолликулов, а также к последовательному переходу терминальных фолликулов в фолликулы меньшего размера («миниатюризации») [47]. Однако, возможны и альтернативные пути воздействия половых гормонов на клетки-мишени. Так, тестостерон может конвертироваться в ДГТ в микроциркуляторном русле и затем поступать в клетку (пропуская этап конверсии с помощью 5-альфа редуктазы в клетке); или же тестостерон может связаться с различными цитозольными рецепторами, проникнуть в ядро, как комплекс тестостерон-протеин, и индуцировать продукцию мРНК. Также известно, что и другие гормоны (андростендион, ДГЭА, ДГЭА-С, андростендиол) могут конвертироваться в дигидротестостерон в чувствительных к андрогенам тканях, проникая непосредственно в клетку [47].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мареева, Анастасия Николаевна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Гуриев Т.Д. Синдром поликистозных яичников./ Т.Д. Гуриев// Акушерство, гинекология, репродукция. 2010.-Т.4 - №2. - С. 10 - 15.

2. Гончаров Н.П. Диагностическая значимость определения общего тестостерона в сыворотке и свободного биологически активного тестостерона в слюне у мужчин / Н.П. Гончаров, Г.В. Кация, А. Д. Добрачева и соавт.// Проблемы эндокринологии. - 2007. - том 53. - № 3.- С. 30-35.

3. Сметник В.П. Неоперативная гинекология/ В.П. Сметник, Л.Г Тумилович// МИА- 2006.- С.62.

4. Alonso L.C.Molecular genetic and endocrine mechanisms of hair growth/ L.C. Alonso, R.L., Rosenfield// Horm Res.-2003.- 60:1-13.

5. Anderson D.C. Sex-hormone-binding globulin/D.C. Anderson// Clinical Endocrinology.-1974.- C. 69-96.

6. Arregger A.L. Salivary testosterone: a reliable approach to the diagnosis of male hypogonadism./A.L.Arregger, L.N. Contreras, O.R. Tumilasci et al. Ann Clin Biochem.- 2009.-May.-46(Pt 3): 183-96.

7. Alevizaki M. The androgen receptor gene С AG polymorphism is associated with the severity of coronary artery disease in men/ M. Alevizaki, A. Cimponeriu, M. Garofallaki et al. // Clin Endocrinol (Oxf)/- 2003.-59:749-755.

8. Birch M.P.Hair density, hair diameter and the prevalence of female pattern hair loss/ M.P. Birch, J.F. Messenger, A.G. Messenger// Br J Dermatol 2001; 144:297304.

9. Birch M.P. Female pattern hair loss, sebum excretion and the end-organ response to androgens/ M.P.Birch, H. Lashen, S. Agarwal et al. // Br J Dermatol. 2006 Jan; 154(l):85-9.

10. Biffignandi P. Female hirsutism: pathophysiological considerations and therapeutic implications/ P. Biffignandi, P., C. Massucchetti, G.Molinatti// Endocrine Reviews.-1984,- 5.- C. 498-513.

11. Burger H.G. A prospective longitudinal study of serum testosterone, dehydroepiandrosterone sulfate and sex-hormone-binding globulin through the

menopause transition/ H.G. Burger, C.J. Dudley, L.J. Dennerstein et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2000; 85:2832-8.

12. Bartsch G. Dihydrotestosterone and the concept of 5a-reductase inhibition in human benign prostatic hyperplasia/ G. Bartsch, R. Rittmaster, H. Klocker// Eur Urol.-2000.-37:367-80.

13. Brown C.J. Androgen receptor locus on the human X chromosome: regional localization to Xql 1-12 and description of a DNA polymorphism/ C.J. Brown, S.J. Goss, D.B. Lubahn et al. // Am J Hum Genet. 1989; 44: 264-269.

14. Brum I.S. Association between androgen receptor gene CAG repeat polymorphism and plasma testosterone levels in postmenopausal women/ I.S Brum, P.M. Spritzer, F. Paris // J Soc Gynecol Investig. 2005; Feb; 12(2): 135-4.

15. Blume-Peytavi U. SI Guideline for Diagnostic Evaluation in Androgenetic Alopecia in Men, Women and Adolescents/ U. Blume-Peytavi, A. Blumeyer, A. Tosti et al. // The British Journal of Dermatology. 2011; 164(1):5-15.

16. Bernstein RM, Rassman WR. Follicular transplantation: patient evaluation and surgical planning. Dermatol Surg 1997; 23:771-84.

17. Brzezinska-Wcislo L. Assessment of efficacy of Diane-35 in androgenetic feminine alopecia/ Brzezinska-Wcislo L. // Wiad Lek, 2003. 56:202-5.

18. Cash T.F. The psychology of hair loss and its implications for patient care/ T.F. Cash// Clin Dermatol, 2001.19:161-6.

19. Cela E. Prevalence of polycystic ovaries in women with androgenic alopecia/ E. Cela, C. Robertson, K. Rush et al. // Eur J Endocrinol. 2003 Nov;149(5):439-42.

20. Christ-Crain M. Comparison of different methods for the measurement of serum testosterone in the aging male/ M. Christ-Crain , C. Meier, P. Huber et al. // Swiss Med Wkly. 2004 Apr 3;134(13-14):193-7.

21. Cho L. Biological variation of total testosterone, free androgen index and bioavailable testosterone in polycystic ovarian syndrome: implications for identifying hyperandrogenaemia/ L. Cho, E. Kilpatrick, V. Jayagopal, V. et al. // Clinical Endocrinology, Mar2008, Vol. 68 Issue 3, p390-394.

22. Chang C. Molecular-cloning of human and rat complementary-DNA encoding androgen receptors/ C. Chang, J. Kokontis, S. Liao// Science 1988; 240:324-326.

23. Chamberlain N.L. The length and location of the CAG trinucleotide repeats in the androgen receptor N-terminal domain affect transactivation function/ N.L. Chamberlain, E.D. Driver, R.L. Miesfeld//Nucleic Acids Resl994;22:3181-6.

24. Choong C.S. Reduced androgen receptor gene expression with first exon CAG repeat expansion/ C.S. Choong, J.A. Kemppainen, Z.H. Zhou et al. // Mol Endocrinol 1996;10:1527-35.

25. Crabbe P. Part of the interindividual variation in serum testosterone levels in healthy men reflects differences in androgen sensitivity and feedback setpoint: contribution of the androgen receptor polyglutamine tract polymorphism. P. Crabbe, V. Bogaert, D.J. De Bacquer et.al. // Clin Endocrinol Metab 2007; 92:3604-3610.

26. Chamberlain A.J. Methods of evaluating hair growth/ A.J. Chamberlain, R.P. Dawber// Australas J Dermatol2003; 44: 10-18.

27. Carmina E. Treatment of hyperandrogenic alopecia in women/ E. Carmina, R. Lobo N. Fertil Steril 2003, 79:91-5.

28. Quan Q Dinh. Female pattern hair loss: Current treatment concepts/ Quan Q Dinh, R. Sinclair// Clinical Interventions in Aging 2007:2(2) 189-199.

29. Deplewski D. Role of hormones in pilosebaceous unit development/ D. Deplewski, R. Rosenfield// Endocr Rev 21:363-392, 2000.

30. Dittrich R. Endocrinological markers for assessment of hyperandrogenemia in hirsute women/ R. Dittrich// Hormone Research, 2007, Vol. 67 Issue 1, p35-41.

31. Derksen J. Identification of virilizing adrenal tumors in hirsute women/ J. Derksen, S. Nagesser, A. Meinders et al. // N. Engl. J. Med - 1994,- Vol. 331- P. 968-973.

32. Ding D. Effect of short CAG (Glutamine) repeat on human androgen receptor function/ D. Ding, L. Xu, M. Menon// Prostate 2004;58:23-32.

33. Ding D. Effect of GGC (Glycine) repeat length polymorphism in the human androgen receptor on androgen action/ D. Ding, L. Xu, M. Menon et al. // Prostate2004;9999:l-7.

34. Ellis J. Androgenetic alopecia: pathogenesis and potential for therapy/ J. Ellis, R. Sinclair, S. Harrap// Expert Rev Mol Med 2002; 2002:1-11.

35. Ellis J. Genetic analysis of the male pattern baldness and the 5alpha-reductase genes/ J. Ellis, M. Stebbing, S. Harrap//J Invest Dermatol 1998; 110:849-53.

36. Ellis J. The genetics of androgenetic alopecia/ J. Ellis, S. Harrap// Clin Dermatol 2001;19:149-54.

37. el-Samahy M.H. Evaluation of androgen receptor gene as a candidate gene in female androgenetic alopecia/ M.H. el-Samahy, M.A. Shaheen, D.E. Saddik et al.// Int J Dermatol 2009; Jun;48(6):584-7.

38. Edwards A. Genetic variation at five trimeric and tetrameric tandem repeat loci in four human population groups/ A. Edwards, H. Hammond, L. Jin et al.// Genomics 1992; 12:241-253.

39. Ekmekci T. Phototrichogram findings in women with androgenetic alopecia/ T. Ekmekci, A. Koslu// Skin Res Technol 2006; 12: 309-312.

40. Futterweit W. The prevalence of hyperandrogenism in 109 consecutive female patients with diffuse alopecia/ W. Futterweit, A. Dunaif, H. Yeh et al// J Am Acad Dermatol, 1988, 19:831-6.

41. Ferriman D. Clinical assessment of body hair growth in women/ D. Ferriman, J. Gallwey. J Clin Endocrinol Metab 1961, 21:1440-7.

42. Gan D. C. Prevalence of male and female pattern hair loss in Maryborough/ D.C. Gan, R.D. Sinclair. J Investig Dermatol Symp Proc, 2005, 10:184-9.

43. Grino P.B. Testosterone at high concentrations interacts with the human androgen receptor similarly to dihydrotestosterone/ P.B. Grino, J.E. Griffin, J.D. Wilson// Endocrinology, 1990, 126:1165-72.

44. Gao T. Transcriptional activation and transient expression of the human androgen receptor/ T. Gao, M. Marcelli, M. McPhaul// J Steriod Biochem Mol Biol. 1996;59:9-20.

45. Hoffmann R. Current understanding of androgenetic alopecia. Part I: ethiopathogenesis/ R. Hoffmann, R. Happle// Eur J Dermatol 2000;10: 319-2.

46. Herman S.M. Longitudinal effect of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men/ S.M. Herman, J. Metier, J.D. Tobin et al// J Clin Endocrinol Metab 2001;88: 729-31.

47. Hauber R. Hair Transplantation/ R. Hauber R., D. Bludorf stough// 2006.- C 9.

48. Hillmer A.M. Genome-wide scan and fine-mapping linkage study of androgenetic alopecia reveals a locus on chromosome 3q26/ A.M. Hillmer, A. Flaquer, S. Hanneken et al// Am J Hum Genet 2008; 82(3):737-43.

49. Hillmer A.M. Genetic variation in the human androgen receptor gene is the major determinant of earlyonset androgenetic alopecia/ A.M. Hillmer, S. Hanneken, S. Ritzmann et al// Am J Hum Genet 2005; 77:140-8.

50. Hayes V.M. The E211 G>A androgen receptor polymorphism is associated with a decreased risk of metastatic prostate cancer and androgenetic alopecia/ V.M. Hayes, G. Severi, S. Eggleton et al// Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14:993-6.

51. Hickey T. The androgen receptor CAG repeat polymorphism and X-chromosome inactivation in Australian Caucasian women with infertility related to polycystic ovary syndrome/ T. Hickey, A. Chandy, R. Norman// J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:161-165.

52. Hsiao P.W. Isolation and characterization of ARA160 as the first androgen receptor N-terminal-associated coactivator in human prostate cells/ P.W. Hsiao, C. Chang// J Biol Chem 1999; 274:22373-22379.

53. Heard E. X-chromosome inactivation in mammals/ E. Heard, P. Clerc, P. Avner// Ann RevGenet 1997; 31: 571-610.

54. Hoffmann R. TrichoScans: what is new? /R. Hoffmann// Dermatology 2005;211: 54-62.

55. Jenkins E.P.Genetic and pharmacological evidence for more than one human steroid 5-alphareductase/ E.P. Jenkins, S. Andersson, J. Imperato-McGinley et al// J Clin Invest, 1992, 89:293-300.

56. Jaaskelainen J. Androgen receptor gene CAG length polymorphism in women with polycystic ovary syndrome/ J. Jaaskelainen, S. Korhonen, R. Voutilainen// Fértil Steril 2005;83:1724-1728.

57. Jacobs J.P. Androgenetic alopecia/ J.P. Jacobs, R.L. eVillez// Arch Dermatol 1990; 126: 1371-1372.

58. Krithivas K. Evidence that the CAG repeat in the androgen receptor gene is associated with the age-related decline in serum androgen levels in men/ K. Krithivas, S. Yurgalevitch, B. Mohr et al// J Endocrinol 1999; 162:137-142.

59. Kim J.J. Androgen receptor gene CAG repeat polymorphism in women with polycystic ovary syndrome/ J.J. Kim , S.H. Choung , Y.M. Choi et al// Fértil Steril 2008; 90(6):2318-23.

60. Kang H. The changing patterns of hair density and thickness in South Korean women with hair loss: clinical office-based phototrichogram analysis/ H. Kang, T.W. Kang, S.D. Lee// Int J Dermatol 2009; 48:14-21.

61. Kanget A. Phototrichogram analysis of hair loss Report 21 postmenopausal women/ A. Kanget// J Invest Dermatol Symp Procl999; 4: 282-284.

62. Kaufman K.D. Finasteride in the treatment of men with androgenetic alopecia/ K.D. Kaufman, E.A. Olsen, D. Whiting et al.// J Am Acad Dermatol, 1998, 39:578-89.

63. Kelekci K.H. Cyproterone acetate or drospirenone containing combined oral contraceptives plus spironolactone or cyproterone acetate for hirsutism: randomized comparison of three regimens/ K.H. Kelekci, S. Kelekci, I. Yengel// J Dermatolog Treat. 2012 Jun;23(3): 177-83. doi: 10.3109/09546634.2010.519766.

64. Ludwig E. Classification of the types of androgenetic alopecia (common baldness) occurring in the female sex/ E. Ludwig // Br. J. Dermatol. - 1977 - Vol. 97.-P. 247-254.

65. Lubahn D.B. Cloning of human androgen receptor complementary DNA and localization to the X chromosome/ D.B. Lubahn, D.R. Joseph, P.M. Sullivan et al.// Science 1988; 240:327-330.

66. Lyon M. Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.)/ M. Lyon//Nature 1961;22:372-373.

67. Lanasa M. The X chromosome and recurrent spontaneous abortions: The significance of transmanifesting carriers/ M. Lanasa, W. Hogge, E. Hoffman//Am J Hum Genet 1999; 64: 934-8.

68. Lappalainen S. Androgen Receptor Gene CAG Repeat Polymorphism and X-Chromosome Inactivation in Children with Premature Adrenarche/ S. Lappalainen, P. Utriainen, T. Kuulasmaa et al.// The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2008; 93; 4 :1304-1309.

69. Legro R.S. Size polymorphisms of the androgen receptor among female Hispanics and correlation with androgenic characteristics/ R.S. Legro, B. Shahbahrami, R.A. Lobo et al.// Obstet Gynecol 1994; 83:701-706.

70. Lee W.S. A new classification of pattern hair loss that is universal for men and women: basic and specific (BASP) classification/ W.S. Lee, B.I. Ro, S.P. Hong et al.// J Am Acad Dermatol 2007; 57:37-46.

71. Lee S.H. Bleaching phototrichogram: an improved method for hair growth assessment/ S.H. Lee, O.S. Kwon, J.K. Oh et al.// J Dermatol2005; 32: 782-787.

72. Leroy T. Contrast enhanced phototrichogram pinpoints scalp hair changes in androgen sensitive areas of male androgenetic alopecia/ T. Leroy, D. Van Neste// Skin Res Technol 2002; 8: 106-111.

73. Lucky A.W. A randomized, placebocontrolled trial of 5% and 2% topical minoxidil solutions in the treatment of female pattern hair loss/ A.W. Lucky, D.J. Piacquadio, C.M. Ditre et al.// J Am Acad Dermatol, 2004, 50:541-53.

74. Morris P.D. A mathematical comparison of techniques to predict biologically available testosterone in a cohort of 1072 men/ P.D. Morris, C.J. Malkin , K.S. Channer et al.// Eur J Endocrinol.2004 Aug;151(2):241-9.

75. Miller K. Measurement of free testosterone in normal women and in women with androgen deficiency: comparison of methods/ K. Miller, W. Rosner, H. Lee et al.// J Clin Endocrinol Metab 2004;89:525-33.

76. Mathur R.S. Plasma androgens and sex hormone binding globulin in the evaluation of hirsute patients/ R.S. Mathur, L.O. Moody, S. Landgrebbe et al.// Fertil Steril 1981;35:29-37.

77. Mifsud A. Androgen receptor gene CAG trinucleotide repeats in anovulatory infertility and polycystic ovaries/ A. Mifsud, S. Ramirez, E. Yong// J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:3484-3488.

78. Mohlig M. The androgen receptor CAG repeat modifies the impact of testosterone on insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome/ M. Mohlig, A. Jürgens, J. Spranger et al.// Eur J Endocrinol 2006;155:127-130.

79. Norwood O.T. Incidence of female androgenetic alopecia (female pattern alopecia)/ O.T. Norwood// Dermatol Surg 2001; 27:53^.

80. Nyholt D.R. Genetic basis of male pattern baldness/ D.R. Nyholt, N.A. Gillespie, A.C. Heath et al.// J Invest Dermatol 2003; 121:1561^1.

81. Olsen E.A. Female pattern hair loss/ E.A. Olsen// J Am Acad Dermatol 45:S70-S80, 2001.

82. Olsen E.A. Pattern hair loss in men and women. Hair Disorders: Diagnosis and Treatment/ E.A. Olsen// 2004.McGraw-Hill, NY 80.

83. Orme S. Diffuse female hair loss: are androgens necessary?/ S. Orme, D.R. Cullen, A.G. Messenger // Br J Dermatol 1999; 141: 521-523; 37.

84. Ooi D.S. Establishing reference intervals for DPC's free testosterone radioimmunoassay/ D.S. Ooi, V.T. Innanen, D. Wang et al.// Clin Biochem 1998; 31: 15-21.

85. Orme S. Diffuse female hair loss: are androgens necessary?/ S. Orme, D.R. Cullen, A.G. Messenger // Br J Dermatol, 141:521-3.

86. Olsen E.A. The middle part an important physical due to the diagnosis of androgenetic alopecia in women / E.A. Olsen// Journal of the AmericanAcademy of Dermatology 1999, 48:253-262.

87. Olsen E.A. Current and novel methods for assessing efficacy of hair growth promoters in pattern hair loss/ E.A. Olsen// J Am Acad Dermatol 2003; 48:253-62.

88. Olsen E.A. Female pattern hair loss. / E.A. Olsen// Journal of the American Academy of Dermatology 2001, 45 :570-580.

89. Ong K. Flutamide-metformin for post-menarcheal girls with preclinical ovarian androgen excess: evidence for differential response by androgen receptor genotype/ K Ong, F. de Zegher, A. Lopez-Bermejo et al.// European Journal of Endocrinology, 2007, Vol 157, Issue 5, 661-668.

90. Paik J.H. The prevalence and types of androgenetic alopecia in Korean men and women / J.H. Paik, J.B.Yoon, W.Y. Sim et al.// Br J Dermatol 2001; 145:959.

91. Price V.H. Androgenetic alopecia in women/ V.H. Price// J Investig Dermatol Symp Proc 8: 24-27, 2003.

92. Price V.H. Lack of efficacy of finasteride in postmenopausal women with androgenetic alopecia/ V.H. Price, J.L. Roberts, M. Hordinsky et al.// J Am Acad Dermatol, 2000, 43:768-76.

93. Paradisi R. Prospective cohort study on the effects and tolerability of flutamide in patients with female pattern hair loss/ R. Paradisi, E. Porcu, R. Fabbri et al.// Ann Pharmacother. 2011 Apr; 45(4):469-75.

94. Rosner W. Errors in the measurement of plasma free testosterone/ W. Rosner// J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 2014-2015.

95. Rottino A. Masculinovoblastoma / A. Rottino, J. McGrath //Arch. Intern. Med. - 1939.-Vol. 63,-P. 686-710.

96. Rajender S. Phenotypic heterogeneity of mutations in androgen receptor gene/ S. Rajender, L. Singh, K. Thangaraj// Asian J Androl 2007; 9:147-179.

97. Rushton H. The unit area trichogram in the assessment of androgen-dependent alopecia/' H. Rushton, K. James, C. Mortimer// Br J Dermatoll983; 109: 429^137.

98. Rushton D.H. Comparative evaluation of scalp hair by phototrichogram and unit area trichogram analysis within the same subjects/ D.H. Rushton, B. de Brouwer, W. de Coster et al.// Acta Derm Venereoll993; 73: 150-153.

99. Riedel-Baima B. Use of the TrichoScan to assess female pattern hair loss/ B. Riedel-Baima, A. Riedel- Baima// Dermatologic Surgery, Apr 2009, Vol. 35 Issue 4, p651-655.

100. Siiteri, P.K. The serum transport of steroid hormones / P. K. Siiteri, J. T. Murai, G. L. Hammond et al. // Recent Progress in Hormone Research 1982, 38, 457-510.

101. Sodergard R. Calculation of free and bound fractions of testosterone and estradiol-17 beta to human plasma proteins at body temperature/ R. Sodergard, T. Backstrom, V. Shanbhag et al. // J Steroid Biochem. 1982; 16: 801- 810.

102. Schurmeyer T. Immunoassay of Steroids in Saliva / T. Schurmeyer, E. Nieschlag // Clin Chem Lab Med. 1998 Apr; 36(4):223-30.

103. Sawaya M.E. Different levels of 5alpha-reductase type I and II aromatase and androgen receptor in hair follicles of women and men with androgenetic alopecia / M.E. Sawaya, V.H. Price // J Invest Dermatol, 1997, 109:296-300.

104. Sinclair R.D. Androgenetic alopecia in men and women / R.D. Sinclair, R.P. Dawber // Clin Dermatol, 2001, 19:167-784.

105. Sawaya M.E. Androgen receptor polymorphisms (CAG repeat lengths) in androgenetic alopecia, hirsutism, and acne / M.E. Sawaya, A.R. Shalita // J Cutan Med Surg 1998; 3:9-15.

106. Sinclair R. Men with Kennedy disease have a reduced risk of androgenetic alopecia / R.Sinclair, Rodney, Greenland et al. // British Journal of Dermatology 2007; 157; 2: 290-294.

107. Sato K. Genetic significance of skewed X-chromosome inactivation in premature ovarian failure / K. Sato, S. Uehara, M. Hashiyada et al. // Am J Med Genetics 2004; 102; 2; 270-288.

108. Sirianni N. Rett syndrome: Confirmation of X-linked dominant inheritance, and localization of the gene to Xq28 / N. Sirianni, J. Pereira, R. Pillotto et al. //Am J Hum Genet 1998; 63: 1552-8.

109. Shapiro J. Clinical practice: Hair loss in women / J. Shapiro //N Engl J Med 2007; 357:1620-30.

110. Savin R.C. Evaluating androgenetic alopecia in male and female patients / R. C. Savin // Kalamazoo, MI: The Upjohn Company, 1994; 55: 54-70.

111. Saitoh M. Human hair cycle / M. Saitoh, M. Uzuka, M. Sakamoto // J Invest Dermatol 1970; 54: 65-81.

112. Sinclair R. The reliability of horizontally sectioned scalp biopses in the diagnosis of chronic diffuse telogen hair loss in women / R. Sinclair, D. Jolley, R. Mallari et al. // J Am Acad Dermatol 2004;51:189-99.

113. Sinclair R. Treatment of female pattern hair loss with oral antiandrogens / R. Sinclair, M. Wewerinke, D. Jolley // Br J Dermatol, 2005, 152:466-73.

114. Shum K.W. Hair loss in women with hyperandrogenism: four cases responding to finasteride / K.W. Shum, D.R. Cullen, A.G. Messenger // J Am Acad Dermatol, 2002, 47:733-9.

115. Tosti A. Tendency to underestimate the severity of androgenetic alopecia / A. Tosti A, S. Bellavista, S. Longo et al. // British Journal of Dermatology, Jun2005, Vol. 152 Issue 6, pl362-1363.

116. Tosti A. Hair loss in women / A. Tosti, B.M. Piraccini, A. Sisti et al. // Minerva Ginecol2009; 61: 445^152.

117. Tschöp M. A time-resolved fluorescence immunoassay for the measurement of testosterone in saliva: monitoring of testosterone replacement therapy with testosterone buciclate / M. Tschöp, H.M. Behre, E. Nieschlag et al. // Clin Endocrinol (Oxf). 2007 Nov; 67(5):656-62.

118.Tosti A. The natural history of androgenetic alopecia / A. Tosti, B.M. Piraccini, M. Iorizzo et al. // J Cosmet Dermatol 2005; Jan;4(l):41-3.

119. Trueb R. M. Molecular mechanisms of androgenetic alopecia / R. M. Trueb // Exp Gerontol 2002; 37: 981-90.

120. Trueb R. M. Diagnostik von Haarkrankheiten / R. M. Trueb // In: Haare, editor. Praxis der Trichologie. 1st edn. Darmstadt: Steinkopff Verlag; 2003. p. 589.

121. Thai K. E. Finasteride for female androgenetic alopecia / K.E. Thai, R.D. Sinclair // Br J Dermatol 2002, 147:812-13.

122. Triieb R. M. Finasteride treatment of patterned hair loss in normoandrogenic postmenopausal women / R. M. Trueb// Dermatology 2004, 209:202-7.

Epub 2011 Jan 22.

123. Uemura M. Novel 5 alpha-steroid reductase (srd5a3, type-3) is overexpressed in Hormone-refractory prostate cancer / M. Uemura, K. Tamura, S. Chung et al. // Cancer sci 99(1): 81-86, 2008.

124. Uehara S. X-chromosome inactivation in the human trophoblast of early pregnancy / S. Uehara, M. Tamura, M. Nate et al. // J Hum Genet 2000; 45: 11926.

125. Uehara S. Xchromosome inactivation patterns in 45,X/46,XX mosaics / S. Uehara, K. Sato, M. Hashiyada et al. // J Hum Genet 2001; 46: 126-31.

126. Vexiau P. Effects of minoxidil 2% vs cyproterone acetate treatment on female androgenetic alopecia: A controlled, 12-month randomized trial / P. Vexiau, C. Chaspoux, P. Boudou et al. // Br J Dermatol 146:992-999, 2002.

127. Vexiau P. Role of androgens in female-pattern androgenetic alopecia, either alone or associated with other symptoms of hyperandrogenism / P. Vexiau, C. Chaspoux, P. Boudou et al. //Arch Dermatol Res. 2000 Dec;292(12):598-604.

128. Vierhapper H. Production rates of testosterone and of dihydrotestosterone in female pattern hair loss / H. Vierhapper, H. Maier, P. NowotnyP et al. // Metabolism. 2003 Jul; 52(7):927-9.

129. Vermeulen A. Reflections concerning biochemical parameters of androgenicity / A. Vermeulen // Aging Male Dec 2004, Vol. 7 Issue 4, p280-289, lOp.

130. Vermeulen A. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum / A. Vermeulen, L. Verdonck, J.M. Kaufmann // J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3666-3672.

131. Van Pottelbergh I. Lack of influence of the androgen receptor gene CAG-repeat polymorphism on sex steroid status and bone metabolism in elderly men /

Van Pottelbergh I, S. Lumbroso, S. Goemaere et al. // Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 55: 659-666.

132. Van Nieuwerburgh. Shorter CAG repeats in the androgen receptor gene may enhance hyperandrogenicity in polycystic ovary syndrome / Van Nieuwerburgh, Filip, Stoop et al. // Gynecol Endocrinol 2008; Dec;24(12):669-73.

133.Vottero A. Androgen receptor-mediated hypersensitivity to androgens in women with nonhyperandrogenic hirsutism: skewing of X-chromosome inactivation / A. Vottero, C.A. Stratakis, L. Ghizzoni et al. // J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:1091-1095.

134. Van Neste D. Hair problems in women / D. Van Neste, D.H. Rushton // Clin Dermatol 1997; 15: 113-125.

135. Van Neste D.J. Contrast enhanced phototrichogram (CEPTG): an improved non-invasive technique for measurement of scalp hair dynamics in androgenetic alopecia - validation study with histology after transverse sectioning of scalp biopsies / D.J. Van Neste // Eur J Dermatol 2001; 11: 326-331.

136. Van Neste D. Female patients complaining about hair loss: documentation of defective scalp hair dynamics with contrastenhanced phototrichogram / D. Van Neste // Skin Res Technol 2006; 12:83-8.

137. Van Neste D. Assessment of hair loss: Clinical relevance of hair growth evaluation methods / D. Van Neste // Clin Exp Dermatol 2002;27:358-65.

138. Wilke T.J. Total testosterone, free androgen index, calculated free testosterone and free testosterone by analog RIA compared in hirsute women and in otherwise normal women with altered binding of sex hormone binding globulin / T.J. Wilke, D.J. Utley // Clin Chem 1987; 33: 1372-1375.

139. Wood P. Salivary steroid assays - research or routine? / P. Wood // Salivary steroids Ann Clin Biochem, September 1, 2009; 46(5): 427 - 427.

140. Walsh S. Androgen receptor CAG repeat polymorphism is associated with fat-free mass in men / S. Walsh, J.M, Zmuda, J.A. Cauley et al. // J Appl Physiol 2005; 98:132-137.

141.Wakisaka N. Effectiveness of finasteride on patients with male pattern baldness who have different androgen receptor gene polymorphism / N. Wakisaka, Y. Taira, M. Ishikawa et al. // J Investig Dermatol Symp Proc 2005; 10:293-4.

142. Whiting D.A. Measuring reversal of hair miniaturization in androgenetic alopecia by follicular counts in horizontal sections of serial scalp biopsies: results of finasteride 1 mg treatment of men and / D.A. Whiting, J. Waldstreicher, M. Sanchez et al. // © 2009 The International Society of Dermatology International Journal of Dermatology2009, 48, 14-21.

143. Whiting D. Chronic telogen effluvium / D. Whiting // Dermatol Clin 1996; 14: 697-11.

144. Xu F. Prevalence and types of androgenetic alopecia in Shanghai, China: a community-based study. / F. Xu, Y.Y. Sheng, X.L. Mu // Br J Dermatol. 2009 Mar; 160(3):629-32.

145. Xita N. The role of sex hormone-binding globulin and androgen receptor gene variants in the development of polycystic ovary syndrome / N. Xita, I. Georgiou, L. Lazaros et al. // Hum Reprod //2008; 23:693-698.

146.Yip L. Gene-wide association study between the aromatase gene (CYP19A1) and female pattern hair loss / L. Yip L, S. Zaloumis, D. Irwin et al. // Br J Dermatol 2009; 161(2):289-94.

147. Yip Y. Antiandrogen therapy for androgenetic alopecia / Y. Yip, R.D. Sinclair // Exp Rev Dermatol, 2006, 1:261-9.